Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Selectaţi limba site-ului

Ibandronic acid Accord (ibandronic acid) – Rezumatul caracteristicilor produsului - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiIbandronic acid Accord
Cod ATCM05BA06
Substanţăibandronic acid
ProducătorAccord Healthcare Ltd

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Acid ibandronic Accord 2 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un flacon a 2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid ibandronic 2 mg (sub formă de monohidrat sodic).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede, incoloră

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Acidul ibandronic este indicat la pacienţii adulţi pentru

-Prevenţia evenimentelor osoase (fracturi patologice, complicaţii osoase care necesită radioterapie sau intervenţii chirurgicale) la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase

-Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori cu sau fără metastaze osoase

4.2Doze şi mod de administrare

Pacienţilor trataţi cu acid ibandronic trebuie să li se dea prospectul şi cardul de reamintire pentru pacient.

Tratamentul cu acid ibandronic trebuie iniţiat numai de medici specializaţi în tratamentul cancerului.

Doze

Prevenţia evenimentelor osoase la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase

La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase, doza recomandată pentru prevenţia evenimentelor osoase este de 6 mg, administrate intravenos la intervale de 3-4 săptămâni. Această doză trebuie administrată perfuzabil într-un interval de cel puţin 15 minute.

O durată mai scurtă (adică 15 min) de administrare a perfuziei trebuie utilizată numai la pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară. Nu există date disponibile pentru o durată de administrare a perfuziei mai scurtă la pacienţii cu clearance-ul creatininei sub 50 ml/min. Medicii trebuie să consulte secţiunea Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2) pentru recomandările privind dozele şi modul de administrare la acest grup de pacienţi.

Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori

Înainte de tratamentul cu acid ibandronic, pacientul trebuie rehidratat adecvat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Trebuie avute în vedere severitatea hipercalcemiei, precum şi tipul de tumoră. În general, pacienţii cu metastaze osoase osteolitice necesită doze mai mici faţă de pacienţii cu hipercalcemie de tip umoral. La majoritatea pacienţilor cu hipercalcemie severă (calcemia corectată în funcţie de albuminemie* ≥ 3 mmol/l sau ≥ 12 mg/dl), doza unică adecvată este de 4 mg. La pacienţii cu hipercalcemie moderată (calcemia corectată în funcţie de albuminemie * < 3 mmol/l sau <

12 mg/dl), doza eficace este de 2 mg. Cea mai mare doză utilizată în studiile clinice a fost de 6 mg, dar această doză nu a adus niciun beneficiu suplimentar în ceea ce priveşte eficacitatea.

*Reţineţi, calcemia corectată în funcţie de albuminemie este calculată după cum urmează:

Calcemia corectată

=

 

calcemia (mmol/l) - [0,02 x albuminemie (g/l)] +

în funcţie de albuminemie

 

 

0,8

(mmol/l)

 

 

 

 

 

Sau

Calcemia corectată

=

 

calcemia (mg/dl) + 0,8 x [4 - albuminemie

în funcţie de albuminemie

 

 

(g/dl)]

(mg/dl)

 

 

 

Pentru a converti calcemia corectată în funcţie de albuminemie din mmol/l la mg/dl, se înmulţește cu 4.

În majoritatea cazurilor, o calcemie crescută poate fi redusă la valorile normale în decurs de 7 zile. Pentru dozele de 2 mg şi 4 mg, timpul median de recădere (creşterea din nou a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie peste 3 mmol/l) a fost de 18-19 zile pentru dozele de 2 mg şi 4 mg. Pentru doza de 6 mg, timpul median de recădere a fost de 26 zile.

La un număr limitat de pacienţi (50 pacienţi) s-a administrat o a doua perfuzie pentru hipercalcemie. În cazul hipercalcemiei recurente sau a eficacităţii insuficiente, trebuie luată în considerare repetarea tratamentului. Acid ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă, într-un interval de 2 ore.

Grupe speciale de pacienţiPacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr ≥50 şi <80 ml/min). La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase trataţi pentru prevenţia evenimentelor osoase, având insuficienţă renală moderată (Clcr ≥30 şi <50 ml/min) sau insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min) trebuie respectate următoarele recomandări cu privire la doze (vezi pct. 5.2):

Clearance-ul creatininei

Doză

Volumul perfuziei1 şi timpul de

(ml/min)

 

perfuzare2

≥ 50 Clcr

< 80

6 mg (6 ml concentrat pentru

100 ml în decurs de 15 minute

soluţie perfuzabilă)

 

 

 

≥ 30 Clcr

< 50

4 mg (4 ml concentrat pentru

500 ml în decurs de 1 oră

soluţie perfuzabilă)

 

 

 

< 30

 

2 mg (2 ml concentrat pentru

500 ml în decurs de 1 oră

 

soluţie perfuzabilă)

 

 

 

1Soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie de glucoză 5%

2Administrare la fiecare 3 până la 4 săptămâni

O durată de administrare a perfuziei de 15 minute nu a fost studiată la pacienţii cu cancer cu ClCr

< 50 ml/min.

Pacienţi vârstnici ( > 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2).

Mod de administrare

Medicamentul este destinat administrării intravenoase.

Conţinutul flaconului trebuie utilizat după cum urmează:

Prevenţia evenimentelor osoase – adăugat la 100 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la 100 ml soluţie de glucoză 5% şi administrat perfuzabil în decurs de cel puţin 15 minute. Vezi, de asemenea, punctul de mai sus privind dozele la pacienţii cu insuficienţă renală.

Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori – adăugat la 500 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la 500 ml soluţie de glucoză 5% şi administrat perfuzabil în decurs de 2 ore

Medicament destinat pentru o singură utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără particule.

Acid ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă. În acest scop, conţinutul unui flacon trebuie adăugat la 500 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu (sau la 500 ml soluţie glucoză 5%) şi administrat perfuzabil în decurs de peste două ore.

Este necesară prudenţă pentru ca Acid ibandronic Accord concentrat pentru soluţie perfuzabilă să nu se administreze pe cale intraarterială sau paravenoasă, deoarece aceasta poate determina apariţia de leziuni tisulare.

4.3

Contraindicaţii

-

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

-

Hipocalcemie

4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţi cu tulburări ale metabolismului osos şi mineral

Înainte de iniţierea administrării de acid ibandronic pentru tratamentul metastazelor osoase, hipocalcemia sau alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace.

La toţi pacienţii este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D. În cazul în care aportul din dietă este inadecvat, pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi/sau vitamina D.

Reacţie anafilactică/şoc anafilactic

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Atunci când Acid ibandronic Accord este administrat pe cale intravenoasă, este necesar ca supravegherea medicală şi măsurile de monitorizare adecvate să fie uşor accesibile. Dacă apar reacţii anafilactice sau orice alte reacţii severe de hipersensibilitate/reacţii alergice, administrarea trebuie întreruptă imediat şi iniţiat tratamentul adecvat.

Osteonecroză de maxilar

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar după punerea pe piaţă la pacienţii cărora li se administrează acid ibandronic pentru indicaţii oncologice (vezi pct. 4.8).

Iniţierea tratamentului sau o nouă rundă de tratament trebuie să fie amânată la pacienţii cu leziuni deschise ale ţesuturilor moi din gură.

Se recomandă examinarea stomatologică preventivă şi o evaluare individuală a raportului beneficiu- risc înainte de tratamentul cu acid ibandronic la pacienţii cu factori de risc concomitenţi.

Următorii factori de risc trebuie să fie luaţi în considerare în evaluarea riscului unui pacient de a dezvolta OM:

-Puterea medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (risc mai crescut pentru compuşii foarte puternici), calea de administrare (risc mai crescut în cazul administrării parenterale) şi dozele cumulative de terapie împotriva resorbţiei osoase)

-Cancer, afecţiuni comorbide (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţii), fumat

-Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori de angiogeneză, radioterapie la nivelul capului şi gâtului

-Igienă orală deficitară, boală periodontală, proteze dentare fixate necorespunzător, istoric de afecţiuni dentare, proceduri stomatologice invazive, de exemplu extracţii dentare

Toţi pacienţii trebuie să fie încurajaţi să menţină o bună igienă orală, să se prezinte la consult stomatologic periodic, şi să raporteze imediat orice simptome de la nivelul gurii, de exemplu mobilitate dentară, durere sau umflare, ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii pe durata tratamentului cu acid ibandronic. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie să fie efectuate numai după o evaluare atentă şi să fie evitate în perioadele foarte apropiate de administrarea acidului ibandronic.

Planul de management pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie să fie stabilit în strânsă colaborare între medicul curant şi un stomatolog sau chirurg oro-maxilo-facial cu o bună cunoaştere a OM. Întreruperea temporară a tratamentului cu acid ibandronic trebuie să fie luată în considerare până când afecţiunea se remite şi factorii de risc sunt atenuaţi, unde este posibil.

Osteonecroza canalului auditiv extern

Osteonecroza canalului auditiv extern a fost raportată în asociere cu bifosfonaţii, în principal în asociere cu terapia pe termen lung. Posibilii factori de risc pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea steroizilor şi a chimioterapiei şi/sau factori de risc locali, cum sunt infecţia sau trauma. Posibilitatea de apariţie a osteonecrozei canalului auditiv extern trebuie să fie luată în considerare la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi care prezintă simptome otice, inclusive infecţii cronice ale urechii.

Fracturi femurale atipice

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului beneficiu/risc individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.

Pacienţi cu insuficienţă renală

În cazul tratamentului pe termen lung cu acid ibandronic, studiile clinice nu au evidenţiat o deteriorare a funcţiei renale. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu acid ibandronic, în funcţie de evaluarea clinică individuală a fiecărui pacient, se recomandă ca funcţia renală, calcemia, fosfatemia şi magnezemia să fie monitorizate (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, având în vedere că nu sunt disponibile date clinice, nu se pot face recomandări cu privire la doze (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu insuficienţă cardiacă

La pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă, trebuie evitată hiperhidratarea.

Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi

La pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi, este indicată precauţie.

Excipienţi cu efect cunoscut

Acest medicament conţine sodiu sub 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi nu este metabolizat.

În cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide se recomandă prudenţă, deoarece ambele substanţe pot să scadă concentraţia plasmatică a calciului pentru perioade prelungite. De asemenea, trebuie acordată atenţie posibilei existenţe concomitente a hipomagneziemiei.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la femeile gravide. Studiile efectuate la

şobolani au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. De aceea, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se excretă în laptele uman. După administrarea intravenoasă, studiile efectuate la femelele de şobolan care alăptează au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade fertilitatea, la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate,

este de aşteptat ca acidul ibandronic să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranţă

Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şocul anafilactic, fracturile femurale atipice, osteonecroza de maxilar şi inflamaţia oculară (vezi paragraful „Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4).

Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori este asociat cel mai frecvent cu o creştere a temperaturii corpului. Scăderea concentraţiei plasmatice de calciu sub limita normală (hipocalcemie) este raportată mai puţin frecvent. De cele mai multe ori nu este necesar un tratament specific, simptomele diminuându-se după câteva ore/zile.

În cazul prevenţiei evenimentelor osoase la paciente cu neoplasm mamar şi metastaze osoase, tratamentul este asociat cel mai frecvent cu astenie, urmată de creşterea temperaturii corpului şi cefalee.

Tabelul reacţiilor adverse

În tabelul 1 sunt enumerate reacţiile adverse din studiile clinice pivot de fază III (Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori: 311 de pacienţi trataţi cu acid ibandronic 2 mg sau 4 mg; Prevenţia evenimentelor osoase la pacienţi cu neoplasm mamar şi metastaze osoase: 152 de pacienţi trataţi cu acid ibandronic 6 mg) şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă

Reacţiile adverse sunt prezentate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţii adverse raportate în urma administrării intravenoase a acidului ibandronic foarte

Aparate, sisteme

Foart

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

Cu frecvenţă

şi organe

e

 

frecvente

 

 

necunoscută

 

frecve

 

 

 

 

 

 

nte

 

 

 

 

 

Infecţii şi

 

Infecţii

Cistită,

 

 

 

infestări

 

 

vaginită,

 

 

 

 

 

 

candidoză

 

 

 

 

 

 

orală

 

 

 

Tumori benigne,

 

 

Neoplasm

 

 

 

maligne şi

 

 

cutanat

 

 

 

nespecificate

 

 

benign

 

 

 

Tulburări

 

 

Anemie,

 

 

 

hematologice şi

 

 

discrazii

 

 

 

limfatice

 

 

sanguine

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

Reacţii de

Agravare a

sistemului

 

 

 

 

hipersensibilit

astmului

imunitar

 

 

 

 

ate†,

bronşic

 

 

 

 

 

bronhospasm†

 

 

 

 

 

 

, angioedem†,

 

 

 

 

 

 

reacţie

 

 

 

 

 

 

anafilactică/şo

 

 

 

 

 

 

c

 

 

 

 

 

 

anafilactic†**

 

Tulburări

 

Tulburări

 

 

 

 

endocrine

 

paratiroidi

 

 

 

 

 

 

ene

 

 

 

 

Tulburări

 

Hipocalce

Hipofosfate

 

 

 

metabolice şi de

 

mie**

mie

 

 

 

nutriţie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

Tulburări

 

 

 

 

 

 

de somn,

 

 

 

 

 

 

anxietate,

 

 

 

 

 

 

labilitate

 

 

 

 

 

 

emoţională

 

 

 

Tulburări ale

 

Cefalee,

Tulburări

 

 

 

Aparate, sisteme

Foart

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

Cu frecvenţă

şi organe

e

 

frecvente

 

 

necunoscută

 

frecve

 

 

 

 

 

 

nte

 

 

 

 

 

Infecţii şi

 

Infecţii

Cistită,

 

 

 

infestări

 

 

vaginită,

 

 

 

 

 

 

candidoză

 

 

 

 

 

 

orală

 

 

 

Tumori benigne,

 

 

Neoplasm

 

 

 

maligne şi

 

 

cutanat

 

 

 

nespecificate

 

 

benign

 

 

 

Tulburări

 

 

Anemie,

 

 

 

hematologice şi

 

 

discrazii

 

 

 

limfatice

 

 

sanguine

 

 

 

sistemului nervos

 

ameţeli,

cerebrovasc

 

 

 

 

 

disgeuzie

ulare,

 

 

 

 

 

(pervertire

leziuni ale

 

 

 

 

 

a gustului)

rădăcinilor

 

 

 

 

 

 

nervoase,

 

 

 

 

 

 

amnezie,

 

 

 

 

 

 

migrenă,

 

 

 

 

 

 

nevralgie,

 

 

 

 

 

 

hipertonie,

 

 

 

 

 

 

hiperestezie

 

 

 

 

 

 

, parestezii

 

 

 

 

 

 

circumorale

 

 

 

 

 

 

, parosmie

 

 

 

Tulburări

 

Cataractă

 

Inflamaţi

 

 

oculare

 

 

 

e

 

 

 

 

 

 

oculară†

 

 

 

 

 

 

**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aparate, sisteme

Foart

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

Cu frecvenţă

şi organe

e

 

frecvente

 

 

necunoscută

 

frecve

 

 

 

 

 

 

nte

 

 

 

 

 

Infecţii şi

 

Infecţii

Cistită,

 

 

 

infestări

 

 

vaginită,

 

 

 

 

 

 

candidoză

 

 

 

 

 

 

orală

 

 

 

Tumori benigne,

 

 

Neoplasm

 

 

 

maligne şi

 

 

cutanat

 

 

 

nespecificate

 

 

benign

 

 

 

Tulburări

 

 

Anemie,

 

 

 

hematologice şi

 

 

discrazii

 

 

 

limfatice

 

 

sanguine

 

 

 

Tulburări

 

 

Surditate

 

 

 

acustice şi

 

 

 

 

 

 

vestibulare

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Bloc de

Ischemie

 

 

 

cardiace

 

ramură

miocardică,

 

 

 

 

 

 

tulburări

 

 

 

 

 

 

cardiovascu

 

 

 

 

 

 

lare,

 

 

 

 

 

 

palpitaţii

 

 

 

Tulburări

 

Faringită

Edem

 

 

 

respiratorii,

 

 

pulmonar,

 

 

 

toracice şi

 

 

stridor

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Diaree,

Gastroenter

 

 

 

gastrointestinale

 

vărsături,

ită, gastrită,

 

 

 

 

 

dispepsie,

ulceraţii la

 

 

 

 

 

dureri

nivelul

 

 

 

 

 

gastrointes

cavităţii

 

 

 

 

 

tinale,

bucale,

 

 

 

 

 

afecţiuni

disfagie,

 

 

 

 

 

dentare

cheilită

 

 

 

Tulburări

 

 

Colelitiază

 

 

 

hepatobiliare

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni

 

Afecţiuni

Erupţie

 

Sindrom

 

cutanate şi ale

 

cutanate,

cutanată

 

Stevens-

 

ţesutului

 

echimoze

tranzitorie,

 

Johnson†,

 

subcutanat

 

 

alopecie

 

eritem

 

 

 

 

 

 

polimorf†,

 

 

 

 

 

 

dermatită

 

 

 

 

 

 

buloasă†

 

Tulburări

 

Osteoartrit

 

Fracturi

Osteonecroză

 

musculo-

 

ă, mialgii,

 

subtroha

de maxilar†**

 

scheletice şi ale

 

artralgii,

 

nteriene

Osteonecroza

 

ţesutului

 

tulburări

 

şi

canalului

 

conjunctiv

 

articulare,

 

fracturi

auditiv extern

 

 

 

dureri

 

atipice

(reacție

 

 

 

osoase

 

de

adversă de

 

 

 

 

 

diafiză

clasă a

 

 

 

 

 

femurală

bifosfonaţilor)

 

 

 

 

 

 

Tulburări renale

 

 

Retenţie

 

 

 

şi ale căilor

 

 

urinară,

 

 

 

urinare

 

 

chist renal

 

 

 

Aparate, sisteme

Foart Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

Cu frecvenţă

şi organe

e

frecvente

 

 

necunoscută

 

frecve

 

 

 

 

 

nte

 

 

 

 

Infecţii şi

Infecţii

Cistită,

 

 

 

infestări

 

vaginită,

 

 

 

 

 

candidoză

 

 

 

 

 

orală

 

 

 

Tumori benigne,

 

Neoplasm

 

 

 

maligne şi

 

cutanat

 

 

 

nespecificate

 

benign

 

 

 

Tulburări

 

Anemie,

 

 

 

hematologice şi

 

discrazii

 

 

 

limfatice

 

sanguine

 

 

 

Tulburări ale

 

Durere

 

 

 

aparatului

 

pelvină

 

 

 

genital şi ale

 

 

 

 

 

sânului

 

 

 

 

 

Tulburări

Pirexie,

Hipotermie

 

 

 

generale şi la

afecţiune

 

 

 

 

nivelul locului de

asemănăto

 

 

 

 

administrare

are

 

 

 

 

 

gripei**,

 

 

 

 

 

edeme

 

 

 

 

 

periferice,

 

 

 

 

 

astenie,

 

 

 

 

 

sete

 

 

 

 

Investigaţii

Valori

Valori

 

 

 

diagnostice

crescute

crescute ale

 

 

 

 

ale

fosfatazei

 

 

 

 

gamma-

alcaline

 

 

 

 

GT, valori

sanguine,

 

 

 

 

crescute

scădere

 

 

 

 

ale

ponderală

 

 

 

 

creatininei

 

 

 

 

Leziuni,

 

Leziune,

 

 

 

intoxicaţii şi

 

durere la

 

 

 

complicaţii legate

 

nivelul

 

 

 

de procedurile

 

locului de

 

 

 

utilizate

 

injectare

 

 

 

** Vezi informaţiile suplimentare de mai jos †Identificate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Hipocalcemie

Scăderea excreţiei renale de calciu poate fi însoţită de scăderea fosfatemiei, pentru care nu sunt necesare măsuri terapeutice. Concentraţia plasmatică de calciu poate scădea până la valori caracteristice hipocalcemiei.

Afecţiune asemănătoare gripei

A apărut o afecţiune asemănătoare gripei care include febră, frisoane, dureri musculare şi/sau osoase. În majoritatea cazurilor nu a fost necesar un tratament specific şi simptomele s-au diminuat după câteva ore/zile.

Osteonecroză de maxilar

Au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar, predominant la pacienţii cu cancer trataţi cu

medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de OM în asociere cu acidul ibandronic după punerea pe piaţă.

Inflamaţie oculară

La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.

Reacţie anafilactică/şoc anafilactic

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Până în prezent, nu există experienţă în cazuri de intoxicaţie acută cu acid ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Funcţiile renală şi hepatică trebuie monitorizate, deoarece atât rinichii cât şi ficatul au fost evidenţiate ca organe ţintă pentru toxicitate în studiile preclinice efectuate cu doze mari. Hipocalcemia relevantă clinic trebuie corectată prin administrarea intravenoasă de gluconat de calciu.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA06.

Acidul ibandronic aparţine grupului de substanţe numite bifosfonaţi care acţionează specific asupra osului. Acţiunea lor selectivă asupra ţesutului osos se bazează pe afinitatea mare a bifosfonaţilor pentru masa minerală osoasă. Bifosfonaţii acţionează prin inhibarea activităţii osteoclastelor, deşi mecanismul exact nu este clar încă.

In vivo, acidul ibandronic previne distrucţia osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadale, administrare de retinoizi sau extracte tumorale, inducere de tumori. De asemenea, inhibarea resorbţiei osoase endogene a fost documentată prin studii cinetice cu 45Ca şi prin eliberarea de tetraciclină radioactivă încorporată anterior în os.

La doze care erau considerabil mai mari decât dozele farmacologice eficace, acidul ibandronic nu a avut niciun efect asupra mineralizării osoase.

Resorbţia osoasă indusă de afecţiunea malignă se caracterizează prin resorbţie osoasă excesivă, care nu este echilibrată de sinteză osoasă corespunzătoare. Acidul ibandronic inhibă selectiv activitatea osteoclastelor, reducând resorbţia osoasă şi, astfel, reducând complicaţiile de la nivel osos ale afecţiunii maligne.

Studii clinice în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori

Studiile clinice asupra hipercalcemiei de cauză malignă au demonstrat că efectul inhibitor al acidului ibandronic asupra osteolizei induse de tumori şi efectul specific al acidului ibandronic asupra hipercalcemiei induse de tumori se caracterizează prin scăderea calcemiei şi excreţie urinară de calciu.

La dozele recomandate pentru tratament, în studiile clinice efectuate la pacienţii cu valoarea iniţială a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie ≥ 3,0 mmol/l, după rehidratarea adecvată, au fost obţinute următoarele procente de răspuns, cu intervalele de încredere corespunzătoare.

% pacienti cu raspuns

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6 mg

 

 

 

 

 

 

 

4 mg doza de acid

 

 

 

 

ibandronic

 

 

 

2 mg

 

interval de

rata de

 

 

 

confidenta

interval de

 

 

raspuns

 

 

peste 90%

 

 

 

confidenta sub

 

 

 

 

 

 

 

 

90%

 

Doza de

% Pacienţi cu răspuns

Interval de

acid

 

încredere 90%

ibandronic

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Pentru aceşti pacienţi şi aceste doze, timpul median până la atingerea valorilor normale ale calcemiei a fost de 4 până la 7 zile. Timpul median până la recădere (revenirea la calcemia corectată în funcţie de albuminemie de peste 3,0 mmol/l) a fost de 18 până la 26 zile.

Studii clinice în prevenţia evenimentelor osoase la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase

La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase, studiile clinice au arătat că există un efect inhibitor dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimată prin markeri ai resorbţiei osoase şi un efect dependent de doză asupra evenimentelor osoase.

La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, prevenţia evenimentelor osoase cu acid ibandronic 6 mg administrat intravenos a fost evaluată într-un studiu randomizat placebo-controlat de fază III cu durata de 96 săptămâni. Pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase confirmate radiologic au fost randomizate pentru a li se administra placebo (158 paciente) sau acid ibandronic 6 mg (154 paciente). Rezultatele acestui studiu sunt prezentate mai jos.

Criteriile principale de evaluare a eficacităţii

Criteriul principal al studiului a fost rata perioadei de morbiditate osoasă (RPMO). Acesta a fost un criteriu complex, care a avut ca subcomponente următoarele evenimente osoase asociate (EOA):

-radioterapie osoasă pentru tratamentul fracturilor/fracturilor iminente

-intervenţie chirurgicală osoasă pentru tratamentul fracturilor

-fracturi vertebrale

-fracturi non-vertebrale

Analiza RPMO a fost ajustată în funcţie de timp şi s-a considerat că unul sau mai multe evenimente apărute într-o perioadă unică de 12 săptămâni pot fi potenţial legate. De aceea, evenimente multiple au fost luate în considerare o singură dată în scop de analiză. Datele din acest studiu demonstrează un avantaj semnificativ pentru acid ibandronic 6 mg intravenos faţă de placebo în reducerea EOA măsurate de RPMO ajustată în funcţie de timp (p=0,004). De asemenea, numărul EOA a fost semnificativ redus cu acid ibandronic 6 mg şi a existat o reducere cu 40% a riscului EOA faţă de placebo (risc relativ 0,6, p=0,003). Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate pe scurt în Tabelul 2.

Tabelul 2 Rezultate cu privire la eficacitate (Paciente cu cancer de sân cu metastaze osoase)

Toate evenimentele osoase asociate (EOA)

 

Placebo

Acid ibandronic

valoarea p

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

 

 

 

 

RPMO (per pacient an)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Numărul de evenimente

3,64

2,65

p=0,025

(per pacient)

 

 

 

 

 

 

 

Risc relativ de EOA

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Criterii secundare de evaluare a eficacităţii

S-a demonstrat o creştere semnificativă statistic a scorului durerii osoase pentru acid ibandronic 6 mg intravenos, comparativ cu placebo. Scorul reducerii durerii a fost marcat sub valoarea iniţială, în mod constant, pe parcursul întregului studiu şi a fost însoţit de reducerea semnificativă a utilizării analgezicelor. La pacienţii trataţi cu acid ibandronic, deteriorarea calităţii vieţii a fost semnificativ mai mică, comparativ cu placebo. O prezentare sub formă de tabel a acestor rezultate cu privire la criteriile secundare de evaluare a eficacităţii este realizată în Tabelul 3.

Tabelul 3 Rezultate cu privire la criteriile secundare de evaluare a eficacităţii (Paciente cu cancer de sân cu metastaze osoase)

 

Placebo

Acid ibandronic

valoarea p

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

Dureri osoase*

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Utilizare de analgezice*

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Calitatea vieţii*

-45,4

-10,3

p=0,004

*Modificarea medie de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.

La pacienţii trataţi cu acid ibandronic, s-a înregistrat o scădere marcată a markerilor urinari ai resorbţiei osoase (piridinolina şi deoxipiridinolina), care a fost semnificativă statistic comparativ cu placebo.

Siguranţa administrării de acid ibandronic sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră sau cu durata de 15

minute a fost comparată într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu cancer de sân metastazat. Nu a fost observată nicio diferenţă privind indicatorii funcţiei renale. Profilul general al evenimentelor adverse pentru acidul ibandronic după perfuzia cu durata de 15 minute a fost similar cu profilul de siguranţă cunoscut pentru durate de administrare a perfuziei mai mari şi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa administrării asociate cu o durată a perfuziei de 15 minute.

O durată de administrare a perfuziei de 15 minute nu a fost studiată la pacienţii cu cancer cu Clcr

< 50 ml/min

Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)

Siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Administrarea în perfuzie cu durata de 2 ore a dozelor de acid ibandronic de 2, 4 şi 6 mg, parametrii farmacocinetici sunt proporţionali cu doza.

Distribuţie

După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid de os sau este excretat în urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doza care ajunge la os este estimată a fi 40-50% din doza regăsită în circulaţia sistemică. La concentraţiile terapeutice, legarea de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 87% şi, astfel, interacţiunile cu alte medicamente cauzate de îndepărtarea altor substanţe de la nivelul situsurilor de legare sunt puţin probabile.

Biotransformare

Nu există dovezi cu privire la metabolizarea acidului ibandronic la animale sau om.

Eliminare

Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi determinaţi este larg şi dependent de doză şi de sensibilitatea analizei, dar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent este, în general, cuprins în intervalul 10 – 60 ore. Cu toate acestea, după administrarea intravenoasă sau orală, concentraţiile plasmatice iniţiale scad repede, atingând 10% din valorile maxime în 3, respectiv 8 ore. La pacienţii cu metastaze osoase, în cazul în care acidul ibandronic a fost administrat intravenos o dată la 4 săptămâni timp de 48 săptămâni, nu s-a observat acumulare sistemică.

Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84- 160 ml/minut. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase în perioada post-

menopauză) reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este în legătură cu clearance-ul creatininei. Diferenţa dintre clearance-ul aparent total şi cel renal se consideră a reflecta preluarea de către os.

Mecanismul de secreţie a eliminării renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului

P450 la şobolani.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

Sex

La femei şi bărbaţi, biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.

Rasa

Nu există dovezi de diferenţe interetnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni în ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există doar foarte puţine date disponibile cu privire la pacienţii de origine africană.

Pacienţii cu insuficienţă renală

La pacienţii cu diferite grade de insuficienţă renală, expunerea pacienţilor la acid ibandronic este corelată cu clearance-ul creatininei (Clcr). La subiecţii cu insuficienţă renală severă (valoarea medie estimată Clcr = 21,2 ml/min), ASC0-24 ore medie ajustată la doză a crescut cu 110% comparativ cu valoarea observată la voluntarii sănătoşi. În studiul clinic farmacologic WP18551, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de 6 mg (perfuzie cu durata de 15 minute), ASC0-24 ore 4 medie a crescut cu 14%, respectiv cu 86%, la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (valoarea medie estimată Clcr=68,1 ml/min) şi insuficienţă renală moderată (valoarea medie estimată Clcr=41,2 ml/min), comparativ cu voluntarii sănătoşi (valoarea medie estimată Clcr=120 ml/min). Cmax medie nu a crescut la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi a crescut cu 12% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr ≥50 şi

<80 ml/min). La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase trataţi pentru prevenţia evenimentelor osoase, având insuficienţă renală moderată (Clcr ≥30 şi <50 ml/min) sau insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min) este recomandată o ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu există date farmacocinetice cu privire la acidul ibandronic. Ficatul nu are un rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, deoarece acesta nu este metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluare de către os. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozelor. În plus, deoarece acidul ibandronic se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 87% la concentraţiile terapeutice, hipoproteinemia din bolile hepatice severe este puţin probabil să determine creşterea semnificativă clinic a concentraţiilor plasmatice libere.

Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.2)

Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca factor independent al parametrilor farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade cu vârsta, acesta este singurul factor care trebuie luat în considerare (vezi pct. insuficienţă renală).

Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1)

La pacienţii cu vârsta sub 18 ani, nu există date privind utilizarea acidului ibandronic.

5.3Date preclinice de siguranţă

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. Ca în cazul altor bifosfonaţi, rinichiul a fost identificat ca organul ţintă principal al toxicităţii sistemice.

Mutagenitate/carcinogenitate:

Nu au fost observate dovezi privind potenţialul carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat activitate genotoxică a acidului ibandronic.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere:

La şobolanii şi iepurii la care s-a administrat tratament intravenos, nu s-a observat niciun efect teratogen sau de toxicitate directă al acidul ibandronic asupra fetusului.

În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creştere a pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg şi zi sau mai mari. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic a determinat scăderea numărului de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg şi zi şi a scăzut fertilitatea la masculi la doze de 1 mg/kg şi zi şi la femele la doze de 1,2 mg/kg şi zi. În studiile cu privire la toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani, reacţiile adverse ale acidului ibandronic au fost cele aşteptate de la această clasă de medicamente (bifosfonaţi). Acestea includ scădere a numărului de locuri de implantare, interferenţă cu naşterea naturală (distocie), creştere a incidenţei malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin) şi anomalii dentare la generaţia F1 de

şobolani.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Acetat de sodiu trihidrat

Acid acetic glacial

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

Pentru a evita incompatibilităţile potenţiale, acid ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat doar cu soluţie izotonă de clorură de sodiu sau cu soluţie de glucoză 5%.

Acidul ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani.

După reconstituire:

Stabilitatea chimică şi fizică în uz după diluarea cu soluţie de clorură de sodiu 0,9 % sau glucoză 5% a fost demonstrată pentru 36 de ore la temperatura de 25°C şi la temperaturi cuprinse între 2 °C şi 8 °C.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu se utilizează imediat, timpul de păstrare al produsului în uz şi condiţiile înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi, de regulă, nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8oC, cu excepţia cazului în care reconstituirea s-a realizat în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituire, vezi pct.6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon cu capacitatea de 6 ml, din sticlă (tip I) şi fluorotec, cu dop din cauciuc şi capsulă din aluminiu cu capac mov deschis. Este disponibil în cutii a câte 1 flacon.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/12/798/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI

Data primei autorizări: 19 noiembrie 2012

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Acid ibandronic Accord 6 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un flacon a 6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid ibandronic 6 mg (sub formă de monohidrat sodic).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede, incoloră

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Acidul ibandronic este indicat la pacienţii adulţi pentru

-Prevenţia evenimentelor osoase (fracturi patologice, complicaţii osoase care necesită radioterapie sau intervenţii chirurgicale) la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase

-Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori cu sau fără metastaze osoase

4.2 Doze şi mod de administrare

Pacienţilor trataţi cu acid ibandronic trebuie să li se dea prospectul şi cardul de reamintire pentru pacient.

Tratamentul cu acid ibandronic trebuie iniţiat numai de medici specializaţi în tratamentul cancerului.

Doze

Prevenţia evenimentelor osoase la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase

La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase, doza recomandată pentru prevenţia evenimentelor osoase este de 6 mg, administrate intravenos la intervale de 3-4 săptămâni. Această doză trebuie administrată perfuzabil într-un interval de cel puţin 15 minute.

O durată mai scurtă (adică 15 min) de administrare a perfuziei trebuie utilizată numai la pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară. Nu există date disponibile pentru o durată de administrare a perfuziei mai scurtă la pacienţii cu clearance-ul creatininei sub 50 ml/min. Medicii trebuie să consulte secţiunea Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2) pentru recomandările privind dozele şi modul de administrare la acest grup de pacienţi.

Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori

Înainte de tratamentul cu acid ibandronic, pacientul trebuie rehidratat adecvat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Trebuie avute în vedere severitatea hipercalcemiei, precum şi tipul de tumoră. În general, pacienţii cu metastaze osoase osteolitice necesită doze mai mici faţă de pacienţii cu hipercalcemie de tip umoral. La majoritatea pacienţilor cu hipercalcemie severă (calcemia corectată în funcţie de albuminemie* ≥ 3 mmol/l sau ≥ 12 mg/dl), doza unică adecvată este de 4 mg. La pacienţii cu hipercalcemie moderată (calcemia corectată în funcţie de albuminemie * < 3 mmol/l sau <

12 mg/dl), doza eficace este de 2 mg. Cea mai mare doză utilizată în studiile clinice a fost de 6 mg, dar această doză nu a adus niciun beneficiu suplimentar în ceea ce priveşte eficacitatea.

*Reţineţi, calcemia corectată în funcţie de albuminemie este calculată după cum urmează:

Calcemia corectată

=

 

calcemia (mmol/l) - [0,02 x albuminemie (g/l)] +

în funcţie de albuminemie

 

 

0,8

(mmol/l)

 

 

 

 

 

Sau

Calcemia corectată

=

 

calcemia (mg/dl) + 0,8 x [4 - albuminemie

în funcţie de albuminemie

 

 

(g/dl)]

(mg/dl)

 

 

 

Pentru a converti calcemia corectată în funcţie de albuminemie din mmol/l la mg/dl, se înmulţește cu 4.

În majoritatea cazurilor, o calcemie crescută poate fi redusă la valorile normale în decurs de 7 zile. Pentru dozele de 2 mg şi 4 mg, timpul median de recădere (creşterea din nou a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie peste 3 mmol/l) a fost de 18-19 zile pentru dozele de 2 mg şi 4 mg. Pentru doza de 6 mg, timpul median de recădere a fost de 26 zile.

La un număr limitat de pacienţi (50 pacienţi) s-a administrat o a doua perfuzie pentru hipercalcemie.

În cazul hipercalcemiei recurente sau a eficacităţii insuficiente, trebuie luată în considerare repetarea tratamentului.

Acid ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă, într- un interval de 2 ore.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr ≥50 şi <80 ml/min). La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase trataţi pentru prevenţia evenimentelor osoase, având insuficienţă renală moderată (Clcr ≥30 şi <50 ml/min) sau insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min) trebuie respectate următoarele recomandări cu privire la doze (vezi pct. 5.2):

Clearance-ul creatininei

Doză

Volumul perfuziei1 şi timpul de

(ml/min)

 

perfuzare2

≥ 50 Clcr

< 80

6 mg (6 ml concentrat pentru

100 ml în decurs de 15 minute

soluţie perfuzabilă)

 

 

 

≥ 30 Clcr

< 50

4 mg (4 ml concentrat pentru

500 ml în decurs de 1 oră

soluţie perfuzabilă)

 

 

 

< 30

 

2 mg (2 ml concentrat pentru

500 ml în decurs de 1 oră

 

soluţie perfuzabilă)

 

 

 

1Soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie de glucoză 5%

2Administrare la fiecare 3 până la 4 săptămâni

O durată de administrare a perfuziei de 15 minute nu a fost studiată la pacienţii cu cancer cu ClCr

< 50 ml/min.

Pacienţi vârstnici ( > 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2).

Mod de administrare

Medicamentul este destinat administrării intravenoase.

Conţinutul flaconului trebuie utilizat după cum urmează:

Prevenţia evenimentelor osoase – adăugat la 100 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la 100 ml soluţie de glucoză 5% şi administrat perfuzabil în decurs de cel puţin 15 minute. Vezi, de asemenea, punctul de mai sus privind dozele la pacienţii cu insuficienţă renală.

Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori – adăugat la 500 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la 500 ml soluţie de glucoză 5% şi administrat perfuzabil în decurs de 2 ore

Medicament destinat pentru o singură utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără particule.

Acid ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă. În acest scop, conţinutul unui flacon trebuie adăugat la 500 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu (sau la 500 ml soluţie glucoză 5%) şi administrat perfuzabil în decurs de peste două ore.

Este necesară prudenţă pentru ca Acid ibandronic Accord concentrat pentru soluţie perfuzabilă să nu se administreze pe cale intraarterială sau paravenoasă, deoarece aceasta poate determina apariţia de leziuni tisulare.

4.3

Contraindicaţii

-

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

-

Hipocalcemie

4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţi cu tulburări ale metabolismului osos şi mineral

Înainte de iniţierea administrării de acid ibandronic pentru tratamentul metastazelor osoase, hipocalcemia sau alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace.

La toţi pacienţii este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D. În cazul în care aportul din dietă este inadecvat, pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi/sau vitamina D.

Reacţie anafilactică/şoc anafilactic

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Atunci când Acid ibandronic Accord este administrat pe cale intravenoasă, este necesar ca supravegherea medicală şi măsurile de monitorizare adecvate să fie uşor accesibile. Dacă apar reacţii anafilactice sau orice alte reacţii severe de hipersensibilitate/reacţii alergice, administrarea trebuie întreruptă imediat şi iniţiat tratamentul adecvat.

Osteonecroza de maxilar

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar după punerea pe piaţă la pacienţii cărora li se administrează acid ibandronic pentru indicaţii oncologice (vezi pct. 4.8).

Iniţierea tratamentului sau o nouă rundă de tratament trebuie să fie amânată la pacienţii cu leziuni deschise ale ţesuturilor moi din gură.

Se recomandă examinarea stomatologică preventivă şi o evaluare individuală a raportului beneficiu- risc înainte de tratamentul cu acid ibandronic la pacienţii cu factori de risc concomitenţi.

Următorii factori de risc trebuie să fie luaţi în considerare în evaluarea riscului unui pacient de a dezvolta OM:

-Puterea medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (risc mai crescut pentru compuşii foarte puternici), calea de administrare (risc mai crescut în cazul administrării parenterale) şi dozele cumulative de terapie împotriva resorbţiei osoase)

-Cancer, afecţiuni comorbide (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţii), fumat

-Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori de angiogeneză, radioterapie la nivelul capului şi gâtului

-Igienă orală deficitară, boală periodontală, proteze dentare fixate necorespunzător, istoric de afecţiuni dentare, proceduri stomatologice invazive, de exemplu extracţii dentare

Toţi pacienţii trebuie să fie încurajaţi să menţină o bună igienă orală, să se prezinte la consult stomatologic periodic, şi să raporteze imediat orice simptome de la nivelul gurii, de exemplu mobilitate dentară, durere sau umflare, ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii pe durata tratamentului cu acid ibandronic. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie să fie efectuate numai după o evaluare atentă şi să fie evitate în perioadele foarte apropiate de administrarea acidului ibandronic.

Planul de management pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie să fie stabilit în strânsă colaborare între medicul curant şi un stomatolog sau chirurg oro-maxilo-facial cu o bună cunoaştere a OM. Întreruperea temporară a tratamentului cu acid ibandronic trebuie să fie luată în considerare până când afecţiunea se remite şi factorii de risc sunt atenuaţi, unde este posibil.

Osteonecroza canalului auditiv extern

Osteonecroza canalului auditiv extern a fost raportată în asociere cu bifosfonaţii, în principal în asociere cu terapia pe termen lung. Posibilii factori de risc pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea steroizilor şi a chimioterapiei şi/sau factori de risc locali, cum sunt infecţia sau trauma. Posibilitatea de apariţie a osteonecrozei canalului auditiv extern trebuie să fie luată în considerare la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi care prezintă simptome otice, inclusive infecţii cronice ale urechii.

Fracturi femurale atipice

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului beneficiu-risc individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.

Pacienţi cu insuficienţă renală

În cazul tratamentului pe termen lung cu acid ibandronic, studiile clinice nu au evidenţiat o deteriorare a funcţiei renale. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu acid ibandronic, în funcţie de evaluarea clinică individuală a fiecărui pacient, se recomandă ca funcţia renală, calcemia, fosfatemia şi magnezemia să fie monitorizate (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, având în vedere că nu sunt disponibile date clinice, nu se pot face recomandări cu privire la doze (vezi pct. 4.2)..

Pacienţi cu insuficienţă cardiacă

La pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă, trebuie evitată hiperhidratarea.

Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi

La pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi, este indicată precauţie.

Excipienţi cu efect cunoscutAcest medicament conţine sodiu sub 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi nu este metabolizat.

În cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide se recomandă prudenţă, deoarece ambele substanţe pot să scadă concentraţia plasmatică a calciului pentru perioade prelungite. De asemenea, trebuie acordată atenţie posibilei existenţe concomitente a hipomagneziemiei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la femeile gravide. Studiile efectuate la şobolani au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. De aceea, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se excretă în laptele uman. După administrarea intravenoasă, studiile efectuate la femelele de şobolan care alăptează au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade fertilitatea, la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate,

este de aşteptat ca acidul ibandronic să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranţă

Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şocul anafilactic, fracturile femurale atipice, osteonecroza de maxilar şi inflamaţia oculară (vezi paragraful „Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4).

Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori este asociat cel mai frecvent cu o creştere a temperaturii corpului. Scăderea concentraţiei plasmatice de calciu sub limita normală (hipocalcemie) este raportată mai puţin frecvent. De cele mai multe ori nu este necesar un tratament specific, simptomele diminuându-se după câteva ore/zile.

În cazul prevenţiei evenimentelor osoase la paciente cu neoplasm mamar şi metastaze osoase, tratamentul este asociat cel mai frecvent cu astenie, urmată de creşterea temperaturii corpului şi cefalee.

Tabelul reacţiilor adverse

În tabelul 1 sunt enumerate reacţiile adverse din studiile clinice pivot de fază III (Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori: 311 de pacienţi trataţi cu acid ibandronic 2 mg sau 4 mg; Prevenţia evenimentelor osoase la pacienţi cu neoplasm mamar şi metastaze osoase: 152 de pacienţi trataţi cu acid ibandronic 6 mg) şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Reacţiile adverse sunt prezentate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţii adverse raportate în urma administrării intravenoase a acidului ibandronic

Aparate, sisteme

Foart

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

Cu frecvenţă

şi organe

e

 

frecvente

 

 

necunoscută

 

frecve

 

 

 

 

 

 

nte

 

 

 

 

 

Infecţii şi

 

Infecţii

Cistită,

 

 

 

infestări

 

 

vaginită,

 

 

 

 

 

 

candidoză

 

 

 

 

 

 

orală

 

 

 

Tumori benigne,

 

 

Neoplasm

 

 

 

maligne şi

 

 

cutanat

 

 

 

nespecificate

 

 

benign

 

 

 

Tulburări

 

 

Anemie,

 

 

 

hematologice şi

 

 

discrazii

 

 

 

limfatice

 

 

sanguine

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

Reacţii de

Agravare a

sistemului

 

 

 

 

hipersensibilit

astmului

imunitar

 

 

 

 

ate†,

bronşic

 

 

 

 

 

bronhospasm†

 

 

 

 

 

 

, angioedem†,

 

 

 

 

 

 

reacţie

 

 

 

 

 

 

anafilactică/şo

 

 

 

 

 

 

c

 

 

 

 

 

 

anafilactic†**

 

Tulburări

 

Tulburări

 

 

 

 

endocrine

 

paratiroidi

 

 

 

 

 

 

ene

 

 

 

 

Tulburări

 

Hipocalce

Hipofosfate

 

 

 

metabolice şi de

 

mie**

mie

 

 

 

nutriţie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

Tulburări

 

 

 

 

 

 

de somn,

 

 

 

 

 

 

anxietate,

 

 

 

 

 

 

labilitate

 

 

 

 

 

 

emoţională

 

 

 

Tulburări ale

 

Cefalee,

Tulburări

 

 

 

sistemului nervos

 

ameţeli,

cerebrovasc

 

 

 

Aparate, sisteme

Foart

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

Cu frecvenţă

şi organe

e

 

frecvente

 

 

necunoscută

 

frecve

 

 

 

 

 

 

nte

 

 

 

 

 

Infecţii şi

 

Infecţii

Cistită,

 

 

 

infestări

 

 

vaginită,

 

 

 

 

 

 

candidoză

 

 

 

 

 

 

orală

 

 

 

Tumori benigne,

 

 

Neoplasm

 

 

 

maligne şi

 

 

cutanat

 

 

 

nespecificate

 

 

benign

 

 

 

Tulburări

 

 

Anemie,

 

 

 

hematologice şi

 

 

discrazii

 

 

 

limfatice

 

 

sanguine

 

 

 

 

 

disgeuzie

ulare,

 

 

 

 

 

(pervertire

leziuni ale

 

 

 

 

 

a gustului)

rădăcinilor

 

 

 

 

 

 

nervoase,

 

 

 

 

 

 

amnezie,

 

 

 

 

 

 

migrenă,

 

 

 

 

 

 

nevralgie,

 

 

 

 

 

 

hipertonie,

 

 

 

 

 

 

hiperestezie

 

 

 

 

 

 

, parestezii

 

 

 

 

 

 

circumorale

 

 

 

 

 

 

, parosmie

 

 

 

Tulburări

 

Cataractă

 

Inflamaţi

 

 

oculare

 

 

 

e

 

 

 

 

 

 

oculară†

 

 

 

 

 

 

**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aparate, sisteme

Foart

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

Cu frecvenţă

şi organe

e

 

frecvente

 

 

necunoscută

 

frecve

 

 

 

 

 

 

nte

 

 

 

 

 

Infecţii şi

 

Infecţii

Cistită,

 

 

 

infestări

 

 

vaginită,

 

 

 

 

 

 

candidoză

 

 

 

 

 

 

orală

 

 

 

Tumori benigne,

 

 

Neoplasm

 

 

 

maligne şi

 

 

cutanat

 

 

 

nespecificate

 

 

benign

 

 

 

Tulburări

 

 

Anemie,

 

 

 

hematologice şi

 

 

discrazii

 

 

 

limfatice

 

 

sanguine

 

 

 

Tulburări

 

 

Surditate

 

 

 

acustice şi

 

 

 

 

 

 

vestibulare

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Bloc de

Ischemie

 

 

 

cardiace

 

ramură

miocardică,

 

 

 

 

 

 

tulburări

 

 

 

 

 

 

cardiovascu

 

 

 

 

 

 

lare,

 

 

 

 

 

 

palpitaţii

 

 

 

Tulburări

 

Faringită

Edem

 

 

 

respiratorii,

 

 

pulmonar,

 

 

 

toracice şi

 

 

stridor

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Diaree,

Gastroenter

 

 

 

gastrointestinale

 

vărsături,

ită, gastrită,

 

 

 

 

 

dispepsie,

ulceraţii la

 

 

 

 

 

dureri

nivelul

 

 

 

 

 

gastrointes

cavităţii

 

 

 

 

 

tinale,

bucale,

 

 

 

 

 

afecţiuni

disfagie,

 

 

 

 

 

dentare

cheilită

 

 

 

Tulburări

 

 

Colelitiază

 

 

 

hepatobiliare

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni

 

Afecţiuni

Erupţie

 

Sindrom

 

cutanate şi ale

 

cutanate,

cutanată

 

Stevens-

 

ţesutului

 

echimoze

tranzitorie,

 

Johnson†,

 

subcutanat

 

 

alopecie

 

eritem

 

 

 

 

 

 

polimorf†,

 

 

 

 

 

 

dermatită

 

 

 

 

 

 

buloasă†

 

Tulburări

 

Osteoartrit

 

Fracturi

Osteonecroză

 

musculo-

 

ă, mialgii,

 

subtroha

de maxilar†**

 

scheletice şi ale

 

artralgii,

 

nteriene

Osteonecroza

 

ţesutului

 

tulburări

 

şi

canalului

 

conjunctiv

 

articulare,

 

fracturi

auditiv extern

 

 

 

dureri

 

atipice

(reacție

 

 

 

osoase

 

de

adversă de

 

 

 

 

 

diafiză

clasă a

 

 

 

 

 

femurală

bifosfonaţilor)

 

 

 

 

 

 

Tulburări renale

 

 

Retenţie

 

 

 

şi ale căilor

 

 

urinară,

 

 

 

urinare

 

 

chist renal

 

 

 

Aparate, sisteme

Foart Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

Cu frecvenţă

şi organe

e

frecvente

 

 

necunoscută

 

frecve

 

 

 

 

 

nte

 

 

 

 

Infecţii şi

Infecţii

Cistită,

 

 

 

infestări

 

vaginită,

 

 

 

 

 

candidoză

 

 

 

 

 

orală

 

 

 

Tumori benigne,

 

Neoplasm

 

 

 

maligne şi

 

cutanat

 

 

 

nespecificate

 

benign

 

 

 

Tulburări

 

Anemie,

 

 

 

hematologice şi

 

discrazii

 

 

 

limfatice

 

sanguine

 

 

 

Tulburări ale

 

Durere

 

 

 

aparatului

 

pelvină

 

 

 

genital şi ale

 

 

 

 

 

sânului

 

 

 

 

 

Tulburări

Pirexie,

Hipotermie

 

 

 

generale şi la

afecţiune

 

 

 

 

nivelul locului de

asemănăto

 

 

 

 

administrare

are

 

 

 

 

 

gripei**,

 

 

 

 

 

edeme

 

 

 

 

 

periferice,

 

 

 

 

 

astenie,

 

 

 

 

 

sete

 

 

 

 

Investigaţii

Valori

Valori

 

 

 

diagnostice

crescute

crescute ale

 

 

 

 

ale

fosfatazei

 

 

 

 

gamma-

alcaline

 

 

 

 

GT, valori

sanguine,

 

 

 

 

crescute

scădere

 

 

 

 

ale

ponderală

 

 

 

 

creatininei

 

 

 

 

Leziuni,

 

Leziune,

 

 

 

intoxicaţii şi

 

durere la

 

 

 

complicaţii legate

 

nivelul

 

 

 

de procedurile

 

locului de

 

 

 

utilizate

 

injectare

 

 

 

** Vezi informaţiile suplimentare de mai jos †Identificate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Hipocalcemie

Scăderea excreţiei renale de calciu poate fi însoţită de scăderea fosfatemiei, pentru care nu sunt necesare măsuri terapeutice. Concentraţia plasmatică de calciu poate scădea până la valori caracteristice hipocalcemiei.

Afecţiune asemănătoare gripei

A apărut o afecţiune asemănătoare gripei care include febră, frisoane, dureri musculare şi/sau osoase. În majoritatea cazurilor nu a fost necesar un tratament specific şi simptomele s-au diminuat după câteva ore/zile.

Osteonecroză de maxilar

Au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar, predominant la pacienţii cu cancer trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de OM în asociere cu acidul ibandronic după punerea pe piaţă.

Inflamaţie oculară

La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.

Reacţie anafilactică/şoc anafilactic

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Până în prezent, nu există experienţă în cazuri de intoxicaţie acută cu acid ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Funcţiile renală şi hepatică trebuie monitorizate, deoarece atât rinichii cât şi ficatul au fost evidenţiate ca organe ţintă pentru toxicitate în studiile preclinice efectuate cu doze mari.

Hipocalcemia relevantă clinic trebuie corectată prin administrarea intravenoasă de gluconat de calciu.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA06.

Acidul ibandronic aparţine grupului de substanţe numite bifosfonaţi care acţionează specific asupra osului. Acţiunea lor selectivă asupra ţesutului osos se bazează pe afinitatea mare a bifosfonaţilor pentru masa minerală osoasă. Bifosfonaţii acţionează prin inhibarea activităţii osteoclastelor, deşi mecanismul exact nu este clar încă.

In vivo, acidul ibandronic previne distrucţia osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadale, administrare de retinoizi sau extracte tumorale, inducere de tumori. De asemenea, inhibarea resorbţiei osoase endogene a fost documentată prin studii cinetice cu 45Ca şi prin eliberarea de tetraciclină radioactivă încorporată anterior în os.

La doze care erau considerabil mai mari decât dozele farmacologice eficace, acidul ibandronic nu a avut niciun efect asupra mineralizării osoase.

Resorbţia osoasă indusă de afecţiunea malignă se caracterizează prin resorbţie osoasă excesivă, care nu este echilibrată de sinteză osoasă corespunzătoare. Acidul ibandronic inhibă selectiv activitatea osteoclastelor, reducând resorbţia osoasă şi, astfel, reducând complicaţiile de la nivel osos ale afecţiunii maligne.

Studii clinice în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori

Studiile clinice asupra hipercalcemiei de cauză malignă au demonstrat că efectul inhibitor al acidului ibandronic asupra osteolizei induse de tumori şi efectul specific al acidului ibandronic asupra hipercalcemiei induse de tumori se caracterizează prin scăderea calcemiei şi excreţie urinară de calciu.

La dozele recomandate pentru tratament, în studiile clinice efectuate la pacienţii cu valoarea iniţială a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie ≥ 3,0 mmol/l, după rehidratarea adecvată, au fost obţinute următoarele procente de răspuns, cu intervalele de încredere corespunzătoare.

% pacienti cu raspuns

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6 mg

 

 

 

 

 

 

 

4 mg doza de acid

 

 

 

 

ibandronic

 

 

 

2 mg

 

interval de

rata de

 

 

 

confidenta

interval de

 

 

raspuns

 

 

peste 90%

 

 

 

confidenta sub

 

 

 

 

 

 

 

 

90%

 

Doza de

% Pacienţi cu răspuns

Interval de

acid

 

încredere 90%

ibandronic

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Pentru aceşti pacienţi şi aceste doze, timpul median până la atingerea valorilor normale ale calcemiei a fost de 4 până la 7 zile. Timpul median până la recădere (revenirea la calcemia corectată în funcţie de albuminemie de peste 3,0 mmol/l) a fost de 18 până la 26 zile.

Studii clinice în prevenţia evenimentelor osoase la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase

La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase, studiile clinice au arătat că există un efect inhibitor dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimată prin markeri ai resorbţiei osoase şi un efect dependent de doză asupra evenimentelor osoase.

La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, prevenţia evenimentelor osoase cu acid ibandronic 6 mg administrat intravenos a fost evaluată într-un studiu randomizat placebo-controlat de fază III cu durata de 96 săptămâni. Pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase confirmate radiologic au fost randomizate pentru a li se administra placebo (158 paciente) sau acid ibandronic 6 mg (154 paciente). Rezultatele acestui studiu sunt prezentate mai jos.

Criteriile principale de evaluare a eficacităţii

Criteriul principal al studiului a fost rata perioadei de morbiditate osoasă (RPMO). Acesta a fost un criteriu complex, care a avut ca subcomponente următoarele evenimente osoase asociate (EOA):

-radioterapie osoasă pentru tratamentul fracturilor/fracturilor iminente

-intervenţie chirurgicală osoasă pentru tratamentul fracturilor

-fracturi vertebrale

-fracturi non-vertebrale

Analiza RPMO a fost ajustată în funcţie de timp şi s-a considerat că unul sau mai multe evenimente apărute într-o perioadă unică de 12 săptămâni pot fi potenţial legate. De aceea, evenimente multiple au fost luate în considerare o singură dată în scop de analiză. Datele din acest studiu demonstrează un avantaj semnificativ pentru acid ibandronic 6 mg intravenos faţă de placebo în reducerea EOA măsurate de RPMO ajustată în funcţie de timp (p=0,004). De asemenea, numărul EOA a fost semnificativ redus cu acid ibandronic 6 mg şi a existat o reducere cu 40% a riscului EOA faţă de placebo (risc relativ 0,6, p=0,003). Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate pe scurt în Tabelul 2.

Tabelul 2 Rezultate cu privire la eficacitate (Paciente cu cancer de sân cu metastaze osoase)

Toate evenimentele osoase asociate (EOA)

 

Placebo

Acid ibandronic

valoarea p

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

 

 

 

 

RPMO (per pacient an)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Numărul de evenimente

3,64

2,65

p=0,025

(per pacient)

 

 

 

 

 

 

 

Risc relativ de EOA

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Criterii secundare de evaluare a eficacităţii

S-a demonstrat o creştere semnificativă statistic a scorului durerii osoase pentru acid ibandronic 6 mg intravenos, comparativ cu placebo. Scorul reducerii durerii a fost marcat sub valoarea iniţială, în mod constant, pe parcursul întregului studiu şi a fost însoţit de reducerea semnificativă a utilizării analgezicelor. La pacienţii trataţi cu acid ibandronic, deteriorarea calităţii vieţii a fost semnificativ mai mică, comparativ cu placebo. O prezentare sub formă de tabel a acestor rezultate cu privire la criteriile secundare de evaluare a eficacităţii este realizată în Tabelul 3.

Tabelul 3 Rezultate cu privire la criteriile secundare de evaluare a eficacităţii (Paciente cu cancer de sân cu metastaze osoase)

 

Placebo

Acid ibandronic

valoarea p

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

Dureri osoase*

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Utilizare de analgezice*

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Calitatea vieţii*

-45,4

-10,3

p=0,004

*Modificarea medie de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.

La pacienţii trataţi cu acid ibandronic, s-a înregistrat o scădere marcată a markerilor urinari ai resorbţiei osoase (piridinolina şi deoxipiridinolina), care a fost semnificativă statistic comparativ cu placebo.

Siguranţa administrării de acid ibandronic sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră sau cu durata de 15 minute a fost comparată într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu cancer de sân metastazat. Nu a fost observată nicio diferenţă privind indicatorii funcţiei renale. Profilul general al evenimentelor adverse pentru acidul ibandronic după perfuzia cu durata de 15 minute a fost similar cu profilul de siguranţă cunoscut pentru durate de administrare a perfuziei mai mari şi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa administrării asociate cu o durată a perfuziei de 15 minute.

O durată de administrare a perfuziei de 15 minute nu a fost studiată la pacienţii cu cancer cu Clcr

< 50 ml/min

Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)

Siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Administrarea în perfuzie cu durata de 2 ore a dozelor de acid ibandronic de 2, 4 şi 6 mg, parametrii farmacocinetici sunt proporţionali cu doza.

Distribuţie

După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid de os sau este excretat în urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doza care ajunge la os este estimată a fi 40-50% din doza regăsită în circulaţia sistemică. La concentraţiile terapeutice, legarea de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 87% şi, astfel, interacţiunile cu alte medicamente cauzate de îndepărtarea altor substanţe de la nivelul situsurilor de legare sunt puţin probabile.

Biotransformare

Nu există dovezi cu privire la metabolizarea acidului ibandronic la animale sau om.

Eliminare

Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi determinaţi este larg şi dependent de doză şi de sensibilitatea analizei, dar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent este, în general, cuprins în intervalul 10 – 60 ore. Cu toate acestea, după administrarea intravenoasă sau orală, concentraţiile plasmatice iniţiale scad repede, atingând 10% din valorile maxime în 3, respectiv 8 ore. La pacienţii cu metastaze osoase, în cazul în care acidul ibandronic a fost administrat intravenos o dată la 4 săptămâni timp de 48 săptămâni, nu s-a observat acumulare sistemică.

Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84- 160 ml/minut. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase în perioada post-

menopauză) reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este în legătură cu clearance-ul creatininei. Diferenţa dintre clearance-ul aparent total şi cel renal se consideră a reflecta preluarea de către os.

Mecanismul de secreţie a eliminării renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului

P450 la şobolani.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

Sex

La femei şi bărbaţi, biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.

Rasa

Nu există dovezi de diferenţe interetnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni în ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există doar foarte puţine date disponibile cu privire la pacienţii de origine africană.

Pacienţii cu insuficienţă renală

La pacienţii cu diferite grade de insuficienţă renală, expunerea pacienţilor la acid ibandronic este corelată cu clearance-ul creatininei (Clcr). La subiecţii cu insuficienţă renală severă (valoarea medie estimată Clcr = 21,2 ml/min), ASC0-24 ore medie ajustată la doză a crescut cu 110% comparativ cu valoarea observată la voluntarii sănătoşi. În studiul clinic farmacologic WP18551, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de 6 mg (perfuzie cu durata de 15 minute), ASC0-24 ore 4 medie a crescut cu 14%, respectiv cu 86%, la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (valoarea medie estimată Clcr=68,1 ml/min) şi insuficienţă renală moderată (valoarea medie estimată Clcr=41,2 ml/min), comparativ cu voluntarii sănătoşi (valoarea medie estimată Clcr=120 ml/min). Cmax medie nu a crescut la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi a crescut cu 12% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr ≥50 şi

<80 ml/min). La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase trataţi pentru prevenţia evenimentelor osoase, având insuficienţă renală moderată (Clcr ≥30 şi <50 ml/min) sau insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min) este recomandată o ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu există date farmacocinetice cu privire la acidul ibandronic.

Ficatul nu are un rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, deoarece acesta nu este metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluare de către os. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozelor. În plus, deoarece acidul ibandronic se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 87% la concentraţiile terapeutice, hipoproteinemia din bolile hepatice severe este puţin probabil să determine creşterea semnificativă clinic a concentraţiilor plasmatice libere.

Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.2)

Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca factor independent al parametrilor farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade cu vârsta, acesta este singurul factor care trebuie luat în considerare (vezi pct. insuficienţă renală).

Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1)

La pacienţii cu vârsta sub 18 ani, nu există date privind utilizarea acidului ibandronic.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. Ca în cazul altor bifosfonaţi, rinichiul a fost identificat ca organul ţintă principal al toxicităţii sistemice.

Mutagenitate/carcinogenitate:

Nu au fost observate dovezi privind potenţialul carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat activitate genotoxică a acidului ibandronic.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere:

La şobolanii şi iepurii la care s-a administrat tratament intravenos, nu s-a observat niciun efect teratogen sau de toxicitate directă al acidul ibandronic asupra fetusului.

În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creştere a pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg şi zi sau mai mari. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic a determinat scăderea numărului de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg şi zi şi a scăzut fertilitatea la masculi la doze de 1 mg/kg şi zi şi la femele la doze de 1,2 mg/kg şi zi. În studiile cu privire la toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani, reacţiile adverse ale acidului ibandronic au fost cele aşteptate de la această clasă de medicamente (bifosfonaţi). Acestea includ scădere a numărului de locuri de implantare, interferenţă cu naşterea naturală (distocie), creştere a incidenţei malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin) şi anomalii dentare la generaţia F1 de şobolani.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Acetat de sodiu trihidrat

Acid acetic glacial

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Pentru a evita incompatibilităţile potenţiale, acid ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat doar cu soluţie izotonă de clorură de sodiu sau cu soluţie de glucoză 5%.

Acidul ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

După reconstituire:

Stabilitatea chimică şi fizică în uz după diluarea cu soluţie de clorură de sodiu 0,9 % sau glucoză 5% a fost demonstrată pentru 36 de ore la temperatura de 25°C şi la temperaturi cuprinse între 2 °C şi 8 °C.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu se utilizează imediat, timpul de păstrare al produsului în uz şi condiţiile înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi, de regulă, nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8oC, cu excepţia cazului în care reconstituirea s-a realizat în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituire, vezi pct.6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon cu capacitate de 6 ml, din sticlă (tip I) şi fluorotec, cu dop din cauciuc şi capsulă din aluminiu cu capac roz. Este disponibil în cutii a câte 1, 5 sau 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/12/798/002

EU/1/12/798/003

EU/1/12/798/004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI

Data primei autorizări : 19 noiembrie 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Acid ibandronic Accord 3 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

O seringă preumplută a 3 ml soluţie conţine acid ibandronic 3 mg (sub formă de sare de sodiu monohidrat).

Concentraţia acidului ibandronic în soluţia injectabilă este de 1 mg per ml.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (injecție).

Soluţie limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul osteoporozei la pacientele în postmenopauză, cu risc crescut de fractură (vezi pct. 5.1). Reducerea riscului fracturilor vertebrale a fost demonstrată, eficacitatea asupra fracturilor de col femural nu a fost stabilită.

4.2 Doze şi mod de administrare

Pacienţilor trataţi cu acid ibandronic trebuie să li se dea prospectul şi cardul de reamintire pentru pacient.

Doze

Doza recomandată de acid ibandronic este de 3 mg, administrată ca injecţie intravenoasă, timp de

15-30 de secunde, la interval de 3 luni.

Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi vitamina D (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

Dacă o doză este omisă, injecţia trebuie administrată cât mai curând posibil. Injecţiile trebuie programate apoi la interval de 3 luni de la data ultimei injecţii.

Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării de acid ibandronic, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.

Grupe speciale de pacienţi Paciente cu insuficienţă renală

Acid ibandronic soluţie injectabilă nu este recomandată pacientelor la care clearance-ul creatininei are valoarea peste 200 µmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei (măsurat sau estimat) este sub 30 ml/min, din cauza datelor clinice limitate disponibile din studiile care au inclus aceste paciente (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată la care clearance-ul creatininei este egal cu sau mai mic de 200 µmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei (măsurat sau estimat) este egal cu sau mai mare de 30 ml/min.

Paciente cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Vârstnici ( > 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Acidul ibandronic nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani şi nu a fost studiat la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2).

Mod de administrare

Pentru administrare intravenoasă în decurs de 15-30 de secunde, la interval de trei luni.

Este necesară respectarea strictă a căii intravenoase (vezi pct. 4.4).

4.3

Contraindicaţii

-

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1

-

Hipocalcemie

4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Eşecuri ale administrării

Trebuie manifestată precauţie pentru a nu administra acid ibandronic soluţie injectabilă pe cale intraarterială sau paravenoasă, deoarece aceasta poate deteriora ţesutul.

Hipocalcemie

Acidul ibandronic, ca şi alţi bifosfonaţi administraţi intravenos, poate determina scăderea tranzitorie a valorilor calciului seric.

Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe terapia cu acid ibandronic soluţie injectabilă. De asemenea, alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace

înainte de începerea terapiei cu acid ibandronic soluţie injectabilă.

Tuturor pacientelor trebuie să li se administreze suplimente adecvate cu calciu şi vitamina D.

Reacţie anafilactică/şoc anafilactic

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Atunci când acidul ibandronic este administrat pe cale intravenoasă, este necesar ca supravegherea medicală şi măsurile de monitorizare adecvate să fie uşor accesibile. Dacă apar reacţii anafilactice sau orice alte reacţii severe de hipersensibilitate/reacţii alergice, administrarea trebuie întreruptă imediat şi iniţiat tratamentul adecvat.

Insuficienţă renală

Pacientele cu boli concomitente, sau care utilizează medicamente care au potenţial de reacţii adverse asupra rinichiului trebuie controlate cu regularitate în timpul tratamentului, conform regulilor de bună practică medicală.

Datorită experienţei clinice limitate, acid ibandronic soluţie injectabilă nu este recomandată pacientelor cu clearance-ul creatininei peste 200 µmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei este sub 30 ml/min (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă cardiacă

La pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă, trebuie evitată hiperhidratarea.

Osteonecroză de maxilar

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar după punerea pe piaţă la pacienţii cărora li se administrează acid ibandronic pentru indicaţii oncologice (vezi pct. 4.8).

Iniţierea tratamentului sau o nouă rundă de tratament trebuie să fie amânată la pacienţii cu leziuni deschise ale ţesuturilor moi din gură.

Se recomandă examinarea stomatologică preventivă şi o evaluare individuală a raportului beneficiu- risc înainte de tratamentul cu acid ibandronic la pacienţii cu factori de risc concomitenţi.

Următorii factori de risc trebuie să fie luaţi în considerare în evaluarea riscului unui pacient de a dezvolta OM:

-Puterea medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (risc mai crescut pentru compuşii foarte puternici), calea de administrare (risc mai crescut în cazul administrării parenterale) şi dozele cumulative de terapie împotriva resorbţiei osoase)

-Cancer, afecţiuni comorbide (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţii), fumat

-Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori de angiogeneză, radioterapie la nivelul capului şi gâtului

-Igienă orală deficitară, boală periodontală, proteze dentare fixate necorespunzător, istoric de afecţiuni dentare, proceduri stomatologice invazive, de exemplu extracţii dentare

Toţi pacienţii trebuie să fie încurajaţi să menţină o bună igienă orală, să se prezinte la consult stomatologic periodic, şi să raporteze imediat orice simptome de la nivelul gurii, de exemplu mobilitate dentară, durere sau umflare, ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii pe durata tratamentului cu acid ibandronic. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie să fie efectuate numai după o evaluare atentă şi să fie evitate în perioadele foarte apropiate de administrarea acidului ibandronic.

Planul de management pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie să fie stabilit în strânsă colaborare între medicul curant şi un stomatolog sau chirurg oro-maxilo-facial cu o bună cunoaştere a OM. Întreruperea temporară a tratamentului cu acid ibandronic trebuie să fie luată în considerare până când afecţiunea se remite şi factorii de risc sunt atenuaţi, unde este posibil.

Osteonecroza canalului auditiv extern

Osteonecroza canalului auditiv extern a fost raportată în asociere cu bifosfonaţii, în principal în asociere cu terapia pe termen lung. Posibilii factori de risc pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea steroizilor şi a chimioterapiei şi/sau factori de risc locali, cum sunt infecţia sau trauma. Posibilitatea de apariţie a osteonecrozei canalului auditiv extern trebuie să fie luată în considerare la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi care prezintă simptome otice, inclusive infecţii cronice ale urechii.

Fracturi femurale atipice

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza

aprecierii raportului beneficiu/risc individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.

Acid ibandronic Accord 3 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi nu este metabolizat.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Acidul ibandronic este destinat administrării numai femeilor aflate în postmenopauză şi nu trebuie administrat femeilor aflate în perioada fertilă.

Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la şobolani au demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este cunoscut. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se excretează în laptele uman. Studiile la şobolani femele care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte după administrare intravenoasă. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate,

este de aşteptat ca acidul ibandronic să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranţă

Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şoc anafilactic, fracturile atipice de femur, osteonecroza de maxilar, iritaţia gastro-intestinală şi inflamaţia oculară (vezi paragraful “Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4).

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt artralgia şi simptomele asemănătoare gripei. Aceste simptome, asociate mai ales primei doze, sunt în general de scurtă durată, de intensitate uşoară sau moderată şi se remit de obicei pe parcurs, în condiţii de continuare a tratamentului, fără a necesita măsuri terapeutice. (vezi paragraful “Afecţiune asemănătoare gripei”).

Tabelul reacţiilor adverse

În tabelul 1 este prezentată o listă completă a reacţiilor adverse cunoscute. Siguranţa administrării orale a acidului ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 de paciente tratate în 4 studii clinice placebo controlate, majoritatea dintre paciente provenind dintr-un studiu pivot de tratament al fracturilor desfăşurat pe durata a trei ani (MF 4411).

Într-un studiu pivot efectuat la femei cu osteoporoză în postmenopauză cu durata de doi ani

(BM 16550), profilurile generale de siguranţă ale administrării intravenoase a acidului ibandronic 3 mg la interval de 3 luni şi ale administrării orale a acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi s-au demonstrat a fi similare. Proporţia globală a pacientelor la care a apărut o reacţie adversă a fost de 26,0% şi 28,6% pentru acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni după un an şi, respectiv, doi ani. În majoritatea cazurilor acestea nu au determinat oprirea tratamentului.

Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare

(≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţii adverse care au apărut la femei aflate în postmenopauză cărora li s-a administrat acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în studiile de fază III BM 16550 şi MF 4411 şi în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Aparate, sisteme

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare

Foarte rare

şi organe

 

 

 

 

Tulburări ale

 

Exacerbare a

Reacţii de

Reacţie

sistemului

 

astmului bronşic

hipersensibilitate

anafilactică/şoc

imunitar

 

 

 

anafilactic*†

Tulburări ale

Cefalee

 

 

 

sistemului nervos

 

 

 

 

Tulburări oculare

 

 

Inflamaţie oculară*†

 

Tulburări

 

Flebită/tromboflebită

 

 

vasculare

 

 

 

 

Tulburări gastro-

Gastrită,

 

 

 

intestinale*

dispepsie,

 

 

 

 

diaree, durere

 

 

 

 

abdominală,

 

 

 

 

greaţă,

 

 

 

 

constipaţie

 

 

 

Afecţiuni

Erupţie

 

Angioedem, tumefiere

Sindrom

cutanate şi ale

cutanată

 

facială/edem, urticarie

Stevens-

ţesutului

tranzitorie

 

 

Johnson†,

subcutanat

 

 

 

eritem

 

 

 

 

polimorf†,

 

 

 

 

dermatită

 

 

 

 

buloasă†

Tulburări

Artralgie,

Durere osoasă

Fracturi

Osteonecroză

musculo-

mialgie,

 

subtrohanteriene şi

de maxilar*†

scheletice şi ale

durere

 

fracturi atipice de

Osteonecroza

ţesutului

musculo-

 

diafiză femurală†

canalului

conjunctiv

scheletică,

 

 

auditiv extern

 

durere de

 

 

(reacție

 

spate

 

 

adversă de

 

 

 

 

clasă a

 

 

 

 

bifosfonaţilor)

 

 

 

 

Tulburări

Afecţiune

Reacţii la locul de

 

 

generale şi la

asemănătoare

injectare, astenie

 

 

nivelul locului de

gripei*,

 

 

 

administrare

oboseală

 

 

 

*Vezi informaţiile suplimentare de mai jos

†Identificate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Afecţiune asemănătoare gripei

Afecţiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierderea poftei de mâncare şi durere osoasă.

Osteonecroză de maxilar

Au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar, predominant la pacienţii cu cancer trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de OM în asociere cu acidul ibandronic după punerea pe piaţă.

Inflamaţie oculară

La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.

Reacţie anafilactică/şoc anafilactic

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu acid ibandronic soluţie injectabilă.

Pe baza informaţiilor privind această clasă de compuşi, supradozajul pe cale intravenoasă poate determina hipocalcemie, hipofosfatemie şi hipomagneziemie. Scăderile relevante clinic ale concentraţiilor serice de calciu, fosfor şi magneziu trebuie corectate prin administrarea intravenoasă de gluconat de calciu, fosfat de potasiu sau de sodiu şi, respectiv, sulfat de magneziu.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi. Cod

ATC: M05BA06.

Mecanism de acţiune

Acidul ibandronic este un bifosfonat cu potenţă mare, care aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos şi inhibă specific activitatea osteoclastelor, fără a afecta direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea osteoclastelor.

La femeile aflate în postmenopauză, acidul ibandronic conduce la o creştere progresivă netă a masei de substanţă osoasă şi determină o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea ratei crescute a turnover-ului osos spre concentraţiile din premenopauză.

Efecte farmacodinamice

Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor, retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La şobolanii tineri (creştere rapidă), resorbţia osoasă endogenă este şi ea inhibată, determinând o creştere normală a masei osoase comparativ cu animalele netratate.

Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor cu potenţă crescută al activităţii osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s-a constatat o tulburare a mineralizării chiar la doze mai mari de 5000 de ori decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.

Atât administrarea zilnică cât şi intermitentă (cu perioade lungi de pauză) de lungă durată la şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării zilnice cât şi a celei intermitente cu interval de pauză de 9-10 săptămâni a acidului ibandronic a fost confirmată într-un studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi-a demonstrat eficacitatea împotriva fracturilor.

La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea dependentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării colagenului osos (cum ar fi deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross-lincate ale colagenului de tip I (NTX)).

Atât dozele de acid ibandronic administrate pe cale orală (cu un interval fără tratament de 9-10 săptămâni pe trimestru) cât şi dozele administrate pe cale intravenoasă la femei în postmenopauză au produs modificări biochimice indicatoare ale inhibiţiei resorbţiei osoase dependente de doză.

Acid ibandronic soluție injectabilă administrată pe cale intravenoasă a scăzut concentraţiile plasmatice de C-telopeptidă a lanţului alfa a colagenului tip I (CTX) în decurs de 3-7 zile de la începerea tratamentului şi a scăzut concentraţiile de osteocalcină în decurs de 3 luni.

După întreruperea tratamentului, există o revenire la valorile patologice anterioare tratamentului ale resorbţiei osoase crescute, asociate cu osteoporoza postmenopauză.

Analiza histologică a biopsiei osoase după doi şi trei ani de tratament la femeile aflate în postmenopauză, tratate cu doze zilnice de 2,5 mg de acid ibandronic administrate pe cale orală şi doze intermitente administrate pe cale intravenoasă de până la 1 mg la interval de 3 luni a demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare. O scădere aşteptată a turnover-ului osos, calitatea normală a osului şi absenţa defectelor de mineralizare au fost, de asemenea, observate după doi ani de tratament cu acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă.

Eficacitate clinică

Factorii de risc independenţi, de exemplu valoarea DMO scăzută, vârsta, existenţa unor fracturi anterioare, antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat şi greutatea corporală scăzută, trebuie luaţi în considerare pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice.

Acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni

Densitatea minerală osoasă (DMO)

Într-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, de non-inferioritate (BM 16550) desfăşurat pe durata a doi ani la femei în perioada postmenopauză cu osteoporoză (1386 femei cu vârsta cuprinsă

între 55 – 80 ani) (DMO a coloanei vertebrale lombare cu scor T sub –2,5 DS iniţial), acid ibandronic 3 mg injecţie intravenoasă, administrată la interval de 3 luni s-a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace precum şi acid ibandronic a 2,5 mg administrat zilnic pe cale orală în ceea ce priveşte creşterea DMO. Aceasta a fost demonstrată atât în analiza primară după un an cât şi în analiza de confirmare a obiectivului primar după doi ani (Tabel 2).

Analiza primară a datelor din studiul BM16550 la un an şi analiza de confirmare a obiectivului primar după doi ani a demonstrat non-inferioritatea regimului de dozare a injecţiei de 3 mg la interval de

3 luni comparativ cu regimul de dozare de 2,5 mg zilnic, administrat oral, în termenii creşterii medii a

DMO a coloanei vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului (Tabel 2).

Tabelul 2: Valoarea relativă medie a modificării DMO faţă de valoarea iniţială la nivelul coloanei vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi ani de tratament (pentru întreaga populaţie inclusă în protocol) în studiul BM 16550

 

Date obţinute după un an în studiul

Date obţinute după doi ani în

 

BM 16550

 

studiul BM 16550

 

 

 

 

 

 

 

Valori relative medii ale

Acid ibandronic

Acid ibandronic

Acid ibandronic

 

Acid ibandronic

modificării faţă de

2,5 mg

3 mg injecţie la

2,5 mg zilnic

 

3 mg injecţie la

valorile iniţiale % [IÎ

zilnic

interval de 3 luni

(N=334)

 

interval de 3

95%]

(N=377)

(N=365)

 

 

luni

 

 

 

 

 

(N=334)

 

 

 

 

 

 

DMO coloană vertebrală

3,8 [3,4, 4,2]

4,8 [4,5, 5,2]

4,8 [4,3, 5,4]

 

6,3 [5,7, 6,8]

lombară L2-L4

 

 

 

 

 

DMO a întregului şold

1,8 [1,5, 2,1]

2,4 [2,0, 2,7]

2,2 [1,8, 2,6]

 

3,1 [2,6, 3,6]

 

 

 

 

 

 

DMO col femural

1,6 [1,2, 2,0]

2,3 [1,9, 2,7]

2,2 [1,8, 2,7]

 

2,8 [2,3, 3,3]

 

 

 

 

 

 

DMO trohanter

3,0 [2,6, 3,4]

3,8 [3,2, 4,4]

3,5 [3,0, 4,0]

 

4,9 [4,1, 5,7]

 

 

 

 

 

 

În plus, administrarea de acid ibandronic 3 mg injecţie la interval de 3 luni s-a dovedit a fi superioară administrării de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi pe cale orală în ceea ce priveşte creşterea DMO a coloanei vertebrale lombare, într-o analiză prospectivă planificată la un an, p <0,001 şi la doi ani,

p <0,001.

În cazul DMO a coloanei vertebrale lombare, după un an de tratament, 92,1% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 3 mg injecţie la interval de 3 luni au prezentat o creştere a DMO mai mare decât sau egală cu a valorii iniţiale (paciente cu răspuns terapeutic evidenţiat prin creşterea DMO), comparativ cu 84,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic ca terapie orală. După 2 ani de tratament, 92,8% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 3 mg injecţie şi 84,7% din pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic ca terapie orală au avut DMO a coloanei vertebrale lombare crescută sau menţinută (p=0,001).

În cazul DMO a întregului şold, 82,3% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 3 mg injecţie la interval de 3 luni au răspuns terapeutic după un an, comparativ cu 75,1 dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic pe cale orală (p=0,02). După doi ani de tratament, 85,6% dintre pacientele cărora li s-au administrat injecţii 3 mg şi 77,0% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg ca terapie orală au prezentat DMO a întregului şold crescută sau menţinută. (p=0,004).

Proporţia pacientelor la care după un an atât DMO a coloanei vertebrale lombare cât şi cea a întregului şold a crescut sau s-a menţinut a fost de 76,2% în braţul cu 3 mg injecţie la interval de 3 luni şi de 67,2% în braţul cu tratament oral de 2,5 mg zilnic (p=0,007). După doi ani, 80,1% şi 68,8% dintre paciente au corespuns acestui criteriu în braţul cu 3 mg injecţie la interval de 3 luni şi în braţul cu

2,5 mg zilnic (p=0,001).

Markerii biochimici ai turn-overului osos

Scăderi semnificative clinic ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale CTX s-au observat în toate momentele stabilite în care s-au făcut determinări. După 12 luni, modificarea relativă mediană faţă de valoarea iniţială a fost de –58,6% în cazul administrării injecţiei intravenoase 3 mg la interval de 3 luni şi –62,6% în cazul administrării acid ibandronic 2,5 mg zilnic pe cale orală. În plus, 64,8% dintre pacientele cărora li s-a administrat 3 mg soluţie injectabilă au fost identificate că au răspuns la tratament (definit ca o scădere > 50% de la valoarea iniţială), comparativ cu 64,9% dintre pacientele

cărora li s-a administrat 2,5 mg zilnic pe cale orală. Reducerea CTX plasmatică s-a menţinut peste 2 ani, cu mai mult de jumătate dintre paciente identificate ca respondente în ambele grupe de tratament.

Pe baza rezultatelor studiului BM 16550, este de aşteptat ca administrarea acid ibandronic 3 mg injecţie intravenoasă administrată la interval de 3 luni să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor ca şi administrarea de acid ibandronic 2,5 mg zilnic pe cale orală.

Acid ibandronic 2,5 mg comprimate o dată pe zi

În studiul clinic iniţial referitor la efectul asupra fracturilor, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat timp de 3 ani (MF 4411), s-a demonstrat o scădere semnificativă statistic şi relevantă clinic a incidenţei noilor fracturi vertebrale evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic (tabel 3). În acest studiu, acidul ibandronic s-a evaluat în cazul administrării în doze orale a 2,5 mg o dată pe zi şi a

20 mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de consumul primului aliment sau primei băuturi din ziua respectivă (perioada de post alimentar după administrare). Studiul a înrolat femei cu vârsta cuprinsă între 55 până la 80 ani, care erau de cel puţin 5 ani în perioada postmenopauză, care au avut DMO la nivelul coloanei lombare între -2 şi -5 DS sub valoarea medie din premenopauză (scor T) la cel puţin o vertebră (L1-L4) şi care au avut una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Toate pacientele au primit zilnic câte 500 mg calciu şi câte 400 UI vitamină D. Eficacitatea a fost evaluată la 2928 paciente. Acidul ibandronic

2,5 mg administrat zilnic a determinat o reducere semnificativă statistic şi relevantă clinic a incidenţei noilor fracturi vertebrale. Acest regim terapeutic a redus incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate radiografic cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei ani ai studiului. A fost observată o reducere a riscului relativ cu 61% (p=0,0006) după 2 ani. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament (p=0,056). Efectul antifractură s-a menţinut pe toată durata studiului. Nu s-a demonstrat nicio reducere a acestui efect de-a lungul timpului.

Incidenţa fracturilor vertebrale evidente clinic a fost redusă, de asemenea, semnificativ, cu 49% (p=0,011) după 3 ani. Efectul puternic asupra incidenţei fracturilor vertebrale a fost evidenţiat în plus prin reducerea semnificativă statistic a scăderii în înălţime comparativ cu placebo (p<0,0001).

Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%, IÎ 95%)

 

Placebo

Acid ibandronic 2,5 mg

 

(N=974)

pe zi

 

 

(N=977)

Reducerea riscului relativ

 

62% (40,9, 75,1)

Noi fracturi vertebrale evidenţiate morfometric

 

 

Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate

9,56% (7,5, 11,7)

4,68% (3,2, 6,2)

morfometric

 

 

 

 

 

Reducerea riscului relativ de fractură vertebrală

 

49%

evidenţiată clinic

 

(14,03, 69,49)

Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate

5.33%

2,75%

clinic

(3,73, 6,92)

(1,61, 3,89)

Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la

1,26% (0,8, 1,7)

6,54% (6,1, 7,0)

valoarea iniţială a acesteia la nivelul coloanei

 

 

vertebrale lombare, în cel de al treilea an

 

 

 

 

 

Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la

-0,69%

3,36%

valoarea iniţială a acesteia la nivelul întregului

(-1,0, -0,4)

(3,0, 3,7)

şold, în cel de al treilea an

 

 

 

 

 

Efectul tratamentului cu acid ibandronic a fost studiat ulterior într-o analiză a subpopulaţiilor de paciente care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5 (tabelul 4). Riscul de fracturi vertebrale a fost mult redus comparativ cu populaţia generală.

Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%, IÎ 95%), la pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5

 

Placebo

Acid ibandronic

 

(N=587)

2,5 mg pe zi

 

 

(N=575)

Reducerea riscului relativ

 

59% (34,5, 74,3)

Noi fracturi vertebrale evidenţiate morfometric

 

 

 

 

 

 

 

Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate

12,54% (9,53, 15,55)

5,36%

(3,31, 7,41)

morfometric

 

 

 

Reducerea riscului relativ de fractură vertebrală

 

50% (9,49, 71,91)

evidenţiată clinic

 

 

 

Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate

6,97% (4,67, 9,27)

3,57%

(1,89, 5,24)

clinic

 

 

 

Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la

1,13% (0,6, 1,7)

7.01%

(6,5, 7,6)

valoarea iniţială a acesteia la nivelul coloanei

 

 

 

vertebrale lombare, în cel de al treilea an

 

 

 

Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la

-0,70% (-1,1, -0,2)

3,59%

(3,1, 4,1)

valoarea iniţială a acesteia la nivelul întregului

 

 

 

şold, în cel de al treilea an

 

 

 

În populaţia generală de pacienţi din studiul MF 1411, nu s-a observat reducerea riscului fracturilor nevertebrale, totuşi administrarea zilnică de acid ibandronic pare a fi eficientă în subpopulaţia cu risc crescut (DMO col femural, scor T < -3.0), la care s-a observat o reducere a riscului de fractură de 69%.

Tratamentul zilnic oral cu acid ibandronic 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale şi nevertebrale ale scheletului.

Creşterea DMO a coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3% şi de 6,5%, comparativ cu placebo şi, respectiv cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială, creşterea la nivelul şoldului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul întregului şold şi de 5,5% la nivelul trohanterului.

Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum ar fi CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au evidenţiat modelul aşteptat de reducere până la nivelurile din premenopauză şi reducerea maximă obţinută într-o perioadă de 3-6 luni prin administrarea de acid ibandronic 2,5 mg zilnic.

O reducere semnificativă clinic de 50% a markerilor biochimici ai resorbţiei osoase s-a observat cel mai devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.

Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)

Nu există date disponibile referitoare la siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi, deoarece nu a fost studiată la această grupă de vârstă.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s-a demonstrat în diferite studii efectuate la animale şi la om.

Concentraţiile plasmatice de acid ibandronic cresc într-o manieră proporţională cu doza după administrarea intravenoasă a 0,5 mg până la 6 mg.

Absorbţie

Nu este cazul.

Distribuţie

După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care ajunge la nivel osos este estimată a fi 40-50% din doza aflată în circulaţie. La om, la concentraţii terapeutice, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%-87% (determinată in vitro) şi, ca urmare, interacţiunile cu alte medicamente datorate deplasării de pe proteinele plasmatice au un potenţial mic.

Metabolizare

Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau la om.

Eliminare

Fracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40-50% la femei în postmenopauză), iar restul este eliminată nemodificată pe cale renală.

Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi determinaţi este larg, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal aparent este, în general, cuprins între 10-72 ore. Deoarece valorile calculate depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este posibil ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal să fie substanţial mai mare, aşa cum este în cazul celorlalţi bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând 10% din valoarea concentraţiilor maxime în decurs de 3 şi 8 ore după administrare intravenoasă şi, respectiv, orală.

Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84-160 ml/min. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate în

postmenopauză) reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este dependent de clearance-ul creatininei. Se consideră că diferenţa dintre clearance-ul aparent total şi cel renal reflectă preluarea acidului ibandronic de către os.

Mecanismul secreţiei renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active (vezi pct. 4.5). În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului

P450 la şobolani.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

Sex

Farmacocinetica acidului ibandronic este similară la bărbaţi şi la femei.

Rasă

Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni în ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există puţine date disponibile privind pacienţii de origine africană.

Paciente cu insuficienţă renală

Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu diferite grade de insuficienţă renală este dependent în mod linear cu clearance-ul creatininei (Clcr).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (Clcr egal cu sau mai mare de 30 ml/min).

Pacientele cu insuficienţă renală severă (Clcr mai mic de 30 ml/min) cărora li s-a administrat zilnic o doză orală de 10 mg acid ibandronic timp de 21 de zile au prezentat concentraţii plasmatice de 2-3 ori mai mari decât pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost

de 44 ml/min. După administrarea intravenoasă a 0,5 mg acid ibandronic, clearance-ul total, renal şi non-renal a scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienţă renală severă, dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Datorită experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic la pacientele aflate în stadii terminale ale bolii renale s-au evaluat doar la un număr mic de paciente tratate prin hemodializă şi, de aceea, proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic la pacientele care nu sunt tratate prin hemodializă nu se cunosc. Datorită datelor disponibile limitate, acidul ibandronic nu trebuie utilizat la toate pacientele cu boală renală în stadii terminale.

Paciente cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

Nu există date farmacocinetice pentru acidul ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul nu are rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluarea de către os. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la pacientele cu insuficienţă hepatică.

Vârstnici (vezi pct. 4.2)

Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al unuia dintre parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade odată cu vârsta, acesta este singurul factor de luat în considerare (vezi pct. “Insuficienţă renală”).

Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1)

Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de vârstă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, s-au observat la câine numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.

Mutagenitate/carcinogenitate:

Nu s-a observat un potenţial carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă a activităţii genetice a acidului ibandronic.

Efecte toxice asupra funcţiei de reproducere:

Nu au fost efectuate studii specifice pentru regimul de dozare de 3 luni. În studiile cu regimul de dozare i.v. zilnic nu a existat nicio dovadă a efectului toxic direct asupra fătului sau a efectului teratogen al acidului ibandronic la şobolani şi iepuri. Greutatea corporală a scăzut la generaţia F1 la şobolani. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilității au constat în creşterea pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg şi zi şi scade fertilitatea la masculi la doze de 1 mg/kg şi zi şi la femei la doze de 1,2 mg/kg

şi zi. Alte reacţii adverse ale acidului ibandronic în studiile de toxicitate reproductivă la şobolan au fost cele observate la clasa bifosfonaţilor. Acestea includ scăderea numărului de locuri de implantare, interferenţa cu parturiţia naturală (distocie) şi creşterea frecvenţei de apariţie a malformaţiilor viscerale

(sindromul ureterului renal pelvin).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Acid acetic glacial

Acetat de sodiu trihidrat

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Acid ibandronic Accord soluţie injectabilă nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu sau alte medicamente administrate intravenos.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Seringă preumplută din sticlă incoloră, cu piston de culoare gri şi capătul pistonului din interiorul seringii din cauciuc, ce conţine 3 ml soluţie injectabilă.

Cutii cu 1 seringă preumplută şi 1 ac pentru injectare sau 4 seringi preumplute şi 4 ace pentru injectare.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Dacă medicamentul este administrat printr-o linie de perfuzie intravenoasă existentă, perfuzia trebuie restricţionată fie la soluţie izotonică salină, fie la soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%). Aceasta se aplică, de asemenea, la soluţiile utilizate pentru spălarea fluturelui sau a altor dispozitive.

Orice soluţie injectabilă, seringă şi ac pentru injectare neutilizate trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale. Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.

Următoarele puncte ar trebui să fie respectate cu stricteţe în ceea ce priveşte utilizarea şi eliminarea seringilor şi a altor obiecte ascuţite:

Acele şi seringile nu trebuie niciodată reutilizate.

Puneţi toate acele şi seringile folosite într-un container pentru obiecte ascuţite (containere speciale rezistente la înţepare).

A nu lăsa containerul pentru obiecte ascuţite la îndemâna copiilor.

Trebuie evitată aruncarea containerului pentru obiecte ascuţite în recipientele pentru deşeuri menajere.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale sau cum sunteţi îndrumat de către profesionistul din domeniul sănătăţii.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/12/798/005

EU/1/12/798/006

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI

Data primei autorizări : 19 noiembrie 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate