Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Increlex (mecasermin) – Rezumatul caracteristicilor produsului - H01AC03

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiIncrelex
Cod ATCH01AC03
Substanţămecasermin
ProducătorIpsen Pharma

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

INCRELEX 10 mg/ml soluţie injectabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVÃ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine mecasermină* 10 mg. Fiecare flacon conţine mecasermină 40 mg.

*Mecasermina este un factor uman de creştere asemănător insulinei - tip 1 (FCI-1) obţinut prin tehnologia de recombinare a ADN-ului, în Escherichia coli.

Excipient cu efect cunoscut:Un ml conţine alcool benzilic 9 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (injecție).

Soluţie apoasă, limpede şi incoloră.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Pentru tratamentul de lungă durată al deficitului de creştere la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani cu deficit primar sever de factor de creştere, asemănător insulinei-tip 1 (DFCI).

DFCI primar sever este definit de:

scor al deviaţiei standard a înălţimii –3,0 şi

valori bazale ale FCI-1 mai mici decât 2,5% din valoarea corespunzătoare pentru vârstă şi sex şi

secreţie suficientă a hormonului de creştere (GH).

excluderea formelor secundare de deficit de FCI-1, cum ar fi malnutriţie, hipotiroidism sau tratament cronic cu doze farmacologice de antiinflamatoare steroidiene.

DFCI primar sever include pacienţi cu mutaţii ale receptorilor pentru GH (GHR), ale căilor de semnalizare post-GHR şi cu defecte genice ale FCI-1; aceştia nu au un deficit de GH şi pentru acest motiv nu se aşteaptă ca ei să răspundă în mod adecvat la tratamentul cu GH exogen. În unele cazuri, atunci când consideră necesar, medicul poate decide să faciliteze diagnosticarea prin efectuarea unui test de generare de FCI-1.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu mecasermină trebuie supervizat de către medici cu experienţă în diagnosticul şi abordarea terapeutică a pacienţilor cu tulburări de creştere.

Doze

Doza trebuie individualizată pentru fiecare pacient. Doza iniţială recomandată de mecasermină este de 0,04 mg/kg corp de două ori pe zi prin injecţii subcutanate. În cazul în care nu apar timp de cel puţin o săptămână reacţii adverse semnificative, doza poate fi crescută în trepte de 0,04 mg/kg până la doza maximă de 0,12 mg/kg administrată de două ori pe zi. Dozele mai mari de 0,12 mg/kg administrate de două ori pe zi nu au fost evaluate la copiii cu DFCI primar sever.

Dacă doza recomandată nu este bine tolerată de pacient, trebuie avut în vedere tratamentul cu o doză mai mică. Succesul tratamentului trebuie evaluat pe baza vitezei de creştere în înălţime. Cea mai mică doză asociată cu creşteri substanţiale, de la caz la caz este de 0,04 mg/kg de două ori pe zi.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea mecaserminei la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost încă stabilite (vezi pct. 5.1). Nu sunt disponibile date.

De aceea, acest medicament nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 2 ani. Grupe speciale de pacienți

Insuficienţă hepatică

Există date limitate în ceea ce privește farmacocinetica mecaserminei la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică; la această grupă specifică de pacienți cu DFCI primar sever se recomandă ca doza să fie individualizată pentru fiecare pacient, după cum este descris la Doze.

Insuficienţă renală

Există date limitate în ceea ce privește farmacocinetica mecaserminei la copii și adolescenți cu insuficiență renală; la această grupă specifică de pacienți cu DFCI primar sever se recomandă ca doza să fie individualizată pentru fiecare pacient, după cum este descris la Doze.

Mod de administrare

INCRELEX trebuie administrat prin injectare subcutanată la scurt timp înainte sau după o masă sau gustare. În cazul în care, în ciuda unui consum adecvat de alimente, se înregistrează hipoglicemie la dozele recomandate, doza trebuie scăzută. acest medicament nu trebuie administrat dacă pacientul nu se poate alimenta, indiferent de motiv. Doza de mecasermină nu trebuie niciodată crescută pentru a compensa omiterea uneia sau mai multor doze.

Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie, astfel încât fiecare injecţie să fie făcută în alt loc.

INCRELEX nu trebuie administrat intravenos.

Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

Soluția trebuie să fie limpede imediat după scoaterea din frigider. Dacă soluția este tulbure, sau conține particule, nu trebuie să fie injectată.

INCRELEX trebuie administrat prin utilizarea de seringi şi de ace de unică folosinţă. Seringile trebuie să fie de o capacitate îndeajuns de mică pentru a permite un grad acceptabil de precizie pentru extragerea dozei prescrise din flacon.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Neoplazii active sau suspiciunea de boală neoplazică. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care apar manifestări de boală neoplazică.

Deoarece INCRELEX conține alcool benzilic, nu trebuie administrat la copiii prematuri sau la nou- născuţi.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Înainte de a începe tratamentul cu mecasermină trebuie corectate insuficienţa tiroidiană şi deficitul nutriţional.

Mecasermina nu este un înlocuitor pentru tratamentul cu GH.

Mecasermina nu trebuie utilizată pentru stimularea creşterii la pacienţii cu epifize închise.

Mecasermina trebuie administrată la scurt timp înainte sau după o masă sau gustare deoarece poate avea efecte hipoglicemiante asemănătoare insulinei. Trebuie acordată o atenţie specială copiilor mici, copiilor cu antecedente de hipoglicemie şi copiilor cu un aport alimentar inconstant. Pacienţii trebuie să evite implicarea în orice tip de activitate cu un grad ridicat de risc timp de 2-3 ore după administrarea dozei, în special la începutul tratamentului cu mecasermină, până la stabilirea unei doze bine tolerate de INCRELEX. În cazul în care o persoană cu hipoglicemie severă şi-a pierdut conştienţa sau dacă din diferite motive nu este capabilă să ingere alimente în mod normal, este posibil să fie necesară o injecţie cu glucagon. Persoanele cu antecedente de hipoglicemie severă trebuie să aibă glucagon la îndemână. În momentul prescrierii iniţiale a medicamentului, medicii trebuie să informeze părinţii referitor la semnele, simptomele şi tratamentul hipoglicemiei, inclusiv la injectarea de glucagon.

Este posibil să fie necesară scăderea dozelor de insulină şi/sau de alte medicamente antidiabetice la pacienţii diabetici care utilizează acest medicament.

Se recomandă efectuarea unei ecografii cardiace la toţi pacienţii înainte de iniţierea tratamentului cu mecasermină. Trebuie efectuată de asemenea o ecografie cardiacă şi la pacienţii care opresc tratamentul. Pacienţii cu modificări pe ecografia cardiacă sau cei care prezintă simptome cardiovasculare trebuie examinați în mod regulat prin ecografie cardiacă.

Au fost comunicate cazuri de hipertrofie a ţesutului limfoid (de exemplu cel amigdalian) asociată cu complicaţii cum ar fi sforăitul, apneea de somn şi epanşament cronic la nivelul urechii medii, asociate utilizării acestui medicament. Pacienţii trebuie examinaţi periodic şi în cazul apariţiei simptomelor clinice, pentru a exclude astfel de complicaţii sau pentru introducerea tratamentului adecvat.

Au fost comunicate cazuri de hipertensiune arterială intracraniană (HI) cu edem papilar, tulburări oculare, cefalee, greţuri şi/sau vărsături la pacienţi trataţi cu mecasermină, la fel cum au fost comunicate şi în cazul administrării terapeutice de GH. Semnele şi simptomele asociate cu HI s-au remis după întreruperea administrării tratamentului. Este recomandată efectuarea examenului fundului de ochi la începerea şi periodic pe parcursul tratamentului cu mecasermină, precum şi la apariţia simptomelor clinice.

La pacienţii cu un proces accelerat de creştere se pot produce epifizioliză femurală superioară (cu potențial de a conduce către necroză avasculară) şi agravarea scoliozei. Aceste modificări patologice, precum şi alte simptome şi semne care sunt cunoscute ca fiind asociate în general tratamentului cu GH, trebuie monitorizate pe parcursul tratamentului cu mecasermină. Orice pacient care prezintă debutul unui mers şchiopătat sau care acuză dureri la nivelul şoldului sau genunchiului trebuie să fie supus unei evaluări.

În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă a medicamentului la pacienţii trataţi cu INCRELEX au fost raportate cazuri de hipersensibilitate, urticarie, prurit şi eritem. Aceste au fost localizate sistemic

şi/sau la locul injectării. A fost raportat un număr mic de cazuri de anafilaxie care au necesitat spitalizare. Părinţii şi pacienţii trebuie informaţi referitor la posibilitatea producerii unor astfel de reacţii şi la faptul că, în cazul producerii unei reacţii alergice sistemice, ei trebuie să întrerupă tratamentul şi să solicite rapid asistenţă medicală.

În cazul în care pacienţii nu răspund la tratament după un an, acesta trebuie reevaluat.

Persoanele care prezintă reacţii alergice la injectarea de IGF-1, cele care prezintă valori sanguine neaşteptat de mari ale IGF-1 după injectare sau care nu prezintă un răspuns de creştere este posibil să prezinte un răspuns prin formarea de anticorpi faţă de IGF-1 injectat. În astfel de cazuri, instrucţiunile pentru testarea anticorpilor vor fi urmate.

Excipienți

INCRELEX conţine alcool benzilic 9 mg/ml cu rol de conservant.

Alcoolul benzilic poate produce reacţii toxice şi anafilactoide la sugari şi la copiii cu vârste mai mici de 3 ani.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe flacon, adică este practic ‘’fară sodiu’’.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile medicamentoase.

Poate fi necesară scăderea dozelor de insulină și/sau a altor medicamente hipoglicemiante (vezi pct. 4.4).

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile aflate la vârstă fertilă/ Contracepția la bărbați și femei

Obținerea unui test de sarcină negativ este recomandată pentru toate femeile aflate la vârstă fertilă,

înainte de începerea tratamentului cu mecasermină. De asemenea este recomandat ca toate femeile aflate la vârstă fertilă să utilizeze o metodă de contracepție adecvată în timpul tratamentului.

Sarcina

Datele referitoare la utilizarea mecaserminei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu este cunoscut riscul potenţial pentru om.

Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este considerat absolut necesar.

Alăptarea

Nu este recomandată alăptarea în timpul tratamentului cu INCRELEX, deoarece nu există suficiente informații cu privire la excreția mecaserminei în laptele uman.

Fertilitatea

Mecasermina a fost evaluată într-un studiu privind efectele teratogene la șobolan, evidențiindu-se absența unor efecte asupra fetusului la administrarea de doze până la 16 mg/kg (de 20 de ori doza maximă recomandată la om (DMRH) bazat pe suprafața corporală), și într-un studiu de teratogenitate la iepure, evidențiindu-se absența unui efect asupra fătului la administrarea unei doze de 0.5 mg/kg (de două ori DMRH bazată pe suprafața corporală). Mecasermina nu are efecte asupra fertilității la șobolani la doze administrate intravenos de 0.25, 1, și 4 mg/zi (până la 4 ori expunerea clinică cu DMRH pe baza ASC).

Efectele administrării mecaserminei la făt nu au fost studiate. Prin urmare nu sunt suficiente informații medicale pentru a stabili dacă există riscuri semnificative la făt. Nu au fost efectuate studii cu mecasermină la femeile care alăptează. INCRELEX nu trebuie administrat femeilor gravide sau care alăptează. Obținerea unui test de sarcină negativ și metode contraceptive adecvate sunt necesare tuturor femeilor în premenopauză cărora li se administrează INCRELEX.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

INCRELEX poate avea o influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje în cazul unui episod hipoglicemic. Hipoglicemia este o reacție adversă foarte frecventă.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Datele privind reacțiile adverse au fost preluate dintr-un studiu clinic ce a inclus un total de 413 pacienți cu DFCI primar sever. Datele au fost obținute, de asemenea, din surse ulterior punerii pe piață.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse din studiul clinic au fost cefalee (44%), hipoglicemie (28%), vărsături (26%), hipertrofie la locul injectării (17%) și otită medie (17%). .

Hipertensiunea intracraniană/presiune intracraniană crescută a apărut la 0,96% dintre pacienţii din studiul clinic și la pacienții naivi în vârstă de 7-9 ani.

În timpul studiilor clinice în administrarea medicamentului pentru alte indicații la aproximativ 300 de pacienţi, au fost primit raportări de hipersensibilitate locală sau sistemică la 8% din pacienţi. Au existat, de asemenea, raportări de hipersensibilitate sistemică la utilizarea ulterioară punerii pe piață, dintre care unele cazuri au fost de anafilaxie. De asemenea, ulterior punerii pe piață s-au primit raportări de reacţii locale alergice.

Unii dintre pacienţi pot să dezvolte anticorpi faţă de mecasermină. Nu a fost observată întârzierea creşterii ca urmare a apariţiei anticorpilor.

Reacțiile adverse sub formă de tabel

Tabelul 1 conţine reacţiile adverse foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) care s-au înregistrat în cursul studiilor clinice. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Alte reacții adverse au fost identificate în timpul utilizării ulterioare punerii pe piață a INCRELEX. Deoarece aceste reacții sunt raportate voluntar de o populație de marime incertă, nu este posibil să estimăm cu precizie frecvența lor (necunoscută).

Tabelul 1: Reacţiile adverse

Aparate, sisteme şi

 

Reacţii apărute în

Reacţii observate în studii clinice

supravegherea după punerea

organe

 

pe piaţă (PMS)

 

 

Tulburări hematologice şi

Frecvente: Hipertrofie de timus

 

limfatice

 

 

 

 

 

 

 

 

Cu frecvență necunoscută:

 

 

Reacții de hipersensibilitate

Tulburări ale sistemului

 

sistemică (anafilaxie, urticarie

 

generalizată, angioedem,

imunitar

 

 

dispnee)

 

 

 

 

Reacții alergice locale la locul de

 

 

injectare (prurit, urticarie)

Tulburări metabolice și

Foarte frecvente: Hipoglicemie

 

Frecvente: Convulsii

 

de nutriție

 

hipoglicemicehiperglicemie

 

 

 

 

 

 

 

Foarte frecvente:Cefalee

 

Tulburări ale sistemului

Frecvente: Convulsii, ameţeli, tremor

 

nervos

Mai puţin frecvente: Hipertensiune

 

 

arterială intracraniană benignă

 

 

 

 

Tulburări oculare

Frecvente: Edem papilar,

 

 

 

 

Tulburări acustice şi

Foarte frecvente: Otită

 

medieFrecvente: Hipoacuzie, otalgie,

 

vestibulare

 

lichid înurechea medie

 

 

 

 

 

 

Aparate, sisteme şi

 

Reacţii apărute în

Reacţii observate în studii clinice

supravegherea după punerea

organe

 

pe piaţă (PMS)

 

 

 

Frecvente: Murmur cardiac,

 

 

tahicardie

 

Tulburări cardiace

Mai puțin frecvente: Cardiomegalie,

 

 

hipertrofie ventriculară, insuficiență

 

 

mitrală, insuficiență tricuspidiană

 

Tulburări respiratorii,

Frecvente: Sindrom de apnee în

 

somn, hipertrofie adenoidiană,

 

toracice şi mediastinale

 

hipertrofie amigdaliană, sforăit

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-

Foarte frecvente: Vărsăturidureri în

 

etajul abdominal superior*

 

intestinale

 

Frecvente: Dureri abdominale

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Frecvente: Hipertrofie cutanată,

Cu frecvență necunoscută:

ţesutului subcutanat

textură anormală a părului

alopecie

 

 

 

Tulburări musculo-

Foarte frecvente: Artralgii, dureri ale

 

scheletice şi ale ţesutului

extremităţilorFrecvente: Scolioză ,

 

conjunctiv

mialgie

 

 

 

 

Tumori benigne, maligne

 

 

și nespecificate

Frecvente: Nev melanocitar

 

(incluzând chisturi și

 

 

 

polipi)

 

 

Tulburări ale aparatului

Frecvente: Ginecomastie

 

genital şi sânului

 

 

 

 

 

 

 

Foarte frecvente: Hipertrofie a locului

 

 

de efectuare a injecţiei, echimoze la

 

 

locul injecției

 

 

Frecvente:Durere la locul injecţiei,

 

 

reacţie la locul de efectuare a injecţiei

 

 

hematom la locul de efectuare a

 

Tulburări generale şi la

injecţiei, eritem la locul de efectuare a

 

injecției, induraţie la locul de

 

nivelul locului de

 

efectuare a injecţiei, hemoragie la

 

administrare

 

locul de efectuare a injecției, iritație

 

 

 

 

la locul de efectuare a injecției

 

 

Mai puțin frecvente: Erupție cutanată

 

 

la nivelul locului de administrare a

 

 

injecției, tumefacție la nivelul locului

 

 

de administrare a injecției, hipertrofia

 

 

țesutului adipos

 

 

 

 

Proceduri medicale şi

Frecvente: Introducere de sondă otică

 

chirurgicale

 

 

 

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Hipersensibilitate sistemică/locală

Studii clinice: În timpul studiilor clinice pentru alte indicaţii (un total aproximativ de 300 de pacienți) 8% din pacienţi au raportat reacţii de hipersensibilitate locale şi/sau sistemice. Toate cazurile au fost uşoare sau moderate ca severitate şi nici una nu a fost gravă.

Raportările ulterioare punerii pe piață: Hipersensibilitatea sistemică a inclus simptome, cum ar fi anafilaxie, urticarie generalizată, angioedem şi dispnee. Simptomele în cazurile de anafilaxie au inclus urticarie, angioedem şi dispnee. Unii pacienţi au necesitat spitalizare. La reluarea administrării,

simptomele nu au reapărut la toţi pacienţii. Au fost, de asemenea, raportate reacţii alergice locale la locul de injectare. De obicei acestea au fost prurit şi urticarie.

Hipoglicemie

Din 115 (28%) pacienți care au avut unul sau mai multe episoade de hipoglicemie, 6 pacienți au prezentat o comă hipoglicemică în una sau mai multe ocazii. Hipoglicemia simptomatică a fost, în general, evitată atunci când o masă sau o gustare a fost consumată, fie la scurt timp înainte sau după administrarea de INCRELEX.

Hipertrofie la locul de injectare

Această reacţie a apărut la 71 (17%) pacienți din studiul clinic şi a fost, în general, asociată cu lipsa de schimbare a locului de injectare. Când preparatele injectabile au fost corect administrate, această afecțiune s-a rezolvat.

Hipertrofia tonsilelor palatine

Aceasta a fost observată la 38 (9%) pacienți, în special în primii 1 până la 2 ani de tratament, cu o hipertrofie tonsilară mai mică în anii următori.

Sforăitul

Acest efect a apărut, în general, în primul an de tratament, şi a fost raportat la 30 pacienți (7%).

Hipertensiune arterială intracraniană/creșterea presiunii intracraniene

Aceasta a apărut la 4 pacienți (0,96%); la doi pacienți INCRELEX a fost întrerupt și tratamentul oprit; la doi pacienți tratamentul a fost întrerupt și reluat ulterior cu o doză de INCRELEX scăzută fără recurența simptomatologiei. Toți cei 4 pacienți au recuperat fără sechele.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9Supradozaj

Supradozajul acut poate conduce la hipoglicemie. Supradozajul pe termen lung poate conduce la semne şi simptome de acromegalie sau gigantism.

Tratamentul supradozajului acut cu mecasermină trebuie să fie îndreptat spre ameliorarea efectelor hipoglicemiei. Trebuie administrată glucoză sau alimente pe cale orală. În cazul în care supradozajul conduce la pierderea conştienţei, poate fi necesară administrarea intravenoasă de glucoză sau administrare de glucagon pe cale parenterală pentru a contracara efectele hipoglicemiei.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni hipofizari și hipotalamici și analogi, somatropină şi agonişti de somatropină, codul ATC: H01AC03

Mecasermina este un factor uman de creştere asemănător insulinei –tip 1 (rhFCI-1) produs prin tehnologia de recombinare a ADN. FCI-1 este compus din 70 de aminoacizi dispuşi monocatenar, cu trei punţi intramoleculare disulfidice şi cu o greutate moleculară de 7649 de daltoni. Secvenţa aminoacizilor din acest medicament este identică cu cea din structura FCI-1 endogen uman. Proteina rhFCI-1 este sintetizată în bacterii (E. coli) care au fost modificate prin adiţia genei pentru FCI-1 uman.

Mecanism de acțiune

Factorul de creştere asemănător insulinei-tip 1(FCI-1) este principalul mediator hormonal al creşterii staturale. În condiţii normale, hormonul de creştere (GH) se leagă de receptorii săi de la nivelul ficatului şi din alte ţesuturi şi stimulează sinteza/secreţia de FCI-1. În ţesuturile ţintă, receptorul FCI-1 de tip 1, omolog receptorului pentru insulină, este activat de FCI-1, fapt care conduce la semnalizarea intracelulară cu stimularea de procese multiple care conduc la creşterea staturală. Acţiunile metabolice ale FCI-1 sunt îndreptate în parte către stimularea absorbţiei de glucoză, acizi graşi şi aminoacizi, astfel ca metabolismul să sprijine ţesuturile în creştere.

Efecte farmacodinamice

Au fost demonstrate următoarele acţiuni ale FCI-1 endogen uman:

Creşterea tisulară

Creşterea scheletului se realizează la nivelul metafizei (planșeului epifizei) situate la extremităţile unui os în creştere. Creşterea şi metabolismul cartilajelor de conjugare sunt stimulate în mod direct de GH şi de FCI-1.

Creşterea organelor: Tratamentul cu rhFCI-1 la şobolanii cu deficit de FCI-1 conduce la creşterea atât a organelor cât şi a întregului organism.

Creşterea celulară: Receptorii FCI-1 sunt prezenţi pe majoritatea tipurilor de celule şi ţesuturi. FCI-1 are activitate mitogenă care conduce la creşterea numărului de celule din organism.

Metabolismul glucidelor

FCI-1 suprimă producţia hepatică de glucoză, stimulează utilizarea periferică a glucozei şi poate să scadă glicemia şi să provoace hipoglicemie.

FCI-1 are un efect de inhibare a secreţiei de insulină.

Metabolismul osos /al sărurilor minerale

FCI-1 circulant joacă un rol important în acumularea şi întreţinerea masei osoase. FCI-1 creşte densitatea osoasă.

Eficacitatea și siguranța clinică

Au fost efectuate cinci studii clinice cu INCRELEX (4 de tip deschis şi 1 dublu-orb, placebo controlat). Au fost administrate subcutanat de două ori pe zi, doze de mecasermină cuprinse între 60 şi 120 g/kg , la 92 de pacienți copii și adolescenți cu DFCI primar sever. Pacienţii au fost incluşi în studii pe baza staturii extrem de mici, a ratei scăzute de creştere, a concentraţiilor serice scăzute de FCI-1 şi a secreţiei normale de GH. Optzeci și trei (83) din cei 92 de pacienți au fost naivi la INCRELEX la începutul studiului și 81 au urmat un tratament de minim un an cu INCRELEX. Caracteristicile iniţiale pentru cei 81 de pacienţi evaluaţi în cadrul analizelor primare şi secundare de eficacitate din studiile combinate au fost (media ± DS): vârsta cronologică (ani): 6,8 3,8; interval de vârstă (ani): 1.7-17.5; înălţimea (cm): 84,1 15,8; scorul deviaţiei standard pentru înălţime (SDS): - 6,9 1,8; viteza de creştere în înălţime (cm/an): 2,6 1,7; SDS pentru viteza de creştere în înălţime: - 3,4 1,6; FCI-1 (ng/ml): 24,5 27,9; SDS pentru FCI-1: -4, 2 2,0; şi vârsta osoasă (ani): 3,8 2,8.

Dintre aceştia, 72 (89%) aveau fenotip asemănător sindromului Laron; 7 (9%) aveau deleţie a genei GH, 1 (1%) avea anticorpi anti GH și 1 (1%) avea deficiență GH izolată . Patruzeci și șase (57%) dintre pacienți au fost de sex masculin; 66 (81%) au aparținut rasei albe. Șaptezeci și patru (91%) dintre pacienți au fost prepubertari la momentul iniţial.

Rezultatele anuale ale vitezei de creştere în înălţime, ale SDS pentru viteza de creştere în înălţime şi ale SDS pentru înălţime până la anul 8 sunt prezentate în Tabelul 2. Date referitoare la viteza de creştere în înălţime înainte de tratament au fost disponibile pentru 75 de pacienți. Vitezele de creştere în înălţime într-un anumit an de tratament au fost comparate în perechi de teste-t cu vitezele de

creştere în înălţime dinainte de tratament ale aceloraşi subiecţi care au încheiat respectivul an de tratament. Viteza de creștere în înălțime pentru anii de la 2 până la 8 a rămas statistic crescută față de momentul inițial. Pentru cei 21de pacienți naivi cu înălțimea apropiată cu cea a unui adult,media (± DS) diferenței între creșterea observată în înălțime și cea așteptată pentru pacienții cu sindrom Laron a fost de aproximativ 13 cm (± 8 cm) după o medie de 11 ani de tratament..

Tabelul 2: Rezultatele anuale ale creşterii în înălţime în funcţie de numărul de ani de tratament cu INCRELEX

 

Pre-Tx

Anul 1

Anul 2

Anul 3

Anul 4

Anul 5

Anul 6

Anul 7

Anul 8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viteza de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

creştere în

 

 

 

 

 

 

 

 

 

înălţime

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(cm/an)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Media

2,6

8,0

5,9

5,5

5,2

4,9

4,8

4,3

4,4

(DS)

(1,7)

(2,3)

(1,7)

(1,8)

(1,5)

(1,5)

(1,4)

(1,5)

(1,5)

Media (DS)

 

+5,4

+3,2

+2,8

+2,5

+2,1

+1,9

+1,4

+1,3

ptr.

 

(2,6)

(2,6)

(2,4)

(2,5)

(2,1)

(2,1)

(2,2)

(2,8)

modificarea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

faţă de pre-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tx

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea P

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0001

0,0001

0,0042

0,0486

ptr.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

modificarea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

faţă de pre-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tx [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SDS ptr.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

viteza de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

creştere în

 

 

 

 

 

 

 

 

 

înălţime

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Media

-3,4

1,7 (2,8)

-0,0

-0,1

-0,2

-0,3

-0,2

-0,5

-0,2

(DS)

(1,6)

 

(1,7)

(1,9)

(1,9)

(1,7)

(1,6)

(1,7)

(1,6)

Media (DS)

 

+5,2

+3,4

+3,3

+3,2

+3,2

+3,3

+3,0

+3,3

ptr.

 

(2,9)

(2,4)

(2,3)

(2,1)

(2,1)

(2,0)

(2,1)

(2,7)

modificarea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

faţă de pre-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tx

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea P

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

≤0,000

0,0003

ptr.

 

 

 

 

 

 

 

 

modificarea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

faţă de pre-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tx [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SDS pentru

 

 

 

 

 

 

 

 

 

înălţime

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Media

-6,9

-6,1

-5,6

-5,3

-5,1

-5,0

-4,9

-4,9

-5,1

(DS)

(1,8)

(1,8)

(1,7)

(1,7)

(1,7)

(1,7)

(1,6)

(1,7)

(1,7)

Media (DS)

 

+0,8

+1,2

+1,4

+1,6

+1,7

+1,8

+1,7

+1,7

ptr.

 

(0,6)

(0,9)

(1,1)

(1,2)

(1,3)

(1,1)

(1,0)

(1,0)

modificarea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

faţă de pre-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tx

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea P

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0001

<0,000

ptr.

 

 

 

 

 

 

 

 

modificarea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

faţă de pre-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tx [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pre-Tx = Înainte de tratament; DS = Deviaţia standard; SDS = Scorul deviaţiei standard

[1] Valorile P pentru comparaţia cu valorile pre-Tx au fost calculate utilizând perechi de teste-t.

Pentru pacienții cu vârsta osoasă disponibilă pentru cel puțin 6 ani de la inițierea tratamentului, creșterea medie în vârstă osoasă a fost comparabilă cu creșterea medie a vârstei cronologice; pentru acești pacienți, nu pare a fi niciun progres semnificativ clinic de vârstă osoasă în raport cu vârsta cronologică.

Eficacitatea depinde de doză. Doza de 120 µg/kg administrată subcutanat și de două ori pe zi, a fost asociată cu cel mai mare răspuns de creștere.

Dintre toți pacienții incluși pentru evaluarea siguranței (n = 92), 83% dintre pacienți au raportat cel puțin un eveniment advers în timpul studiilor. Nu a existat niciun deces în timpul studiilor. Niciun pacient nu a întrerupt studiul din cauza evenimentelor adverse.

Hipoglicemia a fost evenimentul advers raportat cel mai frecvent, și trebuie să se acorde atenția cuvenită mesei în raport cu dozarea.

Acest medicament a fost autorizat în “condiţii excepţionale”.

Aceasta înseamnă că datorită rarităţii bolii nu a fost posibilă obţinerea informaţiilor complete privind acest medicament.

Agenţia Europeană a Medicamentului va revizui în fiecare an orice informaţii noi disponibile şi acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţia

Nu a fost măsurată biodisponibilitatea absolută a mecaserminei administrate pe cale subcutanată la pacienții cu DFCI primar sever. Biodisponibilitatea mecaserminei după administrarea pe cale subcutanată la pacienții sănătoşi a fost comunicată ca fiind de aproximativ 100%.

Distribuţia

În sânge, FCI-1 se leagă de şase proteine de legare a FCI (PLFCI), ~80% fiind legat sub forma unui complex cu PLFCI-3 şi cu o subunitate labil-acidă. PLFCI-3 este redusă la subiecţii cu DFCI primar sever, fapt care conduce la un clearance crescut al FCI-1 la aceşti subiecţi comparativ cu subiecţii sănătoşi. Volumul total de distribuţie al FCI-1 (mediu ± DS) după administrarea de INCRELEX pe cale subcutanată la 12 subiecţi cu DFCI primar sever este estimat la 0,257 (± 0,073) l/kg la o doză de mecasermină de 0,045 mg/kg şi se estimează că acesta ar creşte pe măsură ce creşte doza de mecasermină. Există puţine informaţii referitoare la concentraţia de FCI-1 liber după administrarea de

INCRELEX.

Metabolizarea

S-a demonstrat că FCI-1 este metabolizat atât în ficat cât şi în rinichi.

Eliminarea

Valoarea medie a t1/2 prin eliminare al cantităţii totale de FCI-1 după o singură administrare subcutanată a 0,12 mg/kg la trei subiecţi pediatrici cu DFCI primar sever este estimată la 5,8 ore. Clearance-ul cantităţii totale de FCI-1 este invers proporţional cu concentraţiile serice de PLFCI-3, iar clearance-ul sistemic al cantităţii totale de FCI-1 (CL/F) a fost estimat la 0,04 l/h şi kg la o valoare a PLFCI-3 de 3 mg/l la 12 subiecţi.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Farmacocinetica INCRELEX nu a fost studiată la subiecţi cu o vârstă mai mare de 65 de ani.

Copii

Farmacocinetica INCRELEX nu a fost studiată la subiecţi cu o vârstă mai mică de 12 de ani.

Sexul

Nu au fost observate diferenţe aparente ale farmacocineticii INCRELEX între sexe, atât la adolescenți cu DFCI primar cât şi la adulţii sănătoşi.

Rasa

Nu există informaţii disponibile.

Insuficiență renală

Nu au fost efectuate studii la copii cu insuficienţă renală.

Insuficiență hepatică

Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectelor insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii mecaserminei.

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicității după doze repetate sau genotoxicității.

Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la nivele de expunere similare cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost următoarele:

Toxicitatea asupra funcției reproductive

Toxicitatea asupra funcţiei reproductive a fost studiată la şobolani şi la iepuri după administrarea intravenoasă, dar nu după administrarea subcutanată (calea de administrare clinică normală). Aceste studii nu au indicat existenţa unor efecte nocive directe sau indirecte referitoare la fertilitate şi sarcină, dar, datorită căii diferite de administrare, nu este clară relevanţa acestor constatări. Nu a fost studiată traversarea barierei feto-placentare a mecaserminei.

Potențial carcinogenetic

S-a administrat mecasermină pe cale subcutanată la şobolani Sprague Dawley în doze de 0; 0,25; 1; 4 şi 10 mg/kg şi zi pentru o perioadă de până la 2 ani. S-a constatat o incidenţă crescută a hiperplaziei medulosuprarenalei şi a feocromocitomului la şobolanii masculi la administrarea în doze de 1 mg/kg şi zi şi peste ( o dată expunerea clinică cu doza umană maximă recomandată [DUMR] stabilită pe baza ASC) şi la şobolanii femele la toate dozele ( de 0,3 ori expunerea clinică cu DUMR stabilită pe baza

ASC).

A fost observată o incidenţă crescută a cheratoacantomului cutanat la şobolanii masculi la administrearea în doze de 4 şi de 10 mg/kg şi zi ( de 4 ori expunerea cu DUMR stabilită pe baza ASC). A fost observată o incidenţă crescută a carcinomului glandei mamare atât la masculii cât şi la femelele de şobolan trataţi cu doze de 10 mg/kg şi zi (de 7 ori expunerea cu DUMR stabilită pe baza ASC). În cadrul studiilor de carcinogeneză a fost observată o mortalitate excesivă secundară hipoglicemiei induse de FCI-1.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Alcool benzilic

Clorură de sodiu

Polisorbat 20

Acid acetic glacial

Acetat de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

După deschidere:

A fost demonstrată stabilitatea chimică şi fizică pentru 30 de zile, la temperaturi cuprinse între 2 C şi

8 C.

Din punct de vedere microbiologic, odată deschis, acest medicament poate fi păstrat timp de maximum

30 de zile la temperaturi cuprinse între 2 C şi 8 C.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 C - 8° C).

A nu se congela.

A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon cu capacitate de 5 ml (sticlă de tip I) închis cu dop (polimer de bromobutil / izopren) şi cu o bandă de etanşare (material plastic lăcuit).

Conţinutul unui ambalaj este de 1 flacon.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte proceduri de manipulare

INCRELEX este furnizat ca soluţie multi-doză cu conservant pentru multiple utilizări.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Ipsen Pharma

65, quai Georges Gorse 92100 Boulogne-Billancourt

Franţa

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/402/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări:03 August 2007

Data ultimei reînnoiri: 03 August 2012

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate