Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fycompa (perampanel) – Rezumatul caracteristicilor produsului - N03AX22

Updated on site: 07-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiFycompa
Cod ATCN03AX22
Substanţăperampanel
ProducătorEisai Europe Ltd

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Fycompa 2 mg comprimate filmate

Fycompa 4 mg comprimate filmate

Fycompa 6 mg comprimate filmate

Fycompa 8 mg comprimate filmate

Fycompa 10 mg comprimate filmate

Fycompa 12 mg comprimate filmate

2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fycompa 2 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține perampanel 2 mg.

Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat de 2 mg conține lactoză (sub formă de monohidrat) 78,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. Fycompa 4 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține perampanel 4 mg.

Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat de 4 mg conține lactoză (sub formă de monohidrat) 157,0 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. Fycompa 6 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține perampanel 6 mg.

Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat de 6 mg conține lactoză (sub formă de monohidrat) 151,0 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. Fycompa 8 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține perampanel 8 mg.

Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat de 8 mg conține lactoză (sub formă de monohidrat) 149,0 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. Fycompa 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține perampanel 10 mg.

Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat de 10 mg conține lactoză (sub formă de monohidrat) 147,0 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Fycompa 12 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține perampanel 12 mg.

Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat de 12 mg conține lactoză (sub formă de monohidrat) 145,0 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat)

Fycompa 2 mg comprimate filmate

Comprimat rotund, biconvex, de culoare portocalie, având inscripționat textul „E275” pe o față și „2” pe cealaltă față.

Fycompa 4 mg comprimate filmate

Comprimat rotund, biconvex, de culoare roșie, având inscripționat textul „E277” pe o față și „4” pe cealaltă față.

Fycompa 6 mg comprimate filmate

Comprimat rotund, biconvex, de culoare roz, având inscripționat textul „E294” pe o față și „6” pe cealaltă față.

Fycompa 8 mg comprimate filmate

Comprimat rotund, biconvex, de culoare mov, având inscripționat textul „E295” pe o față și „8” pe cealaltă față.

Fycompa 10 mg comprimate filmate

Comprimat rotund, biconvex, de culoare verde, având inscripționat textul „E296” pe o față și „10” pe cealaltă față.

Fycompa 12 mg comprimate filmate

Comprimat rotund, biconvex, de culoare albastră, având inscripționat textul „E297” pe o față și „12” pe cealaltă față.

4.DATE CLINICE

4.1Indicații terapeutice

Fycompa este indicat pentru tratamentul adjuvant al crizelor convulsive parțiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienți epileptici adulți și adolescenți, începând de la vârsta de 12 ani.

Fycompa este indicat pentru tratamentul adjuvant al crizelor tonico-clonice primar generalizate la pacienți cu epilepsie generalizată idiopatică adulți și adolescenți, începând de la vârsta de 12 ani (vezi pct 5.1).

4.2Doze și mod de administrare

Doze

Adulți și adolescenți

Fycompa trebuie dozat conform răspunsului individual al pacientului, pentru a optimiza raportul dintre eficacitate și tolerabilitate.

Perampanel trebuie administrat pe cale orală, o dată pe zi, la culcare.

Crize convulsive parțiale

Administrarea perampanel în doze cuprinse între 4 mg/zi și 12 mg/zi s-a dovedit a fi un tratament eficient pentru crizele convulsive parțiale.

Tratamentul cu Fycompa trebuie inițiat cu o doză de 2 mg/zi. Doza poate fi crescută pe baza răspunsului clinic și a tolerabilității, în trepte de câte 2 mg (săptămânal sau o dată la două săptămâni, conform considerentelor privind timpul de înjumătățire descrise mai jos), până la o doză de întreținere cuprinsă între 4 mg/zi și 8 mg/zi. În funcție de răspunsul clinic individual și de tolerabilitatea la doza de 8 mg pe zi, doza poate fi crescută în trepte de câte 2 mg/zi, până la o doză de 12 mg/zi. La pacienții la care se administrează concomitent medicamente care nu scad timpul de înjumătățire al perampanelului (vezi pct. 4.5), creșterea treptată a dozei trebuie să se facă cu o frecvență de minim

2 săptămâni. La pacienții la care se administreză concomitent medicamente care scad timpul de înjumătățire al perampanelului (vezi pct. 4.5), creșterea treptată a dozei trebuie să se facă cu o frecvență de minim 1 săptămână.

Crize tonico-clonice primar generalizate

Administrarea perampanel într-o doză de 8 mg/zi s-a dovedit a fi eficientă pentru crizele tonico- clonice primar generalizate.

Tratamentul cu Fycompa trebuie inițiat cu o doză de 2 mg/zi. Doza poate fi crescută pe baza răspunsului clinic și a tolerabilității, în trepte de câte 2 mg (săptămânal sau o dată la două săptămâni, conform considerentelor privind timpul de înjumătățire descrise mai jos), până la o doză de întreținere de maxim 8 mg/zi. În funcție de răspunsul clinic individual și de tolerabilitatea la doza de 8 mg pe zi, doza poate fi crescută până la o doză de 12 mg/zi, care poate fi eficace la unii pacienți (vezi pct. 4.4). La pacienții la care se administrează concomitent medicamente care nu scad timpul de înjumătățire al perampanelului (vezi pct. 4.5), creșterea treptată a dozei trebuie să se facă cu o frecvență de minim

2 săptămâni. La pacienții la care se administreză concomitent medicamente care scad timpul de înjumătățire al perampanelului (vezi pct. 4.5), creșterea treptată a dozei trebuie să se facă cu o frecvență de minim 1 săptămână.

Oprirea tratamentului

Se recomandă ca oprirea tratamentului să se facă treptat pentru a scădea la minim posibilitatea de apariție a crizelor convulsive de rebound. Totuși, din cauza timpului său lung de înjumătățire și ritmului lent de scădere ulterioară a concentrațiilor plasmatice, tratamentul cu perampanel poate fi întrerupt brusc dacă este absolut necesar.

Doze omise

Dacă este omisă o doză: întrucât perampanelul are un timp de înjumătățire crescut, pacientul va aștepta și își va administra următoarea doză la momentul planificat.

Dacă a fost omisă mai mult de o doză, pentru o perioadă de mai puțin de 5 ori timpul de înjumătățire (3 săptămâni pentru pacienții care nu utilizează medicamente antiepileptice (AE) care induc metabolizarea perampanelului, 1 săptămână pentru pacienții care utilizează AE care induc metabolizarea perampanelului (vezi pct. 4.5)), trebuie luată în considerare reinițierea tratamentului de la ultima valoare a dozei.

Dacă pacientul a întrerupt administrarea perampanelului pentru o perioadă de mai mult de 5 ori timpul de înjumătățire, se recomandă aplicarea indicațiilor pentru inițierea tratamentului, descrise mai sus.

Vârstnici (cu vârsta de 65 ani și peste)

Studiile clinice efectuate cu Fycompa în tratamentul epilepsiei nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste, pentru a se putea determina dacă ei răspund la tratament în mod diferit față de pacienții mai tineri. Analiza datelor legate de siguranță, obținute la 905 pacienți vârstnici tratați cu perampanel (în studii dublu-orb efectuate pentru indicații altele decât epilepsia) nu a relevat diferențe legate de vârstă în ceea ce privește profilul de siguranță. Luând în considerare acest

aspect și lipsa diferenței legate de vârstă în ceea ce privește expunerea la perampanel, rezultatele indică faptul că nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici. Perampanelul trebuie utilizat cu precauție la vârstnici, luând în considerare potențialul de interacțiune medicamentoasă la pacienții la care se administrează mai multe medicamente (vezi pct. 4.4).

Insuficiență renală

Ajustarea dozei nu este necesară la pacienții cu insuficiență renală ușoară. Nu este recomandată utilizarea la pacienți cu insuficiență renală moderată sau severă sau la pacienți care efectuează ședinte de hemodializă.

Insuficiența hepatică

Creștera dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată trebuie să se facă pe baza răspunsului clinic și a tolerabilității. În cazul pacienților cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată, doza inițială poate fi de 2 mg. Creșterea dozei trebuie să se facă în trepte de câte 2 mg, la intervale de cel puțin 2 săptămâni, pe baza tolerabilității și eficacității.

Doza de perampanel la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată nu trebuie să depășească 8 mg.

Administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică severă nu este recomandată.

Copii

Siguranța și eficacitatea perampanelului la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Fycompa trebuie administrat pe cale orală, o dată pe zi, înainte de culcare. Poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatul trebuie înghițit întreg, cu un pahar cu apă. Acesta nu trebuie mestecat, sfărâmat sau divizat. Comprimatele nu pot fi divizate cu precizie întrucât nu au linie de divizare.

4.3Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Ideație suicidară

Au fost raportate ideație și comportament suicidar la pacienți tratați cu medicamente antiepileptice, pentru diverse indicații. În urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate, placebo controlate în care s-au administrat medicamente antiepileptice, s-a evidențiat un risc ușor crescut de ideație și comportament suicidar. Mecanismul apariției acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea unui risc crescut din cauza perampanelului.

Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați din punctul de vedere al ideației și comportamentului suicidar și trebuie avut în vedere tratamentul adecvat. Pacienții (și aparținătorii acestora) trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul apariției ideației și comportamentului suicidar.

Tulburări ale sistemului nervos

Perampanelul poate cauza amețeli și somnolență, influențând astfel capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi pct. 4.7).

Contraceptive orale

În cazul administrării de doze de 12 mg/zi, Fycompa poate scădea eficacitatea contraceptivelor orale care conțin substanțe cu efectiv progestativ; în această situație, este recomandată folosirea unor măsuri contraceptive suplimentare, nonhormonale, în timpul utilizării Fycompa (vezi pct. 4.5).

Căderi accidentale

Se pare că există un risc crescut de căderi accidentale, în special la vârstnici; motivul care stă la baza acestui lucru nu este clar.

Agresivitate

La pacienții cărora li se administrează tratament cu perampanel, s-a raportat comportament agresiv și ostil. La pacienții tratați cu perampanel în cadrul studiilor clinice, agresivitatea, furia și iritabilitatea au fost raportate mai frecvent în cazul dozelor mai ridicate. Majoritatea evenimentelor raportate au fost fie ușoare, fie moderate, iar pacienții au recuperat fie spontan, fie odată cu ajustarea dozei. Cu toate acestea, la unii pacienți (1% în cadrul studiilor clinice cu perampanel) au fost observate gânduri de a vătăma alte persoane, atacuri fizice sau comportament amenințător. Pacienții și aparținătorii trebuie sfătuiți să alerteze imediat un profesionist din domeniul sănătății dacă se remarcă modificări semnificative ale dispoziției sau ale tiparelor de comportament. Doza de perampanel trebuie scăzută dacă apar astfel de simptome, iar administrarea dozelor trebuie oprită imediat dacă simptomele sunt severe.

Posibilitatea apariției abuzului de medicamente

Trebuie exercitată precauție la pacienții care au antecedente de abuz de medicamente, pacientul trebuind monitorizat pentru a detecta eventualele simptome legate de abuzul de perampanel.

Administrarea concomitentă a medicamentelor antiepileptice inductoare ale izoenzimei CYP3A

Ratele de răspuns înregistrate după administrarea concomitentă a perampanelului în doze fixe au fost mai scăzute atunci când paciențiilor li s-au administrat medicamente antiepileptice inductoare ale izoenzimelor CYP3A (carbamazepină, fenitoină, oxcarbazepină) comparativ cu ratele de răspuns înregistrate la pacienții cărora li s-au adminstrat concomitent medicamente antiepileptice care nu au efect de inducție enzimatică. Răspunsul pacientului trebuie monitorizat atunci când se face schimbarea tratamentului de la administrarea concomitentă de medicamente antiepileptice care nu au efect inductor enzimatic la cele care au un asemenea efect și viceversa. În funcție de răspunsul clinic individual și de tolerabilitate, doza poate fi crescută sau scăzută în trepte de câte 2 mg (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă a altor medicamente (altele decât antiepileptice) inductoare sau inhibitoare ale citocromului P450

Pacienții trebuie monitorizați atent din punct de vedere al tolerabilității și răspunsului clinic atunci când se administrează sau se intrerupe administrarea unui medicament cu efect inductor sau inhibitor al citocromului P450, deoarece concentrațiile plasmatice ale perampanelului pot crește sau scădea; poate fi necesară ajustarea corespunzătoare a dozei de perampanel.

Fycompa conține lactoză, prin urmare pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Fycompa nu este considerat un inductor sau inhibitor puternic al citocromului P450 sau al izoenzimelor UGT (vezi pct. 5.2).

Contraceptive orale

La femeile sănătoase cărora le s-a administrat doza de 12 mg (dar nu și dozele de 4 sau 8 mg/zi) timp de 21 zile, concomitent cu contraceptive orale, s-a constatat că Fycompa a scăzut expunerea la levonorgestrel (valorile medii ale Cmax și ASC au scăzut cu câte 40%). Valorile ASC pentru etinilestradiol nu au fost afectate de Fycompa 12 mg, în timp ce valoarea Cmax a scăzut cu 18%. Prin urmare, trebuie avută în vedere posibilitatea unei scăderi a eficacității contraceptivelor care conțin progesteron la femeile care utilizează Fycompa 12 mg/zi și se va utiliza o măsură contraceptivă suplimentară, eficientă (dispozitiv intrauterin (DIU), prezervativ) (vezi pct. 4.4).

Interacțiuni între Fycompa și alte medicamente antiepileptice

Interacțiunile potențiale între Fycompa (doze de până la 12 mg/zi) și alte medicamente antiepileptice (AE) au fost evaluate în cadrul unor studii clinice și în cadrul unei analize populaționale de farmacocinetică bazată pe patru studii de fază 3 cumulate, inclusiv la pacienți cu crize convulsive parțiale și crize tonico-clonice primar generalizate. Efectele acestor interacțiuni asupra concentrației medii la starea de stabilitate sunt prezentate în următorul tabel.

AE coadministrat

Influența AE asupra

Influența Fycompa asupra

 

concentrației Fycompa

concentrației AE

Carbamazepină

Scădere de 2,75 ori

scădere <10%

Clobazam

Nicio influență

scădere <10%

Clonazepam

Nicio influență

Nicio influență

Lamotrigină

Nicio influență

scădere <10%

Levetiracetam

Nicio influență

Nicio influență

Oxcarbazepină

Scădere de 1,9 ori

creștere de 35% 1)

Fenobarbital

Nicio influență

Nicio influență

Fenitoină

Scădere de 1,7 ori

Nicio influență

Topiramat

scădere de 19%

Nicio influență

Acid valproic

Nicio influență

scădere <10%

Zonisamidă

Nicio influență

Nicio influență

1)Metabolitul activ monohidroxicarbazepină nu a fost evaluat.

S-a constatat că unele medicamente antiepileptice, cunoscute ca inductori ai enzimei CYP450 3A (carbamazepina, fenitoina, oxcarbazepina), cresc clearance-ul perampanelului și, în consecință, scad concentrațiile plasmatice de perampanel. Dimpotrivă, este de așteptat ca eliminarea unui inductor al enzimei CYP450 3A administrat concomitent să crească concentrațiile plasmatice de perampanel, putând fi necesară o reducere a dozei.

Carbamazepina, un inductor enzimatic potent cunoscut, a scăzut concentrațiile de perampanel cu două treimi în cadrul unui studiu efectuat la subiecți sănătoși.

Un rezultat similar a fost observat în cadrul unei analize populaționale de farmacocinetică la pacienți cu crize convulsive parțiale la care s-a administrat perampanel în doze de până la 12 mg/zi și la pacienți cu crize tonico-clonice primar generalizate la care s-a administrat perampanel în doze de până la 8 mg/zi în cadrul unor studii clinice placebo controlate. Clearance-ul total al Fycompa a crescut prin administrarea carbamazepinei (de 2,75 ori), fenitoinei (de 1,7 ori) și oxcarbazepinei (de 1,9 ori), care sunt cunoscute ca inductori ai enzimelor implicate in metabolizarea medicamentului (vezi pct. 5.2). Acest efect trebuie să fie avut în vedere și gestionate în cazul initierii sau opririi tratamentului cu aceste medicamente antiepileptice.

În cadrul unei analize populaționale de farmacocinetică la pacienți cu crize convulsive parțiale la care s-a administrat Fycompa în doze de până la 12 mg/zi în cadrul unor studii clinice placebo controlate, Fycompa nu a afectat într-o manieră relevantă din punct de vedere clinic clearance-ul clonazepamului, levetiracetamului, fenobarbitalului, fenitoinei, topiramatului, zonisamidei, carbamazepinei, clobazamului, lamotriginei și acidului valproic, la cea mai mare doză de perampanel evaluată

(12 mg/zi).

În cadrul analizei populaționale de farmacocinetică pentru epilepsie, s-a constatat că perampanelul scade clearance-ul oxcarbazepinei cu 26%. Oxcarbazepina este rapid metabolizată de către enzima reductază citosolică la metabolitul său activ, monohidroxicarbazepină. Efectele perampanelului asupra concentrațiilor de monohidroxicarbazepină nu sunt cunoscute.

Dozele de perampanel vor fi modificate în funcție de efectul clinic dorit, indiferent de administrarea altor AE.

Efectul perampanelului asupra substraturilor izoenzimelor CYP3A

La subiecții sănătoși, administrarea Fycompa (6 mg o dată pe zi, timp de 20 zile) a scăzut valoarea ASC pentru midazolam cu 13%. Nu poate fi exclusă o scădere mai mare a expunerii la midazolam (sau la alte substraturi sensibile ale izoenzimei CYP3A) din cauza dozelor mai mari de Fycompa.

Efectul inductorilor citocromului P450 asupra farmacocineticii perampanelului

Este de așteptat ca inductori puternici ai citocromului P450, cum sunt rifampicina și hypericum perforatum, să scadă concentrațiile perampanelului și posibilitatea apariției unor concentrații plasmatice mai mari ale metaboliților reactivi în prezența unor inductori potenți ai citocromului P450 nu poate fi exclusă. S-a constatat că felbamatul scade concentrațiile anumitor medicamente și poate scădea, de asemenea, concentrațiile perampanelului.

Efectul inhibitorilor citocromului P450 asupra farmacocineticii perampanelului

La subiecții sănătoși, ketoconazolul (400 mg o dată pe zi, timp de 10 zile), care acționează ca inhibitor al izoenzimei CYP3A4, a crescut ASC pentru perampanel cu 20% și a crescut timpul de înjumătățire al perampanelului cu 15% (67,8 ore față de 58,4 ore). Nu poate fi exclusă apariția unor efecte mai mari atunci când perampanelul este asociat cu un inhibitor al izoenzimei CYP3A având un timp de înjumătățire mai mare decât al ketoconazolului sau atunci când inhibitorul este administrat pe o perioadă de timp mai lungă.

Levodopa.

La subiecții sănătoși, Fycompa (4 mg o dată pe zi, timp de 19 zile) nu a avut niciun efect asupra Cmax sau ASC pentru levodopa.

Alcoolul etilic

Efectele perampanelului asupra activităților care necesită atenție și vigilență, de exemplu conducerea vehiculelor, au fost aditive sau supra-aditive cu efectele alcoolului etilic în sine, după cum s-a constatat în cadrul unui studiu de interacțiune farmacodinamică, la utilizatorii sănătoși. Administrarea de doze multiple de perampanel 12 mg/zi a dus la accentuarea acceselor de furie, confuzie și depresie, conform evaluării făcute utilizând scala în 5 puncte de evaluare a profilului dispoziției (vezi pct. 5.1). Aceste efecte pot fi observate și în cazul utilizării Fycompa în asociere cu alte medicamente cu efect de deprimare asupra sistemului nervos central.

Copii și adolescenți

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

În cadrul unei analize populaționale de farmacocinetică la pacienți adolescenți incluși în studii clinice de fază 3, nu au fost observate diferențe notabile între această populație și populația generală.

4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile cu potențial fertil și contracepția la bărbați și la femei

Nu se recomandă administrarea Fycompa la femei cu potențial fertil care nu folosesc metode contraceptive, decât dacă este absolut necesar.

Sarcina

Există date limitate (observarea a mai puțin de 300 sarcini duse la final) privind utilizarea perampanelului la femeile gravide. Studiile la animale nu au indicat existența nici unui efect teratogen la șobolan sau la iepure, dar a fost observată embriotoxicitate la șobolan, la doze toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Fycompa nu este recomandat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Studiile efectuate la femele de șobolan care alăptau au indicat eliminarea perampanelului și/sau a metaboliților săi în lapte (pentru detalii vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște dacă perampanelul este eliminat în lapte la om. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a nu iniția tratamentul cu Fycompa având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

În cadrul studiilor de fertilitate efectuate la șobolan, au fost observate perioade de estru prelungite și neregulate în cazul dozelor mari (30 mg/kg) la femele; totuși, aceste modificări nu au afectat fertilitatea și dezvoltarea timpurie a embrionului. Nu au existat efecte asupra fertilității masculine (vezi pct. 5.3). Efectul perampanelului asupra fertilității la om nu a fost stabilit.

4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Fycompa are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Perampanelul poate cauza amețeli și somnolență, influențând astfel capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienții sunt sfătuiți să nu conducă vehicule, să nu opereze utilaje complexe și să nu desfășoare alte activități potențial periculoase decât după ce se știe dacă perampanelul le afectează capacitatea de a efectua aceste activități (vezi pct. 4.4 și 4.5).

4.8Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

În totalul studiilor controlate și necontrolate la pacienți cu crize convulsive parțiale, 1639 de pacienți au utilizat perampanel, dintre care 1147 au fost tratați de-a lungul unei perioade de 6 luni, iar 703 au fost de-a lungul unei perioade de mai mult de 12 luni.

În cadrul studiilor controlate și necontrolate la pacienții cu crize tonico-clonice primar generalizate, s-a administrat perampanel unui număr de 114 pacienți, din care 68 au fost tratați timp de 6 luni, iar 36 timp de mai mult de 12 luni.

Reacții adverse care au dus la oprirea administrării tratamentului:

În studiile clinice controlate de fază 3 privind crizele convulsive parțiale, rata întreruperii tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost de 1,7%, 4,2% și 13,7% la pacienții randomizați pentru a li se administra perampanel la dozele recomandate de 4 mg, 8 mg și, respectiv, 12 mg/zi, și de 1,4% la pacienții randomizați pentru a li se administra placebo. Reacțiile adverse cele mai frecvente (≥1% în grupul la care s-a administrat perampanel și mai mult decât în grupul la care s-a administrat placebo) care au dus la oprirea tratamentului au fost amețelile și somnolența.

În cadrul studiului clinic de fază 3, controlat, privind crizele tonico-clonice primar generalizate, rata de întrerupere ca urmare a unei reacții adverse a fost de 4,9% la pacienții randomizați să li se administreze perampanel 8 mg și de 1,2% la pacienții randomizați să li se administreze placebo. Reacția adversă care a dus cel mai frecvent la întrerupere (≥2% în grupul cu perampanel și mai mare comparativ cu placebo) au fost amețeli.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

În tabelul de mai jos, reacțiile adverse identificate pe baza analizei întregii baze de date referitoare la siguranță, obținută în studiile clinice cu Fycompa, sunt prezentate pe aparate, sisteme și organe, în funcție de frecvența de apariție. Pentru clasificarea reacțiilor adverse a fost utilizată următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100).

În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Clasificarea pe aparate,

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puțin

sisteme și organe

 

 

frecvente

Tulburări metabolice și de

 

Scădere a apetitului

 

nutriție

 

alimentar

 

 

 

Creștere a apetitului

 

 

 

alimentar

 

Tulburări psihice

 

Agresivitate

Ideație suicidară

 

 

Furie

Tentativă de suicid

 

 

Anxietate

 

 

 

Stare de confuzie

 

Tulburări ale sistemului

Amețeli

Ataxie

 

nervos

Somnolență

Disartrie

 

 

 

Tulburări de

 

 

 

echilibru

 

 

 

Iritabilitate

 

Tulburări oculare

 

Diplopie

 

 

 

Vedere încețoșată

 

Tulburări acustice și

 

Vertij

 

vestibulare

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

Greață

 

Tulburări musculo-scheletice

 

Dureri de spate

 

și ale țesutului conjunctiv

 

 

 

Tulburări generale

 

Tulburări de mers

 

 

 

Fatigabilitate

 

Investigații diagnostice

 

Creștere ponderală

 

Leziuni, intoxicații și

 

Căderi accidentale

 

complicații legate de

 

 

 

procedurile utilizate

 

 

 

Copii și adolescenți

Conform unei baze de date obținute din studii clinice efectuate cu participarea a 196 adolescenți expuși la perampanel în studii clinice în regim dublu-orb, pentru crize convulsive parțiale și crize tonico-clonice primar generalizate, profilul de siguranță general la adolescenți a fost similar cu cel observat la adulți, cu excepția agresivității, care a fost observată mai frecvent la adolescenți decât la adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Experiența clinică referitoare la supradozajul cu perampanel la om este limitată. Conform unui raport referitor la un caz de supradozaj intenționat care este posibil să fi implicat o doză de până la 264 mg, pacientul a prezentat alterarea stării mentală, agitație și comportament agresiv, și a existat recuperare fără sechele. Nu este disponibil un antidot specific pentru efectele perampanelului. Este indicat tratamentul de susținere general care să includă monitorizarea semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului. Având în vedere timpul său de înjumătățire lung, efectele cauzate de perampanel pot fi prelungite. Dată fiind valoarea mică a clearance-ului renal, utilitatea metodelor speciale cum sunt diureza forțată, dializa sau hemoperfuzia este puțin probabilă.

5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX22

Mecanism de acțiune

Perampanelul este un antagonist selectiv, necompetitiv, al receptorului ionotrop pentru acid α-amino- 3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propionic (AMPA) de glutamat din neuronii post-sinaptici, primul din clasa sa. Glutamatul este principalul neurotransmițător al excitației în sistemul nervos central, fiind implicat într-o serie de tulburări neurologice cauzate de supraexcitarea neuronală. Se consideră că activarea receptorilor AMPA de către glutamat este responsabilă pentru cea mai rapidă transmisie sinaptică excitatorie la nivel cerebral. În cadrul studiilor in vitro, perampanelul nu intră în competiție cu AMPA pentru legarea de receptorul AMPA, însă legarea perampanelului a fost dislocuită de antagoniști necompetitivi pentru receptorul AMPA, ceea ce indică faptul că perampanelul este un antagonist necompetitiv al receptorului AMPA. In vitro, perampanelul a inhibat creșterea indusă de AMPA (dar nu și de NMDA) a calciului intracelular. In vitro, perampanelul a prelungit semnificativ latența pentru crize convulsive pe un model de crize convulsive induse prin AMPA.

Mecanismul exact prin care perampanelul exercită efectele sale antiepileptice la om nu este pe deplin cunoscut.

Efecte farmacodinamice

A fost efectuată o analiză de eficacitate farmacocinetică-farmacodinamică pe baza unor date cumulate provenite din 3 studii de eficacitate, referitoare la crizele convulsive parțiale. În plus, a fost efectuată o analiză farmacocinetică-farmacodinamică (eficacitate) în cadrul unui studiu de eficacitate privind crizele tonico-clonice primar generalizate. În cadrul ambelor analize, expunerea la perampanel se corelează cu scăderea frecvenței de apariție a crizelor convulsive.

Performanța psihomotorie

Dozele unice și multiple de 8 mg și 12 mg au afectat performanța psihomotorie la voluntarii sănătoși, într-o manieră dependentă de doză. Efectele perampanelului asupra desfășurării activităților complexe cum este conducerea vehiculelor au fost aditive sau supra-aditive cu efectele negative ale alcoolului etilic. Rezultatele testelor pentru performanța psihomotorie au revenit la valorile inițiale în decurs de 2 săptămâni după întreruperea administrării perampanelului.

Funcția cognitivă

În cadrul unui studiu la voluntari sănătoși pentru evaluarea efectelor perampanelului asupra atenției și memoriei, folosind o baterie standard de evaluări, nu au fost constatate efecte ale perampanelului în urma administrării de doze unice și multiple de perampanel de până la 12 mg/zi.

În cadrul unui studiu controlat cu placebo efectuat la pacienți adolescenți, nu au fost observate modificări semnificative ale funcției cognitive pentru perampanel comparativ cu placebo, prin măsurătoarea conform Scorului global al cogniției în sistemul Cognitive Drug Research (CDR). În cadrul fazei de extensie în regim deschis, nu au fost observate modificări semnificative ale scorului global în sistemul CDR după 52 săptămâni de tratament cu perampanel (vezi pct. 5.1 Copii și adolescenți).

Atenția și dispoziția

Nivelurile de atenție (excitație) au scăzut într-o manieră dependentă de doză la subiecții sănătoși cărora li s-a administrat perampanel între 4 și 12 mg/zi. Dispoziția a cunoscut deteriorări numai în urma administrării dozei de 12 mg/zi; modificările de dispoziție au fost minore și au reflectat, în general, o scădere generală a gradului de alertă. Administrarea de doze multiple de perampanel

12 mg/zi a crescut, de asemenea, efectele alcoolului asupra vigilenței și atenției, și a dus la creșterea intensității acceselor de furie, confuziei și depresiei, conform evaluării făcute utilizând scala în

5 puncte de evaluare a profilului dispoziției.

Electrofiziologia cardiacă

Perampanelul nu a prelungit intervalul QTc în cazul administrării în doze zilnice de până la 12 mg/zi și nu a avut efect dependent de doză și important din punct de vedere clinic asupra duratei intervalului QRS.

Eficacitate și siguranță clinică

Crize convulsive parțiale

Eficacitatea perampanelului în tratamentul crizelor convulsive parțiale a fost stabilită cu ajutorul a trei studii multicentrice, randomizate, dublu-orb, placebo controlate, cu tratament adjuvant cu durata de 19 săptămâni, la pacienți adolescenți și adulți. Pacienții au avut crize convulsive parțiale, cu sau fără generalizare secundară, și nu au fost controlați în mod adecvat sub tratament cu unul până la trei AE administrate concomitent. În cursul unei perioade inițiale de 6 săptămâni, a fost impus criteriul ca pacienții să fi avut mai mult de cinci crize convulsive, fără ca vreuna din perioadele dintre crizele convulsive să depășească 25 zile. În aceste trei studii, pacienții au avut o durată medie a epilepsiei de aproximativ 21,06 ani. Între 85,3% și 89,1% dintre pacienți au utilizat concomitent două sau trei AE, cu sau fără stimulare vagală concomitentă.

Două studii (studiile 304 și 305) au comparat dozele de perampanel 8 și 12 mg/zi cu placebo, iar al treilea studiu (studiul 306) a comparat dozele de perampanel 2, 4 și 8 mg/zi cu placebo. În toate cele trei studii, după perioada inițială de 6 săptămâni, destinată stabilirii frecvenței crizelor convulsive înainte de randomizare, pacienții au fost randomizați și doza a fost crescută până la cea alocată prin randomizare. În cursul fazei de creștere a dozei, în toate cele trei studii, inițierea tratamentului s-a făcut cu doza de 2 mg/zi, care ulterior a fost crescută în trepte săptămânale de câte 2 mg/zi până la doza țintă. Pacienții care au înregistrat reacții adverse intolerabile au avut posibilitatea de a rămâne la aceeași doză sau de a li se scădea doza până la cea tolerată anterior. În toate cele trei studii, faza de creștere a dozelor a fost urmată de o fază de întreținere care a durat 13 săptămâni, în cursul căreia pacienților li s-a administrat o doză stabilă de perampanel.

Ratele cumulate de pacienți cu răspuns de 50% la tratament au fost placebo 19%, 4 mg 29%, 8 mg 35% și 12 mg 35%. A fost observat un efect semnificativ din punct de vedere statistic asupra frecvenței crizelor convulsive pe o perioadă de 28 zile (diferență între momentul inițial și faza de tratament) dat de tratamentul cu perampanel la doze de 4 mg/zi (studiul 306), 8 mg/zi (studiile 304, 305 și 306) și 12 mg/zi (studiile 304 și 305), comparativ cu placebo. Ratele de răspuns de 50% în

grupurile tratate cu 4 mg, 8 mg și 12 mg au fost, respectiv, de 23,0%, 31,5% și 30,0% pentru combinația cu medicamente anti-epileptice care au efect inductor enzimatic și de 33,3%, 46,5% și 50,0% atunci când perampanelul a fost administrat concomitent cu medicamente antiepileptice care nu au efect inductor enzimatic. Aceste studii au arătat că tratamentul cu perampanel o dată pe zi administrat în doze cuprinse între 4 mg și 12 mg a fost semnificativ mai eficace decât placebo, ca tratament adjunctiv la acest grup de pacienți.

Datele provenite din studii placebo controlate au demonstrat faptul că se observă o îmbunătățire în ceea ce privește controlul crizelor convulsive prin administrarea perampanel 4 mg o dată pe zi, acest beneficiu fiind crescut dacă doza este crescută la 8 mg/zi. În populația generală nu a fost observat niciun beneficiu din punct de vedere al eficienței la doze de 12 mg comparativ cu doza de 8 mg. Un beneficiu al dozei de 12 mg a fost observat la unii pacienți care tolerau doza de 8 mg, atunci când răspunsul clinic la această doză era insuficient. O scădere semnificativă clinic a frecvenței crizelor convulsive, comparativ cu placebo, a fost obținută încă din cea de-a doua săptămână de administrare, când pacienții au atins doza zilnică de 4 mg.

Între 1,7 și 5,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat perampanel în cadrul studiilor clinice au început să nu mai prezinte crize convulsive în timpul perioadei de întreținere cu durata de 3 luni, comparativ cu 0% - 1.0% dintre cei cărora li s-a administrat placebo.

Extensia studiului în regim deschis

97% dintre pacienții care au participat la studiile randomizate la pacienți cu crize convulsive parțiale au fost înrolați în extensia de studiu desfășurată în regim deschis (n=1186). Paciențiilor din studiul randomizat li s-a administrat tratamentul cu perampanel pe durata a 16 săptămâni, urmată de o perioadă de întreținere pe termen lung (≥1 an). Doza zilnică medie a fost de 10,05 mg.

Crize tonico-clonice primar generalizate

Indicația perampanelului a fost stabilită în tratament adjuvant la pacienții cu vârsta de 12 ani și mai mult cu epilepsie idiopatică generalizată, care manifestă crize tonico-clonice primar generalizate, în cadrul unui studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat (Studiul 332). Pacienții eligibili, care utilizau o doză stabilă de 1 până la 3 MAE și au manifestat cel puțin 3 crize tonico- clonice primar generalizate în timpul perioadei inițiale cu durata de 8 săptămâni, au fost randomizați fie la perampanel, fie la placebo. Populația a inclus 164 de pacienți (perampanel N=82, placebo N=82). Pacienților li s-a titrat doza pe parcursul a patru săptămâni, până la o doză țintă de 8 mg pe zi sau cea mai mare doză tolerată, și au fost tratați timp de încă 13 săptămâni cu o ultimă valoare a dozei atinsă la sfârșitul perioadei de titrare. Perioada de tratament totală a fost de 17 săptămâni. Medicamentul de studiu a fost administrat o dată pe zi.

Rata pacienților cu crize tonico-clonice primar generalizate cu răspuns de 50% la tratament în perioada de întreținere a fost semnificativ mai mare în grupul cu perampanel (58,0%) decât în grupul cu placebo. (35,8%), p=0,0059. Rata pacienților cu răspuns de 50% la tratament a fost de 22,2% în asociere cu medicamente antiepileptice inductoare ale enzimelor și de 69,4% atunci când perampanel a fost administrat în asociere cu medicamente antiepileptice non-inductoare ale enzimelor. Numărul de pacienți din grupul cu perampanel care utilizau medicamente antiepileptice inductoare ale enzimelor a fost mic (n = 9). Modificarea procentuală mediană în ceea ce privește frecvența crizelor tonico-clonice primar generalizate pe parcursul a 28 de zile din timpul perioadelor de titrare și întreținere (combinate), în raport cu perioada anterioară randomizării, a fost mai mare pentru perampanel (-76,5%) decât pentru placebo (-38,4%), p<0,0001. În timpul perioadei de întreținere cu durata de 3 luni, 30,9% (25/81) dintre pacienții cărora li s-a administrat perampanel în cadrul studiilor clinice au început să nu mai prezinte crize tonico-clonice primar generalizate, comparativ cu 12,3% (10/81) dintre cei cărora li s-a administrat placebo.

Alte subtipuri de crize generalizate idiopatice

Eficacitatea și siguranța perampanelului la pacienții cu crize mioclonice nu au fost stabilite. Datele disponibile sunt insuficiente pentru stabilirea oricăror concluzii.

Eficacitatea perampanelului în tratamentul crizelor de absență nu a fost demonstrată.

În studiul 332 la pacienți cu crize tonico-clonice primar generalizate care aveau și crize mioclonice concomitente, dispariția crizelor a fost atinsă la 16,7% (4/24) dintre pacienții cărora li s-a administrat perampanel comparativ cu 13,0% (3/23) dintre cei cărora li s-a administrat placebo. La pacienții cu crize de absență concomitente, dispariția crizelor a fost atinsă la 22,2% (6/27) dintre pacienții cărora li s-a administrat perampanel comparativ cu 12,1% (4/33) dintre cei cărora li s-a administrat placebo. Dispariția tuturor tipurilor de criză a fost atinsă la 23,5% (19/81) dintre pacienții cărora li s-a administrat perampanel comparativ cu 4,9% (4/81) dintre cei cărora li s-a administrat placebo.

Extensia studiului în regim deschis

Dintre cei 140 de pacienți care au finalizat Studiul 332, 114 pacienți (81,4%) au intrat în faza de extensie. Pacienții din studiul randomizat au fost trecuți la perampanel pe parcursul unei perioade de 6 săptămâni, urmată de o perioadă de întreținere pe termen lung (≥1 an). În cadrul fazei de extensie, 73,7% dintre pacienți au avut o doză modală zilnică de perampanel mai mare de 4 până la 8 mg/zi și 16,7% au avut o doză modală zilnică mai mare de 8 până la 12 mg/zi. O scădere de cel puțin 50% a frecvenței crizelor tonico-clonice primar generalizate a fost observată la 65,9% dintre pacienți după 1 an de tratament în timpul fazei de extensie (în raport cu frecvența inițială a crizelor, înaintea administrării de perampanel). Aceste date au fost consecvente cu cele referitoare la modificarea procentuală în ceea ce privește frecvența crizelor și au indicat faptul că o rată de răspuns de 50% pentru crizele tonico-clonice primar generalizate a fost, în general, stabilă în timp, începând cu aproximativ săptămâna 26 și până la sfârșitul anului 2. S-au obținut rezultate similare și la evaluarea în timp a tuturor crizelor și absenței comparativ cu crizele mioclonice.

Conversia la monoterapie

În cadrul unui studiu retrospectiv privind practica clinică, 51 pacienți cu epilepsie cărora li s-a administrat perampanel ca tratament adjuvant au efectuat conversia la monoterapia cu perampanel. Majoritatea acestor pacienți aveau antecedente de crize convulsive parțiale. Dintre aceștia, 14 pacienți (27%) au revenit la tratamentul adjuvant în lunile următoare. 34 pacienți au fost urmăriți pe o perioadă de cel puțin 6 luni și, dintre aceștia, 24 pacienți (71%) au menținut monoterapia cu perampanel timp de cel puțin 6 luni. 10 pacienți au fost urmăriți pe o perioadă de cel puțin 18 luni și, dintre aceștia, 3 pacienți (30%) au menținut monoterapia cu perampanel timp de cel puțin 18 luni.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Fycompa la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în epilepsia rezistentă la tratament (sindroame epileptice legate de localizare și legate de vârstă) (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la adolescenți).

Cele trei studii pivot de fază 3, dublu-orb, placebo controlate, au inclus 143 adolescenți cu vârste cuprinse între 12 și 18 ani. Rezultatele obținute la acești adolescenți au fost similare cu cele observate la grupul de pacienți adulți.

Studiul 332 a inclus 22 de adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani. Rezultatele obținute de la acești adolescenți au fost similare cu cele observate la populația adultă.

Un studiu cu durata de 19 săptămâni, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu fază de extensie în regim deschis (Studiul 235) a fost efectuat pentru evaluarea efectelor pe termen scurt avute asupra cogniției de Fycompa (intervalul țintă al dozelor: 8-12 mg o dată pe zi) ca tratament adjuvant la 133 (Fycompa n=85, placebo n=48) pacienți adolescenți, cu vârste cuprinse între 12 și sub 18 ani, cu crize convulsive parțiale inadecvat controlate. Funcția cognitivă a fost evaluată prin Scorul-t global al cogniției în sistemul Cognitive Drug Research (CDR), care este un scor compozit derivat din

5 domenii de testare: Putere de atenție, Continuitatea atenției, Calitatea memoriei secundare episodice, Calitatea memoriei de lucru și Viteza memoriei. Modificarea medie (AS) de la momentul inițial până la sfârșitul tratamentului în regim dublu-orb (19 săptămâni) a Scorului-t global al cogniției în sistemul CDR a fost de 1,1 (7,14) în grupul cu placebo și (minus) –1,0 (8,86) în grupul cu perampanel, cu diferența între grupurile de tratament conform mediei celor mai mici pătrate

(IÎ 95%) = (minus) –2,2 (-5,2, 0,8). Nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic între grupurile de tratament (p = 0,145). Scorurile-t globale ale cogniției în sistemul CDR pentru placebo și perampanel au fost de 41,2 (10,7) și respectiv 40,8 (13,0) la momentul inițial. Pentru pacienții cărora li s-a administrat perampanel în cadrul fazei de extensie în regim deschis (n = 112), modificarea medie (AS) de la momentul inițial la sfârșitul tratamentului în regim deschis

(52 săptămâni) a Scorului-t global al cogniției în sistemul CDR a fost de (minus) –1,0 (9,91). Aceasta nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (p = 0,96). După 52 săptămâni de tratament cu perampanel (n = 114) nu s-a observat niciun efect asupra creșterii osoase. Nu au fost observate efecte asupra greutății, înălțimii și dezvoltării sexuale la continuarea până la 104 săptămâni de tratament

(n = 114).

5.2Proprietăți farmacocinetice

Profilul farmacocinetic al perampanelului a fost studiat la subiecți adulți sănătoși (cu vârsta cuprinsă între 18 și 79 ani), adulți și adolescenți cu crize convulsive parțiale și crize tonico-clonice primar generalizate, adulți cu boala Parkinson, adulți cu neuropatie diabetică, adulți cu scleroză multiplă și subiecți cu insuficiență hepatică.

Absorbție

Perampanelul este absorbit rapid după administrarea orală, fără să existe dovezi de metabolizare semnificativă la primul pasaj hepatic. Administrarea concomitentă a comprimatelor de parampanel cu alimente bogate în grăsimi nu a avut nici un impact asupra expunerii plasmatice maxime (Cmax) sau expunerii totale (ASC0-inf) a perampanelului. Valoarea tmax a fost întârziată cu aproximativ 1 oră comparativ cu cea înregistrată în condiții de repaus alimentar.

Distribuție

Datele provenite din studiile in vitro indică faptul că perampanelul se leagă pe proteinele plasmatice în proporție de aproximativ 95%.

Studiile in vitro indică faptul că perampanelul nu este un substrat sau un inhibitor semnificativ al polipeptidelor transportatoare de anioni organici (OATP) 1B1 și 1B3, transportatorilor de anioni organici (OAT) 1, 2, 3 și 4, transportatorilor de cationi organici (OCT) 1, 2 și 3, precum și transportatorilor de eflux glicoproteina P și proteina de rezistență la tratamentul împotriva neoplasmului mamar (BCRP).

Metabolizare

Perampanelul este metabolizat în mod extensiv prin oxidare primară și glucuronidare secvențială. Metabolizarea perampanelului este mediată în primul rând de izoenzima CYP3A, conform rezultatelor studiilor clinice la subiecți sănătoși cărora li s-a administrat perampanel radiomarcat, susținute de studiile in vitro care au utilizat sisteme enzimatice recombinante umane CYP și microsomi hepatici umani.

În urma administrării de perampanel marcat radioactiv, în plasmă au fost observate numai cantități foarte mici de metaboliți ai perampanelului.

Eliminare

În urma administrării unei doze de perampanel marcat radioactiv la 8 subiecți adulți sau vârstnici sănătoși, aproximativ 30% din doza radioactivă recuperată a fost regăsit în urină și 70% în materiile fecale. În urină și materiile fecale, materialul radioactiv recuperat a fost compus în principal dintr-un amestec de metaboliți oxidativi și conjugați. Conform unei analize populaționale de farmacocinetică pe date cumulate provenite din 19 studii de fază 1, valoarea medie a t1/2 pentru perampanel a fost de

105 ore. În cazul administrării împreună cu carbamazepina, un puternic inductor al izoenzimei CYP3A, valoarea medie a t1/2 a fost de 25 ore.

Linearitate/non-linearitate

La subiecții sănătoși, concentrațiile plasmatice ale perampanelului au crescut direct proporțional cu dozele administrate în intervalul dintre 2 și 12 mg. În cadrul unei analize populaționale de farmacocinetică la pacienți cu crize convulsive parțiale care au utilizat perampanel în doze de până la 12 mg/zi și la pacienți cu crize tonico-clonice primar generalizate care au utilizat perampanel în doze de până la 8 mg/zi, în cadrul unor studii clinice controlate față de placebo, a fost constatată existența unei relații liniare între doză și concentrațiile plasmatice de perampanel.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiența hepatică

Profilul farmacocinetic al perampanelului în urma administrării unei doze unice de 1 mg a fost evaluat la 12 pacienți cu insuficiență hepatică ușoară și moderată (clasa Child-Pugh A, respectiv B), comparativ cu 12 subiecți sănătoși, cu date demografice similare. Clearance-ul mediu aparent al perampanelului nelegat la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară a fost de 188 ml/min față de

338 ml/min la subiecții echivalenți din grupul de control, iar la subiecții cu insuficiență hepatică moderată a fost de 120 ml/min față de 392 ml/min la subiecții echivalenți din grupul de control. Valoarea t1/2 a fost mai mare la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (306 ore față de 125 ore) și la cei cu insuficiență hepatică moderată (295 ore față de 139 ore), comparativ cu subiecții sănătoși echivalenți.

Insuficiență renală

Profilul farmacocinetic al perampanelului nu a fost evaluat în mod metodic la pacienții cu insuficiență renală. Perampanelul este eliminat aproape în exclusivitate prin metabolizare urmată de excretarea rapidă a metaboliților; în plasmă sunt observate numai cantități foarte mici de metaboliți ai perampanelului. În cadrul unei analize populaționale de farmacocinetică la pacienți cu crize convulsive parțiale care aveau valori ale clearance-ului creatininei cuprinse între 39 și 160 ml/min și cărora li s-a administrat perampanel în doze de până la 12 mg/zi, în cadrul unor studii clinice placebo controlate, clearance-ul perampanelului nu a fost influențat de clearance-ul creatininei. În cadrul unei analize farmacocinetice populaționale a pacienților cu crize tonico-clonice primar generalizate cărora li s-a administrat perampanel până la 8 mg/zi într-un studiu clinic placebo controlat, clearance-ul perampanelului nu a fost influențat de clearance-ul creatininei la intrarea în studiu.

Sexul

În cadrul unei analize populaționale de farmacocinetică la pacienți cu crize convulsive parțiale care au utilizat perampanel în doze de până la 12 mg/zi și la pacienți cu crize tonico-clonice primar generalizate care au utilizat perampanel în doze de până la 8 mg/zi, în cadrul unor studii clinice controlate față de placebo, clearance-ul perampanelului a fost cu 18% mai mic la femei (0,54 l/h) decât la bărbați (0,66 l/h).

Vârstnici (cu vârsta de 65 ani și peste)

În cadrul unei analize populaționale de farmacocinetică la pacienți cu crize convulsive parțiale (interval de vârstă 12 – 74 de ani) și la pacienți cu crize tonico-clonice primar generalizate (interval de vârstă 12 – 58 de ani), cărora li s-a administrat perampanel în doze de până la 8 sau 12 mg/zi în cadrul unor studii clinice placebo controlate, nu a fost constatat niciun efect semnificativ al vârstei asupra clearance-ului perampanelului. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 4.2).

Copii și adolescenți

În cadrul unei analize populaționale de farmacocinetică la pacienți adolescenți cumulați din studiile clinice de fază 2 și fază 3, nu au fost observate diferențe semnificative între această populație și populația generală.

Studii referitoare la interacțiuni medicamentoase

Evaluarea in vitro a interacțiunilor medicamentoase

Inhibarea enzimelor responsabile pentru metabolizarea medicamentelor

În microsomii hepatici umani, perampanelul (30 µmol/l) a avut un ușor efect inhibitor asupra izoenzimelor CYP2C8 și UGT1A9, din rândul sistemelor enzimatice hepatice majore CYP și UGT.

Inducția enzimelor responsabile pentru metabolizarea medicamentelor

Comparativ cu substanțele active de control (incluzând fenobarbitalul, rifampicina), s-a constatat că perampanelul a avut o acțiune inductorie slabă asupra izoenzimelor CYP2B6 (30 µmol/l) și CYP3A4/5 (≥3 µmol/l), din rândul sistemelor enzimatice hepatice majore CYP și UGT, în culturile de hepatocite umane.

5.3Date preclinice de siguranță

Reacțiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la valori de expunere similare cu cele clinice și cu posibilă relevanță pentru utilizarea clinică, au fost următoarele:

În cadrul studiilor de fertilitate efectuate la șobolan, au fost observate perioade de estru prelungite și neregulate în cazul dozelor maxime tolerate (30 mg/kg) la femele, dar aceste modificări nu au afectat fertilitatea și dezvoltarea timpurie a embrionului. Nu au existat efecte asupra fertilității masculine.

Excreția în laptele matern a fost măsurată la șobolan la 10 zile post-partum. Valorile au atins maximul după o oră și au fost de 3,65 ori mai mari decât concentrația plasmatică.

În cadrul unui studiu de toxicitate asupra dezvoltării pre- și postnatale la șobolan, au fost observate condiții anormale de naștere și alăptare în cazul dozelor toxice pentru mamă, iar numărul de nou născuți morți a crescut. Dezvoltarea în plan comportamental și reproductiv a puilor nu a fost afectată, dar unii parametri ai dezvoltării fizice au cunoscut o anumită întârziere, lucru care se datorează probabil efectelor asupra SNC din cauza proprietăților farmacologice ale perampanelului. Trecerea barierei feto-placentare a fost relativ scăzut; 0,09% sau mai puțin din doza administrată a fost detectată în corpul fătului.

Datele non-clinice au evidențiat faptul că perampanelul nu este genotoxic și nu are potențial carcinogenic. Administrarea dozelor maxime tolerate la șobolani și maimuțe a dus la semne clinice ale SNC din cauza proprietăților farmacologice și la scăderea greutății corporale, constatată la sfârșitul studiului. Nu au existat modificări direct atribuibile perampanelului în ceea ce privește patologia clinică sau histopatologia.

6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienților

Fycompa 2 mg, 4 mg comprimate filmate

Nucleu

Lactoză monohidrat

Hidroxipropilceluloză cu substituție redusă

Povidonă K-29/32

Stearat de magneziu (E470b)

Fycompa 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg comprimate filmate

Nucleu

Lactoză monohidrat

Hidroxipropilceluloză cu substituție redusă Povidonă K-29/32

Microceluloză cristalină Stearat de magneziu (E470b)

Fycompa 2 mg comprimate filmate

Învelișul comprimatului Hipromeloză 2910 Talc

Macrogol 8000 Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172) Oxid roșu de fer (E172)

Fycompa 4 mg comprimate filmate

Învelișul comprimatului Hipromeloză 2910 Talc

Macrogol 8000 Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172)

Fycompa 6 mg comprimate filmate

Învelișul comprimatului Hipromeloză 2910 Talc

Macrogol 8000 Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172)

Fycompa 8 mg comprimate filmate

Învelișul comprimatului Hipromeloză 2910 Talc

Macrogol 8000 Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172) Oxid negru de fer (E172)

Fycompa 10 mg comprimate filmate

Învelișul comprimatului Hipromeloză 2910 Talc

Macrogol 8000 Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

FD&C Blue #2 indigo carmin – lac de aluminiu (E132)

Fycompa 12 mg comprimate filmate

Învelișul comprimatului Hipromeloză 2910 Talc

Macrogol 8000 Dioxid de titan (E171)

FD&C Blue #2 indigo carmin – lac de aluminiu (E132)

6.2Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

5 ani

6.4Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5Natura și conținutul ambalajului

Blistere de aluminiu/PVC

Fycompa 2 mg comprimate filmate

Pachet de 7, numai pentru prima săptămână de administrare, 28 și 98.

Fycompa 4 mg comprimate filmate

Pachete de 7, 28, 84 și 98

Fycompa 6 mg comprimate filmate

Pachete de 7, 28, 84 și 98

Fycompa 8 mg comprimate filmate

Pachete de 7, 28, 84 și 98

Fycompa 10 mg comprimate filmate

Pachete de 7, 28, 84 și 98

Fycompa 12 mg comprimate filmate

Pachete de 7, 28, 84 și 98

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Eisai Europe Limited European Knowledge Centre Mosquito Way, Hatfield Hertfordshire

AL10 9SN Marea Britanie

tel: +44 (0)208 600 1400 fax: +44 (0)208 600 1401 e-mail: EUmedinfo@eisai.net

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/12/776/001-023

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 23/07/2012

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 6 aprilie 2017

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA}

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Fycompa 0,5 mg/ml suspensie orală

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare mililitru de suspensie orală conține perampanel 0,5 mg.

Fiecare flacon de 340 ml conține perampanel 170 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare mililitru de suspensie orală conține sorbitol (E420) 175 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie orală

Suspensie de culoare albă până la aproape albă

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Fycompa este indicat pentru tratamentul adjuvant al crizelor convulsive parțiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienți epileptici adulți și adolescenți, începând de la vârsta de 12 ani.

Fycompa este indicat pentru tratamentul adjuvant al crizelor tonico-clonice primar generalizate la pacienți cu epilepsie generalizată idiopatică adulți și adolescenți, începând de la vârsta de 12 ani (vezi pct 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Fycompa trebuie dozat conform răspunsului individual al pacientului, pentru a optimiza raportul dintre eficacitate și tolerabilitate.

Perampanel suspensie trebuie administrat pe cale orală, o dată pe zi, la culcare.

Poate fi administrat cu sau fără alimente, dar de preferință, întotdeauna în aceleași condiții. Trecerea de la formula de comprimate la cea de suspensie trebuie efectuată cu precauție (vezi pct. 5.2).

Crize convulsive parțiale

Administrarea perampanel în doze cuprinse între 4 mg/zi și 12 mg/zi s-a dovedit a fi un tratament eficient pentru crizele convulsive parțiale.

Tratamentul cu Fycompa trebuie inițiat cu o doză de 2 mg/zi (4 ml/zi). Doza poate fi crescută pe baza răspunsului clinic și a tolerabilității, în trepte de câte 2 mg (4 ml) (săptămânal sau o dată la două săptămâni, conform considerentelor privind timpul de înjumătățire descrise mai jos), până la o doză de întreținere cuprinsă între 4 mg/zi (8 ml/zi) și 8 mg/zi (16 ml/zi). În funcție de răspunsul clinic individual și de tolerabilitatea la doza de 8 mg pe zi (16 ml/zi), doza poate fi crescută în trepte de câte 2 mg/zi (4 ml/zi), până la o doză de 12 mg/zi (24 ml/zi). La pacienții la care se administrează concomitent medicamente care nu scad timpul de înjumătățire al perampanelului (vezi pct. 4.5), creșterea treptată a dozei trebuie să se facă cu o frecvență de minim 2 săptămâni. La pacienții la care

se administreză concomitent medicamente care scad timpul de înjumătățire al perampanelului (vezi pct. 4.5), creșterea treptată a dozei trebuie să se facă cu o frecvență de minim 1 săptămână.

Crize tonico-clonice primar generalizate

Administrarea perampanel într-o doză de 8 mg/zi s-a dovedit a fi eficientă pentru crizele tonico- clonice primar generalizate.

Tratamentul cu Fycompa trebuie inițiat cu o doză de 2 mg/zi (4 ml/zi). Doza poate fi crescută pe baza răspunsului clinic și a tolerabilității, în trepte de câte 2 mg (4 ml) (săptămânal sau o dată la două săptămâni, conform considerentelor privind timpul de înjumătățire descrise mai jos), până la o doză de întreținere de maxim 8 mg/zi (16 ml/zi). În funcție de răspunsul clinic individual și de tolerabilitatea la doza de 8 mg pe zi (16 ml/zi), doza poate fi crescută până la o doză de 12 mg/zi

(24 ml/zi), care poate fi eficace la unii pacienți (vezi pct. 4.4). La pacienții la care se administrează concomitent medicamente care nu scad timpul de înjumătățire al perampanelului (vezi pct. 4.5), creșterea treptată a dozei trebuie să se facă cu o frecvență de minim 2 săptămâni. La pacienții la care se administreză concomitent medicamente care scad timpul de înjumătățire al perampanelului (vezi pct. 4.5), creșterea treptată a dozei trebuie să se facă cu o frecvență de minim 1 săptămână.

Oprirea tratamentului

Se recomandă ca oprirea tratamentului să se facă treptat pentru a scădea la minim posibilitatea de apariție a crizelor convulsive de rebound. Totuși, din cauza timpului său lung de înjumătățire și ritmului lent de scădere ulterioară a concentrațiilor plasmatice, tratamentul cu perampanel poate fi întrerupt brusc dacă este absolut necesar.

Doze omise

Dacă este omisă o doză: întrucât perampanelul are un timp de înjumătățire crescut, pacientul va aștepta și își va administra următoarea doză la momentul planificat.

Dacă a fost omisă mai mult de o doză, pentru o perioadă de mai puțin de 5 ori timpul de înjumătățire (3 săptămâni pentru pacienții care nu utilizează medicamente antiepileptice (AE) care induc metabolizarea perampanelului, 1 săptămână pentru pacienții care utilizează AE care induc metabolizarea perampanelului (vezi pct. 4.5)), trebuie luată în considerare reinițierea tratamentului de la ultima valoare a dozei.

Dacă pacientul a întrerupt administrarea perampanelului pentru o perioadă de mai mult de 5 ori timpul de înjumătățire, se recomandă aplicarea indicațiilor pentru inițierea tratamentului, descrise mai sus.

Vârstnici (cu vârsta de 65 ani și peste)

Studiile clinice efectuate cu Fycompa în tratamentul epilepsiei nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste, pentru a se putea determina dacă ei răspund la tratament în mod diferit față de pacienții mai tineri. Analiza datelor legate de siguranță, obținute la 905 pacienți vârstnici tratați cu perampanel (în studii dublu-orb efectuate pentru indicații altele decât epilepsia) nu a relevat diferențe legate de vârstă în ceea ce privește profilul de siguranță. Luând în considerare acest aspect și lipsa diferenței legate de vârstă în ceea ce privește expunerea la perampanel, rezultatele indică faptul că nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici. Perampanelul trebuie utilizat cu precauție la vârstnici, luând în considerare potențialul de interacțiune medicamentoasă la pacienții la care se administrează mai multe medicamente (vezi pct. 4.4).

Insuficiență renală

Ajustarea dozei nu este necesară la pacienții cu insuficiență renală ușoară. Nu este recomandată utilizarea la pacienți cu insuficiență renală moderată sau severă sau la pacienți care efectuează ședinte de hemodializă.

Insuficiența hepatică

Creștera dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată trebuie să se facă pe baza răspunsului clinic și a tolerabilității. În cazul pacienților cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată,

doza inițială poate fi de 2 mg (4 ml). Creșterea dozei trebuie să se facă în trepte de câte 2 mg (4 ml), la intervale de cel puțin 2 săptămâni, pe baza tolerabilității și eficacității.

Doza de perampanel la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată nu trebuie să depășească 8 mg.

Administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică severă nu este recomandată.

Copii

Siguranța și eficacitatea perampanelului la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Fycompa se administează pe cale orală.

Preparare: Adaptorul pentru flacon (PIBA), furnizat în cutia medicamentului, trebuie montat ferm la gâtul flaconului înaintea administrării și va rămâne pe loc pe durata utilizării flaconului. Seringa pentru administrare orală trebuie introdusă în PIBA și doza este extrasă din flaconul răsturnat. Capacul trebuie repus la loc după fiecare utilizare. Capacul se fixează adecvat atunci când PIBA este poziționat.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Ideație suicidară

Au fost raportate ideație și comportament suicidar la pacienți tratați cu medicamente antiepileptice, pentru diverse indicații. În urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate, placebo controlate în care s-au administrat medicamente antiepileptice, s-a evidențiat un risc ușor crescut de ideație și comportament suicidar. Mecanismul apariției acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea unui risc crescut din cauza perampanelului.

Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați din punctul de vedere al ideației și comportamentului suicidar și trebuie avut în vedere tratamentul adecvat. Pacienții (și aparținătorii acestora) trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul apariției ideației și comportamentului suicidar.

Tulburări ale sistemului nervos

Perampanelul poate cauza amețeli și somnolență, influențând astfel capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi pct. 4.7).

Contraceptive orale

În cazul administrării de doze de 12 mg/zi, Fycompa poate scădea eficacitatea contraceptivelor orale care conțin substanțe cu efectiv progestativ; în această situație, este recomandată folosirea unor măsuri contraceptive suplimentare, nonhormonale, în timpul utilizării Fycompa (vezi pct. 4.5).

Căderi accidentale

Se pare că există un risc crescut de căderi accidentale, în special la vârstnici; motivul care stă la baza acestui lucru nu este clar.

Agresivitate

La pacienții cărora li se administrează tratament cu perampanel, s-a raportat comportament agresiv și ostil. La pacienții tratați cu perampanel în cadrul studiilor clinice, agresivitatea, furia și iritabilitatea au fost raportate mai frecvent în cazul dozelor mai ridicate. Majoritatea evenimentelor raportate au fost fie ușoare, fie moderate, iar pacienții au recuperat fie spontan, fie odată cu ajustarea dozei. Cu toate acestea, la unii pacienți (1% în cadrul studiilor clinice cu perampanel) au fost observate gânduri de a vătăma alte persoane, atacuri fizice sau comportament amenințător. Pacienții și aparținătorii trebuie sfătuiți să alerteze imediat un profesionist din domeniul sănătății dacă se remarcă modificări semnificative ale dispoziției sau ale tiparelor de comportament. Doza de perampanel trebuie scăzută dacă apar astfel de simptome, iar administrarea dozelor trebuie oprită imediat dacă simptomele sunt severe.

Posibilitatea apariției abuzului de medicamente

Trebuie exercitată precauție la pacienții care au antecedente de abuz de medicamente, pacientul trebuind monitorizat pentru a detecta eventualele simptome legate de abuzul de perampanel.

Administrarea concomitentă a medicamentelor antiepileptice inductoare ale izoenzimei CYP3A

Ratele de răspuns înregistrate după administrarea concomitentă a perampanelului în doze fixe au fost mai scăzute atunci când paciențiilor li s-au administrat medicamente antiepileptice inductoare ale izoenzimelor CYP3A (carbamazepină, fenitoină, oxcarbazepină) comparativ cu ratele de răspuns înregistrate la pacienții cărora li s-au adminstrat concomitent medicamente antiepileptice care nu au efect de inducție enzimatică. Răspunsul pacientului trebuie monitorizat atunci când se face schimbarea tratamentului de la administrarea concomitentă de medicamente antiepileptice care nu au efect inductor enzimatic la cele care au un asemenea efect și viceversa. În funcție de răspunsul clinic individual și de tolerabilitate, doza poate fi crescută sau scăzută în trepte de câte 2 mg (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă a altor medicamente (altele decât antiepileptice) inductoare sau inhibitoare ale citocromului P450

Pacienții trebuie monitorizați atent din punct de vedere al tolerabilității și răspunsului clinic atunci când se administrează sau se intrerupe administrarea unui medicament cu efect inductor sau inhibitor al citocromului P450, deoarece concentrațiile plasmatice ale perampanelului pot crește sau scădea; poate fi necesară ajustarea corespunzătoare a dozei de perampanel.

Sorbitol

Fycompa conține sorbitol (E420); prin urmare pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Trebuie să se acționeze cu prudență atunci când Fycompa suspensie orală se combină cu alte medicamente antiepileptice care conțin sorbitol, întrucât un aport combinat de peste 1 gram de sorbitol poate afecta absorbția unor medicamente.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Fycompa nu este considerat un inductor sau inhibitor puternic al citocromului P450 sau al izoenzimelor UGT (vezi pct. 5.2).

Contraceptive orale

La femeile sănătoase cărora le s-a administrat doza de 12 mg (dar nu și dozele de 4 sau 8 mg/zi) timp de 21 zile, concomitent cu contraceptive orale, s-a constatat că Fycompa a scăzut expunerea la levonorgestrel (valorile medii ale Cmax și ASC au scăzut cu câte 40%). Valorile ASC pentru

etinilestradiol nu au fost afectate de Fycompa 12 mg, în timp ce valoarea Cmax a scăzut cu 18%. Prin urmare, trebuie avută în vedere posibilitatea unei scăderi a eficacității contraceptivelor care conțin progesteron la femeile care utilizează Fycompa 12 mg/zi și se va utiliza o măsură contraceptivă suplimentară, eficientă (dispozitiv intrauterin (DIU), prezervativ) (vezi pct. 4.4).

Interacțiuni între Fycompa și alte medicamente antiepileptice

Interacțiunile potențiale între Fycompa (doze de până la 12 mg/zi) și alte medicamente antiepileptice (AE) au fost evaluate în cadrul unor studii clinice și în cadrul unei analize populaționale de farmacocinetică bazată pe patru studii de fază 3 cumulate, inclusiv la pacienți cu crize convulsive parțiale și crize tonico-clonice primar generalizate. Efectele acestor interacțiuni asupra concentrației medii la starea de stabilitate sunt prezentate în următorul tabel.

AE coadministrat

Influența AE asupra

Influența Fycompa asupra

 

concentrației Fycompa

concentrației AE

Carbamazepină

Scădere de 2,75 ori

scădere <10%

Clobazam

Nicio influență

scădere <10%

Clonazepam

Nicio influență

Nicio influență

Lamotrigină

Nicio influență

scădere <10%

Levetiracetam

Nicio influență

Nicio influență

Oxcarbazepină

Scădere de 1,9 ori

creștere de 35% 1)

Fenobarbital

Nicio influență

Nicio influență

Fenitoină

Scădere de 1,7 ori

Nicio influență

Topiramat

scădere de 19%

Nicio influență

Acid valproic

Nicio influență

scădere <10%

Zonisamidă

Nicio influență

Nicio influență

1)Metabolitul activ monohidroxicarbazepină nu a fost evaluat.

S-a constatat că unele medicamente antiepileptice, cunoscute ca inductori ai enzimei CYP450 3A (carbamazepina, fenitoina, oxcarbazepina), cresc clearance-ul perampanelului și, în consecință, scad concentrațiile plasmatice de perampanel. Dimpotrivă, este de așteptat ca eliminarea unui inductor al enzimei CYP450 3A administrat concomitent să crească concentrațiile plasmatice de perampanel, putând fi necesară o reducere a dozei.

Carbamazepina, un inductor enzimatic potent cunoscut, a scăzut concentrațiile de perampanel cu două treimi în cadrul unui studiu efectuat la subiecți sănătoși.

Un rezultat similar a fost observat în cadrul unei analize populaționale de farmacocinetică la pacienți cu crize convulsive parțiale la care s-a administrat perampanel în doze de până la 12 mg/zi și la pacienți cu crize tonico-clonice primar generalizate la care s-a administrat perampanel în doze de până la 8 mg/zi în cadrul unor studii clinice placebo controlate. Clearance-ul total al Fycompa a crescut prin administrarea carbamazepinei (de 2,75 ori), fenitoinei (de 1,7 ori) și oxcarbazepinei (de 1,9 ori), care sunt cunoscute ca inductori ai enzimelor implicate in metabolizarea medicamentului (vezi pct. 5.2). Acest efect trebuie să fie avut în vedere și gestionate în cazul initierii sau opririi tratamentului cu aceste medicamente antiepileptice.

În cadrul unei analize populaționale de farmacocinetică la pacienți cu crize convulsive parțiale la care s-a administrat Fycompa în doze de până la 12 mg/zi în cadrul unor studii clinice placebo controlate, Fycompa nu a afectat într-o manieră relevantă din punct de vedere clinic clearance-ul clonazepamului, levetiracetamului, fenobarbitalului, fenitoinei, topiramatului, zonisamidei, carbamazepinei, clobazamului, lamotriginei și acidului valproic, la cea mai mare doză de perampanel evaluată

(12 mg/zi).

În cadrul analizei populaționale de farmacocinetică pentru epilepsie, s-a constatat că perampanelul scade clearance-ul oxcarbazepinei cu 26%. Oxcarbazepina este rapid metabolizată de către enzima

reductază citosolică la metabolitul său activ, monohidroxicarbazepină. Efectele perampanelului asupra concentrațiilor de monohidroxicarbazepină nu sunt cunoscute.

Dozele de perampanel vor fi modificate în funcție de efectul clinic dorit, indiferent de administrarea altor AE.

Efectul perampanelului asupra substraturilor izoenzimelor CYP3A

La subiecții sănătoși, administrarea Fycompa (6 mg o dată pe zi, timp de 20 zile) a scăzut valoarea ASC pentru midazolam cu 13%. Nu poate fi exclusă o scădere mai mare a expunerii la midazolam (sau la alte substraturi sensibile ale izoenzimei CYP3A) din cauza dozelor mai mari de Fycompa.

Efectul inductorilor citocromului P450 asupra farmacocineticii perampanelului

Este de așteptat ca inductori puternici ai citocromului P450, cum sunt rifampicina și hypericum perforatum, să scadă concentrațiile perampanelului și posibilitatea apariției unor concentrații plasmatice mai mari ale metaboliților reactivi în prezența unor inductori potenți ai citocromului P450 nu poate fi exclusă. S-a constatat că felbamatul scade concentrațiile anumitor medicamente și poate scădea, de asemenea, concentrațiile perampanelului.

Efectul inhibitorilor citocromului P450 asupra farmacocineticii perampanelului

La subiecții sănătoși, ketoconazolul (400 mg o dată pe zi, timp de 10 zile), care acționează ca inhibitor al izoenzimei CYP3A4, a crescut ASC pentru perampanel cu 20% și a crescut timpul de înjumătățire al perampanelului cu 15% (67,8 ore față de 58,4 ore). Nu poate fi exclusă apariția unor efecte mai mari atunci când perampanelul este asociat cu un inhibitor al izoenzimei CYP3A având un timp de înjumătățire mai mare decât al ketoconazolului sau atunci când inhibitorul este administrat pe o perioadă de timp mai lungă.

Levodopa.

La subiecții sănătoși, Fycompa (4 mg o dată pe zi, timp de 19 zile) nu a avut niciun efect asupra Cmax sau ASC pentru levodopa.

Alcoolul etilic

Efectele perampanelului asupra activităților care necesită atenție și vigilență, de exemplu conducerea vehiculelor, au fost aditive sau supra-aditive cu efectele alcoolului etilic în sine, după cum s-a constatat în cadrul unui studiu de interacțiune farmacodinamică, la utilizatorii sănătoși. Administrarea de doze multiple de perampanel 12 mg/zi a dus la accentuarea acceselor de furie, confuzie și depresie, conform evaluării făcute utilizând scala în 5 puncte de evaluare a profilului dispoziției (vezi pct. 5.1). Aceste efecte pot fi observate și în cazul utilizării Fycompa în asociere cu alte medicamente cu efect de deprimare asupra sistemului nervos central.

Copii și adolescenți

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

În cadrul unei analize populaționale de farmacocinetică la pacienți adolescenți incluși în studii clinice de fază 3, nu au fost observate diferențe notabile între această populație și populația generală.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile cu potențial fertil și contracepția la bărbați și la femei

Nu se recomandă administrarea Fycompa la femei cu potențial fertil care nu folosesc metode contraceptive, decât dacă este absolut necesar.

Sarcina

Există date limitate (observarea a mai puțin de 300 sarcini duse la final) privind utilizarea perampanelului la femeile gravide. Studiile la animale nu au indicat existența nici unui efect teratogen la șobolan sau la iepure, dar a fost observată embriotoxicitate la șobolan, la doze toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Fycompa nu este recomandat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Studiile efectuate la femele de șobolan care alăptau au indicat eliminarea perampanelului și/sau a metaboliților săi în lapte (pentru detalii vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște dacă perampanelul este eliminat în lapte la om. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a nu iniția tratamentul cu Fycompa având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

În cadrul studiilor de fertilitate efectuate la șobolan, au fost observate perioade de estru prelungite și neregulate în cazul dozelor mari (30 mg/kg) la femele; totuși, aceste modificări nu au afectat fertilitatea și dezvoltarea timpurie a embrionului. Nu au existat efecte asupra fertilității masculine (vezi pct. 5.3). Efectul perampanelului asupra fertilității la om nu a fost stabilit.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Fycompa are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Perampanelul poate cauza amețeli și somnolență, influențând astfel capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienții sunt sfătuiți să nu conducă vehicule, să nu opereze utilaje complexe și să nu desfășoare alte activități potențial periculoase decât după ce se știe dacă perampanelul le afectează capacitatea de a efectua aceste activități (vezi pct. 4.4 și 4.5).

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

În totalul studiilor controlate și necontrolate la pacienți cu crize convulsive parțiale, 1639 de pacienți au utilizat perampanel, dintre care 1147 au fost tratați de-a lungul unei perioade de 6 luni, iar 703 au fost de-a lungul unei perioade de mai mult de 12 luni.

În cadrul studiilor controlate și necontrolate la pacienții cu crize tonico-clonice primar generalizate, s-a administrat perampanel unui număr de 114 pacienți, din care 68 au fost tratați timp de 6 luni, iar 36 timp de mai mult de 12 luni.

Reacții adverse care au dus la oprirea administrării tratamentului:

În studiile clinice controlate de fază 3 privind crizele convulsive parțiale, rata întreruperii tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost de 1,7%, 4,2% și 13,7% la pacienții randomizați pentru a li se administra perampanel la dozele recomandate de 4 mg, 8 mg și, respectiv, 12 mg/zi, și de 1,4% la pacienții randomizați pentru a li se administra placebo. Reacțiile adverse cele mai frecvente (≥1% în grupul la care s-a administrat perampanel și mai mult decât în grupul la care s-a administrat placebo) care au dus la oprirea tratamentului au fost amețelile și somnolența.

În cadrul studiului clinic de fază 3, controlat, privind crizele tonico-clonice primar generalizate, rata de întrerupere ca urmare a unei reacții adverse a fost de 4,9% la pacienții randomizați să li se administreze perampanel 8 mg și de 1,2% la pacienții randomizați să li se administreze placebo. Reacția adversă care a dus cel mai frecvent la întrerupere (≥2% în grupul cu perampanel și mai mare comparativ cu placebo) au fost amețeli.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

În tabelul de mai jos, reacțiile adverse identificate pe baza analizei întregii baze de date referitoare la siguranță, obținută în studiile clinice cu Fycompa, sunt prezentate pe aparate, sisteme și organe, în funcție de frecvența de apariție. Pentru clasificarea reacțiilor adverse a fost utilizată următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100).

În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Clasificarea pe aparate,

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puțin

sisteme și organe

 

 

frecvente

Tulburări metabolice și de

 

Scădere a apetitului

 

nutriție

 

alimentar

 

 

 

Creștere a apetitului

 

 

 

alimentar

 

Tulburări psihice

 

Agresivitate

Ideație suicidară

 

 

Furie

Tentativă de suicid

 

 

Anxietate

 

 

 

Stare de confuzie

 

Tulburări ale sistemului

Amețeli

Ataxie

 

nervos

Somnolență

Disartrie

 

 

 

Tulburări de

 

 

 

echilibru

 

 

 

Iritabilitate

 

Tulburări oculare

 

Diplopie

 

 

 

Vedere încețoșată

 

Tulburări acustice și

 

Vertij

 

vestibulare

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

Greață

 

Tulburări musculo-scheletice

 

Dureri de spate

 

și ale țesutului conjunctiv

 

 

 

Tulburări generale

 

Tulburări de mers

 

 

 

Fatigabilitate

 

Investigații diagnostice

 

Creștere ponderală

 

Leziuni, intoxicații și

 

Căderi accidentale

 

complicații legate de

 

 

 

procedurile utilizate

 

 

 

Copii și adolescenți

Conform unei baze de date obținute din studii clinice efectuate cu participarea a 196 adolescenți expuși la perampanel în studii clinice în regim dublu-orb, pentru crize convulsive parțiale și crize tonico-clonice primar generalizate, profilul de siguranță general la adolescenți a fost similar cu cel observat la adulți, cu excepția agresivității, care a fost observată mai frecvent la adolescenți decât la adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Experiența clinică referitoare la supradozajul cu perampanel la om este limitată. Conform unui raport referitor la un caz de supradozaj intenționat care este posibil să fi implicat o doză de până la 264 mg, pacientul a prezentat alterarea stării mentală, agitație și comportament agresiv, și a existat recuperare fără sechele. Nu este disponibil un antidot specific pentru efectele perampanelului. Este indicat tratamentul de susținere general care să includă monitorizarea semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului. Având în vedere timpul său de înjumătățire lung, efectele cauzate de perampanel pot fi prelungite. Dată fiind valoarea mică a clearance-ului renal, utilitatea metodelor speciale cum sunt diureza forțată, dializa sau hemoperfuzia este puțin probabilă.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX22

Mecanism de acțiune

Perampanelul este un antagonist selectiv, necompetitiv, al receptorului ionotrop pentru acid α-amino- 3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propionic (AMPA) de glutamat din neuronii post-sinaptici, primul din clasa sa. Glutamatul este principalul neurotransmițător al excitației în sistemul nervos central, fiind implicat într-o serie de tulburări neurologice cauzate de supraexcitarea neuronală. Se consideră că activarea receptorilor AMPA de către glutamat este responsabilă pentru cea mai rapidă transmisie sinaptică excitatorie la nivel cerebral. În cadrul studiilor in vitro, perampanelul nu intră în competiție cu AMPA pentru legarea de receptorul AMPA, însă legarea perampanelului a fost dislocuită de antagoniști necompetitivi pentru receptorul AMPA, ceea ce indică faptul că perampanelul este un antagonist necompetitiv al receptorului AMPA. In vitro, perampanelul a inhibat creșterea indusă de AMPA (dar nu și de NMDA) a calciului intracelular. In vitro, perampanelul a prelungit semnificativ latența pentru crize convulsive pe un model de crize convulsive induse prin AMPA.

Mecanismul exact prin care perampanelul exercită efectele sale antiepileptice la om nu este pe deplin cunoscut.

Efecte farmacodinamice

A fost efectuată o analiză de eficacitate farmacocinetică-farmacodinamică pe baza unor date cumulate provenite din 3 studii de eficacitate, referitoare la crizele convulsive parțiale. În plus, a fost efectuată o analiză farmacocinetică-farmacodinamică (eficacitate) în cadrul unui studiu de eficacitate privind crizele tonico-clonice primar generalizate. În cadrul ambelor analize, expunerea la perampanel se corelează cu scăderea frecvenței de apariție a crizelor convulsive.

Performanța psihomotorie

Dozele unice și multiple de 8 mg și 12 mg au afectat performanța psihomotorie la voluntarii sănătoși, într-o manieră dependentă de doză. Efectele perampanelului asupra desfășurării activităților complexe cum este conducerea vehiculelor au fost aditive sau supra-aditive cu efectele negative ale alcoolului etilic. Rezultatele testelor pentru performanța psihomotorie au revenit la valorile inițiale în decurs de 2 săptămâni după întreruperea administrării perampanelului.

Funcția cognitivă

În cadrul unui studiu la voluntari sănătoși pentru evaluarea efectelor perampanelului asupra atenției și memoriei, folosind o baterie standard de evaluări, nu au fost constatate efecte ale perampanelului în urma administrării de doze unice și multiple de perampanel de până la 12 mg/zi.

În cadrul unui studiu controlat cu placebo efectuat la pacienți adolescenți, nu au fost observate modificări semnificative ale funcției cognitive pentru perampanel comparativ cu placebo, prin măsurătoarea conform Scorului global al cogniției în sistemul Cognitive Drug Research (CDR). În cadrul fazei de extensie în regim deschis, nu au fost observate modificări semnificative ale scorului global în sistemul CDR după 52 săptămâni de tratament cu perampanel (vezi pct. 5.1 Copii și adolescenți).

Atenția și dispoziția

Nivelurile de atenție (excitație) au scăzut într-o manieră dependentă de doză la subiecții sănătoși cărora li s-a administrat perampanel între 4 și 12 mg/zi. Dispoziția a cunoscut deteriorări numai în urma administrării dozei de 12 mg/zi; modificările de dispoziție au fost minore și au reflectat, în general, o scădere generală a gradului de alertă. Administrarea de doze multiple de perampanel

12 mg/zi a crescut, de asemenea, efectele alcoolului asupra vigilenței și atenției, și a dus la creșterea intensității acceselor de furie, confuziei și depresiei, conform evaluării făcute utilizând scala în

5 puncte de evaluare a profilului dispoziției.

Electrofiziologia cardiacă

Perampanelul nu a prelungit intervalul QTc în cazul administrării în doze zilnice de până la 12 mg/zi și nu a avut efect dependent de doză și important din punct de vedere clinic asupra duratei intervalului QRS.

Eficacitate și siguranță clinică

Crize convulsive parțiale

Eficacitatea perampanelului în tratamentul crizelor convulsive parțiale a fost stabilită cu ajutorul a trei studii multicentrice, randomizate, dublu-orb, placebo controlate, cu tratament adjuvant cu durata de 19 săptămâni, la pacienți adolescenți și adulți. Pacienții au avut crize convulsive parțiale, cu sau fără generalizare secundară, și nu au fost controlați în mod adecvat sub tratament cu unul până la trei AE administrate concomitent. În cursul unei perioade inițiale de 6 săptămâni, a fost impus criteriul ca pacienții să fi avut mai mult de cinci crize convulsive, fără ca vreuna din perioadele dintre crizele convulsive să depășească 25 zile. În aceste trei studii, pacienții au avut o durată medie a epilepsiei de aproximativ 21,06 ani. Între 85,3% și 89,1% dintre pacienți au utilizat concomitent două sau trei AE, cu sau fără stimulare vagală concomitentă.

Două studii (studiile 304 și 305) au comparat dozele de perampanel 8 și 12 mg/zi cu placebo, iar al treilea studiu (studiul 306) a comparat dozele de perampanel 2, 4 și 8 mg/zi cu placebo. În toate cele trei studii, după perioada inițială de 6 săptămâni, destinată stabilirii frecvenței crizelor convulsive înainte de randomizare, pacienții au fost randomizați și doza a fost crescută până la cea alocată prin randomizare. În cursul fazei de creștere a dozei, în toate cele trei studii, inițierea tratamentului s-a făcut cu doza de 2 mg/zi, care ulterior a fost crescută în trepte săptămânale de câte 2 mg/zi până la doza țintă. Pacienții care au înregistrat reacții adverse intolerabile au avut posibilitatea de a rămâne la aceeași doză sau de a li se scădea doza până la cea tolerată anterior. În toate cele trei studii, faza de creștere a dozelor a fost urmată de o fază de întreținere care a durat 13 săptămâni, în cursul căreia pacienților li s-a administrat o doză stabilă de perampanel.

Ratele cumulate de pacienți cu răspuns de 50% la tratament au fost placebo 19%, 4 mg 29%, 8 mg 35% și 12 mg 35%. A fost observat un efect semnificativ din punct de vedere statistic asupra frecvenței crizelor convulsive pe o perioadă de 28 zile (diferență între momentul inițial și faza de tratament) dat de tratamentul cu perampanel la doze de 4 mg/zi (studiul 306), 8 mg/zi (studiile 304, 305 și 306) și 12 mg/zi (studiile 304 și 305), comparativ cu placebo. Ratele de răspuns de 50% în grupurile tratate cu 4 mg, 8 mg și 12 mg au fost, respectiv, de 23,0%, 31,5% și 30,0% pentru combinația cu medicamente anti-epileptice care au efect inductor enzimatic și de 33,3%, 46,5% și 50,0% atunci când perampanelul a fost administrat concomitent cu medicamente antiepileptice care nu au efect inductor enzimatic. Aceste studii au arătat că tratamentul cu perampanel o dată pe zi administrat în doze cuprinse între 4 mg și 12 mg a fost semnificativ mai eficace decât placebo, ca tratament adjunctiv la acest grup de pacienți.

Datele provenite din studii placebo controlate au demonstrat faptul că se observă o îmbunătățire în ceea ce privește controlul crizelor convulsive prin administrarea perampanel 4 mg o dată pe zi, acest beneficiu fiind crescut dacă doza este crescută la 8 mg/zi. În populația generală nu a fost observat niciun beneficiu din punct de vedere al eficienței la doze de 12 mg comparativ cu doza de 8 mg. Un beneficiu al dozei de 12 mg a fost observat la unii pacienți care tolerau doza de 8 mg, atunci când răspunsul clinic la această doză era insuficient. O scădere semnificativă clinic a frecvenței crizelor convulsive, comparativ cu placebo, a fost obținută încă din cea de-a doua săptămână de administrare, când pacienții au atins doza zilnică de 4 mg.

Între 1,7 și 5,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat perampanel în cadrul studiilor clinice au început să nu mai prezinte crize convulsive în timpul perioadei de întreținere cu durata de 3 luni, comparativ cu 0% - 1.0% dintre cei cărora li s-a administrat placebo.

Extensia studiului în regim deschis

97% dintre pacienții care au participat la studiile randomizate la pacienți cu crize convulsive parțiale au fost înrolați în extensia de studiu desfășurată în regim deschis (n=1186). Paciențiilor din studiul randomizat li s-a administrat tratamentul cu perampanel pe durata a 16 săptămâni, urmată de o perioadă de întreținere pe termen lung (≥1 an). Doza zilnică medie a fost de 10,05 mg.

Crize tonico-clonice primar generalizate

Indicația perampanelului a fost stabilită în tratament adjuvant la pacienții cu vârsta de 12 ani și mai mult cu epilepsie idiopatică generalizată, care manifestă crize tonico-clonice primar generalizate, în cadrul unui studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat (Studiul 332). Pacienții eligibili, care utilizau o doză stabilă de 1 până la 3 MAE și au manifestat cel puțin 3 crize tonico- clonice primar generalizate în timpul perioadei inițiale cu durata de 8 săptămâni, au fost randomizați fie la perampanel, fie la placebo. Populația a inclus 164 de pacienți (perampanel N=82, placebo N=82). Pacienților li s-a titrat doza pe parcursul a patru săptămâni, până la o doză țintă de 8 mg pe zi sau cea mai mare doză tolerată, și au fost tratați timp de încă 13 săptămâni cu o ultimă valoare a dozei atinsă la sfârșitul perioadei de titrare. Perioada de tratament totală a fost de 17 săptămâni. Medicamentul de studiu a fost administrat o dată pe zi.

Rata pacienților cu crize tonico-clonice primar generalizate cu răspuns de 50% la tratament în perioada de întreținere a fost semnificativ mai mare în grupul cu perampanel (58,0%) decât în grupul cu placebo. (35,8%), p=0,0059. Rata pacienților cu răspuns de 50% la tratament a fost de 22,2% în asociere cu medicamente antiepileptice inductoare ale enzimelor și de 69,4% atunci când perampanel a fost administrat în asociere cu medicamente antiepileptice non-inductoare ale enzimelor. Numărul de pacienți din grupul cu perampanel care utilizau medicamente antiepileptice inductoare ale enzimelor a fost mic (n = 9). Modificarea procentuală mediană în ceea ce privește frecvența crizelor tonico-clonice primar generalizate pe parcursul a 28 de zile din timpul perioadelor de titrare și întreținere (combinate), în raport cu perioada anterioară randomizării, a fost mai mare pentru perampanel (-76,5%) decât pentru placebo (-38,4%), p<0,0001. În timpul perioadei de întreținere cu durata de 3 luni, 30,9% (25/81) dintre pacienții cărora li s-a administrat perampanel în cadrul studiilor clinice au început să nu mai prezinte crize tonico-clonice primar generalizate, comparativ cu 12,3% (10/81) dintre cei cărora li s-a administrat placebo.

Alte subtipuri de crize generalizate idiopatice

Eficacitatea și siguranța perampanelului la pacienții cu crize mioclonice nu au fost stabilite. Datele disponibile sunt insuficiente pentru stabilirea oricăror concluzii.

Eficacitatea perampanelului în tratamentul crizelor de absență nu a fost demonstrată.

În studiul 332 la pacienți cu crize tonico-clonice primar generalizate care aveau și crize mioclonice concomitente, dispariția crizelor a fost atinsă la 16,7% (4/24) dintre pacienții cărora li s-a administrat perampanel comparativ cu 13,0% (3/23) dintre cei cărora li s-a administrat placebo. La pacienții cu crize de absență concomitente, dispariția crizelor a fost atinsă la 22,2% (6/27) dintre pacienții cărora li s-a administrat perampanel comparativ cu 12,1% (4/33) dintre cei cărora li s-a administrat placebo.

Dispariția tuturor tipurilor de criză a fost atinsă la 23,5% (19/81) dintre pacienții cărora li s-a administrat perampanel comparativ cu 4,9% (4/81) dintre cei cărora li s-a administrat placebo.

Extensia studiului în regim deschis

Dintre cei 140 de pacienți care au finalizat Studiul 332, 114 pacienți (81,4%) au intrat în faza de extensie. Pacienții din studiul randomizat au fost trecuți la perampanel pe parcursul unei perioade de 6 săptămâni, urmată de o perioadă de întreținere pe termen lung (≥1 an). În cadrul fazei de extensie, 73,7% dintre pacienți au avut o doză modală zilnică de perampanel mai mare de 4 până la 8 mg/zi și 16,7% au avut o doză modală zilnică mai mare de 8 până la 12 mg/zi. O scădere de cel puțin 50% a frecvenței crizelor tonico-clonice primar generalizate a fost observată la 65,9% dintre pacienți după 1 an de tratament în timpul fazei de extensie (în raport cu frecvența inițială a crizelor, înaintea administrării de perampanel). Aceste date au fost consecvente cu cele referitoare la modificarea procentuală în ceea ce privește frecvența crizelor și au indicat faptul că o rată de răspuns de 50% pentru crizele tonico-clonice primar generalizate a fost, în general, stabilă în timp, începând cu aproximativ săptămâna 26 și până la sfârșitul anului 2. S-au obținut rezultate similare și la evaluarea în timp a tuturor crizelor și absenței comparativ cu crizele mioclonice.

Conversia la monoterapie

În cadrul unui studiu retrospectiv privind practica clinică, 51 pacienți cu epilepsie cărora li s-a administrat perampanel ca tratament adjuvant au efectuat conversia la monoterapia cu perampanel. Majoritatea acestor pacienți aveau antecedente de crize convulsive parțiale. Dintre aceștia, 14 pacienți (27%) au revenit la tratamentul adjuvant în lunile următoare. 34 pacienți au fost urmăriți pe o perioadă de cel puțin 6 luni și, dintre aceștia, 24 pacienți (71%) au menținut monoterapia cu perampanel timp de cel puțin 6 luni. 10 pacienți au fost urmăriți pe o perioadă de cel puțin 18 luni și, dintre aceștia, 3 pacienți (30%) au menținut monoterapia cu perampanel timp de cel puțin 18 luni.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Fycompa la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în epilepsia rezistentă la tratament (sindroame epileptice legate de localizare și legate de vârstă) (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la adolescenți).

Cele trei studii pivot de fază 3, dublu-orb, placebo controlate, au inclus 143 adolescenți cu vârste cuprinse între 12 și 18 ani. Rezultatele obținute la acești adolescenți au fost similare cu cele observate la grupul de pacienți adulți.

Studiul 332 a inclus 22 de adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani. Rezultatele obținute de la acești adolescenți au fost similare cu cele observate la populația adultă.

Un studiu cu durata de 19 săptămâni, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu fază de extensie în regim deschis (Studiul 235) a fost efectuat pentru evaluarea efectelor pe termen scurt avute asupra cogniției de Fycompa (intervalul țintă al dozelor: 8-12 mg o dată pe zi) ca tratament adjuvant la 133 (Fycompa n=85, placebo n=48) pacienți adolescenți, cu vârste cuprinse între 12 și sub 18 ani, cu crize convulsive parțiale inadecvat controlate. Funcția cognitivă a fost evaluată prin Scorul-t global al cogniției în sistemul Cognitive Drug Research (CDR), care este un scor compozit derivat din

5 domenii de testare: Putere de atenție, Continuitatea atenției, Calitatea memoriei secundare episodice, Calitatea memoriei de lucru și Viteza memoriei. Modificarea medie (AS) de la momentul inițial până la sfârșitul tratamentului în regim dublu-orb (19 săptămâni) a Scorului-t global al cogniției în sistemul CDR a fost de 1,1 (7,14) în grupul cu placebo și (minus) –1,0 (8,86) în grupul cu perampanel, cu diferența între grupurile de tratament conform mediei celor mai mici pătrate

(IÎ 95%) = (minus) –2,2 (-5,2, 0,8). Nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic între grupurile de tratament (p = 0,145). Scorurile-t globale ale cogniției în sistemul CDR pentru placebo și perampanel au fost de 41,2 (10,7) și respectiv 40,8 (13,0) la momentul inițial. Pentru pacienții cărora li s-a administrat perampanel în cadrul fazei de extensie în regim deschis (n = 112), modificarea medie (AS) de la momentul inițial la sfârșitul tratamentului în regim deschis

(52 săptămâni) a Scorului-t global al cogniției în sistemul CDR a fost de (minus) –1,0 (9,91). Aceasta nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (p = 0,96). După 52 săptămâni de tratament cu perampanel (n = 114) nu s-a observat niciun efect asupra creșterii osoase. Nu au fost observate efecte asupra greutății, înălțimii și dezvoltării sexuale la continuarea până la 104 săptămâni de tratament

(n = 114).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Profilul farmacocinetic al perampanelului a fost studiat la subiecți adulți sănătoși (cu vârsta cuprinsă între 18 și 79 ani), adulți și adolescenți cu crize convulsive parțiale și crize tonico-clonice primar generalizate, adulți cu boala Parkinson, adulți cu neuropatie diabetică, adulți cu scleroză multiplă și subiecți cu insuficiență hepatică.

Absorbție

Perampanelul este absorbit rapid după administrarea orală, fără să existe dovezi de metabolizare semnificativă la primul pasaj hepatic.

Perampanel suspensie orală este bioechivalent, mg la mg, cu perampanel comprimate în condiții de repaus alimentar. Atunci când o doză unică de 12 mg din ambele formule a fost administrată împreună cu alimente bogate în grăsimi, perampanel suspensie orală a atins o valoare ASC0-inf echivalentă și o valoare Cmax cu aproximativ 23% mai scăzută, precum și o întârziere de 2 ore a timpului până la expunerea maximă (tmax) comparativ cu formula de comprimate. Cu toate acestea, analiza farmacocinetică populațională a indicat că în condiții simulate de expunere la starea stabilă, valorile Cmax și ASC(0-24h) ale perampanel suspensie orală au fost bioechivalente cu formula de comprimate atât în condiții de repaus alimentar, cât și de aport alimentar.

La administrarea cu alimente bogate în grăsimi, valorile Cmax și ASC0-inf ale unei doze unice de 12 mg perampanel suspensie orală au fost cu aproximativ 22% și, respectiv, 13% mai mici comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar.

Distribuție

Datele provenite din studiile in vitro indică faptul că perampanelul se leagă pe proteinele plasmatice în proporție de aproximativ 95%.

Studiile in vitro indică faptul că perampanelul nu este un substrat sau un inhibitor semnificativ al polipeptidelor transportatoare de anioni organici (OATP) 1B1 și 1B3, transportatorilor de anioni organici (OAT) 1, 2, 3 și 4, transportatorilor de cationi organici (OCT) 1, 2 și 3, precum și transportatorilor de eflux glicoproteina P și proteina de rezistență la tratamentul împotriva neoplasmului mamar (BCRP).

Metabolizare

Perampanelul este metabolizat în mod extensiv prin oxidare primară și glucuronidare secvențială. Metabolizarea perampanelului este mediată în primul rând de izoenzima CYP3A, conform rezultatelor studiilor clinice la subiecți sănătoși cărora li s-a administrat perampanel radiomarcat, susținute de studiile in vitro care au utilizat sisteme enzimatice recombinante umane CYP și microsomi hepatici umani.

În urma administrării de perampanel marcat radioactiv, în plasmă au fost observate numai cantități foarte mici de metaboliți ai perampanelului.

Eliminare

În urma administrării unei doze de perampanel marcat radioactiv la 8 subiecți adulți sau vârstnici sănătoși, aproximativ 30% din doza radioactivă recuperată a fost regăsit în urină și 70% în materiile fecale. În urină și materiile fecale, materialul radioactiv recuperat a fost compus în principal dintr-un amestec de metaboliți oxidativi și conjugați. Conform unei analize populaționale de farmacocinetică pe date cumulate provenite din 19 studii de fază 1, valoarea medie a t1/2 pentru perampanel a fost de 105 ore. În cazul administrării împreună cu carbamazepina, un puternic inductor al izoenzimei CYP3A, valoarea medie a t1/2 a fost de 25 ore.

Linearitate/non-linearitate

La subiecții sănătoși, concentrațiile plasmatice ale perampanelului au crescut direct proporțional cu dozele administrate în intervalul dintre 2 și 12 mg. În cadrul unei analize populaționale de farmacocinetică la pacienți cu crize convulsive parțiale care au utilizat perampanel în doze de până la 12 mg/zi și la pacienți cu crize tonico-clonice primar generalizate care au utilizat perampanel în doze de până la 8 mg/zi, în cadrul unor studii clinice controlate față de placebo, a fost constatată existența unei relații liniare între doză și concentrațiile plasmatice de perampanel.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiența hepatică

Profilul farmacocinetic al perampanelului în urma administrării unei doze unice de 1 mg a fost evaluat la 12 pacienți cu insuficiență hepatică ușoară și moderată (clasa Child-Pugh A, respectiv B), comparativ cu 12 subiecți sănătoși, cu date demografice similare. Clearance-ul mediu aparent al perampanelului nelegat la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară a fost de 188 ml/min față de

338 ml/min la subiecții echivalenți din grupul de control, iar la subiecții cu insuficiență hepatică moderată a fost de 120 ml/min față de 392 ml/min la subiecții echivalenți din grupul de control. Valoarea t1/2 a fost mai mare la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (306 ore față de 125 ore) și la cei cu insuficiență hepatică moderată (295 ore față de 139 ore), comparativ cu subiecții sănătoși echivalenți.

Insuficiență renală

Profilul farmacocinetic al perampanelului nu a fost evaluat în mod metodic la pacienții cu insuficiență renală. Perampanelul este eliminat aproape în exclusivitate prin metabolizare urmată de excretarea rapidă a metaboliților; în plasmă sunt observate numai cantități foarte mici de metaboliți ai perampanelului. În cadrul unei analize populaționale de farmacocinetică la pacienți cu crize convulsive parțiale care aveau valori ale clearance-ului creatininei cuprinse între 39 și 160 ml/min și cărora li s-a administrat perampanel în doze de până la 12 mg/zi, în cadrul unor studii clinice placebo controlate, clearance-ul perampanelului nu a fost influențat de clearance-ul creatininei. În cadrul unei analize farmacocinetice populaționale a pacienților cu crize tonico-clonice primar generalizate cărora li s-a administrat perampanel până la 8 mg/zi într-un studiu clinic placebo controlat, clearance-ul perampanelului nu a fost influențat de clearance-ul creatininei la intrarea în studiu.

Sexul

În cadrul unei analize populaționale de farmacocinetică la pacienți cu crize convulsive parțiale care au utilizat perampanel în doze de până la 12 mg/zi și la pacienți cu crize tonico-clonice primar generalizate care au utilizat perampanel în doze de până la 8 mg/zi, în cadrul unor studii clinice controlate față de placebo, clearance-ul perampanelului a fost cu 18% mai mic la femei (0,54 l/h) decât la bărbați (0,66 l/h).

Vârstnici (cu vârsta de 65 ani și peste)

În cadrul unei analize populaționale de farmacocinetică la pacienți cu crize convulsive parțiale (interval de vârstă 12 – 74 de ani) și la pacienți cu crize tonico-clonice primar generalizate (interval de vârstă 12 – 58 de ani), cărora li s-a administrat perampanel în doze de până la 8 sau 12 mg/zi în cadrul unor studii clinice placebo controlate, nu a fost constatat niciun efect semnificativ al vârstei asupra

clearance-ului perampanelului. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 4.2).

Copii și adolescenți

În cadrul unei analize populaționale de farmacocinetică la pacienți adolescenți cumulați din studiile clinice de fază 2 și fază 3, nu au fost observate diferențe semnificative între această populație și populația generală.

Studii referitoare la interacțiuni medicamentoase

Evaluarea in vitro a interacțiunilor medicamentoase

Inhibarea enzimelor responsabile pentru metabolizarea medicamentelor

În microsomii hepatici umani, perampanelul (30 µmol/l) a avut un ușor efect inhibitor asupra izoenzimelor CYP2C8 și UGT1A9, din rândul sistemelor enzimatice hepatice majore CYP și UGT.

Inducția enzimelor responsabile pentru metabolizarea medicamentelor

Comparativ cu substanțele active de control (incluzând fenobarbitalul, rifampicina), s-a constatat că perampanelul a avut o acțiune inductorie slabă asupra izoenzimelor CYP2B6 (30 µmol/l) și CYP3A4/5 (≥3 µmol/l), din rândul sistemelor enzimatice hepatice majore CYP și UGT, în culturile de hepatocite umane.

5.3 Date preclinice de siguranță

Reacțiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la valori de expunere similare cu cele clinice și cu posibilă relevanță pentru utilizarea clinică, au fost următoarele:

În cadrul studiilor de fertilitate efectuate la șobolan, au fost observate perioade de estru prelungite și neregulate în cazul dozelor maxime tolerate (30 mg/kg) la femele, dar aceste modificări nu au afectat fertilitatea și dezvoltarea timpurie a embrionului. Nu au existat efecte asupra fertilității masculine.

Excreția în laptele matern a fost măsurată la șobolan la 10 zile post-partum. Valorile au atins maximul după o oră și au fost de 3,65 ori mai mari decât concentrația plasmatică.

În cadrul unui studiu de toxicitate asupra dezvoltării pre- și postnatale la șobolan, au fost observate condiții anormale de naștere și alăptare în cazul dozelor toxice pentru mamă, iar numărul de nou născuți morți a crescut. Dezvoltarea în plan comportamental și reproductiv a puilor nu a fost afectată, dar unii parametri ai dezvoltării fizice au cunoscut o anumită întârziere, lucru care se datorează probabil efectelor asupra SNC din cauza proprietăților farmacologice ale perampanelului. Trecerea barierei feto-placentare a fost relativ scăzut; 0,09% sau mai puțin din doza administrată a fost detectată în corpul fătului.

Datele non-clinice au evidențiat faptul că perampanelul nu este genotoxic și nu are potențial carcinogenic. Administrarea dozelor maxime tolerate la șobolani și maimuțe a dus la semne clinice ale SNC din cauza proprietăților farmacologice și la scăderea greutății corporale, constatată la sfârșitul studiului. Nu au existat modificări direct atribuibile perampanelului în ceea ce privește patologia clinică sau histopatologia.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Sorbitol (E420) lichid (cristalizant)

Celuloză microcristalină (E460)

Carmeloză sodică (E466)

Poloxamer 188

Emulsie de simeticonă 30%, conținând apă purificată, ulei de silicon, polisorbat 65, metilceluloză, gel de siliciu, stearat de macrogol, acid sorbic, acid benzoic și acid sulfuric

Acid citric anhidru (E330) Benzoat de sodiu (E211) Apă purificată

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

După prima deschidere: 90 zile.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon din tereftalat de polietilenă (PET) cu dop din polipropilenă (PP) cu sistem de închidere securizat pentru copii; fiecare flacon conţine 340 ml suspensie în cutie de carton.

Fiecare cutie conţine un flacon, două seringi gradate de 20 ml pentru administrare orală şi un adaptator pentru flacon (PIBA) din PEJD. Seringile pentru administrare orală prezintă gradaţii de câte 0,5 ml.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Eisai Europe Limited European Knowledge Centre Mosquito Way, Hatfield Hertfordshire

AL10 9SN Marea Britanie

tel: +44 (0)208 600 1400 fax: +44 (0)208 600 1401 e-mail: EUmedinfo@eisai.net

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/12/776/024

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 23/07/2012

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 6 aprilie 2017

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA}

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate