Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Selectaţi limba site-ului

Ibandronic Acid Teva (ibandronic acid) – Rezumatul caracteristicilor produsului - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiIbandronic Acid Teva
Cod ATCM05BA06
Substanţăibandronic acid
ProducătorTeva Pharma B.V.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Acid ibandronic Teva 50 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 50 mg (sub formă de sare de sodiu monohidrat)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate biconvexe, de culoare albă, cu formă de capsulă, marcate cu “50” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Acid ibandronic Teva este indicat la pacienţii adulţi pentru prevenţia evenimentelor osoase (fracturi patologice, complicaţii osoase care necesită radioterapie sau intervenţii chirurgicale) la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Acid ibandronic Teva trebuie iniţiat numai de medici specializaţi în tratamentul cancerului.

Doze

Doza recomandată este de un comprimat filmat a 50 mg pe zi.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr ≥50 şi <80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozelor.

Pentru pacienţii cu insuficienţă renală moderată (Clcr ≥30 şi <50 ml/min) este recomandată o ajustare a dozării la un comprimat filmat de 50 mg, administrat o dată la două zile (vezi pct. 5.2).

Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min), doza recomandată este de un comprimat filmat de 50 mg o dată pe săptămână. Vezi instrucţiunile de dozaj de mai sus.

Vârstnici ( > 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Acid ibandronic Teva la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Acid ibandronic Teva comprimate trebuie utilizat după un repaus alimentar nocturn (de cel puţin 6 ore) şi înainte de prima masă a zilei. De asemenea, medicamentele şi suplimentele (inclusiv calciu) trebuie evitate înainte de a administra comprimatele de Acid ibandronic Teva. Repausul alimentar trebuie continuat timp de cel puţin încă 30 minute după administrarea comprimatului. Apa poate fi consumată oricând în timpul tratamentului cu Acid ibandronic Teva (vezi pct. 4.5). Nu trebuie utilizată apa cu o concentraţie ridicată de calciu. În cazul în care există suspiciuni privind prezenţa unei concentraţii ridicate de calciu în apa de la robinet (apă dură), se recomandă să se utilizeze apă îmbuteliată, cu un conţinut scăzut de minerale.

-Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar de apă (180 până la 240 ml), în timp ce pacientul trebuie să stea în poziţie verticală, aşezat sau în picioare

-Pacientul nu trebuie să se aşeze în clinostatism timp de 60 minute după administrarea de Acid ibandronic Teva.

-Pacientul nu trebuie să mestece, să sugă sau să sfărâme comprimatul, datorită posibilităţii de apariţie a unei ulceraţii orofaringiene.

-Apa este singura băutură cu care trebuie administrat Acid ibandronic Teva.

4.3Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la acidul ibandronic sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

-Hipocalcemie.

-Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagiană, cum sunt strictura sau acalazia.

-Imposibilitatea de a sta în şezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţi cu tulburări ale metabolismului osos şi mineral

Înaintea de începerea terapiei cu Acid ibandronic Teva, hipocalcemia sau alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficient. La toţi pacienţii este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D. În cazul în care aportul din dietă este inadecvat, pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi/sau vitamina D.

Iritaţie gastro-intestinală

Bifosfonaţii administraţi oral pot determina iritaţia locală a mucoasei tractului gastro-intestinal superior. Datorită acestor efecte iritante posibile şi a potenţialului de agravare a bolii existente, administrarea de Acid ibandronic Teva trebuie făcută cu precauţie la pacientele cu probleme active la nivel gastro-intestinal superior (de exemplu cunoscutul esofag Barrett, disfagia, alte boli esofagiene, gastrita, duodenita sau ulcere).

La pacientele tratate cu bifosfonaţi pe cale orală au fost raportate reacţii adverse cum sunt esofagită, ulcere esofagiene şi eroziuni esofagiene, în unele cazuri severe şi necesitând spitalizare, rareori fiind însoţite de sângerare sau urmate de strictură esofagiană sau perforaţie. Riscul reacţiilor adverse esofagiene severe pare a fi mai mare la pacientele care nu respectă instrucţiunile de dozare şi/sau care continuă să ia bifosfonaţi pe cale orală după apariţia simptomelor sugestive pentru iritaţia esofagiană. Pacientele trebuie să acorde o atenţie deosebită şi să fie în măsură să respecte instrucţiunile de dozare

(vezi pct. 4.2).

Medicii trebuie să fie atenţi la orice semne sau simptome care semnalează o posibilă reacţie esofagiană

în timpul tratamentului, iar pacientele trebuie să fie instruite să întrerupă administrarea de Acid ibandronic Teva şi să solicite consult medical în cazul în care dezvoltă disfagie sau agravarea disfagiei existente, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis.

În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut la administrarea pe cale orală de bifosfonaţi, au existat raportări după punerea pe piaţă de ulcere gastrice şi duodenale, unele severe şi cu complicaţii.

Acidul acetilsalicilic şi AINS

Deoarece acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi bifosfonaţii sunt asociați cu apariția iritaţiei gastro-intestinale, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente a acestora.

Osteonecroza de maxilar

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar în perioada ulterioară punerii pe piaţă la pacienţii cărora li s-a administrat Acid ibandronic Teva pentru indicaţiile terapeutice oncologice (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu leziuni deschise, nevindecate, ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale, iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânată.

La pacienţii cu factori de risc concomitenţi se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate cu rol preventiv şi o evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu Acid ibandronic Teva.

Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc în cazul evaluării riscului de apariţie a OM, pentru fiecare pacient:

-Potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (un risc mai mare în cazul substanţelor cu potenţă ridicată), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza administrată cumulată de medicament care inhibă resorbţia osoasă.

-Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu anemie, coagulopatii, infecţie), fumat.

-Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la nivelul capului şi gâtului.

-Igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proteze dentare montate necorespunzător, antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, proceduri stomatologice invazive, precum extracţiile dentare.

Toţi pacienţii trebuie încurajaţi să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Acid ibandronic Teva. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă examinare şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu Acid ibandronic Teva.

Schema de tratament pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM. Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu Acid ibandronic Teva, până când afecţiunea se remite şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.

Osteonecroza canalului auditiv extern

În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.

Fracturi femurale atipice

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui

traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi.

La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc- beneficiu individual.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.

Funcţia renală

În cazul tratamentului pe termen lung cu acid ibandronic, studiile clinice nu au evidenţiat o deteriorare a funcţiei renale. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu Acid ibandronic Teva, în funcţie de evaluarea clinică individuală a fiecărui pacient, se recomandă ca funcţia renală, calcemia, fosfatemia şi magneziemia să fie monitorizate.

Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi

La pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi, este indicată precauție.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni medicament-alimente

Este posibil ca produsele care conţin calciu sau alţi cationi multivalenţi (cum sunt: aluminiu, magneziu, fier), inclusiv laptele şi alimentele, să interfere cu absorbţia comprimatelor de Acid ibandronic Teva. De aceea, în cazul unor astfel de produse, inclusiv alimentele, ingestia trebuie

întârziată cu cel puţin 30 minute după administrarea orală.

În cazul în care comprimatele de acid ibandronic au fost administrate la 2 ore după un prânz standard, biodisponibilitatea a fost scăzută cu aproximativ 75%. De aceea, se recomandă ca administrarea comprimatelor să se facă după un repaus alimentar nocturn (de cel puţin 6 ore) şi repausul alimentar să continue cel puţin 30 minute după administrarea dozei (vezi pct. 4.2).

Interacţiuni cu alte medicamente

Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi nu este metabolizat.

Antagonişti ai receptorilor H2 sau alte medicamente care cresc pH-ul gastric. La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la voluntari sănătoşi de sex feminin în perioada post-menopauză, ranitidina administrată intravenos, a determinat creşterea biodisponibilităţii acidului ibandronic cu aproape 20% (ceea ce se încadrează în variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic), probabil ca rezultat al acidităţii gastrice scăzute. Cu toate acestea, în cazul administrării de Acid ibandronic Teva concomitent cu antagonişti H2 sau cu alte medicamente care cresc pH-ul gastric, nu este necesară

ajustarea dozei.

Acidul acetilsalicilic şi AINS

Deoarece acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi bifosfonaţii sunt asociaţi cu apariţia iritaţiei gastro-intestinale, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente a acestora (vezi pct. 4.4).

Aminoglicozide

În cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide, se recomandă prudenţă, deoarece ambele medicamente pot să scadă concentraţia plasmatică a calciului pentru perioade prelungite. De asemenea, trebuie acordată atenţie posibilei existenţe concomitente a hipomagnezemiei.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la femeile gravide. Studiile la şobolani au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. De aceea, Acid ibandronic Teva nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se ştie dacă acidul ibandronic se excretă în laptele uman. După administrarea intravenoasă, studiile la femelele de şobolan care alăptează au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte. Acid ibandronic Teva nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate,

este de aşteptat ca Acid ibandronic Teva să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranţă

Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şocul anafilactic, fracturile femurale atipice, osteonecroza de maxilar, iritaţia gastro-intestinală şi inflamaţia oculară (vezi paragraful „Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4). Tratamentul a fost asociat cel mai frecvent cu o scădere a concentraţiei plasmatice de calciu sub limita normală (hipocalcemie), urmată de dispepsie.

Tabelul reacţiilor adverse

În tabelul 1 sunt enumerate reacţiile adverse din 2 studii clinice pivot de fază III (Prevenţia evenimentelor osoase la paciente cu neoplasm mamar şi metastaze osoase: 286 de pacienţi trataţi cu acid ibandronic 50 mg administrat oral) şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare

(≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţii adverse la medicament raportate în cazul administrării pe cale orală a Acid ibandronic Teva

Aparat,

Frecvente

Mai puţin

 

Rare

Foarte rare

Cu frecvență

sistem, organ

 

frecvente

 

 

 

necunoscută

Tulburări

 

Anemie

 

 

 

 

hematologice

 

 

 

 

 

 

şi limfatice

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

Reacţii de

Agravare a

 

 

 

 

 

sistemului

 

 

hipersensibilit

astmului

imunitar

 

 

ate†,

bronşic

 

 

 

bronhospasm†

 

 

 

 

, angioedem†,

 

 

 

 

reacţie

 

 

 

 

anafilactică/şo

 

 

 

 

c anafilactic†*

 

Tulburări

Hipocalcemie*

 

 

 

metabolice şi

 

 

 

 

de nutriţie

 

 

 

 

Tulburări ale

 

Parestezie,

 

 

sistemului

 

disgeuzie

 

 

nervos

 

(alterarea

 

 

 

 

gustului)

 

 

Tulburări

 

Inflamaţie

 

 

oculare

 

oculară†*

 

 

Tulburări

Esofagită,

Hemoragie,

 

 

gastro-

durere

ulcer

 

 

intestinale

abdominală,

duodenal,

 

 

 

dispepsie,

gastrită,

 

 

 

greaţă

disfagie,

 

 

 

 

uscăciunea

 

 

 

 

gurii

 

 

Afecţiuni

 

Prurit

Sindrom

 

cutanate şi ale

 

 

Stevens-

 

ţesutului

 

 

Johnson†,

 

subcutanat

 

 

eritem

 

 

 

 

polimorf†,

 

 

 

 

dermatită

 

 

 

 

buloasă†

 

Tulburări

 

Fracturi

Osteonecroză

 

musculo-

 

subtrohanterie

de maxilar†*,

 

scheletice şi

 

ne şi fracturi

osteonecroza

 

ale ţesutului

 

atipice de

canalului

 

conjunctiv

 

diafiză

auditiv extern

 

 

 

femurală †

(reacţii

 

 

 

 

adverse

 

 

 

 

specifice clasei

 

 

 

 

bifosfonaţilor)

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Azotemie

 

 

renale şi ale

 

(uremie)

 

 

căilor urinare

 

 

 

 

Tulburări

Astenie

Durere

 

 

generale şi la

 

toracică,

 

 

nivelul locului

 

afecţiune

 

 

de

 

asemănătoare

 

 

administrare

 

gripei, stare

 

 

 

 

generală de

 

 

 

 

rău, durere

 

 

Investigaţii

 

Creşterea

 

 

diagnostice

 

concentraíei de

 

 

 

 

hormon

 

 

 

 

paratiroidian

 

 

*Vezi informaţiile suplimentare de mai jos †Identificate în experienţa de după punerea pe piaţă.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Hipocalcemie

Scăderea excreţiei renale de calciu poate fi însoţită de scăderea fosfatemiei, pentru care nu sunt necesare măsuri terapeutice. Concentraţia plasmatică de calciu poate scădea până la valori caracteristice hipocalcemiei.

Osteonecroza de maxilar

Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4.). În perioada ulterioară punerii pe piaţă a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar.

Inflamaţia oculară

La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.

Reacţie anafilactică/şoc anafilactic

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu Acid ibandronic Teva. Cu toate acestea, supradozajul oral poate determina evenimente gastro-intestinale superioare, cum sunt dureri gastrice, arsuri la stomac, esofagită, gastrită sau ulcer. Pentru a lega Acid ibandronic Teva trebuie administrate laptele sau antiacide. Din cauza riscului de iritaţie esofagienă, nu trebuie induse vărsăturile, şi pacientul trebuie să rămână în ortostatism.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul

ATC: M05BA06

Acidul ibandronic aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care acţionează specific asupra osului. Acţiunea lor selectivă asupra ţesutului osos se bazează pe afinitatea mare a bifosfonaţilor pentru masa minerală osoasă. Bifosfonaţii acţionează prin inhibarea activităţii osteoclastelor, deşi mecanismul exact nu este clar încă.

In vivo, acidul ibandronic previne distrucţia osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadale, retinoizi, tumori sau extracte tumorale. Inhibiţia resorbţiei osoase endogene a fost, de

asemenea, documentată prin studii cinetice cu 45Ca şi prin eliberarea de tetraciclină radioactivă încorporată anterior în os.

La doze care erau considerabil mai mari decât dozele farmacologice eficace, acidul ibandronic nu a avut niciun efect asupra mineralizării osoase.

Resorbţia osoasă datorată afecţiunii maligne se caracterizează prin resorbţie osoasă excesivă, care nu este echilibrată de sinteză osoasă corespunzătoare. Acidul ibandronic inhibă selectiv activitatea osteoclastelor, reducând resorbţia osoasă şi, astfel, reducând complicaţiile de la nivel osos ale afecţiunii maligne.

La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase, studiile clinice au arătat că există un efect inhibitor dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimată prin markeri ai resorbţiei osoase, şi un efect dependent de doză asupra evenimentelor osoase.

La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, prevenţia evenimentelor osoase cu 50 mg acid ibandronic comprimate, a fost evaluată într-un studiu randomizat placebo-controlat de fază III cu durata de 96 săptămâni. Pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase confirmate radiologic au fost randomizate pentru a li se administra placebo (277 paciente) sau 50 mg acid ibandronic (287 paciente). Rezultatele acestui studiu sunt prezentate mai jos.

Obiectivele principale de eficacitate

Obiectivul principal al studiului a fost rata perioadei de morbiditate osoasă (RPMO). Acesta a fost un obiectiv complex, care a avut ca subcomponente următoarele evenimente osoase asociate (EOA):

-radioterapie osoasă pentru tratamentul fracturilor/fracturilor iminente,

-intervenţie chirurgicală osoasă pentru tratamentul fracturilor,

-fracturi vertebrale,

-fracturi non-vertebrale.

Analiza RPMO a fost ajustată în funcţie de timp şi s-a considerat că unul sau mai multe evenimente apărute într-o perioadă unică de 12 săptămâni pot fi potenţial legate. De aceea, evenimente multiple au fost luate în considerare o singură dată în scop de analiză. Datele din acest studiu demonstrează un avantaj semnificativ pentru acid ibandronic 50 mg admministrat oral faţă de placebo în reducerea EOA măsurate de RPMO (p=0,041). De asemenea, a existat o reducere cu 38% a riscului EOA pentru pacienţii trataţi cu acid ibandronic faţă de placebo (risc relativ 0,62, p=0,003). Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate pe scurt în Tabelul 2.

Tabelul 2: Rezultate cu privire la eficacitate (Paciente cu cancer de sân cu metastaze osoase)

 

Toate evenimentele osoase asociate (EOA)

 

 

 

 

 

Placebo

Acid ibandronic

valoarea p

 

n=277

50 mg

 

 

 

n=287

 

RPMO (per

1,48

1,19

p=0,004

pacient an)

 

 

 

 

 

 

 

Risc relativ de

-

0,60

p=0,003

EOA

 

 

 

 

 

 

 

Obiective secundare de eficacitate

S-a demonstrat o creştere semnificativă statistic a scorului durerii osoase pentru acid ibandronic 50 mg comparativ cu placebo. Reducerea durerii a fost marcat sub valoarea iniţială, în mod constant, pe parcursul întregului studiu şi a fost însoţită de reducerea semnificativă a utilizării analgezicelor.

La grupul tratat cu acid ibandronic, s-a înregistrat o scădere marcată a markerilor urinari ai resorbţiei osoase CTx (C-telopeptid terminal eliberat din colagen de tip I) comparativ cu placebo. Această reducere a CTx fost semnificativ corelată cu obiectivul principal de eficacitate RPMO (p<0,001).

O prezentare sub formă de tabel a acestor rezultate de eficacitate secundare este realizată în Tabelul 3.

Tabelul 3: Rezultate de eficacitate secundare (Paciente cu cancer de sân cu metastaze osoase)

 

Placebo

Acid ibandronic 50 mg

valoarea p

 

n=277

n=287

 

Dureri osoase*

0,20

-0,10

p=0,001

 

 

 

 

Utilizare de

0,85

0,60

p=0,019

analgezice*

 

 

 

Calitatea vieţii*

-26,8

-8,3

p=0,032

 

 

 

 

Performaţa WHO*

0,54

0,33

p=0,008

CTx urinar**

10,95

-77,32

p=0,001

*Modificarea medie de la valoarea iniţială până la ultima evaluare. **Modificarea mediană de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.

Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)

Siguranţa şi eficacitatea Acid ibandronic Teva la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţia

Absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastro-intestinal superior este rapidă, după administrarea orală. Concentraţiile plasmatice maxime au fost atinse în decurs de 0,5 până la 2 ore (în medie 1 oră), pe nemâncate, iar biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 0,6%. Valoarea absorbţiee este influenţată dacă este luat împreună cu alimente sau băuturi (altele decât apă). Biodisponibilitatea este redusă cu aproximativ 90%, dacă acidul ibandronic este administrat cu un mic dejun standard comparativ cu biodisponibilitatea observată la subiecţii care nu au ingerat alimente sau băuturi. Dacă este administrat cu 30 minute înainte de masă, reducerea biodisponibilităţii este de aproximativ 30%. Nu există nici o reducere semnificativă a biodisponibilităţii acidului ibandronic dacă acesta se administrează cu 60 minute înainte de masă.

Biodisponibilitatea a fost redusă cu aproximativ 75% atunci când comprimatele de acid ibandronic au fost administrate la 2 ore după o masă standard. Prin urmare, comprimatele de acid ibandronic trebuie administrate dimineaţa pe nemâncate (la cel puţin 6 ore de la ultima masă) şi repausul alimentar trebuie să fie continuat timp de cel puţin 30 minute după ce doza a fost luată (vezi pct. 4.2).

Distribuţie

După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid de os sau este excretat în urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doza care ajunge la os este estimată a fi 40-50% din doza circulantă. La concentraţiile terapeutice, legarea de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 87% şi, astfel, interacţiunile cu alte medicamente datorate îndepărtării de pe situsurile de legare sunt puţin probabile.

Metabolizare

Nu există dovezi cu privire la metabolizarea acidului ibandronic la animale sau om.

Eliminare

Fracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40 50%), iar restul este eliminată nemodificată pe cale renală. Fracţia neabsorbită de acid ibandronic este eliminată nemodificată în materiile fecale.

Intervalul timpilor de înjumătăţire aparenţi determinaţi este larg şi dependent de doză şi de sensibilitatea analizei, dar timpul de înjumătăţire aparent terminal este, în general, cuprins în intervalul 10 – 60 ore. Cu toate acestea, după administrarea intravenoasă sau orală, concentraţiile plasmatice iniţiale scad repede, atingând 10% din valorile maxime în 3, respectiv 8 ore.

Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valorile medii în intervalul 84-160 ml/minut. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase în perioada post-menopauză) reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este în legătură cu clearance-ul creatininei. Diferenţa dintre clearance-ul aparent total şi cel renal se consideră a reflecta preluarea de către os.

Mecanismul de secreţie a eliminării renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului

P450 la şobolani.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

Sexul

La femei şi bărbaţi, biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.

Rasa

Nu existã dovezi de diferente interetnice semnificative clinic între asiatici si caucazieni în ceea ce priveste distributia acidului ibandronic. Existã doar foarte putine date disponibile cu privire la pacientii de origine africanã.

Pacienţii cu insuficienţă renală

La pacienţii cu grade diferite de insuficienţă renală, expunerea pacienţilor la acid ibandronic este corelată cu clearance-ul creatininei (Clcr). Subiecţii cu insuficienţă renală severă (Clcr ≤ 30 ml/min) la care s-a administrat oral acid ibandronic 10 mg, zilnic timp de 21 zile, au avut concentraţii plasmatice de 2-3 ori mai mari decât subiecţii cu funcţie renală normală (Clcr ≥80 ml/min). La subiecţii cu insuficienţă renală severă, clearance-ul total al acidului ibandronic a scăzut la 44 ml/min comparativ cu 129 ml/min la subiecţii cu funcţia renală normală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr ≥50 şi <80 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (Clcr ≥30 şi <50 ml/min) sau insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min) este recomandată o ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu există date farmacocinetice cu privire la acidul ibandronic. Ficatul nu are un rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, deoarece acesta nu este metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluare de către os. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozelor. În plus, deoarece acidul ibandronic se leagă de proteine în proporţie de aproximativ 87% la concentraţiile terapeutice, hipoproteinemia din bolile hepatice severe este puţin probabil să determine creşterea semnificativă clinic a concentraţiilor plasmatice libere.

Vârstnicii (vezi pct. 4.2)

Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca factor independent al parametrilor farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade cu vârsta, acesta este singurul factor care trebuie luat în considerare (vezi pct. insuficienţă renală).

Copiii şi adolescenţii (vezi pct. 4.2 şi 5.1)

La pacienţii cu vârste sub 18 ani, nu există date privind utilizarea acidului ibandronic.

5.3Date preclinice de siguranţă

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. Ca în cazul altor bifosfonaţi, rinichiul a fost identificat ca organul ţintă principal al toxicităţii sistemice.

Mutagenitate/carcinogenitate:

Nu au fost observate dovezi privind potenţialul carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat activitate genotoxică a acidului ibandronic.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere:

La şobolanii şi iepurii la care s-a administrat tratament intravenos, nu s-a observat nici un efect teratogen sau de toxicitate directă asupra fătului al acidul ibandronic. În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilității au constat în creșterea pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg și zi și mai mari. În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 și 1mg/kg și zi și scade fertilitatea la masculi la doze de 1mg/kg și zi și la femei la doze de 1,2 mg/kg și zi. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolani, reacţiile adverse ale acidului ibandronic au fost cele aşteptate de la această clasă de medicamente (bifosfonaţi). Acestea includ scădere a numărului de locuri de implantare, interferenţa cu naşterea naturală (distocie), creşterea malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin) şi anomalii dentare la generaţia F1 de şobolani.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleu:

Celuloză microcristalină

Povidonă K-30

Crospovidonă (tip A)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Acid stearic

Film:

Opadry white YS-1-7003

Dioxid de titan (E 171)

Hipromeloză

Macrogol 400

Polisorbat 80

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu blistere din PVC/Aclar/PVC-Al conţinând 24 sau 84 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Olanda

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/10/642/001

Cutii cu blistere din PVC/Aclar/PVC-Al cu 28 comprimate filmate

EU/1/10/642/002

Cutii cu blistere din PVC/Aclar/PVC-Al cu 84 comprimate filmate

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 17 Septembrie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 25 iunie 2015

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Acid ibandronic Teva 150 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 150 mg (sub formă de sare de sodiu monohidrat)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate biconvexe, de culoare albă, cu formă de capsulă, marcate cu “I150” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în postmenopauză, cu risc crescut de fractură (vezi pct.

5.1).

Reducerea riscului fracturilor vertebrale a fost demonstrată, eficacitatea asupra fracturilor de col femural nu a fost stabilită.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze:

Doza recomandată este un comprimat filmat a 150 mg, o dată pe lună. Este de preferat să se administreze comprimatul la aceeaşi dată în fiecare lună.

Acid Ibandronic Teva trebuie administrat dimineaţa pe nemâncate (la cel puţin 6 ore de la ultima masă) şi cu 1 oră înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi (alta decât apa) în ziua respectivă (vezi pct. 4.5) sau înainte de utilizarea oricărui alt medicament administrat oral sau a suplimentelor (incluzând calciu).

În cazul omiterii unei doze, pacientele trebuie instruite să ia un comprimat de Acid ibandronic Teva a 150 mg dimineaţa după ce şi-au amintit, cu excepţia cazului în care au rămas mai puţin de 7 zile până la momentul următoarei administrări.

Pacientele trebuie să revină la administrarea dozei o dată pe lună la data programată anterior. Dacă administrarea următoarei doze este programată în mai puţin de 7 zile, pacientele trebuie să aştepte până la momentul acesteia şi să continue apoi administrarea dozei o dată pe lună, la data programată anterior.

Pacientele nu trebuie să ia două comprimate în decursul aceleiaşi săptămâni.

Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi/sau vitamină D dacă aportul alimentar este inadecvat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării Acid Ibandronic Teva, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Acid ibandronic Teva nu este recomandat pacientelor cu clearance-ul creatininei sub 30 ml/min, din cauza experienţei clinice limitate (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).

Nu este necesară nici o ajustare a dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, la care clearance-ul creatininei este egal cu sau mai mare de 30 ml/min.

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Paciente vârstnice ( > 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Nu s-a efectuat o administrare relevantă a Acidului ibandronic Teva la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani şi Acid ibandronic nu a fost studiat la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2).

Mod de administrare

Pentru adminstrare orală.

-Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar de apă (180 până la 240 ml), în timp ce pacienta stă aşezată sau este în ortostatism. Nu trebuie utilizată apa cu o concentraţie ridicată de calciu. În cazul în care există suspiciuni privind prezenţa unei concentraţii ridicate de calciu în apa de la robinet (apă dură), se recomandă să se utilizeze apă îmbuteliată, cu un conţinut scăzut de minerale.

-Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism timp de 1 oră după administrarea Acid ibandronic Teva.

-Apa este singura băutură cu care trebuie administrat Acid ibandronic Teva..

-Pacientele nu trebuie să mestece sau să sugă comprimatul, datorită posibilităţii de apariţie a unei ulceraţii orofaringiene.

4.3 Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la acidul ibandronic sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

-Hipocalcemie

-Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia.

-Incapacitatea de a sta în şezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipocalcemie

Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe terapia cu Acid ibandronic Teva. De asemenea, alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace. La toate pacientele, este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D.

Iritații gastro-intestinale

Administrarea orală de bifosfonaţi poate determina iritaţia locală a mucoasei porţiunii superioare a tractului gastro-intestinal. Datorită acestor efecte posibile iritante şi a unui potenţial de agravare a bolii prexistente, trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care se administrează Acid ibandronic Teva la pacientele cu tulburări active gastro-intestinale superioare (de exemplu cunoscutul esofag Barrett, disfagia, alte afecţiuni esofagiene, gastrita, duodenita sau ulcerele).

La pacientele tratate cu bifosfonaţi pe cale orală au fost raportate reacţii adverse cum sunt esofagita, ulcerele esofagiene şi eroziunile esofagiene, în unele cazuri severe şi necesitând spitalizare, rareori însoţite de sângerare sau urmate de strictură sau perforaţie esofagiană. Riscul de reacţii adverse esofagiene severe pare să fie mai mare la pacientele care nu utilizează corect comprimatul şi/sau care continuă tratamentul cu bifosfonaţi pe cale orală, după apariţia simptomelor sugestive de iritaţie

esofagiană. Pacientele trebuie să acorde o atenţie specială şi să poată să urmeze instrucţiunile de dozaj

(vezi pct. 4.2).

Medicii trebuie să fie atenţi la orice semne sau simptome care indică o posibilă reacţie esofagiană în timpul tratamentului, iar pacientele trebuie instruite să întrerupă tratamentul cu Ibandronat Teva şi să se adreseze medicului în cazul în care dezvoltă disfagie sau agravarea disfagiei existente, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis.

În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, după punerea pe piaţă au fost rapoarte ulcere gastrice şi duodenale în timpul administrării orale de bifosfonaţi, unele severe şi cu complicaţii.

Deoarece atât medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene cât şi bisfosfonaţii sunt asociate cu iritaţia gastro-intestinală, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente.

Osteonecroza de maxilar

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar în perioada ulterioară punerii pe piaţă la pacientele cărora li s-a administrat Acid ibandronic Teva pentru indicaţia de osteoporoză (vezi pct. 4.8).

La pacientele cu leziuni ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale deschise, nevindecate, iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate.

Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate cu rol preventiv şi o evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu Acid ibandronic Teva la pacientele cu factori de risc concomitenţi.

Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc în cazul evaluării riscului de apariţie a OM, pentru fiecare pacientă:

-Potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (un risc mai mare în cazul substanţelor cu potenţă ridicată), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza administrată cumulată de medicament care inhibă resorbţia osoasă.

-Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu anemie, coagulopatii, infecţie), fumat.

-Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la nivelul capului şi gâtului.

-Igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proteze dentare montate necorespunzător, antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, proceduri stomatologice invazive, precum extracţiile dentare.

Toate pacientele trebuie sfătuite să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Acid ibandronic Teva. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă examinare şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu Acid ibandronic Teva.

Schema de tratament pentru pacientele care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM. Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu Acid ibandronic Teva, până când afecţiunea se remite şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.

Osteonecroza canalului auditiv extern

În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacientele cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.

Fracturi femurale atipice

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză femurală, în special la pacientele care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unele paciente prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacientele tratate cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacientele la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacientele trebuie sfătuite să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacientă care prezintă astfel de simptome trebuie evaluată pentru o fractură femurală incompletă.

Insuficienţa renală

Datorită experienţei clinice limitate, Acid ibandronic Teva nu este recomandat la pacientele cu clearance al creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 5.2).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni medicament-alimente

Biodisponibilitatea acidului ibandronic administrat oral este, în general, redusă în prezenţa alimentelor. Îndeosebi produsele care conţin calciu, incluzând laptele, dar şi alţi cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu, magneziu, fier), pot să interfere cu absorbţia Acid ibandronic Teva, aşa cum reiese din studiile efectuate la animale. Din acest motiv, pacientele trebuie să nu mănânce pe durata nopţii (cel puţin 6 ore) înainte de administrarea Acid ibandronic Teva şi să continue postul timp de 1 oră după administrarea de Acid ibandronic Teva (vezi pct.4.2).

Interacţiuni cu alte medicamente

Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi nu este metabolizat.

Suplimentele alimentare care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale orală care conţin cationi polivalenţi.

Este posibil ca suplimentele care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale orală care conţin cationi polivalenţi (cum ar fi aluminiu, magneziu, fier) să interfere cu absorbţia Acid ibandronic Teva. De aceea, pacientele nu trebuie să ia alte medicamente pe cale orală timp de cel puţin

6 ore înainte de administrarea Acid ibandronic Teva şi timp de 1 oră după administrarea Acid ibandronic Teva.

Acidul acetilsalicilic şi AINS

Deoarece acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi bifosfonaţii sunt asociaţi cu apariţia iritaţiei gastro-intestinale, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente a acestora (vezi pct. 4.4).

Blocante ale receptorilor H2 sau inhibitori ai pompei de protoni

Din totalul de peste 1500 paciente înrolate în Studiul BM 16549, comparând regimul de administrare lunară cu cel al administrării zilnice de acid ibandronic, 14% şi 18% dintre paciente au utilizat blocante ale receptorilor histaminergici (H2) sau inhibitori ai pompei de protoni după unul şi,

respectiv, doi ani. Între aceste paciente, incidenţa evenimentelor la nivelul tractului gastro-intestinal superior la pacientele tratate cu acid ibandronic 150 mg o dată pe lună a fost similară celei observate la pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg pe zi.

La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femei în perioada post-menopauză, administrarea intravenoasă a ranitidinei a determinat o creştere de aproximativ 20% a biodisponibilităţii acidului ibandronic, probabil din cauza acidităţii gastrice scăzute. Totuşi, deoarece această creştere se situează în variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic, se consideră că nu este necesară ajustarea dozei dacă Acid ibandronic Teva este administrată împreună cu antagonişti H2 sau cu alte
substanţe active care determină creşterea pH-ului gastric.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Acid ibandronic Teva este destinat administrării numai femeilor aflate în postmenopauză şi nu trebuie administrat femeilor aflate în perioada fertilă.
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la femeile gravide. Studiile la şobolani au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. De aceea, Acid ibandronic Teva nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul ibandronic este excretat în laptele matern. Studiile la şobolani femele care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte după administrare intravenoasă. Acid ibandronic Teva nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate,

este de aşteptat ca Acid ibandronic Teva să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranţă

Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şoc anafilactic, fracturile atipice de femur, osteonecroza de maxilar, iritaţia gastro-intestinală, inflamaţia oculară (vezi paragraful “Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4).

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt artralgia şi simptomele asemănătoare gripei. Aceste simptome, asociate mai ales primei doze, sunt în general de scurtă durată, de intensitate uşoară sau moderată şi se remit de obicei pe parcurs, în condiţii de continuare a tratamentului, fără a necesita măsuri terapeutice. (vezi paragraful “Afecţiune asemănătoare gripei”).

Tabelul reacţiilor adverse

În tabelul 1 este prezentată o listă competă a reacţiilor adverse cunoscute. Siguranţa administrării orale a acidului ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 paciente tratate în 4 studii clinice controlate cu placebo, cu marea majoritate dintre paciente provenind dintr-un studiu pivot de tratament al fracturilor desfăşurat pe durata a trei ani (MF 4411).

Într-un studiu cu durata de doi ani, efectuat la femei cu osteoporoză aflate în post-menopauză (BM 16549), profilurile generale de siguranţă ale administrării acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună şi ale administrării acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au fost similare. Proporţia generală a pacientelor la care a apărut o reacţie adversă a fost de 22,7% şi 25,0% pentru acidul ibandronic

150 mg o dată pe lună după un an şi, respectiv, doi ani. În majoritatea cazurilor acestea nu au determinat întreruperea tratamentului.

Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare

(≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţii adverse la medicament care au apărut la femei aflate în postmenopauză cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în studiile BM 16549 şi MF 4411 de fază III şi în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Aparat, sistem,

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

organ

 

frecvente

 

 

Tulburări ale

 

Exacerbare a

Reacţii de

Reacţie

sistemului

 

astmului

hipersensibilitate

anafilactică/şoc

imunitar

 

bronşic

 

anafilactic*†

Tulburări ale

Cefalee

Ameţeli

 

 

sistemului

 

 

 

 

nervos

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Inflamaţia

 

oculare

 

 

oculară*†

 

Tulburări gastro-

Esofagită,

Esofagită

Duodenită

 

intestinale*

gastrită, boală de

inclusiv

 

 

 

reflux gastro-

ulceraţii sau

 

 

 

esofagian,

stricturi

 

 

 

dispepsie, diaree,

esofagiene şi

 

 

 

durere

disfagie,

 

 

 

abdominală,

vărsături,

 

 

 

greaţă

flatulenţă

 

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni

Erupţie cutanată

 

Angioedem,

Sindrom Stevens-

cutanate şi ale

tranzitorie

 

edem facial,

Johnson†, eritem

ţesutului

 

 

urticarie

polimorf†, dermatită

subcutanat

 

 

 

buloasă

Tulburări

Artralgie,

Durere de spate

Fracturi

Osteonecroza de

musculo-

mialgie, durere

 

subtrohanteriene

maxilar*†,

scheletice şi ale

musculo-

 

şi fracturi atipice

osteonecroza

ţesutului

scheletică,

 

de diafiză

canalului auditiv

conjunctiv

crampe

 

femurală†

extern (reacţii

 

musculare,

 

 

adverse specifice

 

rigiditate

 

 

clasei bifosfonaţilor)†

 

musculo-

 

 

 

 

scheletică

 

 

 

Tulburări

Afecţiune

Oboseală

 

 

generale şi la

asemănătoare

 

 

 

nivelul locului

gripei*

 

 

 

de administrare

 

 

 

 

**Vezi informaţiile suplimentare de mai jos †Identificate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Reacţii adverse gastrointestinale

Pacientele cu antecedente de boală gastro-intestinală, inclusiv pacientele cu ulcer peptic fără sângerare recentă sau spitalizare şi pacientele cu dispepsie sau reflux controlat medicamentos au fost incluse în studiul cu tratament administrat o dată pe lună. La aceste paciente, nu au existat diferenţe între incidenţele evenimentelor adverse în porţiunea superioară a tractului gastro-intestinal apărute în cazul regimului de tratament cu 150 mg o dată pe lună comparativ cu cele apărute în cazul regimului de tratament cu 2,5 mg o dată pe zi.

Afecţiune asemănătoare gripei

Afecţiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierderea poftei de mâncare sau durere osoasă.

Osteonecroza de maxilar

Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacientele cu neoplasm tratate cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4.). În perioada ulterioară punerii pe piaţă a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar.

Inflamaţia oculară

La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.

Reacţie anafilactică/şoc anafilactic

La pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu Acid ibandronic Teva.

Cu toate acestea, pe baza informaţiilor privind această clasă de compuşi, supradozajul pe cale orală poate consta în reacţii adverse în porţiunea superioară a tractului gastro-intestinal (cum sunt dureri gastrice, dispepsie, esofagită, gastrită sau ulcer) sau hipocalcemie. Pentru a lega Acidului ibandronic Teva, trebuie administrate lapte sau antiacide şi orice reacţie adversă trebuie tratată simptomatic. Din cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu trebuie induse vărsăturile, iar pacienta trebuie să rămână în ortostatism.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul

ATC: M05-BA06

Mecanism de acţiune

Acidul ibandronic este un bisfosfonat cu potenţă mare care aparţine grupului de compuşi bisfosfonaţi care conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos şi inhibă specific activitatea osteoclastelor, fără a afecta direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea osteoclastelor. La femeile aflate în postmenopauză, acidul ibandronic conduce la o creştere progresivă

netă a masei de substanţă osoasă şi determină o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea ratei crescute a turnover-ului osos spre concentraţiile din premenopauză.

Efecte farmacodinamice

Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor, retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La şobolanii tineri (creştere rapidă), resorbţia osoasă endogenă este, şi ea, inhibată, determinând o creştere normală a masei osoase comparativ cu animalele netratate. Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor cu potenţă crescută al activităţii osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s-a constatat o tulburare a mineralizării chiar la doze mai mari de 5000 de ori decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.

Atât administrarea zilnică cât şi intermitentă (cu perioade lungi de pauză) de lungă durată la şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării zilnice cât şi a celei intermitente cu interval de pauză de 9-10 săptămâni a acidului ibandronic a fost confirmată într-un studiu clinic (MF 4411) în care acidul ibandronic şi-a demonstrat eficacitatea împotriva fracturilor.

La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea dependentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării colagenului osos (cum ar fi deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross-lincate ale colagenului de tip I (NTX)).

Într-un studiu de bioechivalenţă de fază I efectuat la 72 femei în post-menopauză cărora li s-a administrat pe cale orală 150 mg la interval de 28 zile până la un total de patru doze, inhibarea concentraţiei plasmatice a CTX după administrarea primei doze a fost observată cel mai devreme după 24 ore de la administrarea dozei (valoarea medie a inhibării 28%), cu o valoare medie a inhibiţiei maxime (69%) observată 6 zile mai târziu. După administrarea celei de a treia şi a patra doze, valoarea medie a inhibiţiei maxime la 6 zile după administrarea dozei a fost 74% şi a scăzut la 56% la 28 zile după administrarea celei de a patra doze. Ca urmare a întreruperii administrării, a apărut o diminuare a supresiei markerilor biochimici ai resorbţiei osoase.

Eficacitate clinică

Factorii de risc independenţi, de exemplu valoarea DMO scăzută, vârsta, existenţa unor fracturi anterioare, antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat şi greutatea corporală scăzută, trebuie luaţi în considerare pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice

Acid ibandronic 150 mg o dată pe lună

Densitatea minerală osoasă (DMO)

Administrarea 150 mg acid ibandronic o dată pe lună s-a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace precum şi cea a acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO într-un studiu dublu orb, multicentric (BM 16549) desfăşurat pe durata a doi ani la femei în perioada post-menopauză cu osteoporoză (DMO a coloanei vertebrale lombare cu scor T sub –2,5 DS la început). Aceasta a fost demonstrată atât în analiza primară după un an cât şi în analiza de confirmare a obiectivului primar după doi ani (Tabel 2).

Tabelul 2: Valoarea relativă medie a modificării DMO faţă de valoarea iniţială la nivelul coloanei vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi ani de tratament (pentru întreaga populaţie inclusă în protocol) în studiul BM 16549

 

Date obţinute după doi ani în studiul

Date obţinute după doi ani în studiul

 

BM 16549

 

BM 16549

 

Valori relative

Acid ibandronic

Acid Ibandronic

Acid ibandronic

Acid Ibandronic

medii ale

2,5 mg

150 mg o dată pe

2,5 mg o dată pe

150 mg o dată pe

modificării faţă de

o dată pe zi

lună

zi

lună

valorile iniţiale %

(N=318)

(N=320)

(N=294)

(N=291)

 

 

 

 

[IÎ 95%]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DMO coloană

3,9 [3,4, 4,3]

4,9 [4,4, 5,3]

5,0 [4,4, 5,5]

6,6 [6,0, 7,1]

vertebrală

 

 

 

 

lombară

 

 

 

 

L2-L4

 

 

 

 

DMO a întregului

2,0 [1,7, 2,3]

3,1 [2,8, 3,4]

2,5 [2,1, 2,9]

4,2 [3,8, 4,5]

 

 

 

 

şold

 

 

 

 

DMO col femural

1,7 [1,3, 2,1]

2,2 [1,9, 2,6]

1,9 [1,4, 2,4]

3,1 [2,7, 3,6]

 

 

 

 

DMO trohanter

3,2 [2,8, 3,7]

4,6 [4,2, 5,1]

4,0 [3,5, 4,5]

6,2 [5,7, 6,7]

În plus, administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s-a dovedit a fi superioară celei a acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO a coloanei vertebrale lombare, într-o analiză prospectivă planificată la un an, p=0,002 şi la doi ani, p <0,001.

După un an (analiză primară), 91,3% (p=0,005) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună au prezentat o creştere a DMO mai mare sau egală cu a valorii iniţiale (paciente cu răspuns terapeutic evidenţiat prin creşterea DMO), comparativ cu 84,0% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi. După doi ani, 93,5% (p=0,004) şi 86,4% dintre pacientele care au primit acid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau, respectiv, acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au răspuns la tratament.

În cazul DMO a întregului şold, 90% (p<0,001) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 76,7% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat după un an creşteri a valorii DMO a întregului şold mai mari decât sau egale cu valorile iniţiale. După doi ani, 93,4% (p<0,001) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 78,4% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat creşteri ale valorii DMO a întregului şold mai mari decât sau egale cu valorile iniţiale.

În cazul aplicării unui criteriu mai strict, care asociază atât DMO de la nivelul coloanei vertebrale lombare cât şi cea a întregului şold, 83,9% (p<0,001) şi 65,7% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau, respectiv, acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat răspuns terapeutic după un an. După doi ani, 87,1% (p<0,001) şi 70,5% dintre paciente au corespuns acestui criteriu în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună şi, respectiv, a 2,5 mg o dată pe zi.

Markerii biochimici ai turn-overului osos

Scăderi semnificative clinic ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale CTX s-au observat în toate momentele stabilite în care s-au făcut determinări, adică lunile 3, 6, 12 şi 24. După un an (analiză primară) modificarea relativă mediană faţă de valoarea iniţială a fost de –76% în cazul administrării acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi –67% în cazul administrării de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi. După doi ani, modificarea relativă mediană faţă de valoarea iniţială a fost de –68% şi –62% în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună şi, respectiv, a 2,5 mg o dată pe zi.

După un an, 83,5% (p=0,006) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 73,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat răspuns terapeutic (definit ca o scădere >50% faţă de valoarea iniţială). După doi ani 78,7% (p=0,002) şi 65,6% dintre paciente au prezentat răspuns terapeutic în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună şi, respectiv, a 2,5 mg o dată pe zi.

Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de aşteptat ca administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor precum administrarea de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi.

Acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi

În studiul clinic iniţial, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, referitor la efectul asupra fracturilor (MF 4411), efectuat timp de 3 ani s-a demonstrat o scădere semnificativă statistic şi relevantă clinic a incidenţei noilor fracturi vertebrale evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic (tabel 3). În acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării în doze orale de 2,5 mg o dată pe zi şi de 20 mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi din ziua respectivă (perioada de post alimentar după administrare). Studiul a înrolat femei cu vârsta cuprinsă între 55 până la 80 ani, care erau de cel puţin 5 ani în perioada post-menopauză, care au avut DMO la nivelul coloanei lombare între 2 şi 5 DS sub valoarea medie din pre-menopauză (scor T) la cel puţin o vertebră (L1-L4) şi care au avut una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Tuturor pacientelor li s-au administrat zilnic câte 500 mg calciu şi câte 400 UI vitamină D. Eficacitatea a fost evaluată la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a determinat o reducere semnificativă statistic şi relevantă clinic a incidenţei noilor fracturi vertebrale. Acest regim terapeutic a redus incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate radiografic cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei ani ai studiului. S-a observat o reducere a riscului relativ cu 61% (p=0,0006) după 2 ani. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament (p=0,056). Efectul antifractură s-a menţinut pe toată durata studiului. Nu s-a demonstrat nici o reducere a acestui efect de-a lungul timpului.

Incidenţa fracturilor vertebrale evidente clinic a fost redusă, de asemenea, semnificativ, cu 49%

(p=0,011). Efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s-a evidenţiat în plus prin reducerea semnificativă statistic a scăderii în înălţime comparativ cu placebo (p <0,0001).

Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (IÎ% 95%)

 

Placebo

Acid ibandronic 2,5 mg pe zi

 

(N=974)

(N=977)

Reducerea riscului relativ

 

62% (40,9, 75,1)

Noi fracturi vertebrale evidenţiate

 

 

morfometric

 

 

Incidenţa noilor fracturi vertebrale

9,56% (7,5, 11,7)

4,68% (3,2, 6,2)

evidenţiate morfometric

 

 

Reducerea riscului relativ de fractură

 

49%

vertebrală evidenţiată clinic

 

(14,03, 69,49)

Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate

5.33%

2,75%

clinic

(3,73, 6,92)

(1,61, 3,89)

Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la

1,26% (0,8, 1,7)

6,54% (6,1, 7,0)

valoarea iniţială a acesteia la nivelul coloanei

 

 

vertebrale lombare, în cel de al treilea an

 

 

Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la

-0,69%

3,36%

valoarea iniţială a acesteia la nivelul

(-1,0, -0,4)

(3,0, 3,7)

întregului şold, în cel de al treilea an

 

 

Efectul tratamentului cu acid ibandronic s-a evaluat ulterior într-o analiză a subpopulaţiilor de paciente care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de fracturi vertebrale a fost mult redus comparativ cu populaţia generală.

Tabelul 4: Rezultatele unui studiu MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%,IÎ 95%), la pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5.

 

Placebo

Acid ibandronic

 

(N=587)

2,5 mg pe zi

 

 

(N=575)

Reducerea riscului relativ

 

59% (34,5, 74,3)

Noi fracturi vertebrale evidenţiate

 

 

 

morfometric

 

 

 

Incidenţa noilor fracturi vertebrale

12,54% (9,53, 15,55)

5,36%

(3,31, 7,41)

evidenţiate morfometric

 

 

 

Reducerea riscului relativ de fractură

 

50% (9,49, 71,91)

vertebrală evidenţiată clinic

 

 

 

Incidenţa fracturilor vertebrale

6,97% (4,67, 9,27)

3,57%

(1,89, 5,24)

evidenţiate clinic

 

 

 

Valoarea medie a variaţiei DMO

1,13% (0,6, 1,7)

7.01%

(6,5, 7,6)

raportată la valoarea iniţială a acesteia

 

 

 

la nivelul coloanei vertebrale lombare,

 

 

 

în cel de al treilea an

 

 

 

Valoarea medie a variaţiei DMO

-0,70% (-1,1, -0,2)

3,59%

(3,1, 4,1)

raportată la valoarea iniţială a acesteia

 

 

 

la nivelul întregului şold, în cel de al

 

 

 

treilea an

 

 

 

În populaţia generală de pacienţi din studiul MF 4411 nu s-a observat reducerea riscului fracturilor non-vertebrale, totuşi administrarea zilnică de ibandronat pare a fi eficientă în subpopulaţia cu risc crescut (DMO col femural, scorT < -3.0), la care s-a observat o reducere a riscului de fractură de 69%.

Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale şi nevertebrale ale scheletului.

Creşterea DMO a coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3% şi de 6,5%, comparativ cu placebo şi, respectiv cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială, creşterea la nivelul întregului şold a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul întregului şold şi de

5,5% la nivelul trohanterului. Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum ar fi CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au evidenţiat modelul aşteptat de reducere până la nivelurile din pre- menopauză şi reducerea maximă obţinută într-o perioadă de 3-6 luni. O reducere semnificativă clinic de 50% a markeri-lor biochimici ai resorbţiei osoase s-a observat cel mai devreme la o lună după

începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg. După întreruperea tratamentului, există o revenire la valorile patologice anterioare tratamentului ale resorbţiei osoase crescute asociate cu osteoporoza în post-menopauză. Analiza histologică a biopsiei osoase după 2 şi 3 ani de tratament la femeile în post- menopauză a demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat nici un defect de mineralizare.

Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)

Nu există date disponibile referitoare la siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi, deoarece nu a fost studiată la această grupă de vârstă.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s-a demonstrat în diferite studii la animale şi la om.

Absorbţia

Absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastro-intestinal superior este rapidă, după administrarea orală iar creşterea concentraţiilor plasmatice este proporţională cu doza administrată până la doza orală de 50 mg, cu creşteri mai mari decât cele proporţionale cu doza observate peste această doză. Concentraţiile plasmatice maxime s-au observat în decurs de 0,5 până la 2 ore (în medie 1 oră), în cazul administrării în condiţii de post alimentar, iar biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 0,6%. Valoarea absorbţiei este redusă când este administrat împreună cu alimente sau băuturi (altele decât apa). Biodisponibilitatea este scăzută cu aproximativ 90% dacă acidul ibandronic este administrat cu un mic dejun standard comparativ cu biodisponibilitatea observată la pacientele care nu au ingerat alimente sau băuturi. Nu s-a evidenţiat reducerea semnificativă a biodisponibilităţii în cazul în care acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de prima masă a zilei. Atât biodisponibilitatea, cât şi creşterile DMO sunt reduse, dacă alimentele sau băuturile sunt ingerate la mai puţin de 60 minute după administrarea de acid ibandronic.

Distribuţie

După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care ajunge la nivel osos este estimată a fi 40-50% din doza aflată în circulaţie. La om, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%-87% (determinată in vitro, la concentraţii terapeutice) şi, ca urmare, interacţiunile cu alte medicamente, datorate deplasării au un potenţial mic.

Metabolizare

Nu există dovezi cu privire la metabolizarea acidului ibandronic la animale sau la om.

Eliminare

Fracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40- 50% la femeile în post-menopauză), iar restul este eliminat nemodificat pe cale renală . Fracţia neabsorbită de acid ibandronic este eliminată nemodificată în materiile fecale.

Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal aparent este, în general, cuprins între 10-72 ore. Deoarece valorile calculate depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este posibil ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal să fie substanţial mai mare, aşa cum este în cazul celorlalţi bisfosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând 10% din valoarea concentraţiilor maxime în decurs de 3 şi 8 ore după administrare intravenoasă şi, respectiv, orală.

Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii în intervalul 84-160 ml/min. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase în post-menopauză) reprezintă 50- 60% din clearance-ul total şi este dependent de clearance-ul creatininei. Se consideră că diferenţa între clearance-ul total aparent şi clearance-ul renal reflectă preluarea acidului ibandronic de către os.

Mecanismul secreţiei renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450

la şobolani.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

Sexul

La femei şi bărbaţi, biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.

Rasa

Nu existã dovezi de diferente interetnice semnificative clinic între asiatici si caucazieni în ceea ce priveste distributia acidului ibandronic. Existã doar foarte putine date disponibile cu privire la pacientele de origine africanã.

Pacienţii cu insuficienţă renală

Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienţă renală este dependent în mod linear cu clearance-ul creatininei.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (CLcr egal cu sau mai mare de 30 ml/min) cum s-a demonstrat într-un studiu BM 16549 în care majoritatea pacientelor au avut insuficienţă renală uşoră până la moderată.

Pacientele cu insuficienţă renală severă (CLcr mai mic de 30 ml/min) care au primit zilnic o doză orală de 10mg acid ibandronic timp de 21 zile au prezentat concentraţii plasmatice de 2-3 ori mai mari decât pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min.

După administrarea intravenoasă a 0,5 mg, clearance-ul total, renal şi non-renal au scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienţă renală severă, dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Datorită experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu

este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu au fost evaluate la pacientele aflate în stadii terminale ale bolii renale tratate prin alte metode decât prin hemodializă. La aceste paciente, proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu se cunosc şi, ca urmare acidul ibandronic nu trebuie utilizat

în astfel de cazuri.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

Nu există date farmacocinetice pentru acidul ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul nu are rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluarea de către os. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la pacientele cu insuficienţă hepatică.

Vârstnicii (vezi pct. 4.2)

Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca factor independent al parametrilor farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade cu vârsta, acesta este singurul factor care trebuie luat în considerare (vezi pct. insuficienţă renală).

Copiii şi adolescenţii (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1)

Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de vârstă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, s-au observat la câine numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.

Mutagenitate/carcinogenitate:

Nu s-a observat un potenţial carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat nici o dovadă a activităţii genetice a acidului ibandronic.

Efecte toxice asupra funcţiei de reproducere:

Nu a existat nici o dovadă a efectului toxic direct asupra fătului sau a efectului teratogen al acidului ibandronic la şobolanii şi iepurii cărora li s-a administrat pe cale orală acid ibandronic şi nu au existat reacţii adverse asupra dezvoltării la generaţia F1 la şobolani la o expunere de cel puţin 35 de ori mai

mare decât expunerea la om. În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilității au constat în creșterea pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg și zi și mai mari. În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 și 1mg/kg și zi și scade fertilitatea la masculi la doze de 1mg/kg și zi și la femei la doze de 1,2 mg/kg și zi. Reacţiile adverse ale acidului ibandronic în studiile de toxicitate reproductivă la şobolan au fost cele observate la clasa bisfosfonaţilor. Acestea includ o scădere a numărului de locuri de implantare, interferenţa cu naşterea naturală (distocie) şi o creştere a malformaţiilor viscerale (sindromul ureter renal pelvin).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Celuloză microcristalină

Povidonă K-30

Crospovidonă (tip A)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Acid stearic

Film:

Opadry white YS-1-7003

Dioxid de titan (E 171)

Hipromeloză

Macrogol 400

Polisorbat 80

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu blistere din PVC/Aclar/PVC-Al conţinând 1sau 3 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/10/642/001

Cutii cu blistere din PVC/Aclar/PVC-Al cu 1 comprimat filmat

EU/1/10/642/002

Cutii cu blistere din PVC/Aclar/PVC-Al cu 3 comprimate filmate

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 17 Septembrie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 25 iunie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate