Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Giotrif (afatinib) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01XE13

Updated on site: 07-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiGiotrif
Cod ATCL01XE13
Substanţăafatinib
ProducătorBoehringer Ingelheim International GmbH

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

GIOTRIF 20 mg comprimate filmate

GIOTRIF 30 mg comprimate filmate

GIOTRIF 40 mg comprimate filmate

GIOTRIF 50 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

GIOTRIF 20 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conţine afatinib 20 mg (sub formă de dimaleat).

Excipient cu efect cunoscut: Un comprimat filmat conţine lactoză 118 mg (sub formă de monohidrat).

GIOTRIF 30 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conţine afatinib 30 mg (sub formă de dimaleat).

Excipient cu efect cunoscut: Un comprimat filmat conţine lactoză 176 mg (sub formă de monohidrat).

GIOTRIF 40 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conţine afatinib 40 mg (sub formă de dimaleat).

Excipient cu efect cunoscut: Un comprimat filmat conţine lactoză 235 mg (sub formă de monohidrat).

GIOTRIF 50 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conţine afatinib 50 mg (sub formă de dimaleat).

Excipient cu efect cunoscut:Un comprimat filmat conţine lactoză 294 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

GIOTRIF 20 mg comprimate filmate

Comprimat filmat de culoare albă până la gălbuie, rotund, biconvex, cu margini rotunjite, marcat cu codul "T20" pe o faţă şi logo-ul companiei Boehringer Ingelheim pe cealaltă faţă.

GIOTRIF 30 mg comprimate filmate

Comprimat filmat de culoare albastru închis, rotund, biconvex, cu margini rotunjite, marcat cu codul "T30" pe o faţă şi logo-ul companiei Boehringer Ingelheim pe cealaltă faţă.

GIOTRIF 40 mg comprimate filmate

Comprimat filmat de culoare albastru deschis, rotund, biconvex, cu margini rotunjite, marcat cu codul "T40" pe o faţă şi logo-ul companiei Boehringer Ingelheim pe cealaltă faţă.

GIOTRIF 50 mg comprimate filmate

Comprimat filmat de culoare albastru închis, oval, biconvex, marcat cu codul "T50" pe o faţă şi logo-ul companiei Boehringer Ingelheim pe cealaltă faţă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

GIOTRIF este indicat ca monoterapie pentru tratamentul:

pacienţilor adulţi netrataţi anterior cu Receptorul Factorului de Creştere Epidermal (EGFR) TKI cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC), avansat local sau metastazat, cu mutaţie(i) activatoare a(le) EGFR;

NSCLC avansat local sau metastazat, cu aspect histologic scuamos, care avansează în timpul chimioterapiei pe bază de platină sau după acesta (vezi pct. 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu GIOTRIF trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic cu experienţă în efectuarea tratamentelor antineoplazice.

Testarea statusului mutaţiei EGFR trebuie efectuată înainte de iniţierea terapiei cu GIOTRIF (vezi pct. 4.4).

Doze

Doza zilnică recomandată este de 40 mg o dată pe zi.

Acest medicament trebuie administrat fără alimente. Nu trebuie consumate alimente cel puţin 3 ore înainte şi cel puţin 1 oră după administrarea acestui medicament (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Tratamentul cu GIOTRIF trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de pacient (vezi Tabelul 1 de mai jos).

Creşterea dozei

Poate fi luată în considerare o creştere a dozei până la un maxim de 50 mg / zi la pacienţii care tolerează o doză iniţială de 40 mg/zi (de exemplu absenţa diareei, erupţie cutanată tranzitorie, stomatită şi alte reacţii adverse de grad CTCAE> 1) în primul ciclu de tratament (21 zile pentru NSCLC pozitiv la mutaţia EGFR şi 28 zile pentru NSCLC scuamos). Doza nu trebuie crescută la unii pacienţi la care s-a redus anterior doza. Doza zilnică maximă este de 50 mg.

Ajustarea dozei în cazul reacţiilor adverse

Reacţiile adverse simptomatice (de exemplu diaree severă / persistentă sau reacţii adverse la nivelul pielii) pot fi gestionate cu succes prin întreruperea temporară a tratamentului şi reduceri ale dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului cu GIOTRIF aşa cum este prezentat în Tabelul 1 (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Tabelul 1: Ajustarea dozei în cazul reacţiilor adverse

Reacţii adverse CTCAEa

Dozele recomandate

 

Grad 1 sau Grad 2

Nu necesită

Nu necesită ajustarea

 

întrerupereb

dozei

Grad 2 (prelungităc sau intolerabilă) sau

Întrerupere până la

Continuare cu

Grad > 3

Grad 0/1 b

reducerea dozei cu

 

 

câte 10 mg d

aCriteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale NCI

bÎn caz de diaree, trebuie administrate imediat medicamente antidiareice (de exemplu loperamidă), iar administrarea acestora va continua în diareea persistentă până când diareea încetează.

c> 48 de ore de diaree şi / sau > 7 zile de erupţie cutanată tranzitorie

dDacă pacientul nu tolerează 20 mg/zi, trebuie luată în considerare întreruperea permanentă a administrării GIOTRIF

Trebuie luată în considerare boala pulmonară interstiţială (BPI) în cazul în care un pacient prezintă acutizarea sau agravarea simptomelor respiratorii, situaţie în care trebuie întreruptă administrarea tratamentului până la finalizarea evaluării. În cazul în care este diagnosticată BPI, trebuie întreruptă administrarea GIOTRIF şi iniţiat tratamentul corespunzător. (vezi pct. 4.4).

Doza omisă

În cazul în care este omisă o doză, aceasta trebuie administrată în aceeaşi zi, imediat ce pacientul îşi aminteşte. Cu toate acestea, în cazul în care este programat ca următoarea doză să fie administrată în interval de 8 ore, se va renunţa la doza omisă.

Folosirea inhibitorilor de glicoproteină P (P-gp)

În cazul în care trebuie administraţi inhibitori de P-gp, administrarea acestora se va face decalat, de exemplu doza de inhibitor P-gp trebuie administrată cât mai târziu posibil după administrarea dozei de GIOTRIF. Aceasta înseamnă de preferat la 6 ore (pentru inhibitorii P-gp administraţi de două ori pe zi) sau 12 ore (pentru inhibitorii P-gp administraţi o dată pe zi) după administrarea GIOTRIF (vezi pct. 4.5).

Pacienţi cu insuficienţă renală

S-a constatat că expunerea la afatinib este crescută la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 5.2). Nu sunt necesare ajustări ale dozei inițiale la pacienții cu insuficiență renală ușoară (RFGe 60-89 ml/min/1,73 m²), moderată (RFGe 30-59 ml/min/1,73 m²) sau severă (RFGe 15-29 ml/min/1,73 m²). Monitorizați pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe

15-29 ml/min/1,73 m²) și ajustați doza de GIOTRIF dacă aceasta nu este tolerată..

Nu se recomandă tratamentul cu GIOTRIF la pacienții cu RFGe < 15 ml/min/1,73 m² sau la cei dializați.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Expunerea la afatinib nu se modifică semnificativ la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child Pugh A) sau moderată (Child Pugh B) (vezi pct. 5.2). Nu sunt necesare ajustări ale dozei

iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Acest medicament nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C). Nu este recomandat tratamentul la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Nu există date relevante privind utilizarea GIOTRIF la copii şi adolescenţi în indicaţia de NSCLC. Prin urmare, nu este recomandat tratamentul cu acest medicament la copii sau adolescenţi.

Mod de administrare

Acest medicament se administrează oral. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă. Dacă nu este posibilă înghiţirea comprimatelor întregi, acestea pot fi dizolvate în aproximativ 100 ml de apă de băut necarbogazoasă. Nu trebuie utilizate alte lichide. Comprimatul trebuie introdus în apă fără a fi strivit şi se amestecă din când în când timp de până la 15 minute, până când este descompus în particule foarte mici. Soluţia obţinută trebuie administrată imediat. Paharul trebuie clătit cu aproximativ 100 ml de apă care trebuie consumată, de asemenea. Soluţia poate fi administrată, de asemenea, printr-un tub gastric.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la afatinib sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Evaluarea statusului mutaţiei EGFR

Atunci când se evaluează statusul mutaţiei EGFR la un pacient, este important să se utilizeze o metodologie validată şi robustă pentru a evita obţinerea unor rezultate fals negative sau fals pozitive.

Diaree

În timpul tratamentului cu GIOTRIF a fost raportată diaree, inclusiv diaree severă. (vezi pct. 4.8). Diareea poate duce la deshidratare, cu sau fără insuficienţă renală, care, în cazuri rare, a dus la deces. Diareea a apărut, de obicei, în primele 2 săptămâni de tratament. Diareea de gradul 3 a apărut cel mai frecvent în primele 6 săptămâni de tratament.

Gestionarea proactivă a diareei, incluzând hidratarea corespunzătoare în asociere cu medicamente antidiareice, este importantă mai ales în primele 6 săptămâni de tratament şi trebuie să înceapă de la primele semne de diaree. Trebuie utilizate medicamente antidiareice (de exemplu loperamidă) şi, dacă este necesar, doza acestora trebuie crescută la cea mai mare doză recomandată aprobată. Medicamentele anti-diareice trebuie să fie disponibile pentru pacienţi, astfel încât tratamentul să fie iniţiat la primele semne de diaree şi continuat până când diareea se remite timp de 12 ore. Pacienţii cu diaree severă pot necesita întreruperea temporară sau reducerea dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului cu GIOTRIF (vezi pct. 4.2). Pacienţii deshidrataţi pot necesita administrarea intravenoasă de electroliţi şi lichide.

Reacţii adverse cutanate

Au fost raportate erupţie cutanată tranzitorie/acnee la pacienţii trataţi cu acest medicament (vezi pct. 4.8). Erupţiile cutanate se manifestă, în general, sub formă de erupţii cutanate eritematoase şi

acneiforme uşoare sau moderate, care pot să apară sau să se agraveze în zonele expuse la soare. Pentru pacienţii care se expun la soare se recomandă îmbrăcăminte de protecţie şi utilizarea cremelor cu factor de protecţie solară. Tratamentul precoce al reacţiilor dermatologice (de exemplu emolienţi, antibiotice) poate facilita continuarea tratamentului cu GIOTRIF. Pacienţii cu reacţii cutanate severe pot necesita, de asemenea, întreruperea temporară a tratamentului, reducerea dozei (vezi pct. 4.2), tratamente suplimentare şi îndrumarea către un specialist cu experienţă în gestionarea acestor reacţii dermatologice.

Au fost raportate afecţiuni cutanate buloase, pustuloase şi exfoliative, inclusiv cazuri rare sugestive de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică. În cazul în care pacientul dezvoltă leziuni buloase, pustuloase sau exfoliative severe, tratamentul cu acest medicament trebuie întrerupt temporar sau permanent (vezi pct. 4.8).

Sexul feminin, greutate corporală mică şi insuficienţă renală preexistentă

Au fost observate expuneri mai mari la afatinib la pacienţii de sex feminin, la pacienţii cu greutate mică şi cei cu insuficienţă renală preexistentă (vezi pct. 5.2). Aceste situaţii ar putea duce la un risc mai mare de a dezvolta reacţii adverse cum sunt mai ales diaree, erupţii cutanate/acnee şi stomatită. La pacienţii cu aceşti factori de risc se recomandă monitorizarea atentă.

Boală pulmonară interstiţială (BPI)

La pacienţii la care s-a administrat GIOTRIF pentru tratamentul NSCLC au fost raportate cazuri de BPI sau reacţii adverse asemănătoare BPI (cum sunt infiltrat pulmonar, pneumonie, sindrom de detresă respiratorie acută, alveolită alergică), inclusiv deces. Au fost raportate reacţii adverse asemănătoare BPI asociate cu medicamentul la 0,7% din pacienţii trataţi cu GIOTRIF în toate studiile clinice (inclusiv 0,5% dintre pacienţii cu reacţii adverse asemănătoare BPI având grad CTCAE ≥ 3, indiferent de cauză). Nu au fost studiaţi pacienţii cu antecedente de BPI.

Trebuie efectuată evaluarea atentă a tuturor pacienţilor cu debut acut şi/sau agravarea inexplicabilă a simptomelor pulmonare (dispnee, tuse, febră) pentru a exclude BPI. Tratamentul cu acest medicament trebuie întrerupt până la investigarea acestor simptome. Dacă este diagnosticată BPI, tratamentul cu GIOTRIF trebuie întrerupt şi, dacă este necesar, se iniţiază tratament adecvat (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică severă

În timpul tratamentului cu acest medicament au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică, inclusiv decese, la mai puţin de 1% dintre pacienţi. La aceşti pacienţi, factorii de risc au inclus boală hepatică preexistentă şi/sau comorbidităţi asociate cu progresia malignităţii preexistente. Se recomandă testarea periodică a funcţiei hepatice la pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente. În studiile clinice pivot, creşteri de gradul 3 ale alanin aminotransferazei (ALT) şi aspartat aminotransferazei (AST) au fost observate la 2,4% (LUX-Lung 3) şi 1,6% (LUX-Lung 8) dintre pacienţii cu teste normale ale funcţiei hepatice, trataţi cu 40 mg/zi. În cadrul LUX-Lung 3, creşterile de gradul 3 ale ALT/AST au fost de aproximativ de 3,5 ori mai mari la pacienţi cu modificări la valorilor normale ale parametrilor funcţiei hepatice. Nu au existat creşteri de gradul 3 ale ALT/AST la pacienţii cu valori iniţiale anormale ale testelor funcţiei hepatice în cadrul LUX-Lung 8 (vezi pct. 4.8). Poate fi necesară întreruperea administrării la pacienţii care prezintă alterarea funcţiei hepatice (vezi pct. 4.2). Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii care dezvoltă insuficienţă hepatică severă în timpul tratamentului cu GIOTRIF.

Keratită

Pacienţii cu simptome cum sunt inflamaţia acută sau agravarea inflamaţiei oculare, lăcrimare, sensibilitate la lumină, vedere înceţoşată, dureri oculare şi/sau înroşirea ochilor trebuie să se adreseze imediat unui specialist oftalmolog. În cazul în care se confirmă diagnosticul de keratită ulcerativă, tratamentul trebuie întrerupt temporar sau permanent. În cazul în care este diagnosticată keratita, trebuie analizate cu atenţie beneficiile şi riscurile continuării tratamentului. Acest medicament trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de keratită, keratită ulcerativă sau xeroftalmie severă. Utilizarea lentilelor de contact este de asemenea un factor de risc pentru keratită şi ulceraţie (vezi pct. 4.8).

Funcţia ventriculului stâng

Disfuncţia ventriculară stângă a fost asociată cu inhibarea HER2. Pe baza datelor disponibile din studiile clinice, nu se sugerează că acest medicament produce o reacţie adversă asupra contractilităţii cardiace. Cu toate acestea, acest medicament nu a fost studiat la pacienţii cu fracţie de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) anormală sau la cei cu antecedente cardiace semnificative. La pacienţii cu factori de risc cardiovascular şi cei cu afecţiuni care pot influenţa FEVS trebuie luată în considerare monitorizarea cardiacă, inclusiv evaluarea FEVS la momentul iniţial şi în timpul tratamentului. La pacienţii care dezvoltă semne/simptome cardiace relevante în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere monitorizarea cardiacă, inclusiv evaluarea FEVS.

La pacienţii cu o fracţie de ejecţie sub limita inferioară a valorii considerate normală în instituţia respectivă, trebuie luate în considerare consultul cardiologic precum şi întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului.

Interacţiuni cu glicoproteina P (P-gp)

Tratamentul concomitent cu inductori puternici ai P-gp poate reduce expunerea la afatinib (vezi pct. 4.5).

Lactoză

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni cu sistemele care transportă medicamente

Efectele inhibitorilor de glicoproteină P (P-gp) şi ai proteinei de rezistenţă ai cancerului de sân (BCRP) asupra afatinib

Studiile in vitro au demonstrat că afatinib este un substrat al P-gp şi BCRP. La administrarea inhibitorului puternic de P-gp şi BCRP ritonavir (200 mg de două ori timp de 3 zile) cu 1 oră înainte de administrarea unei doze unice de 20 mg GIOTRIF, expunerea la afatinib a crescut cu 48% (aria de sub curbă (ASC0-∞)) şi cu 39% (concentraţia plasmatică maximă (Cmax)). În schimb, în cazul în care ritonavir a fost administrat simultan sau la 6 ore după 40 mg GIOTRIF, biodisponibilitatea relativă a afatinib a fost 119% (ASC0-∞) şi 104% (Cmax) şi respectiv 111% (ASC0-∞) şi 105% (Cmax). Prin urmare, se recomandă administrarea de inhibitori puternici ai P-gp (inclusiv, dar fără a se limita la ritonavir, ciclosporină A, ketoconazol, itraconazol, eritromicină, verapamil, chinidină, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir şi amiodaronă) utilizând doze decalate, de preferat cu 6 sau 12 ore faţă de administrarea de GIOTRIF (vezi pct. 4.2).

Efectele inductorilor P-gp asupra afatinib

Tratamentul anterior cu rifampicină (600 mg o dată pe zi timp de 7 zile), un inductor puternic al P-gp, a redus expunerea plasmatică la afatinib cu 34% (ASC0-∞) şi 22% (Cmax) după administrarea unei doze unice de 40 mg GIOTRIF. Inductorii puternici ai P-gp (inclusiv, dar fără a se limita la rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital sau sunătoare (Hypericum perforatum) ) pot reduce expunerea la afatinib (vezi pct. 4.4).

Efectele afatinib asupra substraturilor P-gp

Pe baza datelor obţinute in vitro, afatinib este un inhibitor moderat al P-gp. Cu toate acestea, pe baza datelor clinice, se consideră puţin probabil ca tratamentul cu GIOTRIF să determine modificări ale concentraţiilor plasmatice ale altor substraturi de P-gp.

Interacţiuni cu BCRP

Studiile in vitro au indicat că afatinib este un substrat şi un inhibitor al transportorului BCRP. Afatinib poate creşte biodisponibilitatea substraturilor BCRP administrate oral (inclusiv, dar fără a se limita la rosuvastatină şi sulfasalazină).

Efectul alimentelor asupra afatinib

Administrarea concomitentă a GIOTRIF cu alimente foarte bogate în grăsimi a dus la o scădere semnificativă a expunerii la afatinib cu aproximativ 50% în ceea ce priveşte Cmax şi 39% în ceea ce priveşte ASC0-∞. Acest medicament trebuie administrat fără alimente (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă

Ca măsură de precauţie, femeile aflate la vârstă fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu GIOTRIF. Trebuie utilizate metode contraceptive adecvate în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 1 lună după ultima doză.

Sarcina

Practic, toate medicamentele care vizează EGFR au potenţialul de a dăuna fătului.

Studiile cu afatinib la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Studiile la animale nu au arătat semne de teratogenitate până la şi incluzând doze materne letale. Modificările adverse au fost limitate la dozele toxice. Cu toate acestea, expunerile sistemice obţinute la animale au fost fie într-un interval similar, fie inferior nivelurilor observate la pacienţi. (vezi pct. 5.3).

Datele provenite din utilizarea acestui medicament la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Riscul potenţial la om nu este cunoscut. În cazul în care GIOTRIF este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul sau după tratamentul cu GIOTRIF, aceasta trebuie informată asupra riscului potenţial pentru făt.

Alăptarea

La animale, datele farmacocinetice disponibile au demonstrat excreţia afatinib în lapte (vezi pct. 5.3). Ţinând cont de aceasta, probabil că afatinib este excretat în laptele uman. Nu poate fi exclus riscul pentru sugar. Mamele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu acest medicament.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii cu afatinib privind fertilitatea la om. Datele de toxicologie nonclinică disponibile au arătat efecte asupra organelor de reproducere la doze mai mari (vezi pct. 5.3). Prin urmare, nu poate fi exclus un efect advers al tratamentului cu acest medicament asupra fertilităţii la om.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

GIOTRIF are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În timpul tratamentului au fost raportate la unii pacienţi reacţii adverse oculare (conjunctivită, xeroftalmie, keratită) (vezi pct. 4.8) care pot afecta capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Tipurile de reacţii adverse (RA) au fost în general asociate cu efectul inhibitor al afatinib asupra receptorului factorului de creştere epidermal (RFCE/EGFR). Rezumatul tuturor reacţiilor adverse este prezentat în Tabelul 2. Cele mai frecvente reacţii adverse au fost diareea si reacţii adverse cutanate (vezi pct. 4.4) precum şi stomatita şi paronichia (vezi şi tabelul 3, 4 şi tabelul 5). În general reducerea dozei (vezi pct. 4.2) conduce la o reducere a frecvenţei apariţiei reacţiilor adverse.

La pacienţii trataţi cu GIOTRIF 40 mg o dată pe zi, a fost înregistrată reducerea dozelor din cauza reacţiilor adverse la 57% dintre pacienţi în cazul studiului LUX-Lung 3 şi la 25% dintre pacienţi în cazul studiului LUX-Lung 8. Rata întreruperii tratamentului din cauza RA diaree şi erupţii cutanate/acnee a fost de 1,3% şi respectiv 0% în cazul studiului LUX-Lung 3 şi de 3,8% şi respectiv 2,0% în cazul studiului LUX-Lung 8.

Au fost raportate reacţii adverse asemănătoare BPI la 0,7% dintre pacienţii trataţi cu afatinib. Au fost raportate afecţiuni cutanate buloase, pustuloase şi exfoliative, inclusiv cazuri rare sugestive de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, deşi aceste cazuri au avut potenţial etiologii diferite (vezi pct. 4.4).

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Tabelul 2 rezumă frecvenţele RA din toate studiile privind NSCLC şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă, la pacienţi trataţi cu GIOTRIF ca monoterapie în doze zilnice de 40 mg sau 50 mg. Sunt utilizaţi următorii termeni pentru a clasifica reacţiile adverse în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi< 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi

< 1/1000); foarte rare (< 1/10000).În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.

Tabelul 2: Rezumatul RA pe categorie de frecvenţă

Aparate, sisteme şi

Foarte

 

Frecvente

Rare

Rare (≥1/10.000 şi

organe

frecvente

 

(> 1/100 şi

(> 1/1000 şi

<1/1.000)

 

(> 1/10)

 

< 1/10)

< 1/100)

 

Infecţii şi infestări

Paronichie

Cistită

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi

Scăderea

 

Deshidratare

 

 

de nutriţie

apetitului

 

Hipopotasemie

 

 

Tulburări ale sistemului

 

 

 

Disgeuzie

 

 

nervos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări oculare

 

 

 

Conjunctivită

Keratită

 

 

 

 

 

Xeroftalmie

 

 

Tulburări respiratorii,

 

 

 

 

Boală

 

toracice şi mediastinale

Epistaxis

 

Rinoree

pulmonară

 

 

 

 

 

 

interstiţială

 

Tulburări

Diaree

 

Dispepsie

Pancreatită

 

gastro-intestinale

Stomatită2

 

 

 

 

Greaţă

 

Cheilită

 

 

 

Vărsături

 

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

 

 

Creşterea valorilor

 

 

 

 

 

 

alanin

 

 

 

 

 

 

aminotransferazei

 

 

 

 

 

 

Creşterea valorilor

 

 

 

 

 

 

aspartat

 

 

 

 

 

 

aminotransferazei

 

 

Afecţiuni cutanate şi

Erupţie

 

 

 

Sindrom

ale ţesutului subcutanat

cutanată3

 

Sindrom de

 

Stevens-Johnson7

 

tranzitorie

 

 

Necroliză

 

 

eritrodisestezie

 

 

Dermatită

 

 

 

 

acneiformă4

palmo-plantară

 

epidermică toxică

 

Prurit

 

Afecțiuni ale

 

 

 

 

 

unghiilor8

 

 

 

Xeroză

 

 

 

 

 

cutanată6

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

Spasme ale

 

 

musculo-scheletice şi

 

 

 

 

 

 

 

 

musculaturii

 

 

ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări renale şi ale

 

 

 

Afectarea funcţiei

 

 

căilor urinare

 

 

 

renale/

 

 

 

 

 

 

Insuficienţă renală

 

 

Tulburări generale şi la

 

 

 

 

 

 

nivelul locului de

 

 

 

Pirexie

 

 

administrare

 

 

 

 

 

 

Investigaţii diagnostice

 

 

 

Scăderea greutăţii

 

 

 

 

 

 

corporale

 

 

1Include paronichia, infecţia unghiilor, infecţia patului unghial

2Include stomatită, stomatită aftoasă, inflamarea mucoaselor, ulceraţii orale, eroziunea mucoasei bucale, eroziunea mucoasei, ulceraţii ale mucoaselor

3Include grupul de termeni preferaţi pentru erupţii cutanate

4Include acnee, acnee pustuloasă, dermatită acneiformă

5Include prurit, prurit generalizat

6Include xeroză cutanată, fisuri cutanate

7Bazat pe experienţa ulterioară punerii pe piaţă

8Includ afecțiune a unghiei, onicoliză, toxicitate a unghiei, onicoclazie, unghie încarnată, depresiuni pe suprafața unghiei, onicomadeză, decolorare a unghiei, distrofie a unghiei, unghie striată și onicogrifoză

Descrierea reacţiilor adverse selectate

RA foarte frecvente la pacienţii trataţi cu GIOTRIF, raportate la cel puţin 10% dintre pacienţi în studiile LUX-Lung 3 și LUX-Lung 7, sunt clasificate conform Gradelor de Severitate ale Criteriilor Standard de Toxicitate ale Institutului Naţional al Neoplasmului (NCI-CTC) în Tabelele 3 și 4.

Tabelul 3: Reacţii adverse foarte frecvente în studiul LUX-Lung 3

 

 

GIOTRIF

 

Pemetrexed/

 

 

 

(40 mg/zi)

 

Cisplatină

 

 

 

N=229

 

 

N=111

 

Gradul NCI-CTC

Orice

 

Orice

 

 

 

grad

 

 

 

grad

 

 

 

 

Termenul preferat MedDRA

%

 

%

%

%

 

%

 

%

Infecţii şi infestări

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paronichie1

57,6

 

11,4

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Scăderea apetitului

20,5

 

3,1

53,2

 

2,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Epistaxis

13,1

 

0,9

 

0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diaree

95,2

 

14,4

15,3

 

 

Stomatită2

69,9

 

8,3

0,4

13,5

 

0,9

 

Cheilită

12,2

 

0,9

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erupţie cutanată tranzitorie3

70,3

 

6,3

 

 

Dermatită acneiformă4

34,9

 

2,6

 

 

Xeroză cutanată5

29,7

 

0,4

1,8

 

 

Prurit6

19,2

 

0,4

0,9

 

 

Investigaţii diagnostice

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Scăderea greutăţii corporale

10,5

 

9,0

 

 

1Include paronichia, infecţia unghiilor, infecţia patului unghial

2Include stomatită, stomatită aftoasă, inflamarea mucoaselor, ulceraţii orale, eroziunea mucoasei bucale, eroziunea mucoasei, ulceraţii ale mucoaselor

3Include grupul de termeni preferaţi pentru erupţii cutanate

4Include acnee, acnee pustuloasă, dermatită acneiformă

5Include xeroză cutanată, fisuri cutanate

6Include prurit, prurit generalizat

Tabelul 4: Reacţii adverse foarte frecvente în studiul LUX-Lung 7

 

GIOTRIF

 

 

Gefitinib

 

 

 

(40 mg/zi)

 

 

 

 

 

 

N=160

 

 

N=159

 

 

Gradul NCI-CTC

Orice

Orice

 

grad

 

 

grad

 

 

Termenul preferat MedDRA

%

%

%

%

%

%

Infecţii şi infestări

 

 

 

 

 

 

Paronichie1

57,5

1,9

17,0

0,6

Cistită2

11,3

1,3

7,5

1,3

0,6

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

 

 

 

Scăderea apetitului

27,5

1,3

24,5

1,9

Hipokaliemie3

10,6

2,5

1,3

5,7

1,3

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

 

 

 

 

Rinoree4

19,4

7,5

Epistaxis

18,1

8,8

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

 

 

Diaree

90,6

13,8

0,6

64,2

3,1

Stomatită5

64,4

4,4

27,0

Greață

25,6

1,3

27,7

1,3

Vărsături

19,4

0,6

13,8

2,5

Dispepsie

10,0

8,2

Tulburări hepatobiliare

 

 

 

 

 

 

Valori crescute ale alanin aminotransferazei

11,3

27,7

8,8

0,6

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

 

 

 

Erupţie cutanată tranzitorie6

80,0

7,5

67,9

3,1

Xeroză cutanată

32,5

39,6

Prurit7

25,6

25,2

Dermatită acneiformă8

23,8

1,9

32,1

0,6

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

 

 

 

 

 

Pirexie

13,8

6,3

Investigaţii diagnostice

 

 

 

 

 

 

Scăderea greutăţii corporale

10,0

0,6

5,7

0,6

1Include paronichie, infecţie a unghiilor, infecţie a patului unghial

2Include cistită, infecție de tract urinar

3Include hipokaliemie, valori scăzute ale potasiului în sânge

4Include rinoree, inflamație nazală

5Include stomatită, stomatită aftoasă, inflamaţie a mucoaselor, ulceraţii orale, eroziunea mucoasei

6Include grupul de termeni preferaţi pentru erupţii cutanate

7Include prurit, prurit generalizat

8Include dermatită acneiformă, acnee

Teste anormale ale funcţiei hepatice

Au fost observate rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice (inclusiv valori crescute ale ALT şi AST) la pacienţii la care s-a administrat GIOTRIF 40 mg. Aceste creşteri au fost în general tranzitorii şi nu au dus la întreruperea tratamentului. Creşteri de Gradul 2 (> 2,5-5,0 ori (LSN) ale ALT au fost înregistrate la < 8% dintre pacienţii trataţi cu acest medicament. Creşteri de Gradul 3 (> 5,0 până la 20,0 ori LSN) au fost înregistrate la < 4% dintre pacienţii trataţi cu GIOTRIF (vezi pct. 4.4).

Descrierea reacţiilor adverse selectate

RA foarte frecvente la pacienţii trataţi cu GIOTRIF, raportate la cel puţin 10% dintre pacienţi în studiul LUX-Lung 8, sunt clasificate conform Gradelor de Severitate ale Criteriilor Standard de Toxicitate ale Institutului Naţional al Neoplasmului (NCI-CTC) în Tabelul 5.

Tabelul 5: Reacţii adverse foarte frecvente în studiul LUX-Lung 8*

 

GIOTRIF

 

 

Erlotinib

 

 

 

(40 mg/zi)

 

 

N=395

 

 

 

N=392

 

 

 

 

 

Gradul NCI-CTC

Orice

Orice

 

grad

 

 

grad

 

 

Termenul preferat MedDRA

%

%

%

%

%

%

Infecţii şi infestări

 

 

 

 

 

 

Paronichie1

11,0

0,5

5,1

0,3

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

 

 

 

Scăderea apetitului

24,7

3,1

26,1

2,0

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

 

 

Diaree

74,7

9,9

0,8

41,3

3,0

0,3

Stomatită2

30,1

4,1

10,6

0,5

Greaţă

20,7

1,5

16,2

1,0

0,3

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

 

 

 

Erupţie cutanată tranzitorie3

60,7

5,4

56,7

8,1

Dermatită acneiformă4

14,0

1,3

18,0

2,5

* Raportarea frecvenţei pacienţilor cu RA de orice cauză

1Include paronichie, infecţia unghiilor, infecţia patului unghial

2Include stomatită, stomatită aftoasă, inflamarea mucoaselor, ulceraţii orale, eroziunea mucoasei bucale, eroziunea mucoasei, ulceraţii ale mucoaselor

3Include grupul de termeni preferaţi pentru erupţii cutanate

4Include acnee, acnee pustuloasă, dermatită acneiformă

Teste anormale ale funcţiei hepatice

Au fost observate rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice (inclusiv valori crescute ale ALT şi AST) la pacienţii la care s-a administrat GIOTRIF 40 mg. Aceste creşteri au fost în general tranzitorii şi nu au dus la întreruperea tratamentului. Creşteri de Gradul 2 ale ALT au fost înregistrate la 1% şi creşteri de Gradul 3 la 0,8% dintre pacienţii trataţi cu GIOTRIF (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Simptome

Cea mai mare doză de afatinib studiată la un număr limitat de pacienţi în studiile clinice de Fază I a fost de 160 mg o dată pe zi timp de 3 zile şi 100 mg o dată pe zi timp de 2 săptămâni. Reacţiile adverse observate la aceste doze au fost în special reacţii dermatologice (erupţie cutanată tranzitorie /acnee) şi gastrointestinale (în special diaree). Supradozajul la 2 adolescenţi sănătoşi care a implicat ingerarea a câte 360 mg de afatinib (ca parte a unei ingestii de medicamente amestecate) a fost asociat cu evenimente adverse ca greaţă, vărsături, astenie, ameţeli, dureri de cap, dureri abdominale şi creşterea valorilor amilazelor (< 1,5 ori LSN). Ambele cazuri au fost recuperate în urma acestor reacţii adverse.

Tratament

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu acest medicament. În caz de suspiciune de supradozaj, administrarea GIOTRIF trebuie întreruptă şi se va iniţia tratament simptomatic.

Dacă este indicat, se poate produce eliminarea afatinib neabsorbit prin provocarea vărsăturilor sau prin lavaj gastric.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenţi antineoplazici, inhibitori de protein-kinază, cod ATC: L01XE13

Mecanism de acţiune

Afatinib este un blocant potent şi selectiv, ireversibil, al familiei ErbB. Afatinib se leagă covalent şi blochează ireversibil semnalizarea de la toţi homo- şi heterodimerii formaţi de membrii familiei ErbB: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 şi ErbB4.

Efecte farmacodinamice

Semnalizarea ErbB aberantă, declanşată de mutaţii şi/sau de amplificări ale receptorilor , şi/sau supraexprimarea ligandului contribuie la fenotipul malign. Mutaţiile EGFR definesc un subtip molecular distinct de cancer pulmonar.

În modele non-clinice de boală cu dereglare a căii ErbB, afatinib ca agent unic blochează în mod eficient semnalizarea receptorilor ErbB având ca rezultat inhibarea creşterii tumorii sau regresia tumorii. Tumorile NSCLC cu mutaţii comune activatoare EGFR (Del 19, L858R) şi câteva mutaţii EGFR mai puţin frecvente ale exonului 18 (G719X) şi ale exonului 21 (L861Q) sunt deosebit de sensibile la tratamentul cu afatinib în condiţii clinice şi non-clinice. Activitate non-clinică şi/sau clinică limitată a fost observată la tumori NSCLC cu mutaţii de inserţie în exonul 20.

Achiziţia unei mutaţii T790M secundare reprezintă un mecanism major de rezistenţă dobândită la afatinib şi dozarea genetică a alelelor conţinând T790M se corelează cu gradul de rezistenţă in vitro. Mutaţia T790M se regăseşte la aproximativ 50% din tumorile pacienţilor în cursul progresiei bolii sub tratament cu afatinib, la care EGFR TKI îndreptate împotriva T790M pot fi considerate ca opţiune pentru următoarea linie de tratament. Alte mecanisme potenţiale de rezistenţă la afatinib au fost sugerate în cadru preclinic, iar amplificarea genei MET a fost observată clinic.

Eficacitate şi siguranţă clinică

GIOTRIF la pacienţii cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) cu mutaţii EGFR

LUX-Lung 3

Au fost evaluate eficacitatea şi siguranţa GIOTRIF ca tratament de primă linie la pacienţi cu NSCLC avansat local sau metastatic (stadiul IIIB sau IV) pozitiv pentru mutaţie EGFR, într-un studiu internaţional, randomizat, multicentric, deschis. Pacienţii au fost testaţi pentru prezenţa a 29 de mutaţii EGFR diferite, folosind o metoda bazată pe reacţia în lanţ a polimerazei (PCR) (TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacienţii au fost randomizaţi (2:1) să primească GIOTRIF 40 mg oral o dată pe zi sau până la 6 cicluri de pemetrexed/cisplatină. Dintre pacienţi randomizaţi, 65% au fost femei, vârsta medie a fost de 61 de ani, scorul de performanţă ECOG iniţial a fost 0 (39%) sau 1 (61%), 26% au fost caucazieni şi 72% au fost asiatici. 89% dintre pacienţi au prezentat mutaţii EGFR comune (Del 19 sau L858R).

Criteriul de evaluare primar a fost supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP) evaluată independent; criteriile de evaluare secundare au inclus supravieţuirea generală şi rata de răspuns obiectiv. La momentul analizei, pe 14 noiembrie 2013, 176 pacienţi (76,5%) din braţul de tratament cu afatinib şi 70 pacienţi (60,9%) din braţul de tratament cu chimioterapie au prezentat un eveniment care a contribuit la analiza SFP, adică progresia bolii conform determinării prin evaluare centrală independentă sau deces. Rezultatele referitoare la eficacitate sunt furnizate în Figura 1, Tabelele 6 şi 7.

LUX-Lung 6

Eficacitatea şi siguranţa GIOTRIF la pacienţii asiatici cu adenocarcinom pulmonar pozitiv pentru mutaţie EGFR în stadiul IIIB/IV, avansat local sau metastatic au fost evaluate într-un studiu randomizat, multicentric, deschis. Similar cu LUX-Lung 3, pacienţii cu NSCLC netrataţi anterior au fost testaţi pentru prezenţa mutaţiilor EGFR folosind TheraScreen®: Kit pentru mutaţia EGFR29 (Qiagen Manchester Ltd). Dintre pacienţii randomizaţi, 65% au fost femei, vârsta mediană fiind de 58 ani, şi toţi pacienţii au fost de rasă asiatică. Pacienţii cu mutaţii EGFR comune au reprezentat 89% din populaţia de studiu.

Criteriul de evaluare primar a fost SFP, conform determinării prin evaluare centrală independentă; criteriile de evaluare secundare au inclus SG şi RRO.

Ambele studii au indicat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în cazul pacienţilor pozitivi pentru mutaţia EGFR trataţi cu GIOTRIF, comparativ cu chimioterapia. Rezultatele de eficacitate sunt rezumate în Figura 1 (LUX-Lung 3) şi Tabelele 6 şi 7 (LUX-Lung 3 şi 6). Tabelul 7 prezintă rezultatele în subgrupurile de pacienţi cu două mutaţii EGFR comune – Del 19 şi L858R.

Figura 1: Curba Kaplan-Meier pentru SFP evaluată independent, pe grupuri de tratament în studiul LUX-Lung 3 (populaţia totală)

Estimated PFS probability

Time of progression free survival (months) Number at risk

Hazard ratio Log-rank test P-value

Probabilitate estimată a SFP

Timp de supravieţuire fără progresia bolii (luni) Număr de pacienţi cu risc

Risc relatív

Valoare P a testului Log-rang

Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate pentru GIOTRIF comparativ cu pemetrexed/cisplatină (LUX-Lung 3) şi gemcitabină/cisplatină (LUX-Lung 6) (evaluare independentă)

 

LUX-Lung 3

LUX-Lung 6

 

GIOTRIF

 

Pemetrexed/

GIOTRIF

 

Gemcitabină/

 

 

 

Cisplatină

 

 

Cisplatină

 

(N=230)

 

(N=115)

(N=242)

 

(N=122)

Supravieţuirea fără

11,2

 

6,9

11,0

 

5,6

progresie a bolii

 

 

 

 

 

 

Luni (mediană)

 

 

 

 

 

 

Risc relativ (RR)

 

0,58

 

0,28

(95%IÎ)

(0,43-0,78)

 

(0,20-0,39)

valoarea p1

 

0,0002

 

< 0,0001

Rata SFP la 1 an

48,1%

 

22,0%

46,7%

 

2,1%

Rata de răspuns obiectiv

 

 

 

 

 

 

(RRO) (CR+PR)2

56,5%

 

22,6%

67,8%

 

23,0%

Intervalul de risc relativ

 

4,80

 

7,57

(IRR)

(2,89-8,08)

(4,52-12,68)

(95%IÎ)

 

 

 

 

 

 

valoarea p1

< 0,0001

 

< 0,0001

Supravieţuire generală

28,2

 

28,2

23,1

 

23,5

(SG)

 

 

 

 

 

 

Luni (mediană)

 

 

 

 

 

 

Risc relativ (RR)

 

0,88

 

0,93

(95%IÎ)

(0,66-1,17)

 

(0,72-1,22)

valoarea p1

 

 

 

 

0,6137

0,3850

1Valoarea p pentru SFP/SG pe baza unui test log-rank stratificat; valoarea p pentru rata de răspuns obiectiv pe baza regresiei logaritmice

2RC = răspuns complet; RP = răspuns parţial

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate prin prisma SFP şi SG pentru GIOTRIF comparativ cu pemetrexed/cisplatină (LUX-Lung 3) şi gemcitabină/cisplatină (LUX-Lung 6) la subgrupurile predefinite cu mutaţie EGFR Del 19 şi L858R (evaluare independentă)

 

LUX-Lung 3

LUX-Lung 6

 

GIOTRIF

 

Pemetrexed/

GIOTRIF

 

Gemcitabină/

Del 19

 

 

Cisplatină

 

 

Cisplatină

 

(N=112)

 

(N=57)

(N=124)

 

(N=62)

Supravieţuirea fără

13,8

 

5,6

13,1

 

5,6

progresie a bolii

 

 

 

 

 

 

Luni (mediană)

 

 

 

 

 

 

Risc relativ (RR)

 

0,26

 

0,20

(95%IÎ)

(0,17-0,42)

 

(0,13-0,33)

valoarea p1

< 0,0001

 

< 0,0001

Supravieţuire generală

33,3

 

21,1

31,4

 

18,4

(SG)

 

 

 

 

 

 

Luni (mediană)

 

 

 

 

 

 

Risc relativ (RR)

 

0,54

 

0,64

(95%IÎ)

(0,36-0,79)

 

(0,44-0,94)

valoarea p1

 

0,0015

 

0,0229

 

GIOTRIF

 

Pemetrexed/

GIOTRIF

 

Gemcitabină/

L858R

 

 

Cisplatină

 

 

Cisplatină

 

(N=91)

 

(N=47)

(N=92)

 

(N=46)

Supravieţuirea fără

10,8

 

8,1

9,6

 

5,6

progresie a bolii

 

 

 

 

 

 

Luni (mediană)

 

 

 

 

 

 

Risc relativ (RR)

 

0,75

 

0,31

(95%IÎ)

(0,48-1,19)

 

(0,19-0,52)

valoarea p1

 

0,2191

 

< 0,0001

Supravieţuire generală

27,6

 

40,3

19,6

 

24,3

(SG)

 

 

 

 

 

 

Luni (mediană)

 

 

 

 

 

 

Risc relativ (RR)

 

1,30

 

1,22

(95%IÎ)

(0,80-2,11)

 

(0,81-1,83)

valoarea p1

 

0,2919

 

0,3432

1 Valoarea p pentru SFP/SG pe baza unui test log-rank stratificat

În subgrupul predefinit al mutaţiilor comune (Del 19 şi L858R combinate) pentru GIOTRIF şi chimioterapie, valoarea mediană a SFP a fost de 13,6 luni faţă de 6,9 luni (RR 0,48; 95% IÎ 0,35-0,66; p<0,0001; N=307) în studiul LUX-Lung 3, şi respectiv de 11,0 luni faţă de 5,6 luni (RR 0,24; 95% IÎ 0,17-0,35; p<0,0001; N=324) în studiul LUX-Lung 6.

Beneficiul de supravieţuire fără progresia bolii a fost însoţit de ameliorarea simptomelor legate de boală şi a întârziat timpul până la agravarea acestora (vezi tabelul 8). De-a lungul timpului, scorurile medii pentru calitatea globală a vieţii, statusul de sănatate general şi funcţionarea fizică, de rol, cognitivă, socială şi emoţională au fost semnificativ mai bune pentru GIOTRIF.

Tabelul 8: Rezultatele referitoare la simptome pentru GIOTRIF faţă de chimioterapie în studiile LUX-Lung 3 şi LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

 

 

LUX-Lung 3

 

 

 

 

 

 

Tuse

Dispnee

Durere

% pacienţi cu ameliorarea

67% vs. 60%;

65% vs. 50%;

60% vs. 48%;

simptomelor a

p=0,2133

p=0,0078

p=0,0427

Întârzierea valorii mediane

27,0 vs. 8,0

10,4 vs. 2,9

4,2 vs. 3,1

a timpului până la agravare

RR 0,60; p=0,0062

RR 0,68; p=0,0129

RR 0,83; p=0,1882

(luni) a,b

 

 

 

 

 

LUX-Lung 6

 

 

 

 

 

 

Tuse

Dispnee

Durere

% pacienţi cu ameliorarea

76% vs. 55%;

71% vs. 48%;

65% vs. 47%;

simptomelor a

p=0,0003

p<0,0001

p=0,0017

Întârzierea valorii mediane

31,1 vs. 10,3

7,7 vs. 1,7

6,9 vs. 3,4

a timpului până la agravare

HR 0,46; p=0,0001

HR 0,53; p<0,0001

HR 0,70; p=0,0220

(luni) a,b

 

 

 

avalori prezentate pentru GIOTRIF faţă de chimioterapie, valoarea p bazată pe regresie logistică

bvaloarea p pentru timpul până la agravare, pe baza testului log-rank stratificat

LUX-Lung 2

LUX-Lung 2 a fost studiu de Fază II cu un singur braţ, care a inclus 129 de pacienţi cu adenocarcinom pulmonar stadiul IIIB sau IV cu mutaţii EGFR, la care nu s-a administrat anterior tratament cu

ITK EGFR. Pacienţii au fost înrolaţi să primească tratament de primă linie (N=61) sau de a doua linie (N=68) (adică după eşecul unui tratament chimioterapic anterior). La 61 de pacienţi trataţi de primă linie, RRO confirmat fost 65,6%, iar RCB a fost de 86,9% conform evaluării independente. Valoarea mediană a PFS a fost de 12,0 luni conform evaluării independente. Eficacitatea a fost la fel de mare în grupul de pacienţi care au primit anterior chimioterapie (N=68, RRO 57,4%; SFP mediană conform evaluării independente 8 luni). Scorurile mediene actualizate de supravieţuire generală pentru prima şi a doua linie au fost 31,7 luni şi respectiv 23,6 luni.

LUX-Lung 7

LUX-Lung 7 este un studiu randomizat, global, în regim deschis, de Fază IIb, pentru investigarea eficacității și siguranței GIOTRIF la pacienţi cu adenocarcinom pulmonar local avansat sau metastatic (stadiul IIIB sau IV) cu mutaţii EGFR, ca primă linie de tratament. Pacienții au fost selectați pentru prezența mutațiilor activatoare ale EGFR (Del 19 și/sau L858R) utilizând setul TheraScreen® EGFR RGQ PCR, Qiagen Manchester Ltd. Pacienţii (N=319) au fost randomizați (1:1) să primească GIOTRIF® 40 mg pe cale orală o dată pe zi (N=160) sau gefitinib 250 mg pe cale orală o dată pe zi (N=159). Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul mutațiilor EGFR (Del 19, L858R) și de prezența metastazelor cerebrale (da, nu).

În rândul pacienților randomizați, 62% au fost de sex feminin, vârsta mediană a fost de 63 ani, 16% dintre pacienți au prezentat metastaze cerebrale, statusul de performanță ECOG la momentul inițial a fost 0 (31%) sau 1 (69%), 57% au fost de rasă asiatică și 43% de rasă neasiatică. Pacienții au avut o probă tumorală cu o mutație EGFR clasificată fie ca deleție a exonului 19 (58%), fie ca substituții ale L858R la nivelul exonului 21 (42%).

Criteriile de evaluare coprimare includ SFP stabilită prin evaluare independentă și SG. Criteriile de evaluare secundare includ RRO și RCB. GIOTRIF a îmbunătățit semnificativ SFP și ORR la pacienții cu status pozitiv al mutațiilor EGFR comparativ cu gefitinib. Rezultatele de eficacitate sunt sintetizate în Tabelul 9.

Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate pentru GIOTRIF comparativ cu gefitinib (LUX-Lung 7), pe baza analizei primare la data de august 2015.

 

GIOTRIF

Gefitinib

Risc relativ/

 

(N=160)

(N=159)

Raportul cotelor

 

 

 

(IÎ 95%)

 

 

 

Valoare p2

SFP mediană (luni), populația

11,0

10,9

RR 0,73

de studiu totală

 

 

(0,57-0,95)

Rata SFP la 18 luni

27%

15%

0,0165

 

Rata SFP la 24 luni

18%

8%

 

SG mediană (luni)1, populația

27,9

24,5

RR 0,86

de studiu totală

 

 

(0,66, 1,12)

În viață la 18 luni

71%

67%

0,2580

 

În viață la 24 luni

61%

51%

 

Rata de răspuns obiectiv

70%

56%

Rap, cotelor 1,87

(CR+PR)3

 

 

(1,12, 2,99)

 

 

 

0,0083

1Rezultatele SG pe baza analizei primare a SG din aprilie 2016, cu rate ale evenimentelor de 109 (68,1%) și 117 (73,6%) în brațul cu GIOTRIF și, respectiv, gefitinib.

2Valoarea p pentru SFP/SG pe baza unui test log-rank stratificat; valoarea p pentru Rata de răspuns obiectiv pe baza regresiei logistice stratificate

3CR=răspuns complet; PR=răspuns parțial

Riscul relativ pentru SFP la pacienții cu mutații DEL 19 și mutații L858R a fost de 0,76 (IÎ 95% [0,55, 1,06]; p=0,1071) și respectiv 0,71 (IÎ 95% [0,47, 1,06]; p=0,0856) pentru afatinib comparativ cu gefitinib.

GIOTRIF la pacienţii cu NSCLC cu aspect histologic scuamos

Eficacitatea şi siguranţa GIOTRIF ca a doua linie de tratament la pacienţii cu NSCLC avansat cu aspect histologic scuamos au fost investigate în cadrul studiului randomizat, deschis, global, de fază III, LUX-Lung 8. Pacienţii cărora li s-au administrat cel puţin 4 cicluri de tratament pe bază de platină în cadrul primei linii de tratament au fost ulterior randomizaţi în raport de 1:1 pentru a primi GIOTRIF 40 mg sau erlotinib 150 mg zilnic până la apariţia progresiei bolii. Randomizarea s-a făcut în mod stratificat după rasă (est-asiatici versus non-est-asiatici). Criteriul de evaluare primar a fost SFP; SG a reprezentat criteriul de evaluare secundar cel mai important. Alte criterii de evaluare secundare au inclus RRO, RCB, modificarea dimensiunii tumorii şi HRQOL

Dintre cei 795 pacienţi randomizaţi, majoritatea au fost de sex masculin (84%), de rasă albă (73%), fumători în prezent sau în antecedente (95%), cu status de performanţă iniţial ECOG 1 (67%) şi ECOG 0 (33%).

GIOTRIF utilizat ca linia a doua de tratament a îmbunătăţit semnificativ SFP şi SG la pacienţii cu NSCLC, comparativ cu erlotinibul. Rezultatele referitoare la eficacitate, la momentul analizei primare a SG, incluzând toţi pacienţii randomizaţi, sunt rezumate în Figura 2 şi în Tabelul 10.

Tabelul 10: Rezultatele de eficacitate pentru GIOTRIF faţă de erlotinib în cadrul studiului LUX-Lung 8, pe baza analizei primare a SG, incluzând toţi pacienţii randomizaţi

 

GIOTRIF

Erlotinib

Risc relativ/

valoarea p2

 

 

 

Intervalul de risc

 

 

(N=398)

(n=397)

relativ

 

 

 

 

(95%IÎ)

 

SFP

2,63

1,94

RR 0,81

0,0103

Luni (mediană)

 

 

 

(0,69, 0,96)

 

SG

7,92

6,77

RR 0,81

0,0077

Luni (mediană)

 

 

 

(0,69, 0,95)

 

În viaţă la 12 luni

36,4%

28,2%

 

 

În viaţă la 18 luni

22,0%

14,4%

 

 

Rata de răspuns

5,5%

2,8%

IRR 2,06

0,0551

obiectiv (RC+RP)1

 

 

(0,98, 4,32)

 

Durata răspunsului

7,29

3,71

 

 

Luni (mediană)

 

 

 

 

1RC = răspuns complet; RP = răspuns parţial

2Valoarea p pentru SFP/SG pe baza unui test log-rank stratificat; valoarea p pentru Rata de răspuns obiectiv, bazată pe regresie logistică

Riscul relativ privind supravieţuirea generală la pacienţii cu vârsta < 65 ani a fost de 0,68 (95% IÎ 0,55, 0,85), iar la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste a fost de 0,95 (95% IÎ 0,76, 1,19).

Figura 2: Curba Kaplan-Meier pentru SG, pe grupuri de tratament în studiul LUX-Lung 8

Beneficiul în ceea ce priveşte SFP a fost însoţit de o ameliorare a simptomelor legate de boală şi o prelungire a timpului până la apariţia deteriorării (vezi Tabelul 11).

Tabelul 11: Rezultatele referitoaree la simptome pentru GIOTRIF comparativ cu erlotinib în studiul LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

 

Tuse

Dispnee

Durere

% pacienţi cu

43% vs. 35%;

51% vs. 44%;

40% vs. 39%;

ameliorarea, c

p=0,0294

p=0,0605

p=0,7752

Prelungirea timpului

4,5 vs. 3,7

2,6 vs. 1,9

2,5 vs. 2,4

până la apariţia

HR 0,89;

RR 0,79; p=0,0078

RR 0,99; p=0,8690

deteriorării (luni) b, c

p=0,2562

 

 

avalori prezentate pentru GIOTRIF comparativ cu erlotinib, valoarea p bazată pe regresie logistică

bvaloarea p pentru timpul până la apariţia deteriorării pe baza unui test log-rank stratificat

cvalorile p nu au fost ajustate pentru multiplicitate

Eficacitatea în tumorile EGFR-negative nu a fost stabilită.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu acest medicament la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în indicaţia de NSCLC aprobată (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală a GIOTRIF, Cmax de afatinib a fost observată la aproximativ 2 până la 5 ore după administrare. Valorile Cmax şi ASC0-∞ au crescut mai mult decât proporţional în intervalul de doze cuprins între 20 mg şi 50 mg GIOTRIF. Expunerea sistemică la afatinib este redusă cu 50% (Cmax) şi 39% (ASC0-∞) atunci cand este administrat cu alimente bogate în lipide, comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Pe baza datelor analizei farmacocinetice a populaţiei provenite din studiile clinice efectuate în diferite tipuri de tumori, a fost observată o scădere medie de 26% a ASCτ ss atunci când au fost consumate alimente cu 3 ore înainte sau cu 1 oră după administrarea GIOTRIF. Prin urmare, nu trebuie consumate alimente cu cel puţin 3 ore înainte şi cu cel puţin 1 oră după administrarea GIOTRIF (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Distribuţie

In vitro, legarea afatinib de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 95%. Afatinib se leagă de proteine atât ne-covalent (legare tradiţională) cât şi covalent.

Metabolizare

In vivo reacţiile metabolice catalizate de enzime au o influenţă neglijabilă asupra afatinib. Principalii metaboliţi circulanţi ai afatinib sunt legaţi covalent de proteine.

Eliminare

La om afatinib este eliminat predominant prin materii fecale. După administrarea orală a unei soluţii de afatinib 15 mg, 85,4% din doză a fost regăsită în materiile fecale şi 4,3% în urină. Componentul principal afatinib a reprezentat 88% din doza regăsită. Timpul efectiv de înjumătăţire prin eliminare al afatinib este de aproximativ 37 ore. Astfel, concentraţiile plasmatice stabile de afatinib au fost atinse în 8 zile de administrări multiple de afatinib, determinând o acumulare de 2,77 ori (ASC0-∞) şi 2,11 ori (Cmax). La pacienţii trataţi cu afatinib timp de mai mult de 6 luni, se estimează un timp de înjumătăţire terminal de 344 h.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Mai puțin de 5% dintr-o doză unică de afatinib se excretă pe cale renală. Expunerea la afatinib la subiecții cu insuficiență renală a fost comparată cu cea de la voluntari sănătoși, în urma administrării unei doze unice de GIOTRIF 40 mg. Subiecţii cu insuficienţă renală moderată (n=8; RFGe

30-59 ml/min/1,73 m², conform formulei Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]) au prezentat o expunere de 101% (Cmax) şi 122% (AUC0-tz) comparativ cu lotul de control format din subiecţi sănătoşi. Subiecţii cu insuficienţă renală severă (n=8; RFGe 15-29 ml/min/1,73 m², conform formulei MDRD) au prezentat o expunere de 122% (Cmax) şi 150% (AUC0-tz) comparativ cu lotul de control format din subiecţi sănătoşi. Pe baza acestui studiu şi a analizei farmacocinetice populaţionale a datelor din studiile clinice privind diverse tipuri de tumori, s-a concluzionat că nu sunt necesare ajustări ale dozei inițiale la pacienții cu insuficiență renală ușoară (RFGe 60-89 ml/min/1,73 m²), moderată (RFGe 30-59 ml/min/1,73 m²) sau severă (RFGe 15-29 ml/min/1,73 m²) însă pacienții cu insuficiență renală severă trebuie monitorizați (consultați paragraful „Analiza farmacocinetică a populaţiei în grupe speciale” de mai jos și pct. 4.2). GIOTRIF nu a fost studiat la pacienții cu RFGe < 15 ml/min/1,73 m² sau la cei dializați.

Insuficienţă hepatică

Afatinib se elimină predominant prin excreţie biliară/ materii fecale. În urma administrării unei doze unice de GIOTRIF 50 mg, subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child Pugh A) sau moderată (Child Pugh B) au avut o expunere similară comparativ cu voluntarii sănătoşi. Acest fapt este în concordanţă cu datele de farmacocinetică a populaţiei provenite din studiile clinice efectuate în diferite tipuri de tumori (vezi "Analiza farmacocinetică a populaţiei în grupe speciale" de mai jos). Nu pare a fi necesară ajustarea dozei de iniţiere la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată farmacocinetica afatinib la subiecţii cu insuficienţă hepatică severă

(Child Pugh C) (vezi pct. 4.4).

Analiza farmacocinetică a populaţiei în grupe speciale

A fost efectuată analiza farmacocinetică a populaţiei la 927 de pacienţi cu neoplazie (764 cu NSCLC) care au primit GIOTRIF în monoterapie. Nu a fost considerată necesară ajustarea dozei de iniţiere pentru niciuna dintre următoarele covariabile testate.

Vârstă

Nu a fost observat un impact semnificativ al vârstei (interval:28 ani - 87 ani) asupra farmacocineticii afatinib.

Greutatea corporală

Expunerea plasmatică (ASCτ, ss) a crescut cu 26% pentru un pacient de 42 kg (percentila 2,5) şi a scăzut cu 22% pentru un pacient de 95 kg (percentila 97,5) comparativ cu un pacient cu o greutate de 62 kg (greutatea corporală medie a pacienţilor în populaţia totală de pacienţi).

Sex

Pacienţii de sex feminin au avut o expunere plasmatică cu 15% mai mare (ASCτ, ss, corectată în funcţie de greutatea corpului) comparativ cu pacienţii de sex masculin.

Rasă

Pe baza unei analize farmacocinetice a populaţiei incluzând pacienţi din grupuri de rasă asiatică, albă şi de culoare, rasa nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii afatinib. Datele privind grupurile ce aparţin rasei negre sunt limitate.

Insuficienţă renală

Expunerea la afatinib a crescut moderat cu scăderea clearance-ul creatininei (ClCr, calculat după metoda Cockcroft Gault), de exemplu pentru un pacient cu ClCr de 60 mL/min sau 30 mL/min expunerea (ASCτ, ss) la afatinib a crescut cu 13% şi respectiv 42%, şi a scăzut cu 6% şi 20% pentru un pacient cu ClCr de 90 mL/min sau respectiv 120 mL/min, comparativ cu un pacient cu ClCr de

79 mL/min (ClCr median la pacienţii din populaţia generală de pacienţi analizată).

Insuficienţă hepatică

Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată identificaţi prin rezultate anormale ale testelor hepatice nu au prezentat o modificare semnificativă a expunerii la afatinib. În cazul insuficienţei hepatice moderate şi severe datele disponibile sunt limitate.

Alte caracteristici ale pacienţilor / factori intrinseci

Alte caracteristici ale pacienţilor/factori intrinseci cu un impact semnificativ asupra expunerii la afatinib au fost: scorul de performanţă ECOG, nivelurile de lactat dehidrogenază, nivelurile de fosfatază alcalină şi de proteine totale. Dimensiunile individuale ale efectelor acestor covariabile nu au fost considerate relevante din punct de vedere clinic. Antecedentele de fumat, consumul de alcool (date limitate), sau prezenţa metastazelor hepatice nu au avut un impact semnificativ asupra farmacocineticii afatinib.

Alte informaţii cu privire la interacţiunile medicamentoase

Interacţiuni cu sistemele de transport implicate în absorbţia medicamentului

Datele in vitro au indicat că sunt puţin probabile interacţiunile medicamentoase cu afatinib ca urmare a inhibării OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 şi transportatorilor OCT3.

Interacţiuni cu enzimele citocromului P450 (CYP)

La om, s-a constatat că reacţiile metabolice catalizate de enzime au un rol neglijabil în metabolizarea afatinib. Aproximativ 2% din doza de afatinib a fost metabolizat de FMO3, iar N-demetilarea dependentă de CYP3A4 a fost prea redusă cantitativ pentru a fi detectată. Afatinib nu este un inhibitor sau un inductor al enzimelor CYP. Prin urmare, este puţin probabil ca acest medicament să interacţioneze cu alte medicamente care modulează sau sunt metabolizate de enzimele CYP.

Efectul inhibării UDP-glucuronoziltransferazei1A1 (UGT1A1) asupra afatinib

Datele in vitro au indicat că sunt puţin probabile interacţiunile medicamentoase cu afatinib ca urmare a inhibării UGT1A1.

5.3Date preclinice de siguranţă

Administrarea orală de doze unice la şoareci şi şobolani a indicat un potenţial toxic acut scăzut al afatinib. În studiile cu administrări orale repetate cu durata de până la 26 săptămâni la şobolani sau 52 de săptămâni la porci pitici, principalele efecte au fost identificate la nivelul pielii (modificări dermice, atrofie epitelială şi foliculită la şobolani), tractului gastro-intestinal (diaree, eroziuni la nivelul stomacului, atrofie epitelială la şobolani şi porci pitici) şi rinichilor (necroză papilară la şobolani). În funcţie de efect, aceste modificări au apărut la expuneri sub, în intervalul de, sau peste nivelurile relevante din punct de vedere clinic. În plus, a fost observată la ambele specii, în diferite organe,atrofia mediată farmacodinamic a epiteliului.

Toxicitatea privind reproducerea

Pe baza mecanismului de acţiune, toate medicamentele care vizează EGFR, inclusiv GIOTRIF, au potenţialul de a produce efecte dăunătoare asupra fătului. Studiile efectuate cu afatinib asupra dezvoltării embrio-fetale nu au evidenţiat semne de teratogenitate. Expunerea sistemică totală respectivă(ASC) a fost fie puţin mai mare (2,2 ori la şobolani) sau mai mică (0,3 ori la iepuri), faţă de nivelurile obţinute la pacienţi.

Administrarea de afatinib marcat radioactiv pe cale orală la şobolani în a 11-a zi de lactaţie a fost urmată de excreţia sa în lapte.

Un studiu efectuat asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele până la doza maximă tolerată nu a evidenţiat un impact semnificativ asupra fertilităţii. Expunerea sistemică totală (ASC0-24) atinsă la şobolanii masculi şi femele a fost în intervalul observat la pacienţi sau mai mică (1,3 ori şi respectiv 0,51 ori).

Un studiu efectuat la şobolani cu administrare pe cale orală până la dozele maxime tolerate nu a evidenţiat un impact semnificativ asupra dezvoltării pre/post-natale. Cea mai mare expunere sistemică totală (ASC0-24) observată la femelele de şobolani a fost mai mică decât cea observată la pacienţi (0,23 ori).

Fototoxicitate

Un test de fototoxicitate 3T3 cu afatinib in vitro a demonstrat că afatinib poate avea potenţial de fototoxicitate.

Carcinogenitate

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu GIOTRIF.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină E460)

Dioxid de siliciu, coloidal anhidru (E551)

Crospovidonă tip A

Stearat de magneziu (E470b)

Învelişul filmat

GIOTRIF 20 mg comprimate filmate

Hipromeloză (E464)

Macrogol 400

Dioxid de titan (E 171)

Talc (E553b)

Polisorbat 80 (E433)

GIOTRIF 30, 40 şi 50 mg comprimate filmate

Hipromeloză (E464)

Macrogol 400

Dioxid de titan (E 171)

Talc (E553b)

Polisorbat 80 (E433)

Indigo carmin (E132), hidroxid de aluminiu

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate şi lumină.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blister perforat pentru eliberarea unei unităţi dozate din PVC / PVDC. Fiecare blister este ambalat împreună cu un plic desicant într-o pungă din aluminiu laminat şi conţine 7 x 1 comprimate filmate. Ambalaje disponibile 7 x 1, 14 x 1 sau 28 x 1 comprimate filmate per pachet.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Germania

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

GIOTRIF 20 mg comprimate filmate

EU/1/13/879/001

EU/1/13/879/002

EU/1/13/879/003

GIOTRIF 30 mg comprimate filmate

EU/1/13/879/004

EU/1/13/879/005

EU/1/13/879/006

GIOTRIF 40 mg comprimate filmate

EU/1/13/879/007

EU/1/13/879/008

EU/1/13/879/009

GIOTRIF 50 mg comprimate filmate

EU/1/13/879/010

EU/1/13/879/011

EU/1/13/879/012

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 25 Septembrie 2013

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate