Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Gardasil (human papillomavirus type 6 L1 protein...) – Rezumatul caracteristicilor produsului - J07BM01

Updated on site: 07-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiGardasil
Cod ATCJ07BM01
Substanţăhuman papillomavirus type 6 L1 protein / human papillomavirus type 11 L1 protein / human papillomavirus type 16 L1 protein / human papillomavirus type 18 L1 protein
ProducătorMSD VACCINS

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Gardasil suspensie injectabilă.

Gardasil suspensie injectabilă în seringă preumplută.

Vaccin papilomavirus uman [Tipurile 6, 11, 16, 18] (Recombinant, adsorbit).

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

1 doză (0,5 ml) conţine aproximativ:

Papilomavirus uman1

tip 6, proteina L12,3

20 micrograme

Papilomavirus uman1

tip 11, proteina L12,3

40 micrograme

Papilomavirus uman1

tip 16, proteina L12,3

40 micrograme

Papilomavirus uman1

tip 18, proteina L12,3

20 micrograme.

1Papilomavirus uman = HPV.

2proteina L1, sub formă de particule asemănătoare virusului, produsă pe celule de drojdie (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (tulpina 1895)) prin tehnologie ADN recombinant. 3adsorbit pe sulfat hidroxifosfat amorf de aluminiu cu rol de adjuvant (0,225 miligrame Al).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Gardasil suspensie injectabilă.

Gardasil suspensie injectabilă în seringă preumplută.

Înainte de agitare, Gardasil poate apărea ca un lichid limpede, cu un precipitat alb. După ce este complet agitat, este un lichid alb, tulbure.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Gardasil este un vaccin care poate fi utilizat începând de la vârsta de 9 ani pentru prevenirea:

-leziunilor genitale precanceroase (cervicale, vulvare şi vaginale), leziunilor anale precanceroase, cancerelor cervicale şi cancerelor anale determinate de anumite tipuri oncogene de Papilomavirusuri umane (HPV)

-verucilor genitale (condyloma acuminata) determinate de tipurile specifice de HPV.

Vezi pct. 4.4 şi 5.1 pentru informaţii importante privind datele de susţinere ale acestei indicaţii.

Gardasil trebuie utilizat în conformitate cu recomandările oficiale.

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Persoane cu vârsta cuprinsă între 9 şi 13 ani inclusiv

Gardasil poate fi administrat conform unei scheme cu 2 doze (0,5 ml la 0, 6 luni) (vezi pct. 5.1).

Dacă a doua doză de vaccin se administrează mai devreme de 6 luni după prima doză, trebuie administrată întotdeauna o a treia doză.

Alternativ, Gardasil poate fi administrat conform unei scheme cu 3 doze (0,5 ml la 0, 2, 6 luni). A doua doză trebuie administrată la cel puţin o lună după prima doză, iar cea de-a treia doză trebuie administrată la cel puţin 3 luni după cea de-a doua doză. Toate cele 3 doze trebuie administrate în decursul unei perioade de 1 an.

Persoane cu vârsta de 14 ani şi peste

Gardasil trebuie administrat conform unei scheme cu 3 doze (0,5 ml la 0, 2, 6 luni).

A doua doză trebuie administrată la cel puţin o lună după prima doză, iar cea de-a treia doză trebuie administrată la cel puţin 3 luni după cea de-a doua doză. Toate cele 3 doze trebuie administrate în decursul unei perioade de 1 an.

Utilizarea Gardasil trebuie să fie în concordanţă cu recomandările oficiale.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea utilizării Gardasil la copiii cu vârsta sub 9 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile (vezi pct. 5.1).

Se recomandă ca persoanele cărora li se administrează o primă doză de Gardasil, să completeze schema de vaccinare tot cu Gardasil (vezi pct. 4.4).

Nu s-a stabilit necesitatea unei doze de rapel.

Mod de administrare

Vaccinul trebuie administrat prin injectare intramusculară. Locul de injectare preferat este în regiunea deltoidă a braţului sau în regiunea antero-laterală superioară a coapsei.

Gardasil nu trebuie injectat intravascular. Nu a fost studiată nici administrarea subcutanată, nici cea intradermică. Aceste moduri de administrare nu sunt recomandate (vezi pct. 6.6).

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.

La persoanele care prezintă simptome sugestive de hipersensibilitate după administrarea unei doze de Gardasil nu trebuie să se administreze ulterior alte doze de Gardasil.

Administrarea de Gardasil trebuie amânată la persoanele cu boli febrile acute severe. Cu toate acestea, prezenţa unei infecţii minore, cum ar fi infecţia uşoară a tractului respirator superior sau febra mică, nu constituie o contraindicaţie pentru imunizare.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Decizia de a vaccina o persoană trebuie să ia în considerare riscul de expunere anterioară la HPV şi potenţialul de a beneficia de vaccinare.

Ca şi în cazul tuturor vaccinurilor injectabile, trebuie să fie întotdeauna disponibil tratament medical adecvat pentru eventualitatea apariţiei de reacţii anafilactice rare care apar după administrarea vaccinului.

Sincopa (leşinul), uneori însoţită de cădere, poate să apară după sau chiar înaintea oricărei vaccinări, în special la adolescenţi ca un răspuns psihogen la acul de seringă. Aceasta poate fi însoţită de mai multe semne neurologice ca de exemplu tulburarea temporară a vederii, parestezie şi mişcări tonico-clonice ale membrelor în timpul recuperării. Prin urmare, persoanele vaccinate trebuie urmărite pe o perioadă

de aproximativ 15 minute după administrarea vaccinului. Este important să fie funcţionale proceduri pentru a preveni rănirea ca urmare a leşinului.

Ca şi în cazul oricărui vaccin, vaccinarea cu Gardasil nu poate asigura protecţia tuturor persoanelor vaccinate.

Gardasil asigură protecţie numai împotriva bolilor determinate de HPV tipurile 6, 11, 16 şi 18 şi într-o măsură limitată împotriva bolilor determinate de anumite tipuri HPV înrudite (vezi pct. 5.1). De aceea, trebuie continuate măsurile de precauţie adecvate împotriva bolilor cu transmitere sexuală.

Gardasil este destinat doar pentru utilizare profilactică şi nu prezintă niciun efect asupra infecţiilor cu HPV active sau bolii clinice dobândite. Gardasil nu a demonstrat efecte terapeutice. De aceea, vaccinul nu este indicat pentru tratarea cancerului cervical, a leziunilor displazice cervicale, vulvare şi vaginale de grad înalt sau a verucilor genitale. De asemenea, nu este indicat pentru prevenirea evoluţiei altor leziuni determinate de HPV.

Gardasil nu previne leziunile determinate de unul dintre tipurile de HPV prezente în vaccin, la persoanele infectate cu acel tip de HPV la momentul vaccinării (vezi pct. 5.1).

Utilizarea Gardasil la femei adulte trebuie să ia în considerare variabilitatea prevalenţei tipurilor de HPV în diferite zone geografice.

Vaccinul nu este un substitut pentru examenul medical periodic cervical de rutină. Deoarece niciun vaccin nu este 100 % eficace, iar Gardasil nu asigură protecţie împotriva fiecărui tip de HPV sau împotriva infecţiilor cu HPV existente, examenul medical periodic cervical de rutină este important şi trebuie urmate recomandările locale.

Siguranţa şi imunogenitatea vaccinului au fost evaluate la subiecţi cu vârsta cuprinsă între 7 şi 12 ani, cunoscuţi a fi infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) (vezi pct. 5.1). Persoanele cu răspuns imun insuficient, din cauza unei terapii imunosupresoare puternice, a unui defect genetic, sau din alte cauze, pot să nu prezinte răspuns la vaccin.

Vaccinul trebuie administrat cu prudenţă la persoanele cu trombocitopenie sau cu oricare tulburări de coagulare, deoarece la aceşti subiecţi pot apărea sângerări după administrarea intramusculară.

Studii de urmărire pe termen lung sunt în curs de desfăşurare în prezent pentru a determina durata perioadei de protecţie (vezi pct. 5.1).

Nu sunt disponibile date de siguranţă, imunogenitate sau eficacitate care să susţină trecerea la administrarea altor vaccinuri HPV, care nu se aplică acelorași tipuri de HPV, în timpul vaccinării cu Gardasil. Prin urmare, este important ca același vaccin să fie prescris pe durata întregii scheme de vaccinare.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

În toate studiile clinice, au fost excluşi subiecţii la care s-a administrat imunoglobulină sau produse derivate de sânge timp de 6 luni înainte de administrarea primei doze de vaccin.

Folosirea în asociere cu alte vaccinuri

Administrarea Gardasil concomitent (dar, pentru vaccinurile injectabile, în alt loc de injectare) cu vaccinul hepatitic B (recombinant) nu a afectat răspunsul imun la tipurile de HPV. Nivelurile de seroprotecţie (proporţia persoanelor care atinge nivelul seroprotector anti-HBs ≥10 mUI/ml) nu au fost afectate (96,5 % pentru vaccinarea concomitentă şi 97,5 % numai pentru vaccinul hepatitic B). Titrurile medii geometrice de anticorpi anti-HBs au fost mai scăzute în cazul administrării concomitente, dar semnificaţia clinică a acestei observaţii nu se cunoaşte.

Gardasil poate fi administrat concomitent cu o doză rapel de vaccin combinat difteric (d) şi tetanic (T) cu pertussis [componentă acelulară] (pa) şi/sau poliomielitic [inactivat] (VPI) (vaccinuri dTpa, dT-VPI, dTpa-VPI), fără vreo interferenţă semnificativă cu răspunsul imun (formare de anticorpi) la oricare dintre componentele vreunui vaccin. Cu toate acestea, în grupul cu administrare concomitentă a fost observată o tendinţă de scădere a MGT-urilor anti-HPV. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei observaţii. Aceasta se bazează pe rezultatele dintr-un studiu clinic în care un vaccin combinat dTpa-VPI a fost administrat concomitent cu prima doză de Gardasil (vezi pct. 4.8).

Nu s-a studiat administrarea concomitentă de Gardasil cu alte vaccinuri, cu excepţia celor de mai sus.

Utilizarea în asociere cu contraceptive hormonale

În studiile clinice, 57,5% dintre femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani şi 31,2% dintre femei cu vârsta cuprinsă între 24 şi 45 ani, cărora li s-a administrat Gardasil, utilizau contraceptive hormonale în timpul perioadei de vaccinare. Utilizarea contraceptivelor hormonale nu pare să afecteze răspunsul imun la Gardasil.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

La femeile gravide nu s-au efectuat studii specifice cu vaccinul. În perioada programului de dezvoltare clinică, la 3819 femei (vaccinate = 1894, comparativ cu placebo = 1925) s-a raportat cel puţin o sarcină. Nu au fost diferenţe semnificative privind tipurile de anomalii sau proporţia sarcinilor cu efecte adverse între persoanele tratate cu Gardasil şi cele cărora li s-a administrat placebo. Aceste date privind gravidele (mai mult de 1000 gravide expuse) nu au indicat malformaţii sau toxicitate fetală/neonatală.

Datele privind administrarea Gardasil în timpul sarcinii nu au evidenţiat niciun motiv de îngrijorare. Cu toate acestea, aceste date sunt insuficiente pentru a putea recomanda utilizarea Gardasil în timpul sarcinii. Vaccinarea trebuie amânată până la sfârşitul sarcinii.

Alăptarea

La femeile care alăptează şi cărora li s-a administrat Gardasil sau placebo în timpul perioadei de vaccinare din cadrul studiilor clinice, frecvenţele apariţiei reacţiilor adverse la mame şi la sugari au fost comparabile între grupurile la care s-a administrat vaccinul şi cele la care s-a administrat placebo. În plus, în timpul administrării vaccinului imunogenitatea acestuia a fost comparabilă între mamele care alăptau şi cele care nu alăptau.

Prin urmare, Gardasil poate fi utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu s-a observat nici un efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

A. Rezumatul profilului de siguranţă

În 7 studii clinice (6 dintre ele controlate cu placebo), persoanelor li s-a administrat Gardasil sau placebo, în ziua includerii în studiu şi la aproximativ 2 şi 6 luni după aceea. Puţine persoane (0,2 %) au renunţat din cauza reacţiilor adverse. Siguranţa a fost evaluată fie la nivelul întregii populaţii din studiu (6 studii), fie în cadrul unui grup predeterminat (un studiu) din populaţia de studiu, folosind fişă de vaccinare (FV) cu supraveghere timp de 14 zile după fiecare injectare cu Gardasil sau cu placebo. Persoanele care au fost monitorizate cu ajutorul FV cu supraveghere au inclus 10088 persoane

(6995 persoane de sex feminin, cu vârsta cuprinsă între 9 şi 45 ani şi 3093 persoane de sex masculin, cu vârsta cuprinsă între 9 şi 26 ani la includerea în studiu) cărora li s-a administrat Gardasil şi

7995 persoane (5692 femei şi 2303 bărbaţi) cărora li s-a administrat placebo.

Cele mai fecvente reacţii adverse observate au fost reacţii la locul de injectare (77,1% dintre vaccinaţi în decurs de 5 zile după oricare dintre vaccinări) şi cefalee (16,6% dintre vaccinaţi). Aceste reacţii adverse sunt în general de intensitate uşoară sau moderată.

B. Rezumatul sub formă de tabel al reacţiilor adverse

Studii clinice

Tabelul 1 prezintă reacţii adverse determinate de vaccin, care s-au observat la subiecţii la care s-a administrat Gardasil, cu o frecvenţă de cel puţin 1 %, şi, de asemenea, cu o frecvenţă mai mare decât cea observată la subiecţii la care s-a administrat placebo. Ele sunt clasificate din punct de vedere al frecvenţei folosind următoarea convenţie:

[Foarte frecvente (≥1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); Rare (≥1/10000 şi <1/1000); Foarte rare (<1/10000)]

Experienţa după punerea pe piaţă

Tabelul 1 include de asemenea evenimentele adverse care au fost spontan raportate după punerea pe piată la nivel global a Gardasil. Deoarece aceste evenimente au fost raportate în mod voluntar de către o populaţie de mărime incertă, nu este posibil ca frecvenţa acestora să fie estimată într-un mod sigur sau să fie stabilită, pentru toate evenimentele, o relaţie de cauzalitate cu expunerea la vaccin. Prin urmare, frecvenţa acestor evenimente adverse este clasificată ca şi "cu frecvenţă necunoscută".

Tabelul 1: Reacţiile adverse după administrarea Gardasil obţinute din studiile clinice şi supravegherea după punerea pe piaţă

Aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Reacţii adverse

 

 

 

Infecţii şi infestări

Cu frecvenţă

Celulită la locul injectării*

 

necunoscută

 

Tulburări hematologice şi

Cu frecvenţă

Purpură trombocitopenică idiopatică*,

limfatice

necunoscută

limfadenopatie*

Tulburări ale sistemului imunitar

Cu frecvenţă

Reacţii de hipersensibilitate incluzând reacţii

 

necunoscută

anafilactice/anafilactoide*

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte

Cefalee

 

frecvente

 

 

Cu frecvenţă

Encefalomielită acută diseminată*, ameţeli1 *,

 

necunoscută

sindrom Guillain-Barré*, sincopă însoţită uneori

 

 

de mişcări tonico-clonice*

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente

Greaţă

 

Cu frecvenţă

Vărsături*

 

necunoscută

 

Aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Reacţii adverse

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice şi

Frecvente

Durere la nivelul extremităţilor

ale ţesutului conjunctiv

Cu frecvenţă

Artralgie*, Mialgie*

 

necunoscută

 

Tulburări generale şi la nivelul

Foarte

La nivelul locului de injectare: eritem, durere,

locului de administrare

frecvente

edem

 

Frecvente

Febră

 

 

La nivelul locului de injectare: hematom, prurit

 

Cu frecvenţă

Astenie*, frisoane*, fatigabilitate*, stare generală

 

necunoscută

de rău*

* Evenimentele după punerea pe piaţă (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).

1 În timpul studiilor clinice, ameţelile au fost observate ca şi reacţie frecventă la femeii. La bărbaţi ameţelile nu au fost observate la o frecvenţă mai mare la indivizii vaccinaţi comparativ cu indivizii la care s-a administrat placebo.

În plus, în studiile clinice, reacţiile adverse despre care investigatorul studiului a considerat că sunt determinate de vaccin sau de placebo, s-au observat cu o frecvenţă mai mică de 1 %:

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:

Foarte rare: bronhospasm.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Rare: urticarie.

S-au observat nouă cazuri (0,06%) în grupul la care s-a administrat Gardasil şi 20 cazuri (0,15%) în grupul la care s-a administrat placebo.

În studiile clinice, persoanele din Populaţia de Siguranţă au raportat orice afecţiuni medicale noi în timpul perioadei de urmărire. Printre cele 15706 persoane la care s-a administrat Gardasil şi 13617 persoane la care s-a administrat placebo, au fost raportate 39 cazuri de artrită/artropatie nespecifică, 24 în grupul Gardasil şi 15 în grupul placebo.

Într-un studiu clinic cu 843 adolescenţi sănătoşi de sex masculin şi feminin, cu vârsta cuprinsă între 11-17 ani, administrarea primei doze de Gardasil concomitent cu o doză rapel de vaccin combinat difteric, tetanic, pertussis [componentă acelulară] şi poliomielitic [inactivat] a indicat raportarea mai multor cazuri de inflamaţie la nivelul locului de injectare şi de cefalee, ca urmare a administrării concomitente. Diferenţele observate au fost <10%, iar la majoritatea persoanelor, evenimentele adverse au fost raportate ca fiind de intensitate uşoară până la moderată.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

S-au raportat cazuri de administrare a unor doze de Gardasil mai mari decât cele recomandate.

În general, profilul evenimentelor adverse raportat în caz de supradozaj a fost comparabil cu cel al dozelor unice de Gardasil recomandate.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Vaccin viral, codul ATC: J07BM01

Mecanism de acţiune

Gardasil este un vaccin tetravalent recombinant non-infecţios adjuvant, preparat din particule asemănătoare virusului, înalt purificate (VLPs) ale proteinei majore L1 a capsidei HPV tipurile 6, 11, 16 şi 18. VLPs nu conţin ADN viral, ele nu pot infecta celulele şi nu pot reproduce sau determina boală. HPV infectează doar oamenii, dar studiile cu papilomavirusuri analoage la animale sugerează că eficacitatea vaccinurilor VLP L1 este mediată prin dezvoltarea unui răspuns imun umoral.

HPV 16 şi HPV 18 sunt estimate a fi responsabile de aproximativ 70% dintre cazurile de cancer cervical şi 75-80% dintre cazurile de cancer anal; 80% dintre cazurile de adenocarcinom in situ (AIS); 45-70% dintre cazurile de neoplazie cervicală intraepitelială de grad înalt (CIN 2/3); 25% dintre cazurile de neoplazie cervicală intraepitelială de grad scăzut (CIN 1); aproximativ 70% dintre cazurile de neoplazie vulvară (VIN 2/3) şi vaginală (VaIN 2/3) intraepiteliale de grad înalt determinate de HPV şi 80% dintre cazurile de neoplazie anală intraepitelială de grad înalt (AIN 2/3) determinată de HPV. HPV 6 şi 11 sunt responsabile de aproximativ 90% dintre cazurile de veruci genitale şi 10% dintre cazurile de neoplazie cervicală intraepitelială de grad scăzut (CIN 1). CIN 3 şi AIS au fost acceptate ca precursori imediaţi ai cancerului cervical invaziv.

Termenul „leziuni genitale precanceroase” de la punctul 4.1 corespunde neoplaziei cervicale intraepiteliale de grad înalt (CIN 2/3), neoplaziei vulvare intraepiteliale de grad înalt (VIN 2/3) şi neoplaziei vaginale intraepiteliale de grad înalt (VaIN 2/3).

Termenul „leziuni anale precanceroase” de la punctul 4.1 corespunde neoplaziei anale intraepiteliale de grad înalt (AIN 2/3).

Indicaţia este bazată pe demonstrarea eficacităţii Gardasil la femeile cu vârsta cuprinsă între 16 şi 45 ani şi la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani şi pe demonstrarea imunogenităţii Gardasil la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani.

Studii clinice

Eficacitatea la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani

Eficacitatea administrării Gardasil la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani a fost evaluată în

4 studii clinice, controlate cu placebo, dublu orb, randomizate, de fază II şi III, care au inclus un total de 20541 femei, care au fost incluse în studiu şi vaccinate, fără control prealabil pentru evidenţierea prezenţei infecţiei cu HPV.

Obiectivele primare de eficacitate au inclus leziuni vaginale şi vulvare (veruci genitale, VIN, VaIN) şi CIN de orice grad şi cancere cervicale determinate de HPV 6, 11, 16 sau 18 (Protocol 013,

FUTURE I), CIN 2/3 şi AIS şi cancere cervicale determinate de HPV 16 sau 18 (Protocol 015, FUTURE II), infecţii persistente şi boală determinate de HPV 6, 11, 16 sau 18 (Protocol 007) şi infecţii persistente determinate de HPV 16 (Protocol 005). Analizele primare de eficacitate, în ceea ce priveşte tipurile HPV prezente în vaccin (HPV 6, 11, 16 şi 18), au fost efectuate la populaţia vaccinată per protocol pentru evaluarea eficacităţii (PPE) (adică toate cele 3 doze de vaccin s-au administrat în decurs de 1 an de la includerea în studiu, fără nicio abatere majoră de la protocolul de studiu, la persoanele neinfectate cu tipul(tipurile) relevante de HPV anterior administrării dozei 1 până la 1 lună după administrarea dozei 3 (Luna 7)).

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pentru analiza combinată a protocoalelor de studiu. Eficacitatea asupra CIN 2/3 sau AIS determinate de HPV 16/18 se bazează pe date din

protocoalele 005 (numai obiective asociate cu tipul 16), 007, 013 şi 015. Eficacitatea pentru toate celelalte obiective se bazează pe protocoalele 007, 013 şi 015. Valoarea mediană a perioadei de urmărire pentru aceste studii a fost de 4 ani, 3 ani, 3 ani şi 3 ani pentru Protocolul 005, Protocolul 007, Protocolul 013 şi respectiv pentru Protocolul 015. Valoarea mediană a perioadei de urmărire pentru protocoalele combinate (005, 007, 013 şi 015) a fost de 3,6 ani. Rezultatele studiilor individuale susţin rezultatele analizei combinate. Gardasil a fost eficace împotriva bolii HPV determinată de oricare dintre cele patru tipuri de HPV din vaccin. La sfârşitul studiului, persoanele incluse în cele două studii de fază III (Protocolul 013 şi Protocolul 015) au fost urmărite timp de până la 4 ani (mediana 3,7 ani).

Neoplazia cervicală intraepitelială (CIN) de grad 2/3 (displazie moderată până la grad înalt) şi adenocarcinomul in situ (AIS) au fost utilizaţi în studii clinice ca marker surogat pentru cancerul cervical.

În cadrul studiului extins pe termen lung al Protocolului 015, au fost urmărite 2084 femei cu vârsta cuprinsă între 16-23 ani în timpul vaccinării cu Gardasil în studiul de bază. În rândul populaţiei PPE, nu s-au observat cazuri de afecțiuni determinate de HPV (CIN de grad înalt determinate de HPV tipurile 6/11/16/18) pentru o perioadă de aproximativ 12 ani. În acest studiu, o protecţie durabilă a fost demonstrată statistic la aproximativ 10 ani.

Eficacitatea la femei neinfectate cu tipul(rile) HPV relevante din vaccin

Eficacitatea s-a determinat începând după vizita medicală din Luna 7. Global, la includerea în studiu 73 % dintre femei nu erau infectate cu niciunul din cele 4 tipuri de HPV (PCR negativ şi seronegativ).

Rezultatele de eficacitate pentru obiectivele semnificative, analizate la 2 ani după înrolare şi la sfârşitul studiului (valoarea mediană a perioadei de urmărire = 3,6 ani), la populaţia per protocol sunt prezentate în Tabelul 2.

Într-o analiză suplimentară, eficacitatea Gardasil a fost evaluată împotriva CIN 3 şi AIS determinate de HPV 16/18.

Tabel 2: Analiza eficacităţii Gardasil împotriva leziunilor cervicale de grad înalt, la populaţia PPE

 

 

Gardasil

 

 

Placebo

 

 

 

Gardasil

 

 

Placebo

 

Eficacitate %***

 

 

 

 

 

 

 

Eficacitate %

 

 

 

 

 

 

 

 

Număr de

 

 

Număr de

 

 

Număr de

 

 

Număr de

 

la sfârşitul

 

 

 

 

 

la 2 ani

 

 

 

 

 

 

cazuri

 

 

cazuri

 

 

cazuri

 

 

cazuri

 

studiului

 

 

 

 

 

(IÎ 95%)

 

 

 

 

 

 

Număr de

 

 

Număr de

 

 

Număr de

 

 

Număr de

 

(IÎ 95%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

persoane*

 

 

persoane*

 

 

 

persoane*

 

 

persoane*

 

 

CIN 2/3 sau

 

 

 

100,0

 

2**

 

 

98,2

AIS

 

 

 

 

 

 

(92,9; 100,0)

 

 

 

 

 

 

(93,5; 99,8)

 

determinate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV 16/18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CIN 3

 

 

 

 

2**

 

 

96,9

determinată

 

 

 

 

 

 

(86,5; 100,0)

 

 

 

 

 

 

(88,4; 99,6)

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV 16/18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AIS

 

 

 

 

 

 

determinat

 

 

 

 

 

 

(14,8; 100,0)

 

 

 

 

 

 

(30,6; 100,0)

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV 16/18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Număr de persoane cu cel puţin o vizită de urmărire după luna 7

**Pe baza evidenţei virologice, primul caz de CIN 3 apărut la un pacient infectat cronic cu HPV 52 este probabil să fie determinat de HPV 52. HPV 16 a fost identificat (în luna 32,5) în doar 1 prelevare din 11 şi nu a fost detectat în ţesutul excizat în timpul procedurii LEEP (Procedură de electroexcizie cu ajutorul unei anse - Loop Electro-Excision Procedure). În al doilea caz de CIN 3 observat la un pacient infectat cu HPV 51 în ziua 1 (în

2 prelevări din 9), HPV 16 a fost detectat la o biopsie din luna 51 (în 1 prelevare din 9), iar HPV 56 a fost detectat în luna 52 în 3 prelevări din 9, la nivelul ţesutului excizat în timpul procedurii LEEP.

***Pacienţii au fost urmăriţi timp de până la 4 ani (mediana 3,6 ani)

Notă: Estimările punctuale şi intervalele de încredere sunt ajustate pentru pacient-timp de urmărire.

La sfârşitul studiului şi în protocoalele combinate,

eficacitatea Gardasil împotriva CIN 1 determinată de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 95,9% (IÎ 95%: 91,4; 98,4),

eficacitatea Gardasil împotriva CIN (1, 2, 3) sau AIS determinate de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 96,0% (IÎ 95%: 92,3; 98,2),

eficacitatea Gardasil împotriva VIN 2/3 şi VaIN 2/3 determinate de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 100% (IÎ 95%: 67,2; 100), respectiv de 100% (IÎ 95%: 55,4; 100),

eficacitatea Gardasil împotriva verucilor genitale determinate de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 99,0% (IÎ 95%: 96,2; 99,9).

În Protocolul 012, eficacitatea Gardasil împotriva infecţiei persistente definite ca având durata de

6 luni [probe pozitive la două sau mai multe vizite consecutive efectuate la interval de 6 luni (±1 lună) sau mai mare] determinate de HPV 16 a fost de 98,7% (IÎ 95%: 95,1; 99,8) şi respectiv de 100%

(IÎ 95%: 93,2; 100,0) pentru HPV 18, după o perioadă de urmărire de până la 4 ani (media de 3,6 ani). Pentru infecţia persistentă definită ca având durata de 12 luni, eficacitatea împotriva HPV 16 a fost de 100% (IÎ 95%: 93,9; 100,0) şi respectiv de 100% (IÎ 95%: 79,9; 100,0) pentru HPV 18.

Eficacitatea la femei cu infecţie sau boală determinată de HPV 6, 11, 16 sau 18, prezentă în ziua 1

Nu s-a evidenţiat protecţia împotriva bolii determinate de tipurile de HPV prezente în vaccin, pentru care femeile au fost PCR pozitive în ziua 1. Femeile care înainte de vaccinare erau deja infectate cu unul sau mai multe tipuri de HPV din vaccin, au fost protejate de boala clinică determinată de restul tipurilor de HPV care sunt prezente în vaccin.

Eficacitatea la femei cu şi fără infecţie sau boală preexistentă determinată de HPV 6, 11, 16 sau 18

Populaţia analizată conform intenţiei de tratament (ITT) - metoda modificată, a inclus femei indiferent de statutul HPV la începutul studiului, în ziua 1, cărora li s-a făcut cel puţin o vaccinare şi la care numărarea cazurilor a început din luna 1 după doza 1. Această populaţie se referă la populaţia generală feminină privind prevalenţa infecţiei sau bolii HPV la includerea în studiu. Rezultatele sunt prezentate pe scurt în Tabelul 3.

Tabel 3: Eficacitatea Gardasil în leziunile cervicale de grad înalt la populaţia analizată conform ITT - metoda modificată, incluzând femei indiferent de statutul HPV la începutul studiului

 

 

Gardasil

 

 

Placebo

 

 

 

Gardasil

 

 

Placebo

 

Eficacitate %**

 

 

 

 

 

 

 

Eficacitate %**

 

 

 

 

 

 

 

 

Număr de

 

 

Număr de

 

 

Număr de

 

 

Număr de

 

la sfârşitul

 

 

 

 

 

la 2 ani

 

 

 

 

 

 

cazuri

 

 

cazuri

 

 

cazuri

 

 

cazuri

 

studiului

 

 

 

 

 

(IÎ 95%)

 

 

 

 

 

 

Număr de

 

 

Număr de

 

 

Număr de

 

 

Număr de

 

(IÎ 95%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

persoane*

 

 

persoane*

 

 

 

persoane*

 

 

persoane*

 

 

CIN 2/3 sau

 

 

 

39,0

 

 

 

51,8

AIS

 

 

 

 

 

 

(23,3; 51,7)

 

 

 

 

 

 

(41,1; 60,7)

 

determinate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de HPV 16

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sau HPV 18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CIN 3

 

 

 

34,3

 

 

 

46,0

determinată

 

 

 

 

 

 

(12,7; 50,8)

 

 

 

 

 

 

(31,0; 57,9)

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV 16/18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gardasil

 

 

Placebo

 

 

 

Gardasil

 

 

Placebo

 

Eficacitate %**

 

 

 

 

 

 

 

Eficacitate %**

 

 

 

 

 

 

 

 

Număr de

 

 

Număr de

 

 

Număr de

 

 

Număr de

 

la sfârşitul

 

 

 

 

 

la 2 ani

 

 

 

 

 

 

cazuri

 

 

cazuri

 

 

cazuri

 

 

cazuri

 

studiului

 

 

 

 

 

(IÎ 95%)

 

 

 

 

 

 

Număr de

 

 

Număr de

 

 

Număr de

 

 

Număr de

 

(IÎ 95%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

persoane*

 

 

persoane*

 

 

 

persoane*

 

 

persoane*

 

 

AIS

 

 

 

54,3

 

 

 

60,0

determinat

 

 

 

 

 

 

(<0; 87,6)

 

 

 

 

 

 

(<0; 87,3)

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV 16/18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Număr de persoane cu cel puţin o vizită de urmărire după 30 zile de la ziua 1

**Eficacitatea procentuală este calculată din protocoalele combinate. Eficacitatea asupra CIN 2/3 sau AIS determinate de HPV 16/18 se bazează pe date din protocoalele 005 (numai obiective asociate cu tipul 16), 007, 013 şi 015. Pacienţii au fost urmăriţi timp de până la 4 ani (mediana 3,6 ani).

Notă: Estimările punctuale şi intervalele de încredere sunt ajustate pentru pacient-timp de urmărire.

Eficacitatea împotriva VIN 2/3 determinată de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 73,3% (IÎ 95%: 40,3; 89,4), împotriva VaIN 2/3 determinată de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 85,7% (IÎ 95%: 37,6; 98,4) şi împotriva verucilor genitale determinate de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 80,3% (IÎ 95%: 73,9; 85,3) în protocoalele combinate, la sfârşitul studiului.

În total, 12 % din populaţia din studiul combinat a prezentat în Ziua 1 un test Papanicolau anormal, sugestiv pentru CIN. Printre femeile cu rezultate anormale la testul Papanicolau în Ziua 1, care nu erau infectate în Ziua 1 cu tipurile de HPV relevante din vaccin, eficacitatea vaccinului a fost mare. Printre femeile cu rezultate anormale la testul Papanicolau în Ziua 1, care erau deja infectate în Ziua 1 cu tipurile de HPV relevante, vaccinul nu a fost eficace.

Protecţie împotriva tuturor implicaţiilor bolii cervicale determinate de HPV la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani

Influenţa Gardasil asupra riscului global de boală cervicală determinată de HPV (cum este boala determinată de oricare dintre tipurile HPV) a fost evaluată începând cu 30 zile după administrarea primei doze, la 17599 persoane incluse în două studii de eficacitate de fază III (Protocoalele 013 şi 015). În rândul femeilor care nu au fost infectate cu 14 tipuri frecvente de HPV şi au prezentat în ziua 1 un test Papanicolau negativ, administrarea Gardasil a redus incidenţa CIN 2/3 sau AIS determinate de tipurile HPV prezente în vaccin sau care nu sunt prezente în vaccin cu 42,7% (IÎ 95%: 23,7; 57,3) şi a verucilor genitale cu 82,8% (IÎ 95%: 74,3; 88,8) la sfârşitul studiului.

La populaţia ITT analizată prin metoda modificată, beneficiul vaccinului în ceea ce priveşte incidenţa globală a CIN 2/3 sau AIS (determinate de oricare dintre tipurile HPV) şi a verucilor genitale a fost mult diminuat, cu o reducere de 18,4% (IÎ 95%: 7,0; 28,4) şi, respectiv de 62,5% (IÎ 95%: 54,0; 69,5), deoarece Gardasil nu influenţează evoluţia infecţiilor sau bolii prezente la începutul vaccinării.

Influenţa asupra procedurilor terapeutice cervicale definitive

Influenţa Gardasil asupra incidenţei procedurilor terapeutice cervicale definitive, indiferent de tipurile determinante de HPV, a fost evaluată la 18150 persoane înrolate în Protocolul 007, Protocoalele 013 şi 015. La populaţia care nu a fost infectată cu HPV (nu a fost infectată cu 14 tipuri frecvente de HPV şi a prezentat în Ziua 1 un test Papanicolau negativ), Gardasil a redus proporţia femeilor care au fost supuse unei proceduri terapeutice cervicale definitive (Procedură de electroexcizie cu ajutorul unei anse sau conizaţia clasică) cu 41,9% (IÎ 95%: 27,7; 53,5) la sfârşitul studiului. La populaţia analizată conform ITT, reducerea corespunzătoare a fost de 23,9% (IÎ 95%: 15,2; 31,7).

Eficacitatea protecţiei încrucişate

Eficacitatea Gardasil împotriva CIN (orice grad) şi CIN 2/3 sau AIS determinate de 10 tipuri HPV care nu sunt prezente în vaccin (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), înrudite structural cu

HPV 16 sau HPV 18 a fost evaluată în cadrul bazei de date combinate privind eficacitatea de fază III (N = 17599), după o valoare mediană a perioadei de urmărire de 3,7 ani (la terminarea studiului). Eficacitatea împotriva criteriilor finale de evaluare a bolii determinate de combinaţii pre-specificate ale tipurilor HPV care nu sunt prezente în vaccin a fost măsurată. Studiile nu au fost concepute pentru a avea puterea să evalueze eficacitatea împotriva bolii determinate de tipurile individuale de HPV.

Analiza principală a fost efectuată la tipuri specifice de populaţii, ceea ce a necesitat ca femeile să fie negative pentru tipul ce urma să fie analizat, dar care puteau fi pozitive pentru alte tipuri de HPV (96% din populaţia totală). Analiza principală efectuată după 3 ani nu a atins semnificaţia statistică pentru toate obiectivele pre-specificate. Rezultatele finale la terminarea studiului privind incidenţa combinată a CIN 2/3 sau AIS la această populaţie, după o valoare mediană a perioadei de urmărire de 3,7 ani sunt prezentate în Tabelul 4. În ceea ce priveşte criteriile finale compuse de evaluare, a fost demonstrată eficacitate semnificativă statistic împotriva bolii, pentru tipurile HPV înrudite filogenetic cu HPV 16 (în primul rând HPV 31), în timp ce pentru tipurile HPV înrudite filogenetic cu HPV 18 (inclusiv HPV 45) nu a fost observată eficacitate semnificativă statistic. Pentru cele 10 tipuri individuale de HPV, semnificaţia statistică a fost atinsă doar în cazul HPV 31.

Tabel 4: Rezultate pentru CIN 2/3 sau AIS la persoane care nu au fost expuse la un anumit tip de HPV(rezultate la terminarea studiului)

Nu au fost expuse la ≥ 1 tip HPV

Criteriu final compus de

 

Gardasil

Placebo

 

 

 

 

evaluare

 

cazuri

cazuri

 

% Eficacitate

IÎ 95%

(HPV 31/45)

43,2%

12,1; 63,9

(HPV 31/33/45/52/58) §

25,8%

4,6; 42,5

10 tipuri HPV care nu sunt

23,0%

5,1; 37,7

prezente în vaccin

 

 

 

 

 

Tipuri înrudite cu HPV 16

29,1%

9,1; 44,9

(specii A9)

 

 

 

 

 

HPV

 

55,6%

26,2; 74,1

HPV 33

19,1%

<0; 52,1

HPV 35

13,0%

<0; 61,9

HPV 52

14,7%

<0; 44,2

HPV 58

31,5%

<0; 61,0

Tipuri înrudite cu HPV 18

25,9%

<0; 53,9

(specii A7)

 

 

 

 

 

HPV 39

37,5%

<0; 69,5

HPV 45

0,0%

<0; 60,7

HPV 59

39,9%

<0; 76,8

Specii A5 (HPV 51)

16,3%

<0; 48,5

Specii A6 (HPV 56)

-13,7%

<0; 32,5

Studiile nu au fost concepute pentru a avea puterea să evalueze eficacitatea împotriva bolii determinate de

tipurile individuale de HPV.

Eficacitatea s-a bazat pe reducerea cazurilor de CIN 2/3 sau AIS determinate de HPV 31

§Eficacitatea s-a bazat pe reducerea cazurilor de CIN 2/3 sau AIS determinate de HPV 31, 33, 52 şi 58

Include tipurile HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 şi 59 identificate prin titrare, care nu sunt prezente în vaccin.

Eficacitatea la femei cu vârsta cuprinsă între 24 şi 45 ani

Eficacitatea administrării Gardasil la femei cu vârsta cuprinsă între 24 şi 45 ani a fost evaluată într-un studiu clinic controlat cu placebo, dublu orb, randomizat, de fază III (Protocol 019, FUTURE III), care a inclus un total de 3817 femei; acestea au fost incluse în studiu şi vaccinate, fără control prealabil pentru evidenţierea prezenţei infecţiei cu HPV.

Obiectivele primare de eficacitate au inclus incidenţa combinată a infecţiei persistente (definită ca având durata de 6 luni), verucilor genitale, leziunilor vulvare şi vaginale, CIN de orice grad, AIS şi

cancerelor cervicale, determinate de HPV 6, 11, 16 sau 18 şi de HPV 16 sau 18. Valoarea mediană a perioadei de urmărire pentru acest studiu a fost de 4,0 ani.

În cadrul studiului extins pe termen lung al Protocolului 019, au fost urmărite 685 femei cu vârsta cuprinsă între 24-45 ani în timpul vaccinării cu Gardasil în studiul de bază. În rândul populaţiei PPE, nu s-au observat cazuri de afecțiuni determinate de HPV (CIN de orice grad şi veruci genitale determinate de HPV tipurile 6/11/16/18) pentru o perioadă de 10,2 ani (valoare mediană a perioadei de urmărire de 9,2 ani).

Eficacitatea la femei neinfectate cu tipul(rile) HPV relevante din vaccin

Analizele primare de eficacitate au fost efectuate la populaţia vaccinată per protocol pentru evaluarea eficacităţii (PPE) (adică toate cele 3 doze de vaccin s-au administrat în decurs de 1 an de la includerea în studiu, fără nicio abatere majoră de la protocolul de studiu, la persoanele neinfectate cu tipul(tipurile) relevante de HPV anterior administrării dozei 1 până la 1 lună după administrarea

dozei 3 (Luna 7)). Eficacitatea a fost determinată începând după vizita medicală din Luna 7. Global, la includerea în studiu 67% dintre persoane nu erau infectate cu niciunul din cele 4 tipuri de HPV (PCR negativ şi seronegativ).

Eficacitatea Gardasil împotriva incidenţei combinate a infecţiei persistente, verucilor genitale, leziunilor vulvare şi vaginale, CIN de orice grad, AIS şi cancerelor cervicale, determinate de HPV 6, 11, 16 sau 18 a fost de 88,7% (IÎ 95%: 78,1; 94,8).

Eficacitatea Gardasil împotriva incidenţei combinate a infecţiei persistente, verucilor genitale, leziunilor vulvare şi vaginale, CIN de orice grad, AIS şi cancerelor cervicale, determinate de HPV 16 sau 18 a fost de 84,7% (IÎ 95%: 67,5; 93,7).

Eficacitatea la femei cu şi fără infecţie sau boală preexistentă determinată de HPV 6, 11, 16 sau 18

Întregul grup populaţional de analiză (cunoscut şi ca populaţia analizată conform intenţiei de tratament - ITT), a inclus femei indiferent de statutul HPV la începutul studiului, în ziua 1, cărora li s-a făcut cel puţin o vaccinare şi la care numărarea cazurilor a început din ziua 1. Această populaţie se referă la populaţia generală feminină privind prevalenţa infecţiei sau bolii HPV la includerea în studiu.

Eficacitatea Gardasil împotriva incidenţei combinate a infecţiei persistente, verucilor genitale, leziunilor vulvare şi vaginale, CIN de orice grad, AIS şi cancerelor cervicale, determinate de HPV 6, 11, 16 sau 18 a fost de 47,2% (IÎ 95%: 33,5; 58,2).

Eficacitatea Gardasil împotriva incidenţei combinate a infecţiei persistente, verucilor genitale, leziunilor vulvare şi vaginale, CIN de orice grad, AIS şi cancerelor cervicale, determinate de HPV 16 sau 18 a fost de 41,6% (IÎ 95%: 24,3; 55,2).

Eficacitatea la femei (cu vârsta cuprinsă între 16 şi 45 ani) cu dovada unei infecţii anterioare cu un tip de HPV din vaccin (seropozitive) care nu mai este detectabil la debutul vaccinării (PCR negativ)

În analizele post-hoc efectuate la subiecţi (care au primit cel puţin o doză de vaccin) cu dovada unei infecţii anterioare cu un tip HPV din vaccin (seropozitivi) care nu mai este detectabil (PCR negativ) la debutul vaccinării, eficacitatea Gardasil de a preveni afecţiunile datorate recurenţei aceluiaşi tip de HPV a fost de 100% (IÎ 95%: 62,8, 100,0; 0 comparativ cu 12 cazuri [n = 2572 din studiile cumulate la femei tinere]) împotriva CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 determinate de HPV 6-, 11-, 16- şi 18- şi verucilor genitale la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani. Eficacitatea a fost de 68,2%

(IÎ 95%: 17,9, 89,5; 6 comparativ cu 20 cazuri [n = 832 din studiile combinate efectuate la femei tinere şi adulte]) împotriva infecţiei persistente determinate de HPV 16- şi 18- la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 45 ani.

Eficacitatea la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani

A fost evaluată eficacitatea împotriva verucilor genitale externe, neoplasmului intraepitelial penian/perineal/perianal (NIP) gradele 1/2/3 şi infecţiei persistente determinate de HPV 6-, 11-, 16-, 18-.

Eficacitatea Gardasil la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani a fost evaluată într-un studiu clinic de Fază III, controlat placebo, dublu-orb, randomizat (Protocol 020) care a inclus un număr total de 4055 de bărbaţi care au fost înrolaţi şi vaccinaţi fără un screening anterior pentru prezenţa infecţiei cu HPV. Durata medie de urmărire a fost de 2,9 ani.

În Protocolul 020 într-un subgrup de 598 bărbaţi (Gardasil = 299, placebo = 299) care s-au autoidentificat ca având relaţii sexuale cu bărbaţi (populaţia MSM) a fost evaluată eficacitatea pentru neoplazia anală intraepitelială (AIN gradul 1/2/3) şi cancerul anal, şi infecţia persistentă la nivel intra-anal.

Populaţia MSM prezintă un risc crescut pentru infecţia anală cu HPV comparativ cu populaţia generală; beneficiul absolut al vaccinării în ceea ce priveşte prevenirea cancerului anal la populaţia generală este de aşteptat să fie foarte scăzută.

Infecţia HIV a fost un criteriu de excludere (vezi de asemenea pct. 4.4).

Eficacitatea la bărbaţi neinfectaţi cu tipurile HPV relevante din vaccin

Analizele primare de eficacitate, în ceea ce priveşte tipurile HPV prezente în vaccin (HPV 6, 11, 16 şi 18), au fost efectuate la populaţia vaccinată per protocol pentru evaluarea eficacităţii (PPE) (adică toate cele 3 doze de vaccin s-au administrat în decurs de 1 an de la includerea în studiu, fără nicio abatere majoră de la protocolul de studiu, la persoanele neinfectate cu tipul(tipurile) relevante de HPV anterior administrării dozei 1 până la 1 lună după administrarea dozei 3 (Luna 7)). Eficacitatea a fost evaluată începând după vizita medicală din Luna 7. Global, la includerea în studiu 83 % dintre bărbaţi (87% dintre subiecţii heterosexuali şi 61% dintre subiecţii MSM) nu erau infectaţi cu niciunul din cele 4 tipuri de HPV (PCR negativ şi seronegativ).

Neoplazia anală intraepitelială (AIN) gradul 2/3 (displazie moderată până la grad înalt) a fost utilizat în studiile clinice ca şi marker surogat pentru cancerul anal.

Rezultatele privind eficacitatea pentru obiectivele semnificative, analizate la sfârşitul studiului (valoarea mediană a perioadei de urmărire = 2,4 ani), la populaţia per protocol sunt prezentate în Tabelul 5. Eficacitatea împotriva PIN gradul 1/2/3 nu a fost demonstrată.

Tabel 5: Eficacitatea Gardasil împotriva leziunilor genitale externe la populaţia PPE* la bărbaţii cu vârstă cuprinsă între 16-26 ani

 

 

 

Gardasil

 

Placebo

 

% Eficacitate

Criteriul final

 

N

 

Număr de

N

 

Număr de

 

(IÎ 95%)

 

 

 

 

cazuri

 

 

cazuri

 

 

 

Leziuni genitale externe determinate de HPV 6/11/16/18

 

Leziuni genitale

 

 

 

 

90,6 (70,1; 98,2)

externe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veruci genitale

 

 

 

 

89,3 (65,3; 97,9)

 

 

 

 

100,0 (-52,1; 100,0)

*Indivizii din populaţia PPE care au primit toate cele 3 vaccinări în decurs de 1 an de la înscriere, care nu au avut abateri majore de la protocol şi nu au fost infectaţi cu tipul(tipurile) relevante de HPV anterior de prima doză şi până la o lună după 3 vaccinări (Luna 7).

La finalul analizei studiului pentru leziuni anale la populaţia MSM (durata medie de urmărire a fost de 2,15 ani), efectul preventiv împotriva AIN 2/3 determinat de HPV 6-, 11-, 16-, 18-, a fost de 74,9%

(95% IÎ 8,8; 95,4; 3/194 versus 13/208) şi împotriva AIN 2/3 determinat de HPV 16-, 18-, a fost 86,6% (95% IÎ 0,0; 99,7; 1/194 versus 8/208).

Durata perioadei de protecţie împotriva cancerului anal nu se cunoaşte în prezent. În cadrul studiului extins pe termen lung al Protocolului 020, au fost urmăriți 918 bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16-26 ani în timpul vaccinării cu Gardasil în studiul de bază. În rândul populaţiei PPE, nu s-au observat cazuri de veruci genitale determinate de HPV tipurile 6/11, leziuni genitale externe determinate de HPV tipurile 6/11/16/18 sau AIN de grad înalt la MSM determinate de HPV

tipurile 6/11/16/18 pentru o perioadă de 9,6 ani (valoare mediană a perioadei de urmărire de 8,5 ani).

Eficacitatea la bărbaţi cu sau fără infecţie sau afecţiune preexistentă determinată de HPV 6, 11, 16 sau 18

Întregul grup populaţional de analiză a inclus bărbaţi indiferent de statutul iniţial HPV în ziua 1, cărora li s-a făcut cel puţin o vaccinare, iar numărarea cazurilor a început din ziua 1. Această populaţie se referă la populaţia generală masculină privind prevalenţa infecţiei sau bolii HPV la includerea în studiu.

Eficacitatea Gardasil împotriva verucilor genitale externe determinate de HPV 6-, 11-, 16-, 18-, a fost de 68,1% (IÎ 95%: 48,8, 79,3).

Eficacitatea Gardasil împotriva AIN gradul 2/3 determinat de HPV 6-, 11-, 16-, 18- şi AIN 2/3 determinat de HPV 16-, sau 18- la subgrupul MSM, a fost de 54,2% (IÎ 95% -18,0, 75,3; 18/275 versus 39/276) şi respectiv 57,5% (IÎ 95%: -1,8, 83,9; 8/275 versus 19/276 cazuri).

Protecţie împotriva tuturor implicaţiilor afecţiunilor determinate de HPV la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani

Influenţa Gardasil asupra riscului global de leziuni genitale externe a fost evaluată după administrarea primei doze, la 2545 persoane incluse în studiul clinic de eficacitate de fază III (Protocolul 020). În rândul bărbaţilor care nu au fost infectaţi cu 14 tipuri frecvente de HPV administrarea Gardasil a redus incidenţa leziunilor genitale externe determinate de tipurile HPV prezente în vaccin sau care nu sunt prezente în vaccin cu 81,5% (IÎ 95%: 58,0, 93,0). Într-un set complet de analiză populaţională (FAS), beneficiul vaccinării în ceea ce priveşte incidenţa globală a leziunilor genitale externe a fost mai mic, cu o scădere de 59,3% (IÎ 95%: 40,0, 72,9), deoarece Gardasil nu influenţează evoluţia infecţiilor sau a afecţiunii prezente la începutul vaccinării.

Influenţa asupra biopsiei şi a procedurilor terapeutice definitive

Influenţa Gardasil asupra incidenţei efectuării biopsiei şi a procedurilor terapeutice definitive pentru leziuni genitale externe, indiferent de tipurile determinante de HPV, a fost evaluată la 2545 persoane înrolate în Protocolul 020. La populaţia care nu a fost infectată cu HPV (nu a fost infectată cu 14 tipuri frecvente de HPV), Gardasil a scăzut proporţia bărbaţilor care au fost supuşi unei biopsii la 54,2%

(IÎ 95%: 28,3, 71,4) şi care au fost trataţi la 47,7% (IÎ 95%: 18,4, 67,1)la sfărşitul studiului. La populaţia analizată conform FAS, reducerea corespunzătoare a fost de 45,7% (IÎ 95%: 29,0; 58,7) şi 38,1% (IÎ 95%: 19,4, 52,6).

Imunogenitate

Evaluări în măsurarea răspunsului imun

Pentru vaccinurile HPV nu s-a identificat niciun nivel minim de anticorpi asociat cu protecţia.

Imunogenitatea Gardasil a fost evaluată la 20132 (Gardasil n = 10723; placebo n = 9409) fete şi femei, cu vârsta cuprinsă între 9 şi 26 ani, 5417 (Gardasil n = 3109; placebo n = 2308) băieţi şi bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 26 ani şi la 3819 femei cu vârsta cuprinsă între 24 şi 45 ani (Gardasil

n = 1911; placebo n = 1908).

Pentru a evalua imunogenitatea la fiecare tip de vaccin s-au folosit teste imune specifice, teste imune competitive Luminex (cLIA), cu standarde specifice pe tipuri. Această analiză măsoară anticorpii împotriva unui singur epitop neutralizant pentru fiecare tip specific de HPV.

Răspunsul imun la Gardasil la 1 lună după doza 3

În studiile clinice la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani, 99,8%, 99,8%, 99,8% şi 99,5% dintre persoanele la care s-a administrat Gardasil au devenit seropozitive anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18, la 1 lună după doza 3. În studiul clinic la femei cu vârsta cuprinsă între 24 şi 45 ani, 98,4%, 98,1%, 98,8% şi 97,4% dintre persoanele la care s-a administrat Gardasil au devenit seropozitive anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18, la 1 lună după doza 3. În studiul clinic la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani, 98,9%, 99,2%, 98,8% şi 97,4% dintre persoanele la care s-a administrat Gardasil au devenit seropozitive anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18, la 1 lună după doza 3. La toate grupurile de vârstă testate Gardasil a indus medii geometrice ale titrurilor (MGT-uri) mari anti-HPV, la 1 lună după doza 3.

Aşa cum era de aşteptat, în cazul femeilor cu vârsta cuprinsă între 24 şi 45 ani (Protocol 019), titrurile anticorpilor au fost mai mici decât cele observate la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani.

Nivelurile anti-HPV la persoanele la care s-a administrat placebo care aveau sigur o infecţie cu HPV (seropozitiv şi PCR negativ) au fost substanţial mai scăzute decât cele induse de vaccin. Mai mult, nivelurile anti-HPV (MGT) la persoanele vaccinate s-au menţinut la sau peste valoarea limită a statusului serologic, de-a lungul perioadei de urmărire pe termen lung a studiilor de fază III (vezi mai jos Persistenţa Răspunsului Imun la Gardasil).

Compararea eficacităţii Gardasil, între femei şi fete

Un studiu clinic (Protocolul 016) a comparat imunogenitatea Gardasil la fetele cu vârsta cuprinsă între 10 şi 15 ani, cu cea de la femeilor cu vârsta cuprinsă între 16 şi 23 ani. În grupul vaccinat, la 1 lună după doza 3, 99,1 % până la 100 % au devenit seropozitivi la toate serotipurile vaccinului.

Tabelul 6 prezintă o comparaţie a MGT-urilor la 1 lună după doza 3 de vaccin împotriva HPV 6, 11, 16 şi 18, la fetele cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani, cu cele de la femeile cu vârsta cuprinsă

între 16 şi 26 ani.

Tabel 6: Compararea imunogenităţii între fetele cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani şi femeile cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani (populaţia per protocol), pe baza titrurilor determinate cu ajutorul testului cLIA

 

Fete cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani

Femei, cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani

 

 

(Protocoalele 016 şi 018)

 

(Protocoalele 013 şi 015)

 

n

MGT (IÎ 95%)

n

 

MGT (IÎ 95%)

HPV 6

(874, 987)

 

543 (526, 560)

HPV 11

1303 (1223, 1388)

 

762 (735, 789)

HPV 16

4909 (4548, 5300)

 

2294 (2185, 2408)

HPV 18

(965, 1120)

 

462 (444, 480)

MGT – media geometrică a titrurilor în mMU/ml (mMu = miliunităţi Merck)

Răspunsul anti-HPV în luna 7 la fete cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani nu a fost inferior comparativ cu răspunsul anti-HPV la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani, pentru care eficacitatea s-a stabilit în studii de fază III. Imunogenitatea a fost legată de vârstă şi nivelurile anti-HPV în luna 7 au fost semnificativ mai mari la persoanele tinere, cu vârsta sub 12 ani, comparativ cu cei care depăşeau această vârstă.

Pe baza comparaţiei imunogenităţii s-a dedus eficacitatea Gardasil la fete cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani.

În cadrul studiului extins pe termen lung al Protocolului 018, au fost urmărite 369 fete cu vârsta cuprinsă între 9-15 ani în timpul vaccinării cu Gardasil în studiul de bază. În rândul populaţiei PPE, nu s-au observat cazuri de afecțiuni determinate de HPV (CIN de orice grad şi veruci genitale determinate de HPV tipurile 6/11/16/18) pentru o perioadă de 10,7 ani (valoare mediană a perioadei de urmărire de 10 ani).

Compararea eficacităţii Gardasil, între bărbaţi şi băieţi

Trei studii clinice (Protocolul 016, 018 şi 020) au fost utilizate pentru a compara imunogenitatea Gardasil la băieţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani, cu cea de la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani. În grupul vaccinat, la 1 lună după doza 3, 97,4 % până la 99 % au devenit seropozitivi la toate serotipurile vaccinului.

Tabelul 7 prezintă o comparaţie a MGT-urilor la 1 lună după doza 3 de vaccin împotriva HPV 6, 11, 16 şi 18, la băieţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani, cu cele de la bărbaţi cu vârsta cuprinsă

între 16 şi 26 ani.

Tabel 7: Compararea imunogenităţii între băieţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani şi bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani (populaţia per protocol), pe baza titrurilor determinate cu ajutorul testului cLIA

 

Băieţi cu vârsta cuprinsă

Bărbaţi, cu vârsta cuprinsă

 

 

între 9 şi 15 ani

 

între 16 şi 26 ani

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

MGT (IÎ 95%)

n

 

MGT (IÎ 95%)

HPV 6

 

1038 (964, 1117)

 

448 (419, 479)

HPV 11

 

1387 (1299, 1481)

 

624 (588, 662)

HPV 16

 

6057 (5601, 6549)

 

2403 (2243, 2575)

HPV 18

 

1357 (1249, 1475)

 

403 (375, 433)

MGT – media geometrică a titrurilor în mMU/ml (mMu = miliunităţi Merck)

Răspunsul anti-HPV în luna 7 la băieţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani nu a fost inferior comparativ cu răspunsul anti-HPV la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani, pentru care eficacitatea s-a stabilit în studii de fază III. Imunogenitatea a fost legată de vârstă şi titrurile anti-HPV în luna 7 au fost semnificativ mai mari la persoanele tinere.

Pe baza comparaţiei imunogenităţii s-a dedus eficacitatea Gardasil la băieţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani.

În cadrul studiului extins pe termen lung al Protocolului 018, au fost urmăriți 326 băieţi cu vârsta cuprinsă între 9-15 ani în timpul vaccinării cu Gardasil în studiul de bază. În rândul populaţiei PPE, nu s-au observat cazuri de afecțiuni determinate de HPV (leziuni genitale externe determinate de HPV tipurile 6/11/16/18) pentru o perioadă de 10,6 ani (valoare mediană a perioadei de urmărire de 9,9 ani).

Persistenţa Răspunsului Imun la Gardasil

Un subgrup de persoane incluse în studiile de fază III au fost urmărite pe termen lung în ceea ce priveşte siguranţa, imunogenitatea şi eficacitatea. În plus faţă de testul cLIA, testul imunologic Luminex pentru detectarea IgG totale (IgG LIA) a fost utilizat pentru a evalua persistenţa răspunsului imun.

La toate populaţiile (femei, adolescente şi fete cu vârsta cuprinsă între 9-45 ani, bărbaţi, adolescenţi şi băieţi cu vârsta cuprinsă între 9-26 ani), MGT-urile maxime anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi anti-HPV 18, determinate cu ajutorul testului cLIA, au fost observate în luna 7. După aceea, MGT-urile au scăzut până în luna 24-48 şi apoi, în general, s-au stabilizat. Durata exactă a imunităţii după administrarea unei scheme de vaccinare cu 3 doze nu a fost stabilită şi se studiază în prezent.

Fetele şi băieţii vaccinaţi cu Gardasil la vârsta cuprinsă între 9-15 ani în studiul de bază al Protocolului 018 au fost urmăriţi într-un studiu extins. În funcţie de tipul de HPV, 60-96% şi 78-98% dintre subiecţi au fost seropozitivi la testele cLIA şi respectiv IgG LIA, la 10 ani după vaccinare (vezi Tabelul 8).

Tabel 8: Date de imunogenitate pe termen lung (populaţia per protocol), pe baza procentului de subiecţi seropozitivi determinat cu ajutorul testelor cLIA şi IgG LIA (Protocolul 018) la 10 ani, la fete şi băieţi cu vârsta cuprinsă între 9-15 ani

 

 

cLIA

 

IgG LIA

 

 

 

 

 

 

n

% de subiecţi

n

% de subiecţi seropozitivi

 

seropozitivi

 

 

 

 

HPV 6

89%

93%

HPV 11

89%

90%

HPV 16

96%

98%

HPV 18

60%

78%

Femeile şi adolescentele vaccinate cu Gardasil la vârsta cuprinsă între 16-23 ani în studiul de bază al Protocolului 015 vor fi urmărite timp de până la 14 ani într-un studiu extins. La nouă ani după vaccinare, 94%, 96%, 99% şi 60% au fost seropozitive anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18 la testele cLIA şi 98%, 96%, 100% şi 91% au fost seropozitive anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18 la testele IgG LIA.

Femeile vaccinate cu Gardasil la vârsta cuprinsă între 24-45 ani în studiul de bază al Protocolului 019 au fost urmărite timp de până la 10 ani într-un studiu extins. La zece ani după vaccinare, 79%, 85%, 94% şi 36% au fost seropozitive anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18 la testele cLIA şi 86%, 79%, 100% şi 83% au fost seropozitive anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18 la testele IgG LIA.

Bărbaţii şi adolescenţii vaccinaţi cu Gardasil la vârsta cuprinsă între 16-26 ani în studiul de bază al Protocolului 020 vor fi urmăriţi timp de până la 10 ani într-un studiu extins. La şase ani după vaccinare, 84%, 87%, 97% şi 48% au fost seropozitivi anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18 la testele cLIA şi 89%, 86%, 100% şi 82% au fost seropozitivi anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18 la testele IgG LIA.

În aceste studii, persoanele care au fost seronegative anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi anti-HPV 18 la testele cLIA au rămas protejate împotriva afecţiunii clinice, după o perioadă de urmărire de 9 ani pentru femei şi adolescente cu vârsta cuprinsă între 16-23 ani, 10 ani pentru femei cu vârsta cuprinsă între 24-45 ani şi 6 ani pentru bărbaţi şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 16-26 ani.

Dovada unui răspuns anamnestic (memorie imună)

La femeile vaccinate, seropozitive la tipul(rile) relevante de HPV înainte de vaccinare s-a evidenţiat un răspuns anamnestic. În plus, un sublot de femei vaccinate la care s-a administrat un rapel de Gardasil în 5 ani de la vaccinare, au prezentat un răspuns anamnestic rapid şi puternic care a depăşit MGT-urile anti- HPV observate la 1 lună după doza 3.

Subiecţii infectaţi cu HIV

Siguranţa şi imunogenitatea Gardasil au fost documentate într-un studiu academic efectuat la 126 subiecţi infectaţi cu HIV cu vârsta cuprinsă între 7 şi 12 ani (dintre care la 96 s-a administrat

Gardasil). Seroconversia pentru toate cele patru antigene a apărut la mai mult de nouăzeci şi şase la sută dintre subiecţi. Valorile MGT au fost ceva mai mici decât cele raportate la subiecţii de aceeaşi vârstă, neinfectaţi cu HIV, din alte studii. Relevanţa clinică a răspunsului scăzut nu este cunoscută.

Profilul de siguranţă a fost similar cu al subiecţilor neinfectaţi cu HIV din alte studii. Procentul CD4 sau concentraţia plasmatică a ARN HIV nu au fost afectate de vaccinare.

Răspunsurile Imune la Gardasil la utilizarea unei scheme cu 2 doze la persoane cu vârsta cuprinsă între 9-13 ani

Un studiu clinic a arătat că în rândul fetelor cărora li s-au administrat 2 doze de vaccin HPV la interval de 6 luni, răspunsurile imune (formare de anticorpi) la cele 4 tipuri de HPV, la o lună după ultima doză nu au fost inferioare celor obţinute în rândul femeilor tinere cărora li s-au administrat 3 doze de vaccin în decurs de 6 luni.

În luna 7, la populaţia per protocol, răspunsul imun la fete cu vârsta cuprinsă între 9-13 ani (n = 241) cărora li s-au administrat 2 doze de Gardasil (la 0, 6 luni) nu a fost inferior şi a fost numeric superior răspunsului imun la femei cu vârsta cuprinsă între 16-26 ani (n = 246) cărora li s-au administrat 3 doze de Gardasil (la 0, 2, 6 luni).

La urmărirea de 36 luni, valorile MGT la fete (2 doze, n = 86) au rămas non-inferioare valorilor MGT la femei (3 doze, n = 86) pentru toate cele 4 tipuri de HPV.

În acelaşi studiu, la fete cu vârsta cuprinsă între 9-13 ani, răspunsul imun după o schemă cu 2 doze a fost numeric inferior celui după o schemă cu 3 doze (n = 248 în luna 7; n = 82 în luna 36). Relevanţa clinică a acestor constatări este necunoscută.

Nu a fost stabilită durata de protecţie a unei scheme cu 2 doze Gardasil.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Nu este cazul.

5.3Date preclinice de siguranţă

Studiile privind toxicitatea unei doze unice şi a dozelor repetate şi tolerabilitatea locală nu au evidenţiat niciun risc special la om.

Gardasil induce răspunsuri specifice ale anticorpilor împotriva HPV tipurile 6, 11, 16 şi 18 la şobolanii gestanţi, după una sau mai multe injectări intramusculare. Anticorpii împotriva tuturor tipurilor de HPV au fost transferaţi fătului în timpul perioadei de gestaţie şi posibil în timpul perioadei de lactaţie. Nu s-au înregistrat efecte legate de tratament asupra semnelor dezvoltării, comportamentului, capacităţii de reproducere sau asupra fertilităţii puilor.

Gardasil administrat la şobolani de sex masculin la doze maxime administrate la om (120 mcg proteine totale) nu prezintă efecte asupra funcţiei de reproducere incluzând fertilitatea, numărul de spermatozoizi şi motilitatea spermatozoizilor, şi nu s-au observat modificări testiculare macroscopice sau histomorfologice determinate de vaccin şi nici efecte asupra greutăţii testiculelor.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

L-histidină

Polisorbat 80

Borat de sodiu

Apă pentru preparate injectabile.

Pentru adjuvant, vezi pct. 2.

6.2Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3Perioada de valabilitate

3ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Gardasil suspensie injectabilă:

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela. A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Gardasil trebuie administrat cât mai repede posibil după ce a fost scos din frigider.

Datele provenite din studiile de stabilitate demonstrează stabilitatea componentelor vaccinului timp de 72 ore în cazul păstrării la temperaturi între 8°C şi 42°C. După acest interval, Gardasil trebuie utilizat sau aruncat. Aceste date au scopul de a oferi recomandări profesioniştilor din domeniul sănătăţii numai în cazul variaţiilor temporare de temperatură.

Gardasil suspensie injectabilă în seringă preumplută:

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

Gardasil trebuie administrat cât mai repede posibil după ce a fost scos din frigider.

Datele provenite din studiile de stabilitate demonstrează stabilitatea componentelor vaccinului timp de 72 ore în cazul păstrării la temperaturi între 8°C şi 42°C. După acest interval, Gardasil trebuie utilizat sau aruncat. Aceste date au scopul de a oferi recomandări profesioniştilor din domeniul sănătăţii numai în cazul variaţiilor temporare de temperatură.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Gardasil suspensie injectabilă:

0,5 ml suspensie într-un flacon (sticlă) cu dop (cauciuc de clorobutil cu înveliş de teflon sau de FluoroTec) şi capac din plastic de siguranţă (cu bandă de aluminiu ondulată) în ambalaj cu 1, 10 sau 20 doze.

Gardasil suspensie injectabilă în seringă preumplută:

0,5 ml suspensie în seringă preumplută (sticlă) cu piston (cauciuc brombutilic cu înveliş din FluroTec siliconat sau cauciuc clorobutil fără înveliş) şi capac (brombutil) fără ac, sau cu unul sau două ace – ambalaj cu 1, 10 sau 20 doze.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Gardasil suspensie injectabilă:

Înainte de a fi agitat, Gardasil poate avea aspect de lichid limpede cu un precipitat de culoare albă.

A se agita bine înainte de utilizare, pentru a forma o suspensie. După ce este agitată energic, suspensia are aspectul unui lichid alb, tulbure.

Înainte de administrare, suspensia trebuie inspectată vizual pentru evidențierea de particule şi modificări de culoare. A se arunca vaccinul dacă prezintă particule și/sau modificări de culoare.

Se extrage doza de 0,5 ml de vaccin din flaconul unidoză, utilizând un ac şi o seringă sterile.

A se injecta imediat utilizând calea intramusculară (i.m.), de preferat în regiunea deltoidiană a brațului sau în regiunea antero-laterală superioară a coapsei.

Vaccinul trebuie utilizat așa cum este furnizat. Se va utiliza toată doza de vaccin recomandată. Orice vaccin neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Gardasil suspensie injectabilă în seringă preumplută:

Înainte de a fi agitat, Gardasil poate avea aspect de lichid limpede cu un precipitat de culoare albă.

A se agita bine seringa preumplută înainte de utilizare, pentru a forma o suspensie. După ce este agitată energic, suspensia are aspectul unui lichid alb, tulbure.

Înainte de administrare, suspensia trebuie inspectată vizual pentru evidențierea de particule şi modificări de culoare. A se arunca vaccinul dacă prezintă particule și/sau modificări de culoare.

În ambalaj sunt furnizate două ace de mărimi diferite; se alege acul adecvat dimensiunii şi greutăţii pacientului, pentru a asigura administrarea intramusculară (i.m.).

A se atașa acul rotindu-l în direcţia acelor de ceasornic, până când acesta se fixează ferm pe seringă. A se administra întreaga doză conform protocolului standard.

A se injecta imediat utilizând calea intramusculară (i.m.), de preferat în regiunea deltoidiană a brațului sau în regiunea antero-laterală superioară a coapsei.

Vaccinul trebuie utilizat așa cum este furnizat. Se va utiliza toată doza de vaccin recomandată. Orice vaccin neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

MSD VACCINS, 162 avenue Jean Jaurès, 69007 Lyon, Franţa

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Gardasil suspensie injectabilă:

EU/1/06/357/001

EU/1/06/357/002

EU/1/06/357/018

Gardasil suspensie injectabilă în seringă preumplută:

EU/1/06/357/003

EU/1/06/357/004

EU/1/06/357/005

EU/1/06/357/006

EU/1/06/357/007

EU/1/06/357/008

EU/1/06/357/019

EU/1/06/357/020

EU/1/06/357/021

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 20 septembrie 2006

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 septembrie 2011

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA}

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate