Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Selectaţi limba site-ului

Imatinib Teva (imatinib) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01XE01

Updated on site: 07-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiImatinib Teva
Cod ATCL01XE01
Substanţăimatinib
ProducătorTeva B.V.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Imatinib Teva 100 mg comprimate filmate

Imatinib Teva 400 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Imatinib Teva 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 100 mg (sub formă de mesilat de imatinib).

Imatinib Teva 400 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 400 mg (sub formă de mesilat de imatinib).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Imatinib Teva 100 mg comprimate filmate

Comprimat filmat rotund, de culoare galben foarte închis până la portocaliu-maroniu, cu o linie mediană pe o faţă. Comprimatul este marcat cu „IT” şi cu „1” de o parte şi de alta a liniei mediane.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Imatinib Teva 400 mg comprimate filmate

Comprimat filmat rotund, de culoare galben foarte închis până la portocaliu-maroniu, cu o linie mediană pe o faţă. Comprimatul este marcat cu „IT” şi cu „4” de o parte şi de alta a liniei mediane.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Imatinib Teva este indicat pentru tratamentul

Pacienţilor adulți, copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un tratament de primă linie.

Pacienţilor adulți, copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică, după eşecul tratamentului cu alfa-interferon sau în faza accelerată sau în criza blastică.

Pacienţilor adulţi, adolescenți și copii diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.

Pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.

Pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R).

Pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Rα.

Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.

Imatinib Teva este indicat pentru

Tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.

La pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii eficacitatea imatinibului în LGC se bazează pe frecvenţele totale de răspunsuri hematologice şi citogenetice şi pe supravieţuirea fără progresie a bolii, ratele de răspuns hematologice şi citogenetice în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologice în SHE/LEC şi ratele obiective de răspuns ale pacienţilor adulţi cu PDFS. La pacienţii cu MDS/MPD asociate recombinărilor genei FCDP-R, experienţa utilizării imatinib este foarte limitată (vezi pct. 5.1). Cu excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau creşterea duratei de viaţă pentru aceste boli.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne hematologice şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.

Imatinib Teva 100 mg comprimate filmate

Pentru obţinerea de doze de 400 mg şi mai mari (vezi recomandările cu privire la doze de mai jos) sunt disponibile comprimate filmate de 400 mg.

Imatinib Teva 400 mg comprimate filmate

Pentru obţinerea altor doze decât 400 mg și 800 mg (vezi recomandările cu privire la doze de mai jos) sunt disponibile comprimate filmate de 100 mg.

Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a reduce riscul iritaţiilor gastrointestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.

Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dispersate într-un pahar cu apă plată sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introdus într-un volum adecvat de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat de

400 mg) şi se agită cu o lingură. Suspensia trebuie administrată imediat după dispersia comprimatului (comprimatelor).

Doza în LGC la pacienţii adulţi

Doza recomandată de Imatinib Teva este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LGC în fază cronică. Faza cronică a LGC este definită prin îndeplinirea tuturor criteriilor următoare: blaşti < 15% în sânge şi în măduva hematopoietică, bazofile în sânge periferic < 20%, plachete > 100 x 109/l.

Doza recomandată de Imatinib Teva este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi în fază accelerată. Faza accelerată este definită prin prezenţa unuia dintre următoarele criterii: blaşti 15%, dar < 30% în sânge sau în măduva hematopoietică, blaşti plus promielocite 30% în sânge sau în măduva hematopoietică (având < 30% blaşti), bazofile în sânge periferic 20%, plachete < 100 x 109/l, fără legătură cu tratamentul.

Doza recomandată de Imatinib Teva este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi aflaţi în criză blastică. Criza blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.

Durata tratamentului: în studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii. Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost investigat.

Poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 400 mg la 600 mg sau 800 mg la pacienţii în fază cronică a bolii, sau de la 600 mg până la maximum 800 mg (administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe

zi) la pacienţii în fază accelerată sau criză blastică, în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele circumstanţe: progresie a bolii (oricând); lipsă a unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsă a unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.

Doza în LGC la copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent, recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.

La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe neasociate leucemiei, în următoarele situaţii: progresie a bolii (oricând); lipsă a unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsă a unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.

Doza în LLA Ph+ la pacienții adulți

Doza recomandată de Imatinib Teva este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Experţii hematologi în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de îngrijire.

Schema de tratament: Pe baza datelor existente, imatinib s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în general, expuneri prelungite la imatinib au avut rezultate mai bune.

Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinib în doză de 600 mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.

Doza în LLA Ph+ la copii şi adolescenţi

Doza pentru copii şi adolescenţi trebuie stabilită în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică de 340 mg/m2 este recomandată pentru copii şi adolescenţi cu LAA Ph+ (fără a se depăşi doza totală de 600 mg).

Doza în MDS/MPD

Doza recomandată de Imatinib Teva este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.

Durata tratamentului: În singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).

Doza în SHE/LEC

Doza recomandată de Imatinib Teva este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.

O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.

Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.

Doza în PDFS

La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de Imatinib Teva este de 800 mg pe zi.

Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse

Reacţii adverse non-hematologice

Dacă în timpul utilizării imatinibului apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse.

În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu imatinib poate fi continuat cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg la 300 mg sau de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii şi adolescenţi de la 340 mg/m2 şi zi la 260 mg/m2 şi zi.

Reacţii adverse hematologice

În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.

Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:

SHE/LEC (doza iniţială 100

NAN < 1,0 x 109/l

1.

Administrarea imatinibului

mg)

şi/sau

 

se întrerupe până când NAN

 

numărul plachetelor < 50 x 109/l

 

≥ 1,5 x 109/l şi numărul

 

 

 

plachetelor ≥ 75 x 109/l.

 

 

2.

Tratamentul cu imatinib se

 

 

 

reia cu doza anterioară

 

 

 

(adică cea utilizată înainte

 

 

 

de apariția reacţiei adverse

 

 

 

severe).

Faza cronică a LGC,

NAN < 1,0 x 109/l

1.

Administrarea imatinibului

MDS/MPD

şi/sau

 

se întrerupe până când NAN

(doza iniţială 400 mg)

numărul plachetelor < 50 x 109/l

 

≥ 1,5 x 109/l şi numărul

SHE/LEC

 

 

plachetelor ≥ 75 x 109/l.

(la doza de 400 mg)

 

2.

Tratamentul cu imatinib se

 

 

 

reia cu doza anterioară

 

 

 

(adică cea utilizată înainte

 

 

 

de apariţia reacţiei adverse

 

 

 

severe).

 

 

3.

Dacă NAN revine la < 1,0 x

 

 

 

109/l şi/sau numărul

 

 

 

plachetelor < 50 x 109/l, se

 

 

 

repetă punctul 1 şi se reia

 

 

 

administrarea imatinib cu

 

 

 

doza redusă de 300 mg.

Faza cronică a LGC la copii şi

NAN < 1,0 x 109/l

1.

Administrarea imatinibului

adolescenţi

şi/sau

 

se întrerupe până când NAN

(la doza de 340 mg/m2)

plachete < 50 x 109/l

 

≥ 1,5 x 109/l şi numărul

 

 

 

plachetelor ≥ 75 x 109/l.

 

 

2.

Tratamentul cu imatinib se

 

 

 

reia cu doza anterioară

 

 

 

(adică cea utilizată înainte de

 

 

 

apariţia reacţiei adverse

 

 

 

severe).

 

 

3. Dacă NAN revine la < 1,0 x

 

 

 

109/l şi/sau numărul

 

 

 

plachetelor < 50 x 109/l, se

 

 

 

repetă punctul 1 şi se reia

 

 

 

administrarea imatinib cu

 

 

 

doza redusă de 260 mg/m2.

Faza accelerată a LGC şi criza

aNAN < 0,5 x 109/l

1.

Se controlează dacă

blastică şi LLA Ph+

şi/sau

 

citopenia este asociată

(doza iniţială 600 mg)

numărul plachetelor < 10 x 109/l

 

leucemiei (aspirat medular

 

 

 

sau biopsie).

 

 

2. Dacă citopenia nu este

 

 

 

asociată leucemiei, se reduce

 

 

 

doza de imatinib la 400 mg.

 

 

3.

Dacă citopenia persistă 2

 

 

 

săptămâni, se reduce în

 

 

 

continuare doza la 300 mg.

 

 

4.

Dacă citopenia persistă 4

 

 

 

săptămâni şi tot nu este

 

 

 

asociată leucemiei, se

 

 

 

întrerupe administrarea

 

 

 

imatinib până când NAN ≥ 1

 

 

 

x 109/l şi numărul

 

 

 

plachetelor ≥ 20 x 109/l, apoi

 

 

 

tratamentul se reia cu doza

 

 

 

de 300 mg.

Faza accelerată a LGC şi criza

aNAN < 0,5 x 109/l

1.

Se controlează dacă

blastică la copii şi adolescenţi

şi/sau

 

citopenia este asociată

(doza iniţială 340 mg/m2)

numărul plachetelor < 10 x 109/l

 

leucemiei (aspirat medular

 

 

 

sau biopsie).

 

 

2. Dacă citopenia nu este

 

 

 

asociată leucemiei, se reduce

 

 

 

doza de imatinib la 260

 

 

 

mg/m2.

 

 

3.

Dacă citopenia persistă 2

 

 

 

săptămâni, se reduce doza la

 

 

 

200 mg/m2.

 

 

4.

Dacă citopenia persistă 4

 

 

 

săptămâni şi tot nu este

 

 

 

asociată leucemiei, se

 

 

 

întrerupe administrarea

 

 

 

imatinib până când NAN ≥ 1

 

 

 

x 109/l şi numărul

 

 

 

plachetelor ≥ 20 x 109/l, apoi

 

 

 

tratamentul se reia cu doza

 

 

 

de 200 mg/m2.

PDFS

NAN < 1,0 x 109/l

1.

Administrarea imatinibului

(la doza de 800 mg)

şi/sau

 

se întrerupe până când NAN

 

numărul plachetelor < 50 x 109/l

 

≥ 1,5 x 109/l şi numărul

 

 

 

plachetelor ≥ 75 x 109/l.

 

 

2. Tratamentul cu imatinib se

 

 

 

reia cu doza de 600 mg.

 

 

3.

Dacă NAN revine la < 1,0 x

 

 

 

109/l şi/sau numărul

 

 

 

plachetelor < 50 x 109/l, se

 

 

 

repetă punctul 1 şi se reia

 

 

 

administrarea imatinib cu

doza redusă de 400 mg.

NAN = număr absolute de neutrofile

a apare dup cel puţin 1 lună de tratament

Grupe speciale de pacienţi

Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub 2 ani şi la copii cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există experienţă foarte limitată privind utilizarea la copii cu MDS/MPD, PDFS şi SHE/LEC.

Siguranţa şi eficacitatea imatinib la copii şi adolescenţi cu MDS/MPD, PDFS şi SHE/LEC cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite în studii clinice. Datele disponibile publicate până în prezent sunt sintetizate la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de 400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).

Clasificarea disfuncţiei hepatice:

Disfuncţie hepatică

Analize ale funcţiei hepatice

Uşoară

Bilirubinemie: = 1,5 LSVN

 

AST: >LSVN (poate fi normală sau <LSVN dacă

 

bilirubina totală este >LSVN)

Moderată

Bilirubinemie: > 1,5-3,0 LSVN

 

AST: orice valoare

Severă

Bilirubinemie: > 3-10 LSVN

 

AST: orice valoare

LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie

AST = aspartataminotransferază

Insuficienţă renală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau celor care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi, ca doză iniţială. Cu toate acestea, se recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi mărită în caz de lipsă a eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Persoane vârstnice: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la persoanele vârstnice. La pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică cu privire la doze la persoanele vârstnice.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu inhibitori de protează, antifungice azolice, anumite macrolide, substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, quinidină) sau warfarină şi alte derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib,

crescând riscul potenţial de eşec terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Hipotiroidism

Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).

Hepatotoxicitate

Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele periferice şi valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie notat că pacienţii cu GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.

Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în cazul utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cu doze mari, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată atunci când imatinubul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cunoscute că sunt asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Retenţie hidrică

La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial). De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi terapeutice adecvate. În studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la persoanele vârstnice şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu disfuncţie cardiacă.

Pacienţi cu boli cardiace

Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau renală trebuie evaluat şi tratat.

La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul miocardului, au fost asociate cu degranularea celulelor SHE cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca fiind reversibilă în cazul administrării de corticosteroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de susţinere circulatorii şi întreruperii temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LEC înainte de iniţierea tratamentului.

Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu valori crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute în vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu MDS/MPD asociate cu valori mari ale numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută în vedere urmărirea împreună cu un specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică (1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni concomitent cu administrarea de imatinib.

Hemoragii gastro-intestinale

În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât hemoragii gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să plaseze pacienţii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri

de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare fac parte din natura şi evoluţia clinică a GIST, la toţi pacienţii trebuie aplicate practici şi proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei.

Suplimentar, în experienţa de după punerea pe piaţă, a fost raportată ectazie vasculară gastrică antrală (GAVE), o cauză rară a hemoragiei gastrointestinale, la pacienţii cu LGC, LLA şi alte boli

(vezi pct. 4.8). Dacă este necesar, poate fi avută în vedere întreruperea definitivă a administrării Imatinib Teva.

Sindromul lizei tumorale

Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea deshidratării clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior iniţierii tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).

Analize de laborator

În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemoleucograme complete. Tratamentul cu imatinib al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la pacienţii aflaţi în faza accelerată a LGC sau criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a LGC. Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.

Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienţii trataţi cu imatinib.

La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unor concentraţii plasmatice crescute de alfa- acid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu un declin semnificativ din punct de vedere clinic al funcţiei renale. Prin urmare, funcţia renală trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului cu imatinib şi monitorizată atent pe durata tratamentului, mai ales la pacienţii care prezintă factori de risc pentru disfuncţie renală. Dacă se observă disfuncţia renală, trebuie prescris tratament adecvat în conformitate cu recomandările terapeutice standard.

Reactivarea hepatitei B

Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus, după ce li s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale.

Înainte de inițierea tratamentului cu Imatinib Teva, pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB. Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea hepatitei B înainte de inițierea tratamentului la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală activă) și la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu Imatinib Teva trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi

Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a administrat imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii și adolescenți nu sunt cunoscute. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii şi adolescenţii trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib

Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice azolice, inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite macrolide cum sunt eritromicină, claritromicină şi telitromicină) pot scădea metabolizarea imatinibului determinând creşterea concentraţiilor plasmatice de imatinib. La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib (Cmax şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când acesta a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când imatinibul se administrează concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.

Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib

Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele

de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec al tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină, urmat de administrarea

unei doze unice de imatinib 400 mg a determinat o scădere a Cmax şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi 74% faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare

au fost observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării concomitente de medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină. Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii care nu utilizează MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 şi a imatinibului.

Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib

Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se administrează imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).

Din cauza riscurilor cunoscute de apariţie a sângerărilor asociate cu utilizarea imatinib (de exemplu, hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină cu greutate moleculară mică sau standard în locul derivatelor cumarinice cum este warfarina.

In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii plasmatice similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză de 400 mg de două ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de CYP2D6, Cmax şi ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează concomitent cu substraturi CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere monitorizarea clinică.

In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l. Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de imatinib 400 mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.

De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib cu paracetamol.

La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare,

se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în prezent.

Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice la pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la imatinib, cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L- asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea concomitentă cu imatinib necesită precauţii speciale.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului.

Sarcina

Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. După punerea pe piață au existat raportări privind apariția avortului spontan și a anomaliilor congenitale la nou născut de la femeile tratate cu imatinib. Cu toate acestea, studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial pentru făt nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea

La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două femei care alăptau au arătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte. Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică studiat la o singură pacientă a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având în vedere concentraţia totală în lapte a imatinibului şi metabolitului său şi consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o doză terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolani masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct. 5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia asupra fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt ameţeli, tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări, confundabile din punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase medicamente.

În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul

tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu interferon. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.

Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a observat un procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt ce este determinat probabil de boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, au avut sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC 7 pacienţi (5%), sângerări gastrointestinale (3 pacienţi), sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (≥ 10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost frecvent observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.

Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu doze mari de chimioterapice la pacienţii LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor serice ale transaminazelor hepatice şi hiperbilirubinemie. Avându-se în vedere baza limitată de date privind siguranţa, reacţiile adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt conforme cu profilul de siguranţă cunoscut la pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Baza de date provenind de la copiii și adolescenții cu LLA Ph+ este foarte limitată; totuşi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa.

Diferitele reacţii adverse cum sunt pleurezia, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în greutate, cu sau fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste reacţii adverse pot fi controlate de obicei prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică cu un istoric clinic complex de pleurezie, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă renală au decedat. Studiile clinice efectuate la copii și adolescenți nu au indicat rezultate speciale privind siguranţa.

Reacţii adverse

Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente.

Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1 Rezumat sub formă de tabel al reacţiilor adverse

Infecţii şi infestări

 

Mai puţin frecvente

Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită,

 

celulită, infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului

 

urinar, gastroenterită, sepsis

Rare

Micoză

Cu frecvență necunoscută

Reactivare a hepatitei B

Tumori benigne, maligne

şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Rare

Sindrom de liză tumorală

Cu frecvență necunoscută

Hemoragie la nivelul tumorii/necroză la nivelul tumorii*

Tulburări ale sistemului

imunitar

Cu frecvență necunoscută

Șoc anafilactic*

Tulburări hematologice şi

limfatice

Foarte frecvente

Neutropenie, trombocitopenie, anemie

Frecvente

Pancitopenie, neutropenie febrilă

Mai puţin frecvente

Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie,

 

limfadenopatie

Rare

Anemie hemolitică

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente

Anorexie

Mai puţin frecvente

Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scădere a

 

apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,

 

hiperglicemie, hiponatriemie

Rare

Hiperkaliemie, hipomagneziemie

Tulburări psihice

 

Frecvente

Insomnie

Mai puţin frecvente

Depresie, scădere a libidoului, anxietate

Rare

Stare de confuzie

Tulburări ale sistemului

nervos

Foarte frecvente

Cefalee2

Frecvente

Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie

Mai puţin frecvente

Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectare a memoriei,

 

sciatică, sindrom Wittmaack-Ekbom, tremor, hemoragie cerebrală

Rare

Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică

Cu frecvență necunoscută

Edem cerebral*

Tulburări oculare

 

Frecvente

Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală,

 

conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată

Mai puţin frecvente

Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală,

 

hemoragie retiniană, blefarită, edem macular

Rare

Cataractă, glaucom, edem papilar

Cu frecvență necunoscută

Hemoragie vitreanã*

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente

Vertij, tinitus, surditate

Tulburări cardiace

 

Mai puţin frecvente

Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă3, edem pulmonar

Rare

Tulburări de ritm, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină

 

pectorală, revărsat pericardic

Cu frecvență necunoscută

Pericardită*, tamponadă cardiacă*

Tulburări vasculare4

 

Frecvente

Eritem facial, hemoragie

Mai puţin frecvente

Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci,

 

hipotensiune arterială, fenomen Raynaud

Cu frecvență necunoscută

Tromboză/embolie*

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente

Dispnee, epistaxis, tuse

Mai puţin frecvente

Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringită

Rare

Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară, hemoragie

 

pulmonară

Cu frecvență necunoscută

Insuficienţă respiratorie acută10*, boală pulmonară interstiţială*

Tulburări gastrointestinale

 

Foarte frecvente

Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6

Frecvente

Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie,

 

xerostomie, gastrită

Mai puţin frecvente

Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7, eructaţie,

 

melenă, esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie,

 

pancreatită

Rare

Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală

Cu frecvență necunoscută

Ileus/obstrucţie intestinală*, perforaţie gastrointestinală*, diverticulită*,

 

ectazie vasculară gastrică antrală (GAVE)*

Tulburări hepatobiliare

 

Frecvente

Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice

Mai puţin frecvente

Hiperbilirubinemie, hepatită, icter

Rare

Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale

ţesutului subcutanat

Foarte frecvente

Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie

Frecvente

Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă,

 

reacţie de fotosensibilitate

Mai puţin frecvente

Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză,

 

tendinţă crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză, hipopigmentare

 

cutanată, dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis,

 

purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase

Rare

Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), modificări ale

 

culorii unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem polimorf,

 

vasculită leucocitoclastică, sindrom Stevens-Johnson, pustuloză

 

exantematoasă generalizată acută (AGEP)

Cu frecvență necunoscută

Sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară*, keratoză lichenoidă*, lichen

 

plan*, necroliză epidermică toxică*, erupţii cutanate tranzitorii cauzate de

 

medicament, însoţite de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)*

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente

Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie,

 

artralgie, dureri osoase9

Frecvente

Tumefiere a articulaţiilor

Mai puţin frecvente

Rigiditate articulară şi musculară

Rare

Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie

Cu frecvență necunoscută

Necroză avasculară/necroză la nivelul şoldului*, întârziere a creşterii la

 

copii*

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente

Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creştere a frecvenţei

 

micţiunilor

Cu frecvență necunoscută

Insuficienţă renală cronică

Tulburări ale aparatului

genital şi sânului

Mai puţin frecvente

Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului

 

menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărire a

 

sânilor, edem scrotal

Rare

Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic

Tulburări generale şi la

nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate

Frecvente

Slăbiciune, febră cu valori mari, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară

Mai puţin frecvente

Dureri toracice, stare generală de rău

Investigaţii diagnostice

 

Foarte frecvente

Creştere ponderală

Frecvente

Scădere ponderală

Mai puţin frecvente

Creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a creatin-

 

fosfokinazei, creştere a concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei,

 

creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline

Rare

Creştere a amilazemiei

*Aceste tipuri de infecţii au fost raportate, în principal, din experienţa de după punerea pe piaţă a imatinibului. Aceasta include raportări spontane şi reacţii adverse grave raportate în studiile clinice aflate în derulare, programele extinse de acces, studiile clinice de farmacologie şi studiile exploratorii privind indicaţii neautorizate. Deoarece aceste reacţii adverse provin din raportări de la o populaţie de dimensiuni incerte, nu este întotdeauna posibil să se estimeze cu precizie frecvenţa acestora sau să se stabilească o relaţie cauzală cu expunerea la imatinib.

1.Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu GIST.

2.Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST.

3.Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată, comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.

4.Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom, hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC).

5.Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.

6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu GIST.

8.Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică.

9.Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii cu LGC decât la pacienţii cu GIST.

10.Au fost raportate cazuri letale la pacienţii cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte boli grave concomitente.

Descrierea reacțiilor adverse selectate:

A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale (vezi pct. 4.4).

Valori anormale ale analizelor de laborator

Parametrii hematologici

Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 109/l) şi trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie), comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9% trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x 109/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1% dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă, între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot determina întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.

În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil să fie determinată de sângerările gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 şi 4 a fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de tratament, cu valori care ulterior rămân relativ stabile.

Parametrii biochimici

Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creşterea marcată a bilirubinemiei (< 1%) au fost observate la pacienţii cu LGC şi au fost controlate, de obicei, prin scăderea dozei sau întreruperea tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a fost întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai puţin de 1% dintre pacienţii cu LGC. În cadrul grupului de pacienţi cu GIST (studiul B2222), au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT (alaninaminotransferază) la 6,8% dintre pacienţi, iar la 4,8% dintre aceștia au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST (aspartataminotransferază). Creşterea bilirubinemiei a fost raportată la mai puţin de 3% dintre pacienţi.

Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul a fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj, pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au fost raportate pentru diferite intervale de doze sunt următoarele:

Adulţi

1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii, eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.

1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, dureri gastrointestinale.

6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat greaţă, vărsături, dureri abdominale, febră cu valori mari, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare serică crescută a transaminazelor.

8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.

Copii şi adolescenţi

Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături, diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 980 mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de susţinere adecvat.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitoare de protein-tirozin kinază, codul ATC: L01XE01

Mecanism de acţiune

Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva TK receptoare: Kit, receptorul pentru factorul celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori de domeniu discoidin (DDR1 şi DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) şi receptorii alfa şi beta pentru factorul de creştere derivat din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFR- beta). De asemenea, imatinib poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.

Efecte farmacodinamice

Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel celular in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare Bcr-Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţii cu LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv sau leucemie limfoblastică acută (LLA).

In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la animalele purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.

De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere plachetar (FCDP), FCDP-R şi inhibă evenimentele celulare mediate de FCDP. Activarea constitutivă a receptorilor FCDP sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine asociate sau producerea constitutivă a FCDP au fost implicate în patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC şi PDFS. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară condusă de activitatea neregulată a FCDP- R şi Abl kinazei.

Studii clinice în leucemia granulocitară cronică

Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspunsuri hematologice şi citogenetice şi supravieţuirea fără progresia bolii. Cu excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor determinate de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.

Au fost efectuate trei studii ample, internaţionale, deschise, necontrolate, de fază II, la pacienţi cu LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) în fază avansată, criză blastică sau fază accelerată, la pacienţi cu alte leucemii Ph+ sau cu LGC în fază cronică, dar care nu au răspuns la un tratament anterior cu interferon-alfa (IFN). Un studiu amplu, deschis, multicentric, internaţional, randomizat, de fază III a fost efectuat la pacienţi diagnosticaţi recent cu LGC Ph+. În plus, au fost trataţi copii şi adolescenţi în două studii de fază I şi un studiu de fază II.

În toate studiile clinice, 38-40% dintre pacienţi au avut vârsta ≥ 60 ani şi 10-12% au avut vârsta ≥ 70 ani.

Faza cronică, pacienţi diagnosticaţi recent: Acest studiu de fază III, realizat la pacienţi adulţi, a comparat tratamentul cu Imatinib Teva în monoterapie cu asocierea de interferon-alfa (IFN) şi citarabină (C-Ara). Pacienţilor care nu au răspuns la tratament (absenţa răspunsului hematologic complet (RHC) la 6 luni, creşterea NL, absenţa unui răspuns citogenetic major (RCM) la 24 luni), cei care au prezentat pierderea răspunsului (pierderea RHC sau RCM) sau intoleranţă severă la tratament li s-a permis să treacă la braţul de tratament alternativ. În braţul tratat cu Imatinib Teva, pacienţilor li s-au administrat 400 mg zilnic. În braţul tratat cu IFN, pacienţilor li s-a administrat o doză ţintă de IFN de 5 MUI/m2 şi zi subcutanat în asociere cu C-Ara administrată subcutanat în doză de 20 mg/m2 şi zi timp de 10 zile pe lună.

Au fost randomizaţi un total de 1106 pacienţi, 553 în fiecare braţ. Caracteristicile iniţiale au fost bine echilibrate între cele două braţe ale studiului. Vârsta mediană a fost de 51 ani (interval 18-70 ani), cu 21,9% din pacienţi cu vârsta ≥ 60 ani. Au fost înrolaţi 59% bărbaţi şi 41% femei; 89,9% caucazieni şi 4,7% pacienţi de culoare. După şapte ani de la recrutarea ultimului pacient, durata mediană a tratamentului de primă linie a fost de 82 şi 8 luni în braţul tratat cu Imatinib Teva, respectiv în braţul tratat cu IFN. Durata mediană a tratamentului secundar cu Imatinib Teva a fost de 64 luni. În total, la pacienţii cărora li s-a administrat Imatinib Teva ca tratament de primă linie, doza medie zilnică

administrată a fost de 406 ± 76 mg. Criteriul principal final de eficacitate al studiului este supravieţuirea fără progresia bolii. Progresia a fost definită ca oricare dintre următoarele evenimente: progresia la faza accelerată sau criză blastică, deces, pierderea RHC sau RCM sau, la pacienţii care nu au obţinut un RHC, o creştere a NL în ciuda controlului terapeutic adecvat. Răspunsul citogenetic major, răspunsul hematologic, răspunsul molecular (evaluarea bolii reziduale minime), intervalul de timp până la faza accelerată sau criza blastică şi supravieţuirea sunt principalele criterii finale secundare. Datele de răspuns sunt prezentate în tabelul 2.

Tabelul 2 Răspunsul în studiul asupra LGC diagnosticată recent (date colectate în 84 luni)

 

Imatinib

IFN+C-Ara

(Cele mai bune rate de

n=553

n=553

răspuns)

 

 

Răspuns hematologic

 

 

Rata RHC n (%)

534 (96,6%)*

313 (56,6%)*

[IÎ 95%]

[94,7%, 97,9%]

[52,4%, 60,8%]

Răspuns citogenetic

490 (88,6%)*

129 (23,3%)*

Răspuns major n (%)

[IÎ 95%]

[85,7%, 91,1%]

[19,9%, 27,1%]

RC complet n (%)

456 (82,5%)*

64 (11,6%)*

RC parţial n (%)

34 (6,1%)

65 (11,8%)

 

 

Răspuns molecular**

 

 

Răspuns major după 12 luni (%)

153/305=50,2%

8/83=9,6%

Răspuns major după 24 luni (%)

73/104=70,2%

3/12=25%

Răspuns major după 84 luni (%)

102/116=87,9%

3/4=75%

* p<0.001, testul exact Fischer

 

 

** procentele răspunsurilor moleculare se bazează pe probele disponibile

Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după 4 săptămâni):

Număr de leucocite < 10 x 109/l, număr de plachete< 450 x 109/l, număr de mielocite+metamielocite

< 5% în sânge, fără blaşti şi promielocite în sânge, bazofile < 20%, fără afectare extramedulară Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph+ metafaze), parţial (1–35%), minor (36–65%) sau minim (66–95%). Un răspuns major (0–35%) combină atât răspunsul complet, cât şi răspunsul parţial. Criterii de răspuns molecular major: în sângele periferic, reducerea a ≥ logaritm 3 în numărul transcripţiilor Bcr-Abl (măsurate prin determinarea PCR cantitativă în timp real a reverstranscriptazei) peste o valoare iniţială standardizată.

Ratele de răspuns hematologic complet, răspuns citogenetic major şi răspuns citogenetic complet la tratamentul de primă linie au fost estimate cu ajutorul abordării Kaplan-Meier, pentru care lipsa răspunsurilor a fost controlată la data ultimei examinări. Utilizând această abordare, ratele de răspuns cumulative estimate pentru tratamentul de primă linie cu Imatinib Teva s-au îmbunătăţit de la 12 luni de tratament la 84 luni de tratament după cum urmează: RHC de la 96,4% la 98,4%, respectiv, RCC de la 69,5% la 87,2%.

Într-o perioadă de urmărire de 7 ani, au existat 93 (16,8%) de cazuri de progresie în braţul tratat cu Imatinib Teva: 37 (6,7%) au implicat progresia la faza accelerată/criza blastică, 31 (5,6%) pierderea RMC, 15 (2,7%) pierderea RHC sau creşterea numărului de leucocite şi 10 (1,8%) decese neasociate cu LGC. În mod diferit, au existat 165 (29,8%) de cazuri în braţul tratat cu IFN+C-Ara, din care 130 s- au produs în timpul tratamentului de primă linie cu IFN+C-Ara.

Procentul estimat de pacienţi fără progresie la faza accelerată sau criză blastică la 84 luni a fost semnificativ mai mare în braţul tratat cu Imatinib Teva comparativ cu braţul tratat cu IFN (92,5% comparativ cu 85,1%, p<0,001). Rata anuală a progresiei la faza accelerată sau criza blastică a scăzut

în timp pe parcursul tratamentului şi a fost mai mică de 1% pe an în cel de-al patrulea şi cel de-al cincilea an. Procentul estimat al supravieţuirii fără progresia bolii la 84 luni a fost de 81,2% în braţul tratat cu Imatinib Teva şi de 60,6% în braţul de control (p<0,001). De asemenea, ratele anuale de progresie de orice tip în cazul Imatinib Teva au scăzut în timp.

În total, 71 (12,8%) şi 85 (15,4%) pacienţi au decedat în cadrul grupului tratat cu Imatinib Teva, respectiv, cu IFN+C-Ara. După 84 luni, rata supravieţuirii totale estimate este de 86,4% (83, 90), comparativ cu 83,3% (80, 87) în grupul randomizat cu Imatinib Teva, respectiv, cu IFN+C-Ara (p=0,073, testul log-rank). Acest criteriu final timp până la eveniment este puternic afectat de rata ridicată de tranziţie de la IFN+C-Ara la Imatinib Teva. Efectul tratamentului cu Imatinib Teva asupra supravieţuirii în faza cronică a LGC recent diagnosticate a fost examinat ulterior într-o analiză retrospectivă a datelor referitoare la Imatinib Teva raportate mai sus comparativ cu datele principale dintr-un alt studiu de fază III care a utilizat IFN+CAra (n=325) într-o schemă de tratament identică. În cadrul acestei analize retrospective, s-a demonstrat superioritatea Imatinib Teva faţă de IFN+C-Ara în ceea ce priveşte supravieţuirea totală (p<0,001); în 42 luni, au decedat 47 (8,5%) pacienţi trataţi cu Imatinib Teva şi 63 (19,4%) pacienţi trataţi cu IFN+C-Ara.

Gradul răspunsului citogenetic şi al răspunsului molecular a avut un efect clar asupra rezultatelor pe termen lung la pacienţii trataţi cu Imatinib Teva. În timp ce un procent estimat de 96% (93%) din pacienţii cu RCC (RCP) după 12 luni nu au prezentat progresie la faza accelerată/criza blastică după 84 luni, doar 81% din pacienţii fără RMC după 12 luni nu au prezentat progresie la un stadiu avansat al LGC după 84 luni (p<0,001 în total, p=0,25 între RCC şi RCP). În cazul pacienţilor cu o reducere a transcripţiilor Bcr-Abl de minim logaritm 3 după 12 luni, probabilitatea de a nu prezenta în continuare progresie la faza accelerată/criza blastică a fost de 99% după 84 luni. Rezultate similare au fost constatate pe baza unei analize a punctelor de reper de 18 luni.

În acest studiu a fost permisă creşterea dozelor de la 400 mg pe zi la 600 mg pe zi şi apoi de la 600 mg pe zi la 800 mg pe zi. După 42 luni de urmărire, 11 pacienţi au prezentat o pierdere confirmată (în interval de 4 săptămâni) a răspunsului lor citogenetic. Din aceşti 11 pacienţi, la 4 pacienţi s-a crescut doza până la 800 mg pe zi, dintre care 2 au reobţinut un răspuns citogenetic (1 parţial şi 1 complet, cel din urmă obţinând, de asemenea, şi un răspuns molecular), în timp ce din cei 7 pacienţi cărora nu li s-a crescut doza, numai unul a reobţinut un răspuns citogenetic complet. Procentul unor reacţii adverse a fost mai mare la cei 40 pacienţi cărora doza le-a fost crescută la 800 mg pe zi, comparativ cu populaţia de pacienţi dinaintea creşterii dozei (n=551). Cele mai frecvente reacţii adverse au inclus hemoragii gastrointestinale, conjunctivită şi creşterea transaminazelor sau bilirubinei. Alte reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţă mai mică sau cu aceeaşi frecvenţă.

Faza cronică, eşec la interferon: 532 pacienţi adulţi au fost trataţi cu o doză iniţială de 400 mg. Pacienţii au fost distribuiţi în trei categorii principale: eşec hematologic (29%), eşec citogenetic (35%) sau intoleranţă la interferon (36%). Pacienţilor li s-a administrat anterior un tratament cu IFN în doze 25 x 106 UI pe săptămână, într-un interval median de 14 luni şi au fost toţi în faza cronică tardivă, cu un timp median de la diagnosticare de 32 luni. Variabila principală a eficacităţii studiului a fost procentul de răspuns citogenetic major (răspuns complet plus parţial, 0 până la 35% Ph+ metafaze în măduva osoasă).

În acest studiu 65% din pacienţi au realizat un răspuns citogenetic major, care a fost complet la 53% (confirmat 43%) dintre pacienţi (tabelul 3). Un răspuns hematologic complet a fost realizat la 95% dintre pacienţi.

Faza accelerată: au fost incluşi 235 pacienţi adulţi în fază accelerată. Primii 77 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 158 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.

Variabila principală a eficacităţii a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns hematologic complet, fără evidenţă de leucemie (adică dispariţia blaştilor din măduva hematopoietică şi din sânge, dar fără revenirea deplină la normal la nivelul sângelui periferic, ca în cazul răspunsurilor complete), sau de revenire la faza cronică a LGC. Un răspuns hematologic confirmat a fost obţinut la

71,5% dintre pacienţi (tabelul 4). Este, de asemenea, important că 27,7% dintre pacienţi au obţinut un răspuns citogenetic major, care a fost complet la 20,4% (confirmat 16%) dintre pacienţi. La pacienţii trataţi cu 600 mg, durata mediană, actuală, estimată, a supravieţuirii fără progresia bolii şi a supravieţuirii totale a fost de 22,9, respectiv de 42,5 luni.

Criza blastică granulocitară: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică granulocitară. Dintre aceştia 95 (37%) au fost trataţi anterior cu chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică („pacienţi trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii

37 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.

Variabila principală de eficacitate a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns hematologic complet, fără evidenţă de leucemie, fie ca revenire la faza cronică a LGC, utilizând aceleaşi criterii ca pentru studiul în fază accelerată. În acest studiu, 31% dintre pacienţi au prezentat un răspuns hematologic (36% dintre pacienţii netrataţi anterior şi 22% dintre pacienţii trataţi anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu doza de 600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400 mg (16%, p=0,0220). Durata mediană, actuală, estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7 luni, respectiv de 4,7 luni.

Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n=10). Procentul răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.

Tabelul 3 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC, din studii

 

 

Studiul 0110

Studiul 0109 date

Studiul 0102 date

 

 

date după 37 luni

după 40,5 luni

după 38 luni

 

 

Faza cronică,

Faza accelerată

Criza blastică

 

 

eşec la IFN

(n=235)

granulocitară

 

 

(n=532)

 

(n=260)

 

 

 

% de pacienţi (95%)

 

Răspuns hematologic1

95% (92,3–96,3)

71% (65,3–77,2)

31% (25,2–36,8)

Răspuns hematologic complet

95%

42%

8%

(RHC)

 

 

 

 

Absenţa semnelor de leucemie

Nu este cazul

12%

5%

(ASL)

 

 

 

 

Revenire la faza cronică

Nu este cazul

17%

18%

(RFC)

 

 

 

 

Răspuns citogenetic major2

65% (61,2–69,5)

28% (22,0–33,9)

15% (11,2–20,4)

Complet

53%

20%

7%

(Confirmat ) [IÎ 95%]

(43%) [38,6–47,2]

(16%) [11,3–21,0]

(2%) [0,6–4,4]

Parțial

 

12%

7%

8%

1Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după4 săptămâni):

RHC: Studiul 0110 [număr de leucocite < 10 x 109/l, număr de plachete < 450 x 109/l, număr de mielocite+metamielocite < 5% în sânge, fără blaşti şi promielocite în sânge, bazofile < 20%, fără afectare extramedulară] şi în studiile 0102 şi 0109 [NAN 1,5 x 109/l, număr de plachete 100 x 109/l, fără blaşti în sânge, blaşti în MH < 5% şi fără boli extramedulare]

ASL Aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN 1 x 109/l şi număr de plachete 20 x 109/l (numai pentru studiile 0102 şi 0109)

RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără altă boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului (numai pentru studiile 0102 şi 0109).

MH=măduvă hematopoietică, SP=sânge periferic

2Criterii de răspuns citogenetic:

Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi cele parţiale: complet (0% Ph+ metafaze), parţial (1-35%)

3Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice, efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.

Copii şi adolescenţi: un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, diagnosticaţi fie cu LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost înrolaţi într-un studiu de fază I, care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi intens tratată anterior, 46% având efectuat anterior transplant de măduvă osoasă, iar 73% efectuând chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib în doze de 260 mg/m2 şi zi (n=5), 340 mg/m2 şi zi (n=9), 440 mg/m2 şi zi (n=7) şi 570 mg/m2 şi zi (n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) s-a obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM de 77%.

Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică nou diagnosticată sau netratată au fost înrolaţi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu doza de imatinib 340 mg/m2 şi zi, fără întreruperi, în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu imatinib induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC 78% după 8 săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea pacienţilor la care s-a obţinut RCC, RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de 5,6 luni.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia granulocitară cronică cu cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Studii clinice în LLA Ph+

LLA Ph+ nou diagnosticată: Într-un studiu controlat (ADE10) care a comparat administrarea de imatinib cu inducţia chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul utilizat ca singur medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet, comparativ cu chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu imatinib la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11 au obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu imatinib, comparativ cu braţul cu chimioterapie, după 2 săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li s-a administrat imatinib şi chimioterapie de consolidare (vezi tabelul 3) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr-abl au fost identice în cele două braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără boală sau supravieţuirea totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală

minimă au avut un rezultat mai bun, atât pentru durata remisiunii (p=0,01), cât şi pentru supravieţuirea fără boală (p=0,02).

Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele descrise anterior. Administrarea de imatinib în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 3) a dus la o rată de răspuns hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns citogenetic major de 90% (19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102 pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) a depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB p<0,001; ST p<0,0001).

Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib

Studiul ADE10

 

Prefază

DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;

 

CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5;

 

MTX 12 mg intratecal, ziua 1

Inducţia remisiei

DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16;

 

VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14;

 

IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15;

 

CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1;

 

C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32

Tratament de consolidare I, III, V

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15;

 

6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20

Tratament de consolidare II, IV

C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5;

 

Studiul AAU02

 

Tratament de inducţie (LLA Ph+ de

Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16;

novo)

VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15, 22;

 

CF 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8;

 

Prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21;

 

IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28;

 

MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;

 

C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;

 

Metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22

Consolidare (LLA Ph+ de novo)

C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4;

 

Mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5;

 

MTX 15 mg intratecal, ziua 1;

 

Metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1

Studiul ADE04

 

Prefază

DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;

 

CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5;

 

MTX 15 mg intratecal, ziua 1

Tratament de inducţie I

DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;

 

VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;

 

Daunorubicină 45 mg/m2 i.v., zilele 6-7, 13-14

Tratament de inducţie II

CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46;

 

C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45;

 

6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46

Tratament de consolidare

DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;

 

Vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1;

 

MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1;

 

Etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5;

 

C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5

Studiul AJP01

 

Tratament de inducţie

CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1;

 

Daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3;

 

Vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21;

 

Prednisolon 60 mg/m2 şi zi oral

Tratament de consolidare

Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de

 

chimioterapice cu MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, şi C-

 

Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-3, timp de 4 cicluri

Întreţinere

VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1;

 

Studiul AUS01

 

Tratament de inducţie-consolidare

Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12

 

ore), zilele 1-3;

 

Vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11;

 

Doxorubicină 50 mg/m2 i.v. (24 ore), ziua 4;

 

DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu MTX

 

1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12

 

ore), zilele 2-3 (în total 8 cure)

Întreţinere

VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni;

 

Prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13 luni

Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.

C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP: 6- mercaptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos

Pacienţi copii şi adolescenţi: în studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţi şi tineri adulţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LAA Ph+, au fost incluşi într-un studiu deschis, multicentric, secvenţial, de tip cohortă, nerandomizat, de fază III, şi li s-a administrat tratament cu imatinib

(340 mg/m2 şi zi) în asociere cu chimioterapie intensivă după terapia de inducţie. Imatinibul a fost administrat intermitent în cohortele 1-5, cu o durată a tratamentului mărită şi cu începerea mai devreme a administrării imatinibului de la o cohortă la alta; la cohorta 1 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai redusă, iar la cohorta 5 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai mare (cel mai mare număr de zile, cu administrarea zilnică continuă a dozei de imatinib în timpul primelor cicluri de chimioterapie). Expunerea precoce continuă zilnică la imatinib în decursul tratamentului asociat cu chimioterapia la pacienţii din cohorta 5 (n=50) a îmbunătăţit rata de supravieţuire fără evenimente la 4 ani (SFE), comparativ cu grupurile de control (n=120), cărora li s-a administrat chimioterapie standard fără imatinib (69,6% faţă de 31,6%). Rata estimată de supravieţuire totală (ST) la 4 ani la pacienţii din cohorta 5 a fost de 83,6%, comparativ cu 44,8% în grupurile de control. La 20 din 50 (40%) de pacienţi din cohorta 5 s-a efectuat transplant hematopoietic cu celule stem.

Tabelul 5 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301

Bloc consolidare 1

(3 săptămâni)

 

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 6-15 sau până la NAN > 1500 după valoarea

 

cea mai redusă

 

IT Metotrexat (în funcţie de vârstă): NUMAI ziua 1

 

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 8, 15

Bloc consolidare 2

Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1

(3 săptămâni)

Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doze)iii:

 

Zilele 2 şi 3

 

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): ziua 1

 

ARA-C (3 g/m2/doză q 12 h x 4, IV): zilele 2 şi 3

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 4-13 sau până când ANC > 1500 după valoarea

 

cea mai redusă

Bloc reinducţie 1

VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15

(3 săptămâni)

DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2

 

CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, IV): zilele 3 şi 4

 

PEG-ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după valoarea cea

 

mai redusă

 

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15

 

DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21

Bloc intensificare 1

Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15

(9 săptămâni)

Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doses)iii:

 

Zilele 2, 3, 16 şi 17

 

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22

 

VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

 

CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

 

MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după valoarea cea

 

mai redusă

 

ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): zilele 43, 44

 

L-ASP (6000 IUnităţi/m2, IM): ziua 44

Bloc reinducţie 2

VCR (1.5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15

(3 săptămâni)

DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2

 

CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 dozele, iv): zilele 3 şi 4

 

PEG-ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după valoarea cea

 

mai redusă

 

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15

 

DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21

Bloc intensificare 2

Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15

(9 săptămâni)

Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV au PO q6h x 6 doses)iii:

 

zilele 2, 3, 16 şi 17

 

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22

 

VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

 

CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

 

MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după valoarea cea

 

mai redusă

 

ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): zilele 43, 44

 

L-ASP (6000 IUnităţi/m2, IM): ziua 44

Întreţinere

MTX (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zi 1

(cicluri de 8 săptămâni)

Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doses)iii:

Ciclurile 1–4

zilele 2 şi 3

 

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1, 29

 

VCR (1,5 mg/m2, IV): zilele 1, 29

 

DEX (6 mg/m2/zi PO): zilele 1-5; 29-33

 

6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 8-28

 

Metotrexat (20 mg/m2/week, PO): zilele 8, 15, 22

 

VP-16 (100 mg/m2, IV): zilele 29-33

 

CPM (300 mg/m2, IV): zilele 29-33

 

MESNA IV zilele 29-33

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 34-43

Întreţinere

Iradiere craniană (numai Bloc 5)

(cicluri de 8 săptămâni)

12 Gy în 8 fracţii pentru toţi pacienţii care sunt CNS1 şi CNS2 la

Ciclul 5

diagnosticare

 

18 Gy în 10 fracţii pentru pacienţii care sunt CNS3 la diagnosticare

 

VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29

 

DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33

 

6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 11-56 (Reţinere 6-MP în zilele 6-10 de

 

iradiere craniană, începând cu ziua 1 din Ciclul 5. Începere 6-MP în prima

 

zi după finalizarea iradierii craniene.)

 

Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Întreţinere

VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29

(cicluri de 8 săptămâni)

DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33

Ciclurile 6-12

6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 1-56

 

Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = factor care stimulează formarea de colonii granulocitare, VP-16 = etopozidă, MTX = metotrexat, IV = intravenos, SC = subcutanat, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular, ARA-C = citarabină, CPM = ciclofosfamidă, VCR = vincristină, DEX = dexametazonă, DAUN = daunorubicină, 6-MP = 6-mercaptopurină, E.Coli L-ASP = L-asparaginază, PEG-ASP = PEG asparaginază, MESNA= 2-mercaptoetan sulfonat de sodiu, iii= sau până când nivelul MTX este

< 0,1 µM, q6h = la fiecare 6 ore, Gy= Gray

Studiul AIT07 a fost un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază II/III, care a inclus

128 pacienţi (1 până la < 18 ani) trataţi cu imatinib în asociere cu chimioterapie. Datele de siguranţă rezultate din acest studiu par să fie conforme cu profilul de siguranţă al imatinib la pacienţii cu LLA Ph+.

LLA Ph+ recidivantă/refractară: Atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii cu LLA Ph+ recidivantă/refractară, a dus la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul la o rată de răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns citogenetic major de 23%. (De remarcat, că din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins, fără a fi colectate datele iniţiale de răspuns). Timpul median până la progresie în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni şi mediana supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au fost similare în cadrul re-analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.

Studii clinice în MDS/MPD

Experienţa utilizării imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o rată de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea imatinib la diferite populaţii de pacienţi diagnosticați cu boli cu potenţial letal asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu MDS/MPD care au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns hematologic complet (RHC), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În momentul analizei iniţiale, trei din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei FCDP-R au dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi 72 ani.

A fost creat un registru observațional (studiul L2401) pentru a se colecta date pe termen lung privind siguranța și eficacitatea la pacienții cu neoplazii mieloproliferative cu rearanjarea PDGFR- β, tratați cu imatinib. Celor 23 pacienți înrolați în acest registru li s-a administrat imatinib în doză zilnică mediană de 264 mg (interval de doze: de la 100 mg la 400 mg) pentru o durată mediană de 7,2 ani (interval 0,1 la 12,7 ani). Dată fiind natura observațională a acestui registru, au fost disponibile date hematologice, citogenetice și de evaluare moleculară la 22, 9, respectiv 17 dintre cei 23 pacienți înrolați. Dacă se presupune că pacienții pentru care nu sunt disponibile date nu au răspuns la tratament, s-au observat RHC la 20/23 (87%) pacienți, RCC la 9/23 (39,1%) pacienți, respectiv MR la 11/23 (47,8%) pacienți. Când rata de răspuns este calculată la pacienții cu minimum o evaluare validă, rata de răspuns pentru RHC, RCC și MR a fost de 20/22 (90,9%), 9/9 (100%), respectiv 11/17 (64,7%).

De asemenea, alţi 24 pacienţi cu MDS/MPD au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21 pacienţi au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici. La unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei FCDP-R, 9 din aceştia obţinând un RHC şi 1 RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie recentă, informaţii actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune citogenetică (interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la 12 pacienţi cu MDS/MPD cu recombinări ale genei FCDP-R (5 pacienţi din studiul B2225). Aceşti pacienţi au fost

trataţi cu imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile – 60 luni). La 6 din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid; zece au prezentat o rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor de fuziune determinate conform RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost susţinute un timp median de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata totală a supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25-234). În general, administrarea imatinib la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.

Nu există studii controlate efectuate la pacienţi copii cu MDS/MPD. În 4 publicaţii au fost raportaţi cinci (5) pacienţi cu MDS/MPD asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 3 luni şi 4 ani, iar imatinib a fost administrat la o doză de 50 mg zilnic sau în doze variind între 92,5 şi 340 mg/m2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau clinic complet.

Studii clinice în SHE/LEC

Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea imatinib la diferite populaţii de pacienţi diagnosticați cu boli care pun viaţa în pericol asociate tirozin- kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu imatinib în doze de 100 mg până la 1000 mg imatinib pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi. Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 pacienți din populaţia totală de 176 pacienţi. La 61 din aceşti 117 pacienţi, s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα. Alţi patru pacienţi cu SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1-FCDP-Rα-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o publicaţie recentă, 21 din aceşti 65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o urmărire mediană de 28 luni (interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72 ani. Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi ale anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi tractului gastrointestinal.

Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. În 3 publicaţii au fost raportaţi trei (3) pacienţi cu SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 2 ani şi 16 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 300 mg/m2 zilnic sau în doze variind între 200 şi 400 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau molecular complet.

Studii clinice în PDFS

S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi cu PDFS trataţi zilnic cu imatinib 800 mg. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23 şi 75 ani; PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi considerată că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în studiu. Evidenţa principală a eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pacienţi înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior declaraţi fără boală, prin intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu DFSP trataţi cu imatinib în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi, raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi cu imatinib fie cu doza de 400 mg (4 cazuri) sau cu doza de 800 mg (1 caz) pe zi. 5 pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni. Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul său genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la tratamentul cu imatinib.

Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. În 3 publicaţii au fost raportaţi cinci (5) pacienţi cu PDFS şi rearanjamente ale genei FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 0 luni şi 14

ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între 400 şi 520 mg/m2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut răspuns parţial şi/sau complet.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica imatinibului

Farmacocinetica imatinubului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg. Profilurile farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile plasmatice au devenit constante.

Absorbţie

Biodisponibilitatea absolută medie pentru imatinib este de 98%. A existat o mare variabilitate interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când medicamentul se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a prezentat o reducere minimă (scădere cu 11% a Cmax şi prelungirea tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere a ASC (7,4%), comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii chirurgicale gastrointestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.

Distribuţie

Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid- glicoproteină, în timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.

Metabolizare

La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din ASC a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea a medicamentului nemodificat.

Imatinibul şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă (ASC(0-48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.

Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care catalizează metabolizarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente (paracetamol, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree, norfloxacină, penicilină V) numai eritromicina (CI50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului, putând fi relevante clinic.

In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9, CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile Ki în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9 μmol/l. Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 μmol/l, în consecinţă fiind posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor administrate concomitent. Imatinib nu a interferat cu metabolizarea 5-fluorouracil, dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului ca rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Această valoare a Ki este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile la pacienţi, ca urmare, nefiind de aşteptat nicio interacţiune în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.

Eliminare

Pe baza eliminării compusului (compuşilor) după administrarea orală a unei doze de imatinib marcat cu 14C, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi în urină (13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în materiile fecale), restul fiind metaboliţi.

Farmacocinetica în plasmă

După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost

liniară şi proporţională cu dozele de imatinib administrate oral, în intervalul de doze de 25 mg-1000 mg. După administrări repetate în priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.

Farmacocinetica populaţională

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică a vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această modificare nu este considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră. Aceste modificări nu sunt considerate suficiente pentru justifica ajustarea dozei în funcţie de greutate. Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.

Farmacocinetica la copii şi adolescenţi

Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de 260 mg/m2 şi zi, respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii

adulţi a unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de 340 mg/m2 şi zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea de doze

zilnice repetate.

Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări hematologice (LGC, LLA Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance-ul imatinibului creşte direct proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului SC, alte date demografice, cum sunt vârsta, masa corporală şi indicele de masă corporală, nu au avut efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra expunerii la imatinib. Analiza a confirmat faptul că expunerea la imatinib a pacienţilor copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat doza de 260 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 400 mg o dată pe zi) sau doza de 340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 600 mg o dată pe zi) a fost similară expunerii pacienţilor adulţi cărora li s-a administrat imatinib în doze de 400 mg sau 600 mg o dată pe zi.

Insuficienţa funcţiilor unor organe

Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii cu funcţie renală normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 – 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5 ori a concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este legat în proporție mare. Clearance-ul imatinibului liber este similar, probabil, la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii hepatice, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).

5.3Date preclinice de siguranţă

Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.

Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la moderate la şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan şi câine.

Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale valorilor serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări histopatologice la ficatul de şobolan. La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate

hepatică severă, cu creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.

La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi dilatarea focală a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininemiei a fost observată la câteva dintre aceste animale. La şobolan, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila renală şi în vezica urinară a fost observată la doze ≥ 6 mg/kg într-un studiu cu durata de 13 săptămâni, fără modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.

Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL (valoare a dozei la care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime din doza maximă administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a determinat agravarea infecţiei malarice, în general supresată la aceste animale.

Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere (ovar de hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi produşi intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi pentru mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în testul limfomului de şoarece.

Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii, greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut la doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine, la doze administrate oral ≥ 30 mg/kg. Când femelele de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua a 6-a de gestaţie, nu a fost observat niciun efect asupra împerecherii sau asupra numărului de femele gestante. La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s-a observat o pierdere fetală post- implantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat la doze ≤ 20 mg/kg.

Într-un studiu efectuat la şobolan cu doze administrate oral privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au fost observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul la care s-a administrat doza de 45 mg/kg şi zi. La aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al puilor decedaţi în primele 4 zile de viaţă a fost mai mare. În generaţia urmaşilor F1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a fost scăzută de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de separare prepuţială a fost uşor scăzut. Fertilitatea în generația urmașilor F1 nu a fost afectată, în timp ce creşterea numărului de avorturi şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată în cazul administrării dozei de 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă reacții adverse (NOEL), atât pentru femele cât şi pentru generaţia F1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă administrată la om de 800 mg).

La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100 mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală. Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30 mg/kg.

Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile (ziua 10 până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă cunoscute la şobolani adulţi. În cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile, efectele asupra creşterii, întârzierii deschiderii vaginale şi separării prepuţului au fost observate de la expuneri de aproximativ 0,3 până la de 2 ori mai mari comparativ cu expunerea medie la copii și adolescenți, în cazul administrării celei mai mari doze recomandate de 340 mg/m2. Suplimentar, la animalele tinere (în etapa de înţărcare) a fost observată o rată a mortalităţii de aproximativ 2 ori mai mari comparativ cu

expunerea medie la copii și adolescenți, în cazul administrării celei mai mari doze recomandate de 340 mg/m2.

Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolani, administrarea imatinibului în doze de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a longevităţii masculilor la doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie cronică progresivă (femele) şi papilom glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru modificările neoplazice au fost rinichii, vezica urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi stomacul non-glandular.

Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg şi zi, reprezentând o expunere de aproximativ 0,5 sau 0,3 ori mai mare decât expunerea zilnică la om (pe baza ASC) în cazul administrării dozei de 400 mg pe zi, respectiv dozei de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori mai mare decât expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) în cazul administrării dozei de 340 mg/m2 şi zi. Doza la care nu s-a observat nicio reacție adversă (NOEL) a fost de 15 mg/kg şi zi. Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului subţire, adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg şi zi, reprezentând o expunere de aproximativ 1,7 ori mai mare decât expunerea zilnică la om în cazul administrării dozei de 400 mg pe zi sau o expunere aproximativ egală cu expunerea zilnică la om (pe baza ASC) în cazul administrării dozei de 800 mg pe zi şi de 1,2 ori mai mare decât expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) în cazul administrării dozei de 340 mg/m2 şi zi. Doza la care nu s-a observat nicio reacție adversă (NOEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.

Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de carcinogenitate efectuat la şobolan.

Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la simptome de insuficienţă cardiacă la unele animale.

Substanța activă imatinib a demonstrat un risc pentru mediu, afectând microorganismele care trăiesc în sedimente.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleu

Hidrogen fosfat de calciu anhidru

Crospovidonă tip A

Stearat de magneziu

Film

Opadry II butterscotch 85F97369 care este compus din:

Alcool polivinilic parţial hidrolizat

Macrogol 3350

Oxid galben de fer (E172)

Talc

Dioxid de titan (E171)

Oxid roşu de fer (E172)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC-PE-PVdC-PE-PVC/Al

Blistere din OPA-Al-PVC/Al

Imatinib Teva 100 mg comprimate filmate

Cutii cu blistere a câte 60 sau 120 comprimate filmate.

Cutii cu blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi de dozare a câte 20x1, 60x1, 120x1 sau 180x1 comprimate filmate.

Imatinib Teva 400 mg comprimate filmate

Cutii cu blistere a câte 30 sau 90 comprimate filmate.

Cutii cu blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi de dozare a câte 30x1 sau 90x1 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6.Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Olanda

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI(ILOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/12/808/001-020

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 8 Ianuarie 2013

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Imatinib Teva 100 mg capsule

Imatinib Teva 400 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Imatinib Teva 100 mg capsule

Fiecare capsulă conţine imatinib 100 mg (sub formă de mesilat de imatinib).

Imatinib Teva 400 mg capsule

Fiecare capsulă conţine imatinib 400 mg (sub formă de mesilat de imatinib).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă.

Imatinib Teva 100 mg capsule

Capsulă opacă, de culoare portocalie, marcată cu cerneală neagră cu 7629 pe corpul capsulei şi cu TEVA pe capacul capsulei. Conţinutul capsulei este o pulbere granulată, de culoare albă până la galbenă.

Lungimea capsulei este de la 19,1 mm la 19,7 mm şi lăţimea este de 6,91 mm.

Imatinib Teva 400 mg capsule

Capsulă opacă, de culoare portocalie, marcată cu cerneală neagră cu 7630 pe corpul capsulei şi cu TEVA pe capacul capsulei. Conţinutul capsulei este o pulbere granulată, de culoare albă până la galbenă.

Lungimea capsulei este de la 23,0 mm la 23,6 mm şi lăţimea este de 8,53 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Imatinib Teva este indicat pentru tratamentul

Pacienţilor adulți, copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un tratament de primă linie.

Pacienţilor adulți, copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului cu alfa-interferon sau în faza accelerată sau în criza blastică.

Pacienţilor adulţi, adolescenți și copii diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.

Pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.

Pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R).

Pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Rα.

Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.

Imatinib Teva este indicat pentru

Tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.

La pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii, eficacitatea imatinibului în LGC se bazează pe frecvenţele totale de răspunsuri hematologice şi citogenetice şi pe supravieţuirea fără progresie a bolii, ratele de răspuns hematologice şi citogenetice în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologice în SHE/LEC şi ratele obiective de răspuns ale pacienţilor adulţi cu PDFS. La pacienţii cu MDS/MPD asociate recombinărilor genei FCDP-R, experienţa utilizării imatinib este foarte limitată (vezi pct. 5.1). Cu excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau creşterea duratei de viaţă pentru aceste boli.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne hematologice şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.

Imatinib Teva 100 mg capsule

Pentru obţinerea de doze de 400 mg şi mai mari (vezi recomandările cu privire la doze de mai jos) sunt disponibile capsule de 400 mg.

Imatinib Teva 400 mg capsule

Pentru obţinerea altor doze decât 400 mg și 800 mg (vezi recomandările cu privire la doze de mai jos) sunt disponibile capsule de 100 mg.

Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a reduce riscul iritaţiilor gastrointestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.

Pentru pacienţii (copii) care nu pot înghiţi capsule, conţinutul acestora poate fi dizolvat într-un pahar cu apă plată sau suc de mere. Deoarece studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, iar riscul potenţial pentru fătul uman este necunoscut, femeile aflate la vârsta fertilă care deschid capsulele trebuie sfătuite să manipuleze conţinutul acestora cu grijă şi să evite contactul cu tegumentul sau cu ochii sau inhalarea (vezi pct. 4.6). Mâinile trebuie spălate imediat după manipularea capsulelor deschise.

Doza în LGC la pacienţii adulţi

Doza recomandată de Imatinib Teva este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LGC în fază cronică. Faza cronică a LGC este definită prin îndeplinirea tuturor criteriilor următoare: blaşti < 15% în sânge şi în măduva hematopoietică, bazofile în sânge periferic < 20%, plachete > 100 x 109/l.

Doza recomandată de Imatinib Teva este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi în fază accelerată. Faza accelerată este definită prin prezenţa unuia dintre următoarele criterii: blaşti 15%, dar < 30% în sânge sau în măduva hematopoietică, blaşti plus promielocite 30% în sânge sau în măduva hematopoietică (având < 30% blaşti), bazofile în sânge periferic 20%, plachete < 100 x 109/l, fără legătură cu tratamentul.

Doza recomandată de Imatinib Teva este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi aflaţi în criză blastică. Criza blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.

Durata tratamentului: în studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii. Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost investigat.

Poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 400 mg la 600 mg sau 800 mg la pacienții în fază cronică a bolii, sau de la 600 mg până la maximum 800 mg (administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi) la pacienţii în fază accelerată sau criză blastică, în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele circumstanţe: progresie a bolii (oricând); lipsă a unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsă a unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.

Doza în LGC la copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent, recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.

La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe neasociate leucemiei, în următoarele situaţii: progresie a bolii (oricând); lipsă a unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsă a unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.

Doza în LLA Ph+ la pacienții adulți

Doza recomandată de Imatinib Teva este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Experţii hematologi în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de îngrijire.

Schema de tratament: Pe baza datelor existente, imatinib s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în general, expuneri prelungite la imatinib au avut rezultate mai bune.

Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinib în doză de 600 mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.

Doza în LLA Ph+ la copii şi adolescenţi

Doza pentru copii şi adolescenţi trebuie stabilită în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică de 340 mg/m2 este recomandată pentru copii şi adolescenţi cu LAA Ph+ (fără a se depăşi doza totală de 600 mg).

Doza în MDS/MPD

Doza recomandată de Imatinib Teva este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.

Durata tratamentului: În singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).

Doza în SHE/LEC

Doza recomandată de Imatinib Teva este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.

O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.

Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.

Doza în PDFS

La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de Imatinib Teva este de 800 mg pe zi.

Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse

Reacţii adverse non-hematologice

Dacă în timpul utilizării imatinibului apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse.

În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu imatinib poate fi continuat cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg la 300 mg sau de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii şi adolescenţi de la 340 mg/m2 şi zi la 260 mg/m2 şi zi.

Reacţii adverse hematologice

În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.

Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:

SHE/LEC (doza iniţială 100

NAN < 1,0 x 109/l

1.

Administrarea imatinibului

mg)

şi/sau

 

se întrerupe până când NAN

 

numărul plachetelor < 50 x 109/l

 

≥ 1,5 x 109/l şi numărul

 

 

 

plachetelor ≥ 75 x 109/l.

 

 

2. Tratamentul cu imatinib se

 

 

 

reia cu doza anterioară

 

 

 

(adică cea utilizată înainte de

 

 

 

apariția reacţiei adverse

 

 

 

severe).

Faza cronică a LGC,

NAN < 1,0 x 109/l

1.

Administrarea imatinibului

MDS/MPD

şi/sau

 

se întrerupe până când NAN

(doza iniţială 400 mg)

numărul plachetelor < 50 x 109/l

 

≥ 1,5 x 109/l şi numărul

SHE/LEC

 

 

plachetelor ≥ 75 x 109/l.

(la doza de 400 mg)

 

2.

Tratamentul cu imatinib se

 

 

 

reia cu doza anterioară

 

 

 

(adică cea utilizată înainte de

 

 

 

apariția reacţiei adverse

 

 

 

severe).

 

 

3.

Dacă NAN revine la < 1,0 x

 

 

 

109/l şi/sau numărul

 

 

 

plachetelor < 50 x 109/l, se

 

 

 

repetă punctul 1 şi se reia

 

 

 

administrarea imatinib cu

 

 

 

doza redusă de 300 mg.

Faza cronică a LGC la copii şi

NAN < 1,0 x 109/l

1.

Administrarea imatinibului

adolescenţi

şi/sau

 

se întrerupe până când NAN

(la doza de 340 mg/m2)

plachete < 50 x 109/l

 

≥ 1,5 x 109/l şi numărul

 

 

 

plachetelor ≥ 75 x 109/l.

 

 

2. Tratamentul cu imatinib se

 

 

 

reia cu doza anterioară

 

 

 

(adică cea utilizată înainte de

 

 

 

apariţia reacţiei adverse

 

 

 

severe).

 

 

3. Dacă NAN revine la < 1,0 x

 

 

 

109/l şi/sau numărul

 

 

 

plachetelor < 50 x 109/l, se

 

 

 

repetă punctul 1 şi se reia

 

 

 

administrarea imatinib cu

 

 

 

doza redusă de 260 mg/m2.

Faza accelerată a LGC şi criza

aNAN < 0,5 x 109/l

1.

Se controlează dacă

blastică şi LLA Ph+ (doza

şi/sau

 

citopenia este asociată

iniţială 600 mg)

numărul plachetelor < 10 x 109/l

 

leucemiei (aspirat medular

 

 

 

sau biopsie).

 

 

2. Dacă citopenia nu este

 

 

 

asociată leucemiei, se reduce

 

 

 

doza de imatinib la 400 mg.

 

 

3.

Dacă citopenia persistă 2

 

 

 

săptămâni, se reduce în

 

 

 

continuare doza la 300 mg.

 

 

4.

Dacă citopenia persistă 4

 

 

 

săptămâni şi tot nu este

 

 

 

asociată leucemiei, se

 

 

 

întrerupe administrarea

 

 

 

imatinib până când NAN ≥ 1

 

 

 

x 109/l şi numărul

 

 

 

plachetelor ≥ 20 x 109/l, apoi

 

 

 

tratamentul se reia cu doza

 

 

 

de 300 mg.

Faza accelerată a LGC şi criza

aNAN < 0,5 x 109/l

1.

Se controlează dacă

blastică la copii şi adolescenţi

şi/sau

 

citopenia este asociată

(doza iniţială 340 mg/m2)

numărul plachetelor < 10 x 109/l

 

leucemiei (aspirat medular

 

 

 

sau biopsie).

 

 

2. Dacă citopenia nu este

 

 

 

asociată leucemiei, se reduce

 

 

 

doza de imatinib la 260

 

 

 

mg/m2.

 

 

3.

Dacă citopenia persistă 2

 

 

 

săptămâni, se reduce doza la

 

 

 

200 mg/m2.

 

 

4.

Dacă citopenia persistă 4

 

 

 

săptămâni şi tot nu este

 

 

 

asociată leucemiei, se

 

 

 

întrerupe administrarea

 

 

 

imatinib până când NAN ≥ 1

 

 

 

x 109/l şi numărul

 

 

 

plachetelor ≥ 20 x 109/l, apoi

 

 

 

tratamentul se reia cu doza

 

 

 

de 200 mg/m2.

PDFS

NAN < 1,0 x 109/l

1.

Administrarea imatinibului

(la doza de 800 mg)

şi/sau

 

se întrerupe până când NAN

 

numărul plachetelor < 50 x 109/l

 

≥ 1,5 x 109/l şi numărul

 

 

 

plachetelor ≥ 75 x 109/l.

 

 

2. Tratamentul cu imatinib se

 

 

 

reia cu doza de 600 mg.

 

 

3.

Dacă NAN revine la < 1,0 x

 

 

 

109/l şi/sau numărul

plachetelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea imatinib cu doza redusă de 400 mg.

NAN = număr absolute de neutrofile

a apare dup cel puţin 1 lună de tratament

Grupe speciale de pacienţi

Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub 2 ani şi la copii cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există experienţă foarte limitată privind utilizarea la copii cu MDS/MPD, PDFS şi SHE/LEC.

Siguranţa şi eficacitatea imatinib la copii şi adolescenţi cu MDS/MPD, PDFS şi SHE/LEC cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite în studii clinice. Datele disponibile publicate până în prezent sunt sintetizate la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de 400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).

Clasificarea disfuncţiei hepatice:

Disfuncţie hepatică

Analize ale funcţiei hepatice

Uşoară

Bilirubinemie totală: = 1,5 LSVN

 

AST: >LSVN (poate fi normală sau <LSVN dacă

 

bilirubina totală este >LSVN)

Moderată

Bilirubinemie totală: > 1,5-3,0 LSVN

 

AST: orice valoare

Severă

Bilirubinemie totală: > 3-10 LSVN

 

AST: orice valoare

LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie

AST = aspartataminotransferază

Insuficienţă renală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau celor care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi, ca doză iniţială. Cu toate acestea, se recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi mărită în caz de lipsă a eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Persoane vârstnice: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la persoanele vârstnice. La pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică cu privire la doze la persoanele vârstnice.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu inhibitori de protează, antifungice azolice, anumite macrolide, substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, quinidină) sau warfarină şi alte derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib, crescând riscul potenţial de eşec terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Hipotiroidism

Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).

Hepatotoxicitate

Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele periferice şi valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie notat că pacienţii cu GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.

Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în cazul utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cu doze mari, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată atunci când imatinubul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cunoscute că sunt asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Retenţie hidrică

La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial). De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi terapeutice adecvate. În studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la persoanele vârstnice şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu disfuncţie cardiacă.

Pacienţi cu boli cardiace

Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau renală trebuie evaluat şi tratat.

La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul miocardului, au fost asociate cu degranularea celulelor SHE cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca fiind reversibilă în cazul administrării de corticosteroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de susţinere circulatorii şi întreruperii temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LEC înainte de iniţierea tratamentului.

Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu valori crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute în vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu MDS/MPD asociate cu valori mari ale numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută în vedere urmărirea împreună cu un specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică (1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni concomitent cu administrarea de imatinib.

Hemoragii gastro-intestinale

În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât hemoragii gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să plaseze pacienţii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare fac parte din natura şi evoluţia clinică a GIST, la toţi pacienţii trebuie aplicate practici şi proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei.

Suplimentar, în experienţa de după punerea pe piaţă, a fost raportată ectazie vasculară gastrică antrală (GAVE), o cauză rară a hemoragiei gastrointestinale, la pacienţii cu LGC, LLA şi alte boli

(vezi pct. 4.8). Dacă este necesar, poate fi avută în vedere întreruperea definitivă a administrării Imatinib Teva.

Sindromul lizei tumorale

Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea deshidratării clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior iniţierii tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).

Analize de laborator

În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemoleucograme complete. Tratamentul cu imatinib al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la pacienţii aflaţi în faza accelerată a LGC sau criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a LGC. Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.

Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienţii trataţi cu imatinib.

La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unor concentraţii plasmatice crescute de alfa- acid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu un declin semnificativ din punct de vedere clinic al funcţiei renale. Prin urmare, funcţia renală trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului cu imatinib şi monitorizată atent pe durata tratamentului, mai ales la pacienţii care prezintă factori de risc pentru disfuncţie renală. Dacă se observă disfuncţia renală, trebuie prescris tratament adecvat în conformitate cu recomandările terapeutice standard.

Reactivarea hepatitei B

Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus, după ce li s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale.

Înainte de inițierea tratamentului cu Imatinib Teva, pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB. Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea hepatitei B înainte de inițierea tratamentului la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală activă) și la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu Imatinib Teva trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi

Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a administrat imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii și

adolescenți nu sunt cunoscute. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii şi adolescenţii trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib

Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice azolice, inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite macrolide cum sunt eritromicină, claritromicină şi telitromicină) pot scădea metabolizarea imatinibului determinând creşterea concentraţiilor plasmatice de imatinib. La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib (Cmax şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când acesta a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când imatinibul se administrează concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.

Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib

Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele

de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec al tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină, urmat de administrarea

unei doze unice de imatinib 400 mg a determinat o scădere a Cmax şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi 74% faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare

au fost observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării concomitente de medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină. Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii care nu utilizează MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 şi a imatinibului.

Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib

Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se administrează imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).

Din cauza riscurilor cunoscute de apariţie a sângerărilor asociate cu utilizarea imatinib (de exemplu, hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină cu greutate moleculară mică sau standard în locul derivatelor cumarinice cum este warfarina.

In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii plasmatice similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză de 400 mg de două ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de CYP2D6, Cmax şi ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează concomitent cu substraturi CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere monitorizarea clinică.

In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l. Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de imatinib 400 mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.

De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib cu paracetamol.

La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în prezent.

Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice la pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la imatinib, cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L- asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea concomitentă cu imatinib necesită precauţii speciale.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului.

Sarcina

Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. După punerea pe piață au existat raportări privind apariția avortului spontan și a anomaliilor congenitale la nou născut de la femeile tratate cu imatinib. Cu toate acestea, studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial pentru făt nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea

La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două femei care alăptau au arătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte. Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică studiat la o singură pacientă a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având în vedere concentraţia totală în lapte a imatinibului şi metabolitului său şi consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o doză terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolani masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct. 5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia asupra fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt ameţeli, tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări confundabile din punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii

simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase medicamente.

În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu interferon. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.

Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a observat un procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt ce este determinat probabil de boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, au avut sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC 7 pacienţi (5%) sângerări gastrointestinale (3 pacienţi), sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (≥ 10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost frecvent observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.

Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu doze mari de chimioterapice la pacienţii LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor serice ale transaminazelor hepatice şi hiperbilirubinemie. Avându-se în vedere baza limitată de date privind siguranţa, reacţiile adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt conforme cu profilul de siguranţă cunoscut la pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Baza de date provenind de la copiii și adolescenții cu LLA Ph+ este foarte limitată; totuşi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa.

Diferitele reacţii adverse cum sunt pleurezia, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în greutate, cu sau fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste reacţii adverse pot fi controlate de obicei prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică cu un istoric clinic complex de pleurezie, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă renală au decedat. Studiile clinice efectuate la copii și adolescenți nu au indicat rezultate speciale privind siguranţa.

Reacţii adverse

Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente.

Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1 Rezumat sub formă de tabel al reacţiilor adverse

Infecţii şi infestări

 

Mai puţin frecvente

Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită,

 

celulită, infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului

 

urinar, gastroenterită, sepsis

Rare

Micoză

Cu frecvență necunoscută

Reactivare a hepatitei B

Tumori benigne, maligne

şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Rare

Sindrom de liză tumorală

Cu frecvență necunoscută

Hemoragie la nivelul tumorii/necroză la nivelul tumorii*

Tulburări ale sistemului

imunitar

Cu frecvență necunoscută

Șoc anafilactic*

Tulburări hematologice şi

limfatice

Foarte frecvente

Neutropenie, trombocitopenie, anemie

Frecvente

Pancitopenie, neutropenie febrilă

Mai puţin frecvente

Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie,

 

limfadenopatie

Rare

Anemie hemolitică

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente

Anorexie

Mai puţin frecvente

Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scădere a

 

apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,

 

hiperglicemie, hiponatriemie

Rare

Hiperkaliemie, hipomagneziemie

Tulburări psihice

 

Frecvente

Insomnie

Mai puţin frecvente

Depresie, scădere a libidoului, anxietate

Rare

Stare de confuzie

Tulburări ale sistemului

nervos

Foarte frecvente

Cefalee2

Frecvente

Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie

Mai puţin frecvente

Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectare a memoriei,

 

sciatică, sindrom Wittmaack-Ekbom, tremor, hemoragie cerebrală

Rare

Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică

Cu frecvență necunoscută

Edem cerebral*

Tulburări oculare

 

Frecvente

Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală,

 

conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată

Mai puţin frecvente

Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală,

 

hemoragie retiniană, blefarită, edem macular

Rare

Cataractă, glaucom, edem papilar

Cu frecvență necunoscută

Hemoragie vitreanã*

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente

Vertij, tinitus, surditate

Tulburări cardiace

 

Mai puţin frecvente

Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă3, edem pulmonar

Rare

Tulburări de ritm, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină

 

pectorală, revărsat pericardic

Cu frecvență necunoscută

Pericardită*, tamponadă cardiacă*

Tulburări vasculare4

 

Frecvente

Eritem facial, hemoragie

Mai puţin frecvente

Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci,

 

hipotensiune arterială, fenomen Raynaud

Cu frecvență necunoscută

Tromboză/embolie*

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente

Dispnee, epistaxis, tuse

Mai puţin frecvente

Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringită

Rare

Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară, hemoragie

 

pulmonară

Cu frecvență necunoscută

Insuficienţă respiratorie acută10*, boală pulmonară interstiţială*

Tulburări gastrointestinale

 

Foarte frecvente

Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6

Frecvente

Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie,

 

xerostomie, gastrită

Mai puţin frecvente

Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7, eructaţie,

 

melenă, esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie,

 

pancreatită

Rare

Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală

Cu frecvență necunoscută

Ileus/obstrucţie intestinală*, perforaţie gastrointestinală*, diverticulită*,

 

ectazie vasculară gastrică antrală (GAVE)*

Tulburări hepatobiliare

 

Frecvente

Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice

Mai puţin frecvente

Hiperbilirubinemie, hepatită, icter

Rare

Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale

ţesutului subcutanat

Foarte frecvente

Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie

Frecvente

Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă,

 

reacţie de fotosensibilitate

Mai puţin frecvente

Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză,

 

tendinţă crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză, hipopigmentare

 

cutanată, dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis,

 

purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase

Rare

Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), modificări ale

 

culorii unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem polimorf,

 

vasculită leucocitoclastică, sindrom Stevens-Johnson, pustuloză

 

exantematoasă generalizată acută (AGEP)

Cu frecvență necunoscută

Sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară*, keratoză lichenoidă*, lichen

 

plan*, necroliză epidermică toxică*, erupţii cutanate tranzitorii cauzate de

 

medicament, însoţite de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)*

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente

Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie,

 

artralgie, dureri osoase9

Frecvente

Tumefiere a articulaţiilor

Mai puţin frecvente

Rigiditate articulară şi musculară

Rare

Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie

Cu frecvență necunoscută

Necroză avasculară/necroză la nivelul şoldului*, întârziere a creşterii la

 

copii*

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente

Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creştere a frecvenţei

 

micţiunilor

Cu frecvență necunoscută

Insuficienţă renală cronică

Tulburări ale aparatului

genital şi sânului

Mai puţin frecvente

Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului

 

menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărire a

 

sânilor, edem scrotal

Rare

Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic

Tulburări generale şi la

nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate

Frecvente

Slăbiciune, febră cu valori mari, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară

Mai puţin frecvente

Dureri toracice, stare generală de rău

Investigaţii diagnostice

 

Foarte frecvente

Creştere ponderală

Frecvente

Scădere ponderală

Mai puţin frecvente

Creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a creatin-

 

fosfokinazei, creştere a concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei,

 

creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline

Rare

Creştere a amilazemiei

*Aceste tipuri de infecţii au fost raportate, în principal, din experienţa de după punerea pe piaţă a imatinibului. Aceasta include raportări spontane şi reacţii adverse grave raportate în studiile clinice aflate în derulare, programele extinse de acces, studiile clinice de farmacologie şi studiile exploratorii privind indicaţii neautorizate. Deoarece aceste reacţii adverse provin din raportări de la o populaţie de dimensiuni incerte, nu este întotdeauna posibil să se estimeze cu precizie frecvenţa acestora sau să se stabilească o relaţie cauzală cu expunerea la imatinib.

1.Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu GIST.

2.Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST.

3.Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată, comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.

4.Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom, hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC).

5.Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.

6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu GIST.

8.Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică.

9.Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii cu LGC decât la pacienţii cu GIST.

10.Au fost raportate cazuri letale la pacienţii cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte boli grave concomitente.

Descrierea reacțiilor adverse selectate:

A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale (vezi pct. 4.4).

Valori anormale ale analizelor de laborator

Parametrii hematologici

Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 109/l) şi trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie), comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9% trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x 109/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1% dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă, între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot determina întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.

În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil să fie determinată de sângerările gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 şi 4 a fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea

numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de tratament, cu valori care ulterior rămân relativ stabile.

Parametrii biochimici

Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creşterea marcată a bilirubinemiei (< 1%) au fost observate la pacienţii cu LGC şi au fost controlate, de obicei, prin scăderea dozei sau întreruperea tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a fost întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai puţin de 1% dintre pacienţii cu LGC. În cadrul grupului de pacienţi cu GIST (studiul B2222), au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT (alaninaminotransferază) la 6,8% dintre pacienţi, iar la 4,8% dintre aceștia au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST (aspartataminotransferază). Creşterea bilirubinemiei a fost raportată la mai puţin de 3% dintre pacienţi.

Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul a fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj, pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au fost raportate pentru diferite intervale de doze sunt următoarele:

Adulţi

1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii, eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.

1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, dureri gastrointestinale.

6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat greaţă, vărsături, dureri abdominale, febră cu valori mari, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare serică crescută a transaminazelor.

8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.

Copii şi adolescenţi

Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături, diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 980 mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de susţinere adecvat.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitoare de protein-tirozin kinază, codul ATC: L01XE01

Mecanism de acţiune

Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva TK receptoare: Kit, receptorul pentru factorul celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori de domeniu discoidin (DDR1 şi DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) şi receptorii alfa şi beta pentru factorul de creştere derivat din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFR- beta). De asemenea, imatinib poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.

Efecte farmacodinamice

Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel celular in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare Bcr-Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţii cu LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv sau leucemie limfoblastică acută (LLA).

In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la animalele purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.

De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere plachetar (FCDP), FCDP-R şi inhibă evenimentele celulare mediate de FCDP. Activarea constitutivă a receptorilor FCDP sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine asociate sau producerea constitutivă a FCDP au fost implicate în patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC şi PDFS. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară condusă de activitatea neregulată a FCDP- R şi Abl kinazei.

Studii clinice în leucemia granulocitară cronică

Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspunsuri hematologice şi citogenetice şi supravieţuirea fără progresia bolii. Cu excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor determinate de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.

Au fost efectuate trei studii ample, internaţionale, deschise, necontrolate, de fază II, la pacienţi cu LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) în fază avansată, criză blastică sau fază accelerată, la pacienţi cu alte leucemii Ph+ sau cu LGC în fază cronică, dar care nu au răspuns la un tratament anterior cu interferon-alfa (IFN). Un studiu amplu, deschis, multicentric, internaţional, randomizat, de fază III a fost efectuat la pacienţi diagnosticaţi recent cu LGC Ph+. În plus, au fost trataţi copii şi adolescenţi în două studii de fază I şi un studiu de fază II.

În toate studiile clinice, 38-40% dintre pacienţi au avut vârsta ≥ 60 ani şi 10-12% au avut vârsta ≥ 70 ani.

Faza cronică, pacienţi diagnosticaţi recent: Acest studiu de fază III, realizat la pacienţi adulţi, a comparat tratamentul cu Imatinib Teva în monoterapie cu asocierea de interferon-alfa (IFN) şi citarabină (C-Ara). Pacienţilor care nu au răspuns la tratament (absenţa răspunsului hematologic complet (RHC) la 6 luni, creşterea NL, absenţa unui răspuns citogenetic major (RCM) la 24 luni), cei care au prezentat pierderea răspunsului (pierderea RHC sau RCM) sau intoleranţă severă la tratament li s-a permis să treacă la braţul de tratament alternativ. În braţul tratat cu Imatinib Teva, pacienţilor li s-au administrat 400 mg zilnic. În braţul tratat cu IFN, pacienţilor li s-a administrat o doză ţintă de IFN de 5 MUI/m2 şi zi subcutanat în asociere cu C-Ara administrată subcutanat în doză de 20 mg/m2 şi zi timp de 10 zile pe lună.

Au fost randomizaţi un total de 1106 pacienţi, 553 în fiecare braţ. Caracteristicile iniţiale au fost bine echilibrate între cele două braţe ale studiului. Vârsta mediană a fost de 51 ani (interval 18-70 ani), cu 21,9% din pacienţi cu vârsta ≥ 60 ani. Au fost înrolaţi 59% bărbaţi şi 41% femei; 89,9% caucazieni şi 4,7% pacienţi de culoare. După şapte ani de la recrutarea ultimului pacient, durata mediană a tratamentului de primă linie a fost de 82 şi 8 luni în braţul tratat cu Imatinib Teva, respectiv în braţul

tratat cu IFN. Durata mediană a tratamentului secundar cu Imatinib Teva a fost de 64 luni. În total, la pacienţii cărora li s-a administrat Imatinib Teva ca tratament de primă linie, doza medie zilnică administrată a fost de 406 ± 76 mg. Criteriul principal final de eficacitate al studiului este supravieţuirea fără progresia bolii. Progresia a fost definită ca oricare dintre următoarele evenimente: progresia la faza accelerată sau criză blastică, deces, pierderea RHC sau RCM sau, la pacienţii care nu au obţinut un RHC, o creştere a NL în ciuda controlului terapeutic adecvat. Răspunsul citogenetic major, răspunsul hematologic, răspunsul molecular (evaluarea bolii reziduale minime), intervalul de timp până la faza accelerată sau criza blastică şi supravieţuirea sunt principalele criterii finale secundare. Datele de răspuns sunt prezentate în tabelul 2.

Tabelul 2 Răspunsul în studiul asupra LGC diagnosticată recent (date colectate în 84 luni)

 

Imatinib

IFN+C-Ara

(Cele mai bune rate de

n=553

n=553

răspuns)

 

 

Răspuns hematologic

 

 

Rata RHC n (%)

534 (96,6%)*

313 (56,6%)*

[IÎ 95%]

[94,7%, 97,9%]

[52,4%, 60,8%]

Răspuns citogenetic

490 (88,6%)*

129 (23,3%)*

Răspuns major n (%)

[IÎ 95%]

[85,7%, 91,1%]

[19,9%, 27,1%]

RC complet n (%)

456 (82,5%)*

64 (11,6%)*

RC parţial n (%)

34 (6,1%)

65 (11,8%)

 

 

Răspuns molecular**

 

 

Răspuns major după 12 luni (%)

153/305=50,2%

8/83=9,6%

Răspuns major după 24 luni (%)

73/104=70,2%

3/12=25%

Răspuns major după 84 luni (%)

102/116=87,9%

3/4=75%

* p<0.001, testul exact Fischer

 

 

** procentele răspunsurilor moleculare se bazează pe probele disponibile

Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după 4 săptămâni):

Număr de leucocite < 10 x 109/l, număr de plachete< 450 x 109/l, număr de mielocite+metamielocite

< 5% în sânge, fără blaşti şi promielocite în sânge, bazofile < 20%, fără afectare extramedulară Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph+ metafaze), parţial (1–35%), minor (36–65%) sau minim (66–95%). Un răspuns major (0–35%) combină atât răspunsul complet, cât şi răspunsul parţial. Criterii de răspuns molecular major: în sângele periferic, reducerea a ≥ logaritm 3 în numărul transcripţiilor Bcr-Abl (măsurate prin determinarea PCR cantitativă în timp real a reverstranscriptazei) peste o valoare iniţială standardizată.

Ratele de răspuns hematologic complet, răspuns citogenetic major şi răspuns citogenetic complet la tratamentul de primă linie au fost estimate cu ajutorul abordării Kaplan-Meier, pentru care lipsa răspunsurilor a fost controlată la data ultimei examinări. Utilizând această abordare, ratele de răspuns cumulative estimate pentru tratamentul de primă linie cu Imatinib Teva s-au îmbunătăţit de la 12 luni de tratament la 84 luni de tratament după cum urmează: RHC de la 96,4% la 98,4%, respectiv, RCC de la 69,5% la 87,2%.

Într-o perioadă de urmărire de 7 ani, au existat 93 (16,8%) de cazuri de progresie în braţul tratat cu Imatinib Teva: 37 (6,7%) au implicat progresia la faza accelerată/criza blastică, 31 (5,6%) pierderea RMC, 15 (2,7%) pierderea RHC sau creşterea numărului de leucocite şi 10 (1,8%) decese neasociate cu LGC. În mod diferit, au existat 165 (29,8%) de cazuri în braţul tratat cu IFN+C-Ara, din care 130 s- au produs în timpul tratamentului de primă linie cu IFN+C-Ara.

Procentul estimat de pacienţi fără progresie la faza accelerată sau criză blastică la 84 luni a fost semnificativ mai mare în braţul tratat cu Imatinib Teva comparativ cu braţul tratat cu IFN (92,5% comparativ cu 85,1%, p<0,001). Rata anuală a progresiei la faza accelerată sau criza blastică a scăzut în timp pe parcursul tratamentului şi a fost mai mică de 1% pe an în cel de-al patrulea şi cel de-al cincilea an. Procentul estimat al supravieţuirii fără progresia bolii la 84 luni a fost de 81,2% în braţul tratat cu Imatinib Teva şi de 60,6% în braţul de control (p<0,001). De asemenea, ratele anuale de progresie de orice tip în cazul Imatinib Teva au scăzut în timp.

În total, 71 (12,8%) şi 85 (15,4%) pacienţi au decedat în cadrul grupului tratat cu Imatinib Teva, respectiv, cu IFN+C-Ara. După 84 luni, rata supravieţuirii totale estimate este de 86,4% (83, 90), comparativ cu 83,3% (80, 87) în grupul randomizat cu Imatinib Teva, respectiv, cu IFN+C-Ara (p=0,073, testul log-rank). Acest criteriu final timp până la eveniment este puternic afectat de rata ridicată de tranziţie de la IFN+C-Ara la Imatinib Teva. Efectul tratamentului cu Imatinib Teva asupra supravieţuirii în faza cronică a LGC recent diagnosticate a fost examinat ulterior într-o analiză retrospectivă a datelor referitoare la Imatinib Teva raportate mai sus comparativ cu datele principale dintr-un alt studiu de fază III care a utilizat IFN+CAra (n=325) într-o schemă de tratament identică. În cadrul acestei analize retrospective, s-a demonstrat superioritatea Imatinib Teva faţă de IFN+C-Ara în ceea ce priveşte supravieţuirea totală (p<0,001); în 42 luni, au decedat 47 (8,5%) pacienţi trataţi cu Imatinib Teva şi 63 (19,4%) pacienţi trataţi cu IFN+C-Ara.

Gradul răspunsului citogenetic şi al răspunsului molecular a avut un efect clar asupra rezultatelor pe termen lung la pacienţii trataţi cu Imatinib Teva. În timp ce un procent estimat de 96% (93%) din pacienţii cu RCC (RCP) după 12 luni nu au prezentat progresie la faza accelerată/criza blastică după 84 luni, doar 81% din pacienţii fără RMC după 12 luni nu au prezentat progresie la un stadiu avansat al LGC după 84 luni (p<0,001 în total, p=0,25 între RCC şi RCP). În cazul pacienţilor cu o reducere a transcripţiilor Bcr-Abl de minim logaritm 3 după 12 luni, probabilitatea de a nu prezenta în continuare progresie la faza accelerată/criza blastică a fost de 99% după 84 luni. Rezultate similare au fost constatate pe baza unei analize a punctelor de reper de 18 luni.

În acest studiu a fost permisă creşterea dozelor de la 400 mg pe zi la 600 mg pe zi şi apoi de la 600 mg pe zi la 800 mg pe zi. După 42 luni de urmărire, 11 pacienţi au prezentat o pierdere confirmată (în interval de 4 săptămâni) a răspunsului lor citogenetic. Din aceşti 11 pacienţi, la 4 pacienţi s-a crescut doza până la 800 mg pe zi, dintre care 2 au reobţinut un răspuns citogenetic (1 parţial şi 1 complet, cel din urmă obţinând, de asemenea, şi un răspuns molecular), în timp ce din cei 7 pacienţi cărora nu li s-a crescut doza, numai unul a reobţinut un răspuns citogenetic complet. Procentul unor reacţii adverse a fost mai mare la cei 40 pacienţi cărora doza le-a fost crescută la 800 mg pe zi, comparativ cu populaţia de pacienţi dinaintea creşterii dozei (n=551). Cele mai frecvente reacţii adverse au inclus hemoragii gastrointestinale, conjunctivită şi creşterea transaminazelor sau bilirubinei. Alte reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţă mai mică sau cu aceeaşi frecvenţă.

Faza cronică, eşec la interferon: 532 pacienţi adulţi au fost trataţi cu o doză iniţială de 400 mg. Pacienţii au fost distribuiţi în trei categorii principale: eşec hematologic (29%), eşec citogenetic (35%) sau intoleranţă la interferon (36%). Pacienţilor li s-a administrat anterior un tratament cu IFN în doze 25 x 106 UI pe săptămână, într-un interval median de 14 luni şi au fost toţi în faza cronică tardivă, cu un timp median de la diagnosticare de 32 luni. Variabila principală a eficacităţii studiului a fost procentul de răspuns citogenetic major (răspuns complet plus parţial, 0 până la 35% Ph+ metafaze în măduva osoasă).

În acest studiu 65% din pacienţi au realizat un răspuns citogenetic major, care a fost complet la 53% (confirmat 43%) dintre pacienţi (tabelul 3). Un răspuns hematologic complet a fost realizat la 95% dintre pacienţi.

Faza accelerată: au fost incluşi 235 pacienţi adulţi în fază accelerată. Primii 77 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 158 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.

Variabila principală a eficacităţii a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns hematologic complet, fără evidenţă de leucemie (adică dispariţia blaştilor din măduva hematopoietică şi din sânge, dar fără revenirea deplină la normal la nivelul sângelui periferic, ca în cazul răspunsurilor complete), sau de revenire la faza cronică a LGC. Un răspuns hematologic confirmat a fost obţinut la 71,5% dintre pacienţi (tabelul 4). Este, de asemenea, important că 27,7% dintre pacienţi au obţinut un răspuns citogenetic major, care a fost complet la 20,4% (confirmat 16%) dintre pacienţi. La pacienţii trataţi cu 600 mg, durata mediană, actuală, estimată, a supravieţuirii fără progresia bolii şi a supravieţuirii totale a fost de 22,9, respectiv de 42,5 luni.

Criza blastică granulocitară: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică granulocitară. Dintre aceştia 95 (37%) au fost trataţi anterior cu chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică („pacienţi trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii

37 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.

Variabila principală de eficacitate a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns hematologic complet, fără evidenţă de leucemie, fie ca revenire la faza cronică a LGC, utilizând aceleaşi criterii ca pentru studiul în fază accelerată. În acest studiu, 31% dintre pacienţi au prezentat un răspuns hematologic (36% dintre pacienţii netrataţi anterior şi 22% dintre pacienţii trataţi anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu doza de 600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400 mg (16%, p=0,0220). Durata mediană, actuală, estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7 luni, respectiv de 4,7 luni.

Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n=10). Procentul răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.

Tabelul 3 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC, din studii

 

Studiul 0110

Studiul 0109 date

Studiul 0102 date

 

date după 37 luni

după 40,5 luni

după 38 luni

 

Faza cronică,

Faza accelerată

Criza blastică

 

eşec la IFN

(n=235)

granulocitară

 

(n=532)

 

(n=260)

 

 

% de pacienţi (IÎ95%)

 

Răspuns hematologic1

95% (92,3–96,3)

71% (65,3–77,2)

31% (25,2–36,8)

Răspuns hematologic complet

95%

42%

8%

(RHC)

 

 

 

Absenţa semnelor de leucemie

Nu este cazul

12%

5%

(ASL)

 

 

 

Revenire la faza cronică

Nu este cazul

17%

18%

(RFC)

 

 

 

Răspuns citogenetic major2

65% (61,2–69,5)

28% (22,0–33,9)

15% (11,2–20,4)

Complet

53%

20%

7%

(Confirmat3) [IÎ 95%]

(43%) [38,6–47,2]

(16%) [11,3–21,0]

(2%) [0,6–4,4]

Parțial

12%

7%

8%

1Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după4 săptămâni):

RHC: Studiul 0110 [număr de leucocite < 10 x 109/l, număr de plachete < 450 x 109/l, număr de mielocite+metamielocite < 5% în sânge, fără blaşti şi promielocite în sânge, bazofile < 20%, fără afectare extramedulară] şi în studiile 0102 şi 0109 [NAN 1,5 x 109/l, număr de plachete 100 x 109/l, fără blaşti în sânge, blaşti în MH < 5% şi fără boli extramedulare]

ASL Aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN 1 x 109/l şi număr de plachete 20 x 109/l (numai pentru studiile 0102 şi 0109)

RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără altă boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului (numai pentru studiile 0102 şi 0109).

MH=măduvă hematopoietică, SP=sânge periferic

2Criterii de răspuns citogenetic:

Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi cele parţiale: complet (0% Ph+ metafaze), parţial (1-35%)

3Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice, efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.

Copii şi adolescenţi: un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, diagnosticaţi fie cu LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost înrolaţi într-un studiu de fază I, care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi intens tratată anterior, 46% având efectuat anterior transplant de măduvă osoasă, iar 73% efectuând chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib în doze de 260 mg/m2 şi zi (n=5), 340 mg/m2 şi zi (n=9), 440 mg/m2 şi zi (n=7) şi 570 mg/m2 şi zi (n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) s-a obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM de 77%.

Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică nou diagnosticată sau netratată au fost înrolaţi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu doza de imatinib 340 mg/m2 şi zi, fără întreruperi în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu imatinib induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC 78% după 8 săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea pacienţilor la care s-a obţinut RCC, RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de 5,6 luni.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia granulocitară cronică cu cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Studii clinice în LLA Ph+

LLA Ph+ nou diagnosticată: Într-un studiu controlat (ADE10) care a comparat administrarea de imatinib cu inducţia chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul utilizat ca singur medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet, comparativ cu chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu imatinib la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11 au obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu imatinib, comparativ cu braţul cu chimioterapie, după 2 săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li s-a administrat imatinib şi chimioterapie de consolidare (vezi tabelul 3) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr-abl au fost identice în cele două braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără boală sau supravieţuirea totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală

minimă au avut un rezultat mai bun, atât pentru durata remisiunii (p=0,01), cât şi pentru supravieţuirea fără boală (p=0,02).

Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele descrise anterior. Administrarea de imatinib în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 3) a dus la o rată de răspuns hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns citogenetic major de 90% (19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102 pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) a depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB p<0,001; ST p<0,0001).

Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib

Studiul ADE10

 

Prefază

DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;

 

CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5;

 

MTX 12 mg intratecal, ziua 1

Inducţia remisiei

DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16;

 

VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14;

 

IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15;

 

CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1;

 

C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32

Tratament de consolidare I, III, V

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15;

 

6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20

Tratament de consolidare II, IV

C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5;

 

Studiul AAU02

 

Tratament de inducţie (LLA Ph+ de

Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16;

novo)

VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15, 22;

 

CF 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8;

 

Prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21;

 

IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28;

 

MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;

 

C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;

 

Metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22

Consolidare (LLA Ph+ de novo)

C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4;

 

Mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5;

 

MTX 15 mg intratecal, ziua 1;

 

Metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1

Studiul ADE04

 

Prefază

DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;

 

CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5;

 

MTX 15 mg intratecal, ziua 1

Tratament de inducţie I

DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;

 

VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;

 

Daunorubicină 45 mg/m2 i.v., zilele 6-7, 13-14

Tratament de inducţie II

CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46;

 

C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45;

 

6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46

Tratament de consolidare

DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;

 

Vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1;

 

MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1;

 

Etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5;

 

C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5

Studiul AJP01

 

Tratament de inducţie

CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1;

 

Daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3;

 

Vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21;

 

Prednisolon 60 mg/m2 şi zi oral

Tratament de consolidare

Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de

 

chimioterapice cu MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, şi C-

 

Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-3, timp de 4 cicluri

Întreţinere

VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1;

 

Studiul AUS01

 

Tratament de inducţie-consolidare

Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12

 

ore), zilele 1-3;

 

Vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11;

 

Doxorubicină 50 mg/m2 i.v. (24 ore), ziua 4; DEX 40 mg

 

pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2 i.v.

 

(24 ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele

 

2-3 (în total 8 cure)

Întreţinere

VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni;

 

Prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13 luni

Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.

C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP: 6- mercaptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos

Pacienţi copii şi adolescenţi: în studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţi şi tineri adulţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LAA Ph+, au fost incluşi într-un studiu deschis, multicentric, secvenţial, de tip cohortă, nerandomizat, de fază III, şi li s-a administrat tratament cu imatinib

(340 mg/m2 şi zi) în asociere cu chimioterapie intensivă după terapia de inducţie. Imatinibul a fost administrat intermitent în cohortele 1-5, cu o durată a tratamentului mărită şi cu începerea mai devreme a administrării imatinibului de la o cohortă la alta; la cohorta 1 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai redusă, iar la cohorta 5 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai mare (cel mai mare număr de zile, cu administrarea zilnică continuă a dozei de imatinib în timpul primelor cicluri de chimioterapie). Expunerea precoce continuă zilnică la imatinib în decursul tratamentului asociat cu chimioterapia la pacienţii din cohorta 5 (n=50) a îmbunătăţit rata de supravieţuire fără evenimente la 4 ani (SFE), comparativ cu grupurile de control (n=120), cărora li s-a administrat chimioterapie standard fără imatinib (69,6% faţă de 31,6%). Rata estimată de supravieţuire totală (ST) la 4 ani la pacienţii din cohorta 5 a fost de 83,6%, comparativ cu 44,8% în grupurile de control. La 20 din 50 (40%) de pacienţi din cohorta 5 s-a efectuat transplant hematopoietic cu celule stem.

Tabelul 5 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301

Bloc consolidare 1

(3 săptămâni)

 

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 6-15 sau până la NAN > 1500 după valoarea

 

cea mai redusă

 

IT Metotrexat (în funcţie de vârstă): NUMAI ziua 1

 

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 8, 15

Bloc consolidare 2

Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1

(3 săptămâni)

Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doze)iii:

 

Zilele 2 şi 3

 

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): ziua 1

 

ARA-C (3 g/m2/doză q 12 h x 4, IV): zilele 2 şi 3

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 4-13 sau până când ANC > 1500 după valoarea

 

cea mai redusă

Bloc reinducţie 1

VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15

(3 săptămâni)

DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2

 

CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, IV): zilele 3 şi 4

 

PEG-ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după valoarea cea

 

mai redusă

 

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15

 

DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21

Bloc intensificare 1

Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15

(9 săptămâni)

Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doses)iii:

 

Zilele 2, 3, 16 şi 17

 

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22

 

VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

 

CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

 

MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după valoarea cea

 

mai redusă

 

ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): zilele 43, 44

 

L-ASP (6000 IUnităţi/m2, IM): ziua 44

Bloc reinducţie 2

VCR (1.5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15

(3 săptămâni)

DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2

 

CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 dozele, iv): zilele 3 şi 4

 

PEG-ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după valoarea cea

 

mai redusă

 

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15

 

DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21

Bloc intensificare 2

Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15

(9 săptămâni)

Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV au PO q6h x 6 doses)iii:

 

zilele 2, 3, 16 şi 17

 

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22

 

VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

 

CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

 

MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după valoarea cea

 

mai redusă

 

ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): zilele 43, 44

 

L-ASP (6000 IUnităţi/m2, IM): ziua 44

Întreţinere

MTX (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zi 1

(cicluri de 8 săptămâni)

Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doses)iii:

Ciclurile 1–4

zilele 2 şi 3

 

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1, 29

 

VCR (1,5 mg/m2, IV): zilele 1, 29

 

DEX (6 mg/m2/zi PO): zilele 1-5; 29-33

 

6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 8-28

 

Metotrexat (20 mg/m2/week, PO): zilele 8, 15, 22

 

VP-16 (100 mg/m2, IV): zilele 29-33

 

CPM (300 mg/m2, IV): zilele 29-33

 

MESNA IV zilele 29-33

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 34-43

Întreţinere

Iradiere craniană (numai Bloc 5)

(cicluri de 8 săptămâni)

12 Gy în 8 fracţii pentru toţi pacienţii care sunt CNS1 şi CNS2 la

Ciclul 5

diagnosticare

 

18 Gy în 10 fracţii pentru pacienţii care sunt CNS3 la diagnosticare

 

VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29

 

DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33

 

6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 11-56 (Reţinere 6-MP în zilele 6-10 de

 

iradiere craniană, începând cu ziua 1 din Ciclul 5. Începere 6-MP în prima

 

zi după finalizarea iradierii craniene.)

 

Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Întreţinere

VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29

(cicluri de 8 săptămâni)

DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33

Ciclurile 6-12

6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 1-56

 

Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = factor care stimulează formarea de colonii granulocitare, VP-16 = etopozidă, MTX = metotrexat, IV = intravenos, SC = subcutanat, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular, ARA-C = citarabină, CPM = ciclofosfamidă, VCR = vincristină, DEX = dexametazonă, DAUN = daunorubicină, 6-MP = 6-mercaptopurină, E.Coli L-ASP = L-asparaginază, PEG-ASP = PEG asparaginază, MESNA= 2-mercaptoetan sulfonat de sodiu, iii= sau până când nivelul MTX este

< 0,1 µM, q6h = la fiecare 6 ore, Gy= Gray

Studiul AIT07 a fost un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază II/III, care a inclus

128 pacienţi (1 până la < 18 ani) trataţi cu imatinib în asociere cu chimioterapie. Datele de siguranţă rezultate din acest studiu par să fie conforme cu profilul de siguranţă al imatinib la pacienţii cu LLA Ph+.

LLA Ph+ recidivantă/refractară: Atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii cu LLA Ph+ recidivantă/refractară, a dus la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul la o rată de răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns citogenetic major de 23%. (De remarcat, că din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins, fără a fi colectate datele iniţiale de răspuns). Timpul median până la progresie în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni şi mediana supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au fost similare în cadrul re-analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.

Studii clinice în MDS/MPD

Experienţa utilizării imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o rată de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea imatinib la diferite populaţii de pacienţi diagnosticați cu boli cu potenţial letal asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu MDS/MPD care au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns hematologic complet (RHC), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În momentul analizei iniţiale, trei din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei FCDP-R au dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi 72 ani.

A fost creat un registru observațional (studiul L2401) pentru a se colecta date pe termen lung privind siguranța și eficacitatea la pacienții cu neoplazii mieloproliferative cu rearanjarea PDGFR- β, tratați cu imatinib. Celor 23 pacienți înrolați în acest registru li s-a administrat imatinib în doză zilnică mediană de 264 mg (interval de doze: de la 100 mg la 400 mg) pentru o durată mediană de 7,2 ani (interval 0,1 la 12,7 ani). Dată fiind natura observațională a acestui registru, au fost disponibile date hematologice, citogenetice și de evaluare moleculară la 22, 9, respectiv 17 dintre cei 23 pacienți înrolați. Dacă se presupune că pacienții pentru care nu sunt disponibile date nu au răspuns la tratament, s-au observat RHC la 20/23 (87%) pacienți, RCC la 9/23 (39,1%) pacienți, respectiv MR la 11/23 (47,8%) pacienți. Când rata de răspuns este calculată la pacienții cu minimum o evaluare validă, rata de răspuns pentru RHC, RCC și MR a fost de 20/22 (90,9%), 9/9 (100%), respectiv 11/17 (64,7%).

De asemenea, alţi 24 pacienţi cu MDS/MPD au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21 pacienţi au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici. La unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei FCDP-R, 9 din aceştia obţinând un RHC şi 1 RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie recentă, informaţii actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune citogenetică (interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la 12 pacienţi cu MDS/MPD cu recombinări ale genei FCDP-R (5 pacienţi din studiul B2225). Aceşti pacienţi au fost

trataţi cu imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile – 60 luni). La 6 din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid; zece au prezentat o rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor de fuziune determinate conform RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost susţinute un timp median de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata totală a supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25-234). În general, administrarea imatinib la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.

Nu există studii controlate efectuate la pacienţi copii cu MDS/MPD. În 4 publicaţii au fost raportaţi cinci (5) pacienţi cu MDS/MPD asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 3 luni şi 4 ani, iar imatinib a fost administrat la o doză de 50 mg zilnic sau în doze variind între 92,5 şi 340 mg/m2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau clinic complet.

Studii clinice în SHE/LEC

Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea imatinib la diferite populaţii de pacienţi diagnosticați cu boli care pun viaţa în pericol asociate tirozin- kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu imatinib în doze de 100 mg până la 1000 mg imatinib pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi. Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 pacienți din populaţia totală de 176 pacienţi. La 61 din aceşti 117 pacienţi, s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα. Alţi patru pacienţi cu SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1-FCDP-Rα-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o publicaţie recentă, 21 din aceşti 65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o urmărire mediană de 28 luni (interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72 ani. Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi ale anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi tractului gastrointestinal.

Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. În 3 publicaţii au fost raportaţi trei (3) pacienţi cu SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 2 ani şi 16 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 300 mg/m2 zilnic sau în doze variind între 200 şi 400 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau molecular complet.

Studii clinice în PDFS

S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi cu PDFS trataţi zilnic cu imatinib 800 mg. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23 şi 75 ani; PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi considerată că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în studiu. Evidenţa principală a eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pacienţi înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior declaraţi fără boală, prin intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu DFSP trataţi cu imatinib în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi, raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi cu imatinib fie cu doza de 400 mg (4 cazuri) sau cu doza de 800 mg (1 caz) pe zi. 5 pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni. Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul său genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la tratamentul cu imatinib.

Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. În 3 publicaţii au fost raportaţi cinci (5) pacienţi cu PDFS şi rearanjamente ale genei FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 0 luni şi 14

ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între 400 şi 520 mg/m2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut răspuns parţial şi/sau complet.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica imatinibului

Farmacocinetica imatinubului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg. Profilurile farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile plasmatice au devenit constante.

Absorbţie

Biodisponibilitatea absolută medie pentru imatinib este de 98%. A existat o mare variabilitate interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când medicamentul se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a prezentat o reducere minimă (scădere cu 11% a Cmax şi prelungirea tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere a ASC (7,4%), comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii chirurgicale gastrointestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.

Distribuţie

Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid- glicoproteină, în timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.

Metabolizare

La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din ASC a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea a medicamentului nemodificat.

Imatinibul şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă (ASC(0-48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.

Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care catalizează metabolizarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente (paracetamol, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree, norfloxacină, penicilină V) numai eritromicina (CI50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului, putând fi relevante clinic.

In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9, CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile Ki în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9 μmol/l. Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 μmol/l, în consecinţă fiind posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor administrate concomitent. Imatinib nu a interferat cu metabolizarea 5-fluorouracil, dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului ca rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Această valoare a Ki este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile la pacienţi, ca urmare, nefiind de aşteptat nicio interacţiune în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.

Eliminare

Pe baza eliminării compusului (compuşilor) după administrarea orală a unei doze de imatinib marcat cu 14C, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi în urină (13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în materiile fecale), restul fiind metaboliţi.

Farmacocinetica în plasmă

După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost

liniară şi proporţională cu dozele de imatinib administrate oral, în intervalul de doze de 25 mg-1000 mg. După administrări repetate în priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.

Farmacocinetica populaţională

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică a vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această modificare nu este considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră. Aceste modificări nu sunt considerate suficiente pentru justifica ajustarea dozei în funcţie de greutate. Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.

Farmacocinetica la copii şi adolescenţi

Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de 260 mg/m2 şi zi, respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii

adulţi a unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de 340 mg/m2 şi zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea de doze

zilnice repetate.

Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări hematologice (LGC, LLA Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance-ul imatinibului creşte direct proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului SC, alte date demografice, cum sunt vârsta, masa corporală şi indicele de masă corporală, nu au avut efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra expunerii la imatinib. Analiza a confirmat faptul că expunerea la imatinib a pacienţilor copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat doza de 260 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 400 mg o dată pe zi) sau doza de 340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 600 mg o dată pe zi) a fost similară expunerii pacienţilor adulţi cărora li s-a administrat imatinib în doze de 400 mg sau 600 mg o dată pe zi.

Insuficienţa funcţiilor unor organe

Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii cu funcţie renală normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 – 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5 ori a concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este legat în proporție mare. Clearance-ul imatinibului liber este similar, probabil, la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii hepatice, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.

Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la moderate la şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan şi câine.

Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale valorilor serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări histopatologice la ficatul de şobolan. La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate

hepatică severă, cu creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.

La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi dilatarea focală a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininemiei a fost observată la câteva dintre aceste animale. La şobolan, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila renală şi în vezica urinară a fost observată la doze ≥ 6 mg/kg într-un studiu cu durata de 13 săptămâni, fără modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.

Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL (valoare a dozei la care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime din doza maximă administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a determinat agravarea infecţiei malarice, în general supresată la aceste animale.

Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere (ovar de hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi produşi intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi pentru mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în testul limfomului de şoarece.

Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii, greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut la doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine, la doze administrate oral ≥ 30 mg/kg. Când femelele de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua a 6-a de gestaţie, nu a fost observat niciun efect asupra împerecherii sau asupra numărului de femele gestante. La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s-a observat o pierdere fetală post- implantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat la doze ≤ 20 mg/kg.

Într-un studiu efectuat la şobolan cu doze administrate oral privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au fost observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul la care s-a administrat doza de 45 mg/kg şi zi. La aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al puilor decedaţi în primele 4 zile de viaţă a fost mai mare. În generaţia urmaşilor F1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a fost scăzută de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de separare prepuţială a fost uşor scăzut. Fertilitatea în generația urmașilor F1 nu a fost afectată, în timp ce creşterea numărului de avorturi şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată în cazul administrării dozei de 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă reacții adverse (NOEL), atât pentru femele cât şi pentru generaţia F1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă administrată la om de 800 mg).

La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100 mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală. Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30 mg/kg.

Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile (ziua 10 până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă cunoscute la şobolani adulţi. În cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile, efectele asupra creşterii, întârzierii deschiderii vaginale şi separării prepuţului au fost observate de la expuneri de aproximativ 0,3 până la de 2 ori mai mari comparativ cu expunerea medie la copii și adolescenți, în cazul administrării celei mai mari doze recomandate de 340 mg/m2. Suplimentar, la animalele tinere (în etapa de înţărcare) a fost observată o rată a mortalităţii de aproximativ 2 ori mai mari comparativ cu

expunerea medie la copii și adolescenți, în cazul administrării celei mai mari doze recomandate de 340 mg/m2.

Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolani, administrarea imatinibului în doze de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a longevităţii masculilor la doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie cronică progresivă (femele) şi papilom glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru modificările neoplazice au fost rinichii, vezica urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi stomacul non-glandular.

Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg şi zi, reprezentând o expunere de aproximativ 0,5 sau 0,3 ori mai mare decât expunerea zilnică la om (pe baza ASC) în cazul administrării dozei de 400 mg pe zi, respectiv dozei de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori mai mare decât expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) în cazul administrării dozei de 340 mg/m2 şi zi. Doza la care nu s-a observat nicio reacție adversă (NOEL) a fost de 15 mg/kg şi zi. Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului subţire, adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg şi zi, reprezentând o expunere de aproximativ 1,7 ori mai mare decât expunerea zilnică la om în cazul administrării dozei de 400 mg pe zi sau o expunere aproximativ egală cu expunerea zilnică la om (pe baza ASC) în cazul administrării dozei de 800 mg pe zi şi de 1,2 ori mai mare decât expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) în cazul administrării dozei de 340 mg/m2 şi zi. Doza la care nu s-a observat nicio reacție adversă (NOEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.

Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de carcinogenitate efectuat la şobolan.

Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la simptome de insuficienţă cardiacă la unele animale.

Substanța activă imatinib a demonstrat un risc pentru mediu, afectând microorganismele care trăiesc în sedimente.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Manitol

Crospovidonă tip A

Stearat de magneziu

Hidrogen fosfat de calciu anhidru

Capsula

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Cerneală de inscripţionare

Shellac

Oxid negru de fer (E172)

Alcool N-butilic

Apă purificată

Propilenglicol

Hidroxid de amoniu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30 C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC-PE-PVdC-PE-PVC/Al

Blistere din OPA-Al-PVC/Al

Imatinib Teva 100 mg capsule

Cutii cu blistere a câte 60 sau 120 capsule.

Cutii cu blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi de dozare a câte 20x1, 60x1, 120x1 sau 180x1 capsule.

Imatinib Teva 400 mg capsule

Cutii cu blistere a câte 30 sau 90 capsule.

Cutii cu blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi de dozare a câte 30x1 sau 90x1 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6.Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI(ILOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/12/808/021-040

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 8 Ianuarie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate