Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – Rezumatul caracteristicilor produsului - J05AX65

Updated on site: 07-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiHarvoni
Cod ATCJ05AX65
Substanţăledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg
ProducătorGilead Sciences International Ltd

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Harvoni 90 mg/400 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine ledipasvir 90 mg și sofosbuvir 400 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conține lactoză (sub formă de monohidrat) 156,8 mg și lac de aluminiu galben amurg FCF 261 micrograme.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimat filmat, în formă de diamant, de culoare portocalie, cu dimensiunile de 19 mm x 10 mm, marcat cu „GSI” pe una dintre feţe şi cu „7985” pe cealaltă faţă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Harvoni este indicat pentru tratamentul hepatitei C cronice (HCC) la adulţi (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1).

Pentru activitatea specifică împotriva genotipurilor virusului hepatitic C (VHC), vezi pct. 4.4 şi 5.1.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Harvoni trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratarea pacienţilor cu HCC.

Doze

Doza recomandată de Harvoni este de un comprimat administrat o dată pe zi, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Tabelul 1: Durata recomandată de tratament pentru Harvoni și recomandările privind utilizarea de ribavirină administrată concomitent pentru anumite subgrupe

Grupa de pacienți

Tratamentul și durata

(inclusiv pacienți cu infecție concomitentă

 

cu HIV)

 

Pacienți cu HCC de genotip 1, 4, 5 sau 6

 

 

 

 

Harvoni timp de 12 săptămâni.

Pacienți fără ciroză hepatică

- Un tratament cu Harvoni timp de 8 săptămâni poate fi luat

în considerare pentru pacienții cu infecție cu genotip 1,

 

 

netratați anterior (vezi pct. 5.1, studiul ION-3).

 

Harvoni + ribavirinăA timp de 12 săptămâni

 

sau

 

Harvoni (fără ribavirină) timp de 24 săptămâni.

Pacienți cu ciroză hepatică compensată

- Un tratament cu Harvoni (fără ribavirină) timp de

 

12 săptămâni poate fi luat în considerare pentru pacienții

 

la care se estimează un risc scăzut de progresie clinică a

 

bolii și care au opțiuni de repetare ulterioară a

 

tratamentului (vezi pct. 4.4).

 

Harvoni + ribavirinăA timp de 12 săptămâni (vezi pct. 5.1).

Pacienți post-transplant hepatic, fără

- Un tratament cu Harvoni (fără ribavirină) timp de

12 săptămâni (la pacienți fără ciroză hepatică) sau timp de

ciroză hepatică sau cu ciroză hepatică

24 săptămâni (la pacienți cu ciroză hepatică) poate fi luat

compensată

în considerare pentru pacienții care nu sunt eligibili pentru

 

tratamentul cu ribavirină sau care sunt intoleranți la acest

 

medicament.

 

Harvoni + ribavirinăB timp de 12 săptămâni (vezi pct. 5.1).

Pacienți cu ciroză hepatică decompensată

- Un tratament cu Harvoni (fără ribavirină) timp de

24 săptămâni poate fi luat în considerare la pacienții care

indiferent de statusul transplantului

nu sunt eligibili pentru tratamentul cu ribavirină sau care

 

 

sunt intoleranți la acest medicament.

Pacienți cu HCC de genotip 3

 

 

 

Pacienți cu ciroză hepatică compensată

Harvoni + ribavirinăA timp de 24 săptămâni (vezi pct. 4.4 și

și/sau cu eșec al tratamentului anterior

5.1).

 

 

ARibavirină, în funcție de greutatea corporală (< 75 kg = 1000 mg și ≥ 75 kg = 1200 mg), administrată pe cale orală, în două doze divizate, împreună cu alimente.

BPentru recomandări privind dozele de ribavirină la pacienții cu ciroză hepatică decompensată, consultați tabelul 2 de mai jos.

Tabelul 2: Îndrumări privind administrarea dozelor de ribavirină atunci când sunt administrate împreună cu Harvoni la pacienții cu ciroză hepatică decompensată

Pacient

Doză de ribavirină*

Ciroză clasa B pre-transplant

1000 mg pe zi pentru pacienții < 75 kg și 1200 mg pentru cei cu

conform clasificării Child-Pugh-

greutatea corporală ≥ 75 kg

Turcotte (CPT)

 

 

 

Ciroză clasa C conform clasificării

Doză inițială de 600 mg, care poate fi crescută treptat până la

CPT, pre-transplant

maximum 1000/1200 mg (1000 mg pentru pacienții cu greutatea

 

corporală < 75 kg și 1200 mg pentru pacienții cu greutatea

Ciroză clasa B sau C conform

corporală ≥ 75 kg) dacă este bine tolerată. Dacă doza inițială nu

clasificării CPT, post-transplant

este bine tolerată, doza trebuie redusă după cum este indicat

 

clinic pe baza valorilor hemoglobinei

* - Dacă din motive de tolerabilitate nu se poate atinge o doză mai normalizată de ribavirină (în funcție de greutatea corporală și funcția hepatică), trebuie să se ia în considerare 24 săptămâni de tratament cu Harvoni+ribavirină pentru a minimiza riscul de recădere.

Atunci când ribavirina este asociată cu Harvoni, consultați și Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină.

Modificarea dozei de ribavirină la pacienții care iau 1000-1200 mg pe zi

Dacă se utilizează Harvoni în asociere cu ribavirină și un pacient prezintă o reacţie adversă gravă, posibil asociată cu administrarea de ribavirină, doza de ribavirină trebuie modificată sau administrarea trebuie întreruptă, în funcţie de necesitate, până ce reacţia adversă se remite sau scade în severitate. Tabelul 3 prezintă recomandări privind modificarea dozei şi întreruperea administrării, în funcţie de concentraţia de hemoglobină şi statusul cardiac al pacientului.

Tabelul 3: Recomandări privind modificarea dozei de ribavirină în cazul administrării concomitente de Harvoni

Valorile analizelor de laborator

Doza de ribavirină este scăzută

Administrarea ribavirinei se

 

la 600 mg/zi dacă:

întrerupe dacă:

Hemoglobina la pacienți fără

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

afecţiuni cardiace

 

 

Hemoglobina la pacienți cu afecţiuni

hemoglobina scade cu ≥ 2 g/dl în

< 12 g/dl în pofida administrării

cardiace stabile în antecedente

decursul oricărei perioade de

unei doze scăzute timp de

 

tratament de 4 săptămâni

4 săptămâni

După întreruperea ribavirinei din cauza unor rezultate anormale ale analizelor de laborator sau a unor manifestări clinice, se poate încerca reiniţierea tratamentului cu ribavirină, cu o doză de 600 mg zilnic, care poate fi ulterior crescută la 800 mg zilnic. Nu se recomandă creşterea dozei până la doza prescrisă iniţial (1000 mg până la 1200 mg zilnic).

Pacienţii trebuie sfătuiţi să administreze un alt comprimat dacă apar vărsături în interval de 5 ore de la administrarea dozei. Dacă apar vărsături la mai mult de 5 ore după administrarea dozei, nu este necesară administrarea unui alt comprimat (vezi pct. 5.1).

Dacă pacienţii omit o doză şi realizează acest lucru la mai puţin de 18 ore de la momentul când doza trebuia administrată în mod obişnuit, trebuie sfătuiţi să administreze comprimatul cât mai curând posibil; următoarea doză trebuie administrată la ora obişnuită. Dacă au trecut mai mult de 18 ore, pacienţii trebuie sfătuiţi să aştepte şi să administreze următoarea doză la ora obişnuită. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu administreze o doză dublă.

Pacienți vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu a fost evaluată siguranţa ledipasvirului/sofosbuvirului la pacienţii cu insuficienţă renală severă (rata estimată de filtrare glomerulară [ReFG] < 30 ml/min şi 1,73 m2) sau cu insuficienţă renală în stadiu terminal (IRST), care necesită hemodializă (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (clasele A, B sau C conform clasificării Child-Pugh-Turcotte [CPT]) (vezi pct. 5.2). Siguranţa şi eficacitatea ledipasvirului/sofosbuvirului au fost stabilite la pacienţii cu ciroză hepatică decompensată (vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Harvoni la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să înghită comprimatul întreg, cu sau fără alimente. Din cauza gustului amar, se recomandă evitarea mestecării sau zdrobirii comprimatul filmat(vezi pct. 5.2).

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu rosuvastatină (vezi pct. 4.5).

Utilizarea cu inductori puternici ai gp-P

Medicamentele care sunt inductori puternici ai glicoproteinei-P (gp-P) la nivel intestinal (rifampicină, rifabutină, sunătoare [Hypericum perforatum], carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină). Administrarea concomitentă va determina scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de ledispavir și sofosbuvir și poate duce la pierderea eficacității Harvoni (vezi pct. 4.5).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Harvoni nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conțin sofosbuvir.

Activitatea specifică împotriva genotipurilor

Cu privire la schemele recomandate pentru diferite genotipuri ale VHC, vezi pct. 4.2. Cu privire la activitatea virusologică și clinică specifică împotriva genotipurilor, vezi pct. 5.1.

Datele clinice care susțin utilizarea Harvoni la pacienții infectați cu VHC de genotip 3 sunt limitate (vezi pct. 5.1). Nu a fost investigată eficacitatea relativă a unei scheme de tratament cu durata de

12 săptămâni, constând din ledipasvir/sofosbuvir + ribavirină, comparativ cu o schemă de tratament cu durata de 24 săptămâni, constând din sofosbuvir + ribavirină. Se recomandă o durată conservatoare de 24 săptămâni a tratamentului la toți pacienții cu genotip 3 tratați anterior și la pacienții cu genotip 3, cu ciroză hepatică, netratați anterior (vezi pct. 4.2). În infecția cu genotip 3, utilizarea Harvoni (întotdeauna în asociere cu ribavirina) trebuie luată în considerare doar la pacienții care sunt considerați cu risc crescut în ce privește progresia bolii clinice și la care nu pot fi luate în calcul opțiuni de tratament alternative.

Datele clinice care susțin utilizarea Harvoni la pacienții infectați cu VHC de genotip 2 și 6 sunt limitate (vezi pct. 5.1).

Bradicardie severă și bloc la nivel cardiac

Au fost observate cazuri de bradicardie severă și bloc la nivel cardiac atunci când Harvoni se utilizează cu amiodarona administrată concomitent, cu sau fără alte medicamente care scad frecvența cardiacă. Mecanismul nu este stabilit.

Utilizarea concomitentă a amiodaronei a fost limitată prin dezvoltarea clinică a sofosbuvirului administrat în asociere cu medicamente antivirale cu acțiune directă (AAD). Aceste cazuri pot pune viața în pericol, prin urmare amiodarona trebuie utilizată la pacienții cărora li se administrează Harvoni doar atunci când alte tratamente alternative cu medicamente antiaritmice nu sunt tolerate sau sunt contraindicate.

Dacă se consideră că este necesară utilizarea concomitentă a amiodaronei, se recomandă supravegherea atentă a pacienților în momentul inițierii tratamentului cu Harvoni. Pacienții identificați că prezintă un risc crescut de bradiaritmie trebuie supravegheați în permanență timp de 48 ore, într-un mediu spitalicesc adecvat.

Din cauza timpului lung de înjumătățire plasmatică al amiodaronei, trebuie efectuată o supraveghere corespunzătoare și în cazul pacienților care au întrerupt tratamentul cu amiodaronă în ultimele luni și care urmează să înceapă tratamentul cu Harvoni.

De asemenea, toți pacienții trataţi cu Harvoni concomitent cu amiodarona, cu sau fără alte medicamente care scad frecvența cardiacă, trebuie avertizați asupra simptomelor asociate bradicardiei și blocului la nivel cardiac și trebuie îndrumați să solicite de urgență sfatul medicului în cazul în care manifestă astfel de simptome.

Tratamentul pacienților cu expunere anterioară la medicamente antivirale cu acțiune directă împotriva VHC

La pacienții la care tratamentul cu ledipasvir/sofosbuvir înregistrează un eșec, se observă în majoritatea cazurilor selectarea mutațiilor la nivelul NS5A asociate cu rezistența, care reduc substanțial sensibilitatea la ledipasvir (vezi pct. 5.1). Date limitate indică faptul că aceste mutații la nivelul NS5A nu sunt reversibile la urmărirea pe termen lung. În prezent nu există date care să susțină eficacitatea repetării tratamentului cu o schemă ulterioară de tratament care conține un inhibitor al NS5A la pacienții la care tratamentul cu ledipasvir/sofosbuvir a înregistrat un eșec. În mod similar, în prezent nu există date care să susțină eficacitatea utilizării de inhibitori ai proteazei NS3/4A la pacienții la care s-a înregistrat un eșec la tratamentul anterior care includea un inhibitor al proteazei NS3/4A. Prin urmare, este posibil ca la acești pacienți să fie necesară utilizarea altor clase de medicamente pentru eliminarea infecției cu VHC. În consecință, trebuie luată în considerare o durată mai lungă de tratament la pacienții cu opțiuni incerte de repetare ulterioară a tratamentului.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu a fost evaluată siguranţa Harvoni la pacienţii cu insuficienţă renală severă (rata estimată de filtrare glomerulară [ReFG] < 30 ml/min şi 1,73 m2) sau cu insuficienţă renală în stadiu terminal (IRST), care necesită hemodializă. La utilizarea Harvoni în asociere cu ribavirină trebuie consultat, de asemenea, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină, pentru pacienții cu o valoare a clearance-ului creatininei (ClCr) < 50 ml/min (vezi pct. 5.2).

Pacienții cu ciroză hepatică decompensată și/sau în așteptarea transplantului hepatic sau post- transplant hepatic

Eficacitatea ledipasvirului/sofosbuvirului la pacienți cu infecție cu VHC de genotip 5 și genotip 6, prezentând ciroză hepatică decompensată și/sau în așteptarea transplantului hepatic sau post-transplant hepatic nu a fost investigată. Tratamentul cu Harvoni trebuie să se bazeze pe evaluarea beneficiilor și riscurilor potențiale pentru fiecare pacient.

Utilizarea concomitentă cu inductori moderați ai glicoproteinei-P (gp-P)

Medicamentele care sunt inductori moderați ai gp-P la nivel intestinal (de exemplu oxcarbazepină) pot determina scăderi ale concentraţiilor plasmatice de ledipasvir și sofosbuvir, ducând la diminuarea efectului terapeutic al Harvoni. Nu se recomandă administrarea concomitentă a acestor medicamente împreună cu Harvoni (vezi pct. 4.5).

Utilizarea cu anumite scheme de tratament antiretroviral pentru HIV

S-a demonstrat că Harvoni determină creșterea expunerii la tenofovir în special atunci când se utilizează împreună cu o schemă de tratament pentru HIV, care conține fumarat de tenofovir disoproxil și un medicament care potențează acțiunea farmacocinetică (ritonavir sau cobicistat). Siguranța administrării de fumarat de tenofovir disoproxil în condițiile administrării de Harvoni și un medicament care potențează acțiunea farmacocinetică nu a fost stabilită. Trebuie luate în considerare riscurile și beneficiile potențiale asociate cu administrarea concomitentă de Harvoni și comprimatul conținând o asociere de doze fixe de elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil sau fumarat de tenofovir disoproxil împreună cu un inhibitor al proteazei HIV (de exemplu atazanavir sau darunavir) potențat, în special la pacienții cu risc crescut de disfuncție renală. Pacienții cărora li se administrează Harvoni concomitent cu elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil sau cu fumarat de tenofovir disoproxil și un inhibitor al proteazei HIV potențat trebuie monitorizați din punct de vedere al reacțiilor adverse asociate tenofovirului. Trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fumarat de tenofovir disoproxil, emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil sau elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil pentru recomandări privind monitorizarea renală.

Utilizarea concomitentă cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei

Administrarea de Harvoni concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine) poate determina creșterea semnificativă a concentrației statinei, care determină creșterea riscului de miopatie și rabdomioliză (vezi pct. 4.5).

Infecţia concomitentă cu VHC/VHB (virusul hepatitic B)

În timpul sau după tratamentul cu medicamente antivirale cu acțiune directă au fost raportate cazuri de reactivare a virusului hepatitic B (VHB), unele dintre acestea fiind letale. Screeningul pentru VHB trebuie să fie efectuat la toți pacienții înainte de începerea tratamentului. Pacienții cu infecție concomitentă cu VHC/VHB prezintă riscul de reactivare a VHB și, în consecinţă, trebuie monitorizaţi și tratați conform ghidurilor clinice curente.

Copii şi adolescenţi

Nu se recomandă utilizarea de Harvoni la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, deoarece siguranţa şi eficacitatea acestui medicament nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi.

Excipienți

Harvoni conţine colorantul azoic galben amurg FCF lac de aluminiu (E 110), care poate provoca reacţii alergice. Conține de asemenea și lactoză. În consecinţă, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie a glucozei-galactozei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deoarece Harvoni conține ledipasvir și sofosbuvir, la utilizarea Harvoni poate apărea oricare dintre interacțiunile care au fost identificate separat pentru fiecare dintre aceste substanțe active.

Potențialul Harvoni de a influența alte medicamente

Ledipasvirul este un inhibitor in vitro al proteinei transportoare de medicamente gp-P şi al proteinei de rezistenţă la neoplasmul mamar (BCRP, breast cancer resistance protein) și poate determina creșterea absorbției intestinale a substraturilor administrate concomitent ale acestor proteine transportoare.

Datele in vitro indică faptul că ledipasvirul poate fi un inductor slab al enzimelor metabolizante, cum sunt CYP3A4, CYP2C și UGT1A1. Concentrațiile plasmatice ale compușilor care sunt substraturi ale acestor enzime pot fi scăzute în cazul administrării concomitente de ledipasvir/sofosbuvir. In vitro, ledipasvirul inhibă CYP3A4 și UGT1A1 la nivel intestinal. Medicamentele cu interval terapeutic îngust, care sunt metabolizate prin intermediul acestor izoenzime, trebuie utilizate cu precauție și monitorizate cu atenție.

Potențialul altor medicamente de a influența Harvoni

Ledipasvirul și sofosbuvirul sunt substraturi ale proteinei transportoare de medicamente gp-P și ale BCRP, dar nu şi GS-331007.

Medicamentele care sunt inductori puternici ai gp-P (rifampicină, rifabutină, sunătoare, carbamazepină, fenobarbital și fenitoină) pot determina scăderi semnificative ale concentraţiilor plasmatice de ledipasvir și sofosbuvir, ducând la diminuarea efectului terapeutic al Harvoni şi, de aceea, administrarea lor împreună cu Harvoni este contraindicată (vezi pct. 4.3). Medicamentele care sunt inductori moderați ai gp-P la nivel intestinal (de exemplu oxcarbazepină) pot determina scăderi ale concentraţiilor plasmatice de ledispavir și sofosbuvir, ducând la diminuarea efectului terapeutic al Harvoni. Nu se recomandă administrarea concomitentă a acestor medicamente împreună cu Harvoni (vezi pct. 4.4). Administrarea în asociere cu medicamente care inhibă gp-P şi/sau BCRP poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de ledipasvir și sofosbuvir, fără a determina creşteri ale concentraţiei plasmatice de GS-331007. Harvoni poate fi administrat în asociere cu inhibitori ai gp-P şi/sau ai BCRP. Nu se preconizează interacțiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic cu ledipasvirul/sofosbuvirul, mediate de enzimele CYP450 sau UGT1A1.

Pacienții tratați cu antagoniști ai vitaminei K

Este recomandată o monitorizare atentă a valorilor INR (International Normalised Ratio) din cauza faptului că pot să apară modificări ale funcției hepatice în cursul tratamentului cu Harvoni.

Interacţiuni între Harvoni și alte medicamente

Tabelul 4 prezintă o enumerare a interacțiunilor medicamentoase stabilite sau potențial semnificative din punct de vedere clinic („↔”: valorile intervalului de încredere [IÎ] de 90% pentru raportul mediilor geometrice, determinate prin metoda celor mai mici pătrate, au fost cuprinse între limitele intervalului de echivalenţă predefinit; „↑”: valorile s-au extins peste limita superioară a intervalului de echivalenţă predefinit; „↓”: valorile s-au extins sub limita inferioară a intervalului de echivalenţă predefinit). Interacțiunile medicamentoase descrise se bazează pe studii efectuate fie cu ledipasvir/sofosbuvir, fie cu ledipasvir și sofosbuvir administrate individual, fie sunt interacțiuni medicamentoase preconizate care pot apărea la utilizarea ledipasvirului/sofosbuvirului. Tabelul nu include toate posibilităţile.

Tabelul 4: Interacţiuni între Harvoni şi alte medicamente

Medicamentul în funcţie

Efecte asupra

Recomandări privind administrarea

de clasa terapeutică

concentraţiilor de

concomitentă cu Harvoni

 

medicament.

 

 

Raportul mediilor

 

 

(interval de încredere de

 

 

90%) pentru ASC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

MEDICAMENTE PENTRU SCĂDEREA ACIDITĂȚII

 

 

 

Solubilitatea ledipasvirului scade pe măsura

 

 

creșterii pH-ului. Se preconizează că medicamentele

 

 

care determină creșterea pH-ului gastric vor

 

 

determina scăderea concentrației de ledipasvir.

Antiacide

 

Se recomandă administrarea separată a antiacidului

de ex. Hidroxid de aluminiu

Interacţiunea nu a fost

sau de magneziu,

studiată.

la un interval 4 ore față de administrarea Harvoni.

carbonat de calciu

Se preconizează:

 

 

↓ Ledipasvir

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Creșterea pH-ului gastric)

 

Antagoniști ai receptorilor H2

 

Antagoniștii receptorilor H2 pot fi administrați

Famotidină

Ledipasvir

(doză unică de 40 mg)/

↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)

simultan cu Harvoni sau decalat față de acesta, într-

ledipasvir (doză unică de

↔ ASC 0,89 (0,76; 1,06)

o doză care nu depășește dozele comparabile cu

90 mg)c/ sofosbuvir (doză

 

administrarea de două ori pe zi a famotidinei 40 mg.

unică de 400 mg)c, d

Sofosbuvir

 

 

Cmax 1,15 (0,88; 1,50)

 

Famotidină administrată

↔ ASC 1,11 (1,00; 1,24)

 

simultan cu Harvonid

GS-331007

 

 

 

 

↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)

 

Cimetidinăe

↔ ASC 1,06 (1,02; 1,11)

 

Nizatidinăe

 

 

Ranitidinăe

(Creșterea pH-ului gastric)

 

Medicamentul în funcţie

 

Efecte asupra

Recomandări privind administrarea

de clasa terapeutică

 

concentraţiilor de

concomitentă cu Harvoni

 

 

medicament.

 

 

 

Raportul mediilor

 

 

 

(interval de încredere de

 

 

 

90%) pentru ASC, Cmax,

 

 

 

Cmina,b

 

Famotidină

 

Ledipasvir

 

(doză unică de 40 mg)/

 

↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)

 

ledipasvir (doză unică de

 

↔ ASC 0,98 (0,80; 1,20)

 

90 mg)c/ sofosbuvir (doză

 

 

 

unică de 400 mg)c, d

 

Sofosbuvir

 

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)

 

Famotidină administrată cu

 

↔ ASC 0,95 (0,82; 1,10)

 

12 ore înainte de Harvonid

 

GS-331007

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,13 (1,07; 1,20)

 

 

 

↔ ASC 1,06 (1,01; 1,12)

 

 

 

(Creșterea pH-ului gastric)

 

 

 

 

 

Inhibitori ai pompei de protoni

 

Se pot administra doze de inhibitori ai pompei de

Omeprazol

 

Ledipasvir

(20 mg o dată pe zi)/

 

↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)

protoni comparabile cu omeprazol 20 mg, simultan

ledipasvir (doză unică de

 

↓ ASC 0,96 (0,66; 1,39)

cu Harvoni. Inhibitorii pompei de protoni nu trebuie

90 mg)c/ sofosbuvir (doză

 

 

administrați înainte de administrarea Harvoni.

unică de 400 mg)c

 

Sofosbuvir

 

 

 

↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)

 

Omeprazol administrat

 

↔ ASC 1,00 (0,80; 1,25)

 

simultan cu Harvoni

 

GS-331007

 

 

 

 

Lansoprazole

 

↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)

 

Rabeprazole

 

↔ ASC 1,03 (0,96; 1,12)

 

Pantoprazole

 

 

 

Esomeprazole

 

(Creșterea pH-ului gastric)

 

ANTIARITMICE

 

 

Amiodaronă

 

Interacțiunea nu a fost

A se utiliza numai dacă nu este disponibil niciun alt

 

 

studiată.

tratament alternativ. Dacă acest medicament se

 

 

 

administrează concomitent cu Harvoni, se

 

 

 

recomandă supravegherea atentă (vezi pct. 4.4 și

 

 

 

4.8).

Digoxină

 

Interacţiunea nu a fost

Administrarea de Harvoni concomitent cu digoxină

 

 

studiată.

poate determina creșterea concentrației de digoxină.

 

 

Se preconizează:

Sunt necesare măsuri de precauție și se recomandă

 

 

↑ Digoxină

monitorizarea concentrației terapeutice de digoxină

 

 

↔ Ledipasvir

în cazul administrării concomitente cu Harvoni.

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

GS-331007

 

 

 

(Inhibarea gp-P)

 

ANTICOAGULANTE

 

 

Dabigatran etexilat

 

Interacţiunea nu a fost

Se recomandă monitorizarea clinică, identificarea

 

 

studiată.

semnelor de hemoragie și anemie, în cazul

 

 

Se preconizează:

administrării de Harvoni concomitent cu dabigatran

 

 

↑ Dabigatran

etexilat. Efectuarea unui test de coagulare contribuie

 

 

↔ Ledipasvir

la identificarea pacienților cu risc crescut de

 

 

↔ Sofosbuvir

hemoragie din cauza expunerii crescute la

 

 

GS-331007

dabigatran.

 

 

(Inhibarea gp-P)

 

Medicamentul în funcţie

Efecte asupra

Recomandări privind administrarea

de clasa terapeutică

concentraţiilor de

concomitentă cu Harvoni

 

medicament.

 

 

Raportul mediilor

 

 

(interval de încredere de

 

 

90%) pentru ASC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

Antagoniști ai vitaminei K

Interacțiunea nu a fost

Este recomandată monitorizarea atentă a INR în

 

studiată.

cazul utilizării tuturor antagoniștilor vitaminei K,

 

 

din cauza modificărilor funcției hepatice în cursul

 

 

tratamentului cu Harvoni.

ANTICONVULSIVANTE

 

 

Carbamazepină

Interacţiunea nu a fost

Este contraindicată administrarea de Harvoni

Fenitoină

studiată.

împreună cu carbamazepina, fenobarbitalul și

Fenobarbital

Se preconizează:

fenitoina, inductori puternici ai gp-P la nivel

 

↓ Ledipasvir

intestinal (vezi pct. 4.3).

 

↓ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Inducerea gp-P)

 

Oxcarbazepină

Interacţiunea nu a fost

Se preconizează că administrarea de Harvoni

 

studiată.

concomitent cu oxcarbazepină va determina scăderi

 

Se preconizează:

ale concentraţiei de ledipasvir și sofosbuvir, ducând

 

↓ Ledipasvir

la diminuarea efectului terapeutic al Harvoni.

 

↓ Sofosbuvir

Această administrare concomitentă nu este

 

GS-331007

recomandată (vezi pct.4.4).

 

(Inducerea gp-P)

 

ANTIMICOBACTERIENE

 

 

Rifampicină (600 mg o dată

Interacţiunea nu a fost

Este contraindicată administrarea de Harvoni

pe zi)/ ledipasvir (doză

studiată.

împreună cu rifampicina, un inductor puternic al

unică de 90 mg)d

Se preconizează:

gp-P la nivel intestinal (vezi pct. 4.3).

 

Rifampicină

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ ASC

 

 

↔ Cmin

 

 

S-a observat:

 

 

Ledipasvir

 

 

↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76)

 

 

↓ ASC 0,41 (0,36; 0,48)

 

 

(Inducerea gp-P)

 

Rifampicină (600 mg o dată

Interacţiunea nu a fost

 

pe zi)/ sofosbuvir (doză

studiată.

 

unică de 400 mg)d

Se preconizează:

 

 

Rifampicină

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ ASC

 

 

↔ Cmin

 

 

S-a observat:

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)

 

 

↓ ASC 0,28 (0,24, 0,32)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,23 (1,14, 1,34)

 

 

↔ ASC 0,95 (0,88, 1,03)

 

 

(Inducerea gp-P)

 

 

 

Medicamentul în funcţie

Efecte asupra

Recomandări privind administrarea

de clasa terapeutică

concentraţiilor de

concomitentă cu Harvoni

 

medicament.

 

 

Raportul mediilor

 

 

(interval de încredere de

 

 

90%) pentru ASC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

Rifabutină

Interacţiunea nu a fost

Este contraindicată administrarea de Harvoni

Rifapentină

studiată.

împreună cu rifabutina, un inductor puternic al gp-P

 

Se preconizează:

la nivel intestinal (vezi pct. 4.3).

 

↓ Ledipasvir

 

 

↓ Sofosbuvir

Se preconizează că administrarea de Harvoni

 

GS-331007

concomitent cu rifapentină va determina scăderi ale

 

 

concentraţiei de ledipasvir și sofosbuvir, ducând la

 

(Inducerea gp-P)

diminuarea efectului terapeutic al Harvoni. Aceste

 

 

administrări concomitente nu sunt recomandate.

MEDICAMENTE PENTRU

VHC

 

Simeprevir (150 mg o dată

Simeprevir

Concentrațiile de ledipasvir, sofosbuvir și

pe zi)/ ledipasvir (30 mg o

↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86)

simeprevir sunt crescute atunci când simeprevir se

dată pe zi)

↑ ASC 2,69 (2,44; 2,96)

administrează concomitent cu Harvoni.

 

Ledipasvir

Administrarea concomitentă nu este recomandată.

 

 

 

↑ Cmax 1,81 (1,69; 2,94)

 

 

↑ ASC 1,92 (1,77; 2,07)

 

Simeprevirh

Simeprevir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,71, 1,30)

 

 

↔ ASC 0,94 (0,67, 1,33)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1,91 (1,26, 2,90)

 

 

↑ ASC 3,16 (2,25, 4,44)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,69 (0,52, 0,93)

 

 

↔ ASC 1,09 (0,87, 1,37)

 

Medicamentul în funcţie

Efecte asupra

Recomandări privind administrarea

de clasa terapeutică

concentraţiilor de

concomitentă cu Harvoni

 

medicament.

 

 

Raportul mediilor

 

 

(interval de încredere de

 

 

90%) pentru ASC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

MEDICAMENTE ANTIVIRALE ANTI-HIV: INHIBITORI

DE REVERSTRANSCRIPTAZĂ

Efavirenz/ emtricitabină/

Efavirenz

Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni sau

fumarat de tenofovir

↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)

efavirenz/ emtricitabină/ fumarat de tenofovir

disoproxil

↔ ASC 0,90 (0,84; 0,96)

disoproxil.

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ o

↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)

 

dată pe zi)/ ledipasvir

 

 

(90 mg o dată pe zi)c/

Emtricitabină

 

sofosbuvir (400 mg o dată

↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)

 

pe zi)c, d

↔ ASC 1,05 (0,98; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

 

 

Tenofovir

 

 

↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)

 

 

↑ ASC 1,98 (1,77; 2,23)

 

 

↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)

 

 

Ledipasvir

 

 

↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ ASC 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ ASC 0,94 (0,81; 1,10)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)

 

 

↔ ASC 0,90 (0,83; 0,97)

 

 

↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

 

Medicamentul în funcţie

Efecte asupra

Recomandări privind administrarea

de clasa terapeutică

concentraţiilor de

concomitentă cu Harvoni

 

medicament.

 

 

Raportul mediilor

 

 

(interval de încredere de

 

 

90%) pentru ASC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

Emtricitabină/ rilpivirină/

Emtricitabină

Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni sau

fumarat de tenofovir

↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)

emtricitabină/ rilpivirină/ fumarat de tenofovir

disoproxil

↔ ASC 1,05 (1,02; 1,08)

disoproxil.

(200 mg/ 25 mg/ 300 mg o

↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)

 

dată pe zi)/ ledipasvir

 

 

(90 mg o dată pe zi)c/

Rilpivirină

 

sofosbuvir (400 mg o dată

↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)

 

pe zi)c, d

↔ ASC 1,02 (0,94; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)

 

 

Tenofovir

 

 

↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)

 

 

↑ ASC 1,40 (1,31; 1,50)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)

 

 

↔ ASC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)

 

 

↔ ASC 1,10 (1,01; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)

 

 

↔ ASC 1,15 (1,11; 1,19)

 

 

↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

 

Abacavir/ lamivudină

Abacavir

Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni sau

(600 mg/ 300 mg o dată pe

↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)

abacavir/ lamivudină.

zi)/ ledipasvir (90 mg o dată

↔ ASC 0,90 (0,85; 0,94)

 

pe zi)c/ sofosbuvir (400 mg

 

 

o dată pe zi)c, d

Lamivudină

 

 

↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)

 

 

↔ ASC 0,94 (0,90; 0,98)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)

 

 

↔ ASC 1,18 (1,10; 1,28)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)

 

 

↔ ASC 1,21 (1,09; 1,35)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)

 

 

↔ ASC 1,05 (1,01; 1,09)

 

 

↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

 

Medicamentul în funcţie

Efecte asupra

Recomandări privind administrarea

de clasa terapeutică

concentraţiilor de

concomitentă cu Harvoni

 

medicament.

 

 

Raportul mediilor

 

 

(interval de încredere de

 

 

90%) pentru ASC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

MEDICAMENTE ANTIVIRALE ANTI-HIV: INHIBITORI

AI PROTEAZEI HIV

Atazanavir potențat cu

Atazanavir

Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni sau

ritonavir

↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)

atazanavir (potențat cu ritonavir).

(300 mg/ 100 mg o dată pe

↔ ASC 1,33 (1,25; 1,42)

 

zi)/ ledipasvir (90 mg o dată

↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)

Pentru asocierea tenofovir/emtricitabină +

pe zi)c/ sofosbuvir (400 mg

 

atazanavir/ritonavir, vezi mai jos.

o dată pe zi)c, d

Ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)

 

 

↑ ASC 2,13 (1,89; 2,40)

 

 

↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)

 

 

↔ ASC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)

 

 

↔ ASC 1,23 (1,18; 1,29)

 

 

↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)

 

Atazanavir potențat cu

Atazanavir

În cazul administrării cu fumarat de tenofovir

ritonavir (300 mg/ 100 mg o

↔ Cmax 1,07 (0,99, 1,14)

disoproxil utilizat în asociere cu

dată pe

↔ ASC 1,27 (1,18, 1,37)

atazanavir/ritonavir, Harvoni a determinat creșterea

zi) + emtricitabină/fumarat

↑ Cmin 1,63 (1,45, 1,84)

concentrației de tenofovir.

de tenofovir disoproxil

Ritonavir

 

(200 mg/ 300 mg o dată pe

Siguranța administrării de fumarat de tenofovir

zi)/ ledipasvir (90 mg o dată

↔ Cmax 0,86 (0,79, 0,93)

disoproxil în condițiile administrării de Harvoni și

pe zi)c/ sofosbuvir (400 mg

↔ ASC 0,97 (0,89, 1,05)

un medicament care potențează acțiunea

o dată pe zi)c, d

↑ Cmin 1,45 (1,27, 1,64)

farmacocinetică (de exemplu ritonavir sau

Administrate simultanf

Emtricitabină

cobicistat) nu a fost stabilită.

 

 

↔ Cmax 0,98 (0,94, 1,02)

Această asociere trebuie utilizată cu precauție, cu

 

↔ ASC 1,00 (0,97, 1,04)

monitorizare renală frecventă, dacă nu sunt

 

↔ Cmin 1,04 (0,96, 1,12)

disponibile alte alternative (vezi pct. 4.4).

 

Tenofovir

Concentrațiile de atazanavir sunt, de asemenea,

 

↑ Cmax 1,47 (1,37, 1,58)

crescute, prezentând riscul unor valori crescute ale

 

↔ ASC 1,35 (1,29, 1,42)

bilirubinei/icter. Acest risc este chiar mai crescut

 

↑ Cmin 1,47 (1,38, 1,57)

dacă se utilizează ribavirină ca parte a tratamentului

 

Ledipasvir

pentru VHC.

 

 

 

↑ Cmax 1,68 (1,54, 1,84)

 

 

↑ ASC 1,96 (1,74, 2,21)

 

 

↑ Cmin 2,18 (1,91, 2,50)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,88, 1,15)

 

 

↔ ASC 1,11 (1,02, 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,17 (1,12, 1,23)

 

 

↔ ASC 1,31 (1,25, 1,36)

 

 

↑ Cmin 1,42 (1,34, 1,49)

 

Medicamentul în funcţie

Efecte asupra

Recomandări privind administrarea

de clasa terapeutică

concentraţiilor de

concomitentă cu Harvoni

 

medicament.

 

 

Raportul mediilor

 

 

(interval de încredere de

 

 

90%) pentru ASC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

Darunavir potențat cu

Darunavir

Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni sau

ritonavir

↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)

darunavir (potențat cu ritonavir).

(800 mg/ 100 mg o dată pe

↔ ASC 0,96 (0,84; 1,11)

 

zi)/ ledipasvir (90 mg o dată

↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)

Pentru asocierea tenofovir/emtricitabină +

pe zi)d

Ledipasvir

darunavir/ritonavir, vezi mai jos.

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)

 

 

ASC 1,39 (1,28; 1,49)

 

 

↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)

 

Darunavir potențat cu

Darunavir

 

ritonavir

↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)

 

(800 mg/ 100 mg o dată pe

↔ ASC 0,97 (0,94; 1,00)

 

zi)/ sofosbuvir (400 mg o

↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)

 

dată pe zi)

Sofosbuvir

 

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)

 

 

↑ ASC 1,34 (1,12; 1,59)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)

 

 

↔ ASC 1,24 (1,18; 1,30)

 

Darunavir potențat cu

Darunavir

În cazul administrării cu darunavir/ritonavir utilizate

ritonavir (800 mg/ 100 mg o

↔ Cmax 1,01 (0,96, 1,06)

în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil,

dată pe zi) + emtricitabină/

↔ ASC 1,04 (0,99, 1,08)

Harvoni a determinat creșterea concentrației de

fumarat de tenofovir

↔ Cmin 1,08 (0,98, 1,20)

tenofovir.

disoproxil (200 mg/ 300 mg

Ritonavir

 

o dată pe zi)/ ledipasvir

Siguranța administrării de fumarat de tenofovir

(90 mg o dată pe zi)c/

↔ Cmax 1,17 (1,01, 1,35)

disoproxil în condițiile administrării de Harvoni și

sofosbuvir (400 mg o dată

↔ ASC 1,25 (1,15, 1,36)

un medicament care potențează acțiunea

pe zi)c, d

↑ Cmin 1,48 (1,34, 1,63)

farmacocinetică (de exemplu ritonavir sau

Administrate simultanf

Emtricitabină

cobicistat) nu a fost stabilită.

 

 

↔ Cmax 1,02 (0,96, 1,08)

Această asociere trebuie utilizată cu precauție, cu

 

↔ ASC 1,04 (1,00, 1,08)

monitorizare renală frecventă, dacă nu sunt

 

↔ Cmin 1,03 (0,97, 1,10)

disponibile alte alternative (vezi pct. 4.4).

 

Tenofovir

 

 

↑ Cmax 1,64 (1,54, 1,74)

 

 

↑ ASC 1,50 (1,42, 1,59)

 

 

↑ Cmin 1,59 (1,49, 1,70)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,11 (0,99, 1,24)

 

 

↔ ASC 1,12 (1,00, 1,25)

 

 

↔ Cmin 1,17 (1,04, 1,31)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,63 (0,52, 0,75)

 

 

↓ ASC 0,73 (0,65, 0,82)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,04, 1,16)

 

 

↔ ASC 1,20 (1,16, 1,24)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,20, 1,32)

 

 

 

Medicamentul în funcţie

Efecte asupra

Recomandări privind administrarea

de clasa terapeutică

concentraţiilor de

concomitentă cu Harvoni

 

medicament.

 

 

Raportul mediilor

 

 

(interval de încredere de

 

 

90%) pentru ASC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

Lopinavir potențat cu

Interacţiunea nu a fost

În cazul administrării cu lopinavir/ritonavir utilizat

ritonavir + emtricitabină/

studiată.

în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil, se

fumarat de tenofovir

Se preconizează:

preconizează că Harvoni determină creșterea

disoproxil

↑ Lopinavir

concentrației de tenofovir.

 

↑ Ritonavir

Siguranța administrării de fumarat de tenofovir

 

 

 

↔ Emtricitabină

disoproxil în condițiile administrării de Harvoni și

 

↑ Tenofovir

un medicament care potențează acțiunea

 

 

farmacocinetică (de exemplu ritonavir sau

 

↑ Ledipasvir

cobicistat) nu a fost stabilită.

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

Această asociere trebuie utilizată cu precauție, cu

 

 

monitorizare renală frecventă, dacă nu sunt

 

 

disponibile alte alternative (vezi pct. 4.4).

Tipranavir potențat cu

Interacțiunea nu a fost

Se preconizează că administrarea de Harvoni

ritonavir

studiată.

concomitent cu tipranavir (potențat cu ritonavir) va

 

Se preconizează:

determina scăderi ale concentraţiei de ledipasvir,

 

↓ Ledipasvir

ducând la diminuarea efectului terapeutic al

 

Sofosbuvir

Harvoni. Administrarea concomitentă nu este

 

GS-331007

recomandată.

 

(Inducerea gp-P)

 

MEDICAMENTE ANTIVIRALE ANTI-HIV: INHIBITORI

AI INTEGRAZEI

Raltegravir

Raltegravir

Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni sau

(400 mg de două ori pe zi)/

↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)

raltegravir.

ledipasvir (90 mg o dată pe

↔ ASC 0,85 (0,70; 1,02)

 

zi)d

↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)

 

 

↔ ASC 0,91 (0,84; 1,00)

 

 

↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)

 

Raltegravir

Raltegravir

 

(400 mg de două ori pe zi)/

↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)

 

sofosbuvir (400 mg o dată

↓ ASC 0,73 (0,59; 0,91)

 

pe zi)d

↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)

 

 

↔ ASC 0,95 (0,82; 1,09)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)

 

 

↔ ASC 1,02 (0,97; 1,08)

 

Medicamentul în funcţie

Efecte asupra

Recomandări privind administrarea

de clasa terapeutică

concentraţiilor de

concomitentă cu Harvoni

 

medicament.

 

 

Raportul mediilor

 

 

(interval de încredere de

 

 

90%) pentru ASC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

Elvitegravir/ cobicistat/

Interacţiunea nu a fost

În cazul administrării împreună cu elvitegravir/

emtricitabină/ fumarat de

studiată.

cobicistat/ emtricitabină/ fumarat de tenofovir

tenofovir disoproxil

Se preconizează:

disoproxil, se preconizează că Harvoni determină

(150 mg/ 150 mg/ 200 mg/

↔ Emtricitabină

creșterea concentrației de tenofovir.

300 mg o dată pe zi)/

↑ Tenofovir

 

ledipasvir (90 mg o dată pe

S-a observat:

Siguranța administrării de fumarat de tenofovir

zi)c/ sofosbuvir (400 mg o

disoproxil în condițiile administrării de Harvoni și

dată pe zi)c

Elvitegravir

un medicament care potențează acțiunea

 

↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)

farmacocinetică (de exemplu ritonavir sau

 

↔ ASC 1,02 (0,95; 1,09)

cobicistat) nu a fost stabilită.

 

↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)

Această asociere trebuie utilizată cu precauție, cu

 

Cobicistat

 

monitorizare renală frecventă, dacă nu sunt

 

↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)

disponibile alte alternative (vezi pct. 4.4).

 

↑ ASC 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)

 

 

Ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)

 

 

↑ ASC 1,78 (1,64; 1,94)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)

 

 

↑ ASC 1,36 (1,21; 1,52)

 

 

GS-331007

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)

 

 

↑ ASC 1,44 (1,41; 1,48)

 

 

↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

 

Dolutegravir

Interacțiunea nu a fost

Nu este necesară ajustarea dozei.

 

studiată.

 

 

Se preconizează:

 

 

↔ Dolutegravir

 

 

↔ Ledipasvir

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

SUPLIMENTE PE BAZĂ DE PLANTE

 

Sunătoare

Interacțiunea nu a fost

Este contraindicată administrarea de Harvoni

 

studiată.

împreună cu sunătoare, un inductor puternic al gp-P

 

Se preconizează:

la nivel intestinal (vezi pct. 4.3).

 

↓ Ledipasvir

 

 

↓ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Inducerea gp-P)

 

INHIBITORI AI HMG-CoA REDUCTAZEI

 

Rosuvastatinăg

↑ Rosuvastatină

Administrarea de Harvoni concomitent cu

 

 

rosuvastatină poate determina creșterea

 

(Inhibarea proteinelor

semnificativă a concentrației de rosuvastatină

 

transportoare de

(creștere de mai multe ori a ASC), care este asociată

 

medicamente OATP și

cu un risc crescut de miopatie, inclusiv

 

BCRP)

rabdomioliză. Este contraindicată administrarea

 

 

concomitentă de Harvoni și rosuvastatină (vezi

 

 

pct. 4.3).

 

 

Medicamentul în funcţie

 

Efecte asupra

Recomandări privind administrarea

de clasa terapeutică

 

concentraţiilor de

concomitentă cu Harvoni

 

 

medicament.

 

 

 

Raportul mediilor

 

 

 

(interval de încredere de

 

 

 

90%) pentru ASC, Cmax,

 

 

 

Cmina,b

 

Pravastatinăg

 

↑ Pravastatină

Administrarea de Harvoni concomitent cu

 

 

 

pravastatină poate determina creșterea semnificativă

 

 

 

a concentrației de pravastatină, care este asociată cu

 

 

 

un risc crescut de miopatie. La acești pacienți este

 

 

 

recomandat controlul clinic și biochimic și poate fi

 

 

 

necesară o ajustare a dozei (vezi pct. 4.4).

Alte statine

 

Se preconizează:

Nu se pot exclude interacțiunile cu alți inhibitori ai

 

 

↑ Statine

HMG-CoA reductazei. În cazul administrării

 

 

 

concomitente cu Harvoni, trebuie luată în

 

 

 

considerare utilizarea unei doze scăzute de statine și

 

 

 

trebuie monitorizate cu atenție reacțiile adverse la

 

 

 

statine (vezi pct. 4.4).

ANALGEZICE NARCOTICE

 

 

Metadonă

 

Interacțiunea nu a fost

Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni sau

 

 

studiată.

metadonă.

 

 

Se preconizează:

 

 

 

↔ Ledipasvir

 

Metadonă

 

R-metadonă

 

(Tratament de întreţinere cu

 

↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)

 

metadonă [30 până la

 

↔ ASC 1,01 (0,85; 1,21)

 

130 mg/zilnic])/ sofosbuvir

 

↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

 

(400 mg o dată pe zi)d

 

S-metadonă

 

 

 

 

 

 

↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)

 

 

 

↔ ASC 0,95 (0,77; 1,17)

 

 

 

↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

 

 

 

Sofosbuvir

 

 

 

↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)

 

 

 

↑ ASC 1,30 (1,00; 1,69)

 

 

 

GS-331007

 

 

 

↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)

 

 

 

↔ ASC 1,04 (0,89; 1,22)

 

IMUNOSUPRESOARE

 

 

Ciclosporinăg

 

Interacțiunea nu a fost

Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni sau

 

 

studiată.

ciclosporină.

 

 

Se preconizează:

 

 

 

↑ Ledipasvir

 

 

 

↔ Ciclosporină

 

Ciclosporină

 

Ciclosporină

 

(doză unică de 600 mg)/

 

↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)

 

sofosbuvir (doză unică de

 

↔ ASC 0,98 (0,85; 1,14)

 

400 mg)h

 

Sofosbuvir

 

 

 

 

 

 

↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)

 

 

 

↑ ASC 4,53 (3,26; 6,30)

 

 

 

GS-331007

 

 

 

↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)

 

 

 

↔ ASC 1,04 (0,90; 1,20)

 

Medicamentul în funcţie

Efecte asupra

Recomandări privind administrarea

de clasa terapeutică

concentraţiilor de

concomitentă cu Harvoni

 

medicament.

 

 

Raportul mediilor

 

 

(interval de încredere de

 

 

90%) pentru ASC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

Tacrolimus

Interacțiunea nu a fost

Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni sau

 

studiată.

tacrolimus.

 

Se preconizează:

 

 

↔ Ledipasvir

 

Tacrolimus

Tacrolimus

 

(doză unică de 5 mg)/

↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)

 

sofosbuvir (doză unică de

↑ ASC 1,09 (0,84; 1,40)

 

400 mg)h

Sofosbuvir

 

 

 

 

↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)

 

 

↑ ASC 1,13 (0,81; 1,57)

 

GS-331007

Cmax 0,97 (0,83; 1,14)

ASC 1,00 (0,87; 1,13)

CONTRACEPTIVE ORALE

Norgestimat/ etinilestradiol

Norelgestromin

Nu este necesară ajustarea dozei de contraceptive

(norgestimat 0,180 mg/

↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)

orale.

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ ASC 1,03 (0,90; 1,18)

 

etinilestradiol 0,025 mg)/

↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)

 

ledipasvir (90 mg o dată pe

 

 

zi)d

Norgestrel

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ ASC 0,99 (0,82; 1,20)

 

 

↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)

 

 

Etinilestradiol

 

 

↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)

 

 

↔ ASC 1,20 (1,04; 1,39)

 

 

↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

 

Norgestimat/ etinilestradiol

Norelgestromin

 

(norgestimat 0,180 mg/

↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)

 

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ ASC 1,06 (0,92; 1,21)

 

etinilestradiol 0,025 mg)/

↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)

 

sofosbuvir (400 mg o dată

 

 

pe zi)d

Norgestrel

 

 

↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)

 

 

↑ ASC 1,19 (0,98; 1,45)

 

 

↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)

 

Etinilestradiol

Cmax 1,15 (0,97; 1,36)

ASC 1,09 (0,94; 1,26)

Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

a.Raportul mediilor (IÎ 90%) parametrilor farmacocinetici pentru medicamentele administrate concomitent exclusiv cu un medicament de studiu sau în asociere cu ambele medicamente de studiu. Niciun efect = 1,00.

b.Toate studiile privind interacţiunile au fost efectuate la voluntari sănătoşi.

c.Administrat sub forma Harvoni

d.Intervalul de 70-143% în cadrul căruia nu apar interacțiuni farmacocinetice.

e.Acestea sunt medicamente din cadrul aceleiași clase, pentru care se preconizează interacțiuni similare.

f.Administrarea în etape (la interval de 12 ore) de atazanavir/ritonavir + emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil sau darunavir/ritonavir + emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil și Harvoni a furnizat rezultate similare.

g.Studiul a fost efectuat în prezența altor două medicamente antivirale cu acțiune directă.

h.Limita intervalului de bioechivalență/echivalență 80-125%.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă / contracepţia la bărbaţi şi femei

La utilizarea de Harvoni în asociere cu ribavirină, este necesară prudenţă extremă pentru a evita sarcina la paciente şi la partenerele pacienţilor. La toate speciile de animale expuse la ribavirină s-au observat efecte teratogene şi/sau embriocide semnificative. Femeile aflate la vârsta fertilă sau partenerii acestora trebuie să utilizeze o măsură contraceptivă eficace în timpul tratamentului şi o perioadă de timp după încheierea acestuia, după cum se recomandă în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină. Consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină pentru informaţii suplimentare.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea ledipasvirului, sofosbuvirului sau a Harvoni la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini).

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe asupra funcţiei de reproducere. Nu s-au observat efecte semnificative asupra dezvoltării fetale, la utilizarea ledipasvirului sau a sofosbuvirului, la şobolani sau la iepuri. Cu toate acestea, trebuie menţionat că nu a fost posibilă estimarea exactă a valorilor limită pentru expunerea la sofosbuvir la şobolani, comparativ cu expunerea la om, la doza clinică recomandată (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea de Harvoni în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă ledipasvirul sau sofosbuvirul şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman.

Datele farmacocinetice la animale au evidenţiat excreţia ledipasvirului și a metaboliţilor sofosbuvirului în lapte (vezi pct. 5.3).

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. De aceea, Harvoni nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date referitoare la efectul Harvoni asupra fertilităţii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale ledipasvirului sau ale sofosbuvirului asupra fertilităţii.

În cazul administrării de ribavirină în asociere cu Harvoni, trebuie respectate contraindicaţiile referitoare la utilizarea ribavirinei în timpul sarcinii și alăptării (vezi şi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Harvoni (administrat în monoterapie sau în asociere cu ribavirină) nu are nicio influenţă sau are influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienții trebuie informați cu privire la faptul că oboseala a apărut mai frecvent la pacienții tratați cu ledipasvir/sofosbuvir comparativ cu placebo.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Evaluarea privind siguranța ledipasvirului/sofosbuvirului se bazează pe datele coroborate din trei studii clinice de fază 3 (ION-3, ION-1 și ION-2), la care au participat 215, 539 și 326 pacienți cărora li s-au administrat ledipasvir/sofosbuvir timp de 8, 12 și respectiv 24 săptămâni și 216, 328 și

328 pacienți cărora li s-a administrat tratament combinat ledipasvir/sofosbuvir + ribavirină timp de 8, 12 și respectiv 24 săptămâni. Aceste studii nu au inclus niciun grup de control la care să nu se administreze ledipasvir/sofosbuvir. Datele ulterioare includ o comparație în regim dublu-orb a

siguranței ledipasvirului/sofosbuvirului (12 săptămâni) și placebo la 155 pacienți cirotici (vezi pct. 5.1).

Proporţia de pacienți la care tratamentul a fost întrerupt definitiv din cauza evenimentelor adverse a fost de 0%, < 1% și 1% pentru pacienții cărora li s-au administrat ledipasvir/sofosbuvir timp de 8, 12 și respectiv 24 săptămâni și < 1%, 0% și 2% pentru pacienții cărora li s-a administrat tratament cu asocierea ledipasvir/sofosbuvir + ribavirină timp de 8, 12 și respectiv 24 săptămâni.

În studiile clinice, oboseala și cefaleea au apărut mai frecvent la pacienții tratați cu ledipasvir/sofosbuvir comparativ cu placebo. Atunci când ledipasvirul/sofosbuvirul au fost studiate împreună cu ribavirină, cele mai frecvente reacții adverse la medicament în urma tratamentului cu asocierea ledipasvir/sofosbuvir + ribavirină au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru tratamentul cu ribavirină, fără nicio creștere a frecvenței sau severității reacțiilor adverse preconizate la medicament.

La administrarea Harvoni, au fost identificate următoarele reacţii adverse la medicament (Tabelul 5). Reacţiile adverse sunt prezentate în tabelul de mai jos, clasificate în funcţie de aparatele, sistemele şi organele afectate şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) sau foarte rare (< 1/10000).

Tabelul 5: Reacţiile adverse la medicament identificate pentru tratamentul cu Harvoni

Frecvenţă

Reacție adversă la medicament

Tulburări ale sistemului nervos:

Foarte frecvente

cefalee

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat:

Frecvente

erupție cutanată tranzitorie

Cu frecvență necunoscută

angioedem

Tulburări generale:

 

Foarte frecvente

oboseală

Pacienții cu ciroză hepatică decompensată și/sau în așteptarea transplantului hepatic sau post- transplant hepatic

Profilul de siguranță al ledipasvirului/sofosbuvirului, administrate împreună cu ribavirină timp de 12 sau 24 săptămâni la pacienți cu boală hepatică decompensată și/sau la pacienți post-transplant hepatic a fost evaluat în două studii clinice în regim deschis (SOLAR-1 și SOLAR-2). Nu au fost identificate reacții adverse noi la medicament la pacienții cu ciroză hepatică decompensată și/sau la pacienții post- transplant cărora li s-a adiministrat ledipasvir/sofosbuvir cu ribavirină. Deși evenimentele adverse, inclusiv evenimente adverse grave, au apărut mai frecvent în acest studiu comparativ cu studiile care au exclus pacienții cu boală hepatică decompensată și/sau pacienții post-transplant hepatic, evenimentele adverse observate au fost cele anticipate să apară ca sechele clinice ale bolii hepatice avansate și/sau ale transplantului sau au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al ribavirinei (vezi pct. 5.1 pentru detalii privind acest studiu).

La 39% și, respectiv, 13% dintre pacienții tratați cu ledipasvir/sofosbuvir împreună cu ribavirină au apărut scăderi ale hemoglobinei la valori < 10 g/dl și, respectiv, < 8,5 g/dl în cursul tratamentului. Administrarea de ribavirină a fost întreruptă la 15% dintre pacienți.

La 7% dintre pacienții cu transplant hepatic au fost modificate medicamentele imunosupresoare.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Harvoni la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Aritmii cardiace

Au fost observate cazuri de bradicardie severă și bloc la nivel cardiac atunci când Harvoni se utilizează concomitent cu amiodarona și/sau alte medicamente care scad frecvența cardiacă (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Dozele maxime documentate pentru ledipasvir și sofosbuvir au fost de 120 mg de două ori pe zi timp de 10 zile și respectiv o doză unică de 1200 mg. În studiile respective efectuate la voluntari sănătoși, nu s-au observat efecte imprevizibile la aceste valori ale dozelor, iar reacţiile adverse au fost similare din punct de vedere al frecvenţei şi severităţii cu cele raportate pentru grupurile de tratament cu placebo. Nu se cunosc efectele unor doze mai mari.

Nu există niciun antidot specific pentru supradozajul cu Harvoni. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a decela apariţia manifestărilor de toxicitate. Tratamentul supradozajului cu Harvoni constă din măsuri generale de susţinere, care includ monitorizarea semnelor vitale, precum şi observarea stării clinice a pacientului. Este puțin probabil ca hemodializa să poată elimina în mod semnificativ ledipasvirul, deoarece ledipasvirul se leagă extensiv de proteinele plasmatice. Hemodializa poate elimina în mod eficient metabolitul circulant principal al sofosbuvirului, GS-331007, cu o rată de eliminare de 53%.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antivirale cu acţiune directă, codul ATC: J05AX65

Mecanism de acţiune

Ledipasvirul este un inhibitor al VHC, care țintește proteina NS5A a VHC, care prezintă un rol esențial atât pentru replicarea ARN-ului, cât și pentru formarea virionilor VHC. Confirmarea biochimică a inhibării NS5A de către ledipasvir nu este posibilă în prezent, deoarece NS5A nu are nicio funcție enzimatică. Studiile in vitro privind selecția rezistenței și rezistența încrucișată evidențiază faptul că ledipasvirul țintește NS5A ca mod de acțiune.

Sofosbuvirul este un inhibitor pan-genotopic al ARN-polimerazei NS5B, polimerază dependentă de ARN-ul VHC, care prezintă un rol esenţial în replicarea virală. Sofosbuvirul este un promedicament nucleotidic metabolizat intracelular, cu formarea analogului trifosfat al uridinei (GS-461203), activ din punct de vedere farmacologic, care poate fi încorporat în ARN VHC prin acţiunea polimerazei NS5B, unde determină întreruperea sintezei lanţului. GS-461203 (metabolitul activ al sofosbuvirului) nu este nici inhibitor al ADN- sau ARN-polimerazelor umane şi nici inhibitor al ARN-polimerazei mitocondriale.

Activitate antivirală

Valorile CE50 a ledipasvirului și sofosbuvirului împotriva repliconilor cu lungime completă sau chimerici care codifică secvenţe NS5A și NS5B din izolatele clinice sunt detaliate în Tabelul 6. Prezenţa serului uman în concentraţie de 40% nu a avut niciun efect asupra activităţii anti-VHC a sofosbuvirului, dar a determinat scăderea de 12 ori a activităţii anti-VHC a ledipasvirului împotriva repliconilor VHC de genotip 1.

Tabelul 6: Activitatea ledipasvirului și sofosbuvirului împotriva repliconilor chimerici

Genotipul

Activitatea ledipasvirului(CE50, nM)

Activitatea sofosbuvirului(CE50, nM)

repliconilor

 

 

 

 

Repliconi stabili

Repliconi

Repliconi stabili

Repliconi

 

 

tranzitorii NS5A

 

tranzitorii NS5B

 

 

Mediana

 

Mediana

 

 

(interval)a

 

(interval)a

Genotip 1a

0,031

0,018 (0,009-0,085)

62 (29-128)

Genotip 1b

0,004

0,006 (0,004-0,007)

102 (45-170)

Genotip 2a

21-249

-

29 (14-81)

Genotip 2b

16-530b

-

15b

-

Genotip 3a

-

81 (24-181)

Genotip 4a

0,39

-

-

Genotip 4d

0,60

-

-

-

Genotip 5a

0,15b

-

15b

-

Genotip 6a

1,1b

-

14b

-

Genotip 6e

264b

-

-

-

a.Repliconi tranzitorii purtători ai NS5A sau NS5B din izolatele pacienților.

b.Pentru testarea ledipasvirului s-au utilizat repliconi chimerici purtători ai genelor NS5A din genotipurile 2b, 5a, 6a și 6e, iar pentru testarea sofosbuvirului s-au utilizat repliconi chimerici purtători ai genelor NS5B din genotipurile 2b, 5a sau 6a.

Rezistenţa

În culturi de celule

În culturi de celule, pentru genotipurile 1a și 1b s-a observat apariţia repliconilor VHC prezentând sensibilitate redusă la ledipasvir. Sensibilitatea redusă la ledipasvir a fost asociată cu substituţia primară Y93H la nivelul NS5A la genotipurile 1a și 1b. În plus, la repliconii de genotip 1a a apărut o substituție Q30E. Mutageneza dependentă de situs la nivelul VAR ale NS5A a evidențiat faptul că substituțiile care determină un nivel de modificare > 100 și ≤ 1000 a sensibilității la ledipasvir sunt Q30H/R, L31I/M/V, P32L și Y93T la genotipul 1a și P58D și Y93S la genotipul 1b; iar substituțiile care determină un nivel de modificare > 1000 sunt M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S la genotipul 1a și A92K și Y93H la genotipul 1b.

În culturi de celule, pentru multiple genotipuri, incluzând 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a şi 6a, s-a observat apariţia repliconilor VHC prezentând sensibilitate redusă la sofosbuvir. Sensibilitatea redusă la sofosbuvir a fost asociată cu substituţia primară S282T la nivelul NS5B la toate genotipurile de repliconi examinate. Mutageneza dependentă de situs la nivelul substituţiei S282T în repliconi de

8 genotipuri diferite a fost asociată cu o sensibilitate la sofosbuvir de 2 până la 18 ori mai redusă şi a diminuat capacitatea de replicare virală cu 89% până la 99%, comparativ cu tipul sălbatic corespunzător.

În studii clinice – Genotip 1

Pentru o analiză coroborată privind pacienții cărora li s-a administrat ledipasvir/sofosbuvir în studiile de fază 3 (ION-3, ION-1 și ION-2), 37 pacienți (29 cu genotip 1a și 8 cu genotip 1b) au putut fi incluşi în analiza privind rezistenţa, întrucât au prezentat eşec virusologic sau au întrerupt precoce administrarea medicamentului de studiu şi au prezentat o concentraţie ARN VHC > 1000 UI/ml. După iniţierea tratamentului, au fost disponibile date de secvenţiere detaliată (valoarea limită pentru test 1%) privind NS5A și NS5B pentru 37/37 și respectiv 36/37 pacienți.

S-au observat variante asociate cu rezistența (VAR) ale NS5A la izolatele recoltate după inițierea tratamentului, provenite de la 29/37 pacienți (22/29 genotip 1a și 7/8 genotip 1b) la care nu s-a obținut un răspuns virusologic susținut (RVS). Din cei 29 pacienți cu genotip 1a care au îndeplinit criteriile pentru testarea rezistenței, 22/29 (76%) dintre pacienți prezentau una sau mai multe VAR ale NS5A în pozițiile K24, M28, Q30, L31, S38 și Y93 la momentul eșecului virusologic, iar la ceilalți

7/29 pacienți nu s-a detectat nicio VAR la momentul eșecului virusologic. Variantele cele mai frecvente au fost Q30R, Y93H și L31M. Din cei 8 pacienți cu genotip 1b care au îndeplinit criteriile pentru testarea rezistenței, 7/8 (88%) prezentau una sau mai multe VAR ale NS5A în pozițiile L31 și Y93 la momentul eșecului virusologic, iar 1/8 pacienți nu prezentat nicio VAR a NS5A la momentul eșecului virusologic. Varianta cea mai frecventă a fost Y93H. Din cei 8 pacienți care nu prezentau nicio VAR a NS5A la momentul eșecului virusologic, 7 pacienți au fost tratați timp de 8 săptămâni

(n = 3 cu ledipasvir/sofosbuvir; n = 4 cu ledipasvir/sofosbuvir + ribavirină) și 1 pacient a fost tratat cu ledipasvir/sofosbuvir timp de 12 săptămâni. În analizele fenotipice, izolatele recoltate după inițierea tratamentului de la pacienții care prezentau VAR ale NS5A la momentul eșecului virusologic au prezentat o valoare de 20 până la cel puțin 243 ori mai mare (cea mai mare doză testată) de sensibilitate redusă la ledipasvir. Mutageneza dependentă de situs la nivelul substituţiei Y93H în repliconi de genotip 1a și 1b, precum și substituția Q30R și L31M la genotipul 1a a fost asociată cu niveluri crescute de sensibilitate redusă la ledipasvir (nivelul de modificare a CE50 variind între valori de 544 ori până la 1677 ori mai mari).

În rândul pacienților post-transplant cu boală hepatică compensată sau al subiecților cu boală hepatică decompensată pre- sau post-transplant (studiile SOLAR-1 și SOLAR-2), recăderea a fost asociată cu detectarea unuia sau mai multora dintre următoarele VAR ale NS5A: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D și Y93H/C la 12/14 subiecți cu genotipul 1a, și L31M, Y93H/N la 6/6 subiecți cu genotipul 1b.

Substituția E237G a NS5B a fost detectată la 3 subiecți (1 cu genotipul 1b și 2 cu genotipul 1a) în studiile de fază 3 (ION-3, ION-1 și ION-2) și la 3 subiecți cu infecție cu genotipul 1a în studiile SOLAR-1 și SOLAR-2 la momentul recăderii. Substituția E237G a prezentat o reducere de 1,3 ori a susceptibilității la sofosbuvir în testul cu repliconi ai genotipului 1a. Semnificația clinică a acestei substituții nu este cunoscută în prezent.

Substituția S282T a NS5B, asociată cu rezistența la sofosbuvir nu a fost detectată la niciun izolat asociat cu eșecul virusologic din studiile de fază 3. Cu toate acestea, a fost detectată substituția S282T a NS5B asociată cu substituțiile L31M, Y93H și Q30L ale NS5A la un pacient, la momentul eșecului virusologic, după tratamentul cu ledipasvir/sofosbuvir cu durata de 8 săptămâni în cadrul unui studiu de fază 2, (LONESTAR). Acest pacient a fost retratat ulterior cu ledipasvir/sofosbuvir + ribavirină timp de 24 săptămâni și s-a obținut RVS după repetarea tratamentului.

În studiul SIRIUS (vezi pct. „Eficacitate și siguranță clinică” de mai jos) 5 pacienți cu infecție cu genotip 1 au prezentat recădere după tratamentul cu ledipasvir/sofosbuvir, cu sau fără ribavirină. VAR ale NS5A au fost observate la momentul recăderii la 5/5 pacienți (pentru genotipul 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] și Q30R [n = 1]; pentru genotipul 1b: Y93H [n = 3]).

În studii clinice – Genotip 2, 3, 4, 5 și 6

VAR ale NS5A: Niciun pacient cu infecție cu genotip 2 nu a prezentat recădere în studiul clinic și, prin urmare, nu există date cu privire la VAR ale NS5A la momentul eșecului virusologic.

La pacienții cu infecție cu genotip 3 care au prezentat eșec virusologic, apariția VAR ale NS5A (inclusiv înmulțirea VAR prezente inițial) nu a fost în general detectată la momentul eșecului virusologic (n = 17).

În cazul infecției cu genotip 4, 5 și 6, a fost evaluat numai un număr scăzut de pacienți (un total de 5 pacienți cu eșec virusologic). Substituția Y93C a NS5A a apărut la nivelul VHC (genotip 4) la

1 pacient, iar VAR ale NS5A prezente inițial au fost observate la momentul eșecului virusologic la toți pacienții. În cadrul studiului SOLAR-2, un subiect cu genotipul 4d a manifestat substituție E237G a NS5B la momentul recăderii. Semnificația clinică a acestei substituții nu este cunoscută în prezent.

VAR ale NS5B: Substituția S282T a NS5B a apărut la nivelul VHC la 1/17 pacienți cu VHC de genotip 3 prezentând eșec virusologic și la nivelul VHC la 1/3, 1/1 și, respectiv, 1/1 pacienți cu VHC de genotip 4, 5 și 6 prezentând eșec virusologic.

Efectul variantelor VHC inițiale asociate cu rezistența, asupra rezultatelor tratamentului

Genotip 1

S-au efectuat analize pentru explorarea asocierii dintre VAR inițiale preexistente ale NS5A și rezultatele tratamentului. În cadrul analizei datelor coroborate din studiile de fază 3, 16% dintre pacienți prezentau VAR ale NS5A identificate prin secvențiere populațională sau secvențiere detaliată,

indiferent de subtip. VAR inițiale ale NS5A au fost suprareprezentate la pacienții cu recădere în studiile de fază 3 (vezi „Eficacitate și siguranță clinică”).

În urma tratamentului de 12 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir (fără ribavirină) la pacienții tratați anterior (grupul 1 din studiul ION-2), s-a obținut RVS la 4/4 pacienți cu VAR inițiale ale NS5A care determină un nivel de modificare la ledipasvir ≤ 100. Pentru același grup de tratament, pacienții cu VAR inițiale ale NS5A care determină un nivel de modificare > 100, au apărut recăderi la 4/13 (31%), comparativ cu 3/95 (3%) la cei fără nicio VAR inițială sau VAR care determină un nivel de modificare ≤ 100.

În urma tratamentului de 12 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir și cu ribavirină la pacienții cu ciroză hepatică compensată, tratați anterior (SIRIUS, n = 77), s-a obținut RVS12 la 8/8 pacienți cu VAR inițiale ale NS5A care determină o scădere a sensibilității la ledipasvir > 100 de ori.

În rândul subiecților post-transplant cu boală hepatică compensată (studiile SOLAR-1 și SOLAR-2), nu a apărut nicio recădere la subiecții cu VAR inițiale ale NS5A (n = 23) după 12 săptămâni de tratament cu ledipasvir/sofosbuvir + ribavirină. În rândul subiecților cu boală hepatică decompensată (pre- și post-transplant), 4/16 (25%) subiecți cu VAR ale NS5A conferind o rezistență de > 100 ori au înregistrat recădere după 12 săptămâni de tratament cu ledipasvir/sofosbuvir + ribavirină comparativ cu 7/120 (6%) dintre aceia care nu aveau deloc VAR inițiale ale NS5A sau VAR care confereau modificare multiplă ≤ 100.

Grupul de VAR ale NS5A care determină modificarea > 100 ori și care a fost observat la pacienți a fost format din substituțiile următoare ale genotipului 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) sau ale genotipului 1b (Y93H). Proporția acestor VAR inițiale ale NS5A observată la secvențierea detaliată a variat de la foarte scăzută (valoare limită pentru test = 1%) la crescută (partea principală a grupei de probe plasmatice).

Substituția S282T a NS5B, asociată cu rezistența la sofosbuvir nu a fost detectată în secvența NS5B inițială a niciunui pacient în studiile de fază 3 prin secvențiere populațională sau secvențiere detaliată; S-a obținut RVS la toți cei 24 pacienți (n = 20 cu L159F+C316N; n = 1 cu L159F și n = 3 cu N142T) care prezentau variante inițiale asociate cu rezistența la inhibitorii nucleozidici ai NS5B.

Genotip 2, 3, 4, 5 și 6

Din cauza numărului scăzut de pacienţi din studii, impactul VAR inițiale ale NS5A asupra rezultatului tratamentului la pacienții cu HCC cu VHC de genotip 2, 3, 4, 5 sau 6 nu a fost complet evaluat. Nu s-au observat diferențe majore privind rezultatele în funcție de prezența sau absența VAR inițiale ale NS5A.

Rezistența încrucișată

Ledipasvirul a fost în totalitate activ împotriva substituției S282T a NS5B asociată cu rezistența la sofosbuvir și toate substituțiile la nivelul NS5A asociate cu rezistența ledipasvir şi-au menţinut sensibilitatea completă la sofosbuvir. Atât sofosbuvirul, cât și ledipasvirul au fost în totalitate activi împotriva substituţiilor asociate cu rezistenţa la alte clase de medicamente antivirale cu acţiune directă, cu mecanisme de acţiune diferite, cum sunt inhibitorii non-nucleozidici ai NS5B și inhibitorii proteazei NS3. Substituțiile NS5A care determină rezistență la ledipasvir pot determina scăderea activității antivirale a altor inhibitori ai NS5A.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) a fost evaluată în trei studii de fază 3, în regim deschis, cu date disponibile pentru un total de 1950 pacienți cu HCC cu VHC de genotip 1. Cele trei studii de fază 3 au inclus un studiu efectuat la pacienți care nu prezentau ciroză netratați anterior (ION-3), un studiu efectuat la pacienți cirotici și care nu prezentau ciroză netratați anterior (ION-1) și un studiu efectuat la pacienți cirotici și care nu prezentau ciroză la care tratamentul anterior cu o schemă pe bază de interferon, inclusiv scheme conținând un inhibitor al proteazei VHC, a înregistrat un eșec (ION-2). Pacienții din aceste studii aveau boală hepatică compensată. Toate cele trei studii de fază 3 au evaluat eficacitatea ledipasvirului/sofosbuvirului cu sau fără ribavirină.

Durata tratamentului a fost fixă în fiecare studiu. Concentraţiile plasmatice de ARN VHC au fost măsurate în studiile clinice utilizând testul VHC COBAS TaqMan (versiunea 2.0), indicat a se utiliza împreună cu sistemul „High Pure System”. Testul a avut o limită inferioară de cuantificare (LIC) de 25 UI/ml. RVS a reprezentat criteriul final principal de evaluare pentru determinarea ratei de vindecare a infecţiei cu VHC; răspunsul a fost definit ca atingerea unei valori a ARN VHC mai mică decât LIC la 12 săptămâni după încetarea tratamentului.

Adulți netratați anterior, fără ciroză – ION-3 (studiul 0108) – Genotip 1

ION-3 a evaluat tratamentul timp de 8 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir cu sau fără ribavirină și tratamentul timp de 12 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir la pacienți care nu prezentau ciroză, netratați anterior, cu HCC cu VHC de genotip 1. Pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1:1 într-unul dintre cele trei grupuri de tratament și stratificaţi în funcţie de genotipul VHC (genotip 1a comparativ cu 1b).

Tabelul 7: Caracteristicile demografice și de la momentul inițial în studiul ION-3

Distribuția pacienților

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

TOTAL

 

8 săptămâni

8 săptămâni

12 săptămâni

 

 

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

(n = 647)

Vârsta (ani): mediana

53 (22-75)

51 (21-71)

53 (20-71)

52 (20-75)

(interval)

 

 

 

 

 

 

 

 

Sexul masculin

60%

(130)

54%

(117)

59%

(128)

58%

(375)

Rasa: Neagră/

21%

(45)

17%

(36)

19%

(42)

19%

(123)

Afroamericană

 

 

 

 

 

 

 

 

Albă

76%

(164)

81%

(176)

77%

(167)

78%

(507)

Genotip 1a

80%

(171)

80%

(172)

80%

(172)

80%

(515)a

Genotip IL28CC

26%

(56)

28%

(60)

26%

(56)

27%

(172)

Scor Metavir determinat prin FibroTestb

 

 

 

 

 

 

F0-F1

33%

(72)

38%

(81)

33%

(72)

35%

(225)

F2

30%

(65)

28%

(61)

30%

(65)

30%

(191)

F3-F4

36%

(77)

33%

(71)

37%

(79)

35%

(227)

Neinterpretabil

< 1% (1)

1% (3)

0% (0)

< 1% (4)

a.Un pacient din grupul de tratament cu LDV/SOF timp de 8 săptămâni nu avea un subtip confirmat al genotipului 1.

b.Rezultatele non-absente la FibroTest au fost distribuite pe scoruri Metavir conform următoarelor: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabelul 8: Ratele de răspuns în studiul ION-3

 

LDV/SOF

LDV/SOF +RBV

LDV/SOF

 

8 săptămâni

8 săptămâni

12 săptămâni

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

RVS

94%

(202/215)

93%

(201/216)

96%

(208/216)

Rezultate pentru pacienții fără RVS

 

 

 

 

 

 

Eşec virusologic sub tratament

0/215

0/216

0/216

Recăderea

5% (11/215)

4% (9/214)

1% (3/216)

Alteleb

< 1% (2/215)

3% (6/216)

2% (5/216)

Genotip

 

 

 

 

 

 

Genotip 1a

93%

(159/171)

92%

(159/172)

96%

(165/172)

Genotip 1b

98%

(42/43)

95%

(42/44)

98%

(43/44)

a.Pentru calcularea procentului de pacienți cu recădere a fost luat în considerare numărul de pacienți cu o valoare a ARN VHC < LIC la ultima evaluare sub tratament.

b.Categoria „Altele” include pacienții la care nu s-a obţinut un RVS şi care nu au îndeplinit criteriile pentru categoria „eşec virusologic” (de exemplu pierduţi din urmărire).

Tratamentul timp de 8 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir fără ribavirină a demonstrat non- inferioritate față de tratamentul de 8 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir cu ribavirină (diferența între tratamente 0,9%; interval de încredere 95%: -3,9% până la 5,7%) și tratamentul timp de 12 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir (diferența între tratamente -2,3%; interval de încredere 97,5%: -7,2% până la 3,6%). În rândul pacienților cu o valoare inițială a ARN VHC < 6 milioane UI/ml, RVS a fost de 97% (119/123) pentru tratamentul timp de 8 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir și 96% (126/131) pentru tratamentul timp de 12 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir.

Tabelul 9: Ratele de recădere în funcție de caracteristicile de la momentul inițial în studiul ION-3, grupa de pacienți cu eșec virusulogic*

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 săptămâni

8 săptămâni

12 săptămâni

 

(n = 213)

(n = 210)

(n = 211)

Sex

 

 

 

 

 

 

Masculin

8%

(10/129)

7%

(8/114)

2%

(3/127)

Feminin

1%

(1/84)

1%

(1/96)

0%

(0/84)

Genotip IL28

 

 

 

 

 

 

CC

4%

(2/56)

0%

(0/57)

0%

(0/54)

Non-CC

6%

(9/157)

6%

(9/153)

2%

(3/157)

Valoarea inițială a ARN VHCa

 

 

 

 

 

 

Valoarea ARN VHC < 6 milioane UI/ml

2%

(2/121)

2%

(3/136)

2%

(2/128)

Valoarea ARN VHC ≥ 6 milioane UI/ml

10% (9/92)

8%

(6/74)

1%

(1/83)

* Pacienții pierduți din urmărire sau care și-au retras consimțământul au fost excluși.

a. Valorile ARN VHC au fost determinate prin testul TaqMan Roche, valoarea ARN VHC pentru un pacient poate varia de la o vizită la alta.

Adulți netratați anterior, cu sau fără ciroză – ION-1 (studiul 0102) – Genotip 1

ION-1 a fost un studiu randomizat, în regim deschis, care a evaluat tratamentul timp de 12 și

24 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir cu sau fără ribavirină la 865 pacienți netratați anterior, cu HCC cu VHC de genotip 1, incluzându-i pe cei cu ciroză (randomizați în raport de 1:1:1:1). Randomizarea a fost stratificată în funcție de prezența sau absența cirozei și genotipul VHC (1a comparativ cu 1b).

Tabelul 10: Caracteristicile demografice și de la momentul inițial în studiul ION-1

Distribuția

LDV/SOF

LDV/SOF

LDV/SOF

LDV/SOF

TOTAL

pacienților

12 săptămâni

+RBV

24 săptămâni

+RBV

 

 

(n = 214)

12 săptămâni

(n = 217)

24 săptămâni

(n = 865)

 

 

 

(n = 217)

 

 

(n = 217)

 

Vârsta (ani): mediana

52 (18-75)

52 (18-78)

53 (22-80)

53 (24-77)

52 (18-80)

(interval)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sexul masculin

59%

(127)

59%

(128)

64%

(139)

55%

(119)

59% (513)

Rasa: Neagră/

11%

(24)

12%

(26)

15%

(32)

12%

(26)

12% (108)

Afroamericană

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Albă

87%

(187)

87%

(188)

82%

(177)

84%

(183)

85% (735)

Genotip 1aa

68%

(145)

68%

(148)

67%

(146)

53 (24-77)

67% (582)

Genotip IL28CC

26%

(55)

35%

(76)

24%

(52)

34%

(73)

30% (256)

Scor Metavir determinat

prin FibroTestb

 

 

 

 

 

 

 

F0-F1

27%

(57)

26%

(56)

29%

(62)

30%

(66)

28% (241)

F2

26%

(56)

25%

(55)

22%

(47)

28%

(60)

25% (218)

F3-F4

47%

(100)

48%

(104)

49%

(107)

42%

(91)

46% (402)

Neinterpretabil

< 1% (1)

1% (2)

< 1% (1)

0% (0)

< 1% (4)

a.Doi pacienți din grupul de tratament cu LDV/SOF timp de 12 săptămâni, un pacient din grupul de tratament cu LDV/SOF+RBV timp de 12 săptămâni, doi pacienți din grupul de tratament cu LDV/SOF timp de 24 săptămâni și doi pacienți din grupul de tratament cu LDV/SOF+RBV timp de 24 săptămâni nu aveau un subtip confirmat al genotipului 1.

b.Rezultatele non-absente la FibroTest au fost distribuite pe scoruri Metavir conform următoarelor: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabelul 11: Ratele de răspuns în studiul ION-1

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 săptămâni

12 săptămâni

24 săptămâni

24 săptămâni

 

(n = 214)

(n = 217)

(n = 217)

(n = 217)

RVS

99%

(210/213)

97%

(211/217)

98%

(213/217)

99% (215/217)

Rezultate pentru pacienții fără RVS

 

 

 

 

 

Eşec virusologic sub

0/213a

0/217

< 1% (1/217)

0/216

tratament

 

 

 

 

 

 

 

Recădereb

< 1% (1/212)

0/217

< 1% (1/215)

0/216

Altelec

< 1% (2/213)

3% (6/217)

< 1% (2/217)

< 1% (2/217)

Ratele de RVS pentru subgrupurile selectate

 

 

 

 

 

Genotip

 

 

 

 

 

 

 

Genotip 1a

98%

(142/145)

97%

(143/148)

99%

(144/146)

99% (141/143)

Genotip 1b

100% (67/67)

99%

(67/68)

97%

(67/69)

100% (72/72)

Cirozăd

 

 

 

 

 

 

 

Nu

99%

(176/177)

97%

(177/183)

98%

(181/184)

99% (178/180)

Da

94%

(32/34)

100% (33/33)

97%

(32/33)

100% (36/36)

a.Un pacient a fost exclus din grupul de tratament cu LDV/SOF timp de 12 săptămâni și un pacient a fost exclus din grupul de tratament cu LDV/SOF+RBV timp de 24 săptămâni, deoarece ambii pacienți prezentau infecție cu HCC de genotip 4.

b.Pentru calcularea procentului de pacienți cu recădere a fost luat în considerare numărul de pacienți cu o valoare a

ARN VHC < LIC la ultima evaluare sub tratament.

c.Categoria „Altele” include pacienții la care nu s-a obţinut un RVS şi care nu au îndeplinit criteriile pentru categoria „eşec virusologic” (de exemplu pierduţi din urmărire).

d.Pacienții cu status al cirozei absent au fost excluși din această analiză de subgrup.

Adulți tratați anterior, cu sau fără ciroză – ION 2 (studiul 0109) – Genotip 1

ION-2 a fost un studiu randomizat, în regim deschis, care a evaluat tratamentul de 12 și 24 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir cu sau fără ribavirină (randomizați în raport de 1:1:1:1) la pacienți cu infecție cu VHC de genotip 1, cu sau fără ciroză, la care tratamentul anterior cu o schemă pe bază de interferon, inclusiv scheme conținând un inhibitor al proteazei VHC, a înregistrat un eșec. Randomizarea a fost stratificată în funcție de prezența sau absența cirozei, genotipul VHC (1a comparativ cu 1b) și răspunsul la tratamentul anterior pentru VHC (recădere/suprainfecție comparativ cu absența răspunsului).

Tabelul 12: Caracteristici demografice și de la momentul inițial în studiul ION-2

Distribuția

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

TOTAL

pacienților

12 săptămâni

RBV

24 săptămâni

RBV

 

 

 

(n = 109)

12 săptămâni

(n = 109)

24 săptămâni

(n = 440)

 

 

(n = 111)

 

(n = 111)

 

 

Vârsta (ani): mediana

56 (24-67)

57 (27-75)

56 (25-68)

55 (28-70)

56 (24-75)

(interval)

 

 

 

 

 

 

Sexul masculin

68% (74)

64% (71)

68% (74)

61% (68)

65%

(287)

Rasa: Neagră/

22% (24)

14% (16)

16% (17)

18% (20)

18%

(77)

Afroamericană

 

 

 

 

 

 

Albă

77% (84)

85% (94)

83% (91)

80% (89)

81%

(358)

Genotip 1a

79% (86)

79% (88)

78% (85)

79% (88)

79%

(347)

Tratament anterior pentru VHC

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

39% (43)

42% (47)

53% (58)

53% (59)

47%

(207)a

Inhibitor al

61% (66)

58% (64)

46% (50)

46% (51)

53%

(231)a

proteazei VHC +

 

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

 

Genotip IL28CC

9% (10)

10% (11)

14% (16)

16% (18)

13%

(55)

Scor Metavir determinat prin FibroTestb

 

 

 

 

 

F0-F1

14% (15)

10% (11)

12% (13)

16% (18)

13%

(57)

F2

28% (31)

26% (29)

28% (31)

30% (33)

28%

(124)

F3-F4

58% (63)

64% (71)

58% (63)

54% (60)

58%

(257)

Neinterpretabil

0% (0)

0% (0)

2% (2)

0% (0)

< 1% (2)

a.La un pacient din grupul de tratament cu LDV/SOF timp de 24 săptămâni și un pacient din grupul de tratament cu LDV/SOF+RBV timp de 24 săptămâni tratamentul anterior cu o schemă pe bază de interferon non-pegilat a înregistrat un eșec.

b.Rezultatele non-absente la FibroTest au fost distribuite pe scoruri Metavir conform următoarelor: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabelul 13: Ratele de răspuns în studiul ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 săptămâni

12 săptămâni

24 săptămâni

24 săptămâni

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

RVS

94%

(102/109)

96%

(107/111)

99% (108/109)

99% (110/111)

Rezultate pentru pacienții fără RVS

 

 

 

 

 

Eşec virusologic sub

0/109

0/111

0/109

< 1% (1/111)

tratament

 

 

 

 

 

 

Recăderea

6% (7/108)

4% (4/111)

0/109

0/110

Alteleb

0/109

0/111

< 1% (1/109)

0/111

Ratele de RVS pentru subgrupurile selectate

 

 

 

 

Genotip

 

 

 

 

 

 

Genotip 1a

95%

(82/86)

95%

(84/88)

99% (84/85)

99% (87/88)

Genotip 1b

87%

(20/23)

100% (23/23)

100% (24/24)

100% (23/23)

Ciroză

 

 

 

 

 

 

Nu

95%

(83/87)

100% (88/88)c

99% (85/86)c

99% (88/89)

Dad

86%

(19/22)

82%

(18/22)

100% (22/22)

100% (22/22)

Tratament anterior pentru VHC

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

93%

(40/43)

96%

(45/47)

100% (58/58)

98% (58/59)

Inhibitor al proteazei

94%

(62/66)

97%

(62/64)

98% (49/50)

100% (51/51)

VHC + PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

 

a.Pentru calcularea procentului de pacienți cu recădere a fost luat în considerare numărul de pacienți cu o valoare a ARN VHC < LIC la ultima evaluare sub tratament.

b.Categoria „Altele” include pacienții la care nu s-a obţinut un RVS şi care nu au îndeplinit criteriile pentru categoria „eşec virusologic” (de exemplu pierduţi din urmărire).

c.Pacienții cu status al cirozei absent au fost excluși din această analiză de subgrup.

d.Scor Metavir = 4 sau scor Ishak ≥ 5 în funcție de biopsia hepatică sau scor FibroTest > 0,75 și (APRI) > 2.

Tabelul 14 prezintă ratele de recădere în cazul schemelor de tratament timp de 12 săptămâni (cu sau fără ribavirină) pentru subgrupurile selectate (vezi și pct. anterior „Efectul variantelor VHC inițiale asociate cu rezistența, asupra rezultatelor tratamentului”). La pacienții care nu prezentau ciroză, recăderile au apărut numai în prezența VAR inițiale ale NS5A și în timpul terapiei cu ledipasvir/sofosbuvir fără ribavirină. La pacienții cirotici, recăderile au apărut în cazul ambelor scheme, precum și în absența și în prezența VAR inițiale ale NS5A.

Tabelul 14: Ratele de recădere pentru subgrupurile selectate, în studiul ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 săptămâni

12 săptămâni

24 săptămâni

24 săptămâni

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

Număr de pacienți care au răspuns

 

 

la tratament, la sfârșitul

 

 

 

 

 

 

tratamentului

 

 

 

 

 

 

Ciroză hepatică

 

 

 

 

 

 

Nu

5% (4/86)a

0% (0/88)b

0%

(0/86)b

0%

(0/88)

Da

14% (3/22)

18% (4/22)

0%

(0/22)

0%

(0/22)

Prezența substituțiilor NS5A asociate cu rezistența la momentul inițialc

 

 

 

 

Nu

3% (3/91)d

2% (2/94)

0%

(0/96)

0%

(0/95)f

Da

24% (4/17)e

12% (2/17)

0%

(0/13)

0%

(0/14)

a.Acești 4 pacienți care nu prezentau ciroză cu recădere prezentau toți la momentul inițial polimorfisme ale NS5A asociate cu rezistența.

b.Pacienții cu status al cirozei absent au fost excluși din această analiză de subgrup.

c.Analiza (prin secvențiere detaliată) a inclus polimorfismele NS5A asociate cu rezistența care determinau o modificare

> 2,5 ori a EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T și Y93C/F/H/N/S pentru infecția cu VHC de genotip 1a și L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K și Y93C/H/N/S pentru infecția cu VHC de genotip 1b).

d.3/3 dintre acești pacienți aveau ciroză hepatică.

e.0/4 dintre acești pacienți aveau ciroză hepatică.

f.Pentru un pacient la care s-a obținut o viremie < LIC la sfârșitul tratamentului nu existau date de la momentul inițial pentru NS5A și a fost exclus din analiză.

Adulți cu ciroză hepatică tratați anterior – SIRIUS – Genotip 1

SIRIUS a inclus pacienți cu ciroză hepatică compensată la care atât primul tratament cu interferon pegilat (PEG-INF) + ribavirină, cât și tratamentul ulterior cu interferon pegilat + ribavirină + un inhibitor al proteazei NS3/4A au înregistrat eșec terapeutic. Ciroza hepatică a fost determinată prin biopsie, Fibroscan (> 12,5 kPa) sau FibroTest > 0,75 și un indice al raportului AST: trombocite (APRI) > 2.

Studiul (în regim dublu-orb și placebo controlat) a evaluat 24 săptămâni de tratament cu ledipasvir/sofosbuvir (și un placebo în loc de ribavirină) comparativ cu 12 săptămâni de tratament cu ledipasvir/sofosbuvir și ribavirină. Pacienților din al doilea grup de tratament li s-a administrat placebo (în loc de ledipasvir/sofosbuvir și de ribavirină) în primele 12 săptămâni, urmat de tratamentul activ, în regim dublu-orb, în următoarele 12 săptămâni. Pacienții au fost stratificați în funcție de genotipul VHC (1a comparativ cu 1b) și de răspunsul la tratamentul anterior (dacă s-a obținut ARN VHC

< LIC).

Caracteristicile demografice și de la momentul inițial au fost similare în cele două grupuri de tratament. Valoarea mediană a vârstei a fost de 56 ani (interval: 23 până la 77); 74% dintre pacienți erau bărbați; 97% aparțineau rasei albe; 63% prezentau infecție cu VHC de genotip 1a; 94% prezentau alele non-CC (CT sau TT) pentru gena IL28B.

Unul dintre cei 155 pacienți înrolați a întrerupt tratamentul în timp ce i se administra placebo. Dintre cei 154 pacienți rămași, un total de 149 au obținut RVS12 în cele două grupuri de tratament; 96% (74/77) dintre pacienții din grupul de tratament de 12 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir și ribavirină și 97% (75/77) dintre pacienții din grupul de tratament de 24 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir. Toți cei 5 pacienți care nu au obținut RVS12 au prezentat recădere, după răspunsul înregistrat la sfârșitul tratamentului (vezi pct. „Rezistența” – „În studii clinice” de mai sus).

Adulți tratați anterior, la care tratamentul cu sofosbuvir + ribavirină ± PEG-IFN a înregistrat eșec

Eficacitatea ledipasvir/sofosbuvir la pacienții la care la tratmentul anterior cu sofosbuvir + ribavirină

± PEG-IFN a înregistrat un eșec este susținută de datele din două studii clinice. În studiul 1118,

44 pacienți cu infecție cu VHC de genotip 1, inclusiv 12 pacienți cirotici, la care tratamentul anterior cu sofosbuvir + ribavirină + PEG-INF sau cu sofosbuvir + ribavirină a înregistrat eșec, au fost tratați cu ledipasvir/sofosbuvir + ribavirină timp de 12 săptămâni; RVS a fost de 100% (44/44). În studiul ION-4 au fost înrolați 13 pacienți cu infecție concomitentă cu VHC de genotip 1/HIV-1, inclusiv

1 pacient cirotic, la care tratamentul cu sofosbuvir + ribavirină a înregistrat eșec; RVS a fost de 100% (13/13) după 12 săptămâni de tratament cu ledipasvir/sofosbuvir.

Adulți cu infecție concomitentă VHC/HIV – ION-4

ION-4 a fost un studiu clinic în regim deschis care a evaluat siguranța și eficacitatea a 12 săptămâni de tratament cu ledipasvir/ sofosbuvir fără ribavirină la pacienți cu HCC cu VHC de genotip 1 sau 4, netratați sau tratați anterior, și prezentând infecție concomitentă cu HIV-1. Pacienții tratați anterior au înregistrat eșec la tratamentul anterior cu PEG-INF + ribavirină ± un inhibitor al proteazei VHC sau cu sofosbuvir + ribavirină ± PEG-IFN. Pacienții se aflau sub tratament antiretroviral stabil pentru HIV-1 care includea emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil, administrate împreună cu efavirenz, rilpivirină sau raltegravir.

Valoarea mediană a vârstei a fost de 52 ani (interval: 26 până la 72); 82% dintre pacienți erau bărbați; 61% aparțineau rasei albe; 34% aparțineau rasei negre; 75% prezentau infecție cu VHC de genotip 1a; 2% prezentau infecție cu VHC de genotip 4; 76% prezentau alele non-CC (CT sau TT) pentru gena IL28B; 20% prezentau ciroză hepatică compensată. 55% dintre pacienți fuseseră tratați anterior.

Tabelul 15: Ratele de răspuns în studiul ION-4.

 

LDV/SOF

 

12 săptămâni

 

(n = 335)

RVS

96%

(321/335)a

Rezultate pentru pacienții fără RVS

 

 

Eșec virusologic sub tratament

< 1% (2/335)

Recădereb

3% (10/333)

Altelec

< 1% (2/335)

Ratele de RVS pentru subgrupurile selectate

 

 

Pacienți cu ciroză hepatică

94%

(63/67)

Pacienți cu ciroză hepatică tratați anterior

98%

(46/47)

a.Au fost înrolați în studiu 8 pacienți cu infecție cu VHC de genotip 4, 8/8 obținând RVS12.

b.Pentru calcularea procentului de pacienți cu recădere a fost luat în considerare numărul de pacienți cu o valoare a ARN VHC < LIC la ultima evaluare sub tratment.

c.Categoria „Altele” include pacienții la care nu s-a obținut un RVS și care nu au îndeplinit criteriile pentru categoria „eșec virusologic” (de exemplu pierduți din urmărire).

Adulți cu infecție concomitentă VHC/HIV – ERADICATE

ERADICATE a fost un studiu în regim deschis, de evaluare a tratamentului timp de 12 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir la 50 pacienți cu HCC de genotip 1, cu infecție concomitentă cu HIV. Toți pacienții erau netratați anterior împotriva VHC, fără ciroză, 26% (13/50) dintre pacienți erau netratați anterior cu medicamente antiretrovirale împotriva HIV, iar 74% (37/50) dintre pacienți erau tratați concomitent cu medicamente antiretrovirale împotriva HIV. La momentul analizei intermediare,

40 pacienți erau la 12 săptămâni post-tratament, iar RVS12 era de 98% (39/40).

Pacienți în așteptarea transplantului hepatic și post-transplant hepatic – SOLAR-1 și SOLAR-2

SOLAR-1 și SOLAR-2 au fost două studii clinice în regim deschis, care au evaluat tratamentul cu durata de 12 și 24 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir în asociere cu ribavirină la subiecții cu infecție VHC cu genotipul 1 și 4, care au fost supuși transplantului hepatic și/sau care aveau boală hepatică decompensată. Cele două studii au fost identice din punct de vedere al protocolului studiului. Subiecții au fost înrolați într-unul dintre cele șapte grupuri pe baza statusului transplantului hepatic și severității insuficienței hepatice (vezi Tabelul 16). Subiecții cu un scor CPT >12 au fost excluși. În cadrul fiecărui grup, subiecții au fost randomizați într-un raport de 1:1 pentru a li se administra ledipasvir/sofosbuvir + ribavirină timp de 12 sau 24 săptămâni.

Caracteristicile demografice și cele inițiale au fost echilibrate între grupurile de tratament. Dintre cei 670 de subiecți tratați, vârsta mediană a fost 59 ani (interval: 21 până la 81 ani); 77% din subiecți au fost bărbați; 91% erau albi; indicele de masă corporală mediu a fost 28 kg/m2 (interval: 18 până la 49 kg/m2); 94% și 6% aveau infecție VCH cu genotipul 1 și, respectiv, 4; 78% din subiecți

înregistraseră eșec cu o terapie VHC anterioară. Dintre subiecții care aveau ciroză decompensată (pre- sau post-transplant), 64% și 36% aveau clasa B și, respectiv, C conform clasificării CPT la selecție, 24% aveau un scor MELD (Model for End-stage Liver Disease) inițial mai mare de 15.

Tabelul 16: Ratele de răspuns combinate (RVS12) în studiile SOLAR-1 și SOLAR-2

 

 

LDV/SOF+RBV

 

LDV/SOF+RBV

 

 

12 săptămâni

 

24 săptămâni

 

 

(n = 307)a,b

 

(n = 307)a,b

 

RVS

 

RVS

 

Pre-transplant

 

 

 

 

Clasa B CPT

87%

(45/52)

92%

(46/50)

Clasa C CPT

88%

(35/40)

83%

(38/46)

Post-transplant

 

 

 

 

Scor Metavir F0-F3

95%

(94/99)

99%

(99/100)

Clasa A CPTc

98%

(55/56)

96%

(51/53)

Clasa B CPTc

89%

(41/46)

96%

(43/45)

Clasa C CPTc

57%

(4/7)

78%

(7/9)

HCF

100% (7/7)

100% (4/4)

a.Doisprezece subiecți care au efectuat transplant înainte de Săptămâna 12 post-tratament cu o valoare a ARN VHC < LIC la ultima evaluare înainte de transplant au fost excluși.

b.Doi subiecți care nu aveau ciroză decompensată și cărora nu li s-a efectuat transplant hepatic au fost excluși din cauză că nu au întrunit criteriile de includere pentru niciunul dintre grupurile de tratament.

c.CPT = Child-Pugh-Turcotte, HCF = hepatită colestatică fibrozantă. Clasa A CPT = scor CPT 5-6 (ciroză compensată), clasa B CPT = scor CPT 7-9 (ciroză decompensată); clasa C CPT = scor CPT 10-12 (ciroză decompensată).

La patruzeci de subiecți cu HCC cu genotipul 4 înrolați în studiile SOLAR-1 și SOLAR-2, RVS 12 a fost de 92% (11/12) și 100% (10/10) la subiecții post-transplant fără ciroză decompensată și de 60% (6/10) și 75% (6/8) la subiecții cu ciroză decompensată (pre- și post-transplant hepatic) tratați timp de 12 sau, respectiv, 24 săptămâni. Dintre cei 7 subiecți care nu au obținut RVS 12, 3 au înregistrat recădere, toți au avut ciroză decompensată și au fost tratați cu ledipasvir/sofosbuvir + ribavirină timp de 12 săptămâni.

Modificările scorului MELD și CPT față de momentul inițial în Săptămâna 12 post-tratament au fost analizate pentru toți pacienții cu ciroză decompensată (pre- sau post-transplant) care au obținut RVS 12 și pentru care erau disponibile date (n = 123) pentru evaluarea efectului RVS 12 asupra funcției hepatice.

Modificări ale scorurilor MELD: Dintre cei care au obținut RVS 12 cu 12 săptămâni de tratament cu ledipasvir/sofosbuvir + ribavirină, 57% (70/123) și 19% (23/123) au avut o îmbunătățire sau, respectiv, nicio modificare a scorului MELD față de momentul inițial în săptămâna 12 post-tratament; din 32 de subiecți al căror scor MELD era ≥15 la momentul inițial, 59% (19/32) aveau un scor MELD < 15 în săptămâna 12 post-tratament.Ameliorarea scorului MELD observată a fost determinată în mare măsură de ameliorarea valorilor bilirubinei totale.

Modificări ale scorurilor și clasei CPT: Dintre cei care au obținut RVS 12 cu 12 săptămâni de tratament cu ledipasvir/sofosbuvir și ribavirină, 60% (74/123) și 34% (42/123) au avut o îmbunătățire sau, respectiv, nicio modificare a scorurilor CPT față de momentul inițial în săptămâna 12 post- tratament; din 32 de subiecți care aveau ciroză hepatică de clasă C CPT la momentul inițial, 53% (17/32) aveau ciroză hepatică de clasă B CPT în săptămâna 12 post-tratament; din cei 88 subiecți care aveau ciroză hepatică de clasă B CPT la momentul inițial, 25% (22/88) aveau ciroză hepatică de clasă A CPT în săptămâna 12 post-tratament. Ameliorarea scorului CPT observată a fost determinată în mare măsură de ameliorarea valorilor bilirubinei totale și ale albuminei.

Eficacitate și siguranță clinică la genotipul 2, 3, 4, 5 și 6 (vezi și pct. 4.4)

Ledipasvir/sofosbuvir a fost evaluat pentru tratamentul infecției cu HCV de alte genotipuri decât 1 în studii mici de fază 2, prezentate mai jos.

În studiile clinice au fost înrolaţi pacienți cu sau fără ciroză hepatică, netratați anterior sau cu eșec al tratamentului anterior după terapia cu PEG-IFN+ribavirină +/- un inhibitor al proteazei VHC.

Pentru infecția cu genotip 2, 4, 5 și 6, tratamentul a constat din ledipasvir/sofosbuvir fără ribavirină, administrate timp de 12 săptămâni (Tabelul 17). Pentru infecția cu genotip 3, s-au administrat ledipasvir/sofosbuvir cu sau fără ribavirină, de asemenea timp de 12 săptămâni (Tabelul 18).

Table 17: Ratele de răspuns (RVS12) la ledipasvir/sofosbuvir administrate timp de 12 săptămâni la pacienți cu infecție cu VHC de genotip 2, 4, 5 și 6

Studiu

GT

n

TAa

 

 

RVS12

 

Recădereb

 

 

 

 

 

Global

Ciroză

 

 

 

 

 

 

 

hepatică

 

Studiul 1468 (LEPTON)

19%

(5/26)

96% (25/26)

100%

(2/2)

0% (0/25)

Studiul 1119

50%

(22/44)

93% (41/44)

100%

(10/10)

7% (3/44)

Studiul 1119

49%

(20/41)

93% (38/41)

89% (8/9)

5% (2/40)

Studiul 0122 (ELECTRON-2)

0% (0/25)

96% (24/25)

100%

(2/2)

4% (1/25)

a.TA: numărul de pacienți tratați anterior.

b.Pentru calcularea procentului de pacienți cu recădere a fost luat în considerare numărul de pacienți cu o valoare a ARN VHC < LIC la ultima evaluare sub tratament.

Tabelul 18: Ratele de răspuns (RVS12) la pacienți cu infecție cu genotip 3 (ELECTRON-2)

 

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

 

12 săptămâni

 

12 săptămâni

 

 

 

 

 

 

 

RVS

 

Recăderea

RVS

Recăderea

Netratați anterior

100% (26/26)

0% (0/26)

64% (16/25)

33% (8/24)

Pacienți fără ciroză hepatică

100%

(20/20)

0%

(0/21)

71% (15/21)

25% (5/20)

Pacienți cu ciroză hepatică

100%

(6/6)

0%

(0/5)

25% (1/4)

75% (3/4)

Tratați anterior

82% (41/50)

16% (8/49)

NS

NS

Pacienți fără ciroză hepatică

89% (25/28)

7%

(2/27)

NS

NS

Pacienți cu ciroză hepatică

73% (16/22)

27% (6/22)

NS

NS

NS: nu a fost studiat.

a. Pentru calcularea procentului de pacienți cu recădere a fost luat în considerare numărul de pacienți cu o valoare a ARN VHC < LIC la ultima evaluare sub tratament.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ledipasvir/sofosbuvir la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi pentru tratamentul hepatitei C cronice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

În urma administrării orale a ledipasvirului/sofosbuvirului la pacienți cu infecție cu VHC, concentraţia plasmatică maximă mediană de ledipasvir a fost atinsă la 4,0 ore de la administrarea dozei. Sofosbuvirul a fost absorbit rapid, iar concentrațiile plasmatice maxime mediane au fost atinse după aproximativ 1 oră de la administrarea dozei. Concentraţia plasmatică maximă mediană de GS-331007 a fost atinsă la 4 ore de la administrarea dozei.

Pe baza analizei de farmacocinetică populaţională la pacienți cu infecţie cu VHC, media geometrică a ASC0-24 la starea de echilibru pentru ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir (n = 1542) și GS-331007

(n = 2113) a fost de 7290, 1320 și respectiv 12000 ng•ore/ml. Cmax la starea de echilibru pentru ledipasvir, sofosbuvir și GS-331007 a fost de 323, 618 și respectiv 707 ng/ml. ASC0-24 și Cmax pentru sofosbuvir și GS-331007 au fost similare la subiecții adulți sănătoși și la pacienții cu infecție cu VHC. Comparativ cu subiecţii sănătoşi (n = 191), ASC0-24 și Cmax pentru ledipasvir au fost cu 24% mai scăzute şi, respectiv, cu 32% mai scăzute la pacienții cu infecție cu VHC. ASC pentru ledipasvir este proporțională cu doza în intervalul de dozare cuprins între 3 și 100 mg. ASC pentru sofosbuvir şi GS-331007 sunt aproximativ proporţionale cu doza, pentru dozele cuprinse între 200 mg şi 400 mg.

Efectele alimentelor

Comparativ cu condiţiile de repaus alimentar, administrarea unei doze unice de ledipasvir/sofosbuvir cu o masă cu conţinut lipidic moderat sau cu conținut lipidic ridicat a determinat creșterea ASC0-inf pentru sofosbuvir de aproximativ 2 ori, dar nu a afectat semnificativ Cmax pentru sofosbuvir. Expunerea la GS-331007 și ledipasvir nu a fost modificată în prezenţa niciunui tip de masă. Harvoni poate fi administrat indiferent de consumul de alimente.

Distribuţie

Ledipasvirul se leagă în proporţie de > 99,8% de proteinele plasmatice umane. După administrarea unei doze unice de 90 mg de [14C]-ledipasvir la subiecţi sănătoşi, raportul sânge-plasmă pentru radioactivitatea [14C] a fost cuprins între 0,51 și 0,66.

Sofosbuvirul se leagă în proporţie de aproximativ 61-65% de proteinele plasmatice umane, legarea fiind independentă de concentraţia de medicament, pentru doze cuprinse între 1 μg/ml şi 20 μg/ml. Legarea GS-331007 de proteine a fost minimă în plasma umană. După administrarea unei doze unice de 400 mg de [14C]-sofosbuvir la subiecţi sănătoşi, raportul sânge-plasmă pentru radioactivitatea [14C] a fost de aproximativ 0,7.

Metabolizare

In vitro nu s-a observat niciun nivel detectabil de metabolizare a ledipasvirului de către enzimele umane CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A4. S-au observat dovezi ale metabolizării oxidative lente prin intermediul unui mecanism necunoscut. După administrarea unei doze unice de 90 mg de [14C]-ledipasvir, expunerea sistemică se datorează aproape exclusiv medicamentului sub formă nemodificată (> 98%). Ledipasvirul sub formă nemodificată reprezintă, de asemenea, categoria principală prezentă în materiile fecale.

Sofosbuvirul este metabolizat extensiv la nivel hepatic, cu formarea analogului nucleozidic trifosfat GS-461203, activ din punct de vedere farmacologic. Metabolitul activ nu este detectat. Căile de activare metabolică implică succesiv hidroliza carboxilesterului, catalizată de catepsina A sau carboxilesteraza 1 umane, şi scindarea fosforamidatului de către proteina conţinând triada histidinică, care se leagă de nucleotide, urmate de fosforilare pe calea de biosinteză a nucleotidelor pirimidinice. Defosforilarea determină formarea metabolitului nucleozidic GS-331007, care nu poate fi refosforilat în mod eficient şi care nu are activitate anti-VHC in vitro. În cadrul ledipasvirului/sofosbuvirului, GS-331007 este răspunzător pentru aproximativ 85% din expunerea sistemică totală.

Eliminare

În urma administrării unei doze unice de 90 mg de [14C]-ledipasvir administrată oral, radioactivitatea [14C] recuperată, în medie, în total, în materiile fecale și în urină a fost de 87%, cea mai mare parte a dozei radioactive fiind recuperată în materiile fecale (86%). Ledipasvirul sub formă nemodificată excretat în materiile fecale a reprezentat o medie de 70% din doza administrată, iar metabolitul oxidativ M19 a reprezentat 2,2% din doză. Aceste date sugerează că excreția biliară a ledipasvirului sub formă nemodificată reprezintă o cale majoră de eliminare, excreția renală reprezentând o cale minoră (aproximativ 1%). Timpul median de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru ledipasvir la voluntari sănătoși în urma administrării ledipasvirului/sofosbuvirului în condiții de repaus alimentar a fost de 47 ore.

În urma administrării unei doze unice de 400 mg de [14C]-sofosbuvir administrate oral, în medie peste 92% din doză a fost recuperată în total, aproximativ 80%, 14% şi 2,5% fiind regăsită în urină, materii fecale şi, respectiv, aer expirat. Cea mai mare parte a dozei de sofosbuvir recuperate în urină a fost sub formă de GS-331007 (78%) şi 3,5% sub formă de sofosbuvir. Aceste date indică faptul că eliminarea pe cale renală reprezintă calea majoră de eliminare a GS-331007, o mare parte fiind secretată în mod activ. Timpul median de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru sofosbuvir şi GS-331007 în urma administrării ledipasvirului/sofosbuvirului a fost de aproximativ 0,5 şi, respectiv, 27 ore.

Nici ledipasvirul, nici sofosbuvirul nu sunt substraturi ale proteinelor transportoare de captare hepatică, transportorului de cationi organici (OCT) 1, polipeptidei transportoare de anioni organici (OATP) 1B1 sau OATP1B3. GS-331007 nu este un substrat al proteinelor transportoare renale transportorul de anioni organici (OAT) 1 sau OAT3, sau OCT2.

Potențialul in vitro pentru ledipasvir/sofosbuvir de a influența alte medicamente

La concentrațiile atinse în utilizarea clinică, ledipasvirul nu este un inhibitor al transportorilor hepatici, inclusiv OATP 1B1 sau 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, al transportorului de expulzare a compușilor toxici și medicamentelor multiple (MATE) 1, al proteinei transportoare responsabile de

rezistența multiplă la medicamente (MRP) 2 sau MRP4. Sofosbuvirul și GS-331007 nu sunt inhibitori ai proteinelor transportoare de medicamente gp-P, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, iar GS-331007 nu este un inhibitor al OAT1, OCT2 și MATE1.

Sofosbuvirul și GS-331007 nu sunt inhibitori sau inductori ai enzimelor CYP sau uridin-difosfat- glucuronosiltransferază (UGT) 1A1.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

Rasă și sex

Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic, dependente de rasă, pentru ledipasvir, sofosbuvir sau GS-331007. Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic, dependente de sex, pentru sofosbuvir sau GS-331007. Valorile ASC și Cmax pentru ledipasvir au fost cu 77% și respectiv 58% mai mari la femei decât la bărbați; cu toate acestea, relația dintre sex și expunerile la ledipasvir nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic.

Pacienți vârstnici

Analiza de farmacocinetică populaţională la pacienții cu infecţie cu VHC a evidenţiat faptul că vârsta nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la ledipasvir, sofosbuvir sau GS-331007, pentru vârste cuprinse între 18 şi 80 ani. Studiile clinice cu ledipasvir/sofosbuvir au inclus 235 pacienți (8,6% din numărul total de pacienți) cu vârsta de 65 ani şi peste.

Insuficienţă renală

Farmacocinetica ledipasvirului a fost studiată prin administrarea unei doze unice de 90 mg de ledipasvir la pacienți neinfectaţi cu VHC, cu insuficienţă renală severă (ReFG < 30 ml/min pe baza Cockcroft-Gault, valoarea mediană a ClCr [interval] 22 [17-29] ml/min). Nu s-au observat diferențe de farmacocinetică a ledipasvirului relevante din punct de vedere clinic între subiecții sănătoși și pacienții cu insuficiență renală severă.

Farmacocinetica sofosbuvirului a fost studiată prin administrarea unei doze unice de 400 mg de sofosbuvir la pacienți neinfectaţi cu VHC, prezentând insuficienţă renală uşoară (ReFG ≥ 50 şi

<80 ml/min şi 1,73m2), moderată (ReFG ≥ 30 şi < 50 ml/min şi 1,73m2) sau severă (ReFG

<30 ml/min şi 1,73 m2) şi la pacienți cu IRST, care necesită hemodializă. Comparativ cu pacienții cu

funcţie renală normală (ReFG > 80 ml/min şi 1,73 m2), valorile ASC0-inf pentru sofosbuvir au fost cu 61%, 107% şi 171% mai mari în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă, iar

valorile ASC0-inf pentru GS-331007 au fost cu 55%, 88% şi, respectiv, 451% mai mari. La pacienții cu IRST, comparativ cu pacienții cu funcţie renală normală, valoarea ASC0-inf pentru sofosbuvir a fost cu 28% mai mare atunci când doza de sofosbuvir s-a administrat cu 1 oră înainte de hemodializă, comparativ cu valori crescute cu 60% atunci când doza de sofosbuvir s-a administrat la 1 oră după

hemodializă. Valoarea ASC0-inf pentru GS-331007 la pacienții cu IRST, în cazul administrării de sofosbuvir cu 1 oră înainte sau, respectiv, la 1 oră după hemodializă a fost de cel puțin 10 ori și respectiv 20 ori mai mare. GS-331007 este eliminat în mod eficient prin hemodializă, cu un coeficient de extracție de aproximativ 53%. În urma administrării unei doze unice de 400 mg de sofosbuvir, o şedinţă de hemodializă cu o durată de 4 ore a determinat eliminarea a aproximativ 18% din doza de sofosbuvir administrată. Siguranţa și eficacitatea sofosbuvirului nu au fost stabilite la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu IRST.

Insuficienţă hepatică

Farmacocinetica ledipasvirului a fost studiată după administrarea unei doze unice de 90 mg ledipasvir la pacienți infectaţi cu VHC, prezentând insuficienţă hepatică severă (clasa C conform clasificării CPT). Expunerea plasmatică la ledipasvir (ASCinf) a fost similară la pacienții cu insuficiență hepatică severă și la pacienții de control cu funcţie hepatică normală. Analiza farmacocinetică populaţională efectuată la pacienți infectaţi cu VHC a indicat faptul că prezenţa cirozei (inclusiv a cirozei decompensate) nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la ledipasvir.

Farmacocinetica sofosbuvirului a fost studiată după administrarea timp de 7 zile a unei doze de 400 mg sofosbuvir la pacienți infectaţi cu VHC, prezentând insuficienţă hepatică moderată şi severă (clasele B şi C conform clasificării CPT). Comparativ cu pacienții cu funcţie hepatică normală,

valorile ASC0-24 pentru sofosbuvir au fost cu 126% şi 143% mai mari în cazul insuficienţei hepatice moderate şi severe, iar cele pentru GS-331007 au fost cu 18% şi, respectiv, 9% mai mari. Analiza farmacocinetică populaţională efectuată la pacienți infectaţi cu VHC a indicat faptul că prezenţa cirozei (inclusiv a cirozei decompensate) nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la sofosbuvir şi GS-331007.

Greutate corporală

Greutatea corporală nu a avut un efect semnificativ asupra expunerii la sofosbuvir, conform unei analize farmacocinetice populaționale. Expunerea la ledipasvir scade pe măsură ce greutatea corporală crește, dar se consideră că efectul nu este relevant din punct de vedere clinic.

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica ledipasvirului, sofosbuvirului şi a GS-331007 nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2).

5.3Date preclinice de siguranţă

Ledipasvir

În studiile efectuate cu ledipasvir la șobolani și câini nu s-au identificat organe țintă pentru toxicitate la expuneri cu valori ale ASC de aproximativ 7 ori mai mari decât expunerea la om la doza clinică recomandată.

Ledipasvirul nu a prezentat efecte genotoxice în testele efectuate in vitro sau in vivo, care au inclus teste de mutagenitate bacteriană, teste privind apariţia aberaţiilor cromozomiale, efectuate cu limfocite din sângele periferic uman, şi testul micronucleilor, efectuat in vivo la șobolani.

Ledipasvirul nu a fost carcinogen în studiul de 6 luni, efectuat la șoareci transgenici rasH2, la expuneri de până la 26 de ori mai mari decât expunerea la om. Un studiu privind carcinogenitatea la șobolani este în curs de desfășurare.

Ledipasvirul nu a avut nicio reacție adversă asupra împerecherii și fertilității. La femelele de șobolan, numărul mediu de corpi luteali și situsuri de implantare a fost ușor scăzut la expuneri maternale de

6 ori mai mari decât expunerea la om la doza clinică recomandată. La valoarea la care nu s-au observat efecte, valoarea ASC a expunerii la ledipasvir a fost de aproximativ 7 ori și 3 ori mai mare la masculi și respectiv la femele decât expunerea la om la doza clinică recomandată.

În studiile privind toxicitatea asupra dezvoltării efectuate cu ledipasvir nu s-au observat efecte teratogene la șobolani și la iepuri.

Într-un studiu prenatal și postnatal la șobolani, la doza maternă toxică, dezvoltarea puilor de șobolan a prezentat valori medii scăzute ale greutății și ale câștigului ponderal la expunerea in utero (prin administrarea la femelele gestante) și în timpul alăptării (prin laptele matern) la o expunere maternă de 4 ori mai mare decât expunerea la om la doza clinică recomandată. Nu au existat efecte asupra supraviețuirii, dezvoltării fizice și comportamentale și a performanței reproductive ale puilor, la expuneri materne similare cu expunerea la om la doza clinică recomandată.

La administrarea la femelele de șobolani care alăptau, ledipasvirul a fost detectat în plasma șobolanilor hrăniți cu lapte matern, probabil din cauza excretării ledipasvirului în lapte.

Sofosbuvir

În studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la şobolani şi câini, dozele mari de amestec diastereoisomeric 1:1 au determinat efecte adverse hepatice (la câini) şi cardiace (la şobolani) şi reacţii gastro-intestinale (la câini). În studiile efectuate la rozătoare, expunerea la sofosbuvir nu a putut fi determinată, probabil din cauza activităţii crescute a esterazei; cu toate acestea, în cazul administrării unor doze la care apar efecte adverse, expunerea la metabolitul principal GS-331007 a fost de 16 ori mai mare (la şobolani) şi de 71 ori mai mare (la câini) decât expunerea clinică corespunzătoare unei doze de 400 mg sofosbuvir. În studiile privind toxicitatea cronică, nu au fost observate modificări

hepatice sau cardiace la expuneri de 5 ori mai mari (la şobolani) şi de 16 ori mai mari (la câini) decât expunerea clinică. În studiile privind carcinogenitatea, cu durata de 2 ani, nu au fost observate modificări hepatice sau cardiace la expuneri de 17 ori mai mari (la șoareci) şi de 9 ori mai mari (la șobolani) decât expunerea clinică.

Sofosbuvirul nu a prezentat efecte genotoxice în testele efectuate in vitro sau in vivo, care au inclus teste de mutagenitate bacteriană, teste privind apariţia aberaţiilor cromozomiale, efectuate cu limfocite din sângele periferic uman, şi testul micronucleilor, efectuat in vivo la şoareci.

Studiile privind carcinogenitatea, efectuate la şoareci şi şobolani, nu au evidenţiat existenţa unui efect carcinogenic al sofosbuvirului, la administrarea în doze de până la 600 mg/kg şi zi la şoareci şi de până la 750 mg/kg şi zi la şobolani. Expunerea la GS-331007 în aceste studii a fost de până la 17 ori mai mare (la şoareci) şi de 9 ori mai mare (la şobolani) decât expunerea clinică corespunzătoare unei doze de 400 mg sofosbuvir.

Sofosbuvirul nu a afectat viabilitatea embrio-fetală sau fertilitatea la şobolani şi nu a prezentat efecte teratogene în studiile privind dezvoltarea, efectuate la şobolani şi iepuri. Nu au fost observate efecte adverse asupra comportamentului, reproducerii sau dezvoltării puilor la şobolani. În studiile la iepuri, expunerea la sofosbuvir a fost de 6 ori mai mare decât expunerea clinică preconizată. În studiile la şobolani, expunerea la sofosbuvir nu a putut fi determinată, însă valorile limită pentru expunerea la metabolitul principal identificat la om au fost de aproximativ 5 ori mai mari decât expunerea clinică corespunzătoare unei doze de 400 mg sofosbuvir.

Substanțele derivate din sofosbuvir au traversat bariera fetoplacentară, la femelele de şobolan gestante, şi au fost detectaţi în laptele femelelor lactante de şobolan.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleu

Copovidonă

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Film

Alcool polivinilic

Dioxid de titan

Macrogol 3350

Talc

Lac de aluminiu galben amurg FCF (E 110)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Comprimatele de Harvoni sunt furnizate în flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), prevăzute cu un sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând 28 comprimate filmate, un gel desicant de siliciu şi un tampon de vată sintetică (poliester).

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii conţinând 1 flacon cu 28 comprimate filmate şi cutii conţinând 84 (3 flacoane a 28) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/14/958/001

EU/1/14/958/002

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 17 noiembrie 2014

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate