Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Galafold (migalastat hydrochloride) – Rezumatul caracteristicilor produsului - Amicus Therapeu

Updated on site: 07-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiGalafold
Cod ATCAmicus Therapeu
Substanţămigalastat hydrochloride
ProducătorAuthorised

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct.4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Galafold 123 mg capsule

2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conține clorhidrat de migalastat, echivalentul a 123mg migalastat. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă tare.

Capsulă tare de mărimea 2 (6,4x18,0 mm) cu capac opac de culoare albastră și corp opac de culoare albă, pe care este inscripționat „A1001” cu negru și care conține o pulbere albă spre maro deschis.

4.DATE CLINICE

4.1Indicații terapeutice

Galafold este indicat pentru tratamentul de lungă durată al adulților și adolescenților în vârstă de cel puțin 16 ani, cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficit de α-galactozidază A) și care prezintă o mutație sensibilă (vezi tabelele de la pct. 5.1).

4.2Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Galafold trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști cu experiență în diagnosticul și tratamentul bolii Fabry. Galafold nu este conceput pentru administrarea concomitentă cu terapia de substituție enzimatică (vezi pct. 4.4).

Doze

Schema de dozare recomandată la adulți și adolescenți cu vârsta de cel puțin 16 ani este de 123 mg migalastat (1 capsulă) o dată la două zile, la aceeași oră.

Doză omisă

Galafold nu trebuie luat în 2 zile consecutive. Dacă se omite complet doza aferentă unei zile, pacienții trebuie să reia administrarea Galafold în ziua și la ora prevăzute pentru următoarea doză.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Galafold la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 15 ani nu au fost

încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Galafold este contraindicat la pacienții cu boală Fabry care prezintă o rată de filtrare glomerulară estimată mai mică de 30 ml/min/1,73 m2 (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de Galafold la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Pentru administrare orală. Expunerea la Galafold scade cu aproximativ 40% atunci când se administrează împreună cu alimente, prin urmare medicamentul nu trebuie luat cu 2 ore înainte sau după consumul de alimente. Pentru asigurarea unor beneficii optime pentru pacient, Galafold trebuie luat o dată la două zile, la aceeași oră.

Capsulele trebuie înghițite întregi. Capsulele nu trebuie tăiate, sfărâmate sau mestecate.

4.3Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Se recomandă monitorizarea periodică a funcției renale, a parametrilor ecocardiografici și a marker ilor biochimici (o dată la 6 luni) la pacienții care au început tratamentul cu Galafold sau care au fost trecuți la acest tratament. În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu Galafold.

Galafold este contraindicat la pacienții cu mutații non-sensibile (vezi pct. 5.1).

Nu a fost observată scăderea proteinuriei la pacienții tratați cu Galafold.

Galafold este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă, definită ca rată de filtrare glomerulară estimată mai mică de 30 ml/min/1,73m2 (vezi pct. 5.2).

Datele limitate sugerează că administrarea concomitentă a unei doze unice de Galafold și a unei perfuzii cu terapie de substituție enzimatică determină o creștere depână la 5 ori a expunerii la agalzidază. Acest studiu a indicat, de asemenea, că agalzidaza nu afectează farmacocinetica migalastatului. Galafold nu este conceput pentru administrarea concomitentă cu terapia de substituție enzimatică.

4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Pe baza datelor in vitro, migalastatul nu este un inductor al CYP1A2, 2B6 sau 3A4. În plus, migalastatul nu este inhibitor sau substrat pentru CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau

3A4/5. Migalastatul nu este substrat pentru MDR1 sau BCRP și nici inhibitor al transportorilor de eflux umani BCRP, MDR1 sau BSEP. În plus, migalastatul nu este substrat pentru MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 sau OCT2 și nici inhibitor al transportorilor umani de absorbție OATP1B1,

OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 sau MATE2-K.

4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femei

Galafold este contraindicat la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Sarcina

Există date limitate privind utilizarea Galafold la femeile gravide. La iepuri s-a observat toxicitate pentru dezvoltare doar la doze toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Nu se recomandă utilizarea Galafold

în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă Galafold se secretă în laptele uman. S-a demonstrat însă că migalastatul trece în laptele femelelor de șobolan. În consecință, nu poate fi exclus riscul expunerii la migalastat a sugarului alăptat la sân. Trebuie luată o decizie privind fie întreruperea alăptării, fie întreruperea administrării Galafold, ținând cont de beneficiile alăptării pentru copil în raport cu beneficiile terapiei pentru mamă.

Fertilitatea

Nu s-au studiat efectele Galafold asupra fertilității la om. La masculii de șobolan, tratamentul cu migalastat în toate dozele evaluate a fost asociat cu infertilitate tranzitorie și complet reversibilă. Reversibilitatea completă a fost observată după 4 săptămâni de la întreruperea administrării dozei.

Preclinic au fost observate rezultate similare în urma tratamentului cu alte iminozaharuri (vezi pct. 5.3). Migalastatul nu a afectat fertilitatea la femelele de șobolan.

4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Galafold nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cea mai frecventă reacție adversă a fost cefaleea, care a fost prezentă la aproximativ 10% dintre pacienții care au primit Galafold.

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenței în cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe.

Tabelul 1: Reacții adverse asociate cu Galafold în cadrul studiilor clinice

Aparate, sisteme și organe

Foarte frecvente

Frecvente

 

 

 

Tulburări psihice

 

Depresie

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee

Parestezie

 

 

Amețeli

 

 

Hipoestezie

 

 

 

Tulburări acustice și

 

Vertij

vestibulare

 

 

 

 

 

Tulburări cardiace

 

Palpitații

 

 

 

Tulburări respiratorii, toracice

 

Dispnee

și mediastinale

 

Epistaxis

 

 

 

Tulburări gastrointestinale

 

Diaree

 

 

Greață

 

 

Durere abdominală

 

 

 

 

 

Constipație

 

 

Xerostomie

 

 

Nevoia urgentă de a defeca

 

 

Dispepsie

 

 

 

Afecțiuni cutanate și ale

 

Erupții pe piele

țesutului subcutanat

 

Prurit

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice și

 

Spasme musculare

ale țesutului conjunctiv

 

Mialgie

 

 

Torticolis

 

 

Durere la nivelul extremităților

 

 

 

Tulburări renale și ale căilor

 

Proteinurie

urinare

 

 

 

 

 

Tulburări generale și la nivelul

 

Oboseală

locului de administrare

 

Durere

 

 

 

Investigații

 

Creșterea valorilor plasmatice

 

 

ale creatinfosfokinazei

 

 

Creștere ponderală

 

 

 

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat înAnexa V.

4.9Supradozaj

În caz de supradozaj, se recomandă asistență medicală generală. Cefaleele și amețelile au fost reacțiile adverse cel mai frecvent raportate la doze de Galafold de până la 1 250 mg și, respectiv, 2 000 mg.

5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: {încă nealocată}, codul ATC: {încă nealocat}

Boala Fabry este o afecțiune X-linkată, caracterizată prin acumularea lizozomală progresivă, care afectează bărbații și femeile. Mutațiile genei GLA, care se află la originea bolii Fabry, determină un deficit al enzimei lizozomale α-galactozidază A (α-Gal A) care este necesară pentru metabolismul substraturilor glicosfingolipidice (de exemplu, GL-3, lyso-Gb3). Prin urmare, reducerea activității

α-Gal A este asociată cu acumularea progresivă de substrat în organele și țesuturile vulnerabile, ceea ce duce la morbiditatea și mortalitatea asociate cu boala Fabry.

Mecanism de acțiune

Anumite mutații ale genei GLA pot avea ca rezultat producerea unor forme mutante instabile ale

α-Gal A, caracterizate printr-o pliere anormală. Migalastatul este un șaperon farmacologic conceput pentru a se lega selectiv și reversibil, cu afinitate crescută, de situsurile active ale anumitor forme mutante ale genei α-Gal A, ale căror genotipuri sunt denumite mutații sensibile. Legarea migalastatului stabilizează formele mutante ale genei α-Gal A din reticulul endoplasmic și ușurează transferul normal al acestora către lizozomi. Odată acestea ajunse în lizozomi, descompunerea

migalastatului restabilește activitatea α-Gal A, ducând la catabolizarea GL-3 și a substraturilor asociate.

Mutațiile genei GLA sensibile și non-sensibile la tratamentul cu Galafold sunt enumerate în Tabelul 2

și în Tabelul 3 de mai jos. Mutațiile genei GLA sunt disponibile și furnizorilor de servicii de sănătate la adresa www.galafoldamenabilitytable.com.

Modificările menționate privind nucleotidele reprezintă modificări potențiale ale secvenței ADN, care determină mutația la nivelul aminoacizilor. Mutația la nivelul aminoacizilor (modificarea secvenței proteice) este cel mai relevantă în stabilirea susceptibilității la tratament. Dacă o dublă mutație este prezentă în același cromozom (la bărbați și femei), pacientul respectiveste sensibil în cazul în care dubla mutație este înscrisă ca mențiune separată în Tabelul 2 (de exemplu, D55V/Q57L). Dacă o dublă mutație este prezentă în doi cromozomi diferiți (doar la femei), acel pacient este sensibil în cazul în care oricare dintre mutațiile individuale apare în Tabelul 2.

Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat)

Modificarea unei nucleotide

Modificarea unei nucleotide

Modificarea secvenței proteice

 

 

 

c.7C>G

c.C7G

L3V

c.8T>C

c.T8C

L3P

c.[11G>T; 620A>C]

c.G11T/A620C

R4M/Y207S

c.37G>A

c.G37A

A13T

c.37G>C

c.G37C

A13P

c.43G>A

c.G43A

A15T

c.44C>G

c.C44G

A15G

c.53T>G

c.T53G

F18C

c.58G>C

c.G58C

A20P

c.59C>A

c.C59A

A20D

c.70T>C sau c.70T>A

c.T70C sau c.T70A

W24R

c.70T>G

c.T70G

W24G

c.72G>C sau c.72G>T

c.G72C sau c.G72T

W24C

c.95T>C

c.T95C

L32P

c.97G>T

c.G97T

D33Y

c.98A>G

c.A98G

D33G

c.100A>G

c.A100G

N34D

c.101A>C

c.A101C

N34T

c.101A>G

c.A101G

N34S

c.102T>G sau c.102T>A

c.T102G sau c.T102A

N34K

c.103G>C sau c.103G>A

c.G103C sau c.G103A

G35R

c.104G>A

c.G104A

G35E

c.104G>T

c.G104T

G35V

c.107T>C

c.T107C

L36S

c.107T>G

c.T107G

L36W

c.108G>C sau c.108G>T

c.G108C sau c.G108T

L36F

c.109G>A

c.G109A

A37T

c.110C>T

c.C110T

A37V

c.122C>T

c.C122T

T41I

c.124A>C sau c.124A>T

c.A124C sau c.A124T

M42L

c.124A>G

c.A124G

M42V

c.125T>A

c.T125A

M42K

c.125T>C

c.T125C

M42T

c.125T>G

c.T125G

M42R

Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat)

Modificarea unei nucleotide

Modificarea unei nucleotide

Modificarea secvenței proteice

 

 

 

c.126G>A sau c.126G>C sau

c.G126A sau c.G126C sau

M42I

c.126G>T

c.G126T

 

c.137A>C

c.A137C

H46P

c.142G>C

c.G142C

E48Q

c.152T>A

c.T152A

M51K

c.153G>A sau c.153G>T sau

c.G153A sau c.G153T sau

M51I

c.153G>C

c.G153C

 

c.157A>G

c.A157G

N53D

c.[157A>C; 158A>T]

c.A157C/A158T

N53L

c.160C>T

c.C160T

L54F

c.161T>C

c.T161C

L54P

c.164A>G

c.A164G

D55G

c.164A>T

c.A164T

D55V

c.[164A>T; 170A>T]

c.A164T/A170T

D55V/Q57L

c.167G>T

c.G167T

C56F

c.167G>A

c.G167A

C56Y

c.170A>T

c.A170T

Q57L

c.175G>A

c.G175A

E59K

c.178C>A

c.C178A

P60T

c.178C>T

c.C178T

P60S

c.179C>T

c.C179T

P60L

c.196G>A

c.G196A

E66K

c.197A>G

c.A197G

E66G

c.207C>A sau c.207C>G

c.C207A sau c.C207G

F69L

c.214A>G

c.A214G

M72V

c.216G>A sau c.216G>T sau

c.G216A sau c.G216T sau

M72I

c.216G>C

c.G216C

 

c.218C>T

c.C218T

A73V

c.227T>C

c.T227C

M76T

c.239G>A

c.G239A

G80D

c.247G>A

c.G247A

D83N

c.253G>A

c.G253A

G85S

c.254G>A

c.G254A

G85D

c.[253G>A; 254G>A]

c.G253A/G254A

G85N

c.[253G>A; 254G>T; 255T>G]

c. G253A/G254T/T255G

G85M

c.261G>C sau c.261G>T

c.G261C sau c.G261T

E87D

c.265C>T

c.C265T

L89F

c.272T>C

c.T272C

I91T

c.288G>A sau c.288G>T sau

c.G288A sau c.G288T sau

M96I

c.288G>C

c.G288C

 

c.289G>C

c.G289C

A97P

c.290C>T

c.C290T

A97V

c.305C>T

c.C305T

S102L

c.311G>T

c.G311T

G104V

c.316C>T

c.C316T

L106F

c.322G>A

c.G322A

A108T

c.326A>G

c.A326G

D109G

c.334C>G

c.C334G

R112G

c.335G>A

c.G335A

R112H

c.337T>A

c.T337A

F113I

Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat)

Modificarea unei nucleotide

Modificarea unei nucleotide

Modificarea secvenței proteice

 

 

 

c.337T>C sau c.339T>A sau

c.T337C sau c.T339A sau

F113L

c.339T>G

c.T339G

 

c.352C>T

c.C352T

R118C

c.361G>A

c.G361A

A121T

c.368A>G

c.A368G

Y123C

c.373C>T

c.C373T

H125Y

c.374A>T

c.A374T

H125L

c.376A>G

c.A376G

S126G

c.383G>A

c.G383A

G128E

c.399T>G

c.T399G

I133M

c.404C>T

c.C404T

A135V

c.408T>A sau c.408T>G

c.T408A sau c.T408G

D136E

c.416A>G

c.A416G

N139S

c.419A>C

c.A419C

K140T

c.427G>A

c.G427A

A143T

c.431G>A

c.G431A

G144D

c.431G>T

c.G431T

G144V

c.434T>C

c.T434C

F145S

c.436C>T

c.C436T

P146S

c.437C>G

c.C437G

P146R

c.454T>C

c.T454C

Y152H

c.455A>G

c.A455G

Y152C

c.466G>A

c.G466A

A156T

c.467C>T

c.C467T

A156V

c.471G>C sau c.471G>T

c.G471C sau c.G471T

Q157H

c.484T>G

c.T484G

W162G

c.493G>C

c.G493C

D165H

c.494A>G

c.A494G

D165G

c.[496C>G; 497T>G]

c.C496G/T497G

L166G

c.496C>G

c.C496G

L166V

c.496_497delinsTC

c.496_497delinsTC

L166S

c.499C>G

c.C499G

L167V

c.506T>C

c.T506C

F169S

c.511G>A

c.G511A

G171S

c.520T>C

c.T520C

C174R

c.520T>G

c.T520G

C174G

c.525C>G sau c.525C>A

c.C525G sau c.C525A

D175E

c.539T>G

c.T539G

L180W

c.540G>C

c.G540C

L180F

c.548G>C

c.G548C

G183A

c.548G>A

c.G548A

G183D

c.550T>A

c.T550A

Y184N

c.551A>G

c.A551G

Y184C

c.553A>G

c.A553G

K185E

c.559A>G

c.A559G

M187V

c.559_564dup

c.559_564dup

p.M187_S188dup

c.560T>C

c.T560C

M187T

c.561G>T sau c.561G>A sau

c.G561T sau c.G561A sau

M187I

c.561G>C

c.G561C

 

c.572T>A

c.T572A

L191Q

Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat)

Modificarea unei nucleotide

Modificarea unei nucleotide

Modificarea secvenței proteice

 

 

 

c.581C>T

c.C581T

T194I

c.584G>T

c.G584T

G195V

c.586A>G

c.A586G

R196G

c.593T>C

c.T593C

I198T

c.595G>A

c.G595A

V199M

c.596T>C

c.T596C

V199A

c.596T>G

c.T596G

V199G

c.599A>G

c.A599G

Y200C

c.602C>T

c.C602T

S201F

c.602C>A

c.C602A

S201Y

c.608A>T

c.A608T

E203V

c.609G>C sau c.609G>T

c.G609C sau c.G609T

E203D

c.613C>A

c.C613A

P205T

c.613C>T

c.C613T

P205S

c.614C>T

c.C614T

P205L

c.619T>C

c.T619C

Y207H

c.620A>C

c.A620C

Y207S

c.623T>G

c.T623G

M208R

c.628C>T

c.C628T

P210S

c.629C>T

c.C629T

P210L

c.638A>G

c.A638G

K213R

c.638A>T

c.A638T

K213M

c.640C>T

c.C640T

P214S

c.641C>T

c.C641T

P214L

c.643A>G

c.A643G

N215D

c.644A>G

c.A644G

N215S

c.644A>T

c.A644T

N215I

c.[644A>G; 937G>T]

c.A644G/G937T

N215S/D313Y

c.646T>G

c.T646G

Y216D

c.647A>G

c.A647G

Y216C

c.655A>C

c.A655C

I219L

c.656T>A

c.T656A

I219N

c.656T>C

c.T656C

I219T

c.659G>A

c.G659A

R220Q

c.659G>C

c.G659C

R220P

c.662A>C

c.A662C

Q221P

c.671A>C

c.A671C

N224T

c.671A>G

c.A671G

N224S

c.673C>G

c.C673G

H225D

c.683A>G

c.A683G

N228S

c.687T>A sau c.687T>G

c.T687A sau c.T687G

F229L

c.695T>C

c.T695C

I232T

c.713G>A

c.G713A

S238N

c.716T>C

c.T716C

I239T

c.720G>C sau c.720G>T

c.G720C sau c.G720T

K240N

c.724A>G

c.A724G

I242V

c.724A>T

c.A724T

I242F

c.725T>A

c.T725A

I242N

c.725T>C

c.T725C

I242T

c.728T>G

c.T728G

L243W

Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat)

Modificarea unei nucleotide

Modificarea unei nucleotide

Modificarea secvenței proteice

 

 

 

c.729G>C sau c.729G>T

c.G729C sau c.G729T

L243F

c.730G>A

c.G730A

D244N

c.730G>C

c.G730C

D244H

c.733T>G

c.T733G

W245G

c.740C>G

c.C740G

S247C

c.747C>G sau c.747C>A

c.C747G sau c.C747A

N249K

c.749A>C

c.A749C

Q250P

c.749A>G

c.A749G

Q250R

c.750G>C

c.G750C

Q250H

c.758T>C

c.T758C

I253T

c.758T>G

c.T758G

I253S

c.760-762delGTT

c.760_762delGTT

p.V254del

c.769G>C

c.G769C

A257P

c.770C>G

c.C770G

A257G

c.772G>C sau c.772G>A

c.G772C sau c.G772A

G258R

c.773G>T

c.G773T

G258V

c.776C>G

c.C776G

P259R

c.776C>T

c.C776T

P259L

c.779G>A

c.G779A

G260E

c.779G>C

c.G779C

G260A

c.781G>A

c.G781A

G261S

c.781G>C

c.G781C

G261R

c.781G>T

c.G781T

G261C

c.788A>G

c.A788G

N263S

c.790G>T

c.G790T

D264Y

c.794C>T

c.C794T

P265L

c.800T>C

c.T800C

M267T

c.805G>A

c.G805A

V269M

c.806T>C

c.T806C

V269A

c.809T>C

c.T809C

I270T

c.810T>G

c.T810G

I270M

c.811G>A

c.G811A

G271S

c.[811G>A; 937G>T]

c.G811A/G937T

G271S/D313Y

c.812G>A

c.G812A

G271D

c.823C>G

c.C823G

L275V

c.827G>A

c.G827A

S276N

c.829T>G

c.T829G

W277G

c.831G>T sau c.831G>C

c.G831T sau c.G831C

W277C

c.832A>T

c.A832T

N278Y

c.835C>G

c.C835G

Q279E

c.838C>A

c.C838A

Q280K

c.840A>T sau c.840A>C

c.A840T sau c.A840C

Q280H

c.844A>G

c.A844G

T282A

c.845C>T

c.C845T

T282I

c.850A>G

c.A850G

M284V

c.851T>C

c.T851C

M284T

c.860G>T

c.G860T

W287L

c.862G>C

c.G862C

A288P

c.866T>G

c.T866G

I289S

c.868A>C sau c.868A>T

c.A868C sau c.A868T

M290L

Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat)

Modificarea unei nucleotide

Modificarea unei nucleotide

Modificarea secvenței proteice

 

 

 

c.869T>C

c.T869C

M290T

c.870G>A sau c.870G>C sau

c.G870A sau c.G870C sau

M290I

c.870G>T

c.G870T

 

c.871G>A

c.G871A

A291T

c.877C>A

c.C877A

P293T

c.881T>C

c.T881C

L294S

c.884T>G

c.T884G

F295C

c.886A>G

c.A886G

M296V

c.886A>T sau c.886A>C

c.A886T sau c.A886C

M296L

c.887T>C

c.T887C

M296T

c.888G>A sau c.888G>T sau

c.G888A sau c.G888T sau

M296I

c.888G>C

c.G888C

 

c.893A>G

c.A893G

N298S

c.897C>G sau c.897C>A

c.C897G sau c.C897A

D299E

c.898C>T

c.C898T

L300F

c.899T>C

c.T899C

L300P

c.901C>G

c.C901G

R301G

c.902G>C

c.G902C

R301P

c.902G>A

c.G902A

R301Q

c.902G>T

c.G902T

R301L

c.907A>T

c.A907T

I303F

c.908T>A

c.T908A

I303N

c.911G>A

c.G911A

S304N

c.911G>C

c.G911C

S304T

c.919G>A

c.G919A

A307T

c.922A>G

c.A922G

K308E

c.924A>T sau c.924A>C

c.A924T sau c.A924C

K308N

c.925G>C

c.G925C

A309P

c.926C>T

c.C926T

A309V

c.928C>T

c.C928T

L310F

c.931C>G

c.C931G

L311V

c.935A>G

c.A935G

Q312R

c.936G>T sau c.936G>C

c.G936T sau c.G936C

Q312H

c.937G>T

c.G937T

D313Y

c.[937G>T; 1232G>A]

c.G937T/G1232A

D313Y/G411D

c.938A>G

c.A938G

D313G

c.946G>A

c.G946A

V316I

c.947T>G

c.T947G

V316G

c.950T>C

c.T950C

I317T

c.955A>T

c.A955T

I319F

c.956T>C

c.T956C

I319T

c.959A>T

c.A959T

N320I

c.962A>G

c.A962G

Q321R

c.962A>T

c.A962T

Q321L

c.963G>C sau c.963G>T

c.G963C sau c.G963T

Q321H

c.964G>A

c.G964A

D322N

c.964G>C

c.G964C

D322H

c.966C>A sau c.966C>G

c.C966A sau c.C966G

D322E

c.968C>G

c.C968G

P323R

c.973G>A

c.G973A

G325S

Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat)

Modificarea unei nucleotide

Modificarea unei nucleotide

Modificarea secvenței proteice

 

 

 

c.973G>C

c.G973C

G325R

c.978G>C sau c.978G>T

c.G978C sau c.G978T

K326N

c.979C>G

c.C979G

Q327E

c.980A>T

c.A980T

Q327L

c.983G>C

c.G983C

G328A

c.989A>G

c.A989G

Q330R

c.1001G>A

c.G1001A

G334E

c.1010T>C

c.T1010C

F337S

c.1012G>A

c.G1012A

E338K

c.1016T>A

c.T1016A

V339E

c.1027C>A

c.C1027A

P343T

c.1028C>T

c.C1028T

P343L

c.1033T>C

c.T1033C

S345P

c.1046G>C

c.G1046C

W349S

c.1055C>G

c.C1055G

A352G

c.1055C>T

c.C1055T

A352V

c.1061T>A

c.T1061A

I354K

c.1066C>G

c.C1066G

R356G

c.1066C>T

c.C1066T

R356W

c.1067G>A

c.G1067A

R356Q

c.1067G>C

c.G1067C

R356P

c.1072G>C

c.G1072C

E358Q

c.1073A>C

c.A1073C

E358A

c.1073A>G

c.A1073G

E358G

c.1074G>T sau c.1074G>C

c.G1074T sau c.G1074C

E358D

c.1076T>C

c.T1076C

I359T

c.1078G>A

c.G1078A

G360S

c.1078G>T

c.G1078T

G360C

c.1079G>A

c.G1079A

G360D

c.1082G>A

c.G1082A

G361E

c.1082G>C

c.G1082C

G361A

c.1084C>A

c.C1084A

P362T

c.1085C>T

c.C1085T

P362L

c.1087C>T

c.C1087T

R363C

c.1088G>A

c.G1088A

R363H

c.1102G>A

c.G1102A

A368T

c.1117G>A

c.G1117A

G373S

c.1124G>A

c.G1124A

G375E

c.1153A>G

c.A1153G

T385A

c.1168G>A

c.G1168A

V390M

c.1172A>C

c.A1172C

K391T

c.1184G>A

c.G1184A

G395E

c.1184G>C

c.G1184C

G395A

c.1192G>A

c.G1192A

E398K

c.1202_1203insGACTTC

c.1202_1203insGACTTC

p.T400_S401dup

c.1208T>C

c.T1208C

L403S

c.1225C>G

c.C1225G

P409A

c.1225C>T

c.C1225T

P409S

c.1225C>A

c.C1225A

P409T

c.1228A>G

c.A1228G

T410A

Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat)

Modificarea unei nucleotide

Modificarea unei nucleotide

Modificarea secvenței proteice

 

 

 

c.1229C>T

c.C1229T

T410I

c.1232G>A

c.G1232A

G411D

c.1235C>A

c.C1235A

T412N

c.1253A>G

c.A1253G

E418G

c.1261A>G

c.A1261G

M421V

NP GAL 0719

Mutațiile non-sensibile la tratamentul cu Galafold sunt enumerate în Tabelul 3 de mai jos.

Mențiunea NECUNOSCUTĂ din coloana „modificarea secvenței proteice” indică faptul că modificările secvenței unei proteine, produse de mutații, nu pot fi deduse cu ușurință din modificările nucleotidelor și trebuie determinate experimental. În aceste cazuri, semnele de întrebare care însoțesc parantezele indică faptul că modificările menționate în acestea nu au fost confirmate experimental și este posibil să nu fie corecte.

Tabelul 3: Mutații non-sensibile la Galafold (migalastat)

Modificarea unei nucleotide

Modificarea unei nucleotide

Modificarea secvenței proteice

 

 

 

c.1A>C sau c.1A>T

c.A1C sau c.A1T

M1L

c.1A>G

c.A1G

M1V

c.2T>G

c.T2G

M1R

c.2T>C

c.T2C

M1T

c.2T>A

c.T2A

M1K

c.3G>A sau c.3G>T sau c.3G>C

c.G3A sau c.G3T sau c.G3C

M1I

c.19G>T

c.G19T

E7X

c.41T>C

c.T41C

L14P

c.43G>C

c.G43C

A15P

c.44C>A

c.C44A

A15E

c.46C>G

c.C46G

L16V

c.47T>A

c.T47A

L16H

c.47T>C

c.T47C

L16P

c.47T>G

c.T47G

L16R

c.53T>C

c.T53C

F18S

c.56T>A

c.T56A

L19Q

c.56T>C

c.T56C

L19P

c.59C>T

c.C59T

A20V

c.61C>T

c.C61T

L21F

c.62T>C

c.T62C

L21P

c.62T>G

c.T62G

L21R

c.71G>A sau c.72G>A

c.G71A sau c.G72A

W24X

c.92C>T

c.C92T

A31V

c.109G>C

c.G109C

A37P

c.118C>G

c.C118G

P40A

c.118C>T

c.C118T

P40S

c.119C>A

c.C119A

P40H

c.119C>G

c.C119G

P40R

c.119C>T

c.C119T

P40L

c.127G>C

c.G127C

G43R

c.127G>A

c.G127A

G43S

c.128G>A

c.G128A

G43D

Tabelul 3: Mutații non-sensibile la Galafold (migalastat)

Modificarea unei nucleotide

Modificarea unei nucleotide

Modificarea secvenței proteice

 

 

 

c.128G>T

c.G128T

G43V

c.131G>A sau c.132G>A

c.G131A sau c.G132A

W44X

c.132G>T sau c.132G>C

c.G132T sau c.G132C

W44C

c.134T>C

c.T134C

L45P

c.134T>G

c.T134G

L45R

c.134_138delTGCACinsGCTC

c.134_138delTGCACinsGCT

L45R/H46S

G

CG

 

c.136C>T

c.C136T

H46Y

c.137A>T

c.A137T

H46L

c.137A>G

c.A137G

H46R

c.[138C>G; 153G>T; 167G>T]

c.C138G/G153T/G167T

H46Q/M51I/C56F

c.139T>C sau c.139T>A

c.T139C sau c.T139A

W47R

c.139T>G

c.T139G

W47G

c.140G>A sau 141G>A

c.G140A sau G141A

W47X

c.140G>T

c.G140T

W47L

c.141G>C sau c.141G>T

c.G141C sau c.G141T

W47C

c.142G>A

c.G142A

E48K

c.144G>T sau c.144G>C

c.G144T sau c.G144C

E48D

c.145C>T

c.C145T

R49C

c.145C>A

c.C145A

R49S

c.145C>G

c.C145G

R49G

c.146G>C

c.G146C

R49P

c.146G>T

c.G146T

R49L

c.149T>G

c.T149G

F50C

c.154T>G

c.T154G

C52G

c.154T>C

c.T154C

C52R

c.154T>A sau c.155G>C

c.T154A sau c.G155C

C52S

c.155G>A

c.G155A

C52Y

c.156C>A

c.C156A

C52X

c.156C>G

c.C156G

C52W

c.166T>G

c.T166G

C56G

c.166T>A sau c.167G>C

c.T166A sau c.G167C

C56S

c.168C>A

c.C168A

C56X

c.187T>C

c.T187C

C63R

c.188G>A

c.G188A

C63Y

c.187T>A sau c.188G>C

c.T187A sau c.G188C

C63S

c.194G>C (sit putativ de splice)

c.G194C (sit putativ de splice)

NECUNOSCUTĂ (S65T )

c.194G>T (sit putativ de splice)

c.G194T (sit putativ de splice)

NECUNOSCUTĂ (S65I )

c.196G>C

c.G196C

E66Q

c.[196G>C; 1061T>A]

c.G196C/T1061A

E66Q/I354K

c.202C>T

c.C202T

L68F

c.206T>C

c.T206C

F69S

c.208A>G

c.A208G

M70V

c.215T>G

c.T215G

M72R

c.218C>A

c.C218A

A73E

c.227T>G

c.T227G

M76R

c.228G>C sau c.228G>A sau

c.G228C sau c.G228A sau

M76I

c.228G>T

c.G228T

 

c.233C>G sau c.233C>A

c.C233G sau c.C233A

S78X

c.235G>T

c.G235T

E79X

Tabelul 3: Mutații non-sensibile la Galafold (migalastat)

Modificarea unei nucleotide

Modificarea unei nucleotide

Modificarea secvenței proteice

 

 

 

c.241T>C sau c.241T>A

c.T241C sau c.T241A

W81R

c.242G>A sau c.243G>A

c.G242A sau c.G243A

W81X

c.242G>C

c.G242C

W81S

c.243G>T sau c.243G>C

c.G243T sau c.G243C

W81C

c.244A>T

c.A244T

K82X

c.256T>G

c.T256G

Y86D

c.256T>C

c.T256C

Y86H

c.257A>G

c.A257G

Y86C

c.258T>G sau c.258T>A

c.T258G sau c.T258A

Y86X

c.262T>G

c.T262G

Y88D

c.266T>A

c.T266A

L89H

c.266T>C

c.T266C

L89P

c.266T>G

c.T266G

L89R

c.268T>C

c.T268C

C90R

c.269G>A

c.G269A

C90Y

c.270C>A

c.C270A

C90X

c.274G>C

c.G274C

D92H

c.274G>A

c.G274A

D92N

c.274G>T

c.G274T

D92Y

c.275A>G

c.A275G

D92G

c.275A>T

c.A275T

D92V

c.277G>A

c.G277A

D93N

c.277G>T

c.G277T

D93Y

c.278A>G

c.A278G

D93G

c.278A>T

c.A278T

D93V

c.279C>G sau c.279C>A

c.C279G sau c.C279A

D93E

c.280T>G

c.T280G

C94G

c.280T>A sau c.281G>C

c.T280A sau c.G281C

C94S

c.[280T>A; 281G>C]

c.T280A/G281C

C94T

c.281G>A

c.G281A

C94Y

c.281G>T

c.G281T

C94F

c.283T>G

c.T283G

W95G

c.284G>A sau c.285G>A

c.G284A sau c.G285A

W95X

c.284G>T

c.G284T

W95L

c.284G>C

c.G284C

W95S

c.285G>T sau c.285G>C

c.G285T sau c.G285C

W95C

c.295C>T

c.C295T

Q99X

c.299G>A

c.G299A

R100K

c.299G>C

c.G299C

R100T

c.305C>G sau c.305C>A

c.C305G sau c.C305A

S102X

c.307G>C

c.G307C

E103Q

c.307G>T

c.G307T

E103X

c.317T>G

c.T317G

L106R

c.319C>T

c.C319T

Q107X

c.320A>T

c.A320T

Q107L

c.331C>T

c.C331T

Q111X

c.334C>T

c.C334T

R112C

c.334C>A

c.C334A

R112S

c.338T>C

c.T338C

F113S

c.347G>T

c.G347T

G116V

Tabelul 3: Mutații non-sensibile la Galafold (migalastat)

Modificarea unei nucleotide

Modificarea unei nucleotide

Modificarea secvenței proteice

 

 

 

c.350T>G

c.T350G

I117S

c.355C>T

c.C355T

Q119X

c.354_368del15

c.354_368del15

Q119_Y123del5

c.358C>G

c.C358G

L120V

c.[358C>T; 359T>C]

c.C358T/T359C

L120S

c.359T>C

c.T359C

L120P

c.[359T>C; 361G>A]

c.T359C/G361A

L120P/A121T

c.361G>C

c.G361C

A121P

c.369T>G sau c.369T>A

c.T369G sau c.T369A

Y123X

c.371T>A

c.T371A

V124D

c.374A>C

c.A374C

H125P

c.379A>T

c.A379T

K127X

c.386T>C

c.T386C

L129P

c.389A>G

c.A389G

K130R

c.392T>A

c.T392A

L131Q

c.392T>C

c.T392C

L131P

c.394G>A sau c.394G>C

c.G394A sau c.G394C

G132R

c.395G>A

c.G395A

G132E

c.395G>C

c.G395C

G132A

c.398T>A

c.T398A

I133N

c.400T>C

c.T400C

Y134H

c.400T>G

c.T400G

Y134D

c.401A>C

c.A401C

Y134S

c.402T>G sau c.402T>A

c.T402G sau c.T402A

Y134X

c.406G>C

c.G406C

D136H

c.406G>T

c.G406T

D136Y

c.412G>A sau c.412G>C

c.G412A sau c.G412C

G138R

c.413G>A

c.G413A

G138E

c.416A>C

c.A416C

N139T

c.422C>A

c.C422A

T141N

c.422C>T

c.C422T

T141I

c.424T>C

c.T424C

C142R

c.425G>A

c.G425A

C142Y

c.426C>A

c.C426A

C142X

c.426C>G

c.C426G

C142W

c.427G>C

c.G427C

A143P

c.439G>A sau c.439G>C

c.G439A sau c.G439C

G147R

c.440G>A

c.G440A

G147E

c.443G>A

c.G443A

S148N

c.442A>C sau c.444T>A sau

c.A442C sau c.T444A sau

S148R

c.444T>G

c.T444G

 

c.453C>G sau c.453C>A

c.C453G sau c.C453A

Y151X

c.456C>A sau c.456C>G

c.C456A sau c.C456G

Y152X

c.463G>C

c.G463C

D155H

c.467C>A

c.C467A

A156D

c.469C>T

c.C469T

Q157X

c.484T>C sau c.484T>A

c.T484C sau c.T484A

W162R

c.485G>A sau c.486G>A

c.G485A sau c.G486A

W162X

c.485G>T

c.G485T

W162L

c.486G>C sau c.486G>T

c.G486C sau c.G486T

W162C

Tabelul 3: Mutații non-sensibile la Galafold (migalastat)

Modificarea unei nucleotide

Modificarea unei nucleotide

Modificarea secvenței proteice

 

 

 

c.488G>T

c.G488T

G163V

c.491T>G

c.T491G

V164G

c.493G>T

c.G493T

D165Y

c.494A>T

c.A494T

D165V

c.500T>A

c.T500A

L167Q

c.500T>C

c.T500C

L167P

c.503A>G

c.A503G

K168R

c.504A>C sau c.504A>T

c.A504C sau c.A504T

K168N

c.508G>A

c.G508A

D170N

c.508G>C

c.G508C

D170H

c.509A>G

c.A509G

D170G

c.509A>T

c.A509T

D170V

c.511G>C

c.G511C

G171R

c.511G>T

c.G511T

G171C

c.512G>A

c.G512A

G171D

c.514T>G

c.T514G

C172G

c.514T>C

c.T514C

C172R

c.514T>A sau c.515G>C

c.T514A sau c.G515C

C172S

c.515G>T

c.G515T

C172F

c.515G>A

c.G515A

C172Y

c.516T>G

c.T516G

C172W

c.519C>A sau c.519C>G

c.C519A sau c.C519G

Y173X

c.522T>A

c.T522A

C174X

c.523G>A

c.G523A

D175N

c.530T>A

c.T530A

L177X

c.547G>A (sit putativ de splice)

c.G547A (sit putativ de splice)

NECUNOSCUTĂ (G183S )

c.548G>T

c.G548T

G183V

c.552T>A sau c.552T>G

c.T552A sau c.T552G

Y184X

c.553A>T

c.A553T

K185X

c.557A>C

c.A557C

H186P

c.560T>G

c.T560G

M187R

c.572T>C

c.T572C

L191P

c.588A>T sau c.588A>C

c.A588T sau c.A588C

R196S

c.601T>C

c.T601C

S201P

c.604T>C

c.T604C

C202R

c.605G>A

c.G605A

C202Y

c.606T>G

c.T606G

C202W

c.607G>A

c.G607A

E203K

c.610T>C sau c.610T>A

c.T610C sau c.T610A

W204R

c.611G>A sau 612G>A

c.G611A sau G612A

W204X

c.612G>T sau c.612G>C

c.G612T sau c.G612C

W204C

c.614C>G

c.C614G

P205R

c.617T>C

c.T617C

L206P

c.620A>G

c.A620G

Y207C

c.626G>A

c.G626A

W209X

c.634C>T

c.C634T

Q212X

c.639G>A (sit putativ de splice)

c.G639A (sit putativ de splice)

NECUNOSCUTĂ

c.[644A>G; 811G>A]

c.A644G/G811A

N215S/G271S

c.[644A>G; 811G>A; 937G>T]

c.A644G/G811A/G937T

N215S/G271S/D313Y

c.648T>A sau c.648T>G

c.T648A sau c.T648G

Y216X

Tabelul 3: Mutații non-sensibile la Galafold (migalastat)

Modificarea unei nucleotide

Modificarea unei nucleotide

Modificarea secvenței proteice

 

 

 

c.658C>T

c.C658T

R220X

c.661C>T

c.C661T

Q221X

c.666C>A sau c.666C>G

c.C666A sau c.C666G

Y222X

c.667T>G

c.T667G

C223G

c.667T>C

c.T667C

C223R

c.668G>A

c.G668A

C223Y

c.670A>G

c.A670G

N224D

c.674A>G

c.A674G

H225R

c.676T>C sau c.676T>A

c.T676C sau c.T676A

W226R

c.677G>A sau c.678G>A

c.G677A sau c.G678A

W226X

c.678G>T sau c.678G>C

c.G678T sau c.G678C

W226C

c.679C>T

c.C679T

R227X

c.680G>A

c.G680A

R227Q

c.680G>C

c.G680C

R227P

c.688G>A

c.G688A

A230T

c.691G>A

c.G691A

D231N

c.692A>G

c.A692G

D231G

c.692A>T

c.A692T

D231V

c.695T>G

c.T695G

I232S

c.700G>T

c.G700T

D234Y

c.701A>T

c.A701T

D234V

c.702T>G sau c.702T>A

c.T702G sau c.T702A

D234E

c.704C>A

c.C704A

S235Y

c.704C>G

c.C704G

S235C

c.704C>T

c.C704T

S235F

c.706T>C sau c.706T>A

c.T706C sau c.T706A

W236R

c.707G>A sau c.708G>A

c.G707A sau c.G708A

W236X

c.707G>T

c.G707T

W236L

c.708G>C sau c.708G>T

c.G708C sau c.G708T

W236C

c.712A>C sau c.714T>A sau

c.A712C sau c.T714A sau

S238R

c.714T>G

c.T714G

 

c.718A>T

c.A718T

K240X

c.734G>A sau c.735G>A

c.G734A sau c.G735A

W245X

c.734G>T

c.G734T

W245L

c.739T>C

c.T739C

S247P

c.748C>T

c.C748T

Q250X

c.751G>T

c.G751T

E251X

c.755G>C

c.G755C

R252T

c.770C>A

c.C770A

A257D

c.778G>C sau c.778G>A

c.G778C sau c.G778A

G260R

c.782G>A

c.G782A

G261D

c.782G>T

c.G782T

G261V

c.784T>A sau c.784T>C

c.T784A sau c.T784C

W262R

c.785G>A sau c.786G>A

c.G785A sau c.G786A

W262X

c.785G>T

c.G785T

W262L

c.786G>C sau c.786G>T

c.G786C sau c.G786T

W262C

c.789T>A sau c.789T>G

c.T789A sau c.T789G

N263K

c.790G>T; c.805G>A

c.G790T/G805A

D264Y/V269M

c.791A>C

c.A791C

D264A

c.791A>T

c.A791T

D264V

Tabelul 3: Mutații non-sensibile la Galafold (migalastat)

Modificarea unei nucleotide

Modificarea unei nucleotide

Modificarea secvenței proteice

 

 

 

c.793C>T

c.C793T

P265S

c.794C>G

c.C794G

P265R

c.796G>C

c.G796C

D266H

c.796G>T

c.G796T

D266Y

c.796G>A

c.G796A

D266N

c.797A>C

c.A797C

D266A

c.797A>G

c.A797G

D266G

c.797A>T

c.A797T

D266V

c.798T>A sau c.798T>G

c.T798A sau c.T798G

D266E

c.800T>G

c.T800G

M267R

c.801G>A (sit putativ de splice)

c. G801A (sit putativ de

NECUNOSCUTĂ (M267I )

 

splice)

 

c.803T>C

c.T803C

L268S

c.806T>A

c.T806A

V269E

c.[806T>G; 937G>T]

c.T806G/G937T

V269G/D313Y

c.808A>T

c.A808T

I270F

c.811G>T

c.G811T

G271C

c.812G>T

c.G812T

G271V

c.815A>G

c.A815G

N272S

c.816C>A sau c.816C>G

c.C816A sau c.C816G

N272K

c.817T>C sau c.819T>A sau

c.T817C sau c.T819A sau

F273L

c.819T>G

c.T819G

 

c.820G>A

c.G820A

G274S

c.820G>T

c.G820T

G274C

c.821G>T

c.G821T

G274V

c.823C>T

c.C823T

L275F

c.824T>A

c.T824A

L275H

c.826A>G

c.A826G

S276G

c.826A>T

c.A826T

S276C

c.830G>A sau c.831G>A

c.G830A sau c.G831A

W277X

c.835C>T

c.C835T

Q279X

c.835C>A

c.C835A

Q279K

c.836A>G

c.A836G

Q279R

c.837G>C sau c.837G>T

c.G837C sau c.G837T

Q279H

c.838C>T

c.C838T

Q280X

c.845C>A

c.C845A

T282N

c.847C>T

c.C847T

Q283X

c.848A>C

c.A848C

Q283P

c.848A>G

c.A848G

Q283R

c.853G>C

c.G853C

A285P

c.854C>A

c.C854A

A285D

c.859T>C sau c.859T>A

c.T859C sau c.T859A

W287R

c.859T>G

c.T859G

W287G

c.860G>A sau c.861G>A

c.G860A sau c.G861A

W287X

c.861G>C sau c.861G>T

c.G861C sau c.G861T

W287C

c.863C>A

c.C863A

A288D

c.865A>T

c.A865T

I289F

c.871G>C

c.G871C

A291P

c.874G>A

c.G874A

A292T

c.874G>C

c.G874C

A292P

Tabelul 3: Mutații non-sensibile la Galafold (migalastat)

Modificarea unei nucleotide

Modificarea unei nucleotide

Modificarea secvenței proteice

 

 

 

c.875C>T

c.C875T

A292V

c.877C>G

c.C877G

P293A

c.877C>T

c.C877T

P293S

c.878C>A

c.C878A

P293H

c.878C>T

c.C878T

P293L

c.881T>G sau c.881T>A

c.T881G sau c.T881A

L294X

c.890C>G

c.C890G

S297C

c.890C>T

c.C890T

S297F

c.892A>C

c.A892C

N298H

c.894T>G sau c.894T>A

c.T894G sau c.T894A

N298K

c.896A>G

c.A896G

D299G

c.899T>A

c.T899A

L300H

c.901C>T

c.C901T

R301X

c.916C>T

c.C916T

Q306X

c.929T>G

c.T929G

L310R

c.931C>T

c.C931T

L311F

c.932T>C

c.T932C

L311P

c.932T>G

c.T932G

L311R

c.934C>T

c.C934T

Q312X

c.935A>C

c.A935C

Q312P

c.947T>A

c.T947A

V316E

c.949A>T

c.A949T

I317F

c.950T>A

c.T950A

I317N

c.950T>G

c.T950G

I317S

c.958A>T

c.A958T

N320Y

c.960T>G sau c.960T>A

c.T960G sau c.T960A

N320K

c.961C>G

c.C961G

Q321E

c.961C>T

c.C961T

Q321X

c.963_964GG>CA

c.G963C/G964A

Q321H/D322N

c.974G>A

c.G974A

G325D

c.979C>A

c.C979A

Q327K

c.982G>A sau c.982G>C

c.G982A sau c.G982C

G328R

c.982G>T

c.G982T

G328W

c.983G>A

c.G983A

G328E

c.983G>T

c.G983T

G328V

c.988C>T

c.C988T

Q330X

c.997C>T

c.C997T

Q333X

c.998A>G

c.A998G

Q333R

c.1012G>T

c.G1012T

E338X

c.1016T>G

c.T1016G

V339G

c.1018T>C sau c.1018T>A

c.T1018C sau c.T1018A

W340R

c.1019G>C

c.G1019C

W340S

c.1019G>A sau c.1020G>A

c.G1019A sau c.G1020A

W340X

c.1021G>A

c.G1021A

E341K

c.1021G>T

c.G1021T

E341X

c.1023A >C sau c.1023A>T

c.A1023C sau c.A1023T

E341D

c.1024C>G

c.C1024G

R342G

c.1024C>T

c.C1024T

R342X

c.1025G>A

c.G1025A

R342Q

c.1025G>C

c.G1025C

R342P

Tabelul 3: Mutații non-sensibile la Galafold (migalastat)

Modificarea unei nucleotide

Modificarea unei nucleotide

Modificarea secvenței proteice

 

 

 

c.1025G>T

c.G1025T

R342L

c.1031T>C

c.T1031C

L344P

c.1034C>G sau c.1034C>A

c.C1034G sau c.C1034A

S345X

c.1042G>C

c.G1042C

A348P

c.1045T>C sau c.1045T>A

c.T1045C sau c.T1045A

W349R

c.1046G>A sau c.1047G>A

c.G1046A sau c.G1047A

W349X

c.1048G>C

c.G1048C

A350P

c.1054G>C

c.G1054C

A352P

c.1055C>A

c.C1055A

A352D

c.1058T>G

c.T1058G

M353R

c.1065C>A sau c.1065C>G

c.C1065A sau c.C1065G

N355K

c.1069C>T

c.C1069T

Q357X

c.1072G>A

c.G1072A

E358K

c.1081G>T

c.G1081T

G361X

c.1081G>A sau c.1081G>C

c.G1081A sau c.G1081C

G361R

c.1088G>C

c.G1088C

R363P

c.1095T>A sau c.1095T>G

c.T1095A sau c.T1095G

Y365X

c.1115T>A

c.T1115A

L372Q

c.1115T>C

c.T1115C

L372P

c.1115T>G

c.T1115G

L372R

c.1117G>C

c.G1117C

G373R

c.1118G>A

c.G1118A

G373D

c.1124_1129del

c.1124_1129del

G375_V376del

c.1129_1140dup

c.1129_1140dup

A377_P380dup

c.1130C>A

c.C1130A

A377D

c.1132T>C

c.T1132C

C378R

c.1133G>A

c.G1133A

C378Y

c.1144T>C

c.T1144C

C382R

c.1145G>A

c.G1145A

C382Y

c.1146C>G

c.C1146G

C382W

c.1147T>C sau c.1149C>G sau

c.T1147C sau c.C1149G sau

F383L

c.1149C>A

c.C1149A

 

c.1151T>A

c.T1151A

I384N

c.1153A>C

c.A1153C

T385P

c.1156C>T

c.C1156T

Q386X

c.1157A>C

c.A1157C

Q386P

c.1163T>C

c.T1163C

L388P

c.1165C>G

c.C1165G

P389A

c.1166C>G

c.C1166G

P389R

c.1166C>T

c.C1166T

P389L

c.1181_1183dup

c.1181_1183dup

L394_G395insV

c.1187T>A

c.T1187A

F396Y

c.1192G>T

c.G1192T

E398X

c.1193A>C

c.A1193C

E398A

c.1196G>A sau c.1197G>A

c.G1196A sau c.G1197A

W399X

c.1196G>C

c.G1196C

W399S

c.1202C>G sau c.1202C>A

c.C1202G sau c.C1202A

S401X

c.1215T>A

c.T1215A

S405R

c.1217A>G

c.A1217G

H406R

c.1219A>G

c.A1219G

I407V

Tabelul 3: Mutații non-sensibile la Galafold (migalastat)

Modificarea unei nucleotide

Modificarea unei nucleotide

Modificarea secvenței proteice

 

 

 

c.1220T>A

c.T1220A

I407K

c.1220T>G

c.T1220G

I407R

c.1226_1231del

c.1226_1231del

p.409_410delinsR

c.1228A>C

c.A1228C

T410P

c.1229C>A

c.C1229A

T410K

c.1241T>C

c.T1241C

L414S

c.1243C>T

c.C1243T

L415F

c.1244T>C

c.T1244C

L415P

c.1246C>T

c.C1246T

Q416X

c.1247A>C

c.A1247C

Q416P

c.1247_1248CT>AA

c.C1247A/T1248A

L417K

c.1250T>G

c.T1250G

L417R

c.1250T>C

c.T1250C

L417P

c.1288T>C

c. T1288C

X430Q

g.941_5845del

c.1-179_369+577del

p.?(Exon1_2del)

g.?_?del

c.?_?

NECUNOSCUTĂ (del

 

 

Exon1_2?)

c.18delA

c.18delA

p.P6fs*114

c.26delA

c.26delA

p.H9Lfs*111

c.32delG

c.32delG

p.G11Afs*109

c.33delC

c.33delC

p.G11fs*109

c.34_42del

c.34_42del

p.C12_L14del

c.34_57del

c.34_57del

p.C12_L19del

c.35_47del

c.35_47del

p.C12Ffs*104

c.42_48delTGCGCTT

c.42_48delTGCGCTT

p.L14Sfs*12

c.58_72del

c.58_72del

p.A20_W24del

c.58_83del

c.58_83del

p.A20_G28delfs*2

c.85dupG

c.85dupG

p.A29Gfs*1

c.89delG

c.89delG

p.R30Kfs*89

c.123delC

c.123delC

p.T41fs*79

c.123_126dupCATG

c.123_126dupCATG

p.G43Hfs*13

c.124_125del

c.124_125del

p.M42Gfs*12

c.125_137del

c.125_137del

p.M42Tfs*74

c.147_148insCCC

c.147_148insCCC

p.49insP

c.147_148insCGC

c.147_148insCGC

p.R49ins

c.154delT

c.154delT

p.C52Afs*68

c.157_160delAACC

c.157_160delAACC

p.C52fs*67

c.162delT

c.162delT

p.L54fs*66

c.172delG

c.172delG

p.E58Kfs*61

c.181_182dupA

c.181_182dupA

p.D61Efs*5

c.184delT

c.184delT

p.S62Pfs*58

c.186delC

c.186delC

p.S62fs*58

g.2594_10904dup

c.195-2500_999+197dup

NECUNOSCUTĂ

g.3422_6041delinsCG

c.194+2049_369+773del2620i

NECUNOSCUTĂ

 

nsCG

 

g.?_?del

c.195-?_547+?del

NECUNOSCUTĂ (del

 

 

Exon2_3?)

g.?_?dup

c.?_?dup

NECUNOSCUTĂ

 

 

(Exon2_4dup?)

Tabelul 3: Mutații non-sensibile la Galafold (migalastat)

Modificarea unei nucleotide

Modificarea unei nucleotide

Modificarea secvenței proteice

 

 

 

g.2934_6378del

c.194+1561_370-891del

NECUNOSCUTĂ

 

 

(E66_Y123del; del Exon2?)

g.3396_6012del

c.194+2023_370-1257del

NECUNOSCUTĂ

 

 

(E66_Y123del; del Exon2?)

g.3260_6410del

c.194+1887_370-859del

NECUNOSCUTĂ

 

 

(E66_Y123del; del Exon2?)

g.2979_6442del

c.194+1606_369+1174del

NECUNOSCUTĂ

 

 

(E66_Y123del; del Exon2)

c.210insT

c.210insT

p.E71X

c.214delA

c.214delA

p.M72Wfs*47

c.256delT

c.256delT

p.Y88Mfs*42

g.5052_5079del28

g.5052_5079del28

NECUNOSCUTĂ

g.5106_5919delins231

c.207_369+651del814ins231

NECUNOSCUTĂ (del Exon2?)

c.259_276del

c.259_276del

p.87_92del

c.267_268dupCT

c.267_268dupCT

p.C90Sfs*31

c.270delC

c.270delC

p.C90X

c.281_286delinsT

c.281_286delinsT

p.C94Ffs*26

c.290delC

c.290delC

p.A97Vfs*22

c.297_298del

c.297_298del

p.Q99fs*22

c.297_300delAAGA

c.297_300delAAGA

p.Q99fs*19

c.305delC

c.305delC

p.S102X

c.317_327del

c.317_327del

p.S102fs*16

c.323_324insCAGA

c.323_324insCAGA

p.D109Rfs*14

c.336del18

c.336del18

p.113del6aa

c.354_368del

c.354_368del

p.Q119_Y123del

c.358del6

c.358del6

p.120del2aa/L120H

c.363delT

c.363delT

p.A121fs*8

g.5271_9366del4096insT

c.369+3_639+954del3129insT

NECUNOSCUTĂ (del Exon3 și

 

 

4?)

g.6009_9741del

c.369+741_640-390del

NECUNOSCUTĂ (del Exon3 și

 

 

4?)

g.6547_9783del

c.369+1279_640-348del

NECUNOSCUTĂ (del Exon3 și

 

 

4?)

g.6736_11545del

c.370-533_c.1290+277del

NECUNOSCUTĂ (del

 

 

Exon3_7?)

g.7086_7487del

c.370-183_547+41del

NECUNOSCUTĂ (del Exon3?)

g.>5.5kbdel to 3UTR

c.?_?del

NECUNOSCUTĂ

 

 

(delExon3_3’UTR?)

c.[374A>T; 383G>A]

c.A374T/G383A

H125L/G128E

c.402delT

c.402delT

p.Y134X

c.409delG

c.409delG

p.V137Lfs*27

c.413dupG

c.413dupG

p.G138fs*2

c.421delA

c.421delA

p.T141Pfs*23

c.426dupC

c.426dupC

p.A143Rfs*13

c.452delA

c.452delA

p.Y151Sfs*13

c.457_459del

c.457_459del

p.153delD

c.477delT

c.477delT

p.F159Lfs*5

c.486_498del

c.486_498del

p.W162Cfs*1

c.512delG

c.512delG

p.G171Vfs*19

c.516insGAC

c.516insGAC

p.152insD

Tabelul 3: Mutații non-sensibile la Galafold (migalastat)

Modificarea unei nucleotide

Modificarea unei nucleotide

Modificarea secvenței proteice

 

 

 

c.520delT

c.520delT

p.C174Vfs*17

c.560delT

c.560delT

p.M187Sfs*3

c.568delG

c.568delG

p.A190Pfs*1

c.590delG

c.590delG

p.S197Tfs*42

c.[604T>C; 644A>G]

c.T604C/A644G

p.C202R/N215S

c.606delT

c.606delT

p.C202Wfs*37

c.613_621del

c.613_621del

p.205_207del

c.614delC

c.614delC

p.P205Lfs*34

c.618_619del

c.618_619del

p.L206fs*24

c.621dupT

c.621dupT

p.M208Yfs*24

g.?_?del

c.?_?del

NECUNOSCUTĂ (del

 

 

Exon5_7?)

g.[10237_11932del;

g.[10237_11932del;

NECUNOSCUTĂ

11933_12083inv;

11933_12083inv;

 

12084_12097del]

12084_12097del]

 

c.646dupT

c.646dupT

p.Y216Lfs*15

c.646delT

c.646delT

p.Y216Ifs*23

c.650_663dup14

c.650_663dup14

p.Q221fs*23

c.672_673ins37

c.672_673ins37

p.H225Tfs*18

c.674_732del

c.674_732del

p.H225Lfs*5

c.678delG

c.678delG

p.A230Lfs*9

c.700_702del

c.700_702del

p.D234del

c.715_717del

c.715_717del

p.delI239

c.716dupT

c.716dupT

p.I239fs*10

c.718_719del

c.718_719del

p.K240Efs*8

c.719dupA

c.719dupA

p.K240fs*9

c.722delG

c.722delG

p.S241Ifs*27

c.723dupT

c.723dupT

p.I242Yfs*8

c.736_739delinsCAA

c.736_739delinsCAA

p.T246Qfs*21

c.732delC

c.732delC

p.D244fs*24

c.741ins9

c.741ins9

p.247ins3

c.744delT

c.744delT

p.F248Lfs*20

c.744_745del

c.744_745del

p.F248Lfs*6

c.746_747del

c.746_747del

p.N249Tfs*5

c.756delA

c.756delA

p.I253Vfs*14

c.759delT

c.759delT

p.I253Mfs*15

c.760dupG

c.760dupG

p.V254Gfs*1

c.761_762del

c.761_762del

p.V254Gfs*9

c.774_775del

c.774_775del

p.G258fx*5

c.777delA

c.777delA

p.P259fs*9

c.782dupG

c.782dupG

p.G261fs*3

c.802-2_802-3delCA

c.802-2_802-3delCA

NECUNOSCUTĂ

c.803_806delTAGT

c.803_806delTAGT

p.L268X

c.807delG

c.807delG

p.V269fs*12

c.833dupA

c.833dupA

p.N278Kfs*20

c.833delA

c.833delA

p.N278Ifs*3

c.833_845del

c.833_845del

p.W277fs*34

c.838_849del

c.838_849del

p.Q280_283del

c.841_844delGTAA

c.841_844delGTAA

p.Q280fs*34

c.842_844del

c.842_844del

p.V281AdelT282

Tabelul 3: Mutații non-sensibile la Galafold (migalastat)

Modificarea unei nucleotide

Modificarea unei nucleotide

Modificarea secvenței proteice

 

 

 

c.848_851delAGAT

c.848_851delAGAT

Q283Rfs*33

c.858_863delinsTTGG

c.858_863delinsTTGG

p.W287fs*9

c.863delC

c.863delC

p.A288Vfs*29

c.881delT

c.881delT

p.L294Yfs*22

c.891dupT

c.891dupT

p.N298X

c.892_893insT

c.892_893insT

p.N298Ifs*1

c.893_894insG

c.893_894insG

p.N298Kfs*1

c.902dupG

c.902dupG

p.R301fs*13

c.909_918del

c.909_918del

p.I303Mfx*10

c.914delC

c.914delC

p.P305Lfs*11

c.931delC

c.931delC

p.L311Ffs*5

c.941_961del

c.941_961del

p.D315_Q321del

c.946delG

c.946delG

p.V316X

c.946_954dup

c.946_954dup

p.V316_A318dup

c.950_954dupTTGCC

c.950_954dupTTGCC

p.A318fs*31

c.972delG

c.972delG

p.G325Afs*21

c.974dupG

c.974dupG

p.G325fs*7

c.986delA

c.986delA

p.Y329Sfs*18

c.988delC

c.988delC

p.Q330Sfs*17

c.946_966del

c.946_966del

p.V316_D322del

c.994delA

c.994delA

p.R332Dfs*15

c.994dupA

c.994dupA

p.R332Kfs*5

c.996_999del

c.996_999del

p.R332fs*14

c.997dupC

c.997dupC

p.Q333Pfs*5

c.1011_1029del

c.1011_1029del

p.F337fs*4

c.1017_1020delins24

c.1017_1020delins24

p.V339fs*7

c.1017_1027del

c.1017_1027del

p.V339fs*5

c.1021delG

c.1021delG

p.E341Nfs*6

c.1025delG

c.1025delG

p.R342Hfs*5

c.1028delC

c.1028delC

p.343Lfs*3

c.1029_1030delTC

c.1029_1030delTC

p.P343fs*29

c.1030_1031insT

c.1030_1031insT

p.L344fs*30

c.1033_1034del

c.1033_1034del

p.S345Rfs*28

c.1037delG

c.1037delG

p.G346Afs*1

c.1040dupT

c.1040dupT

p.L347Ffs*27

c.1041dupA

c.1041dupA

p.L347fs*27

c.1042dupG

c.1042dupG

p.A348Gfs*26

c.1043_1044insG

c.1043_1044insG

p.A348fs*26

c.1049delC

c.1049delC

p.A350Vfs*1

c.1055_1056delCT

c.1055_1056delCT

p.A352Dfs*20

c.1055_1057dup

c.1055_1057dup

p.353InsT

c.1057_1058del

c.1057_1058del

p.M353Dfs*20

c.1072_1074del

c.1072_1074del

p.358delE

c.1074_1075del

c.1074_1075del

p.E358Dfs*15

c.1077delT

c.1077delT

p.I359Mfs*31

c.1081_1100del

c.1081_1100del

p.G360fs*7

c.1086_1098del

c.1086_1098del

p.P362fs*24

c.1088delG

c.1088delG

p.R363Pfs*27

c.1091_1092del

c.1091_1092del

p.S364Lfs*9

c.1093dupT

c.1093dupT

p.Y365Lfs*9

Tabelul 3: Mutații non-sensibile la Galafold (migalastat)

Modificarea unei nucleotide

Modificarea unei nucleotide

Modificarea secvenței proteice

 

 

 

c.1095delT

c.1095delT

p.Y365X

c.1096_1100del

c.1096_1100del

p.Y365fs*7

c.1102delG

c.1102delG

p.A368Qfs*21

c.1114_1115insTCCC

c.1114_1115insTCCC

p.G373Pfs*1

c.1102delGinsTTATAC

c.1102delGinsTTATAC

p.A368delinsFYfs*23

c.1122_1125del

c.1122_1125del

p.K374fs*15

c.1123_1175del

c.1123_1175del

p.G375_R392del

c.1139delC

c.1139delC

p.380Lfs*10

c.1145_1149del

c.1145_1149del

p.C382Yfs*14

c.1146_1148del

c.1146_1148del

p.383delF

c.1151_1152delinsAT

c.1151_1152delinsAT

p.I384N

c.1156_1157del

c.1156_1157del

p.Q386Afs*10

c.1167dupT

c.1167dupT

p.P389fs*9

c.1168insT

c.1168insT

p.V390fs*9

c.1176_1179del

c.1176_1179del

p.R392Sfs*1

c.1177_1178del

c.1177_1178del

p.K393Afs*4

c.1181_1192del

c.1181_1192del

p.L394_E398delinsQ

c.1187dupT

c.1187dupT

p.F396fs*2

c.1187delT

c.1187delT

p.F396Sfs*7

c.1188delC

c.1188delC

p.F396fs*7

c.1193_1196delAATG

c.1193_1196delAATG

p.E398Gfs*3

c.1201dupT

c.1201dupT

p.S401Ffs*49

c.1202dupC

c.1202dupC

p.R402Kfs*48

c.1208delT

c.1208delT

p.L403X

c.1208ins21

c.1208ins21

NECUNOSCUTĂ

c.1209_1211del

c.1209_1211del

p.404delR

c.1223delA

c.1223delA

p.N408Ifs*9

c.1235_1236del

c.1235_1236del

p.T412Sfs*37

c.1277_1278del

c.1277_1278del

p.K426Rfs*23

c.1281_1282insCTTA

c.1281_1282insCTTA

p.L429Ifs*21

c.1284_1287del

c.1284_1287del

p.L428Ffs*23

IVS1+2T>C

c.194+2T>C

NECUNOSCUTĂ

IVS1+39delAT

c.194+39delAT

NECUNOSCUTĂ

IVS1-1G>A

c.195-1G>A

NECUNOSCUTĂ

IVS1-1G>T

c.195-1G>T

NECUNOSCUTĂ

IVS1-2A>G

c.195-2A>G

NECUNOSCUTĂ

IVS1-2A>G; IVS1-49T>C

c.[195-2A>G; 195-49T>C]

NECUNOSCUTĂ

IVS2+1G>A

c.369+1G>A

NECUNOSCUTĂ

IVS2+1G>T

c.369+1G>T

NECUNOSCUTĂ

IVS2+2T>G

c.369+2T>G

NECUNOSCUTĂ

IVS2-2A>G

c.370-2A>G

NECUNOSCUTĂ

IVS3+1G>A

c.547+1G>A

NECUNOSCUTĂ

IVS3+1G>C

c.547+1G>C

NECUNOSCUTĂ

IVS3-162A>T

c.548-162A>T

NECUNOSCUTĂ

IVS3-2A>G

c.548-2A>G

NECUNOSCUTĂ

IVS3-1G>A

c.548-1G>A

NECUNOSCUTĂ

IVS3-1G>C

c.548-1G>C

NECUNOSCUTĂ

IVS3-1G>T

c.548-1G>T

NECUNOSCUTĂ

IVS4+1G>A

c.639+1G>A

NECUNOSCUTĂ

Tabelul 3: Mutații non-sensibile la Galafold (migalastat)

Modificarea unei nucleotide

Modificarea unei nucleotide

Modificarea secvenței proteice

 

 

 

IVS4+1G>C

c.639+1G>C

NECUNOSCUTĂ

IVS4+4A>T

c.639+4A>T

NECUNOSCUTĂ

IVS4+861C>T

c.639+861C>T

NECUNOSCUTĂ

IVS4+919G>A

c.639+919G>A

NECUNOSCUTĂ

IVS4-859C>T

c.640-859C>T

NECUNOSCUTĂ

IVS4-11T>A

c.640-11T>A

NECUNOSCUTĂ

IVS4-3C>G

c.640-3C>G

NECUNOSCUTĂ

IVS4-2A>T

c.640-2A>T

NECUNOSCUTĂ

IVS4-1G>A

c.640-1G>A

NECUNOSCUTĂ

IVS4-1G>T

c.640-1G>T

NECUNOSCUTĂ

IVS5+2T>C

c.801+2T>C

NECUNOSCUTĂ

IVS5+3A>G

c.801+3A>G

NECUNOSCUTĂ

IVS5+3A>T

c.801+3A>T

NECUNOSCUTĂ

IVS5+4A>G

c.801+4A>G

NECUNOSCUTĂ

IVS5-2A>G

c.802-2A>G

NECUNOSCUTĂ

IVS6+1G>T

c.999+1G>T

NECUNOSCUTĂ

IVS6+2T>C

c.999+2T>C

NECUNOSCUTĂ

IVS6-2A>G

c.1000-2A>G

NECUNOSCUTĂ

IVS6-2A>T

c.1000-2A>T

NECUNOSCUTĂ

IVS6-1G>A

c.1000-1G>A

NECUNOSCUTĂ

IVS6-1G>C

c.1000-1G>C

NECUNOSCUTĂ

IVS6-10G>A; IVS6-22C>T

c.[1000-10G>A; 1000-22C>T]

NECUNOSCUTĂ

 

 

NP GAL 0719

Nu au fost testate toate mutațiile.

Efecte farmacodinamice

Tratamentul cu Galafold în studiile farmacodinamice de fază 2 a dus, în general, la creșteri endogene ale activității α-Gal A în leucocite, precum și la nivel cutanat și renal la majoritatea pacienților. La pacienții cu mutații sensibile, nivelurile GL-3 au avut tendința să scadă în urină și în capilarele interstițiale renale.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea și siguranța clinică a Galafold au fost evaluate în două studii pivot de fază 3 și într-un studiu de extensie deschisă. Toți pacienții au primit doza recomandată de 123 mg Galafold o dată la două zile.

Primul studiu de fază 3 (ATTRACT) a fost un studiu randomizat, deschis, controlat cu un comparator activ, care a evaluat eficacitatea și siguranța Galafold în comparație cu terapia de substituție enzimatică (TSE) (agalzidază beta, agalzidază alfa) la 52 de pacienți cu boala Fabry, bărbați și femei, cărora li se administrase TSE anterior admiterii în studiu și care aveau mutații sensibile (studiu cu tratament anterior cu TSE). Studiul a fost structurat pe două perioade. În prima perioadă (cu durata de 18 luni), pacienții cu tratament anterior cu TSE au fost randomizați pentru trecerea de la TSE la Galafold sau pentru continuarea TSE. Cea de a doua perioadă a constituit o fază de extensie deschisă cu durata de 12 luni, opțională, în cadrul căreia tuturor subiecților li s-a administrat Galafold.

Al doilea studiu de fază 3 (FACETS) a fost un studiu randomizat, dublu orb, cu durata de 6 luni, controlat cu placebo (până în luna a șasea), cu o perioadă deschisă cu durata de 18 luni pentru evaluarea eficacității și a siguranței Galafold la 50 de pacienți cu boala Fabry, bărbați și femei,

netratați anterior cu TSE, sau care urmaseră anterior TSE și o întrerupseseră de cel puțin 6 luni și care aveau mutații sensibile (studiu fără tratament anterior cu TSE).

Funcția renală

În studiul cu tratament anterior cu TSE, funcția renală a rămas stabilă pe parcursul celor 18 luni de tratament cu Galafold. Modificarea anuală medie a RFGe CKD-EPI a fost de -0,40 ml/min/1,73 m2

(IÎ 95%: -2,272, 1,478; n=34) în grupul tratat cu Galafold, comparativ cu -1,03 ml/min/1,73 m2

(IÎ 95%: -3,636, 1,575; n=18) în grupul TSE. Modificarea anuală medie a RFGeCKD-EPI de la momentul inițial, la pacienții tratați timp de 30 luni cu Galafold, a fost de -1,72 ml/min/1,73 m2 (IÎ 95%: -2,653, -0,782; n=31).

În studiul fără tratament anterior cu TSE și în faza de extensie deschisă, funcția renală a rămas stabilă pe parcursul a 3 ani de tratament cu Galafold. După o perioadă medie de 36 de luni de tratament, modificarea anuală medie a RFGeCKD-EPI a fost de -0,81 ml/min/1,73 m2 (IÎ 95%: -2,00, 0,37). Nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic în cursul perioadei inițiale de 6 luni controlate cu placebo.

Indexul masei ventriculului stâng (IMVS)

După 18 luni de tratament cu Galafold, în studiul cu tratament anterior cu TSE s-a observat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS (p< 0,05). Valorile de la momentul inițial au fost de 95,3 g/m2 pentru grupul de tratament cu Galafold și de 92,9 g/m2 pentru grupul de tratament cu TSE, iar modificarea medie în Luna 18 față de momentul inițial a IMVS a fost de-6,6 (IÎ 95%: -11,0, -2,1; n=31) pentru grupul de tratament cu Galafold și de -2,0 (IÎ 95%: 11,0, 7,0; n=13) pentru grupul de tratament cu TSE. Modificarea IMVS (g/m2) de la momentul inițial până în luna 18 la pacienții cu hipertrofie ventriculară stângă (femei cu IMVS inițial > 95 g/m2 și bărbați cu IMVS inițial > 115 g/m2) a fost de -8,4 (IÎ 95%: -15,7, 2,6; n=13) pentru migalastat și de 4,5 (IÎ 95%: -10,7, 18,4; n=5) pentru TSE. După 30 luni de tratament cu Galafold, modificarea medie a IMVS față de momentul inițial a fost de -3,8 (IÎ 95%: -8,9, 1,3; n=28) și modificarea medie a IMVS față de momentul inițial la pacienții cu hipertrofie ventriculară stângă la momentul inițial a fost de -10,0 (IÎ 95%: -16,6, -3,3; n=10).

În studiul fără tratament anterior cu TSE, tratamentul cu Galafold a avut drept rezultat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS (p< 0,05); modificarea medie a IMVS de la momentul inițial până în lunile 18-24 a fost de -7,7 (IÎ 95%: -15,4, -0,01; n=27). După studiul de urmărire din faza de extensie deschisă, modificarea medie a IMVS de la momentul inițial până în lunile 30-36 a fost de -17,0 (IÎ 95%: -26,2, -7,9; n=15). Modificarea medie a IMVS de la momentul inițial până în lunile 18-24 la pacienții cu hipertrofie ventriculară stângă la momentul inițial (femei cu IMVS inițial > 95 g/m2 sau bărbați cu IMVS inițial > 115 g/m2) a fost de -18,6 (IÎ 95%: -38,2, 1,0; n=8). După studiul de urmărire din faza de extensie deschisă, modificarea medie a IMVS de la momentul inițial până în lunile 30-36, la pacienții cu hipertrofie ventriculară stângă, a fost de

-30,0 (IÎ 95%: -57,9, -2,2; n=4). Nu au fost observate diferențe ale IMVS semnificative din punct de vedere clinic în cursul perioadei inițiale de 6 luni controlate cu placebo.

Substraturi asociate bolii

În studiul cu tratament anterior TSE, nivelurile plasmatice ale lyso-Gb3 au crescut ușor, dau au rămas scăzute la pacienții cu mutații sensibile tratați cu Galafold pe durata de 30 de luni a studiului. Concentrațiile plasmatice de lyso-Gb3 au rămas, de asemenea, scăzute la pacienții care au urmat tratamentul cu TSE timp de până la 18 luni.

În studiul fără tratament anterior cu TSE, tratamentul cu Galafold a dus la scăderi semnificative din punct de vedere statistic ale concentrațiilor plasmatice de lyso-Gb3 și ale incluziunilor GL-3 în capilarele interstițiale renale la pacienții cu mutații sensibile. În luna 6, pacienții randomizați pentru tratamentul cu Galafold în faza 1 au demonstrat o reducere semnificativ mai mare din punct de vedere statistic (±ESM) a depunerii medii de GL-3 în capilarele interstițiale (-0,25±0,10; -39%) comparativ cu placebo (+0,07 ± 0,13; +14%) (p=0,008). În luna 12, pacienții randomizați pentru tratamentul cu placebo în faza 1 și trecuți la tratamentul cu Galafold în luna 6 (faza 2) au demonstrat de asemenea scăderi semnificative din punct de vedere statistic ale incluziunilor GL-3 în capilarele interstițiale

(-0,33±0,15; -58%) (p=0,014). Pe parcursul celor 12 luni de tratament cu Galafold au fost observate reduceri calitative ale concentrațiilor GL-3 în mai multe tipuri de celule renale: podocite, celule mezangiale și, respectiv, celule endoteliale glomerulare.

Criterii clinice compuse

În studiul cu tratament anterior TSE, o analiză a criteriilor clinice compuse, constând din evenimente renale, cardiace și cerebrovasculare sau deces, a evidențiat o frecvență a evenimentelor observate în grupul de tratament cu Galafold de 29%, comparativ cu 44% în grupul TSE, pe o durată de 18 luni.

Frecvența evenimentelor la pacienții tratați cu Galafold timp de 30 de luni (32%) a fost similară cu cea observată în cadrul perioadei de 18 luni.

Rezultate raportate pe pacient - scala de evaluare a simptomelor gastrointestinale

În studiul fără tratament anterior TSE, analizele scalei de evaluare a simptomelor gastrointestinale au demonstrat că tratamentul cu Galafold a fost asociat cu ameliorări semnificative din punct de vedere statistic (p<0,05) comparativ cu placebo, de la momentul inițial la luna 6, în ceea ce privește diareea, precum și cu ameliorări în ceea ce privește refluxul la pacienții care prezentau simptome la momentul inițial. În cursul fazei de extensie deschisă s-au observat ameliorări semnificative din punct de vedere statistic (p<0,05) față de momentul inițial în ceea ce privește diareea și indigestia, inclusiv o tendință de ameliorare a constipației.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de a depune rezultatele studiilor efectuate cu Galafold la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți tratați pentru boala Fabry (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Biodisponibilitatea absolută (ASC) pentru o doză unică de 150 mg clorhidrat de migalastat administrată pe cale orală sau pentru o perfuzie intravenoasă unică de 150 mg administrată în decurs de 2 ore a fost de aproximativ 75%. După administrarea unei doze unice de 150 mg soluție clorhidrat de migalastat pe cale orală, timpul de atingere a concentrației plasmatice maxime a fost de aproximativ 3 ore. Expunerea plasmatică la migalastat (ASC 0-∞ ) și Cmax au demonstrat o creștere proporțională cu doza orală de clorhidrat de migalastat de la 50 mg la 1 250 mg.

Migalastatul, administrat în timpul unei mese bogate în grăsimi sau cu 1 oră înainte de o masă bogată în grăsimi sau de o masă ușoară sau la 1 oră după o masă ușoară, a determinat reduceri semnificative, de 37% până la 42%, ale expunerii totale medii la migalastat (ASC0-∞ ) și scăderi de 15% până la 40% ale expunerii medii de vârf la migalastat (Cmax) comparativ cu administrarea pe nemâncate. Vezi

pct. 4.2.

Distribuție

La voluntarii sănătoși, volumul distribuției (Vz/F) de migalastat după administrarea dozelor unice crescătoare pe cale orală (25-675 mg clorhidrat de migalastat) s-a încadrat în intervalul 77-133 l, ceea ce indică faptul că acesta se distribuie bine în țesuturi și la un volum mai mare decât volumul total de apă din organism (42 de litri). Nu s-a detectat nicio legare a proteinelor plasmatice în urma administrării clorhidratului de migalastat [14C] la concentrații cuprinse între 1 și 100 M.

Metabolizare

Datele in vivo indică faptul că migalastatul este un substrat pentru UGT, fiind o cale de eliminare minoră. Migalastatul nu este un substrat pentru glicoproteina-P (P-gP) in vitro și se consideră a fi puțin probabil ca migalastatul să fie implicat în interacțiuni medicamentoase cu citocromul P450s. Un studiu

famacocinetic cu 150 mg clorhidrat de migalastat [14C] administrat unor voluntari sănătoși, de sex masculin, a evidențiat că 99% din doza marcată radioactiv recuperată din plasmă a constat din migalastat nemodificat (77%) și din trei metaboliți O-glucuronoconjugați dehidrogenați, de la M1 la M3 (13%). Aproximativ 9% din radioactivitatea totală nu a fost atribuită.

Eliminare

Un studiu famacocinetic cu 150 mg clorhidrat de migalastat [14C] administrat unor voluntari sănătoși de sex masculin a evidențiat că aproximativ 77% din doza marcată radioactiv s-a recuperat în urină, dintre care 55% s-a eliminat sub formă de migalastat nemodificat și 4% sub formă de metaboliți combinați M1, M2 și M3. Aproximativ 5% din radioactivitatea totală a probei a constat din componenți neatribuiți. Aproximativ 20% din doza totală marcată radioactiv s-a eliminat în fecale, migalastatul nemodificat fiind singurul component măsurat.

Nu au fost evidențiate tendințe pentru clearance, CL/F, în urma creșterii dozelor unice orale

(25-675 mg clorhidrat de migalastat). La doza de 150 mg, CL/F a fost de aproximativ 11-14 l/oră. În urma administrării acelorași doze, timpul mediu de înjumătățire prin eliminare (t1/2) s-a încadrat între aproximativ 3 și 5 ore.

Grupe speciale de pacienți

Pacienți cu insuficiență renală

Galafold nu a fost studiat la pacienți cu boală Fabry prezentând un RFG mai mic de

30 ml/min/1,73 m2. Într-un studiu cu Galafold administrat în doză unică la subiecți care nu aveau boala Fabry, dar care prezentau diferite grade de insuficiență renală, expunerile au fost de 4,3 ori mai mari la subiecții cu insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/min/1,73 m2).

Pacienți cu insuficiență hepatică

Nu s-au efectuat studii pe subiecți cu insuficiență hepatică. Având în vedere metabolizarea și căile de eliminare, nu se preconizează ca farmacocinetica migalastatului să poată fi afectată de o funcție hepatică scăzută.

Vârstnici (> 65 ani)

Studiile clinice cu Galafold au inclus un număr mic de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste. Efectul vârstei a fost evaluat în cadrul unei analize farmacocinetice populaționale privind clearance -ul plasmatic al migalastatului la populația care nu a urmat tratament anterior T SE. Diferența de clearance între pacienții cu boala Fabry cu vârsta ≥ 65 de ani și cei cu vârsta < 65 de ani a fost de 20%, ceea ce nu a fost considerat ca fiind semnificativ din punct de vedere clinic.

Sex

Caracteristicile farmacocinetice ale migalastatului nu au fost semnificativ diferite între femei și bărbați, nici la voluntarii sănătoși, nici la pacienții cu boala Fabry.

5.3Date preclinice de siguranță

Studiile non-clinice nu sugerează niciun pericol specific pentru om pe baza studiilor realizate cu doze unice și cu doze repetate, cu excepția infertilității tranzitorii și complet reversibile observate la masculii de șobolan în asociere cu tratamentul cu migalastat. Infertilitatea asociată cu tratamentul cu migalastat a fost raportată la expuneri relevante din punct de vedere clinic. Reversibilitatea completă a fost observată după 4 săptămâni de la întreruperea administrării dozei. Rezultate similare au fost observate preclinic și în urma tratamentului cu alte iminozaharuri. În studiul privind toxicitatea embrio-fetală la iepuri s-au observat evenimente care au inclus decesul embrio-fetal, scăderea greutății fetale medii, osificare întârziată și o ușoară creștere a incidenței anomaliilor scheletice minore, doar la doze asociate cu toxicitatea maternă.

Într-un studiu de carcinogenicitate la șobolani, cu durata de 104 săptămâni, s-a constatat o creștere a incidenței adenoamelor insulare pancreatice la masculi, la o doză de 19 ori mai mare decât nivelul expunerii (ASC) la doza eficace din punct de vedere clinic. Este vorba despre o tumoare spontană frecventă la masculii de șobolan hrăniți ad libitum. În lipsa unor constatări similare la femele, în bateria de teste de genotoxicitate sau în studiul de carcinogenicitate cu șoareci Tg.rasH2, și în lipsa leziunilor pancreatice preneoplazice la rozătoare sau la maimuțe, nu se consideră că această observație referitoare la masculii de șobolan are legătură cu tratamentul și nu se cunoaște relevanța sa pentru om.

6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienților

Conținutul capsulei

Amidon pregelatinizat (porumb)

Stearat de magneziu

Învelișul capsulei Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Indigotină (E132)

Cerneală pentru inscripționare Șelac

Oxid negru de fier Hidroxid de potasiu

6.2Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

4 ani

6.4Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale pentru păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5Natura și conținutul ambalajului

Blister din PVC / PCTFE / PVC/aluminiu.

Mărime a ambalajului de 14 capsule.

6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Amicus Therapeutics UK Ltd Phoenix House,

Oxford Road,

Tatling End, Gerrards Cross, Buckinghamshire SL9 7AP

Regatul Unit

tel.: +44 1753 888 567 fax.: +44 1753 437 192 e-mail: info@amicusrx.co.uk

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/15/1082/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

26 mai 2016

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

ZZ luna AAAA

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate