Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Incivo (telaprevir) – Rezumatul caracteristicilor produsului - J05AE

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiIncivo
Cod ATCJ05AE
Substanţătelaprevir
ProducătorJanssen-Cilag International N.V.
Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

INCIVO 375 mg comprimate filmate

autorizat

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine 375 mg de telaprevir.

Excipient: sodiu 2,3 mg per comprimat filmat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

 

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

este

 

mai

Comprimate în formă de capsule, de culoare galbenă, cu lung mea de aproximativ 20 mm, marcate “T375” pe una dintre feţe.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

 

 

nu

Medicamentul

INCIVO, în asociere cu peginterferon a fa şi ribavirină, este indicat în tratamentul hepatitei cronice cu

virus C, genotipul 1, la pacienţii ad ţi cu boală hepatică compensată (inclusiv ciroză):

-

netrataţi anterior;

 

-

care au fost trataţi a erior cu interferon alfa (pegilat sau nepegilat) în monoterapie sau în

 

asociere cu ribavirină, i clusiv pacienţii cu recădere, pacienţii cu răspuns terapeutic parţial sau

 

pacienţii care nu au răspu s la tratament (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

4.2

Doze şi od de administrare

 

Tratamentul u INCIVO trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul hepat tei roni e cu virus C.

Doze

Se a ministrează pe cale orală 1125 mg (trei comprimate filmate de 375 mg) INCIVO de două ori pe zi, împreună cu alimente. Alternativ, se poate administra pe cale orală 750 mg (două comprimate filmate de 375 mg) la interval de 8 ore, împreună cu alimente. Doza zilnică totală este de

6 comprimate (2250 mg). Administrarea INCIVO fără alimente sau fără a respecta intervalul între doze poate avea ca rezultat concentraţii plasmatice scăzute de telaprevir, reducând astfel efectul terapeutic al INCIVO.

INCIVO trebuie administrat în asociere cu ribavirină şi peginterferon alfa-2a sau 2b. Vă rugăm să citiţi pct. 4.4 şi 5.1 pentru informaţii referitoare la alegerea între peginterferon alfa-2a sau 2b. Pentru instrucţiuni specifice referitoare la dozele de peginterferon alfa şi ribavirină, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Durata tratamentului – Adulţi netrataţi anterior şi pacienţi cu recădere la tratamentul anterior

Tratamentul cu INCIVO trebuie iniţiat în asociere cu peginterferon alfa şi ribavirină şi trebuie administrat timp de 12 săptămâni (vezi figura 1).

-

Pacienţilor cu valori nedetectabile ale acidului ribonucleic al virusului hepatitic C (ARN-VHC)

 

(virus nedetectat) la săptămânile 4 şi 12 de tratament, li se administrează suplimentar încă

 

12 săptămâni numai cu peginterferon alfa şi ribavirină, pentru o durată totală a tratamentului de

 

24 de săptămâni.

 

-

Pacienţilor cu valori detectabile ale ARN-VHC la săptămâna 4 sau săptămâna 12 de tratament,

 

 

autorizat

 

li se administrează un tratament suplimentar de 36 de săptămâni cu peginterferon alfa şi

 

ribavirină, pentru o durată totală a tratamentului de 48 de săptămâni.

 

-

La toţi pacienţii cu ciroză, indiferent dacă valorile ARN-VHC (virus nedetectat) sunt

 

nedetectabile la săptămânile 4 sau 12 de tratament, se recomandă o perioadă suplimenta ă de

 

tratament numai cu peginterferon alfa şi ribavirină, cu durata de 36 săptămâni, pent u du ată

 

totală a tratamentului de 48 de săptămâni (vezi pct. 5.1).

 

Figura 1: Durata tratamentului la pacienţii netrataţi anterior şi la cei cu recădere la tratamentul anterior

 

mai

este

nu

 

Valorile ARN-VHC trebuie monitorizate la săptămânile 4 şi 12 pentru a stabili durata tratamentului.

Medicamentul

 

 

În studiile de fază III, pentru a stabi i dacă valorile ARN-VHC (virus nedetectat) sunt nedetectabile, a fost utilizat un test PCR sensibil în timp real cu limită de cuantificare de 25 UI/ml şi limită de detectare de 10-15 UI/ml (vezi pct. 5.1). Valoarea detectabilă a ARN-VHC (virus nedetectat) sub limita inferioară de cuantificare a analizei nu trebuie să fie utilizată ca un substitut pentru "nedetectabil", pentru luarea de decizii pe durata tratamentului, deoarece acest lucru poate duce la o durată insuficientă a tratam tului şi rate de recidivă mai mari. A se consulta Tabelul 1 pentru Recomandări privind într ruperea tratamentului cu INCIVO, peginterferon alfa şi ribavirină.

Durata trata

entului – adulţi trataţi anterior cu răspuns parţial sau fără răspuns la tratamentul

anterior

 

Tratamentul

u INCIVO trebuie iniţiat în asociere cu peginterferon alfa şi ribavirină şi trebuie

adm n strat timp de 12 săptămâni, urmat de tratament numai cu peginterferon alfa şi ribavirină (fără INCIVO), pentru o durată totală a tratamentului de 48 săptămâni (vezi figura 2).

Figura 2: Durata tratamentului la pacienţii trataţi anterior cu răspuns parţial sau fără răspuns la tratamentul anterior

Valorile ARN-VHC trebuie monitorizate la săptămânile 4 şi 12. A se consulta Tabelul 1 pentru Recomandări privind întreruperea tratamentului cu INCIVO, peginterferon alfa şi ribavirină.

 

Toţi pacienţii

 

 

 

 

 

 

 

 

Deoarece este foarte puţin probabil ca pacienţii cu răspuns virusologic inadecv t să obţină un răspuns

 

virusologic susţinut (RVS), se recomandă ca pacienţii cu valori ale ARN-VHC > 1000 UI/ml la

 

 

 

 

 

 

 

 

autorizat

 

săptămâna 4 sau săptămâna 12 să întrerupă tratamentul (a se consul a Tab lul 1).

 

 

 

 

 

 

Tabelul 1: Recomandări privind întreruperea tratamentului cu INCIVO, peginterferon alfa

 

şi ribavirină

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicamente

 

ARN-VHC > 1000 UI/ml la

ARN-VHC > 1000 UI/ml la

 

 

 

 

 

 

 

 

estea

 

 

 

 

 

săptămâna 4 de tr t ment

săptămâna 12 de tratament

 

 

INCIVO

 

Întrerupere definitivă

 

Finalizarea tratamentului cu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INCIVO

 

 

Peginterferon alfa şi

 

 

 

Întrerupere definitivă

 

 

ribavirină

 

 

 

mai

 

 

 

 

a

Tratament cu INCIVO, peginterferon alfa şi ribaviri ă. Aceste recomandări pot fi diferite atunci când înainte de

 

 

 

 

INCIVO s-a administrat tratament cu pegi terferon alfa şi ribavirină (vezi pct. 5.1).

 

 

 

 

 

nu

 

 

 

 

 

În studiile de fază III, niciunul din re pacienţii cu ARN-VHC > 1000 UI/ml la săptămâna 4 sau

 

săptămâna 12 nu a obţinut RVS cu ratamentul continuu cu peginterferon alfa şi ribavirină. În studiile

 

de fază III la pacienţii care

u au fost trataţi anterior, 4/16 (25%) dintre pacienţii cu valori ale

Medicamentul

 

 

 

 

 

ARN-VHC cuprinse între 100 UI/ml şi 1000 UI/ml la săptămâna 4 au obţinut RVS. La pacienţii cu valori ale ARN-VHC cuprinse între 100 UI/ml şi 1000 UI/ml la săptămâna 12, 2/8 (25%) au obţinut un RVS.

La pacienţii fără răspuns la tratamentul anterior, trebuie să se ia în considerare efectuarea unui test supl ment r de determinare a ARN-VHC între săptămânile 4 şi 12. În cazul în care concentraţia ARN-VHC este > 1000 UI/ml, administrarea INCIVO, peginterferon alfa şi ribavirina trebuie întreruptă.

La pacienţii trataţi în total timp de 48 de săptămâni, administrarea peginterferon alfa şi ribavirinei trebuie întreruptă dacă ARN-VHC este detectabil la săptămâna 24 sau săptămâna 36.

INCIVO trebuie administrat în asociere cu peginterferon alfa şi ribavirină pentru a preveni eşecul terapeutic.

Pentru a preveni eşecul terapeutic, doza de INCIVO nu trebuie redusă şi administrarea nu trebuie întreruptă.

Dacă tratamentul cu INCIVO este întrerupt din cauza reacţiilor adverse la medicament sau din cauza răspunsului virusologic insuficient, tratamentul cu INCIVO nu trebuie reluat.

A se consulta Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător medicamentelor peginterferon alfa şi ribavirină pentru recomandări privind modificarea dozelor, întreruperea, oprirea sau reiniţierea administrării acestor medicamente (vezi pct. 4.4).

La aministrarea de două ori pe zi, în cazul în care se constată omiterea unei doze de INCIVO în primele 6 ore faţă de momentul la care trebuia administrată doza, pacienţii trebuie instruiţi să ia doza de INCIVO prescrisă cât mai repede posibil, împreună cu alimente. Dacă se constată omiterea dozei după mai mult de 6 ore de la momentul la care trebuie în mod obişnuit administrat INCIVO, nu se va administra doza omisă şi pacientul îşi va relua schema obişnuită de administrare.

La administrarea la interval de 8 ore, în cazul în care se constată omiterea unei doze de INCIVO în primele 4 ore faţă de momentul la care trebuia administrată doza, pacienţii trebuie instruiţi să ut l e e doza de INCIVO prescrisă cât mai repede posibil, împreună cu alimente. Dacă se constată mite ea dozei după mai mult de 4 ore de la momentul la care trebuie în mod obişnuit adminis rat INCIVO, nu se va administra doza omisă şi pacientul îşi va relua schema obişnuită de administrare.

Grupe speciale de pacienţi

 

 

Insuficienţă renală

 

 

Nu sunt disponibile date clinice privind administrarea INCIVO la paci nţii cu infecţie cu VHC şi cu

 

 

autorizat

insuficienţă renală moderată sau severă concomitentă (ClCr ≤ 50 ml/min) (v zi pct. 4.4). La pacienţii

 

este

 

fără infecţie cu VHC cu insuficienţă renală severă nu s-a observat nicio modificare relevantă a

expunerii la telaprevir (vezi pct. 5.2). Prin urmare, nu se recomandă aju tarea dozei de INCIVO la

 

mai

 

pacienţii cu infecţie cu VHC şi insuficienţă renală concom t ntă.

 

Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea INCIVO la pacienţii care efectuează şedinţe de

hemodializă.

 

 

A se consulta, de asemenea, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină în cazul

pacienţilor cu ClCr < 50 ml/min.

nu

 

 

 

Insuficienţă hepatică

 

 

Medicamentul

 

 

INCIVO nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (clasa B sau C conform clasificării Child-P gh, scor ≥ 7) sau cu boală hepatică decompensată (ascită, hemoragie portală hipertensivă, encefalopatie, şi/sau icter de etiologie diferită decât Sindromul Gilbert, vezi

pct. 4.4). Nu este necesară modificarea dozei de INCIVO atunci când se administrează la pacienţi cu hepatită C şi insufici nţă h patică uşoară concomitentă (clasa A conform clasificării Child-Pugh, scor 5-6).

A se consulta, de se enea, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru peginterferon alfa şi ribavirină, medic mente care sunt contraindicate la pacienţii cu scor Child-Pugh ≥ 6.

Infecţ e on omitentă VHC/virusul imunodeficienţei umane (HIV) tip 1

Pacienţii cu infecţie concomitentă VHC/HIV-1 trebuie trataţi în acelaşi mod ca şi pacienţii cu monoinfecţie cu VHC. Interacţiunile medicamentoase trebuie luate în considerare cu atenţie, vezi pct. 4.4 şi 4.5. Pacienţii care urmează terapie pe bază de efavirenz trebuie să primească INCIVO 1,125 mg o dată la 8 ore. Pentru rezultatele obţinute la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV, consultaţi pct. 5.1.

Pacienți cu transplant hepatic, fără ciroză

Tratamentul cu INCIVO trebuie inițiat în asociere cu peginterferon alfa și ribavirină și trebuie administrat timp de 12 săptămâni, cu o perioadă suplimentară de 36 săptămâni de tratament doar cu peginterferon alfa și ribavirină pentru o durată totală a tratamentului de 48 de săptămâni. Nu este necesară ajustarea dozei de INCIVO la pacienții stabili cu transplant hepatic (vezi pct. 4.8 și 5.1). Se recomandă o doză mai mică de ribavirină (600 mg/zi) la inițierea tratamentului cu INCIVO (vezi pct. 5.1). La inițierea și întreruperea tratamentului cu INCIVO, dozele de tacrolimus sau

ciclosporină A administrate concomitent trebuie ajustate semnificativ (vezi pct. 4.4 și 4.5, Imunosupresoare).

Vârstnici

Datele clinice privind administrarea INCIVO la pacienţii cu infecţie cu VHC cu vârsta ≥ 65 de ani sunt limitate.

Copii şi adolescenţi

 

Siguranţa şi eficacitatea INCIVO la copiii şi adolescenţii cu vârsta < 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

autorizat

 

Mod de administrare

Pacienţii trebuie instruiţi să înghită comprimatele întregi (adică pacienţii nu trebuie să mestece, să spargă sau să dizolve comprimatul).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumer ţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu substanţe active al căror clearance depinde în mare măsură de CYP3A şi la care concentraţiile plasmatice crescute sunt asociate cu evenimen grave şi / sau care pun viaţa

în pericol. Aceste substanţe active includ alfuzosin, amiodaronă, bepridil, chinidină, astemizol,

terfenadină, cisapridă, pimozidă, derivaţi de ergot (dihidroergotamină, ergonovină, ergotamină,

metilergonovină), lovastatină, simvastatină, atorvastatină, s ld nafil sau tadalafil (numai atunci când

sunt utilizate pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare), quetiapină şi midazolam sau

triazolam administrate pe cale orală (vezi pct. 4.5).

este

 

Administrarea concomitentă cu orice tip de antiarit ice din clasa Ia sau III, cu excepţia lidocainei

administrate intravenos (vezi pct. 4.5).

mai

 

Administrarea concomitentă de INCIVO cu s bstanţe active care sunt inductori puternici ai CYP3A,

de exemplu rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum), carbamazepină, fenitoină sau

fenobarbital şi, care astfel, pot determina o expunere scăzută şi pierderea eficacităţii INCIVO.

Medicamentul

nu

Deoarece INCIVO trebuie adminis rat în asociere cu peginterferon alfa şi ribavirină, pentru a vedea care sunt contraindicaţiile aces ora, a se consulta Rezumatul caracteristicilor produsului pentru peginterferon alfa şi ribaviri ă.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Erupţii cut

n

te tr

nzitorii severe

Reacţ ut

n

te tr

nzitorii severe, potenţial ameninţătoare de viaţă şi fatale au fost raportate la

tratamentul aso iat cu INCIVO. Necroliza toxică epidermală (TEN), incluzând un caz fatal, a fost observată în experienţa clinică după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.8). Cazurile fatale au fost raportate la pacienţi cu erupţii cutanate tranzitorii progresive şi simptome sistemice, care au continuat administrarea tratamentului asociat cu INCIVO, chiar şi după identificarea unei reacţii adverse cutanate grave.

În cadrul studiilor de fază II şi III, controlate placebo, au fost raportate erupţii cutanate tranzitorii severe (în principal eczematoase, pruriginoase şi care implică mai mult de 50% din suprafaţa corpului) la 4,8% dintre pacienţii la care s-a administrat tratament asociat cu INCIVO comparativ cu 0,4% dintre pacienţii la care s-au administrat peginterferon alfa şi ribavirină. Datele disponibile arată că peginterferonul alfa, posibil şi ribavirina, pot contribui la frecvenţa de apariţie şi la severitatea erupţiilor cutanate tranzitorii care apar în cazul tratamentului asociat cu INCIVO.

5,8% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul cu INCIVO din cauza erupţiilor cutanate tranzitorii, iar 2,6% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul asociat cu INCIVO din cauza erupţiilor cutanate tranzitorii, comparativ cu niciunul dintre acei pacienţi trataţi cu peginterferon alfa şi ribavirină.

În cadrul studiilor de fază II şi III, controlate placebo, 0,4% dintre pacienţi au fost suspectaţi de erupţii cutanate tranzitorii determinate de medicament însoţite de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS). În experienţa clinică cu INCIVO, mai puţin de 0,1% dintre pacienţi au prezentat sindrom Stevens-Johnson (SSJ). Toate aceste reacţii au dispărut după întreruperea tratamentului.

dacă dezvoltă o erupţie cutanată tranzitorie nouă sau dacă erupţia cutanată tranzitorieautorizatexistentă se agravează. Trebuie monitorizată evoluţia tuturor erupţiilor cutanate tranzitorii până la dispariţia

DRESS se prezintă ca o erupţie cutanată tranzitorie însoţită de eozinofilie asociată cu una sau mai multe dintre următoarele simptome: febră, limfadenopatie, edem facial şi implicarea organelor interne

(hepatică, renală, pulmonară). Poate să apară în orice moment după iniţierea tratamentului, deşi majoritatea cazurilor au apărut între şase şi zece săptămâni de la iniţierea tratamentului cu INCIVO.

Medicii prescriptori trebuie să se asigure că pacienţii sunt bine informaţi cu privire la riscul de apariţie a erupţiilor cutanate tranzitorii severe şi că trebuie să se adreseze medic l i c rant imediat

acestora. Pot fi necesare mai multe săptămâni până la dispariţia erupţiei cut n te tr nzitorii. Alte medicamente asociate cu reacţii cutanate severe trebuie administrate cu a nţie în timpul tratamentului asociat cu INCIVO, pentru a evita posibila confuzia că acest medicam nt poate contribui la

este Pentru informaţii suplimentare privind erupţiile cutan te tr nzitorii uşoare până la moderate, a se

declanşarea reacţiei cutanate severe. În cazul unei reacţii adverse cu ana e grave, trebuie luată în considerare întreruperea medicamentelor cunoscute ca fiind asociate cu apariţia reacţiilor adverse cutanate grave.

vedea pct. 4.8.

 

Recomandările pentru monitorizarea reacţiilor cutanate şi pentru întreruperea tratamentului cu

 

INCIVO, ribavirină şi peginterferon alfa s nt prezentate pe scurt în tabelul de mai jos:

 

 

 

 

mai

 

 

Extinderea şi caracteristicile reacţii or

 

Recomandări pentru monitorizarea reacţiilor

 

 

cutanate

nu

 

cutanate şi pentru întreruperea

 

 

 

 

tratamentului cu INCIVO, ribavirină şi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

peginterferon alfa în cazul erupţiilor

 

 

 

 

 

cutanate tranzitorii severe

 

 

Erupţie cutanată tranzitorie uşoară: erupţie

 

Se va monitoriza progresia sau simptomele

 

 

cutanată localizată şi/sau rupţie cutanată cu

 

sistemice până la dispariţia erupţiei cutanate

 

 

răspândire li itată (până la câteva locuri izolate

 

tranzitorii.

 

 

de pe corp)

 

 

 

 

 

Medicamentul

 

 

 

 

 

 

Erupţie cutanată tranzitorie moderată: erupţie

 

Se va monitoriza progresia sau simptomele

 

 

cutanată tranzitorie difuză ≤ 50% din suprafaţa

sistemice până la dispariţia erupţiei cutanate

 

 

corpului

 

 

tranzitorii. Se va lua în considerarea consultarea

 

 

 

 

 

unui medic specialist dermatolog.

 

 

 

 

 

În cazul erupţiilor cutanate tranzitorii moderate

 

 

 

 

 

care progresează, trebuie luată în considerare

 

 

 

 

 

întreruperea definitivă a INCIVO. Dacă erupţia

 

 

 

 

 

cutanată tranzitorie nu se ameliorează în decurs

 

 

 

 

 

de 7 zile după întreruperea tratamentului cu

 

 

 

 

 

INCIVO, trebuie întreruptă administrarea

 

 

 

 

 

ribavirinei. Întreruperea administrării ribav r nei

 

 

 

 

 

poate fi necesară mai devreme în cazul în ca e

 

 

 

 

 

erupţia cutanată se agravează în p fida

 

 

 

 

 

întreruperii administrării telaprevir.

 

 

 

 

 

Administrarea de peginterferon alfa p ate

 

 

 

 

 

continua cu excepţia cazului în care întreruperea

 

 

 

 

 

acestuia este indicată din punct de vedere

 

 

 

 

 

medical.

 

autorizat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

În cazul erupţiilor cu anate tranzitorii moderate

 

 

 

 

 

care progre ează că re severe (≥ 50% suprafaţa

 

 

 

 

 

corpului), INCIVO e va întrerupe definitiv

 

 

 

 

 

(vezi mai jos)

 

 

 

Erupţii cutanate tranzitorii severe: erupţie

 

Se va întrerupe administrarea INCIVO imediat

 

 

cutanată tranzitorie extinsă pe > 50% din

 

 

este

 

 

 

 

şi definitiv. Se recomandă consultarea unui

 

 

suprafaţa corpului sau asociată cu vezicule,

 

medic specialist dermatolog.

 

 

bule, ulceraţii, altele decât sindromul Stevens

 

Se va monitoriza progresia sau simptomele

 

 

Johnson (SSJ)

nu

maisiste ice până la dispariţia erupţiei cutanate

 

 

 

tranzitorii.

 

 

 

 

 

Administrarea de peginterferon alfa şi ribavirină

 

 

 

poate continua. Dacă nu se observă o ameliorare

 

 

 

în decurs de 7 zile de la întreruperea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tratamentului cu INCIVO, trebuie luată în

 

 

 

 

 

considerare întreruperea temporară, secvenţială

 

 

 

 

 

sau simultană sau întreruperea definitivă a

 

 

 

 

 

administrării de ribavirină şi/sau peginterferon

 

 

 

 

 

alfa. Dacă este indicat din punct de vedere

 

 

 

 

 

medical, poate fi necesară întreruperea mai

 

 

 

 

 

precoce sau întreruperea definitivă a

 

 

 

 

 

administrării de peginterferon alfa şi ribavirină.

 

 

 

 

 

 

 

Reacţiile adverse cutanate grave incluzând

 

Întreruperea permanentă şi imediată a

 

rupţiile cutanate tranzitorii însoţite de

 

administrării INCIVO, peginterferon alfa şi

 

 

simptome sistemice, eruptiile cutanate

 

 

ribavirină. Se va lua în considerare consultarea

 

 

tranzitorii severe progresive, suspiciune sau

 

unui medic specialist dermatolog.

 

 

diagnostic de erupţii cutanate buloase

 

 

 

 

 

 

 

generalizate, sindrom DRESS, sindromul

 

 

 

 

 

 

Medicamentul

 

 

 

 

 

 

 

Stevens Johnson/ Necroliza toxică epidermală

 

 

 

 

 

(SSJ/TEN), exantem pustulos generalizat acut,

 

 

 

 

 

eritem multiform

 

 

 

 

 

 

Dacă este întrerupt din cauza unei reacţii adverse cutanate, tratamentul cu INCIVO nu trebuie reiniţiat. A se consulta, de asemenea, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru peginterferon alfa şi ribavirină, pentru informaţii privind reacţiile cutanate severe asociate cu aceste medicamente.

Anemia

În cadrul studiilor clinice de fază II şi III, controlate placebo, incidenţa generală şi severitatea anemiei au crescut în cazul tratamentului asociat cu INCIVO comparativ cu peginterferon alfa şi ribavirină administrate singure. Concentraţii ale hemoglobinei < 10 g/dl au fost observate la 34% dintre pacienţii la care s-a administrat tratament asociat cu INCIVO şi la 14% dintre pacienţii la care s-a administrat peginterferon alfa şi ribavirină. Concentraţii ale hemoglobinei < 8,5 g/dl au fost observate la 8% dintre pacienţii la care s-a administrat tratament asociat cu INCIVO, comparativ cu 2% dintre

pacienţii trataţi cu peginterferon alfa şi ribavirină. În primele 4 săptămâni de tratament se produce o autorizat

scădere a concentraţiilor de hemoglobină, cele mai mici valori atingându-se la sfârşitul perioadei de administrare a INCIVO. Concentraţiile hemoglobinei cresc treptat, după oprirea administrării INCIVO.

Concentraţiile hemoglobinei trebuie monitorizate la intervale regulate, înainte şi în timpul tratamentului asociat cu INCIVO (vezi pct. 4.4, Analize de laborator).

Reducerea dozei de ribavirină reprezintă strategia preferată pentru management l anemiei rezultate în urma tratamentului.

Consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină pentru inform ţii privind reducerea dozei şi/sau întreruperea tratamentului cu ribavirină. Dacăesteadministrarea ribavirinei este întreruptă definitiv pentru tratamentul anemiei, atunci şi administrarea INCIVO trebuie întreruptă

definitiv. Dacă administrarea de INCIVO este întreruptă din cauza anemiei, pacienţii pot continua tratamentul cu peginterferon alfa şi ribavirină. Tratamentul cu ribavirină poate fi reluat respectând recomandările privind modificarea dozei de ribavirină. Doza de INCIVO nu trebuie redusă, iar dacă tratamentul cu INCIVO este întrerupt, administrareamaimed camentului nu trebuie reluată.

Sarcina şi cerinţe privind contracepţia

Deoarece INCIVO trebuie utilizat în asociere cu peginterferon alfa şi ribavirină, contraindicaţiile şi atenţionările aplicabile acestor medicamente sunt valabile şi în cazul tratamentului asociat.

La toate speciile de animale expuse la ribavirinuă s-au demonstrat efecte teratogene şi/sau

embriotoxice semnificative; prin urmare, se recomandă atenţie deosebită pentru a evita sarcina la Medicamentulpaciente şi la partenerele pacienţi or de sex masculin.

Pacientele de sex feminin afla e la vârsta fertilă şi partenerii acestora, precum şi pacienţii de sex masculin şi partenerele aces ora rebuie să utilizeze 2 metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu INCIVO şi ulterior, aşa cum se recomandă în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină, şi cum ste descris mai jos.

În timpul tr t entului cu INCIVO contraceptivele hormonale se pot administra în continuare, dar este posibil să nu ofere o protecţie adecvată în timpul tratamentului cu INCIVO şi timp de până la 2 luni după oprirea tratamentului cu INCIVO (vezi pct. 4.5). În acest interval de timp, pacientele de

sex fem n n aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze două metode contraceptive nehormonale eficace. La 2 luni upă oprirea tratamentului cu INCIVO contraceptivele hormonale pot fi din nou utilizate ca una in cele două metode contraceptive eficace necesare.

Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.5 şi 4.6.

Cardiovasculare

Rezultatele unui studiu efectuat la voluntari sănătoşi a demonstrat un efect modest al telaprevir la o doză de 1875 mg administrată la interval de 8 ore asupra intervalului QTcF, cu o creştere medie maximă ajustată placebo de 8,0 msec (IÎ 90%: 5,1-10,9) (vezi pct. 5.1). Expunerea la această doză a fost comparabilă cu expunerea pacienţilor infectaţi cu VHC la care s-a administrat o doză de 750 mg de INCIVO la interval de 8 ore în asociere cu peginterferon alfa şi ribavirină. Semnificaţia clinică potenţială a acestor constatări este incertă.

INCIVO trebuie administrat cu prudenţă în asociere cu antiaritmicele din clasa Ic, propafenonă şi flecainidă, incluzând monitorizare clinică şi ECG adecvate.

Se recomandă prudenţă la prescrierea INCIVO concomitent cu medicamente cunoscute că induc prelungirea intervalului QT şi care sunt substraturi ale CYP3A, precum eritromicină, claritromicină, telitromicină, posaconazol, voriconazol, ketoconazol, tacrolimus, salmeterol (vezi pct. 4.5). Trebuie evitată administrarea concomitentă a INCIVO cu domperidonă (vezi pct. 4.5). INCIVO poate creşte concentraţiile medicamentului administrat concomitent şi acest lucru poate determina un risc crescut de reacţii adverse cardiace asociate acestora. În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu INCIVO este considerată absolut necesară, se recomandă monitorizare clinică, inclusiv evaluări ECG. A se vedea, de asemenea, pct. 4.3 pentru informaţii referitoare la medicamentele care sunt contraindicate pentru administrare în asociere cu INCIVO.

Administrarea INCIVO trebuie evitată la pacienţii cu prelungire congenitală a intervalului QT sau cu antecedente heredo-colaterale de prelungire congenitală a intervalului QT sau de moar e subită. În cazul în care tratamentul cu INCIVO la aceşti pacienţi este considerat absolut necesar, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, inclusiv prin evaluări ECG.

Tulburările electrolitice (de exemplu hipokalemia, hipom gnezemia şi hipocalcemia) trebuie monitorizate şi corectate, dacă este necesar, înainte de iniţierea terapiei şi în timpul tratamentului cu INCIVO.

INCIVO trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu:

 

autorizat

-

antecedente de prelungire a intervalului QT dobândită;

 

-

bradicardie relevantă clinic (frecvenţă cardiacă persistent < 50 bpm);

 

-

antecedente de insuficienţă cardiacă cu fracţie de ejecţie a ven riculului stâng redusă;

-

care necesită medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT, dar a căror metabolizare nu

 

depinde în principal de CYP3A4 (de exemplu metadonă, v zi pct. 4.5).

 

Astfel de pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie, inclusiv pr n evaluări ECG.

 

 

mai

este

 

Utilizarea la pacienţi cu boală hepatică avanusată MedicamentulHipoalbuminemia şi scăderea număru ui de trombocite au fost identificate ca factori predictivi pentru

complicaţii severe ale afecţiunilor hepatice precum şi ale terapiilor pe bază de interferon (de exemplu decompensare hepatică, infecţii bacteriene grave). În plus, în contextul utilizării INCIVO cu peginterferon şi ribavirină la pacienţi cu aceste caracteristici s-au observat rate crescute de anemie. Tratamentul cu INCIVO în asociere cu peginterferon şi ribavirină nu este recomandat la pacienţii cu valori ale trombocit lor < 90000/mm3 şi/sau albuminei < 3,3 g/dl. Atunci când INCIVO este utilizat la pacienţi cu boală h patică avansată se recomandă o monitorizare foarte atentă şi managementul precoce al eveni entelor adverse.

Analize de l bor tor

Valor le ARN-VHC trebuie monitorizate la săptămânile 4 şi 12 şi în funcţie de necesităţile clinice (a se vedea re omandările pentru întreruperea administrării INCIVO, pct. 4.2).

Următoarele evaluări de laborator (hemogramă completă cu formula leucocitară, electroliţi, creatinină s rică, teste funcţionale hepatice, TSH, acid uric) trebuie efectuate la toţi pacienţii înainte de iniţierea tratamentului asociat cu INCIVO.

Acestea sunt valorile iniţiale recomandate pentru iniţierea tratamentului asociat cu INCIVO:

-hemoglobină: ≥ 12 g/dl (femei); ≥ 13 g/dl (bărbaţi)

-numărul de trombocite ≥ 90000/mm3

-numărul absolut de neutrofile ≥ 1500/mm3

-controlul adecvat al funcţiei glandei tiroide (TSH)

-clearance-ul calculat al creatininei ≥ 50 ml/min

-potasiu ≥ 3,5 mmol/l

-albumină > 3,3 g/dl

Evaluările hematologice (incluzând formula leucocitară) sunt recomandate la săptămânile 2, 4, 8 şi 12 și în funcţie de necesităţile clinice.

Evaluările biochimice (electroliţi, creatinină serică, acid uric, enzime hepatice, bilirubină, TSH) sunt recomandate cu aceeaşi frecvenţă ca şi evaluările hematologice, sau în funcţie de necesităţile clinice (vezi pct. 4.8).

A se consulta Rezumatul caracteristicilor produsului pentru peginterferon alfa şi ribavirină, inclusiv

cerinţele privind testul de sarcină (vezi pct. 4.6).

autorizat

 

Utilizarea INCIVO în asociere cu peginterferon alfa-2b

Toate studiile de fază III au fost efectuate cu peginterferon alfa-2a în asociere cu INCIVO şi ribavirină. Nu există date privind utilizarea INCIVO în asociere cu peginterferon alfa-2b la pacienţii trataţi anterior şi datele sunt limitate în cazul pacienţilor netrataţi anterior. Într-un studiu deschis, pacienţii netrataţi anterior la care s-a administrat fie cu peginterferon alfa-2a/ribavirină (n = 80) fie cu

peginterferon alfa-2b/ribavirină (n = 81), în asociere cu INCIVO, au avut RVS comparabile. Cu toate

acestea, pacienţii trataţi cu peginterferon alfa-2b au prezentat mai frecvent creşterea viremiei, şi a fost

mai puţin probabil ca aceştia să îndeplinească criteriile pentru o durată totală de tr t ment mai scurtă

(vezi pct. 5.1).

este

 

Generale

INCIVO nu trebuie administrat ca monoterapie şi trebuie pr scris numai în asociere cu peginterferon alfa şi ribavirină. Prin urmare, trebuie consultat Rezumatul caract risticilor produsului pentru peginterferon alfa şi ribavirină înainte de iniţierea tratamentului cu INCIVO.

Nu există date clinice privind retratarea pacienţilor c re u înregistrat eşec terapeutic în urma

tratamentului pe bază de inhibitori ai proteazei VHC NS3-4A (vezi pct. 5.1).

Răspuns virusologic insuficient

 

mai

 

 

La pacienţii care au prezentat un răspu s vir sologic necorespunzător, tratamentul trebuie întrerupt

(vezi pct. 4.2 şi 4.4, Analize de laborator).

 

 

nu

 

Utilizarea INCIVO în tratamen a tor genotipuri ale VHC

MedicamentulNu există date clinice suficien e pentru a susţine tratamentul pacienţilor cu infecţie cu alte genotipuri de VHC, altul decât ge otipul 1. Prin urmare, nu este recomandată utilizarea INCIVO la pacienţii cu

infecţie cu alte genotipuri de VHC, altul decât genotipul 1.

Insuficienţă renală

Siguranţa şi efic citatea nu au fost stabilite la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (ClCr < 50 ml/min) sau la pacienţii trataţi prin hemodializă. A se consulta pct. 4.4, Analize de laborator. De semenea, în cazul pacienţilor cu ClCr < 50 ml/min, a se consulta Rezumatul caracter st lor produsului pentru ribavirină (vezi, de asemenea, pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

INCIVO nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C conform clasificării Child Pugh, scor ≥ 10) sau cu boală hepatică decompensată (ascită, hemoragie portală hipertensivă, encefalopatie, şi/sau icter de etiologie diferită decât Sindromul Gilbert) şi nu este recomandat la aceste grupe de pacienţi.

INCIVO nu a fost studiat la pacienţii cu infecţie cu VHC şi insuficienţă hepatică moderată concomitentă (clasa B conform clasificării Child Pugh, scor 7-9). La pacienţii fără infecţie cu VHC cu insuficienţă hepatică moderată s-a observat o expunere scăzută la telaprevir. Nu a fost stabilită doza adecvată de INCIVO la pacienţii infectaţi cu VHC şi cu insuficienţă hepatică moderată concomitentă. Prin urmare, INCIVO nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

A se consulta Rezumatul caracteristicilor produsului pentru peginterferon alfa şi ribavirină, medicamente care trebuie administrate concomitent cu INCIVO.

Pacienţi cu transplant de organ

Tratamentul cu INCIVO în asociere cu peginterferon alfa și ribavirină a fost evaluat la 74 pacienți cu infecție VHC-1 post transplant hepatic, fără ciroză cărora li se administra tratament fie cu tacrolimus, fie cu ciclosporină A. La inițierea tratamentului cu INCIVO, dozele de tacrolimus sau ciclosporină A administrate concomitent trebuie reduse semnificativ și trebuie avută în vedere o creștere a intervalului de dozare pentru tacrolimus, pentru menținerea concentrațiilor plasmatice terapeutice ale imunosupresorului. La finalizarea tratamentului cu INCIVO, dozele de tacrolimus sau ciclosporină A trebuie crescute, iar intervalul de dozare pentru tacrolimus va trebui redus. Unii pacienți pot necesita doze mai mari de tacrolimus sau ciclosporină A decât la inițierea tratamentului. Aceste mod f cări trebuie să se bazeze pe monitorizarea frecventă a concentrațiilor plasmatice de tacrolimus sau ciclosporină A în timpul tratamentului cu INCIVO. Pentru informații cu privire la utilizarea INCIVO în asociere cu peginterferon alfa și ribavirină la pacienții cu infecție VHC-1, netratați an eri r sau tratați anterior care au fost beneficiari ai unui transplant hepatic și au urmat un tratament s abil cu imunosupresoarele tacrolimus sau ciclosporină A, vezi pct. 4.2, 4.5, Imunosupresoare, 4.8 și 5.1.

Nu sunt disponibile date clinice privind tratamentul asociat cu INCIVO şi peginterferon alfa şi

ribavirină la pacienţii pre- sau peri- transplant hepatic sau de alt tip.

autorizat

 

Co-Infecţia VHC/HIV

 

 

Interacţiunile medicamentoase între telaprevir şi medicament le antir trovirale utilizaţi în tratamentul

HIV sunt frecvente, prin urmare trebuie respectate cu atenţ e r comandările din tabelul 2, pct. 4.5.

 

 

este

Dintre schemele terapeutice pentru HIV care se pot utiliza (fără limitare la cele de mai jos) trebuie

avute în vedere următoarele:

 

 

Atazanavir/ritonavir: această combinaţie este asociată cu o frecvenţă ridicată de apariţie a

 

 

mai

hiperbilirubinemiei/icterului. În studiul HPC3008 (vezi pct. 4.8 şi 5.1), au fost observate creşteri

tranzitorii ale bilirubinemiei de grad 3 (î tre 2,5 şi ≤ 5 X LSVN) şi grad 4 (> 5 X LSVN) în timpul

tratamentului asociat cu INCIVO a 39% şi respectiv 22% dintre cei 59 de pacienţi care urmau

tratament cu atazanavir/ritonavir.

nu

 

Medicamentul

 

Efavirenz: în cazul acestei asocieri, doza de telaprevir trebuie crescută la 1125 mg de trei ori pe zi (la interval de 8 ore).

Infecţia concomitentă VHC/VHB (virusul hepatic B)

Nu există date privind utilizarea INCIVO la pacienţi cu infecţie concomitentă cu VHC/VHB.

Copii şi adolescenţi

INCIVO nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, deoarece siguranţa şi efi acitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi.

Af cţiuni tiroidiene

Cr şt rea concentraţiei hormonului stimulant tiroidian (TSH) poate să apară în timpul tratamentului asociat cu INCIVO şi poate indica agravarea sau reapariţia hipotiroidiei preexistente sau anterioare, sau debutul de novo al hipotiroidiei (vezi pct. 4.8). Valorile TSH trebuie determinate înainte şi în timpul tratamentului asociat cu INCIVO şi abordate terapeutic corespunzător din punct de vedere clinic, incluzând ajustarea posibilă a terapiei de substituţie hormonală tiroidiană la pacienţii cu hipotiroidie preexistentă (vezi pct. 4.4, Analize de laborator).

Interacţiuni medicamentoase

Telaprevir este un inhibitor puternic al importantei enzime CYP3A4, implicată în metabolizarea medicamentelor. Este aşteptată creşterea expunerii sistemice la telaprevir, dacă acesta este administrat concomitent cu medicamente cu metabolizare crescută de către această enzimă. A se revedea la

punctul 4.3, lista medicamentelor a caror administrare este contraindicată concomitent cu INCIVO, din cauza potenţialelor reacţii adverse care pot pune viaţa în pericol sau a unei potenţiale pierderi a efectului terapeutic al INCIVO. A se revedea punctul 4.5 pentru interacţiunile medicamentoase cunoscute şi altele potenţial semnificative.

Informaţii importante privind unele componente ale INCIVO

Acest medicament conţine sodiu 2,3 mg per comprimat, iar acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

INCIVO este un inhibitor puternic dependent de timp al izoenzimei CYP3A4 şiautorizatde semenea este un inhibitor puternic al gp-P. Dependenţa de timp evidenţiază faptul că inhibarea CYP3A4 poate fi

Telaprevir este metabolizat parţial la nivel hepatic prin intermendiul CYP3A şi este un substrat al glicoproteinei P (gp-P). Sunt şi alte enzime implicate în metabolizare (vezi pct. 5.2). Admin st a ea

concomitentă de INCIVO şi medicamente inductoare ale CYP3A şi/sau gp-P poate scădea p nunţat concentraţiile plasmatice de telaprevir. Administrarea concomitentă de INCIVO şi medicamente care inhibă CYP3A şi/sau gp-P poate creşte concentraţiile plasmatice de telaprevir.

crescută în primele 2 săptămâni de tratament. După terminarea tratam n ului, p ntru dispariţia completă a inhibării poate fi necesară, aproximativ, o săptămână. Adminis rar a INCIVO poate creşte

expunerea sistemică la medicamente care sunt substrat al izoenzimei CYP3A sau gp-P, care işi pot creşte sau prelungi efectul terapeutic şi reacţiile adverse. Pe baza r zultatelor studiilor clinice privind interacţiunile medicamentoase (de exemplu escitalopram, zolp d m, tinilestradiol), nu poate fi

exclusă inducţia enzimelor metabolice de către telaprevir.

este

 

Telaprevir inhibă polipeptidele transportoare de anioni org nici (PTAO) PTAO1B1 şi PTAO2B1.

Administrarea concomitentă a INCIVO şi a medica entelor trasportate de aceste transportoare, cum

sunt fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina, pitavastatina, bosentan şi repaglinida, trebuie

 

mai

administrate cu precauţie (vezi Tabelul 2). Simvastatina este contraindicată din cauza creşterii

previzibile pronunţate a expunerii cauzată de mecanisme multiple.

Pe baza studiilor in vitro, este posibil ca telaprevir să determine creşterea concentraţiilor plasmatice

 

nu

ale medicamentelor la care excreţia este dependentă de extruziunea a numeroase medicamente şi

toxine (MATE)-1 şi MATE2-K (vezi Tabelul 2).

Au fost efectuate studii privi d i teracţiunile numai la adulţi.

Medicamentul

 

Contraindicaţii ale utilizării concomitente (vezi pct. 4.3)

INCIVO nu trebuie ad inistrat concomitent cu substanţe active a căror eliminare depinde în proporţie mare de CYP3A şi le căror concentraţii plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave şi/sau care pot pune vi ţa în pericol, precum aritmii cardiace (adică amiodaronă, astemizol, bepridil,

cisapr dă, p mozidă, chinidină, terfenadină) sau vasospasm sau ischemie periferice (de exemplu ihi roergotamină, ergonovină, ergotamină, metilergonovină) sau miopatie, inclusiv rabdomioliză

(a ică lovastatină, simvastatină, atorvastatină) sau sedare prelungită sau accentuată sau deprimare r spiratorie (de exemplu, quetiapină, midazolam sau triazolam administrat pe cale orală) sau hipotensiune arterială sau aritmii cardiace (adică alfuzosin şi sildenafil pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare).

INCIVO nu trebuie administrat concomitent cu antiaritmice din clasa Ia sau III, cu excepţia lidocainei administrate intravenos.

INCIVO trebuie administrat cu prudenţă în asociere cu antiaritmicele din clasa Ic, propafenonă şi flecainidă, incluzând monitorizare adecvată clinică şi ECG (vezi pct. 4.4).

Rifampicină

Rifampicina scade ASC plasmatică a telaprevir cu aproximativ 92%. Prin urmare, INCIVO nu trebuie administrat concomitent cu rifampicină.

Sunătoare (Hypericum perforatum)

Utilizarea concomitentă de produse pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) poate să scadă concentraţiile plasmatice de telaprevir. Prin urmare, preparatele pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare nu trebuie administrate în asociere cu INCIVO.

Carbamazepină, fenitoină şi fenobarbital

autorizat

 

Administrarea concomitentă cu inductori poate determina o expunere mai mică la telaprevir cu risc de eficacitate mai redusă. Inductorii puternici ai CYP3A, cum sunt carbamazepina, fenobarbitalul şi fenitoina, sunt contraindicate (vezi pct. 4.3).

Inductori slabi şi moderaţi ai CYP3A

Inductori slabi şi moderaţi ai CYP3A trebuie evitaţi, în special la pacienţii care nu au răspuns anterior la tratament (au răspuns parţial sau nu au răspuns la tratamentul cu peginterferon alfa/ribavirină), cu excepţia cazului în care există recomandări specific privind dozele (a se consult t bel l 2).

Alte asocieri

este

 

Tabelul 2 oferă recomandări privind dozele având în vedere interacţiunile al or medicamente cu

INCIVO. Aceste recomandări se bazează fie pe studii de interacţiune medicamentoasă (indicate prin *), fie pe interacţiunile anticipate care apar ca urmare a amplitudinii aşteptate a interacţiunilor şi a potenţialului de reacţii adverse grave sau de pierdere a ef cac tăţ i. Majoritatea studiilor de interacţiune medicamentoasă au fost efectuate cu telaprev r la doza de 750 mg cu administrare la

 

 

mai

 

 

Direcţia indicată de săgeată (↑ = creştere, ↓ = scădere, ↔ = nicio modificare) pentru fiecare

 

parametru farmacocinetic se bazează pe i terval l de încredere de 90% a raportului mediei geometrice

 

care se încadrează în (↔), sub (↓) sau peste (↑ ) intervalul 80-125%.

 

 

 

nu

 

 

Tabelul 2: INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE DOZAJ ÎN ASOCIERE CU ALTE

 

 

MEDICAMENTE

 

 

Medicamente în funcţie de ariile

Efectul asupra concentraţiei de

Observaţii clinice

 

terapeutice

INCIVO sau a medicamentelor

 

 

 

administrate concomitent şi

 

 

 

mecanismul posibil

 

 

ANALGEZICE

 

 

 

alfentanil

↑ alfentanil

Este recomandată monitorizarea

 

fentanil

↑ fentanil

atentă a efectelor terapeutice şi

 

Medicamentul

 

reacţiilor adverse (incluzând

 

 

deprimarea respiratorie) atunci

 

 

când telaprevir se administrează

 

 

concomitent cu alfentanil sau

 

 

fentanil, incluzând

 

 

medicamentele cu administrare

 

 

orală, bucală, nazală şi

 

 

transdermică sau transmucoasă cu

 

 

eliberare prelungită, în special la

 

 

 

iniţierea tratamentului. Ajustarea

 

 

 

dozei de fentanil sau alfentanil

 

 

 

poate fi necesară. Cele mai

 

 

 

importante efecte sunt aşteptate la

 

 

 

formele orale, nazale şi

 

 

 

bucale/sublinguale.

8 ore. Având în vedere că regimul cu administrare de două ori pe zi a 1125 mg telaprevir, ajunge la aceeaşi doză zilnică şi la aceeaşi expunere la medicament, interacţiunile medicamentoase asociate administrării se aşteaptă să fie similare.

Se recomandă monitorizarea ratei internaţionale normalizate (INR) atunci când warfarina este administrată concomitent cu telaprevir.
Este necesară prudenţă şi se recomandă monitorizarea clinică şi de laborator.
Este contraindicată administrarea concomitentă cu carbamazepină.
Este contraindicată administrarea concomitentă cu fenitoină.
Este necesară prudenţă şi se recomandă monitorizare clinică atunci când se administrează lidocaină intravenos pentru tratamentul aritmiei ventriculare acute.
↑ telaprevir
↑ antibacteriene inhibarea CYP3A
Iniţial trebuie prescrisă cea mai mică doză de digoxină.
Concentraţiile serice de digoxină trebuie monitorizateautorizatşi utilizate pentru stabilirea treptată a dozei
de digoxină pentru a obţ ne efectul clinic dorit.
Este necesară prudenţă şi se recomandă moni rizarea clinică în cazul adminis rării concomitente cu INCIVO.
La administr rea de esteclaritromicină şi eritromicină s-au
rapor at prelungirea
in rvalului QT şi torsada vârfurilor. La administrarea de telitromicina s-a raportat prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4).
↑ digoxină
ASC 1,85 (1,70-2,00)
Cmax 1,50 (1,36-1,65)
efect asupra transportului la nivel intestinal mediat de gp-P
↑ lidocaină inhibarea CYP3A

ANTIARITMICE

lidocaină

(intravenos)

digoxină*

ANTIBACTERIENE

claritromicină

eritromicină

telitromicină

troleandomicină

 

 

 

 

 

 

ANTICOAGULANTE

 

mai

 

 

 

 

 

warfarină

↑ sau ↓ warfarină

 

 

 

modularea enzi elor i plicate în

 

 

 

metabolizare

 

 

 

dabigatran

nu

 

 

 

dabigatran

 

 

Medicamentul

Cmin 0,32 (0,25-0,42)

 

 

 

te aprevir

 

 

 

 

efect asupra transportului la nivel

 

 

 

intestinal mediat de gp-P

 

 

ANTICONVULSIVANTE

 

 

 

 

carbamazepină

↓ telaprevir

 

 

 

 

ASC 0,68 (0,58-0,79)

 

 

 

Cmax 0,79 (0,70-0,90)

 

 

 

Cmin 0,53 (0,44-0,65)

 

 

 

↔ carbamazepină

 

 

 

ASC 1,10 (0,99-1,23)

 

 

 

Cmax 1,09 (0,98-1,21)

 

 

 

Cmin 1,10 (0,97-1,24)

 

 

 

inducerea activității CYP3A de

 

 

 

către carbamazepină și inhibarea

 

 

 

CYP3A de către telaprevir

 

 

f nitoină*

↓ telaprevir

 

 

 

 

ASC 0,53 (0,47-0,60)

 

 

 

Cmax 0,68 (0,60-0,77)

 

 

 

↑ fenitoină

 

 

 

 

ASC 1,31 (1,15-1,49)

 

 

 

Cmax 1,27 (1,09-1,47)

 

 

 

Cmin 1,36 (1,21-1,53)

 

 

 

inducerea activității CYP3A de

 

 

 

către fenitoină și inhibarea CYP3A

 

 

 

de către telaprevir

 

 

fenobarbital

↓ telaprevir

 

Este contraindicată administrarea

 

 

 

↑ sau ↓ fenobarbital

 

concomitentă cu fenobarbital.

 

 

 

inducerea activității CYP3A de

 

 

 

 

către fenobarbital și inhibarea

 

 

 

 

 

CYP3A de către telaprevir

 

 

 

 

ANTIDEPRESIVE

 

 

 

 

 

escitalopram*

↔ telaprevir

 

Nu se cunoaşte relevanţa clinică.

 

 

 

↓ escitalopram

 

Poate fi necesară creşterea

 

 

 

ASC 0,65 (0,60-0,70)

 

dozelor atunci când este asociat

 

 

ANTIDIABETICE

Cmax 0,70 (0,65-0,76)

 

cu telaprevir.

 

 

Cmin 0,58 (0,52-0,64)

 

autorizat

 

 

 

nu se cunoaşte mecanismul

 

 

 

 

trazodonă

↑ trazodona

 

Utilizarea concomitentă poate

 

 

 

inhibarea CYP3A

 

determina evenimente adve se

 

 

 

 

 

precum greaţă, ameţeală,

 

 

 

 

 

hipotensiune ar erială şi sincopă.

 

 

 

 

 

Dacă trazodona es e administrată

 

 

 

 

 

împreună cu telaprevir, asocierea

 

 

 

 

 

trebuie utiliz tă cu pr denţă şi

 

 

 

 

 

trebuie vută în vedere reducerea

 

 

 

 

 

dozei de tr zodonă.

 

 

 

 

 

 

 

 

metformină

↑ inhibiţia metformin de către

 

Se r comandă monitorizarea

 

 

MATE-1 şi MATE2-K

 

ric ă a eficacităţii şi siguranţei

 

 

 

 

 

metformină, la iniţierea sau

 

 

 

 

 

întreruperea administrării

 

 

 

 

 

INCIVO la pacienţii care primesc

 

 

 

 

estetratament cu metformină. Poate fi

 

 

 

 

 

necesară ajustarea dozei de

 

 

 

 

 

metformină.

 

 

ANTIEMETICE

 

 

 

 

 

domperidonă

nu

 

Trebuie evitată administrarea

 

 

↑ domperidonă

 

 

 

 

inhibarea CYP3Amai

 

concomitentă de domperidonă şi

 

 

 

 

 

INCIVO (vezi pct. 4.4).

 

 

ANTIFUNGICE

 

 

 

 

 

Medicamentul

↑ ketoconazol (200 mg)

 

Atunci când este necesară

 

 

ketoconazol*

 

 

 

itraconazol

ASC 2,25 (1,93-2,61)

 

administrarea concomitentă, nu

 

 

posaconazol

Cmax 1,75 (1,51-2,03)

 

sunt recomandate doze mari de

 

 

voriconazol

 

 

itraconazol (> 200 mg/zi) sau

 

 

 

↑ ketoconazol (400 mg)

 

ketoconazol (> 200 mg/zi). Este

 

 

 

ASC 1,46 (1,35-1,58)

 

necesară prudenţă şi se

 

 

 

Cmax 1,23 (1,14-1,33)

 

recomandă monitorizarea clinică

 

 

 

 

 

pentru itraconazol, posaconazol,

 

 

 

↑ telaprevir (împreună cu

 

şi voriconazol.

 

 

 

ketoconazol 400 mg)

 

La administrarea de voriconazol

 

 

 

ASC 1,62 (1,45-1,81)

 

şi posaconazol au fost raportate

 

 

 

Cmax 1,24 (1,10-1,41)

 

prelungirea intervalului QT şi

 

 

 

 

 

torsada vârfurilor. La

 

 

 

↑ itraconazol

 

administrarea de ketoconazol s-a

 

 

 

↑ posaconazol

 

raportat prelungirea

 

 

 

↑ sau ↓ voriconazol

 

intervalului QT (vezi pct. 4.4).

 

 

 

 

 

Voriconazolul nu trebuie

 

 

 

Inhibarea CYP3A

 

administrat la pacienţii trataţi cu

 

 

 

Din cauza multiplelor enzime

 

telaprevir, cu excepţia cazului în

 

 

 

implicate în metabolizarea

 

care evaluarea raportului

 

 

 

voriconazol, este dificil de

 

beneficiu/risc justifică utilizarea

 

 

 

anticipat interacţiunea cu

 

acestuia.

 

 

 

telaprevir.

 

 

 

 

MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI

 

 

 

 

colchicină

↑ colchicină

 

 

Pacienţilor cu insuficienţă renală

 

 

 

inhibarea CYP3A

 

sau hepatică nu trebuie să li se

 

 

 

 

 

 

administreze colchicină în

 

 

 

 

 

 

asociere cu INCIVO, din cauza

 

 

 

 

 

 

riscului de toxicitate a

 

 

 

 

 

 

colchicinei.

 

 

 

 

 

 

La pacienţii cu funcţie renală şi

 

 

 

 

 

 

hepatică normale, se recomandă

 

 

 

 

 

 

întreruperea tratamentului cu

 

 

 

 

 

 

colchicină iar durata

 

 

 

 

 

 

tratamentului cu colchicină

 

 

 

 

 

 

trebuieredusă, utilizandu-se o

 

 

 

 

 

 

doză redusă de colchicină.

 

 

ANTIMICOBACTERIENE

 

 

 

 

 

 

rifabutină

↓ telaprevir

 

 

Telaprevir poa e fi mai puţin

 

 

 

↑ rifabutină

 

 

eficace din cauza c ncentraţiilor

 

 

 

Inducerea activităţii CYP3A de

scăzute. Utilizarea concomitentă

 

 

 

către rifabutină, inhibarea CYP3A

de rif butină şi telaprevir nu este

 

 

 

de către telaprevir

 

recom nd tă.

 

 

rifampicină*

↓ telaprevir

 

 

Este contr indic tă administrarea

 

 

 

ASC 0,08 (0,07-0,11)

 

concomit ntă de rifampicină şi

 

 

 

Cmax 0,14 (0,11-0,18)

 

autorizat

 

 

 

 

lapr vir.

 

 

 

↑ rifampicină

 

 

 

 

 

 

inducerea activităţii CYP3A de

 

 

 

 

către rifampicină, inhibarea

este

 

 

 

CYP3A de către telaprev r

 

 

ANTIPSIHOTICE

 

 

 

 

 

 

quetiapină

Din cauza inhibări CYP3A de către

Este contraindicată administrarea

 

 

 

telaprevir, concentraţiile

 

concomitentă de quetiapină şi

 

 

 

quetiapinei se aşteaptă să crescă.

INCIVO, deoarece poate creşte

 

 

 

 

mai

toxicitatea asociată quetiapinei.

 

 

 

 

Concentraţii plasmatice crescute

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de quetiapină pot duce la comă.

 

 

BENZODIAZEPINE

 

 

 

 

 

 

alprazolam*

↑ a prazolam

 

 

Nu se cunoaşte relevanţa clinică.

 

 

 

nu

 

 

 

 

 

 

ASC 1,35 (1,23-1,49)

 

 

 

 

 

Cmax 0,97 (0,92-1,03)

 

 

 

 

midazolam administrat pare eral*

↑ midazolam (intravenos)

 

Administrarea concomitentă

 

 

 

ASC 3,40 (3,04-3,79)

 

trebuie realizată într-o locaţie în

 

 

 

Cmax 1,02 (0,80-1,31)

 

care pot fi asigurate

 

 

 

 

 

 

monitorizarea clinică şi

 

 

midazolam ad inistrat oral*

↑ midazolam (p.o.)

 

tratamentul medical adecvate în

 

 

 

ASC 8,96 (7,75-10,35)

 

caz de deprimare respiratorie

 

 

 

Cmax 2,86 (2,52-3,25)

 

şi/sau sedare prelungită.

 

 

 

 

 

 

Trebuie luată în considerare

 

 

triazolam administrat oral

↑ triazolam

 

 

reducerea dozei de midazolam

 

 

Medicamentul

 

 

 

administrat parenteral, în special

 

 

inhibarea CYP3A

 

în cazul în care se administrează

 

 

 

 

 

mai mult de o doză unică de

 

 

 

 

 

midazolam.

 

 

 

 

 

Este contraindicată administrarea

 

 

 

 

 

concomitentă de midazolam sau

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

triazolam pe cale orală în

 

 

 

 

 

 

asociere cu telaprevir.

 

 

zolpidem (sedativ

↓ zolpidem

 

 

Nu se cunoaşte relevanţa clinică.

 

 

non-benzodiazepinic)*

ASC 0,53 (0,45-0,64)

 

Poate fi necesară creşterea dozei

 

 

 

Cmax 0,58 (0,52-0,66)

 

de zolpidem pentru menţinerea

 

 

 

nu se cunoaşte mecanismul

 

eficacităţii.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

 

 

 

 

 

amlodipină*

↑ amlodipină

 

 

Este necesară prudenţă şi trebuie

 

 

 

ASC 2,79 (2,58-3,01)

 

avută în vedere reducerea dozei

 

 

 

Cmax 1,27 (1,21-1,33)

 

de amlodipină. Se recomandă

 

 

 

inhibarea CYP3A

 

monitorizare clinică.

 

 

diltiazem

↑ blocante ale canalelor de calciu

Este necesară prudenţă şi se

 

 

felodipină

inhibarea CYP3A şi/sau efect

 

recomandă monitorizarea clinică

 

 

nicardipină

asupra transportului la nivel

 

a pacienţilor.

 

 

nifedipină

intestinal mediat de gp-P

 

 

 

 

nisoldipină

 

 

 

 

 

 

verapamil

 

 

 

 

 

 

ANTAGONIŞTI AI CCR5

 

 

 

 

 

 

maraviroc*

↑ maraviroc

 

 

Maraviroc 150 mg de două ori pe

 

 

 

ASC12 9,49 (7,94-11,34)

 

zi când este administ at

 

 

 

Cmax 7,81 (5,92-10,32)

 

concomitent cu telap ev .

 

 

 

C12 10,17 (8,73-11,85)

 

autorizat

 

 

 

Concentraţiile telaprevir nu par să

 

 

 

fie influenţate de administrarea

 

 

 

concomitentă a maraviroc (pe baza

 

 

 

istoricului şi a căii de eliminare a

 

 

 

telaprevir).

 

 

 

 

CORTICOSTEROIZI

 

 

 

 

 

 

Sistemici

↓ telaprevir

 

 

U ilizar a concomitentă poate

 

 

dexametazonă

inducerea activităţii CYP3A

 

de ermina pierderea efectului

 

 

 

 

 

 

terapeutic al telaprevir. Prin

 

 

 

 

 

 

urmare, această asociere trebuie

 

 

 

 

 

 

utilizată cu precauţie sau trebuie

 

 

 

 

 

esteluate în considerare alte

 

 

 

 

 

 

alternative.

 

 

Cu administrare pe cale

↑ fluticazonă

 

 

Nu este recomandată

 

 

inhalatorie/nazală

↑ budesonidă

 

 

administrarea concomitentă de

 

 

fluticazonă

inhibarea CYP3A

 

fluticazonă sau budesonidă şi

 

 

budesonidă

nu

mai

 

telaprevir, cu excepţia cazului în

 

 

 

 

 

care beneficiul potenţial pentru

 

 

 

 

 

pacient depăşeşte riscul de reacţii

 

 

 

 

 

adverse sistemice de tip

 

 

 

 

 

corticosteroid.

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELINEI

 

 

 

 

bosentan

↑ bosentan

 

 

Este necesară prudenţă şi se

 

 

 

↓ telaprevir

 

 

recomandă monitorizarea clinică.

 

 

 

inducerea activităţii CYP3A de

 

 

 

 

către bosentan, inhibarea CYP3A

 

 

 

 

şi a polipeptidelor transportoare de

 

 

 

 

anioni organici (PTAO) de către

 

 

 

 

telaprevir

 

 

 

 

 

MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL INFECŢIEI CU HIV: INHIBITORI AI

 

 

PROTEAZEI HIV (IP)

 

 

 

 

 

 

atazanavir/ritonavir*

↓ telaprevir

 

 

Hiperbilirubinemia este frecventă

 

 

Medicamentul

ASC 0,80 (0,76-0,85)

 

în contextul acestei asocieri. Se

 

 

Cmax 0,79 (0,74-0,84)

 

recomandă monitorizarea clinică

 

 

Cmin 0,85 (0,75-0,98)

 

şi de laborator pentru apariţia

 

 

↑ atazanavir

 

 

hiperbilirubinemiei (vezi pct. 4.4

 

 

ASC 1,17 (0,97-1,43)

 

şi 4.8).

 

 

Cmax 0,85 (0,73-0,98)

 

 

 

 

 

Cmin 1,85 (1,40-2,44)

 

 

 

 

 

inhibarea CYP3A de către

 

 

 

 

 

telaprevir

 

 

 

 

 

darunavir/ritonavir*

↓ telaprevir

 

Nu se recomandă administrarea

 

 

 

ASC 0,65 (0,61-0,69)

 

concomitentă de

 

 

 

Cmax 0,64 (0,61-0,67)

 

darunavir/ritonavir şi telaprevir

 

 

 

Cmin 0,68 (0,63-0,74)

 

(vezi pct. 4.4).

 

 

 

↓ darunavir

 

 

 

 

 

 

ASC 0,60 (0,57-0,63)

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,60 (0,56-0,64)

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,58 (0,52-0,63)

 

 

 

 

 

 

Nu se cunoaşte mecanismul

 

 

 

 

 

fosamprenavir/ritonavir*

↓ telaprevir

 

Nu se recomandă administrarea

 

 

 

min

 

 

 

autorizat

 

 

 

ASC 0,68 (0,63-0,72)

 

concomitentă de

 

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

fosamprenavir/ritonavir şi

 

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

telaprevir (vezi pct. 4.4).

 

 

 

↓ amprenavir

 

 

 

 

 

 

ASC 0,53 (0,49-0,58)

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

 

 

 

 

 

Nu se cunoaşte mecanismul

 

 

 

 

 

lopinavir/ritonavir*

telaprevir

 

Nu se recom ndă administrarea

 

 

 

ASC 0,46 (0,41-0,52)

 

concomitentă de

 

 

 

 

 

este

 

 

 

 

Cmax 0,47 (0,41-0,52)

 

lopin vir/riton vir şi telaprevir

 

 

 

C 0,48 (0,40-0,56)

 

(v zi pct. 4.4).

 

 

 

↔ lopinavir

 

 

 

 

 

 

ASC 1,06 (0,96-1,17)

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,96 (0,87-1,05)

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,14 (0,96-1,36)

 

 

 

 

 

 

Nu se cunoaşte mecanismul

 

 

 

 

 

MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL INFECŢIEI CU HIV: INHIBITORI AI

 

 

REVERS TRANSCRIPTAZEI

 

 

 

 

 

 

 

efavirenz*

↓ telaprevir 1125 g la interval de

În cazul administrării

 

 

 

8 ore (comparativ cu 750 mg la

concomitente trebuie utilizat

 

 

 

 

nu

 

telaprevir 1125 mg la interval de

 

 

 

interval de 8 ore)

 

 

 

 

ASC 0,82 (0,73mai-0,92)

 

8 ore (vezi pct. 4.4)

 

 

 

Cmax 0,86 (0,76-0,97)

 

 

 

 

 

Medicamentul

Cmin 0,75 (0,66-0,86)

 

 

 

 

 

↓ efavirenz (+ TVR 1125 mg la

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

interval de 8 ore)

 

 

 

 

 

 

ASC 0,82 (0,74-0,90)

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,76 (0,68-0,85)

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,90 (0,81-1,01)

 

 

 

 

 

 

Inducerea activităţii CYP3A de

 

 

 

 

 

către efavirenz.

 

 

 

 

 

fumarat de tenofovir disoproxil *

↔ telaprevir

 

Este necesară monitorizarea

 

 

 

ASC 1,00 (0,94-1,07)

 

clinică şi de laborator susţinută

 

 

 

Cmax 1,01 (0,96-1,05)

 

(vezi pct. 4.4).

 

 

 

Cmin 1,03 (0,93-1,14)

 

 

 

 

 

 

↑ tenofovir

 

 

 

 

 

 

ASC 1,30 (1,22-1,39)

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,30 (1,16-1,45)

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,41 (1,29-1,54)

 

 

 

 

 

 

Efect asupra transportului la nivel

 

 

 

 

 

intestinal mediat de gp-P

 

 

 

 

 

abacavir

nu sunt studiate

 

Efectul telaprevir asupra

 

 

zidovudină

 

 

 

UDP-glucuroniltransferazei nu

 

 

 

 

 

 

poate fi exclus şi poate influenţa

 

 

 

 

 

 

concentraţiile plasmatice ale

 

 

 

 

 

 

abacavir şi zidovudinei.

 

 

etravirină*

↓ telaprevir 750 mg la interval de

Nu sunt necesare ajustări de doze

 

 

 

8 ore

 

în cazul administrării

 

 

 

ASC 0,84 (0,71-0,98)

 

concomitente.

 

 

 

Cmax 0,90 (0,79-1,02)

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,75 (0,61-0,92)

 

 

 

 

 

 

↔ etravirină (+TVR 750 mg la

 

 

 

 

 

fiecare 8 ore)

 

 

 

 

 

 

ASC 0,94 (0,85-1,04)

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,93 (0,84-1,03)

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,97 (0,86-1,10)

 

 

 

 

 

rilpivirină*

↓ telaprevir 750 mg la interval de

 

autorizat

 

 

Nu sunt necesare ajustări de doze

 

 

 

8 ore

 

în cazul administrării

 

 

 

ASC 0,95 (0,76-1,18)

 

concomitente.

 

 

 

Cmax 0,97 (0,79-1,21)

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,89 (0,67-1,18)

 

 

 

 

 

 

↑ rilpivirină (+TVR 750 mg la

 

 

 

 

 

fiecare 8 ore)

 

 

 

 

 

 

ASC 1,78 (1,44-2,20)

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,49 (1,20-1,84)

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,93 (1,55-2,41)

 

 

 

 

 

INHIBITORII DE INTEGRAZĂ

 

este

 

 

 

 

 

 

 

 

 

raltegravir

↔ telaprevir

 

Nu sunt n cesare ajustări de doze

 

 

 

ASC 1,07 (1,00-1,15)

 

în cazul administrării

 

 

 

Cmax 1,07 (0,98-1,16)

 

concomitente.

 

 

 

Cmin 1,14 (1,04-1,26)

 

 

 

 

 

 

↑ raltegravir

 

 

 

 

 

 

ASC 1,31 (1,03-1,67)

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,26 (0,97-1,62)

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,78 (1,26-2,53)

 

 

 

 

 

INHIBITORI AI HMG-CoA REDUCTAZEI

 

 

 

 

 

atorvastatină*

↑ atorvastatină

 

Este contraindicată adminstrarea

 

 

 

ASC 7,88 (6,82-9,07)

 

concomitentă de atorvastatină şi

 

 

 

nu

 

 

 

 

 

 

Cmax 10,6 (8,74-mai12,85)

 

telaprevir (vezi pct. 4.3)

 

 

 

i hibarea CYP3A şi a PTAO de

 

 

 

 

 

către telaprevir

 

 

 

 

 

Medicamentul

↑ statine

 

Este necesară prudenţă şi se

 

 

fluvastatină

 

 

 

pitavastatină

Inhibare a CYP3A şi PTAO de

recomandă monitorizarea clinică.

 

 

pravastatină

către telaprevir

 

Vezi pct.4.3 pentru inhibitori ai

 

 

rosuvastatină

 

 

reductazei HMG-CoA a căror

 

 

 

 

 

administrare conomitentă cu

 

 

 

 

 

INCIVO este contraindicată.

 

 

CONTRACEPTIVE HORMONALE/ESTROGEN

 

 

 

 

 

etinilestradiol*

↓ etinilestradiol

 

Trebuie utilizate metode de

 

 

noretindronă*

ASC 0,72 (0,69-0,75)

 

contracepţie nehormonale

 

 

 

Cmax 0,74 (0,68-0,80)

 

suplimentare atunci când

 

 

 

Cmin 0,67 (0,63-0,71)

 

contraceptivele hormonale sunt

 

 

 

↔ noretindronă

 

administrate concomitent cu

 

 

 

ASC 0,89 (0,86-0,93)

 

telaprevir.

 

 

 

Cmax 0,85 (0,81-0,89)

 

Pacientele care utilizează

 

 

 

Cmin 0,94 (0,87-1,00)

 

estrogeni ca terapie de substituţie

 

 

 

Nu se cunoaşte mecanismul

 

hormonală trebuie monitorizate

 

 

 

 

 

clinic pentru semne de deficit

 

 

 

 

 

estrogenic.

 

 

 

 

 

A se consulta pct. 4.4 şi 4.6

 

 

IMUNOSUPRESOARE

 

 

 

 

 

 

ciclosporină*

↑ ciclosporină

 

 

Vor fi necesare reduceri

 

 

tacrolimus*

ASC 4,64 (3,90-5,51)

 

importante ale dozei de

 

 

sirolimus

Cmax 1,32 (1,08-1,60)

 

imunosupresoare cu sau fără

 

 

 

↑ tacrolimus

 

 

prelungirea intervalului dintre

 

 

 

ASC 70,3 (52,9-93,4)**

 

doze pentru a atinge

 

 

 

Cmax 9,35 (6,73-13,0)**

 

concentraţiile plasmatice dorite.

 

 

 

↑ sirolimus

 

 

Atunci când se administrează

 

 

 

 

 

 

concomitent cu telaprevir, se

 

 

 

↑ telaprevir

 

 

recomandă monitorizarea atentă a

 

 

 

 

 

 

autorizat

 

 

 

 

 

 

concentraţiilor plasmatice ale

 

 

 

**calculată pe baza informaţiilor

imunosupresoarelor, a funcţiei

 

 

 

obţinute cu doză redusă

 

renale şi a reacţiilor adverse

 

 

 

 

 

 

asociate imunosupresoa elor.

 

 

 

Inhibarea CYP3A, inhibarea

 

Tacrolimus poate prelungi

 

 

 

proteinelor transportoare

 

intervalul QT (vezi pct. 4.4)

 

 

BETA-AGONIŞTI ADMINISTRAŢI INHALATOR

 

 

 

 

salmeterol

↑ salmeterol

 

 

Nu este recom ndată

 

 

 

Inhibarea CYP3A

 

administr rea concomitentă de

 

 

 

 

 

este

 

 

 

 

 

 

salmeterol şi tel previr.

 

 

 

 

 

 

Asoci r a poate determina un

 

 

 

 

 

 

risc cr scut de evenimente

 

 

 

 

 

 

adverse cardiovasculare asociate

 

 

 

 

 

 

cu almeterol, inclusiv

 

 

 

 

 

 

prelungirea intervalului QT,

 

 

 

 

 

 

palpitaţii şi tahicardie sinusală

 

 

 

 

 

 

(vezi pct. 4.4).

 

 

SECRETAGOGI AI INSULINEI

 

 

 

 

 

 

repaglinida

↑ repaglinida

 

 

Este necesară prudenţă şi se

 

 

 

Inhibare a PTAO de către

 

recomandă monitorizarea clinică.

 

 

 

telaprevir

 

 

 

 

 

ANALGEZICE NARCOTICE

nu

mai

 

 

 

 

metadonă*

R-metado ă

 

 

Nu este necesară ajustarea dozei

 

 

Medicamentul

ASC 0,71 (0,66-0,76)

 

de metadonă atunci când se

 

 

Cmax 0,71 (0,66-0,76)

 

iniţiază administrarea

 

 

 

Cmin 0,69 (0,64-0,75)

 

concomitentă de telaprevir. Cu

 

 

 

 

 

 

toate acestea, se recomandă

 

 

 

Fără efect asupra concentraţiilor de

monitorizarea clinică deoarece la

 

 

 

R-metadonă liberă

 

unii pacienţi ar putea fi necesară

 

 

 

 

 

 

ajustarea dozei de metadonă în

 

 

 

Deplasarea metadonei de pe

 

timpul tratamentului de

 

 

 

proteinele plasmatice

 

întreţinere.

 

 

 

 

 

 

La administrarea de metadonă s-a

 

 

 

 

 

 

raportat prelungirea

 

 

 

 

 

 

intervalului QT şi torsada

 

 

 

 

 

 

vârfurilor (vezi pct. 4.4).

 

 

 

 

 

 

Monitorizarea ECG trebuie

 

 

 

 

 

 

realizată la iniţierea tratamentului

 

 

 

 

 

 

şi periodic în timpul

 

 

 

 

 

 

tratamentului cu telaprevir.

 

 

Buprenorfină*

↔ buprenorfină

 

Nu este necesară ajustarea dozei

 

 

 

ASC 0,96 (0,84-1,10)

 

de buprenorfină atunci când se

 

 

 

Cmax 0,80 (0,69-0,93)

 

administrează concomitent cu

 

 

 

Cmin 1,06 (0,87-1,30)

 

telaprevir.

 

INHIBITORI AI PDE-5

 

 

 

 

sildenafil

↑ inhibitori PDE-5

Nu este recomandată

 

tadalafil

Inhibarea CYP3A

administrarea concomitentă de

 

vardenafil

 

sildenafil sau vardenafil şi

 

 

 

telaprevir. Tadalafil pentru

 

 

 

tratamentul difuncţiei erectile

 

 

 

poate fi utilizat cu prudenţă în

 

 

 

doză unică care să nu depăşească

 

 

 

10 mg în 72 de ore, şi cu

 

 

 

monitorizare crescută pentru

 

 

 

decelarea evenimentelor adverse

 

 

 

asociate tadalafil.

 

 

 

Este contraindicată adm n str rea

 

 

 

concomitentă de sildenaf l sau

 

 

 

tadalafil şi telaprevir în

 

 

 

tratamentul hiper ensiunii

 

 

 

arteriale pulmonare (vezi

 

 

 

pct.4.3).

 

 

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

 

 

 

esomeprazol*

↔ telaprevir

Inhibitorii pompei de protoni se

 

 

ASC 0,98 (0,91-1,05)

pot utiliza fără modificarea dozei.

 

 

Cmax 0,95 (0,86-1,06)

 

autorizat

 

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

 

mai

este

 

 

Nu sunt disponibile date privind utilizarea INCIVO la gr v de. Studiile la animale sunt insuficiente

pentru a putea trage concluzii cu privire la toxicitatea supra funcţiei de reproducere la om (vezi

pct. 5.3). INCIVO nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu

utilizează metode contraceptive.

nu

 

 

Contracepţia la bărbaţi şi femei

 

 

 

 

 

Deoarece INCIVO trebuie utilizat în asociere cu peginterferon alfa şi ribavirină, contraindicaţiile şi

atenţionările aplicabile acestor medicame te sunt valabile şi în cazul tratamentului asociat.

Medicamentul

Având în vedere necesitatea administrării asociate cu peginterferon alfa şi ribavirină, pacientele aflate

la vârsta fertilă cât şi partenerii acestora, precum şi pacienţii de sex masculin şi partenerele acestora

trebuie să utilizeze 2 metode co traceptive eficace în timpul tratamentului cu INCIVO. După

finalizarea tratamentului cu INCIVO, trebuie respectate recomandările referitoare la contracepţie

menţionate în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină, şi aşa cum este descris mai jos.

În timpul tr t

entului cu INCIVO şi timp de încă două luni după oprirea tratamentului cu INCIVO,

contraceptive hormonale se pot administra în continuare dar este posibil să nu fie suficiente (vezi

pct. 4.5). În

est interval de timp, pacienţii de sex feminin aflaţi la vârsta fertilă trebuie să utilizeze

ouă metode

ontraceptive nehormonale eficace. După două luni de la oprirea tratamentului cu

INCIVO, contraceptivele hormonale pot fi din nou utilizate ca una din cele două metode contraceptive ficace necesare.

Pentru informaţii suplimentare a se consulta Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină şi peginterferon alfa.

Alăptarea

Telaprevir şi metabolitul său principal se elimină în lapte şobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte dacă telaprevir se elimină în laptele uman. Din cauza potenţialului de reacţii adverse la sugarii alăptaţi ca urmare a tratamentului asociat cu INCIVO şi peginterferon alfa şi ribavirină, alăptarea trebuie întreruptă înainte de iniţierea tratamentului. A se vedea, de asemenea, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină.

Fertilitatea

INCIVO nu a avut niciun efect asupra fertilităţii sau fecundităţii la şobolani.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

INCIVO nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Nu s-au efectuat studii privind efectele INCIVO asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. La unii pacienţi trataţi cu INCIVO s-au raportat sincopă şi retinopatie şi acestea trebuie luate în considerare atunci când se evaluează capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pentru informaţii suplimentare a se consulta, de asemenea, Rezum tul caracteristicilor produsului pentru peginterferon alfa şi ribavirină.

4.8 Reacţii adverse

(atât controlate, cât şi necontrolate) care au inclus un număr de 3441 pacienţi laautorizatcare s-a administrat tratament asociat cu INCIVO, cat şi pe rapoartele spontane după punerea pe pi ţă.

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul de siguranţă general pentru INCIVO se bazează pe datele din studiile clinice de fază II şi III

Incidenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) cu intensitateestec l puţin moderată (≥ grad 2) a fost mai mare în grupul de tratament cu INCIVO comparativ cu grupul placebo.

INCIVO trebuie administrat în asociere cu peginterferon alfa şi ribavirină. A se consulta Rezumatul caracteristicilor produsului pentru informaţii privind reacţiile adverse asociate acestora.

În timpul fazei de tratament cu INCIVO/placebo, cele m i frecvent raportate RAM cu severitate de cel puţin grad 2, raportate în grupul de tratament cu INCIVO (incidenţă ≥ 5,0%) au fost anemie, erupţii

 

cutanate tranzitorii, prurit, greaţă şi diaree.

 

 

În timpul fazei de tratament cu INCIVO/placebo, cele ai frecvent raportate RAM având cel puţin

 

gradul 3, raportate în grupul INCIVO (incidenţă ≥ 1,0%) au fost anemie, erupţii cutanate tranzitorii,

 

trombocitopenie, limfopenie, prurit şi greaţă.

mai

 

 

 

Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel

 

 

 

nu

 

 

RAM pentru INCIVO sunt prezentate în tabelul 3.

 

Medicamentul

 

 

RAM sunt clasificate pe apara e, sisteme şi organe (ASO) şi în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) şi rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000). În cadrul fi căr i grupe de frecvenţă, RAM sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 3: Re cţii adverse la INCIVO (administrat în asociere cu peginterferon alfa şi

ribav r nă) la p cienţii cu infecţie cu VHC, provenite din studiile clinicea şi din experienţa de după punerea pe piaţă

Clasificarea pe aparate,

Categoria de

Reacţii adverse la medicament

sist me şi organe (ASO)

frecvenţă

Tratament asociat cu INCIVO,

 

 

peginterferon alfa şi ribavirină

Infecţii şi infestări

Frecvente

Candidoză orală

Tulburări hematologice şi ale

Foarte frecvente

Anemie

sistemului limfatic

Frecvente

Trombocitopenie b, limfopenie b

Tulburări endocrine

Frecvente

Hipotiroidie

Tulburări metabolice şi de

Frecvente

Hiperuricemie b, hipopotasemieb

nutriţie

Mai puţin frecvente

Gută

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

Disgeuzie, sincopă

Tulburări oculare

Mai puţin frecvente

Retinopatie

Tulburări gastrointestinale

Foarte frecvente

Greaţă, diaree, vărsături, hemoroizi,

 

 

 

 

proctalgie

 

 

 

 

Frecvente

Prurit anal, rectoragie, fisură anală

 

 

 

Mai puţin frecvente

Proctită, pancreatită

 

 

Tulburări hepato-biliare

Frecvente

Hiperbilirubinemie b

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Foarte frecvente

Prurit, erupţii cutanate tranzitorii

 

ţesutului subcutanat

Frecvente

Eczemă, edem facial, erupţii cutanate

 

 

 

 

exfoliative

 

 

 

 

Mai puţin frecvente

Erupţie cutanată medicamentoasă însoţită

 

 

 

 

 

autorizat

 

 

 

 

de eozinofilie şi simptome sistemice

 

 

 

 

(DRESS), urticarie

 

 

 

 

Rare

SSJ, TEN, eritem multiform

 

Tulburări renale şi ale căilor

Mai puţin frecvente

Creşterea concentraţiilor crea ininei

 

urinare

 

plasmatice b, azotemie prerenală însoţită

 

 

 

 

sau nu de insuficienţă ren lă ac tă

 

Tulburări generale şi la nivelul

Frecvente

Edeme periferice, gust modificat al

 

locului de administrare

 

este

 

 

 

medicamentului.

 

 

a

studiile clinice de fază II şi III, controlate placebo (date coroborate), care au inclus 1346 pacienţi infectaţi cu VHC

b

ratele de incidenţă se bazează pe ratele de raportare a evenimentelor adver e ( uplimen ar, vezi mai jos Valori

 

anormale ale parametrilor de laborator)

 

 

 

În analiza studiului adiţional, C211, profilul de siguranţă al tratam ntului asociat cu INCIVO

1125 mg, administrat de două ori pe zi, a fost similar cu prof lul de siguranţă la pacienţii cu tratament asociat cu INCIVO 750 mg, administrat la interval de 8 ore. Nu au fost raportări noi de siguranţă.

 

Valori anormale ale parametrilor de laborator

 

 

 

 

 

 

Valorile anormale ale parametrilor de laborator selectate, de intensitate cel puţin moderată (≥ grad 2)

 

 

 

 

mai

 

 

 

care reprezintă o agravare faţă de valoarea iniţială şi sunt considerate RAM observate la pacienţii

 

infectaţi cu VHC şi la care s-a administrat tratament asociat cu INCIVO din datele coroborate din

 

studiile de fază II şi III, controlate p acebo, su t prezentate în tabelul de mai jos.

 

 

 

nu

 

 

 

 

 

 

Medicamentuldensitate mică

 

(4,13-4,90 mmol/l

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(≥ 4,91 mmol/l

Tabelul 4: Valorile anormale ale parametrilor de laborator selectate (DAIDSa grad ≥ 2) care reprezintă o agravare faţă de valoarea iniţială şi sunt considerate reacţii adverse la medicament observate la pacienţii infectaţi cu VHC şi la care s-a administrat tratament asociat cu INCIVO din datele coroborate din studiile de fază II şi III, controlate placebo

 

 

Grad 2

Grad 3

Grad 4

Creştereb

 

 

 

 

acid uric

17,9%

4,6%

1,1%

 

 

(10,1-12,0 mg/dl)

(12,1-15,0 mg/dl)

(> 15,0 mg/dl)

 

bilirubină

13,6%

3,6%

0,3%

 

 

(1,6-2,5 x LSVN)

(2,6-5,0 x LSVN)

(> 5,0 x LSVN)

 

colesterol total

15,4%

2,0%

NA

 

 

(6,20-7,77 mmol/l

(> 7,77 mmol/l

 

 

 

240-300 mg/dl)

> 300 mg/dl)

 

 

Lipoproteine cu

6,9%

2,5%

NA

 

 

160-190 mg/dl)

≥ 191 mg/dl)

 

 

creatinină

0,9%

0,2%

0%

 

 

(1,4-1,8 x LSVN)

(1,9-3,4 x LSVN)

(> 3,4 x LSVN)

Scădereb

 

 

 

 

 

 

 

 

haemoglobină

27,0%

51,1%

 

1,1%

 

 

 

(9,0-9,9 g/dl sau

(7,0-8,9 g/dl sau

(< 7,0 g/dl)

 

 

 

orice scădere

orice scădere

 

 

 

 

 

3,5-4,4 g/dl)

≥ 4,5 g/dl)

 

 

 

 

numărul de

24,4%

2,8%

 

0,2%

 

 

trombocite

(50000-99999/mm3)

(25000-49999/mm3)

(< 25000/mm3)

 

 

numărul absolut

13,1%

11,8%

 

4,8%

 

 

de limfocite

(500-599/mm3)

(350-499/mm3)

 

(< 350/mm3)

 

 

potasiu

1,6%

0%

 

autorizat

 

 

 

0%

 

 

 

(2,5-2,9 mEq/l)

(2,0-2,4 mEq/l)

 

(< 2,0 mEq/l)

 

NA = nu este cazul

a

Tabelului Diviziei AIDS pentru Clasificarea severităţii evenimentelor adverse la adulţi şi copii şi adolescenţi (DAIDS,

 

b

versiunea 1.0, decembrie 2004) a fost folosit în seturile de date de laborator cumulate.

Incidenţa a fost calculată în funcţie de numărul de pacienţi pentru fiecare parametru.

 

Majoritatea valorilor parametrilor de laborator revin la valorile observate în caz l peginterferon alfa şi ribavirină până în săptămâna 24, cu excepţia numărului de trombocite, care rămâne la valori mai mici decât cele observate în cazul peginterferon alfa şi ribavirină până la săptămân 48 (vezi pct. 4.4).

În timpul tratamentului cu INCIVO în asociere cu peginterferonestealfa şi ribavirină apar foarte frecvent creşteri ale concentraţiilor serice ale acidului uric. De regulă, după terminarea tratamentului cu INCIVO, concentraţiile acidului uric scad în următoarele 8 săptămâni şi unt comparabile cu cele observate la pacienţii trataţi numai cu peginterferonmaialfa şi r bav rină.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Erupţii cutanate tranzitorii

Erupţii cutanate tranzitorii severe, potenţial ameninţătoare de viaţă şi fatale au fost raportate la tratamentul asociat cu INCIVO, incluzând DRESS, SSJ şi TEN (vezi pct. 4.4). În studiile de fază II şi III controlate placebo, incidenţa generalănuşi severitatea erupţiilor cutanate tranzitorii au crescut atunci

când INCIVO a fost administrat concomite t cu peginterferon alfa şi ribavirină. În timpul

Medicamentultratamentului cu INCIVO, erupţiile cuta ate tranzitorii (de toate gradele) au fost raportate la 55% dintre pacienţii la care s-a administrat tratament asociat cu INCIVO şi la 33% dintre pacienţii la care

s-a administrat peginterferon alfa şi ribavirină.

Peste 90% dintre erupţiile cu a a e ranzitorii au avut severitate uşoară sau moderată. Erupţiile cutanate tranzitorii raportate în timpul tratamentului asociat cu INCIVO au fost evaluate ca fiind erupţii cutanate pruriginoas , eczematoase caracteristice şi au implicat mai puţin de 30% din suprafaţa corpului. Jumătate din cazurile de erupţii cutanate tranzitorii au debutat în primele 4 săptămâni de tratament, însă erupţiile cutanate tranzitorii pot să apară în orice moment în timpul tratamentului asociat cu INCIVO. Nu este necesară întreruperea tratamentului asociat cu INCIVO în cazul apariţiei de erupţ ut n te tranzitorii uşoare şi moderate.

Vezi pct. 4.4 pentru recomandări privind monitorizarea erupţiilor cutanate tranzitorii şi întreruperea a ministrării INCIVO, ribavirinei şi interferonului alfa. Pacienţii care prezintă erupţii cutanate tranzitorii uşoare până la moderate trebuie monitorizaţi pentru semne ale progresiei; cu toate acestea, progresia a fost rară (mai puţin de 10%). În studiile clinice, la majoritatea pacienţilor s-au administrat antihistaminice şi corticosteroizi topici. Ameliorarea erupţiilor cutanate tranzitorii se produce după încheierea sau întreruperea administrării INCIVO; cu toate acestea, pot fi necesare mai multe săptămâni pentru dispariţia erupţiilor cutanate.

Anemie

În cadrul studiilor de fază II şi III controlate placebo, anemia (de toate gradele) a fost raportată la 32,1% dintre pacienţii la care s-a administrat tratament asociat cu INCIVO şi la 14,8% dintre pacienţii la care s-a administrat peginterferon alfa şi ribavirină. Reducerea dozei de ribavirină a fost utilizată pentru tratamentul anemiei. La 21,6% dintre pacienţii la care s-a administrat tratament asociat cu

INCIVO a fost necesară reducerea dozei de ribavirină din cauza anemiei, comparativ cu 9,4% dintre pacienţii trataţi numai cu peginterferon alfa şi ribavirină. În general, nu a fost permisă utilizarea de stimulante ale eritropoiezei (SE), şi au fost utilizate numai la 1% dintre pacienţi din studiile clinice de fază II şi III. În studiile clinice de fază II şi III controlate placebo, în timpul fazei de tratament cu INCIVO/placebo, transfuziile sanguine au fost raportate la 2,5% dintre pacienţii la care s-a administrat tratament asociat cu INCIVO şi la 0,7% dintre pacienţii la care s-au administrat numai peginterferon alfa şi ribavirină. Ratele de transfuzii sanguine pe întreaga durată a studiului au fost de

4,6% şi, respectiv 1,6%. În cadrul studiilor de fază II şi III controlate placebo, 1,9% dintre pacienţi au

întrerupt doar INCIVO din cauza anemiei, iar 0,9% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul asociat cu

 

autorizat

INCIVO din cauza anemiei, comparativ cu 0,5% dintre cei trataţi numai cu peginterferon alfa şi

ribavirină (vezi pct. 4.4).

 

 

Semne şi simptome anorectale

 

 

În cadrul studiilor clinice, majoritatea acestor evenimente (de exemplu hemoroizi, disc

nf t

anorectal, prurit anal şi arsuri rectale) au fost de intensitate uşoară până la moderată, f

ar e puţine

ducând la întreruperea tratamentului şi au dispărut după terminarea tratamentului cu INCIVO.

Pacienţi cu infecţie asociată cu HIV-1

Profilul general de siguranţă al INCIVO la pacienţii cu infecţie VHC asociată cu infecţie HIV, (cărora fie nu li s-a administrat tratament antiretroviral fie au primit tratamentestean ir troviral) a fost similar cu

profilul de siguranţă al INCIVO la pacienţii cu monoinfecţie cu VHC, cu

xc pţia pacienţilor din

grupul de tratament cu atazanavir/ritonavircare au avut frecvent o creş ere

ranzitorie a concentraţiei

plasmatice a bilirubinei indirecte (inclusiv de gradul 3 şi 4) în săptămâna a 2-a de tratament, revenind la valoarea iniţială până la săptămâna a 12-a demaitratament (v zi pct. 4.4).

Pacienți cu transplant hepatic, fără ciroză

Profilul general de siguranță al INCIVO la pacienții cu infecție VHC-1 netratați anterior sau tratați

anterior care au fost beneficiarii unui transplant hepatic și urmau un tratament stabil cu

imunosupresoarele tacrolimus sau ciclosporină A, a fost, în general, similar cu profilul de siguranță al

 

nu

INCIVO la pacienții fără istoric de transplant hepatic, deși anemia a fost raportată mai frecvent

(55,4% comparativ cu 32,1% din datele c

m late privind siguranța din faza 2-3) în timpul fazei de

tratament cu INCIVO. Pentru manageme

tul a emiei, la inițierea tratamentului cu INCIVO a fost

Medicamentul

 

 

utilizată o doză inițială mai mică de ribavirină (600 mg/zi); în timpul fazei generale de tratament, doza de ribavirină a fost redusă suplimentar a 36,5% dintre pacienți, la 41,9% s-au administrat FSE și la 21,6% s-au făcut transfuzii de sânge (vezi pct. 4.4 și 4.5, Imunosupresoare).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitat a INCIVO la copiii şi adolescenţii cu vârsta < 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Raportarea re cţiilor adverse suspectate

Raportarea re ţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru perm te monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

omeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional e raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.

4.9 Supradozaj

Cea mai mare doză documentată de INCIVO este de 1875 mg administrată la interval de 8 ore timp de 4 zile la voluntari sănătoşi. În studiul respectiv, următoarele evenimente adverse frecvente au fost raportate mai frecvent pentru doza de 1875 mg administrată la interval de 8 ore, comparativ cu doza de 750 mg administrată la interval de 8 ore: greaţă, cefalee, diaree, apetit alimentar scăzut, disgeuzie şi vărsături.

Nu este disponibil un antidot specific pentru supradozajul cu INCIVO. Tratamentul supradozajului cu INCIVO constă în măsuri suportive generale, incluzând monitorizarea semnelor vitale şi observarea

stării clinice a pacientului. Dacă este indicat, eliminarea substanţei active neabsorbite se poate realiza prin inducerea emezei sau lavaj gastric. Lavajul gastric trebuie efectuat doar dacă poate fi realizat în prima oră de la ingestie. Administrarea de cărbune activat poate fi, de asemenea, folosită pentru a ajuta la îndepărtarea substanţei active neabsorbite.

Nu se cunoaşte dacă telaprevir este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale cu acţiune directă, codul ATC: J05AE11.

Mecanism de acţiune

Telaprevir este un inhibitor al serin preoteazei VHC NS3•4A, care este esenţială pen ru replicarea virală.

Studii in vitro

 

autorizat

Activitatea telaprevir împotriva VHC

 

 

 

La un test replicon pentru VHC subtipul 1b, valoarea CI50 a telaprevir împo riva tipului sălbatic de

VHC a fost de 0,354 µM, similară cu valoarea CI50 de 0,28 µM obţinu ă la un test pentru subtipul 1a

de virus.

este

 

Rezistenţă

 

 

 

Tulpinile de VHC asociate cu eşec virusologic în timpul tr t mentului sau cu recădere au fost

evaluate prin tehnologie de mutageneză dirijată pe loc ţie în c drul testului replicon.

Tulpinile V36A/M, T54A/S, R155K/T şi A156S au conferit nivele mai mici de rezistenţă in vitro la

telaprevir (creştere de 3 până la de 25 ori a CI50 pentru telaprevir), iar tulpinile A156V/T şi

V36M + R155K au conferit nivele mai mari de rezistenţă in vitro la telaprevir (o creştere de > 25 ori a

 

 

mai

CI50 pentru telaprevir). Tulpinile replicon ge erate de secvenţele derivate de la pacienţi au demonstrat

rezultate similare.

nu

 

 

 

Capacitatea de replicare in vi ro a pini or rezistente la telaprevir a fost mai mică decât cea a

virusului de tip sălbatic.

 

Rezistenţă încrucişată

 

 

Tulpinile rezistente la t

lapr vir au fost testate pentru rezistenţă încrucişată la inhibitorii de protează

reprezentativi în siste

ul de replicon VHC. Repliconii cu substituţii unice în poziţia 155 sau 156 şi

tulpinile cu substituţii duble în poziţiile 36 şi 155 au demonstrat rezistenţă încrucişată la toţi

inhibitorii de prote ză testaţi cu o gamă largă de sensibilitate. Toate tulpinile rezistente la telaprevir

stud ate au răm s complet sensibile la interferon alfa, ribavirină şi inhibitori nucleozidici şi

Medicamentulnon-nu leozidi i ai polimerazei VHC reprezentativi în sistemul replicon. Nu există date clinice privind retratarea pacienţilor care au înregistrat eşec terapeutic în urma tratamentului cu inhibitori ai

prot azei VHC NS3-4A, precum telaprevir, şi nici nu există date referitoare la administrarea de cicluri t rap utice repetate cu telaprevir.

Studii clinice virusologice

În studiile clinice de fază II şi III efectuate cu telaprevir, numărul pacienţilor netrataţi anterior şi al celor care au avut eşec la tratamentul anterior, care au avut la iniţierea tratamentului tulpini rezistente la telapravir (pretratament) a fost scăzut (V36M, T54A şi R155K < 1% şi T54S 2,7%). Prezenţa la iniţiere a mutaţiilor de rezistenţă la telaprevir nu împiedică tratamentul cu succes efectuat cu telaprevir, peginterferon alfa şi ribavirină. Impactul tulpinilor predominant rezistente la telaprevir la iniţiere este probabil maxim la pacienţii cu răspuns slab la interferon, cum sunt pacienţii care nu au răspuns la tratamentul anterior.

Un total de 215 pacienţi din 1169 trataţi cu schema de tratament T12/PR în cadrul unui studiu clinic de fază III au înregistrat eşec virusologic în timpul tratamentului (n = 125) sau recădere (n = 90). Pe baza analizelor de secvenţiere populaţională a VHC la aceşti 215 pacienţi, apariţia tulpinilor de VHC rezistente la telaprevir a fost determinată la 105 (84%) cazuri de eşec virusologic şi la 55 (61%) cazuri de recădere, şi virusul de tip sălbatic a fost detectat la 15 (12%) cazuri de eşec virusologic şi la 24 (27%) cazuri de recădere. Datele de secvenţiere a VHC nu au fost disponibile în cazul a 16 (7%) pacienţi. Analizele de secvenţiere a tulpinilor rezistente la telaprevir a identificat substituţii în

4 poziţii în regiunea proteazei NS3-4A, concordante cu mecanismul de acţiune al telaprevir (V36A/M,

T54A/S, R155K/T şi A156S/T/V). În studiul clinic de fază III, C211, nu a fost nicio diferenţă între

 

autorizat

tipul tulpinilor noi la pacienţii cărora li s-a administrat telaprevir 1125 mg de două ori pe zi

 

comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat telaprevir 750 mg la interval de 8 ore. În ambele

grupuri de tratament procente similare de pacienţi au prezentat tulpini rezistente la telaprevir la

 

momentul eşecului. Eşecul virusologic în timpul tratamentului în cursul administrării telap ev

a fost

predominant asociat cu tulpini virale cu rezistenţă crescută, iar recăderea a fost predominant as

ciată

cu tulpini virale cu rezistenţă mai scăzută sau cu virus de tip sălbatic.

 

 

Pacienţii cu genotipul VHC de tip 1a au avut predominat tulpini combinate sau nice de V36M şi R155K, în timp ce pacienţii cu genotipul VHC de tip 1b au avut predominat tulpini V36A, T54A/S şi A156S/T/V. Această diferenţă este probabil datorată unei bariere genetice m i puternice faţă de substituţia V36M şi R155K, pentru genotipul 1b decât pentru genotipuleste1a. Printre pacienţii trataţi cu telaprevir, eşecul virusologic în timpul tratamentului fost mai frecvent la paci nţii cu genotipul 1a

comparativ cu cei cu genotipul 1b şi mai frecvent la pacienţii care nu au răspuns la tratamentul anterior comparativ cu alte grupe de pacienţi (pacienţi netrataţi ant rior, pacienţi cu recădere la tratamentul anterior, pacienţi care au răspuns parţial la tratamentul ant rior; vezi pct. 5.1, Experienţă clinică, Eficacitatea la pacienţii adulţi trataţi anterior)mai.

Profilul de rezistenţă observat în Studiul HPC3008 la p cienţi cu co-infecţie cu VHC/HIV-1 a fost similar profilului de rezistenţă observat la pacienţii cu onoinfecţie cu VHC.

Profilul de rezistență observat în studiulnuHPC3006 la pacienți cu infecție VHC-1 netratați anterior sau

tratați anterior care au fost beneficiarii u i transplant hepatic și urmau un tratament stabil cu Medicamentulimunosupresoarele tacrolimus sau cic osporină A, a fost similar cu profilul de rezistență la pacienții

cu infecție VHC, fără transplant hepatic.

Analizele de urmărire a pacienţilor rataţi cu INCIVO care nu au obţinut un RVS au arătat că populaţia de virus de tip sălba ic a crescut, iar populaţia de tulpini rezistente la telaprevir a devenit nedetectabilă în timp după t rmi area tratamentului cu telaprevir. În analiza combinată a studiilor 108, 111 şi C206 de fază III, la 255 de pacienţii netrataţi anterior şi pacienţi trataţi anterior care au dezvoltat tulpini virale rezistente la telaprevir în timpul tratamentului, 152 (60%) de pacienţii nu au mai avut tulpini rezistente detectate prin secvenţializare populaţională (perioadă mediană de urmărire de 10 luni). Dintre cele 393 tulpini rezistente detectate la cei 255de pacienţii, următoarele variante nu au mai fost detect te: 68% din NS3-36, 84% din NS3-54, 59% din NS3-155, 86% din NS3-156 şi 52% d n NS3-36M + NS3-155K.

Într-un studiu de urmărire a 98 pacienţii netrataţi anterior şi pacienţii cu eşec la tratamentul anterior, la care s-a administrat o schemă terapeutică pe bază de INCIVO în cadrul unui studiu de fază II sau fază III şi care nu au obţinut RVS, tulpinile rezistente la telaprevir nu au mai fost detectate la 85% (83/98) dintre pacienţi (perioadă mediană de urmărire de 27,5 luni). Analiza de secvenţiere clonală a unui subgrup de pacienţi care au avut VHC de tip sălbatic prin secvenţializare populaţională (n = 20), care a comparat frecvenţa de apariţie a tulpinilor rezistente înainte de iniţierea tratamentului cu telaprevir şi în perioada de urmărire, a demonstrat că populaţia de tulpini de VHC rezistente la toţi pacienţii a revenit la nivelele de dinaintea tratamentului. Timpul median necesar pentru ca tulpinile rezistente la telaprevir să fie nedetectabile prin secvenţializare populaţională a fost mai lung în cazul tulpinilor NS3-36 (6 luni), NS3-155 (9 luni) şi NS3-36M + NS3-155K (12 luni), observate predominant la pacienţii cu genotip 1a faţă de tulpinile NS3-54 (2 luni) şi NS3-156 (3 luni) observate predominant la pacienţii cu genotip 1b.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea şi siguranţa INCIVO la pacienţii cu hepatită cronică C genotipul 1 au fost evaluate în patru studii de fază III: 3 dintre acestea la pacienţi netrataţi anterior şi un studiu la pacienţii trataţi anterior (pacienţi cu recădere, pacienţi cu răspuns parţial şi pacienţi fără răspuns la tratamentul anterior). Pacienţii din aceste studii, 108, 111 şi C216, au avut boală hepatică compensată, ARN-VHC detectabil şi modificări histopatologice hepatice caracteristice hepatitei cronice C. Cu excepţia cazurilor în care a fost altfel indicat, INCIVO a fost administrat în doze de 750 mg la interval de

greutate corporală ≥ 75 kg). Concentraţiile plasmatice ale ARN-VHC au fost măsurate folosind testul COBAS® TaqMan® VHC (versiunea 2.0), pentru utilizare cu High Pure System. Testul a avut o l m ta inferioară de determinare cantitativă de 25 UI/ml.

8 ore; doza de peginterferon alfa-2a a fost de 180 µg/săptămână şi doza de ribavirină a fost de 1000 mg/zi (pentru pacienţi cu greutate corporală < 75 kg) sau de 1200 mg/zi (pentruautorizatpacienţi cu

În descrierea rezultatelor studiilor de fază III, pentru studiile 108, 111 şi C216, RVS, c nsiderat vindecare virusologică, a fost definit pe baza evaluării ARN-VHC în fereastra de vizi ă la

săptămâna 72 a studiului, folosind ultima măsurătoare din această perioadă. În caz l în care datele

pentru fereastra din săptămâna 72 lipsesc, ultima dată folosită pentru colect rea ARN-HCV a fost la

săptămâna 12. Suplimentar, limita de cuantificare de 25 UI/ml a fost utilizată pentru determina

RVS.

este

 

În descrierea rezultatelor studiului de fază III, pentru studiul C211, HPC3008 și HPC3006, RVS12, considerat vindecare virusologică a fost definit pe baza evaluării ARN-VHC cu valoare sub limita de

cuantificare (25 UI/ml), folosind ultima măsurătoare în fereastra de vizită la 12 săptămâni după finalul

planificat al tratamentului.

mai

 

Eficacitatea la pacienţii adulţi netrataţi anteriori

Studiul C211

 

 

Studiul C211 a fost un studiu de fază III, rando izat, deschis, efectuat la pacienţi netrataţi anterior,

 

 

nu

randomizaţi în două grupuri de tratament: INCIVO 750 mg la interval de 8 ore [T12 (la 8 ore)/PR] sau

INCIVO 1125 mg de două ori pe zi [T12 (2x/zi)/PR] în asociere cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină.

Obiectivul primar a fost demonstrarea

o i feriorităţii administrării INCIVO de două ori pe zi [T12

Medicamentuldemonstrată noninferioritatea administrării T12 (2x/zi)/PR comparativ cu T12 (la 8 ore)/PR. Tabelul 5

(2x/zi)/PR] comparativ cu administrarea a interval de 8 ore [T12 (la 8 ore)/PR]. Tuturor pacienţilor li

s-a administrat, timp de 12 săp ămâni, tratament cu INCIVO asociat cu peginterferon alfa-2a şi

ribavirină. La săptămâna 12,

ra ament

l cu INCIVO s-a terminat şi pacienţii au continuat tratamentul

cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină. Durata totală de tratament a fost stabilită pe baza răspunsului

virusologic individual al paci

ţilor. Dacă un pacient a atins valoarea ARN-VHC nedetectabilă (virus

nedetectat) la săptămâna 4, durata totală a tratamentului a fost de 24 de săptămâni. În caz contrar, durata totală a trata entului a fost de 48 de săptămâni.

Vârsta medi nă celor 740 de pacienţi înrolaţi a fost de 51 de ani (variind între 18 şi 70 de ani); 60% d ntre p ienţi au fost bărbaţi; 21% au avut un indice de masă corporală ≥ 30 kg/m2; 5% au fost de culoare; 2% au fost asiatici; 85% au avut valoarea iniţială ARN-VHC ≥ 800000 UI/ml, 15% au avut fibroză în punte; 14% au avut ciroză; 57% au fost cu VHC genotip 1a şi 43% genotip 1b.

Rata RVS12 pentru grupul T12 (2x/zi)/PR a fost 74% (274/369) comparativ cu 73% (270/371) în grupul T12 (la 8 ore)/PR, interval de încredere 95%: -4,9%, 12,0%. Limita inferioară a IÎ 95% (-4,9%) a fost mai mare decât limita predeterminată de noninferioritate de -11%, prin urmare a fost

indică ratele de răspuns pentru grupul T12 (2x/zi)/PR şi pentru grupul T12 (la 8 ore)/PR.

Tabelul 5: Rate de răspuns: Studiul C211

 

 

 

 

 

 

 

 

T12 (2x/zi)/PR

 

 

T12 (la 8 ore)/PR

 

 

N = 369

 

 

N = 371

 

Rezultatul tratamentului

% (n/N)

 

 

% (n/N)

 

RVS12

74%

(274/369)

 

 

73%

(270/371)

 

ARN-VHC nedetectabil (virus nedetectat) la

69%

(256/369)

 

 

67%

(250/371)

 

săpt.4a

 

 

 

ARN-VHC nedetectabil (virus nedetectat) la

66%

(244/369)

 

 

63%

(234/371)

 

săptămânile 4 şi 12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ribavirină timp de 24 sau 48 de săptămâni;

 

 

 

 

autorizat

 

RVS la pacienţi cu ARN-VHC nedetectabil

89%

(218/244)

 

 

89%

(209/234)

 

(virus nedetectat) la săptămânile 4 şi 12

 

 

 

 

 

 

 

RVS la pacienţi care nu au avut ARN-VHC

 

 

 

 

 

 

 

nedetectabil (virus nedetectat) la săptămânile 4

45% (56/125)

 

 

45% (61/137)

 

şi 12

 

 

 

 

 

 

 

Pacienţi fără RVS

26% (95/369)

 

 

27%

(101/371)

 

Eşec virusologic în cursul tratamentuluib

10% (38/369)

 

 

10% (36/371)

 

Recăderec

8%

(23/300)

 

 

6%

(19/293)

 

Alteled

9%

(34/369)

 

 

12% (46/371)

 

 

 

este

 

 

 

T12 (2x/zi)/PR: INCIVO 1125 mg, administrat de două ori pe zi, timp de 12 săptămâni cu p ginterferon alfa-2a şi

T12 (la 8 ore)/PR: INCIVO 750 mg, la interval de 8 ore, timp de 12 săptămâni cu pegin

rf ron alfa-2a şi ribavirină timp

de 24 sau 48 de săptămâni

 

 

 

 

 

 

 

a

Pacienţi cu durata totală de tratament planificată de 24 de săptămâni.

b

Eşecul virusologic în cursul tratamentului include pacienţi care au nd pl nit r gula definită în protocol de stopare

 

c

virusologică şi/sau creşterea viremiei

Recăderea a fost definită ca mai puţin de 25 UI/ml la termin rea pl n f cată a tratamentului urmată de ARN-VHC

 

 

≥ 25 UI/ml la ultima observaţie în fereastra de urmarire a RVS. V lo rea denominatorului la calcularea ratei recăderii

 

reprezintă numărul de pacienţi cu răspuns la finalul tratamaientului (ARN-VHC < 25 UI/ml).

dAltele includ pacienţii cu ARN-VHC detectabil la finalul planificat al tratamentului, fără creşterea viremiei şi pacienţi fără evaluarea RVS în perioada de urmărire planificată.

 

 

nu

 

 

 

Tabelul 6 arată ratele RVS ale genotipul

i IL28B şi stadiul fibrozei hepatice la momentul iniţial.

 

Medicamentulde 24 sau 48 de săptămâni

 

 

 

 

 

 

Tabelul 6: Ratele RVS ale s bgr pe or de pacienţi: Studiul C211

 

 

Subgrupul

 

 

 

T12 (2x/zi)/PR

T12 (la 8 ore)/PR

 

 

 

 

 

N = 369

N = 371

 

 

 

 

 

% (n/N)

% (n/N)

 

Genotip IL28B

 

 

 

 

 

 

CC

 

 

 

92% (97/105)

87% (92/106)

 

CT

 

 

 

67% (139/206)

68% (141/208)

 

TT

 

 

 

66% (38/58)

65% (37/57)

 

Fibroza hep tică la momentul iniţial

 

 

 

 

 

 

Fără f broză sau cu fibroză minimală

 

 

80% (138/172)

79% (140/177)

 

F broză portală

 

 

 

79% (75/95)

80% (68/85)

 

Fibroză în punte

 

 

 

67% (32/48)

64% (38/59)

 

Ciroză

 

 

 

54% (29/54)

49% (24/49)

T12 (2x/zi)/PR: INCIVO 1125 mg, administrat de două ori pe zi, timp de 12 săptămâni cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină timp de 24 sau 48 de săptămâni;

T12 (la 8 ore)/PR: INCIVO 750 mg, la interval de 8 ore, timp de 12 săptămâni cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină timp

Studiul 108 (ADVANCE)

Studiul 108 a fost un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, controlat placebo, efectuat la pacienţi netrataţi anterior. INCIVO a fost administrat în primele 8 săptămâni de tratament (schema de terapeutică T8/PR) sau în primele 12 săptămâni de tratament (schema terapeutică T12/PR) în asociere cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină timp de 24 sau 48 de săptămâni. Pacienţilor care au avut ARN-VHC (virus nedetectat) nedetectabil la săptămânile 4 şi 12 li s-a administrat un tratament

8% (29/361)
93% (27/29)
92% (332/361)
42% (139/332)
ARN-VHC (virus nedetectat) nedetectabil la săptămânile 4 şi 12 (eRVR)
RVSa
Rezultatul tratamentului
T12/PR
N = 363
n/N (%)
79% (285/363)este (74%, 83%)b
58% (212/363)
mai92% (195/212)
42% (151/363)
60% (90/151)
82% (299/363)
4% (13/299)
Tabelul 7: Ratele de răspuns: Studiul 108
Cei 1088 de pacienţi incluşi în studiu au avut o vârstă mediană de 49 de ani (variind între: 18 şi
69 ani); 58% dintre pacienţi au fost bărbaţi; 23% au avut un indice de masă corporală ≥ 30 kg/m2; 9%
au fost de culoare; 11% au fost hispanici sau latini; 77% au avut valori ale
ARN-VHC ≥ 800000 UI/ml la iniţierea tratamentului; 15% au avut fibroză în punte;autorizat6% au avut ciroză hepatică; 59% au avut VHC genotip 1a şi 40% au avut VHC genotip 1b.
Rata RVS pentru grupul T8/PR a fost de 72% (261/364) (P < 0,0001 comparativ cu grupul Pbo/PR48). Tabelul 7 prezintă ratele de răspuns pentru grupurile recomandate T12/PR şi Pb /PR48.
Pbo/PR48
N = 361 n/N (%)
46% (166/361) (41%, 51%)b
cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină timp de 24 de săptămâni, iar pacienţilor care nu au avut ARN-VHC (virus nedetectat) nedetectabil la săptămânile 4 şi 12 li s-a administrat un tratament cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină timp de 48 de săptămâni. Schema terapeutică în grupul de control (Pbo/PR) a avut o durată fixă de tratament de 48 de săptămâni, cu placebo în loc de telaprevir în primele 12 săptămâni şi peginterferon alfa-2a şi ribavirină timp de 48 de săptămâni.

RVS la pacienţii cu eRVR

 

Fără eRVR

 

RVS la pacienţii fără eRVR

 

ARN-VHC < 25 UI/ml la sfârşitul

62% (225/361)

tratamentului

Recădere

26% (58/225)

T12/PR: INCIVO timp de 12 săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină timp de 24 sau 48 de săptămâni; Pbo/PR: placebo timp de 12 săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină timp de 48 de săptămâni

 

a

P < 0,0001; T12/PR comparat cu Pbo/PR48. Diferenţa în ceea ce priveşte ratele de RVS (interval de încredere 95%)

 

 

 

 

 

nu

 

b

între grupurile T12/PR şi Pbo/PR a fost de 33 (26, 39).

 

Interval de încredere 95%

 

 

 

 

 

Medicamentul

 

Ratele de RVS au fost mai mari (diferenţa absolută de cel puţin 28%) pentru grupul T12/PR decât pentru grupul Pbo/PR48 în cadrul subgrupelor în funcţie de sex, vârstă, rasă, etnie, indice de masă corporală, subtipul genotipului VHC, valorile iniţile ale ARN–VHC (< 800000, ≥ 800000 UI/ml) şi gradul fibrozei hep tice. Tabelul 8 prezintă ratele de RVS pentru subgrupele de pacienţi.

Tabelul 8:

Ratele RVS pentru subgrupele de pacienţi: Studiul 108

 

Subgrup

 

T12/PR

 

Pbo/PR

Bărbaţi

 

78% (159166/214)

 

46% (97/211)

Vârsta 45 până la ≤ 65 ani

73% (157/214)

 

39% (85/216)

Paci nţi de culoare

62% (16/26)

 

29% (8/28)

Hispanici şi latini

77% (27/35)

 

39% (15/38)

IMC ≥ 30 kg/m2

 

73% (56/77)

 

44% (38/87)

Valori iniţiale ARN-VHC ≥ 800000 UI/ml

77% (215/281)

 

39% (109/279)

VHC genotip 1a

75% (162/217)

 

43% (90/210)

VHC genotip 1b

84% (119/142)

 

51% (76/149)

Fibroză hepatică la momentul iniţial

 

 

 

Absenţa fibrozei, fibroză minimă sau

82% (237/290)

 

49% (140/288)

fibroză portală

 

 

 

Fibroză în punte

63% (33/52)

 

35% (18/52)

 

 

 

 

Ciroză

71% (15/21)

38% (8/21)

T12/PR: INCIVO timp de 12 săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină timp de 24 sau 48 de săptămâni; Pbo/PR: placebo timp de 12 săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină timp de 48 de săptămâni

Studiul 111 (ILLUMINATE)

Studiul 111 a fost studiu de fază III, randomizat, deschis, care a inclus pacienţi netrataţi anterior. Studiul a fost conceput pentru a compara ratele de RVS la pacienţi cu ARN–VHC (virus nedetectat) nedetectabil la săptămânile 4 şi 12 care au fost trataţi cu INCIVO timp de 12 săptămâni în asociere cu

peginterferon alfa-2a

şi ribavirină timp de

24 de săptămâni (schema terapeutică T12/PR24) sau 48 de

> 800000 UI/ml; 16% au avut fibroză în punte; 11% au avut ciroză hepatică; 72%autorizatau avut

săptămâni (schema terapeutică T12/PR48). Pacienţii cu ARN-VHC (virus nedetectat) nedetectabil la

săptămânile 4 şi 12 au fost repartizaţi randomizat la săptămâna 20 să li se administreze tratament cu

peginterferon alfa-2a

şi ribavirină timp de

24 de săptămâni sau 48 de săptămâni. Obiectivul pr nc pal

a fost evaluarea non-inferiorităţii, utilizând o marjă statistică de -10,5% a schemei terapeutice de

24 de săptămâni comparativ cu schema terapeutică cu durata de 48 de săptămâni la pacienţii cu ARN– VHC (virus nedetectat) nedetectabil la săptămânile 4 şi 12.

 

Cei 540 de pacienţi incluşi în studiu au avut o vârstă mediană de 51 de ani (variind între:19 şi 70 ani);

 

60% dintre pacienţi au fost bărbaţi; 32% au avut un indice de masă corporală ≥ 30 kg/m2; 14% au fost

 

de culoare; 10% au fost hispanici sau latini; 82% au avut valori iniţiale ale ARN–VHC

 

VHC genotip 1a şi 27% au avut VHC genotip 1b.

este

 

 

 

 

 

Un număr total de 352 (65%) pacienţi au avut ARN–VHC (virus n d tectat) nedetectabil la

 

 

 

 

mai

 

 

săptămânile 4 şi 12. Tabelul 9 prezintă ratele de răspuns. La pac nţii care au avut ARN–VHC (virus

 

nedetectat) nedetectabil la săptămânile 4 şi 12, nu au existat beneficii suplimentare pentru prelungirea

 

tratamentului cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină la 48 de săptămâni (diferenţa între ratele de RVS

 

de 2%; interval de încredere 95%: -4%, 8%).

 

 

 

 

Tabelul 9: Rate de răspuns: Studiul 111

 

 

 

 

 

 

nu

 

 

 

 

 

Pacienţii cu ARN–VHC (virus

 

 

 

 

 

edetectat) nedetectabil la

 

 

 

 

 

săptămânile 4 şi 12

T12/PR

 

Medicamentul

 

T12/PR24

T12/PR48

Toţi pacienţii a

 

 

 

 

Rezultatul tratamentului

 

N = 162

N = 160

N = 540

 

RVSa

 

92% (149/162)

90% (144/160)

74% (398/540)

 

 

 

(87%, 96%)b

(84%, 94%)b

(70%, 77%)b

 

ARN-VHC < 25 UI/ml la

 

98% (159/162)

93% (149/160)

79% (424/540)

 

sfârşitul tratamentului

 

 

 

 

 

 

Recădere

 

6% (10/159)

1% (2/149)

4% (19/424)

T12/PR24: INCIVO ti p de 12 săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a

şi ribavirină timp de 24 de săptămâni;

T12/PR48: INCIVO timp de 12 săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a

şi ribavirină timp de 48 de săptămâni;

a

Toţi pa

enţii includ cei 322 pacienţi cu ARN-VHC (virus nedetectat) nedetectabil la săptămânile 4 şi 12 şi alţi

 

 

218 pa

enţi trataţi în studiu (118 care nu au avut ARN–VHC (virus nedetectat) nedetectabil la săptămânile 4 şi 12 şi

 

100 pacienţi care au întrerupt studiul înainte de săptămâna 20, când a avut loc repartizarea randomizată)

b

Interval de încredere 95%

 

Ratele de RVS la pacienţii de culoare au fost de 62% (45/73). Tabelul 10 prezintă RVS în funcţie de gradul fibrozei hepatice la iniţierea tratamentului.

 

Tabelul 10: Ratele de RVS în funcţie de gradul fibrozei hepatice la iniţierea tratamentului:

 

 

 

Studiul 111

 

 

 

 

 

 

Pacienţii cu ARN–VHC (virus

 

 

 

 

 

nedetectat) nedetectabil la

 

 

 

 

 

săptămânile 4 şi 12

 

T12/PR

 

Subgrup

T12/PR24

 

T12/PR48

 

Toţi pacienţiia

 

Absenţa fibrozei, fibroză minimă

96% (119/124)

 

91% (115/127)

 

77% (302/391)

 

sau fibroză portală

 

 

 

 

 

 

Fibroză în punte

95% (19/20)

 

86% (18/21)

 

74% (65/88)

 

Ciroză

61% (11/18)

 

92% (11/12)

 

51% (31/61)

 

 

 

 

 

 

autorizat

 

T12/PR24: INCIVO timp de 12 săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină timp de 24 de săptămâni;

T12/PR48: INCIVO timp de 12 săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină timp de 48 de săptămân ;

a

Toţi pacienţii includ cei 322 pacienţi cu ARN–VHC (virus nedetectat) nedetectabil la săptămânile 4 şi 12 şi alţi

 

218 pacienţi trataţi în studiu (118 care nu au avut ARN-VHC (virus nedetectat) nedetectabil la săptămânile 4 şi 12 şi

 

100 pacienţi care au întrerupt studiul înainte de săptămâna 20, când a avut loc repartizarea randomizază)

Eficacitatea la pacienţii adulţi trataţi anterior

Studiul C216 (REALIZE)

Studiul C216 a fost un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat pl cebo, c re a inclus pacienţi care nu au obţinut RVS cu un tratament anterior cu peginterf ron alfa-2a şi ribavirină sau

interferon pegilat, dar cu ARN–VHC detectabil după 24 de săptămâniestede urmărire a tratamentului) şi care nu au răspuns la tratamentul anterior (pacienţi care nu au avut valori nedetectabile de ARN-VHC în timpul sau la sfârşitul unui ciclu terapeutic anterior cu durata de cel puţin 12 săptămâni). Pacienţii care nu au răspuns la tratament au inclus 2 subgrupe: cu răspuns parţial la tratamentul anterior (o

peginterferon alfa-2b şi ribavirină. Studiul a inclus pacienţi cu recădere la ratamentul anterior (pacienţi cu ARN–VHC nedetectabil la sfârşitul tratamentului cu chema erapeutică pe bază de

răspuns la tratamentul anterior (o reducere mai icămaide 2 log10 a ARN–VHC la săptămâna 12 a tratamentului anterior cu peginterferon şi ribavirină).

reducere mai mare decât sau egal cu 2 log10 a ARN–VHC la săptămâna 12, dar care nu au atins valori nedetectabile ale ARN–VHC la sfârşitul tratamentului cu peginterferon şi ribavirină) şi pacienţi fără

 

Pacienţi i au fost repartizaţi randomizat în raport de 2:2:1 în unul din cele trei grupe de tratament:

 

iniţiere simultană (T12/PR48): INCIVO din ziua 1 până la săptămâna 12; iniţiere întârziată

 

 

 

nu

 

(T12(DS)/PR48): INCIVO de la săptămâna 5 până la săptămâna 16; Pbo/PR48: placebo până la

 

săptămâna 16. Toate schemele

erape tice au avut o durată de 48 de săptămâni de tratament cu

 

peginterferon alfa-2a şi ribaviri

ă.

 

 

Medicamentul

 

 

 

Cei 662 de pacienţi incluşi în studiu au avut o vârstă mediană de 51 de ani (variind între:21 şi 70 ani); 70% dintre pacienţi au fost bărbaţi; 26% au avut un indice de masă corporală ≥ 30 kg/m2; 5% au fost de culoare; 11% au fost hispanici sau latini; 89% au avut valori iniţiale ale ARN-VHC

> 800000 UI/ml; 22% au avut fibroză în punte; 26% au avut ciroză hepatică; 54% au avut VHC genot p 1a şi 46% au avut VHC genotip 1b.

Ratele e RVS pentru grupul T12(DS)/PR au fost de 88% (124/141) pentru pacienţii cu recădere la tratamentul anterior, 56% (27/48) pentru pacienţii cu răspuns parţial la tratamentul anterior şi 33% (25/75) pentru pacienţii fără răspuns la tratamentul anterior. Tabelul 11 prezintă ratele de răspuns pentru braţul cu iniţierea simultană recomandată (T12/PR48) şi braţul Pbo/PR48.

Tabelul 11: Rate de răspuns: Studiul C216

 

T12/PR48

Pbo/PR48

Rezultatul tratamentului

% (n/N)

% (n/N)

RVS

 

 

Pacienţi cu recădere la tratamentul anteriora

84% (122/145)

22% (15/68)

 

(77%, 90%)b

(13%, 34%)b

 

Pacienţi cu răspuns parţial la tratamentul

 

61% (30/49)

15% (4/27)

 

 

 

anteriora

 

 

(46%, 75%)b

(4%, 34%)b

 

 

 

Pacienţi fără răspuns la tratamentul anteriora

 

31% (22/72)

5% (2/37)

 

 

 

 

 

 

 

(20%, 43%)b

(1%, 18%)b

 

 

 

ARN–VHC< 25 UI/ml la sfârşitul

 

 

 

 

 

 

 

 

tratamentului

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienţi cu recădere la tratamentul anterior

 

87% (126/145)

63% (43/68)

 

 

 

Pacienţi cu răspuns parţial la tratamentul

 

73% (36/49)

15% (4/27)

 

 

 

anterior

 

 

 

 

 

 

 

 

Pbo/PR48: placebo timp de 16 săptămâni în asociere cu

peginterferon alfa-2a şi ribavirină

imp autorizatde 48 de săptămâni

 

 

 

Pacienţi fără răspuns la tratamentul anterior

 

39% (28/72)

11% (4/37)

 

 

 

Recădere

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienţi cu recădere la tratamentul anterior

 

3% (4/126)

63% (27/43)

 

 

 

Pacienţi cu răspuns parţial la tratamentul

 

17% (6/36)

0% (0/4)

 

 

 

anterior

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienţi fără răspuns la tratamentul anterior

 

21% (6/28)

50% (2/4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T12/PR48: INCIVO timp de 12 săptămâni urmat de placebo timp de 4 săptămâni, în asociere cu peginterferon alfa-2a şi

 

ribavirină timp de 48 de săptămâni;

 

 

 

este

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

P < 0,001, T12/PR comparat cu Pbo/PR48. Diferenţa între ratele de RVS (interval de încr d re 95%) între grupurile

 

 

 

 

T12/PR şi Pbo/PR au fost de 63 (51, 74) pentru pacienţii cu recădere la tratamen ul an erior, 46 (27, 66) pentru

 

b

pacienţii cu răspuns parţial la tratamentul anterior şi de 26 (13, 39) p ntru paci nţi fără răspuns la tratamentul anterior.

 

Interval de încredere 95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pentru toţi pacienţii incluşi în studiu (pacienţi cu recădere la tr tmentul anterior, pacienţi cu răspuns

 

parţial la tratamentul anterior şi pacienţi fără răspuns la tr t mentul) ratele de RVS au fost mai mari

 

pentru grupul T12/PR comparativ cu grupul Pbo/PR48 în cadrul subgrupelor în funcţie de sex, vârstă

 

rasă, etnie, indice de masă corporală, subtipul genotipului VHC, valorile iniţiale ale ARN–VHC şi

 

 

 

nu

 

 

 

 

 

 

gradul fibrozei hepatice. Tabelul 12 prezintă ratele de RVS în funcţie de gradul fibrozei hepatice.

 

Tabelul 12: Ratele de RVS în funcţie de gradul fibrozei hepatice la iniţierea tratamentului:

 

 

Medicamentulanterior

 

 

 

 

 

 

 

 

Studiul C216

 

 

 

 

 

 

 

 

Gradul fibrozei hepatice

 

 

T12/PR

Pbo/PR48

 

 

Pacienţi cu recădere la tra amentul

 

 

 

 

 

 

 

 

anterior

 

 

 

 

 

 

 

 

Absenţa fibrozei, fibroză minimă sau fibroză

 

 

 

 

 

 

portală

 

 

84% (68/81)

32% (12/38)

 

 

 

Fibroză în punte

 

 

86% (31/36)

13% (2/15)

 

 

 

Ciroză

 

 

82% (23/28)

7% (1/15)

 

 

 

Pac enţi u răspuns parţial la tratamentul

 

 

 

 

 

 

anter or

 

 

 

 

 

 

 

 

Absenţa fibrozei, fibroză minimă sau fibroză

 

 

 

 

 

 

portală

 

 

79% (19/24)

18% (3/17)

 

 

 

Fibroză în punte

 

 

71% (5/7)

0 (0/5)

 

 

 

Ciroză

 

 

33% (6/18)

20% (1/5)

 

 

 

Pacienţi fără răspuns la tratamentul

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Absenţa fibrozei, fibroză minimă sau fibroză

 

 

 

 

 

 

portală

 

 

31% (9/29)

6% (1/18)

 

 

 

Fibroză în punte

 

 

47% (8/17)

0 (0/9)

 

 

 

Ciroză

 

 

19% (5/26)

10% (1/10)

 

 

T12/PR48: INCIVO timp de 12 săptămâni urmat de placebo 4 săptămâni, în asociere cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină timp de 48 de săptămâni;

Pbo/PR48: placebo timp de 16 săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină timp de 48 de săptămâni

Tabelul 13 prezintă ratele de RVS în funcţie de răspunsul la săptămâna 4 (reducerea

ARN-VHC < 1 log10 sau ≥ 1 log10) pentru pacienţi cu răspuns parţial la tratamentul anterior şi pacienţi fără răspuns la tratamentul anterior în grupul T12(DS)/PR.

Tabelul 13: Ratele de RVS în funcţie de răspunsul la săptămâna 4 (reducere < 1 log10 sau

 

≥ 1 log10) în grupul T12(DS)/PR48: Studiul C216

 

 

 

 

 

 

 

T12(DS)/PR

 

 

Răspunsul anterior la

 

% (n/N)a

 

 

tratament

reducere a ARN-VHC

reducere a ARN-VHC

 

 

 

< 1 log10 la săptămâna 4

≥ 1 log10 la săptămâna 4

 

Pacienţi cu răspuns parţial la

56% (10/18)

 

 

63% (17/27)

 

tratamentul anterior

 

 

 

 

 

Pacienţi fără răspuns la

15% (6/41)

 

 

54% (15/28)

 

tratamentul anterior

 

 

 

autorizat

 

a

include date referitoare numai la pacienţii care au avut date despre ARN-VHC disponibile la săptămâna 4

 

Studiul 106 şi studiul 107

 

este

 

 

 

 

 

 

 

Studiul 106 a fost un studiu de fază II, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, care a inclus pacienţi

cu eşec la tratamentul anterior cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină

au peginterferon alfa-2b şi

 

 

mai

 

 

 

ribavirină. Printre pacienţii cu recădere la tratamentul anter or din grupul de tratament T12/PR24 care

au avut ARN–VHC (virus nedetectat) nedetectabil la săptămân le 4 şi 12 de tratament, rata de RVS a

fost de 89% (25/28) şi rata de recădere a fost de 7%.

 

 

 

 

Studiul 107 a fost un studiu deschis, de extensie a studiului de fază II cu telaprevir pentru pacienţii

care au fost incluşi în grupul de control (placebo, peginterferon alfa-2a, şi ribavirină) şi care nu au

obţinut RVS în studiul de fază II. Printre pacienţii cu recidivă la tratamentul anterior din grupul de

tratament T12/PR24 care au avut ARN–VHC (vir s nedetectat) nedetectabil la săptămânile 4 şi 12 de

tratament, rata de RVS a fost de 100% (24/24).

Utilizarea peginterferon alfa-2a sau 2b

nu

 

Două tipuri de peginterferon alfa (2a şi 2b) au fost evaluate într-un studiu de fază II, deschis,

randomizat – studiul C208, la pacienţi netrataţi anterior.

Tuturor pacienţilor li s-a admi istrat INCIVO timp de 12 săptămâni în asociere cu terapia standard cu

peginterferon alfa/ribavirină. Pacienţii au fost repartizaţi randomizat în unul din 4 grupe de tratament:

Medicamentul

-

INCIVO 750 g la interval de 8 ore în asociere cu peginterferon alfa-2a 180 g/săptămână şi

 

rib virină 1000 sau 1200 mg/zi

-

INCIVO 750 mg la interval de 8 ore în asociere cu peginterferon alfa-2b 1,5 g/kg şi săptămână

 

şi r b virină 800 sau 1200 mg/zi

-

INCIVO 1125 mg la interval de 12 ore în asociere cu peginterferon alfa-2a 180 g/săptămână şi

 

ribavirină 1000 sau 1200 mg/zi

-

INCIVO 1125 mg la interval de 12 ore în asociere cu peginterferon alfa-2b 1,5 g/kg şi

 

săptămână şi ribavirină 800 sau 1200 mg/zi

Peginterferon alfa-2a/peginterferon alfa-2b şi ribavirina au fost utilizate în conformitate cu Rezumatul caracteristilor produsului corespunzîtor. La săptămâna 12, administrarea INCIVO a luat sfârşit şi pacienţii au continuat doar terapia standard. 73,8% (59/80) dintre pacienţii din grupul combinat peginterferon alfa-2a au îndeplinit criteriile (ARN-VHC (virus nedetectat) nedetectabil de la săptămâna 4 până la săptămâna 20) pentru durata redusă de tratament de 24 de săptămâni cu peginterferon/ribavirină faţă de 61,7% (50/81) dintre pacienţii din grupul combinat peginterferon alfa-2b.

Tabelul 14: Ratele de răspuns coroborate: Studiul C208

 

Rezutatele tratamentului

T12P (2a) R48

T12P (2b) R48

 

N = 80

N = 81

 

(%)n/N

(%)n/N

RVSa

83,8 (67/80)

81,5 (66/81)

Creşterea viremiei

5 (4/80)

12,3 (10/81)

Recădere

8,1 (6/74b)

4,2 (3/71b)

Date privind eficacitatea pe termen lung

Studiul 112 (EXTEND)

Un studiu de urmărire cu durata de 3 ani la pacienţi care au obţinut RVS cu un regim erapeutic pe

bază de INCIVO a arătat că > 99% (122/123) dintre pacienţi şi-au menţinut stat s l de RVS de-a lungul întregii perioade disponibile de urmărire (durata mediană de urmărire de 22 l ni).

T12/P(2a) R48: INCIVO pentru 12 săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină pentru 24 sau 48 săptămâni

T12/P(2b) R48: INCIVO pentru 12 săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2b şi ribavirină pentru 24 sau

48 săptămâni

 

a

Intervalul de încredere 95% pentru diferenţă a fost (-10,8; 12,1)

 

b

 

Numitorul a fost numărul de pacienţi cu nivel al ARN-VCH (virus nedetectat) nedetectabil la sfârşitul tratamentului

 

 

 

autorizat

Eficacitatea la adulţi cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV-1

Studiul 110

Studiul 110 a fost studiu de fază II, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, care a inclus pacienţi cu infecţie cronică cu VHC genotip 1 asociat cu infecţie HIV, n trataţi anterior pentru hepatita C. Pacienţii care fie nu au primit tratament antiretroviral (valoar a CD4 ≥ 500 celule/mm3), fie au avut

 

 

 

 

mai

 

 

un control stabil al virusului HIV (ARN-HIV < 50 copii/ml, valoar a CD4 ≥ 300 celule/mm3), au fost

 

trataţi cu efavirenz sau atazanavir/ritonavir în asociere cu fum ratestede tenofovir disoproxil şi

 

emtricitabină sau lamivudină. Pacienţii au fost randomiz ţi să primească tratament asociat cu INCIVO

 

timp 12 săptămâni (750 mg la fiecare 8 ore dacă este ad

inistrat în asociere cu atazanavir/ritonavir,

 

fumarat de tenofovir disoproxil şi emtricitabină sau la

ivudină SAU 1125 mg la fiecare 8 ore dacă

 

 

 

nu

 

 

 

 

este administrat în asociere cu efavirenz, f marat de tenofovir disoproxil şi emtricitabină) sau

 

placebo. Toţi pacienţii au primit pegi

terferon alfa-2a şi ribavirină timp de 48 de săptămâni. Cincizeci

 

şi cinci dintre cei 60 de pacienţi au fost trataţi cu doză fixă de ribavirină de 800 mg/zi, iar ceilalţi

 

5 pacienţi au fost trataţi cu o doză de ribaviri ă în funcţie de greutatea corporală. La momentul

Medicamentul

 

 

 

 

 

iniţierii tratamentului, 3 pacienţi (8%) din braţul de tratament T12/PR48 au avut fibroză în punţi şi

 

2 pacienţi (5%) au avut ciroză. În braţ

l de tratament Pbo/PR, 2 pacienţi (9%) au avut fibroză în punţi

 

la iniţierea tratamentului, şi iciun subiect nu a avut ciroză la iniţiere. Tabelul 15 prezintă ratele de

 

răspuns observate în braţ le de tratament T12/PR48 şi Pbo/PR. Rata de răspuns a fost mai mare la

 

pacienţii din braţul de tratam nt Pbo/PR decât la pacienţi din alte studii clinice efectuate cu dublă

 

terapie cu peginterf ron (rat le de RVS în antecedente < 36%).

 

 

Tabelul 15: R tele de răspuns: Studiul 110

 

 

 

 

Rezultatul tr t mentului

 

T12/PR48

Pbo/PR

 

 

 

% (n/N)

 

% (n/N)

 

Rata generală RVS 12a

 

74% (28/38)

45%(10/22)

 

Paci nţi cu schemă de

 

69% (11/16)

50% (4/8)

 

tratament bazată pe efavirenz

 

 

 

 

 

 

Pacienţi cu schemă de

 

80% (12/15)

50% (4/8)

 

tratament bazată pe

 

 

 

 

 

 

atazanavir/ritonavir

 

 

 

 

 

 

Pacienţi cărora nu li s-a

 

71% (5/7)

33% (2/6)

 

administrat tratament

 

 

 

 

 

 

antiretroviral

 

 

 

 

 

T12/PR48: INCIVO timp de 12 săptămâni, în asociere cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină timp de 48 de săptămâni; Pbo/PR: placebo timp de 12 săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină timp de 48 de săptămâni

a

ARN VHC< 25

UI/ml perioada de monitorizare de 12 săptămâni.

 

Studiul HPC3008

Studiul HPC3008 a fost un studiu deschis, de fază IIIb, desfăşurat la pacienţi cu co-infecţie cu VHC genotipul 1 /HIV-1 netrataţi anterior pentru hepatita C sau care nu au obţinut RVS în urma tratamentului anterior cu peginterferon alfa (2a sau 2b) şi ribavirină (inclusiv pacienţii cu recăderi anterioare, pacienţi cu răspuns parţial la tratamentul anterior şi cei fără răspuns la tratamentul anterior). La selecţie, pacienţii trebuiau să aibă valori ARN-HIV-1 < 50 copii/ml şi valori ale

CD4 > 300 celule/mm3. Pacienţii au fost trataţi cu INCIVO la doza de 750 mg administrat o dată la 8 ore, cu excepţia pacienţilor cu o schemă de tratament bazată pe efavirenz care au primit INCIVO la doza de 1125 mg administrat o dată la 8 ore. Pacienţii netrataţi anterior sau pacienţii cu recădere la tratamentul anterior, fără ciroză şi care au obţinut răspuns virusologic rapid şi extins (eRVR) au primit timp de 12 săptămâni tratament asociat cu INCIVO plus peginterferon alfa-2a şi ribavirină, urmat de 12 săptămâni de tratament cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină (durata totală a tratamentului fiind de 24 de săptămâni). Pacienţii netrataţi anterior, pacienţii cu recădere la tratamentul anterior care nu au obţinut eRVR, pacienţii cu răspuns parţial şi cei fără răspuns la tratamentul anterior şi toţi pacienţii cu ciroză au primit timp de 12 săptămâni tratament cu INCIVO

plus peginterferon alfa-2a şi ribavirină urmat de 36 de săptămâni de tratament asociat cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină (durata totală a tratamentului fiind de 48 de săptămâni). Toţi pacienţii au primit ribavirină în doză fixă de 800 mg/zi. Schemele de tratament antiretroviral au incl s ef virenz, atazanavir/ritonavir, raltegravir, etravirină sau darunavir/ritonavir în asociere cu tenofovir sau

abacavir şi fie lamivudină sau emtricitabină.

este

autorizat

 

Obiectivul principal al studiului a fost de a evalua eficacitatea antivirală a regimului de tratament ce

include INCIVO, peginterferon alfa-2a şi ribavirină la pacienţi cu co-infecţie cu VHC/HIV-1,

măsurată prin RVS12.

 

 

fost de culoare; 1,9% au fost asiatici; 87,0% au avutmaivalori iniţiale ale ARN-VHC ≥ 800000 UI/ml; 17,3% au avut fibroză în punţi; 13,0% au avut ciroză; 65,6% au avut VHC genotipul 1a; 33,8% au avut VHC genotipul 1b; 39,5% (n = 64) netrataţi anterior pentru VHC; 17,9% (n = 29) au avut recădere la tratamentul anterior; 11,1% (n = 18) au avut răspuns parţial la tratamentul anterior; 31,5%

Cei 162 de pacienţi înrolaţi au avut o medie de vârstă de 46 de ani (interval: între 20 şi 67 de ani); 78,4% dintre pacienţi au fost bărbaţi; 6,8% au avut un indice de masă corporală ≥ 30 kg/m2; 4,3% au

 

(n = 51) au fost fără răspuns la tartame tul a terior. Media (interval) numărului de celule CD4 la

 

iniţiere a fost de 651 (între 277 şi 1551 celule/mm3).

 

 

 

nu

 

Tabelul 16 prezintă ratele de răsp

ns la pacienţii netrataţi anterior şi la pacienţii trataţi anterior, în

 

funcţie de subgrupuri ( etra aţi a

erior, cu recădere şi fără răspuns la tratamentul anterior).

 

 

 

 

Medicamentul

 

Tabelul 16: Rezultatul tratamentului la pacienţi adulţi cu infecţie cu VHC genotipul 1 şi infecţie conco itentă cu HIV-1, în Studiul HPC3008)

 

 

Pacienţi trataţi anterior, în funcţie de

 

 

subgroup

 

Rezultatul

Pacienţi netrataţi

Pacienţi cu recădere la

Pacienţi cu eşec

tratamentului

anterior

tratamentul anterior

la tratamentul

 

N = 64

N = 29

anteriora

 

% (n/N)

% (n/N)

N = 69

 

 

 

% (n/N)

RVS12

64,1% (41/64)

62,1% (18/29)

49,3% (34/69)

ARN-VHC nedetectabil

57,8% (37/64)

48,3% (14/29)

42,0% (29/69)

(virus nedetectat) la

 

 

 

săptămâna 4 şi 12

 

 

 

RVS la pacienţii cu

83,8% (31/37)

92,9% (13/14)

89,7% (26/29)

ARN-VHC nedetectabil

 

 

 

(virus nedetectat) la

 

 

 

săptămâna 4 şi 12

 

 

 

RVS la pacienţii care nu

37,0%

(10/27)

33,3% (5/15)

 

20,0% (8/40)

 

aveau ARN VHC

 

 

 

 

 

 

 

nedetectabil (virus

 

 

 

 

 

 

 

nedetectat) la

 

 

 

 

 

 

 

săptămâna 4 şi 12

 

 

 

 

 

 

 

Rate de RVS la pacienţii cu sau fără ciroză

 

 

 

 

 

Pacienţi fără ciroză

65,5%

(38/58)

61,5% (16/26)

 

52,6%

(30/57)

 

Pacienţi cu ciroză

50,0% (3/6)

66,7% (2/3)

 

33,3% (4/12)

 

Rezultatul la pacienţi fără RVS12

 

 

 

 

 

 

Eşec virusologic în

21,9%

(14/64)

3,4% (1/29)

 

37,7%

(26/69)

 

timpul tratamentuluib

 

 

 

 

 

 

 

Recăderec

8,9%

(4/45)

5,3% (1/19)

 

8,1%

(3/37)

 

Alted

7,8%

(5/64)

31,0% (9/29)

 

8,7%

(6/69)

 

a

Categoria pacienţi cu eşec la tratamentul anterior include pacienţi cu răspuns parţial şi fără răspuns la tratamentul

 

b

anterior.

 

 

 

 

 

 

 

Eşecul virusologic în cursul tratamentului include pacienţi care au îndeplinit regula de oprire a tra amen lui conform

 

 

protocolului şi/sau creşterea viremiei după obţinerea iniţial a nedectabilităţii.

autorizat

cRecăderea a fost definită ca valori ARN-VHC ≥ 25 UI/ml în timpul perioadei de urmărire după v lori anterioare ale ARN-VHC < 25 UI/ml la încheierea planificată a tratamentului şi fără atingerea RVS12.

dAltele includ pacienţii cu ARN-VHC detectabil la încheierea reală a tratamentului, fără cr şt rea viremiei după obţinerea iniţial a nedectabilităţii şi pacienţi fără evaluarea ARN VHC în perioada de urmărire planificată.

Beneficiarii unui transplant hepatic

 

este

 

 

Studiul HPC3006 a fost un studiu deschis, de fază 3b, la paci nți cu infecție cronică cu VHC

genotipul 1 netratați anterior sau tratați anterior care erau pentru prima dată beneficiari ai unui

 

mai

 

transplant hepatic și urmau un tratament stabil cu imunosupresoarele tacrolimus sau ciclosporină A.

Niciun pacient nu a prezentat ciroză a grefei hepatice. P cienților li s-a administrat INCIVO la doza de 750 mg o dată la 8 ore. Toți pacienții au început cu o doză de 600 mg/zi de ribavirină și

180 µg/săptămână de peginterferon alfa-2a. Tuturor pacienților li s-a administrat 12 săptămâni de tratament cu INCIVO plus peginterferonnualfa-2a și ribavirină, urmat de 36 săptămâni de tratament cu peginterferon alfa-2a și ribavirină (durata totală a tratamentului de 48 săptămâni).

MedicamentulObiectivul principal al studiului a fost de a evalua eficacitatea antivirală a INCIVO, peginterferonului alfa-2a și ribavirinei la pacienții cu infecție VHC și transplant hepatic, masurată prin RVS12.

Cei 74 pacienți incluși în studiu aveau o vârstă mediană de 56 ani (interval: 43-68 ani); 91,9% dintre pacienți au fost de s x masculi ; 24,3% au avut un indice de masă corporală ≥ 30 kg/m2; 1,4% au fost de culoare; 95,9% au avut valori iniţiale ale ARN-VHC ≥ 800000 UI/ml; 10,8% au avut fibroză în punți; niciunul nu a avut ciroză; 38,9% au avut VHC genotipul 1a; 58,3% au avut VHC genotipul 1b; 2,8% au avut VHC genotipul 1d; 21,6% au avut IL28B genotipul CC; 54,1% au avut IL28B genotipul CT; 24,3% au avut IL28B genotipul TT; 28,4% (n = 21) netrataţi anterior pentru VHC; 71,6% (n = 53) u fost tratați anterior pentru VHC [14,9% (n = 11) au avut recădere la tratamentul anter or; 40,5% (n = 30) au fost fără răspuns la tratamentul anterior; 16,2% (n = 12) nu au putut fi clas f cați]; durata mediană de timp de la transplantul hepatic a fost de 2,5 ani (interval: 0,6-9,5 ani); la 67,6% (n = 50) s-a administrat tacrolimus; la 32,4% (n = 24) s-a administrat ciclosporină A.

Tab lul 17 prezintă ratele globale de răspuns la pacienţii cu infecție cronică cu VHC genotipul 1, netrataţi anterior şi trataţi anterior, beneficiari ai unui transplant hepatic, în funcţie de subgrupuri (pacienți tratați cu tacrolimus sau ciclosporină A).

Tabelul 17: Rezultatul tratamentului la pacienți cu infecție VHC genotipul 1, beneficiari ai

 

unui transplant hepatic (Studiul HPC3006)

 

 

 

 

 

Rezultatul tratamentului

Pacienți tratați cu

Pacienți tratați cu

Toți pcienții

 

 

 

tacrolimus

 

ciclosporină A

N = 74

 

 

 

N = 50

 

 

N = 24

% (n/N)

 

 

 

% (n/N)

 

 

% (n/N)

 

 

RVS12

66% (33/50)

 

83% (20/24)

72% (53/74)

 

Rezultatul la pacienții fără RVS12

 

 

 

 

 

Toți pacienții

 

 

 

 

 

 

 

Eşec virusologic în

12% (6/50)

 

 

8% (2/24)

11% (8/74)

 

 

timpul tratamentuluia

 

 

 

 

 

 

 

Recădereb

11% (4/37)

 

 

7% (4/56)

 

 

Altec

14% (7/50)

 

 

8% (2/24)

12% (9/74)

 

a

Eşecul virusologic în cursul tratamentului include pacienţi care au îndeplinit regula de oprire a tratamentului sau

 

 

creşterea viremiei. Trebuie reținut că regulile de oprire a tratamentului luate în considerare în cadrul aces ei analize a

 

rezultatelor tratamentului sunt regulile efective de oprire a tratamentului, adică cele ce provin din da e privind

 

dispunerea și expunerea, spre deosebire de regulile matematice de oprire a tratamentului, adică cele derivate din date

b

privind ARN-VHC.

 

 

 

 

 

 

Recăderea a fost definită ca valori plasmatice detectabile ale ARN-VHC în perioada de după încheierea planificată a

 

 

tratamentului după valori anterioare ale ARN-VHC < 25 UI/ml la încheierea planificată a tratamentului pentru VHC şi

 

fără atingerea RVS12. Numitorul este numărul de pacienți cu ARN-VHC < 25 UI/ml la închautorizatierea planificată a

 

tratamentului sau fără evaluarea ARN-VHC la încheierea planificată a tratamen ului și cu valori ARN-VHC

c

< 25 UI/ml în timpul perioadei de urmărire de după încheierea planificată a tra amen ului.

 

 

Altele includ pacienţii cu ARN-VHC detectabil la încheierea reală a tratam ntului, dar care nu corespundeau definiției

 

 

de eşec virusologic în cursul tratamentului şi pacienţi fără evaluarea ARN VHC în perioada de urmărire planificată.

Studii clinice care evaluează intervalul QT

mai

este

 

 

 

 

 

În două studii dublu-orb, randomizate, controlate activ şi pl cebo, efectuate pentru a evalua efectul asupra intervalul QT, monoterapia cu telaprevir în doză de 750 mg la interval de 8 ore nu a fost asociată cu efecte clinic relevante asupra intervalului QTcF. În unul dintre aceste studii, o doză de telaprevir de 1875 mg administrată la interval de 8 ore a fost evaluată şi valoarea medie a creşterii maxime ajustată la placebo a intervalului QTcF a fost de 8,0 msec (IÎ 90%: 5,1-10,9). Concentraţiile plasmatice de telaprevir administrat în doză de 1875 mg la interval de 8 ore folosită în acest studiu au

nu Medicamentulfost comparabile cu cele observate în studii la pacienţii infectaţi cu VHC la care s-a administrat

telaprevir în doză de 750 mg la interval de 8 ore în asociere cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină.

Copii şi adolescenţi

Nu s-au efectuat studii cli ice la pacienţi copii şi adolescenţi.

Agenţia Europeană a M dicamentului a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu INCIVO la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în hepatita cronică cu virus C. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Propri tăţile farmacocinetice ale telaprevir au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la subiecţi cu inf cţie cronică cu VHC. Telaprevir poate fi administrat pe cale orală, cu alimente, sub formă de comprimate de 375 mg, în doză de 1125 mg de două ori pe zi, timp de 12 săptămâni, în asociere cu peginterferon alfa şi ribavirină. Alternativ, telaprevir poate fi administrat pe cale orală, cu alimente, sub formă de comprimate de 375 mg, în doză de 750 mg la interval de 8 ore, timp de 12 săptămâni, în asociere cu peginterferon alfa şi ribavirină. Expunerea la telaprevir este mai mare în timpul administrării concomitente de peginterferon alfa şi ribavirină decât în urma administrării de telaprevir în monoterapie.

Expunerea la telaprevir este comparabilă în timpul administrării concomitente fie cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină, fie cu peginterferon alfa-2b şi ribavirină.

Absorbţie

Telaprevir este biodisponibil după administrare orală, cel mai probabil fiind absorbit la nivelul intestinului subţire, fără dovezi de absorbţie în colon. Concentraţiile plasmatice maxime după administrarea unei doze unice de telaprevir sunt, în general, atinse după 4-5 ore. Studiile in vitro efectuate cu celule umane Caco-2 au indicat faptul că telaprevir este un substrat al glicoproteinei P (gp-P).

Expunerea la telaprevir a fost similară indiferent de modul de administrare a dozei zilnice de

2250 mg, fie 750 mg la interval de 8 ore, fie 1125 mg de două ori pe zi. Bazat pe modelul populaţional

 

autorizat

de farmacocinetică a telaprevir la expunerea la starea de echilibru, Media geometrică a procentelor

celor mai mici pătrate (IÎ 90%) la 1125 mg de două ori pe zi comparativ cu 750 mg la interval de 8 ore

a fost de 1,08 (1,02; 1,13) pentru ASC24,ss, 0,878 (0,827; 0,930) pentru Ctrough,ss, şi 1,18 (1,12;1,24)

pentru Cmax,ss.

 

 

Expunerea la telaprevir a crescut cu 20% atunci când a fost administrat după o masă cu c

nţinut

caloric ridicat, bogată în lipide (56 g lipide, 928 kcal), comparativ cu administrarea d pă

masă cu

conţinut caloric normal (21 g lipide, 533 kcal). Comparativ cu administrarea după o masă cu conţinut caloric normal, expunerea (ASC) a scăzut cu 73% atunci când telaprevir a fost dministrat în condiţii de repaus alimentar, cu 26% după o masă cu conţinut caloric scăzut bogată în proteine (9 g lipide, 260 kcal), şi cu 39% după o masă cu conţinut caloric scăzut săracă în lipide (3,6 g lipide, 249 kcal). Prin urmare, telaprevir trebuie administrat împreună cu alimente.

Distribuţie

Telaprevir se leagă în proporţie de aproximativ 59%-76% de prot in le plasmatice. Telaprevir se

leagă în principal de alfa-1 glicoproteina acidă şi albumină.

este

 

 

După administrarea orală, volumul caracteristic aparent de distribuţie (Vd) a fost estimat la 252 l, cu o

variabilitate interindividuală de 72,2%.

mai

 

Metabolizare

 

Telaprevir este metabolizat în proporţie mare la nivel hepatic, implicând procese de hidroliză, oxidare

şi reducere. Mai mulţi metaboliţi au fost detectaţi în materiile fecale, plasmă şi urină. După

administrări repetate pe cale orală, principalii metaboliţi ai telaprevir au fost R-diastereomerul

 

nu

telaprevirului (de 30 ori mai p ţin activ), acidul pirazinoic şi un metabolit care a suferit un proces de

reducere la nivelul legăturii α–ke oamidică a telaprevir (inactiv).

Medicamentul

 

CYP3A4 este parţial r spo sabilă pentru metabolizarea telaprevir. Sunt implicate şi alte enzime în metabolizare, precum aldo-k toreductaze şi alte enzime proteolitice. Studiile care au utilizat superzomi umani reco binanţi CYP au arătat faptul că telaprevir este un inhibitor al CYP3A4, şi s-a observat în microzo ii hepatici umani o inhibare dependentă de timp şi concentraţie a CYP3A4 de către telaprevir. Nu s-a observat in vitro inhibarea relevantă de către telaprevir a izoenzimelor CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, şi CYP2D6 şi CYP2E1. In vitro, nu s-a observat n un efect inductor relevant al telaprevir asupra izoenzimelor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C şi CYP 3A. Pe baza rezultatelor studiilor clinice de interacţiune medicamentoasă (de exemplu

scitalopram, zolpidem, etinilestradiol), nu poate fi exclusă inducţia activităţii enzimelor implicate în m tabolizare, de către telaprevir

Studiile in vitro au demonstrat că telaprevir nu este un inhibitor UGT1A9 sau UGT2B7. Studiile in vitro cu UGT1A3 recombinat au sugerat că telaprevir poate inhiba această enzimă. Relevanţa clinică a acestui fapt este neclară, deoarece administrarea telaprevir împreună cu o singură doză de buprenorfină, substrat partial UGT1A3, la subiecţi adulţi sănătoşi nu a avut ca rezultat creşterea expunerii la buprenorfină. Nu a fost observată in vitro o inhibare relevantă a alcool dehidrogenazei de către telaprevir. Cu toate acestea nu au fost testate concentraţii suficient de crescute, ca inhibarea intestinală să poată fi exclusă.

prezent, implicaţiile clinice ale acestei constatări sunt necunoscute.

În cadrul studiilor in vitro, la nivelul hepatocitelor umane, a fost observată supresia exercitată de telaprevir şi VRT-127394 asupra enzimelor CYP, modulate prin intermediul CAR, PXR şi receptorilor nucleari Ah. Studiile clinice privind interacţiunile medicamentoase cu substraturi ale CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19 şi UGT1A1, UGT2B7 şi UGT1A3 indică faptul că nu există niciun impact clinic relevant al supresiei observate in vitro. Potenţialul impact clinic este încă necunoscut pentru alte enzime şi transportori (de exemplu, CYP1A1, CYP1A2, BCRP, OATP) modulaţi de către aceeaşi receptori nucleari.

Transportori

autorizat

Studiile in vitro au demonstrat că telaprevir este un inhibitor al PTAO1B1 şi PTAO2B1.

In vitro, nu a fost observată nicio inhibiţie relevantă exercitată de telaprevir asupra trasportorului organic de cation (OCT) OCT2.

In vitro, telaprevir este un inhibitor slab al transportorilor de extruziune polimedicamen asă şi a toxinelor (MATE) MATE1 şi MATE2-K în condiţiile unei CI50 de 28,3 M şi respec iv, 32,5 M. În

Eliminare

este

După administrarea unei doze orale unice de 750 mg de telaprevir marcat cu 14C la subiecţi sănătoşi,

90% din radioactivitatea totală a fost recuperată în materiile fecale, urină şi a rul expirat în decurs de 96 ore de la administrare. Cantitatea mediană recuperată din doza radioac ivă administrată a fost de aproximativ 82% în materiile fecale, 9% în aerul expirat şi 1% în urină. Contribuţia telaprevir

După administrare orală, clearance-ul aparent totalmai(Cl/F) fost estimat la 32,4 l/oră, cu o variabilitate interindividuală de 27,2%. Timpul mediu de înju ătăţire plasmatică prin eliminare după administrarea unei doze orale unice de 750 mg telaprevir variază, de regulă, între 4,0–4,7 ore. La starea de echilibru, timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 9-11 ore.

nemodificat marcat cu 14C şi a VRT-127394 în ceea ce pr veşte radioactivitatea totală recuperată în materiile fecale a fost de 31,8% şi, respectiv 18,7%.

Linearitate / non-linearitate

 

Expunerea (ASC) la telaprevir a crescut uşor mai mult decât proporţional cu doza după administrarea

 

nu

împreună cu alimente a unei doze nice de 375 până la 1875 mg, posibil din cauza saturării căilor

metabolice sau transportorilor de efl x.

 

Medicamentul

 

În cadrul unui studiu cu doze multiple, creşterea dozei de la 750 mg la interval de 8 ore la 1875 mg la interval de 8 ore a d t rminat o creştere a expunerii la telaprevir mai mică decât o creştere proporţională (adică de aproximativ 40%).

Grupe speci le de pacienţi

Cop şi adoles enţi

Nu sunt d sponibile în prezent date privind copiii şi adolescenţii.

Insuficienţă renală

Parametrii farmacocinetici ai telaprevir au fost evaluaţi după administrarea unei doze unice de 750 mg la subiecţi cu fără infecţie cu VHC având insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/min). Valorile medii ale Cmax şi ASC pentru telaprevir au fost cu 10% şi, respectiv 21% mai mari comparativ cu subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

Telaprevir este metabolizat în principal la nivel hepatic. Expunerea la telaprevir la starea de echilibru a fost cu 15% mai mică la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A conform clasificării Child-Pugh, scor 5-6), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Expunerea la telaprevir la starea de echilibru a fost cu 46% mai mică la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B conform clasificării

Child-Pugh, scor 7–9), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Nu se cunoaşte efectul asupra concentraţiilor de telaprevir liber (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Sexul

Efectul sexului subiecţilor asupra farmacocineticii telaprevir a fost evaluat folosind datele de farmacocinetică populaţională provenind din studiile de fază II şi III efectuate cu INCIVO. Nu s-a identificat niciun efect relevant în funcţie de sex.

Rasă

autorizat

Analiza farmacocineticii populaţionale privind administrarea INCIVO la subiecţii infectaţi cu VHC indicat faptul expunerea la telaprevir a fost similară la pacienţii de culoare/afro-americani şi caucazieni.

Vârstnici

Există date farmacologice limitate privind utilizarea INCIVO la pacienţii cu infecţie cu VHC cu vârsta ≥ 65 de ani şi nu sunt disponibile date la subiecţii cu vârsta ≥ 70 de ani.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicologie şi/sau farmacologie la animale

este

 

La şobolani şi câini, telaprevir a fost asociat cu o reducere reversibilă a param trilor eritrocitari

însoţită de un răspuns regenerativ. Atât la şobolani cât şi la câini -au ob ervat creşteri ale concentraţiilor AST/ALT în majoritatea studiilor, iar creşter a conc ntraţiilor ALT la şobolani nu a revenit la valori normale după recuperare. Constatările h stopatologice la nivel hepatic au fost similare atât în studiile la şobolan cât şi la câine, şi nu toate au d spărut complet după recuperare. La şobolani (dar nu şi la câini), telaprevir a provocat modificări testiculare degenerative, care au fost reversibile şi nu au afectat fertilitatea. În general, comp r tiv cu valorile observate la om,

concentraţiile au fost mai mici în studiile de far

cologie şi toxicologie la animale.

Carcinogenitate şi mutagenitate

 

mai

 

 

 

Nu s-au efectuat studii cu telaprevir privi

d eval

area potenţialul carcinogen. Nici telaprevir şi nici

metabolitul său principal nu au provocat

eziu i ale ADN în condiţiile testării în cadrul bateriei

standard de teste de mutagenitate, în prezenţa şi în absenţa activării metabolice.

 

nu

 

Medicamentul

 

 

Afectarea fertilităţii

Telaprevir nu a avut niciun efect asupra fertilităţii sau fecundităţii la şobolani.

Dezvoltarea embriof tală

Telaprevir traversează uşor placenta atât la şobolan cât şi la şoarece determinând un raport expunere

fetală/expunere ternă de 19–50%. Telaprevir nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolan sau

şoarece. Într-un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolani s-a observat

o creştere

produşilor de concepţie neviabili. Administrarea la animale nu a avut ca rezultat limitarea

expuner

omparativ cu expunerea la om.

Eliminarea în lapte

În cazul administrării la şobolani care alăptează, concentraţiile de telaprevir şi ale metabolitul său principal au fost mai mari în lapte comparativ cu cele observate în plasmă. Puii de şobolan expuşi la telaprevir in utero au avut o greutate normală la naştere. Cu toate acestea, atunci când au fost hrăniţi cu lapte provenind de la femele la care s-a administrat telaprevir, creşterea în greutate a puilor de şobolan a fost mai mică decât în mod normal (probabil din cauza aversiunii faţă de gust). După înţărcare, creşterea în greutate a puilor de şobolan a revenit la normal.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

 

 

 

 

Acetat succinat de hipromeloză

 

 

 

 

Hidrogen fosfat de calciu (anhidru)

 

 

 

 

Celuloză microcristalină

 

 

 

 

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

 

 

 

autorizat

Laurilsulfat de sodiu

 

 

 

 

 

 

 

Croscarmeloză sodică

 

 

 

 

Stearil fumarat de sodiu

 

 

 

 

Film

 

 

 

 

 

Alcool polivinilic

 

 

 

 

Macrogol

 

 

 

 

Talc

 

 

 

 

 

Dioxid de titan (E 171)

 

 

 

 

Oxid galben de fer (E 172)

 

 

este

 

6.2

Incompatibilităţi

 

 

 

 

 

 

 

Nu este cazul.

 

 

 

 

6.3

Perioada de valabilitate

 

mai

 

 

2 ani

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

 

 

 

 

 

nu

 

 

 

A se păstra în flaconul original. A se păstra flacon l închis etanş pentru a fi protejat de umiditate. Nu

îndepărtaţi desicantul.

 

 

 

 

Medicamentul

 

 

 

 

6.5

Natura şi conţinutul ambalaj lui

 

 

 

Flacon din polietilenă de î al ă densitate (PEÎD) conţinând 42 de comprimate filmate şi prevăzut cu sistem de închidere s curizat pe tru copii din polipropilenă (PP) şi sigiliu cu linie de inducţie. Este adăugat şi desicantul (un plic sau două).

Incivo este disponibil în cutii ce conţin 1 flacon (în total 42 de comprimate filmate) sau 4 flacoane (în total 168 de comprimate filmate).

Este pos b l a nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Janssen Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/11/720/001- cutie cu 4 flacoane

EU/1/11/720/002- cutie cu 1 flacon

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 19 septembrie 2011

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

 

 

 

 

autorizat

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei E ropene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

 

 

mai

este

 

 

nu

 

 

Medicamentul

 

 

 

 

 

 

 

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate