Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Iclusig (ponatinib) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01XE24

Updated on site: 07-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiIclusig
Cod ATCL01XE24
Substanţăponatinib
ProducătorAriad Pharma Ltd

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Iclusig 15 mg comprimate filmate

Iclusig 30 mg comprimate filmate

Iclusig 45 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Iclusig 15 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine ponatinib 15 mg (sub formă de clorhidrat).

Excipienţi cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 40 mg.

Iclusig 30 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine ponatinib 30 mg (sub formă de clorhidrat).

Excipienţi cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 80 mg.

Iclusig 45 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine ponatinib 45 mg (sub formă de clorhidrat).

Excipienţi cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 120 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimate).

Iclusig 15 mg comprimate filmate

Comprimat filmat biconvex, rotund, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 6 mm, inscripţionat cu „A5” pe una din feţe.

Iclusig 30 mg comprimate filmate

Comprimat filmat biconvex, rotund, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 8 mm, inscripţionat cu „C7” pe una din feţe.

Iclusig 45 mg comprimate filmate

Comprimat filmat biconvex, rotund, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 9 mm, inscripţionat cu „AP4” pe una din feţe.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Iclusig este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu:

leucemie mieloidă cronică (LMC) în fază cronică, în fază accelerată sau în fază blastică, care prezintă rezistenţă la dasatinib sau nilotinib, care prezintă intoleranţă la dasatinib sau nilotinib şi pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care prezintă mutaţia T315I

cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), care prezintă rezistenţă la dasatinib, care prezintă intoleranţă la dasatinib şi pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care prezintă mutaţia T315I.

Vezi pct. 4.2 pentru evaluarea status-ului cardiovascular înainte de începerea tratamentului și 4.4 pentru situațiile în care poate fi avut în vedere un tratament alternativ.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic specializat în diagnosticul şi tratamentul pacienţilor cu leucemie. Dacă acest lucru este indicat din punct de vedere clinic, în timpul tratamentului se poate utiliza suport hematologic, cum sunt transfuziile de trombocite şi factorii de creştere hematopoietici.

Înainte de începerea tratamentului cu ponatinib, trebuie evaluat status-ul cardiovascular al pacientului, inclusiv antecedentele şi examenul obiectiv, iar factorii de risc cardiovascular trebuie gestionați în mod activ. Status-ul cardiovascular trebuie monitorizat în continuare, iar tratamentul medical şi de susţinere pentru afecţiunile care contribuie la riscul cardiovascular trebuie optimizat în timpul tratamentului cu ponatinib.

Doze

Doza iniţială recomandată de ponatinib este de 45 mg o dată pe zi. Pentru doza standard de 45 mg o dată pe zi, sunt disponibile comprimate filmate de 45 mg. Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât pacientul nu prezintă semne de progresie a bolii sau efecte toxice inacceptabile.

Pacienții trebuie monitorizați pentru răspuns în conformitate cu recomandările clinice standard.

În cazul în care nu se produce un răspuns hematologic complet după 3 luni (90 de zile), trebuie avută în vedere întreruperea ponatinibului.

Riscul de evenimente ocluzive arteriale este probabil să fie dependent de doză. Trebuie avută în vedere reducerea dozei de Iclusig la 15 mg la pacienţii cu LMC-FC care au obţinut un răspuns citogenetic major. Următorii factori trebuie luaţi în considerare în evaluarea individuală a pacientului: riscul cardiovascular, reacţiile adverse ale tratamentului cu ponatinib, timpul până la răspunsul citogenetic și nivelurile transcripţiei BCR-ABL (vezi pct. 4.4 și 5.1). În cazul în care se efectuează reducerea dozei, este recomandată monitorizarea atentă a răspunsului.

Abordarea terapeutică a efectelor toxice

Pentru abordarea terapeutică a efectelor toxice hematologice și non-hematologice trebuie avute în vedere modificările dozei sau întreruperea administrării. În cazul reacțiilor adverse severe, tratamentul trebuie întrerupt.

Pentru pacienţii ale căror reacţii adverse se rezolvă sau se atenuează în severitate, se poate relua administrarea Iclusig și se poate avea în vedere creşterea treptată a dozei până la revenirea la nivelul dozei zilnice utilizate înainte de apariţia reacției adverse, conform indicaţiilor clinice.

Pentru doza de 30 mg sau 15 mg o dată pe zi, sunt disponibile comprimate filmate de 15 mg şi 30 mg.

Mielosupresie

În Tabelul 1 sunt rezumate modificările dozei în cazul neutropeniei (NAN* < 1,0 x 109/l) şi trombocitopeniei (număr de trombocite < 50 x 109/l) care nu sunt legate de leucemie.

Tabelul 1 Modificări ale dozei în cazul mielosupresiei

 

 

Prima apariţie:

 

 

Se întrerupe tratamentul cu Iclusig şi se reia tratamentul cu

 

 

doza iniţială de 45 mg după refacerea NAN ≥ 1,5 x 109/l şi

 

 

trombocite ≥ 75 x 109/l

NAN* < 1,0 x 109/l

 

A doua apariţie:

sau

 

Se întrerupe tratamentul cu Iclusig şi se reia tratamentul cu

doza de 30 mg după refacerea NAN ≥ 1,5 x 109/L şi

trombocite < 50 x 10

/l

trombocite ≥ 75 x 109/L

 

 

A treia apariţie:

 

 

Se întrerupe tratamentul cu Iclusig şi se reia tratamentul cu

 

 

doza de 15 mg după refacerea NAN ≥ 1,5 x 109/l şi trombocite

 

 

≥ 75 x 109/l

*NAN = număr absolut de neutrofile

Ocluzie arterială şi tromboembolie venoasă

La un pacient la care se suspectează că va apărea un eveniment ocluziv arterial sau o tromboembolie venoasă, administrarea Iclusig trebuie întreruptă imediat. Decizia de a reîncepe tratamentul cu Iclusig trebuie luată ţinând cont de evaluarea raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 4.8) după ce evenimentul a fost soluţionat.

Hipertensiunea arterială poate contribui la riscul de apariţie a evenimentelor ocluzive arteriale. Tratamentul cu Iclusig trebuie întrerupt temporar dacă hipertensiunea arterială nu este controlată medical.

Pancreatită

Modificările recomandate pentru reacţiile adverse la nivel pancreatic sunt rezumate în Tabelul 2.

Tabelul 2 Modificări ale dozei în caz de pancreatită şi creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale lipazei/amilazei

Pancreatită de gradul 2 şi/sau

 

creşteri asimptomatice ale valorilor

Se continuă tratamentul cu Iclusig în aceeaşi doză

plasmatice ale lipazei/amilazei

 

 

Apariţie la doza de 45 mg:

 

Se întrerupe tratamentul cu Iclusig şi se reia tratamentul cu

 

doza de 30 mg după recuperare la ≤ Gradul 1

Numai creşterea asimptomatică de

(< 1,5 x LSSVN)

gradul 3 sau 4 a concentraţiilor

Reapariţie la doza de 30 mg:

plasmatice ale lipazei/amilazei

Se întrerupe tratamentul cu Iclusig şi se reia tratamentul cu

(> 2,0 ori LSSVN*)

doza de 15 mg după recuperare la ≤ Gradul 1

 

(< 1,5 x LSSVN)

 

Reapariţie la doza de 15 mg:

 

Se va lua în considerare oprirea administrării Iclusig

 

Apariţie la doza de 45 mg:

 

Se întrerupe tratamentul cu Iclusig şi se reia tratamentul cu

 

doza de 30 mg după recuperare la < Gradul 2

Pancreatită de gradul 3

Reapariţie la doza de 30 mg:

Se întrerupe tratamentul cu Iclusig şi se reia tratamentul cu

 

 

doza de 15 mg după recuperare la < Gradul 2

 

Reapariţie la doza de 15 mg:

 

Se va lua în considerare oprirea administrării Iclusig

Pancreatită de gradul 4

Se opreşte administrarea Iclusig

*LSSVN = limita superioară stabilită a valorilor normale

Toxicitate hepatică

Poate fi necesară întreruperea sau oprirea administrării dozelor, aşa cum se descrie în Tabelul 3.

Tabelul 3

Modificări ale dozei recomandate pentru toxicitate hepatică

Creştere a transaminazelor hepatice

Manifestare la doza de 45 mg:

> 3 × LSVN*

 

Se întrerupe tratamentul cu Iclusig şi se monitorizează

 

 

funcţia hepatică

Toxicitate hepatică de gradul 2,

Se reia tratamentul cu Iclusig cu doza de 30 mg după

recuperare la ≤ Gradul 1 (< 3 × LSVN) sau după

persistentă

 

recuperare la gradul anterior tratamentului

(mai mult de 7 zile)

Manifestare la doza de 30 mg:

Toxicitate hepatică de gradul 3 sau mai

Se întrerupe tratamentul cu Iclusig şi se reia cu doza

de 15 mg după recuperare la ≤ Gradul 1 sau după

mare

 

recuperare la gradul anterior tratamentului

 

 

Manifestare la doza de 15 mg:

 

 

Se opreşte administrarea Iclusig

Creştere a AST sau ALT ≥ 3 × LSVN

Se opreşte administrarea Iclusig

concomitent cu creşterea bilirubinei

 

> 2 × LSVN şi a fosfatazei alcaline

 

< 2 × LSVN

 

 

*LSVN = Limita superioară a valorilor normale pentru laborator

Pacienţi vârstnici

Dintre cei 449 pacienţi care au participat la studiul clinic cu Iclusig, 155 (35%) aveau vârsta ≥ 65 ani. În comparaţie cu pacienţii cu vârsta < 65 ani, pacienţii mai în vârstă sunt mai predispuşi să prezinte reacţii adverse.

Insuficienţă hepatică

Pacienţilor cu insuficienţă hepatică li se poate administra doza iniţială recomandată. Se recomandă prudenţă atunci când se administrează Iclusig la pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă renală

Excreţia renală nu reprezintă calea principală de eliminare a ponatinibului. Iclusig nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă renală. Pacienţilor cu un clearance al creatininei estimat de ≥ 50 ml/min ar trebui să li se poată administra Iclusig în condiţii de siguranţă, fără ajustarea dozajului. Se recomandă prudenţă atunci când se administrează Iclusig la pacienţi cu un clearance al creatininei estimat

< 50 ml/min, sau cu boală renală în stadiul terminal.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Iclusig la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Comprimatele trebuie înghiţite întregi. Pacienţii nu trebuie să sfărâme sau să dizolve comprimatele. Iclusig poate fi administrat cu sau fără alimente.

Pacienţii trebuie atenţionaţi să nu înghită capsula desicantă aflată în flacon.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Reacţii adverse importante

Mielosupresie

Iclusig se asociază cu trombocitopenie, neutropenie şi anemie severă (de gradul 3 sau 4, conform criteriilor terminologice comune pentru evenimente adverse ale Institutului Naţional de Cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)). La majoritatea pacienţilor cu scădere de gradul 3 sau 4 a numărului de trombocite, anemie sau neutropenie, acest eveniment a apărut în primele 3 luni de tratament. Frecvenţa acestor reacţii adverse este mai mare

la pacienţii cu LMC în fază accelerată (LMC-FA) sau în fază blastică (LMC-FB)/LLA Ph+ comparativ cu pacienţii cu LMC în fază cronică (LMC-FC). Hemograma completă trebuie efectuată la intervale de 2 săptămâni în primele 3 luni şi apoi lunar, conform indicaţiilor clinice. Mielosupresia a fost în general reversibilă şi de obicei a fost controlată prin întreruperea temporară a administrării Iclusig sau prin reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Ocluzie arterială

La pacienţii trataţi cu Iclusig au apărut ocluzii arteriale, incluzând infarct miocardic letal, accident vascular cerebral, ocluzii arteriale retiniene asociate în unele cazuri cu tulburări de vedere permanente sau cu pierderea vederii, stenoză a vaselor arteriale cerebrale mari, boală vasculară periferică severă, stenoza arterei renale (asociată cu hipertensiune arterială oscilantă, rezistentă la tratament sau care se agravează) şi necesitate urgentă de efectuare a procedurilor de revascularizare. Aceste evenimente au apărut la pacienţi cu şi fără factori de risc cardiovascular, incluzând pacienţi cu vârsta de 50 ani sau mai tineri. Reacţiile adverse de ocluzie arterială au fost cu atât mai frecvente cu cât vârsta a fost mai ridicată, precum şi la pacienţii cu antecedente de ischemie, hipertensiune arterială, diabet zaharat sau hiperlipidemie.

Riscul de evenimente de ocluzie arterială este probabil să fie dependent de doză (vezi pct. 4.2 și 5.1).

În studiul de fază 2 (cu o perioadă de urmărire de minim 48 luni), reacțiile adverse de ocluzie arterială s-au produs la 23% dintre pacienţi (frecvențe rezultate în urma tratamentului). Unii pacienți au prezentat mai mult de un tip de eveniment. Reacţiile adverse de tip ocluziv arteriale cardiovasculare, cerebrovasculare și vasculare periferice (frecvenţe rezultate în urma tratamentului) s-au produs la 13%, 9% şi respectiv 9% dintre pacienţii trataţi cu Iclusig.

În studiul de fază 2, reacțiile adverse grave de ocluzie arterială s-au produs la 19% dintre pacienţi (frecvențe rezultate în urma tratamentului). Reacţiile adverse grave de tip ocluziv arteriale cardiovasculare, cerebrovasculare și vasculare periferice (frecvenţe rezultate în urma tratamentului) s- au produs la 9%, 7% şi respectiv 7% dintre pacienţii trataţi cu Iclusig (vezi pct. 4.8).

Timpul mediu până la apariţia primelor evenimente de tip ocluziv cardiovasculare, cerebrovasculare şi arteriale periferice a fost de 329, 537 şi respectiv 481 zile.

Iclusig nu trebuie utilizat la pacienţi cu antecedente de infarct miocardic, revascularizare anterioară sau accident vascular cerebral decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul potenţial (vezi pct. 4.2 şi 4.8). La aceşti pacienţi trebuie avute în vedere şi opţiuni terapeutice alternative înainte de începerea tratamentului cu ponatinib.

Înainte de începerea tratamentului cu ponatinib, trebuie evaluat status-ul cardiovascular al pacientului, inclusiv antecedentele şi examenul obiectiv, iar factorii de risc cardiovascular trebuie gestionați în mod activ. Status-ul cardiovascular trebuie monitorizat în continuare, iar tratamentul medical şi de susţinere pentru afecţiunile care contribuie la riscul cardiovascular trebuie optimizat în timpul tratamentului cu ponatinib.

Trebuie efectuată monitorizarea pentru depistarea semnelor de ocluzie arterială şi, dacă acuitatea vizuală scade sau apare vederea înceţoşată, este necesară efectuarea unui examen oftalmologic (care va include oftalmoscopie). Administrarea Iclusig trebuie întreruptă imediat în caz de ocluzie arterială. Decizia de a reîncepe tratamentul cu Iclusig trebuie luată ţinând cont de evaluarea raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Tromboembolie venoasă

În studiul de fază 2 (cu o perioadă de urmărire de minim 48 luni), reacţiile adverse de tromboembolie venoasă au apărut la 6% dintre pacienţi (frecvenţe rezultate în urma tratamentului). Reacţiile adverse de tromboembolie venoasă gravă au apărut la 5% dintre pacienţi (frecvenţe rezultate în urma tratamentului) (vezi pct. 4.8).

Trebuie efectuată monitorizarea pentru depistarea semnelor de tromboembolie. Administrarea Iclusig trebuie întreruptă imediat în caz de tromboembolie. Decizia de a reîncepe tratamentul cu Iclusig trebuie luată ţinând cont de evaluarea raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

La pacienţii trataţi cu Iclusig au apărut ocluzii venoase retiniene asociate în unele cazuri cu tulburări de vedere permanente sau cu pierderea vederii. Dacă acuitatea vizuală scade sau apare vederea înceţoşată, este necesară efectuarea unui examen oftalmologic (care va include oftalmoscopie).

Hipertensiune arterială

Hipertensiunea arterială poate contribui la riscul de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale, inclusiv stenoza arterei renale. În timpul tratamentului cu Iclusig, tensiunea arterială trebuie monitorizată şi tratată la fiecare examinare clinică, iar hipertensiunea arterială trebuie tratată până când tensiunea revine la valorile normale. Tratamentul cu Iclusig trebuie întrerupt temporar dacă hipertensiunea arterială nu este controlată medical (vezi pct. 4.2).

În caz de hipertensiune arterială oscilantă, rezistentă la tratament sau care se agravează semnificativ, întrerupeţi tratamentul şi luaţi în considerare evaluarea în scopul depistării stenozei arterei renale.

La pacienţii trataţi cu Iclusig, în urma tratamentului a apărut hipertensiunea arterială (inclusiv puseu hipertensiv). Pacienţii pot necesita intervenţia clinică de urgență pentru hipertensiune arterială asociată cu stare de confuzie, cefalee, durere în piept sau dificultăți de respirație.

Insuficienţă cardiacă congestivă

Insuficiența cardiacă letală și gravă sau disfuncţia ventriculară stângă au fost observate la pacienţii trataţi cu Iclusig, inclusiv manifestări legate de evenimente de ocluzie vasculară anterioare. Se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru semne sau simptome care indică insuficienţa cardiacă și

trataţi după cum este indicat clinic, inclusiv prin întreruperea tratamentului cu Iclusig. Trebuie avută în vedere întreruperea ponatinibului la pacienții care dezvoltă insuficiență cardiacă gravă (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Pancreatită şi lipază serică

Iclusig se asociază cu pancreatită. Frecvenţa pancreatitei este mai mare în primele 2 luni de administrare. Lipemia trebuie controlată la interval de 2 săptămâni în primele 2 luni şi apoi periodic. Poate fi necesară întreruperea sau reducerea dozei. Dacă creşterile concentraţiilor plasmatice ale lipazei se asociază cu simptome abdominale, administrarea Iclusig trebuie întreruptă şi pacienţii trebuie evaluaţi în vederea identificării semnelor de pancreatită (vezi pct. 4.2). Se impune prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită sau abuz de alcool etilic. Tratamentul pacienţilor cu hipertrigliceridemie severă sau foarte severă trebuie efectuat în mod adecvat, pentru a reduce riscul de pancreatită.

Hepatotoxicitate

Iclusig poate determina creştere a concentraţiilor plasmatice ale ALAT, ASAT, bilirubinei şi fosfatazei alcaline. La majoritatea pacienţilor care au prezentat un eveniment de hepatotoxicitate, primul eveniment a apărut în primul an de tratament. A fost observată apariţia insuficienţei hepatice (inclusiv cu evoluţie letală). Testele funcţiei hepatice trebuie efectuate înaintea iniţierii tratamentului şi monitorizate periodic, conform indicaţiilor clinice.

Hemoragie

La pacienţii trataţi cu Iclusig s-a produs hemoragie severă, inclusiv decese. Incidența evenimentelor de sângerare severă a fost mai mare la pacienții cu LMC-FA, LMC-FB şi LLA Ph+. Hemoragia gastrointestinală şi hematomul subdural au fost evenimentele de sângerare de gradul 3/4 întâlnite cel mai frecvent. Majoritatea evenimentelor hemoragice, dar nu toate, au apărut la pacienți cu trombocitopenie de grad 3/4. Se recomandă întreruperea tratamentului cu Iclusig în cazurile de hemoragie gravă sau severă şi evaluarea acestora.

Reactivarea hepatitei B

Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus după ce li s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale. Înainte de inițierea tratamentului cu Iclusig, pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB. Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea hepatitei B înainte de inițierea tratamentului la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală activă) și la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu Iclusig trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).

Interacţiuni medicamentoase

Se impune prudenţă atunci când se administrează concomitent Iclusig şi inhibitori moderaţi şi puternici ai izoenzimei CYP3A şi inductori moderaţi şi puternici ai izoenzimei CYP3A (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a ponatinibului cu anticoagulante trebuie să se facă cu prudență la pacienții care pot prezenta un risc de evenimente de sângerare (vezi „Mielosupresia” și „Hemoragia”). Nu au fost efectuate studii oficiale cu ponatinib şi medicamente anticoagulante.

Prelungirea intervalului QT

Posibilitatea prelungirii intervalului QT în cazul administrării Iclusig a fost evaluată la 39 pacienţi cu leucemie şi nu s-a observat o prelungire a intervalului QT semnificativă din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.1.). Cu toate acestea, nu s-a efectuat un studiu complet privind intervalul QT şi prin urmare nu se poate exclude un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra intervalului QT.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Pacienţilor cu insuficienţă hepatică li se poate administra doza iniţială recomandată. Se recomandă prudenţă atunci când se administrează Iclusig la pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficienţă renală

Se recomandă prudenţă atunci când se administrează Iclusig la pacienţi cu un clearance al creatininei estimat < 50 mL/min, sau cu boală renală în stadiul terminal (vezi pct. 4.2).

Lactoză

Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză - galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Substanţe care pot creşte concentraţiile plasmatice de ponatinib

Inhibitori ai izoenzimei CYP3A4

Ponatinibul este metabolizat de către izoenzima CYP3A4.

Administrarea concomitentă a Iclusig în doză orală unică de 15 mg şi a ketoconazolului (400 mg pe zi), un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A, a determinat o creştere moderată a expunerii sistemice a ponatinibului, cu valori ale ASC0-∞ şi Cmax ale ponatinibului cu 78% şi, respectiv, 47% mai mari decât cele observate în cazul în care ponatinib a fost administrat în monoterapie.

Se impune prudenţă şi se recomandă luarea în considerare a reducerii dozei iniţiale de Iclusig până la 30 mg, la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A, cum sunt claritromicină, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină, troleandomicină, voriconazol şi suc de grapefruit.

Substanţe care pot scădea concentraţiile plasmatice de ponatinib

Inductori ai izoenzimei CYP3A

Administrarea concomitentă a Iclusig într-o doză unică de 45 mg, în prezenţa rifampicinei (600 mg zilnic), un inductor puternic al izoenzimei CYP3A, la 19 voluntari sănătoşi, a determinat scăderea valorilor ASC0-∞ şi Cmax ale ponatinibului cu 62% şi, respectiv, 42%, în comparaţie cu administrarea ponatinibului în monoterapie.

Se recomandă evitarea administrării concomitente a ponatinibului cu inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4, cum sunt carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifabutină, rifampicină şi sunătoare, fiind de preferat alternative la inductorul izoenzimei CYP3A4, cu excepţia cazului în care beneficiul depăşeşte riscul posibil de subexpunere la ponatinib.

Substanţe ale căror concentraţii plasmatice pot fi modificate de către ponatinib

Substraturi transportoare

In vitro, ponatinibul este un inhibitor al P-gp şi BCRP. Ca urmare, ponatinibul poate avea potenţialul de a creşte concentraţiile plasmatice ale substraturilor P-gp (de exemplu digoxină, dabigatran, colchicină, pravastatină) sau BCRP (de exemplu metotrexat, rosuvastatină, sulfasalazină) administrate concomitent şi poate creşte efectul terapeutic şi reacţiile adverse ale acestora. Se recomandă supravegherea clinică îndeaproape atunci când ponatinibul se administrează împreună cu aceste medicamente.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeilor aflate la vârsta fertilă şi cărora li se administrează tratament cu Iclusig trebuie să li se recomande să nu rămână gravide iar bărbaţilor cărora li se administrează tratament cu Iclusig trebuie să li se recomande să nu procreeze în timpul tratamentului. În timpul tratamentului trebuie utilizată o metodă contraceptivă eficace. Nu se cunoaşte dacă ponatinibul afectează eficacitatea contraceptivelor hormonale sistemice. Se va utiliza o metodă contraceptivă alternativă sau suplimentară.

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea Iclusig la femeile gravide. Studiile efectuate la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Iclusig trebuie utilizat în timpul sarcinii numai în cazul în care este absolut necesar. Dacă medicamentul este administrat în timpul sarcinii, pacienta trebuie să fie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă Iclusig se elimină în laptele uman. Datele farmacodinamice şi toxicologice disponibile nu pot exclude eliminarea posibilă în laptele uman. Alăptarea trebuie oprită în cursul tratamentului cu Iclusig.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectul ponatinibului asupra fertilităţii la om. La şobolani, tratamentul cu ponatinib a evidenţiat efecte asupra fertilităţii femelelor, iar fertilitatea masculilor nu a fost afectată (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor constatări în ceea ce priveşte fertilitatea la om.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Iclusig are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Reacţii adverse cum sunt letargie, ameţeli şi vedere înceţoşată au fost asociate cu administrarea Iclusig. În consecinţă, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

4.8Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse descrise la acest punct au fost identificate în cadrul unui studiu cu un singur braţ, deschis, internaţional, multicentric, la care au participat 449 pacienţi cu LMC şi LLA Ph+ care prezentau rezistenţă sau intoleranţă la tratamentul anterior cu inhibitori ai tirozinkinazei (ITK), incluzând cei cu mutaţie BCR-ABL T315I. La toţi pacienţii s-a administrat Iclusig 45 mg o dată pe zi. Pentru abordarea terapeutică a efectelor toxice ale tratamentului au fost permise ajustări ale dozei la 30 mg o dată pe zi sau 15 mg o dată pe zi. În plus, după aproximativ 2 ani de urmărire, tuturor pacienţilor care încă luau o doză zilnică de 45 mg li s-a recomandat să efectueze o reducere a dozei, chiar şi în absenţa reacţiilor adverse, ca răspuns la apariţia continuă a evenimentelor ocluzive vasculare în studiul clinic. În momentul raportării, toţi pacienţii care continuau studiul aveau o durată minimă de urmărire de 48 de luni. Durata mediană a tratamentului cu Iclusig a fost de 32,2 luni

la pacienţii cu LMG-FC, 19,4 luni la pacienţii cu LMC-FA şi 2,9 luni la pacienţii cu LMC–FB / LLA Ph+. Valoarea mediană a dozei a fost de 29 mg/zi la pacienţii cu LMG-FC sau 64% din doza

preconizată de 45 mg; valoarea mediană a dozei a fost mai mare în stadiile avansate ale bolii (34 mg/zi la pacienţii cu LMC-FA şi 44 mg/zi la pacienţii cu LMC-FB/LLA Ph+).

Reacţiile adverse grave cele mai frecvente >2% (frecvenţe rezultate în urma tratamentului) au fost: pneumonie (7,1%), pancreatită (5,8%), febră (5,0%), durere abdominală (5,0%), infarct miocardic (4,0%), fibrilaţie atrială (4,0%), boală arterială periferică ocluzivă (3,8%), anemie (3,6%), angină pectorală (3,3%), scădere a numărului de trombocite (3,1%), neutropenie febrilă (2,9%), hipertensiune arterială (2,7%), insuficienţă cardiacă congestivă (2,4%), accident vascular cerebral (2,4%), boală arterială coronariană (2,4%), sepsis (2,2%) şi creştere a concentraţiilor plasmatice ale lipazei (2,0%).

Reacţiile adverse grave de tip ocluziv arteriale cardiovasculare, cerebrovasculare și vasculare periferice (frecvenţe rezultate în urma tratamentului) s-au produs la 9%, 7% şi respectiv 7% dintre pacienţii trataţi cu Iclusig. Reacțiile grave de ocluzie venoasă (frecvențe rezultate în urma tratamentului) s-au produs la 5% dintre pacienţi.

Reacţiile adverse de tip ocluziv arteriale cardiovasculare, cerebrovasculare și vasculare periferice (frecvenţe rezultate în urma tratamentului) s-au produs la 13%, 9% şi respectiv 9% dintre pacienţii trataţi cu Iclusig. Per ansamblu, reacţiile adverse de ocluzie arterială s-au produs la 23% dintre pacienţii trataţi cu Iclusig din studiul de fază 2, reacţiile adverse grave apărând la 19% dintre pacienţi. Unii pacienți au prezentat mai mult de un tip de eveniment.

La 6% dintre pacienţi au apărut reacţii de tromboembolie venoasă (frecvenţe rezultate în urma tratamentului). Incidenţa evenimentelor tromboembolice este mai mare la pacienţii cu LLA Ph+ sau cu LMC-FB decât la cei cu LMC-FA sau cu LMC-FC. Niciunul dintre evenimentele ocluzive venoase nu a fost letal.

Frecvenţele reacţiilor adverse legate de tratament, care au dus la întreruperea acestuia, au fost de 17% în cazul LMC-FC, 11% în cazul LMC-FA, 15% în cazul LMC-FB şi 9% în cazul LLA Ph+.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse raportate la toţi pacienţii cu LMC şi LLA Ph+ sunt prezentate în Tabelul 4. Categoriile de frecvenţă sunt: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 4 Reacţii adverse observate la pacienţii cu LMC şi LLA Ph+- - frecvenţă raportată în funcţie de incidenţa reacţiilor adverse apărute în urma tratamentului

Clasificarea pe aparate,

Frecvenţă

Reacţii adverse

sisteme şi organe

 

 

Infecţii şi infestări

Foarte frecvente

infecţii ale tractului respirator superior

Frecvente

pneumonie, sepsis, foliculită, celulită

 

 

Foarte frecvente

anemie, scădere a numărului de trombocite,

Tulburări hematologice şi

scădere a numărului de neutrofile

 

 

pancitopenie, neutropenie febrilă, scădere a

limfatice

 

Frecvente

numărului de globule albe sanguine, scădere

 

 

 

a numărului de limfocite

Tulburări endocrine

Frecvente

hipotiroidie

 

Foarte frecvente

scădere a apetitului alimentar

 

 

deshidratare, retenţie de lichide,

Tulburări metabolice şi de

 

hipocalcemie, hiperglicemie, hiperuricemie,

Frecvente

hipofosfatemie, hipertrigliceridemie,

nutriţie

 

hipopotasemie, scădere ponderală,

 

 

 

 

hiponatriemie

 

Mai puţin frecvente

sindrom de liză tumorală

Tulburări psihice

Foarte frecvente

insomnie

 

Foarte frecvente

cefalee, ameţeli

 

 

accident vascular cerebral, infarct cerebral,

Tulburări ale sistemului

Frecvente

neuropatie periferică, letargie, migrenă,

hiperestezie, hipoestezie, parestezie,

nervos

 

 

accident vascular ischemic tranzitor

 

 

 

Mai puţin frecvente

stenoză a arterei cerebrale, hemoragie

 

cerebrală, hemoragie intracraniană

 

 

 

 

Clasificarea pe aparate,

Frecvenţă

Reacţii adverse

sisteme şi organe

 

 

 

Frecvente

vedere înceţoşată, xeroftalmie, edem

 

periorbitar, edem palpebral, conjunctivită

Tulburări oculare

 

 

tromboză a venei retiniene, ocluzie a venei

 

Mai puţin frecvente

retiniene, ocluzia arterei retiniene, tulburări

 

 

de vedere

 

 

insuficienţă cardiacă, infarct miocardic,

 

 

insuficienţă cardiacă congestivă, boală

 

Frecvente

arterială coronariană, angină pectorală,

 

revărsat pericardic, fibrilaţie atrială, scădere

 

 

Tulburări cardiace

 

a fracţiei de ejecţie, sindrom coronarian acut,

 

 

flutter atrial

 

 

ischemie miocardică, disconfort cardiac,

 

Mai puţin frecvente

cardiomiopatie ischemică, arteriospasm

 

 

coronarian, disfuncţie a ventriculului stâng

 

Foarte frecvente

hipertensiune arterială

 

 

boală arterială periferică ocluzivă, ischemie

 

Frecvente

periferică, stenoză arterială periferică,

Tulburări vasculare

claudicaţie intermitentă, tromboză venoasă

 

 

profundă, bufeuri, hiperemie facială

 

 

 

 

circulaţie periferică slabă, infarct splenic,

 

Mai puţin frecvente

embolie venoasă, tromboză venoasă, puseu

 

 

hipertensiv, stenoza arterei renale

Tulburări respiratorii, toracice

Foarte frecvente

dispnee, tuse

 

embolie pulmonară, revărsat pleural,

şi mediastinale

Frecvente

epistaxis, disfonie, hipertensiune pulmonară

 

 

 

 

 

 

 

durere abdominală, diaree, vărsături,

 

Foarte frecvente

constipaţie, greaţă, creştere a concentraţiilor

Tulburări gastro-intestinale

 

plasmatice ale lipazei

 

pancreatită, creştere a amilazemiei, boală de

 

 

 

Frecvente

reflux gastroesofagian, stomatită, dispepsie,

 

distensie abdominală, disconfort abdominal,

 

 

 

 

xerostomie, gastroragie

 

Foarte frecvente

creştere a concentraţiilor plasmatice ale

 

alanin aminotransferazei, aspartat

 

 

aminotransferazei

Tulburări hepatobiliare

 

creştere a bilirubinemiei, creştere a

Frecvente

concentraţiilor plasmatice ale fosfatazei

 

 

 

alcaline, gamma-glutamiltransferazei

 

Mai puţin frecvente

hepatotoxicitate, insuficienţă hepatică, icter

 

 

 

 

Foarte frecvente

erupţie cutanată tranzitorie, xerodermie

 

 

erupţie cutanată tranzitorie pruriginoasă,

Afecţiuni cutanate şi ale

 

erupţie cutanată tranzitorie exfoliativă,

 

eritem, alopecie, prurit, exfoliere cutanată,

ţesutului subcutanat

Frecvente

transpiraţii nocturne, hiperhidroză, peteşii,

 

 

echimoze, durere cutanată, dermatită

 

 

exfoliativă, hiperkeratoză, hiperpigmentare a

 

 

pielii

 

Foarte frecvente

durere osoasă, artralgie, mialgie, durere la

Tulburări musculo-scheletice

nivelul extremităţilor, durere lombară,

 

spasme musculare

şi ale ţesutului conjunctiv

 

Frecvente

durere musculo-scheletică, durere de ceafă,

 

 

durere toracică musculo-scheletică

 

 

Clasificarea pe aparate,

Frecvenţă

Reacţii adverse

sisteme şi organe

 

 

Tulburări ale aparatului

Frecvente

disfuncţie erectilă

genital şi sânului

 

 

 

Foarte frecvente

fatigabilitate, astenie, edem periferic,

Tulburări generale şi la nivelul

pirexie, durere

 

 

frisoane, sindrom pseudo-gripal, durere

locului de administrare

 

Frecvente

toracică non-cardiacă, nodul palpabil, edem

 

 

 

facial

Descrierea reacţiilor adverse selectate

 

Ocluzie vasculară (vezi pct. 4.2 şi 4.4)

La pacienţii trataţi cu Iclusig a apărut ocluzie vasculară gravă, incluzând evenimente cardiovasculare, vasculare cerebrale şi vasculare periferice, precum şi evenimente trombotice venoase. Aceste evenimente au apărut la pacienţi cu şi fără factori de risc cardiovascular, incluzând pacienţi cu vârsta de 50 ani sau mai tineri. Reacţiile adverse arteriale ocluzive au fost cu atât mai frecvente cu cât vârsta a fost mai ridicată, precum şi la pacienţii cu antecedente de ischemie, hipertensiune arterială, diabet zaharat sau hiperlipidemie.

Mielosupresie

Mielosupresia a fost raportată frecvent la toate grupele de pacienţi. Frecvenţa trombocitopeniei, neutropeniei şi anemiei de gradul 3 sau 4 a fost mai mare la pacienţii cu LMC-FA şi LMC-FB/LLA Ph+ decât la pacienţii cu LMC-FC (vezi Tabelul 5). Mielosupresia a fost raportată la pacienţi cu valori normale ale analizelor de laborator la momentul iniţial precum şi la pacienţi cu valori de laborator anormale preexistente.

Oprirea tratamentului din cauza mielosupresiei a fost mai puţin frecventă (trombocitopenie 4%, neutropenie şi anemie, fiecare cu < 1%).

Reactivarea hepatitei B

A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCR- ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale (vezi pct. 4.4).

Tabelul 5 Incidenţa valorilor de laborator anormale de gradul 3/4* relevante din punct de vedere clinic la ≥ 2% dintre pacienţi în fiecare grup de boală din studiul clinic de fază 2 (N=449): perioadă minimă de urmărire 48 luni pentru toţi pacienţii care continuau studiul

Analiza de laborator

Toţi pacien

LMC-FC

LMC-FA

LMC-FB/LLA

 

ţii

(N=270)

(N=85)

Ph+

 

(N=449)

(%)

(%)

(N=94)

 

(%)

 

 

(%)

Parametrii hematologici

 

 

 

 

Trombocitopenie (număr de

trombocite scăzut)

 

 

 

 

Neutropenie (NAN scăzut)

Leucopenie (LEU scăzut)

Anemie (Hgb scăzută)

Limfopenie

Parametrii biochimici

 

 

 

 

Creştere a concentraţiilor plasmatice

ale lipazei

 

 

 

 

Scădere a concentraţiilor plasmatice

ale fosforului

 

 

 

 

Creştere a concentraţiilor plasmatice

 

 

ale glicemiei

 

 

Creştere a concentraţiilor plasmatice

ale ALAT

 

 

 

 

Scădere a concentraţiilor plasmatice

ale sodiului

 

 

 

 

Creştere a concentraţiilor plasmatice

ale ASAT

 

 

 

 

Creştere a concentraţiilor plasmatice

ale amilazei

 

 

 

 

Scădere a concentraţiilor plasmatice

< 1

ale potasiului

 

 

 

 

Creştere a concentraţiilor plasmatice

ale potasiului

 

 

 

 

Creştere a concentraţiilor plasmatice

ale fosfatazei alcaline

 

 

 

 

Bilirubină

< 1

Scădere a concentraţiilor plasmatice

< 1

ale calciului

 

 

 

 

ALAT=alanin aminotransferază, NAN=număr absolut de neutrofile, ASAT=aspartat aminotransferază, Hgb=hemoglobină, LEU=număr de leucocite.

* Raportate prin utilizarea criteriilor terminologice comune pentru reacţiile adverse ale Institutului Naţional de Cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) versiunea 4.0

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

În studiile clinice au existat raportări privind supradozajul neintenţionat cu Iclusig. Dozele unice de 165 mg şi o doză estimată de 540 mg la doi pacienţi nu au provocat reacţii adverse semnificative din punct de vedere clinic. Dozele repetate de 90 mg pe zi, timp de 12 zile, administrate la un pacient, au

dus la pneumonie, răspuns inflamator sistemic, fibrilaţie atrială şi revărsat pericardic moderat, asimptomatic. Tratamentul a fost întrerupt, reacţiile adverse rezolvate şi administrarea Iclusig a fost reluată în doză de 45 mg o dată pe zi. În caz de supradozaj cu Iclusig, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze un tratament de susţinere adecvat.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicament antineoplazic, inhibitor al kinazei proteice, codul ATC: L01XE24

Ponatinibul este un inhibitor pan BCR-ABL puternic, cu elemente structurale care includ o triplă legătură carbon-carbon, care oferă o înaltă afinitate de legare la BCR-ABL nativ şi la forme mutante ale ABL kinazei. Ponatinibul inhibă activitatea tirozin kinazei ABL şi ABL-mutantei T315I cu valori ale CI50 de 0,4 şi, respectiv, 2,0 nM. În studiile celulare, ponatinibul a reuşit să depăşească rezistenţa la imatinib, dasatinib şi nilotinib, mediată prin mutaţii în domeniul kinazei BCR-ABL. În studiile preclinice privind mutageneza s-a determinat faptul că valoarea de 40 nM reprezintă concentraţia de ponatinib suficientă pentru a inhiba viabilitatea celulelor care exprimă mutante BCR-ABL cu > 50% (incluzând T315I) şi suprimă apariţia clonelor mutante. Într-un test de mutageneză accelerată pe bază de celule nu s-a detectat nicio mutaţie BCR-ABL care ar fi putut provoca rezistenţă la ponatinib

40 nM.

Ponatinib a amplificat reducerea tumorală şi a prelungit timpul de supravieţuire la şoarecii care aveau tumori care prezentau expresia BCR-ABL nativă sau cu mutaţie T315I.

La doze de 30 mg sau mai mari, concentraţiile plasmatice minime ale ponatinibului la starea de echilibru au depăşit, în mod obişnuit, 21 ng/ml (40 nM). La doze de 15 mg sau mai mari, 32 din

34 pacienţi (94%) au demonstrat o reducere de ≥ 50% a fosforilării CRK-like (CRKL), un biomarker al inhibării BCR-ABL, în monocitele din sângele periferic.

Ponatinibul inhibă activitatea altor kinaze relevante din punct de vedere clinic, cu valori ale CI50 sub 20 nM şi a demonstrat activitate celulară împotriva RET, FLT3 şi KIT şi împotriva membrilor familiilor de kinaze FGFR, PDGFR şi VEGFR.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Siguranţa şi eficacitatea Iclusig la pacienţii cu LMC şi LLA Ph+ care prezentau rezistenţă sau intoleranţă la tratamentul anterior cu inhibitori ai tirozin kinazei (ITK) au fost evaluate în cadrul unui studiu cu un singur braţ, deschis, internaţional, multicentric. Tuturor pacienţilor li s-au administrat 45 mg Iclusig o dată pe zi, cu posibilitatea scăderii treptate şi întreruperii dozei, urmate de reluarea administrării dozei şi reluarea creşterii treptate a dozei. Pacienţii au fost repartizaţi la câte una din

6 cohorte în funcţie de faza bolii (LMC-FC; LMC-FA; sau LMC-FB/LLA Ph+); rezistenţă sau intoleranţă (R/I) la dasatinib sau nilotinib şi prezenţa mutaţiei T315I. Studiul este în desfăşurare.

În cazul LMC-FC, rezistenţa a fost definită prin eşecul de a obţine un răspuns hematologic complet (în decurs de 3 luni), un răspuns citogenetic minor (în decurs de 6 luni) sau un răspuns citogenetic major (în decurs de 12 luni) în timpul tratamentului cu dasatinib sau nilotinib. Pacienţii cu LMC-FC care au prezentat lipsa unui răspuns sau apariţia unei mutaţii în domeniul kinazelor, în absenţa unui răspuns citogenetic complet, sau progresia către LMC-FA sau LMC-FB în orice moment în decursul tratamentului cu dasatinib sau nilotinib au fost, de asemenea, consideraţi ca având rezistenţă la tratament. În cazul LMC-FA şi LMC-FB/LLA Ph+, rezistenţa a fost definită prin eşecul de a obţine un răspuns hematologic major (pentru LMC-FA în decurs de 3 luni, pentru LMC-PB/LLA Ph+ în decurs de 1 lună), pierderea răspunsului hematologic major (în orice moment), sau dezvoltarea unei mutaţii în domeniul kinazelor în absenţa unui răspuns hematologic major pe parcursul tratamentului cu dasatinib sau nilotinib.

Intoleranţa a fost definită prin întreruperea tratamentului cu dasatinib sau nilotinib din cauza efectelor toxice, în pofida abordării terapeutice optime, în absenţa unui răspuns citogenetic complet

pentru pacienţii cu LMC-FC sau a unui răspuns hematologic major pentru pacienţii cu LMC-FA, LMC-FB sau LLA Ph+.

Criteriul final primar de eficacitate în cazul LMC-FC a fost răspunsul citogenetic major (RCiM), care a inclus răspunsuri citogenetice complete şi parţiale (RCiC şi RCiP). Criteriile finale secundare de eficacitate în cazul LMC-FC au fost răspunsul hematologic complet (RHC) şi răspunsul molecular major (RMM).

Criteriul final principal de eficacitate în cazul LMC-FA şi LMC-FB/LLA Ph+ a fost răspunsul hematologic major (RHMa), definit fie ca răspuns hematologic complet (RHC), fie ca absenţa dovezilor de leucemie (ADL). Criteriile finale secundare de eficacitate în cazul LMC-FA şi LMC-FB/LLA Ph+ au fost RCiM şi RMM.

Pentru toţi pacienţii, criteriile finale secundare suplimentare privind eficacitatea au inclus: RCiM confirmat, timpul până la apariţia răspunsului, durata răspunsului, supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea globală. De asemenea, au fost efectuate analize post-hoc de evaluare a relaţiei dintre rezultatele pe termen mai scurt ale răspunsului citogenetic (RCiM) şi molecular (RMM) şi rezultatele pe termen mai lung ale SFP şi SG, menţinerea răspunsului (RCiM şi RMM) după reducerea dozei şi SFP şi SG în funcţie de statusul evenimentelor ocluzive arteriale.

În cadrul studiului au fost înrolaţi 449 pacienţi, dintre care 444 au fost eligibili pentru analiză. 267 pacienţi cu LMC-FC (Cohorta R/I: n=203, Cohorta T315I: n=64), 83 pacienţi cu LMC-FA (Cohorta R/I: n=65, Cohorta T315I: n=18), 62 pacienţi cu LMC-FB (Cohorta R/I: n=38, Cohorta T315I: n=24) şi 32 pacienţi cu LLA Ph+ (Cohorta R/I: n=10, Cohorta T315I: n=22). Un RCiM

anterior sau un răspuns (RCiM, RMM sau RMC) mai bun la dasatinib sau nilotinib a fost obţinut la numai 26% dintre pacienţii cu LMC-FC iar un RHMa anterior sau un răspuns (RHMa, RCiM, RMM sau RMC) mai bun a fost obţinut la numai 21% dintre pacienţii cu LMC-FA şi, respectiv, la 24% dintre pacienţii cu LMC-FB/LLA Ph+. În Tabelul 6 de mai jos sunt descrise caracteristicile demografice la momentul iniţial.

Tabelul 6 Caracteristici demografice şi legate de boală

 

Populaţia totală în condiţii de

Caracteristici ale pacienţilor la intrarea în studiu

siguranţă

 

N=449

Vârstă

 

 

Valoarea mediană, în ani (interval)

59 (18 - 94)

Sex, n (%)

 

 

Masculin:

(53%)

Rasă, n (%)

 

 

Asiatică

59 (13%)

Neagră/Afro-americană

(6%)

Albă

(78%)

Alta

(3%)

Status de performanţă ECOG, n (%)

 

 

ECOG=0 sau 1

(92%)

Istoricul bolii

 

 

Valoarea mediană a intervalului de timp din momentul

 

 

diagnosticului şi până la administrarea primei doze (interval)

6,09 (0,33 – 28,47)

Rezistenţă la tratamentul anterior cu ITKa *, n (%)

(88%)

Tratament anterior cu ITK – număr de regimuri terapeutice, n

 

 

(%)

 

 

(7%)

(35%)

≥ 3

(58%)

Mutaţie BCR-ABL detectată la intrarea în studiu, n (%)b

 

 

Nu există.

(44%)

(43%)

≥ 2

54 (12%)

a* dintre cei 427 pacienţi care au raportat tratament cu ITK anterior, cu dasatinib sau nilotinib

b La pacienţii cu una sau mai multe mutaţii în domeniul kinazei BCR-ABL detectate la intrarea în studiu, au fost detectate 37 mutaţii unice.

În total, 55% dintre pacienţi au prezentat una sau mai multe mutaţii în domeniul kinazei BCR-ABL la intrarea în studiu, cele mai frecvente fiind: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) şi E359V (4%). La 67% dintre pacienţii cu LMC-FC în cohorta R/I nu s–au detectat mutaţii la intrarea în studiu.

Rezultatele privind eficacitatea sunt rezumate în Tabelul 7, Tabelul 8 şi Tabelul 9.

Tabelul 7 Eficacitatea Iclusig la pacienţii cu LMC în fază cronică, cu rezistenţă sau intoleranţă la tratament

 

General

Rezistenţă sau intoleranţă

 

(N=267)

Cohortă

Cohortă

 

 

R/I

T315I

 

 

(N=203)

(N=64)

Răspuns citogenetic

 

 

 

Major (RCiM) a

 

 

 

%

55%

51%

70%

(IÎ95%)

(50-62)

(44-58)

(58-81)

Complet (RCiC)

 

 

 

%

46%

40%

66%

(IÎ95%)

(40-52)

(33-47)

(53-77)

Răspuns molecular major

 

 

 

b %

39%

34%

58%

(IÎ95%)

(33-46)

(27-40)

(45-70)

a Criteriul final principal pentru Cohortele LMC-FC a fost RCiM, care combină atât răspunsurile citogenetice complete (celule Ph+ nedetectabile) cât şi parţiale (celule Ph+ între 1% şi 35%).

b Măsurat în sângele periferic. Definit ca ≤ 0,1% din raportul BCR-ABL : ABL cu transcripţie pe Scala Internaţională (SI) (≤ 0,1% dintre pacienţii cu BCR-ABLSI trebuie să prezinte transcripţia b2a2/b3a2 (p210)), în sângele periferic, măsurat prin reacţia cantitativă de polimerizare în lanţ a revers-trascriptazei (qRT PCR).

Data închiderii bazei de date 03 august 2015

Pacienţii cu LMC-FC cărora li s-a administrat anterior câţiva ITK au obţinut răspunsuri citogenetice, hematologice şi moleculare mai bune. Dintre pacienţii cu LMC-FC trataţi anterior cu unul, doi, trei sau patru ITK, 75% (12/16), 68% (66/97), 44% (63/142) şi, respectiv, 58% (7/12) au obţinut un RCiM în timpul tratamentului cu Iclusig.

Dintre pacienţii cu LMC-FC fără mutaţii detectate la intrarea în studiu, 49% (66/136) au obţinut un RCiM.

Pentru fiecare mutaţie BCR-ABL detectată la mai mult de un pacient cu LMC-FC la intrarea în studiu, s-a obţinut un RCiM în urma tratamentului cu Iclusig.

La pacienţii cu LMC-FC la care s-a obţinut un RCiM, valoarea mediană a timpului până la RCiM a fost de 2,8 luni (cu limite cuprinse între 1,6 şi 11,3 luni), iar la pacienţii la care s-a obţinut un RMM, valoarea mediană a timpului până la obţinerea RMM a fost de 5,5 luni (cu limite cuprinse între 1,8 şi 47,0 luni). La momentul raportării actualizate cu o perioadă minimă de urmărire de 48 de luni pentru toţi pacienţii care continuau studiul, duratele mediane ale RCiM şi RMM nu fuseseră încă atinse. Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, se preconizează că 82% (IÎ95%: [74%–88%]) dintre pacienţii cu LMC-FC (durata mediană a tratamentului: 32,2 luni) la care s-a obţinut un RCiM vor menţine acest răspuns după 48 luni şi 61% (IÎ95%: [51%- 79%]) dintre pacienţii cu LMC-FC la care s-a obţinut un RMM vor menţine acest răspuns după 36 luni.

Cu o perioadă minimă de urmărire de 48 luni, la 3,4% (9/267) dintre pacienţii cu LMC-FC boala s-a transformat în LMC-FA sau LMC-FB.

Pacienţii cu LMC-FC care au obţinut un răspuns RCiM sau RMM în primul an de tratament au prezentat rate de supravieţuire fără progresia bolii (SFP) şi supravieţuire globală (SG) semnificativ îmbunătăţite din punct de vedere statistic comparativ cu pacienţii care nu au atins obiectivele de tratament. Un RCiM la reperul de 3 luni s-a corelat puternic şi semnificativ din punct de vedere statistic cu SFP şi SG (p<0,0001, respectiv p=0,0025). Semnificaţia statistică a fost atinsă prin corelarea SFP şi a SG cu RCiM la reperul de 12 luni (p=0,0008, respectiv p=0,0214).

Tabelul 8 Eficacitatea Iclusig la pacienţii cu LMC în fază avansată, cu rezistenţă sau intoleranţă

 

LMC în fază accelerată

LMC în fază blastică

 

General

Rezistenţă sau

General

Rezistenţă sau

 

(N=83)

intoleranţă

(N=62)

intoleranţă

 

 

Cohortă

Cohortă

 

Cohortă

Cohortă

 

 

R/I

T315I

 

R/I

T315I

 

 

(N=65)

(N=18)

 

(N=38)

(N=24)

Rata răspunsului

 

 

 

 

 

 

hematologic

 

 

 

 

 

 

Majora (RHMa)

 

 

 

 

 

 

%

57%

57%

56%

31%

32%

29%

(IÎ95%)

(45-68)

(44-69)

(31-79)

(20-44)

(18-49)

(13-51)

Completb (RHC)

 

 

 

 

 

 

%

51%

49%

56%

21%

24%

17%

(IÎ95%)

(39-62)

(37-62)

(31-79)

(12-33)

(11-40)

(5-37)

Răspuns citogenetic majorc

 

 

 

 

 

 

%

39%

34%

56%

23%

18%

29%

(IÎ95%)

(28-50)

(23-47)

(31-79)

(13-35)

(8-34)

(13-51)

a Criteriul final principal pentru cohortele LMC-FA şi LMC-FB/LLA Ph+ a fost RHMa, care asociază răspunsul hematologic complet şi absenţa dovezilor de leucemie.

b RHC: LEU ≤ LSSVN, NAN ≥1000/mm3, trombocite ≥ 100000/mm3, absenţa de blaşti sau promielocite în sângele periferic, blaşti în măduva osoasă ≤ 5%, < 5% mielocite şi metamielocite în sângele periferic, bazofile < 5% în sângele periferic, fără implicare extramedulară (incluzând absenţa hepatomegaliei sau splenomegaliei).

c RCiM asociază atât răspunsurile citogenetice complete (absenţa celulelor detectabile Ph+) cât şi parţiale (celule Ph+ în proporţie de 1% - 35%).

Data închiderii bazei de date 03 august 2015

Tabelul 9 Eficacitatea Iclusig la pacienţii cu LLA Ph+, cu rezistenţă sau intoleranţă

 

General

Rezistenţă sau intoleranţă

 

(N=32)

Cohortă R/I

Cohortă T315I

 

 

(N=10)

(N=22)

Rata răspunsului

 

 

 

hematologic

 

 

 

Majora (RHMa)

 

 

 

%

41%

50%

36%

(IÎ95%)

(24-59)

(19-81)

(17-59)

Completb (RHC)

 

 

 

%

34%

40%

32%

(IÎ95%)

(19-53)

(12-74)

(14-55)

Răspuns citogenetic majorc

 

 

 

%

47%

60%

41%

(IÎ95%)

(29-65)

(26-88)

(21-64)

a Criteriul final principal pentru cohortele LMC-FA şi LMC-FB/LLA Ph+ a fost RHMa, care asociază răspunsul hematologic complet şi absenţa dovezilor de leucemie.

b RHC: LEU ≤ LSSVN, NAN ≥ 1000/mm3, trombocite ≥ 100000/mm3, absenţa de blaşti sau promielocite în sângele periferic, blaşti în măduva osoasă ≤ 5%, < 5% mielocite şi metamielocite în sângele periferic, bazofile < 5% în sângele periferic, fără implicare extramedulară (incluzând absenţa hepatomegaliei sau splenomegaliei).

c RCiM asociază atât răspunsurile citogenetice complete (absenţa celulelor detectabile Ph+) cât şi parţiale (celule Ph+ în proporţie de 1% - 35%).

Data închiderii bazei de date 03 august 2015

În cazul pacienţilor cu LMC-FA, LMC-FB şi LLA Ph+ la care s-a obţinut un RHMa, durata mediană a timpului până la obţinerea RHMa a fost de 0,7 luni (cu limite cuprinse între 0,4 şi 5,8 luni), 1,0 luni

(cu limite cuprinse între 0,4 şi 3,7 luni) şi, respectiv, 0,7 luni (cu limite cuprinse între 0,4 şi 5,5 luni). La momentul raportării actualizate cu o perioadă minimă de urmărire de 48 de luni pentru toţi pacienţii care continuau studiul, durata mediană a RHMa pentru pacienţii cu LMC-FA (durata mediană a tratamentului: 19,4 luni), LMC-FB (durata mediană a tratamentului: 2,9 luni) şi LLA Ph+ (durata mediană a tratamentului: 2,7 luni) a fost estimată ca fiind de 12,9 luni (cu limite cuprinse între 1,2 şi 52+ luni), 6,0 luni (cu limite cuprinse între 1,8 şi 47,4+ luni) şi, respectiv, de 3,2 luni (cu limite cuprinse între 1,8 şi 12.8+ luni).

Pentru toţi pacienţii din studiul de fază 2, relația dintre intensitatea dozei şi siguranță a indicat creșteri semnificative în evenimentele adverse de grad ≥ 3 (insuficiență cardiacă, tromboză arterială, hipertensiune arterială, trombocitopenie, pancreatită, neutropenie, erupții cutanate, creșterea valorii ALAT, creșterea valorii ASAT, creșterea lipazei, mielosupresie, artralgie), în intervalul de doze de la 15 la 45 mg o dată pe zi.

Analiza relației dintre intensitatea dozei şi siguranţă în studiul de fază 2 a concluzionat că, după ajustarea pentru covariate, intensitatea dozei în ansamblu este asociată semnificativ cu un risc crescut de ocluzie vasculară, cu un raport al cotelor de aproximativ 1,6 pentru fiecare creștere de 15 mg. În plus, rezultatele analizelor de regresie logistică a datelor de la pacienţii din studiul de fază 1 sugerează existenţa unei relaţii între expunerea sistemică (ASC) și apariția evenimentelor trombotice arteriale. Prin urmare, este de așteptat ca o reducere a dozei să ducă la diminuarea riscului de evenimente de ocluzie vasculară; cu toate acestea, analiza a sugerat că ar putea exista un efect de „transfer” al dozelor mai mari, astfel încât ar putea dura câteva luni până când reducerea dozei să se manifeste sub forma reducerii riscului. Alte covariate care indică o asociere semnificativă statistic cu producerea unor evenimente de ocluzie vasculară în această analiză sunt antecedentele medicale de ischemie și vârstă.

Reducerea dozei la pacienţii cu LMC-FC

În studiul de fază 2, s-au recomandat reduceri ale dozelor ca urmare a evenimentelor adverse; în plus, în octombrie 2013 în acest studiu au fost introduse noi recomandări pentru reducerea prospectivă a dozei la toți pacienții cu LMC-FC în absenţa evenimentelor adverse, cu scopul de a reduce riscul de evenimente de ocluzie vasculară.

Cu o perioadă minimă de urmărire de 48 luni şi aproximativ 2 ani după recomandarea de reducere prospectivă a dozei, 110 pacienţi cu LMC-FC au continuat studiul. Majoritatea acestor pacienţi care au continuat studiul (82/110 pacienţi; 75%) au raportat că ultima doză primită a fost de 15 mg, în timp ce 24/110 pacienţi (22%) primeau 30 mg, iar 4/110 (4%) primeau 45 mg.

Siguranța

În studiul de fază 2, 86 de pacienți cu LMC-FC au obţinut un RCiM la o doză de 45 mg, 45 de pacienți cu LMC-FC au obținut un RCiM după reducerea dozei la 30 mg, în general pentru reacţii adverse. Evenimentele de ocluzie vasculară s-au produs la 44 din aceşti 131 de pacienţi. Cele mai multe dintre aceste evenimente s-au produs la doza la care pacientul a obținut un RCiM; după reducerea dozei s-au produs mai puține evenimente.

Tabelul 10 Primele evenimente adverse de ocluzie vasculară la pacienţii cu LMC-FC care au obținut RCiM la 45 mg sau 30 mg (date extrase la 7 aprilie 2014)

 

 

Doza cea mai recentă la debutul

 

 

primului eveniment de ocluzie vasculară

 

45 mg

 

30 mg

 

15 mg

RCiM obţinut la 45 mg

 

 

(N=86)

 

 

 

 

 

 

 

RCiM obţinut la 30 mg

 

 

(N=45)

 

 

 

 

 

 

 

Timpul mediu până la apariţia primelor evenimente de ocluziv cardiovasculare, cerebrovasculare şi arteriale periferice a fost de 329, 537 şi respectiv 481 zile. După efectuarea ajustării pentru expunere, incidenţa primelor evenimente arteriale de tip ocluziv a fost cea mai mare în primii doi ani de urmărire

şi a scăzut odată cu reducerea valorii dozei zilnice (următoarea recomandare de reducere prospectivă a dozei). În afară de doză, pot exista şi alţi factori care contribuie la acest risc de ocluzie arterială.

Eficacitatea

Sunt disponibile date preliminare din studiul de fază 2 privind menținerea răspunsului (RCiM și RMM) la toți pacienții cu LMC-FC cărora le-a fost redusă doza din orice motiv. Tabelul 11 prezintă aceste date pentru pacienții care au obținut RCiM și RMM la 45 mg; sunt disponibile date similare pentru pacienţii care au obţinut RCiM și RMM la 30 mg.

Majoritatea pacienţilor cărora le-a fost redusă doza au menţinut răspunsul (RCiM și RMM) pe durata perioadei de urmărire disponibilă în prezent. O parte dintre pacienți nu au urmat nicio reducere a dozei, pe baza unei evaluări beneficiu-risc individuale.

Tabelul 11 Menţinerea răspunsului la pacienţii cu LMC-FC care au obținut un RCiM sau RMM la doza de 45 mg (date extrase la 03 august 2015)

 

RCiM obţinut

RMM obţinut

 

la 45 mg (N=86)

la 45 mg (N=63)

 

Numărul

RCiM

Numărul

RMM

 

pacienţilor

menţinut

pacienţilor

menţinut

Fără reducerea dozei

13 (68%)

11 (61%)

Reducerea dozei numai până la 30 mg

13 (93%)

(60%)

≥ 3 luni reducere până la 30 mg

10 (91%)

(67%)

≥ 6 luni reducere până la 30 mg

(90%)

(67%)

≥ 12 luni reducere până la 30 mg

(88%)

(67%)

≥ 18 luni reducere până la 30 mg

(86%)

2 (100%)

≥ 24 luni reducere până la 30 mg

1 (100%)

--

 

--

≥ 36 luni reducere până la 30 mg

1 (100%)

--

 

--

Orice reducere a dozei până la 15 mg

52 (98%)

36 (90%)

≥ 3 luni reducere până la 15 mg

(100%)

36 (92%)

≥ 6 luni reducere până la 15 mg

(100%)

35 (95%)

≥ 12 luni reducere până la 15 mg

(100%)

31 (97%)

≥ 18 luni reducere până la 15 mg

(100%)

(100%)

≥ 24 luni reducere până la 15 mg

5 (100%)

3 (100%)

≥ 36 luni reducere până la 15 mg

2 (100%)

--

 

--

Activitatea antileucemică a Iclusig a fost de asemenea evaluată într-un studiu de fază 1 cu creşterea treptată a dozei, în care au fost incluşi 65 pacienţi cu LMC şi LLA Ph+; studiul este în desfăşurare. Dintre cei 43 pacienţi cu LMC-FC, 31 pacienţi cu LMC-FC au obţinut un RCiM cu o durată mediană a perioadei de urmărire de 42,5 luni (cu limite cuprinse între 1,7 şi 59,1 luni). În momentul raportării, 22 pacienţi cu LMC-FC prezentau un RCiM (durata mediană a RCiM nu a fost atinsă).

Electrofiziologie cardiacă

Posibilitatea prelungirii intervalului QT de către Iclusig a fost evaluată la 39 pacienţi cu leucemie, cărora li s-a administrat Iclusig în doze de 30 mg, 45 mg, sau 60 mg o dată pe zi. S-au efectuat ECG-uri seriale la momentul iniţial şi la starea de echilibru, pentru a evalua efectul ponatinibului asupra intervalelor QT. În cadrul studiului nu au fost detectate modificări clinice semnificative ale intervalului mediu QTc (>20 ms) faţă de momentul iniţial. În plus, modelele farmacocinetice-farmacodinamice nu au demonstrat o relaţie expunere-efect, cu o valoare estimată a modificării medii a QTcF de -6,4 ms (valoarea superioară a intervalului de încredere de -0,9 ms) la Cmax pentru grupul căruia i s-a administrat doza de 60 mg.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Iclusig la toate subgrupele de copii de la naştere până la vârsta de sub 1 an, în LMC şi LLA Ph+. Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Iclusig la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 an

şi până la sub 18 ani în LMC şi LLA Ph+ (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Concentraţia plasmatică maximă a ponatinibului se observă după aproximativ 4 ore de la administrarea orală. În cadrul intervalului de doze relevante din punct de vedere clinic, evaluate

la pacienţi (15 mg - 60 mg), ponatinibul a prezentat creşteri proporţionale cu doza atât în cazul Cmax, cât şi în cazul ASC. La starea de echilibru, mediile geometrice (coeficientul de variaţie, CV%) ale expunerilor Cmax şi ASC(0-τ) atinse în cazul administrării de ponatinib în doză de 45 mg pe zi au fost de 77 ng/ml (50%) şi, respectiv, 1296 ng•oră/ml (48%). În urma administrării unei mese cu conţinut lipidic fie crescut, fie scăzut, expunerile plasmatice ale ponatinibului (Cmax şi ASC) nu au fost diferite comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Iclusig poate fi administrat cu sau fără alimente. Administrarea concomitentă de Iclusig cu un inhibitor puternic al secreţiei de acid gastric a avut ca rezultat o reducere minoră a valorii Cmax a ponatinibului, fără a se înregistra o reducere a valorii ASC0-∞.

Distribuţie

In vitro, ponatinibul este legat în proporţie crescută (> 99%) de proteinele plasmatice. Raportul sânge/plasmă al ponatinibului este 0,96. Ponatinibul nu este deplasat la administrarea concomitentă de ibuprofen, nifedipin, propranolol, acid salicilic sau warfarină. La doze zilnice de 45 mg, media geometrică (CV%) a volumului de distribuţie aparent la starea de echilibru este 1101 l (94%), ceea ce sugerează faptul că ponatinibul este distribuit în proporţie extinsă în spaţiul extravascular. Studiile in vitro sugerează că ponatinibul nu este un substrat sau este un substrat slab, atât pentru P-gp, cât şi pentru proteina de rezistenţă la cancerul mamar, BCRP. Ponatinibul nu este un substrat pentru polipeptidele transportatoare de anioni organici la om, P1TAOB1, P1TAOB3 şi pentru transportorul de cationi organici TOC-1.

Metabolizare

Ponatinibul este metabolizat în acid carboxilic inactiv prin intermediul esterazelor şi/sau amidazelor şi este metabolizat de către izoenzima CYP3A4 la un metabolit N-desmetil, care este de 4 ori mai puţin activ decât ponatinibul. Acidul carboxilic şi metabolitul N-desmetil reprezintă 58% şi, respectiv, 2% din concentraţia circulantă de ponatinib.

La concentraţii plasmatice terapeutice in vitro, ponatinibul nu a inhibat P1TAOB1 sau P1TAOB3, TOC1 sau TOC2, transportorii anionilor organici TAO1 sau TAO3, sau pompa exportatoare de săruri biliare (PESB). Prin urmare, este puţin probabil să apară interacţiuni medicamentoase clinice ca rezultat al inhibării substraturilor acestor transportori, mediate de către ponatinib. Studiile in vitro indică faptul că interacţiunile medicamentoase clinice sunt puţin probabile ca rezultat al inhibării, mediate de către ponatinib, a substraturilor pentru izoenzimele CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A sau CYP2D6.

Un studiu in vitro al hepatocitelor la om a indicat faptul că interacţiunile medicamentoase clinice sunt de asemenea puţin probabile ca rezultat al inducţiei, mediate de către ponatinib, a metabolizării substraturilor pentru izoenzimele CYP1A2, CYP2B6, sau CYP3A.

Eliminare

În urma administrării unor doze unice şi repetate de Iclusig 45 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al ponatinibului a fost de 22 ore, iar condiţiile stării de echilibru sunt atinse, în mod obişnuit, pe parcursul unei săptămâni de administrare continuă a dozei. În cazul administrării unei doze unice zilnice, expunerile plasmatice ale ponatinibului cresc de aproximativ 1,5 ori în intervalul de timp cuprins între administrarea primei doze şi atingerea stării de echilibru. Cu toate că expunerile plasmatice ale ponatinibului au crescut până la atingerea stării de echilibru la administrarea continuă a dozei, o analiză farmacocinetică a populației indică o creștere limitată a clearance-ului oral aparent în primele două săptămâni de administrare continuă a dozei, fapt care nu este considerat relevant clinic. Ponatinibul se elimină în principal prin materii fecale. În urma administrării unei doze orale de

ponatinib marcat radioactiv [14C], aproximativ 87% din doza radioactivă este recuperată în materii fecale şi aproximativ 5% în urină. Ponatinibul sub formă nemodificată s-a regăsit în proporţie de 24% şi < 1% din doza administrată în materii fecale şi, respectiv, în urină, restul dozei fiind reprezentat de metaboliţi.

Insuficienţă renală

Iclusig nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate că excreţia renală nu reprezintă calea principală de eliminare a ponatinibului, nu s-a stabilit dacă insuficienţa renală moderată sau severă poate să afecteze eliminarea hepatică (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

Ponatinib a fost administrat într-o doză unică de 30 mg la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă și la voluntari sănătoși cu funcție hepatică normală. Valoarea Cmax a ponatinibului a fost comparabilă la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și voluntarii sănătoși cu funcție hepatică normală. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă, valorile Cmax și ASC0-∞ ale ponatinibului au fost mai mici, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a ponatinibului a fost mai mare la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și severă, dar nu a fost semnificativ diferit din punct de vedere clinic faţă de voluntarii sănătoși cu funcție hepatică normală.

Datele in vitro nu au arătat nicio diferenţă în ceea ce priveşte legarea de proteinele plasmatice în probele de plasmă provenite de la subiecţi sănătoşi şi de la subiecţi cu insuficienţă hepatică (uşoară, moderată şi severă). Nu s-au observat diferențe majore în FC ponatinibului la pacienți care au prezentat diverse grade de insuficiență hepatică, comparativ cu voluntarii sănătoși cu funcție hepatică normală. Nu este necesară o reducere a dozei iniţiale de Iclusig la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Se recomandă prudenţă în cazul administrării Iclusig la pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Iclusig nu a fost studiat la doze de peste 30 mg la pacienţii cu insuficienţă hepatică (clasele Child-Pugh A, B şi C).

Factorii intrinseci care influenţează farmacocinetica ponatinibului

Nu s-au efectuat studii specifice pentru a evalua efectele sexului, vârstei, rasei şi greutăţii corporale asupra farmacocineticii ponatinibului. O analiză integrată privind farmacocinetica populaţională, finalizată pentru ponatinib, sugerează faptul că vârsta poate reprezenta un factor predictiv al variabilităţii pentru clearance-ul oral aparent al ponatinibului (CL/F). Sexul, rasa şi greutatea corporală nu sunt factori predictivi care să explice variabilitatea interindividuală a farmacocineticii ponatinibului.

5.3Date preclinice de siguranţă

Iclusig a fost evaluat în cadrul unor studii farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, fototoxicitatea şi carcinogenitatea.

Ponatinibul nu a demonstrat proprietăţi genotoxice atunci când a fost evaluat în sisteme standard in vitro şi in vivo.

Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la nivele de expunere similare cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, sunt descrise mai jos.

Depleţia organelor limfoide a fost observată în cadrul studiilor privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la şobolani şi la maimuţe cynomolgus. Efectele s-au dovedit a fi reversibile la întreruperea tratamentului.

În cadrul studiilor privind toxicitatea după doze repetate efectuate la şobolani s-au observat modificări hiperplazice / hipoplazice ale condrocitelor la nivel epifizar.

În urma dozării cronice la şobolan, s-au observat modificări inflamatorii asociate cu creşteri ale neutrofilelor, monocitelor, eozinofilelor şi valorilor fibrinogenului la nivelul glandelor prepuţiale şi clitorale.

În studiile privind toxicitatea efectuate la maimuţe cynomolgus s-au observat modificări cutanate sub formă de cruste, hipercheratoză sau eritem. În studiile privind toxicitatea efectuate la şobolan s-a observat piele uscată, descuamată.

În cadrul unui studiu efectuat la şobolani cărora li s-au administrat ponatinib 5 mg/kg şi 10 mg/kg s-au observat edem cornean difuz cu infiltraţie de neutrofile şi modificări hiperplazice la nivelul epiteliului lenticular, ceea ce sugerează o reacţie fototoxică uşoară.

La maimuţele cynomolgus, s-a observat un murmur sistolic cardiac fără corelaţii macroscopice sau microscopice la unele animale la care s-au administrat doze de 5 mg/kg şi 45 mg/kg în cadrul unui studiu privind toxicitatea după o doză unică şi de 1 mg/kg, 2,5 mg/kg şi 5 mg/kg în cadrul unui studiu privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de 4 săptămâni. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor observaţii.

La maimuţele cynomolgus, atrofia foliculară a glandei tiroide cel mai frecvent asociată cu o reducere a concentraţiilor plasmatice ale T3 şi o tendinţă de creştere a concentraţiilor plasmatice ale TSH a fost observată în cadrul unui studiu privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de 4 săptămâni, efectuat la maimuţe cynomolgus.

În cadrul unui studiu privind toxicitatea după doze repetate administrate la maimuţele cynomolgus s-au observat aspecte microscopice legate de ponatinib la nivelul ovarelor (atrezie foliculară crescută) şi testiculelor (degenerare minimă a celulelor germinale) la animale cărora li s-a administrat ponatinib 5 mg/kg.

În cadrul unui studiu farmacologic privind evaluarea siguranţei efectuat la şobolani, ponatinibul în doze de 3 mg/kg, 10 mg/kg, şi 30 mg/kg a produs creşteri ale debitului urinar şi ale eliminărilor de electroliţi şi a provocat o scădere a timpului de evacuare gastrică.

La şobolani s-a observat toxicitate embrionară şi fetală sub formă de avorturi post-implantare, greutate corporală fetală redusă şi modificări multiple la nivelul ţesuturilor moi şi scheletului în cazul administrării de doze toxice la mamă. De asemenea s-au observat modificări multiple ale ţesuturilor moi şi scheletului la fetus în cazul administrării de doze non-toxice la mamă.

În cadrul unui studiu privind fertilitatea efectuat la masculi şi femele de şobolan, parametrii de fertilitate ai femelelor s-au redus la valori ale dozelor similare expunerilor clinice la om. S-au raportat dovezi de avorturi pre- şi post-implantare la femelele de şobolan şi, prin urmare, este posibil ca ponatinibul să afecteze fertilitatea feminină. Nu au existat efecte asupra parametrilor de fertilitate ai masculilor de şobolan. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor constatări în ceea ce priveşte fertilitatea umană.

La puii de şobolan s-a observat mortalitate asociată cu efectele inflamatorii la animalele tratate cu 3 mg/kg/zi şi diminuarea creşterii ponderale la doze de 0,75, 1,5 şi 3 mg/kg/zi în faza de tratament pre-sevraj şi la începutul fazei de tratament post-sevraj. În studiul privind toxicitatea juvenilă, ponatinib nu a afectat negativ parametrii importanţi de dezvoltare.

În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, cu durata de doi ani, efectuat la masculi şi femele de şobolan, administrarea orală de ponatinib în doză de 0,05, 0,1 şi 0,2 mg/kg şi zi la masculi şi în doză de 0,2 şi 0,4 mg/kg şi zi la femele nu a determinat apariţia de efecte tumorigene. Administrarea dozei de 0,8 mg/kg şi zi la femele a conduc la o valoare a expunerii plasmatice în general mai redusă decât cea a expunerii la om sau echivalent cu aceasta, într-un interval de doze de la 15 mg la 45 mg pe zi. La doza respectivă s-a observat o incidenţă crescută, semnificativă din punct de vedere statistic, a carcinomului scuamocelular al clitorisului. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei constatări la om.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Amidon glicolat de sodiu

Siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Film:

Talc

Macrogol 4000

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Flaconul conţine un recipient sigilat cu desicant sită moleculară. A se păstra recipientul în flacon.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Iclusig 15 mg comprimate filmate

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu dopuri cu filet, care conţin 30, 60 sau 180 comprimate filmate, împreună cu un recipient de plastic cu desicant sită moleculară.

Iclusig 30 mg comprimate filmate

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu dopuri cu filet, care conţin 30 comprimate filmate, împreună cu un recipient de plastic cu desicant sită moleculară.

Iclusig 45 mg comprimate filmate

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu dopuri cu filet, care conţin 30 sau 90 comprimate filmate, împreună cu un recipient de plastic cu desicant sită moleculară.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Eliminare

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Manipulare

Pacienţii trebuie atenţionaţi să nu înghită capsula desicantă aflată în flacon.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Incyte Biosciences UK Ltd.

Riverbridge House

Guildford Road

Leatherhead

Surrey KT22 9AD

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Iclusig 15 mg comprimate filmate

EU/1/13/839/001

EU/1/13/839/002

EU/1/13/839/005

Iclusig 30 mg comprimate filmate

EU/1/13/839/006

Iclusig 45 mg comprimate filmate

EU/1/13/839/003

EU/1/13/839/004

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 1 iulie 2013

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate