Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Incresync (alogliptin / pioglitazone) – Rezumatul caracteristicilor produsului - A10BD09

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiIncresync
Cod ATCA10BD09
Substanţăalogliptin / pioglitazone
ProducătorTakeda Pharma A/S

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Incresync 12,5 mg/30 mg comprimate filmate

Incresync 12,5 mg/45 mg comprimate filmate

Incresync 25 mg/30 mg comprimate filmate

Incresync 25 mg/ 45 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Incresync 12,5 mg/30 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine benzoat de alogliptin şi clorhidrat de pioglitazonă, echivalent cu alogliptin 12,5 mg şi pioglitazonă 30 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conţine lactoză 121 mg (sub formă de monohidrat).

Incresync 12,5 mg/45 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine benzoat de alogliptin şi clorhidrat de pioglitazonă, echivalent cu alogliptin 12,5 mg şi pioglitazonă 45 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conţine lactoză 105 mg (sub formă de monohidrat).

Incresync 25 mg/30 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine benzoat de alogliptin şi clorhidrat de pioglitazonă, echivalent cu alogliptin 25 mg şi pioglitazonă 30 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conţine lactoză 121 mg (sub formă de monohidrat).

Incresync 25 mg/ 45 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine benzoat de alogliptin şi clorhidrat de pioglitazonă, echivalent cu alogliptin 25 mg şi pioglitazonă 45 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conţine lactoză 105 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Incresync 12,5 mg/30 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare piersicie palidă, de formă rotundă (cu diametrul de aproximativ 8,7 mm), biconvexe, inscripţionate cu „A/P” şi „12.5/30”, cu cerneală roşie, pe una dintre feţe.

Incresync 12,5 mg/45 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare roşie palidă, de formă rotundă (cu diametrul de aproximativ 8,7 mm), biconvexe, inscripţionate cu „A/P” şi „12.5/45”, cu cerneală roşie, pe una dintre feţe.

Incresync 25 mg/30 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare piersicie, de formă rotundă (cu diametrul de aproximativ 8,7 mm), biconvexe, inscripţionate cu „A/P” şi „25/30”, cu cerneală gri, pe una dintre feţe.

Incresync 25 mg/ 45 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare roşie, de formă rotundă (cu diametrul de aproximativ 8,7 mm), biconvexe, inscripţionate cu „A/P” şi „25/45”, cu cerneală gri, pe una dintre feţe.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Incresync este indicat ca tratament de linie a doua sau a treia la pacienţii adulţi, cu vârsta de 18 ani sau peste, cu diabet zaharat de tip 2:

ca tratament adjuvant la regimul alimentar şi exerciţiile fizice, în scopul îmbunătăţirii controlului glicemic la pacienţi adulţi (în special pacienţi supraponderali) inadecvat controlaţi prin monoterapie cu pioglitazonă şi la care utilizarea metforminului este inadecvată datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

în asociere cu metformin (adică terapie triplă) ca adjuvant la regimul alimentar şi exerciţiile fizice, în scopul îmbunătăţirii controlului glicemic la pacienţi adulţi (în special pacienţi supraponderali) inadecvat controlaţi cu doza lor maximă tolerată de metformin şi pioglitazonă.

Suplimentar, Incresync poate fi utilizat pentru a înlocui comprimatele separate de alogliptin şi pioglitazonă la acei pacienţi adulţi cu vârsta de 18 ani sau peste, cu diabet zaharat de tip 2, care sunt deja trataţi cu această asociere.

După iniţierea tratamentului cu Incresync, pacienţii trebuie reevaluaţi la intervale de 3 până la 6 luni pentru a constata gradul de adecvare al răspunsului la tratament (de exemplu reducerea HbA1c). La pacienţii care nu prezintă un răspuns adecvat, tratamentul cu Incresync trebuie întrerupt. Având în vedere riscurile potenţiale pe care le implică tratamentul prelungit cu pioglitazonă, medicii care prescriu trebuie să confirme la controalele ulterioare de rutină faptul că beneficiul tratamentului cu Incresync se menţine (vezi pct. 4.4).

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Pentru diferite scheme de tratament, Incresync este disponibil în concentraţii de 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg, 12,5 mg/30 mg şi 12,5 mg/45 mg, sub formă de comprimate filmate.

Adulţi (cu vârsta ≥ 18 ani)

Doza de Incresync trebuie să fie personalizată în funcţie de schema de tratament curentă al pacientului.

În cazul pacienţilor intoleranţi la metformin sau la care metforminul este contraindicat, care sunt inadecvat controlaţi prin monoterapia cu pioglitazonă, doza recomandată de Incresync este de un comprimat de 25 mg/30 mg sau 25 mg/45 mg o dată pe zi, în funcţie de doza de pioglitazonă pe care pacientul o utiliza deja.

În cazul pacienţilor inadecvat controlaţi prin terapia duală cu pioglitazonă şi doza maximă tolerată de metformin, doza de metformin trebuie menținută și Incresync trebuie administrat concomitent. Doza recomandată este de un comprimat de 25 mg/30 mg sau 25 mg/45 mg o dată pe zi, în funcţie de doza de pioglitazonă pe care pacientul o utiliza deja.

Trebuie acționat cu prudență la administrarea alogliptin în asociere cu metformin și o tiazolidindionă, deoarece s-a observat un risc crescut de hipoglicemie în cazul utilizării terapiei triple (vezi pct. 4.4). În caz de hipoglicemie, poate fi luată în considerare administrarea unei doze mai mici de tiazolidindionă sau metformin.

În cazul pacienţilor care fac trecerea de la comprimate separate de alogliptin şi pioglitazonă, atât alogliptinul, cât şi pioglitazona trebuie fie administrate în doza zilnică pe care pacientul o utiliza deja.

Doza zilnică maximă recomandată de 25 mg alogliptin şi 45 mg pioglitazonă nu trebuie depăşită.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienți vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani)

Nu este necesară nicio ajustare a dozei în funcţie de vârstă (vezi pct. 4.4). Totuşi, stabilirea dozelor de alogliptin trebuie să se facă în mod conservator la pacienţii cu vârstă înaintată datorită potenţialului de scădere a funcţiei renale la această grupă de pacienți.

Insuficienţă renală

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei > 50 şi ≤ 80 ml/min), nu este necesară nicio ajustare a dozei de Incresync (vezi pct. 5.2).

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei ≥ 30 până la

≤ 50 ml/min), trebuie administrată jumătate din doza de alogliptin recomandată. Prin urmare, dozele de un comprimat de 12,5 mg/30 mg sau 12,5 mg/45 mg o dată pe zi, în funcţie de doza de pioglitazonă pe care pacientul o utiliza deja, sunt recomandate la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (vezi pct. 5.2).

Incresync (în concentraţiile aprobate) nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal, care necesită dializă.

Se recomandă o evaluare adecvată a funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului cu Incresync şi, periodic, după aceea (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Incresync nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Incresync la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală.

Incresync se administrează o dată pe zi, cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă.

Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să o ia imediat ce îşi aminteşte. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau antecedente de reacţie severă de hipersensibilitate, inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem, la orice inhibitor de dipeptidil peptidază 4 (DPP-4) (vezi

pct. 4.4 şi 4.8) (vezi pct. 4.4 şi 4.8)

Insuficienţă cardiacă curentă sau în antecedente (stadiile NYHA I – IV, vezi pct. 4.4)

Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4)

Cetoacidoză diabetică

Cancer de vezică urinară, curent sau în antecedente (vezi pct. 4.4)

Hematurie macroscopică neinvestigată (vezi pct. 4.4)

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generalităţi

Incresync nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1. Incresync nu este un înlocuitor de insulină la pacienţii care necesită tratament cu insulină.

Retenţia de lichide şi insuficienţa cardiacă

Pioglitazona poate cauza retenţie de lichide, ceea ce poate exacerba sau precipita insuficienţa cardiacă. În cazul tratării pacienţilor care prezintă cel puţin un factor de risc de apariţie a insuficienţei cardiace congestive (de exemplu antecedente de infarct miocardic, boală arterială coronariană simptomatică sau vârsta înaintată), medicii trebuie să iniţieze tratamentul cu pioglitazonă utilizând cea mai mică doză disponibilă, după care să crească doza treptat. Pacienţii trebuie să fie ţinuţi sub observaţie pentru a detecta semnele şi simptomele de insuficienţă cardiacă, creşterea în greutate şi edemul, în special pacienţii cu rezervă cardiacă redusă. După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de insuficienţă cardiacă la pacienţii care au utilizat pioglitazonă în asociere cu insulina sau care aveau antecedente de insuficienţă cardiacă. În situaţia în care pioglitazona este utilizată în asociere cu insulina, pacienţii trebuie să fie ţinuţi sub observaţie pentru a detecta semnele şi simptomele de insuficienţă cardiacă, creşterea în greutate şi edemul. Întrucât atât insulina, cât şi pioglitazona sunt asociate cu retenţia de lichide, administrarea concomitentă poate creşte riscul de edem. În experienţa ulterioară punerii pe piaţă, au fost raportate de asemenea cazuri de edem periferic şi insuficienţă cardiacă la pacienţi care foloseau concomitent pioglitazonă şi antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori COX-2 selectivi. Tratamentul cu Incresync trebuie întrerupt în cazul apariţiei oricărei deteriorări a funcţiei cardiace.

Un studiu asupra efectelor cardiovasculare ale pioglitazonei a fost efectuat la pacienţi cu vârsta sub 75 ani, cu diabet zaharat de tip 2 şi boală macrovasculară majoră preexistentă. S-a adăugat pioglitazonă sau placebo la tratamentul antidiabetic sau cardiovascular existent, timp de cel mult 3,5 ani. Acest studiu a indicat o creştere a raportărilor de insuficienţă cardiacă, însă aceasta nu a condus la o creştere a mortalităţii în cadrul acestui studiu.

Pacienţi vârstnici

Având în vedere riscurile legate de vârstă (în special cancer de vezică urinară, fracturi şi insuficienţă cardiacă asociată cu componenta pioglitazonă), trebuie evaluat cu atenţie raportul dintre beneficii şi riscuri atât înaintea iniţierii tratamentului cu Incresync la pacienţii vârstnici, cât şi în timpul acestui tratament.

Cancer de vezică urinară

În cadrul unei meta-analize bazată pe studii clinice controlate, cazurile de cancer de vezică urinară au fost raportate mai frecvent în grupurile cu pioglitazonă (19 cazuri din 12506 pacienţi, 0,15%) decât în grupurile de control (7 cazuri din 10212 pacienţi, 0,07%) RR=2,64 (IÎ 95% 1,11-6,31, P=0,029). După excluderea pacienţilor în cazul cărora durata expunerii la medicament era mai mică de un an la momentul punerii diagnosticului de cancer de vezică urinară, au rămas 7 cazuri (0,06%) în grupurile cu pioglitazonă şi 2 cazuri (0,02%) în grupurile de control. Studii epidemiologice au demonstrat, de asemenea, un risc uşor crescut de cancer de vezică urinară la pacienţii diabetici trataţi cu pioglitazonă, deși nu toate studiile au identificat un risc crescut semnificativ din punct de vedere statistic.

Trebuie făcută o evaluare a factorilor de risc pentru cancerul de vezică urinară înainte de iniţierea tratamentului cu Incresync (factorii de risc includ vârsta, antecedentele de fumat, expunerea la unele medicamente în mediu profesional sau ca parte a chimioterapiei, de exemplu ciclofosfamida sau tratament anterior prin radioterapie în regiunea pelvină). Orice caz de hematurie macroscopică trebuie investigat înainte de începerea tratamentului.

Pacienţii trebuie să fie instruiţi să aducă prompt în atenţia medicului orice hematurie macroscopică sau alte simptome cum sunt disuria sau imperiozitatea urinară, care apar în cursul tratamentului.

Monitorizarea funcției hepatice

Au existat raportări rare de disfuncţie hepatocelulară în cadrul experienţei după punerea pe piaţă cu pioglitazonă (vezi pct. 4.8). Pentru alogliptin au fost primite raportări după punerea pe piaţă de disfuncţie hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică. De aceea, se recomandă ca pacienţii trataţi cu Incresync să fie monitorizaţi periodic din punct de vedere al enzimelor hepatice. Enzimele hepatice trebuie verificate înainte de iniţierea tratamentului la toţi pacienţii. Tratamentul cu Incresync nu trebuie iniţiat la pacienţi care prezintă valori plasmatice crescute ale enzimelor hepatice la momentul iniţial (ALT > 2,5 x limita superioară a normalului) sau orice alte indicii de boală hepatică.

După iniţierea tratamentului cu Incresync, se recomandă monitorizarea periodică a enzimelor hepatice, conform aprecierii clinice. Dacă valorile plasmatice ALT sunt crescute la 3 x limita superioară a normalului în cursul tratamentului, este necesară reevaluarea valorilor plasmatice ale enzimelor hepatice cât mai curând posibil. Dacă valorile plasmatice ALT rămân la 3 x limita superioară a normalului, tratamentul trebuie întrerupt. În cazul oricărui pacient care dezvoltă simptome ce sugerează disfuncţie hepatică, care pot include greaţă inexplicabilă, vărsături, durere abdominală, fatigabilitate, anorexie şi/sau urină închisă la culoare, trebuie verificată valoarea plasmatică a enzimelor hepatice. Decizia de a continua sau nu tratamentul cu Incresync la pacient trebuie să se bazeze pe aprecierea clinică, în aşteptarea evaluărilor de laborator. În cazul apariţiei icterului, utilizarea medicamentului trebuie întreruptă.

Insuficienţă renală

Întrucât există necesitatea unei ajustări a dozei de alogliptin la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, sau la cei cu boală renală în stadiu terminal care necesită dializă, se recomandă evaluarea adecvată a funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului cu Incresync şi periodic după aceea (vezi pct. 4.2).

Incresync nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal care necesită dializă. Nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea pioglitazonei şi alogliptinului la pacienţi ce efectuează ședințe de dializă, prin urmare administrarea concomitentă a alogliptinului plus pioglitazonă nu trebuie utilizată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Creştere în greutate

În cadrul studiilor clinice cu pioglitazonă, au existat dovezi de creştere în greutate legate de doză, care s-ar putea datora acumulării de lipide şi, în unele cazuri, ar putea fi asociată cu retenţia de lichide. În

unele cazuri, creşterea în greutate ar putea fi un simptom al insuficienţei cardiace, prin urmare greutatea corporală trebuie monitorizată îndeaproape. Controlul regimului alimentar este parte a tratamentului pentru diabet. Pacienţii trebuie instruiţi să respecte strict un regim alimentar controlat din punct de vedere caloric.

Hematologie

A existat o mică reducere a valorii medii a hemoglobinei (reducere relativă de 4%) şi a hematocritului (reducere relativă de 4,1%) în cursul tratamentului cu pioglitazonă, concordantă cu hemodiluţia. În cadrul studiilor controlate, comparative, efectuate cu pioglitazonă au fost observate modificări similare la pacienţii trataţi cu metformin (reducere relativă de 3-4% pentru hemoglobină şi 3,6-4,1% pentru hematocrit) şi, într-o mai mică măsură, la cei trataţi cu sulfoniluree şi insulină (reducere relativă de 1-2% pentru hemoglobină şi 1-3,2% pentru hematocrit).

Utilizarea împreună cu alte medicamente antihiperglicemice şi hipoglicemia

Din cauza riscului crescut de hipoglicemie în cazul asocierii cu metformin, poate fi luată în considerare administrarea unei doze mai mici de metformin sau a componentei pioglitazonă, în scopul reducerii riscului de hipoglicemie în cazul utilizării acestei asocieri (vezi pct. 4.2).

Asocieri de medicamente încă nestudiate

Eficacitatea şi siguranţa Incresync ca terapie triplă administrată concomitent cu o sulfoniluree nu au fost stabilite, şi prin urmare această utilizare nu este recomandată.

Incresync nu trebuie utilizat în asociere cu insulina, întrucât siguranţa şi eficacitatea acestei asocieri nu au fost stabilite.

Tulburări oculare

După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de debut sau agravare a edemului macular diabetic, cu scăderea acuităţii vizuale, asociate cu tratamentul cu tiazolidindione, inclusiv pioglitazonă. În multe din aceste cazuri, pacienţii au raportat concomitent şi edem periferic. Nu este clar dacă există sau nu o asociere directă între pioglitazonă şi edemul macular, dar medicii care prescriu trebuie să fie atenţi la posibilitatea apariţiei edemului macular la pacienţii care utilizează Incresync, dacă aceştia raportează tulburări de acuitate vizuală, trebuind să fie luată în considerare evaluarea la specialistul oftalmolog.

Reacţii de hipersensibilitate

Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv reacţii anafilactice, angioedem şi afecţiuni exfoliative ale pielii, incluzând sindromul Stevens-Johnson şi eritemul multiform, au fost observate în cazul inhibitorilor de DPP-4 şi au fost raportate spontan în cazul alogliptinului, după punerea pe piaţă. În studiile clinice cu alogliptin, incidenţa reacţiilor anafilactice raportate a fost mică.

Pancreatită acută

Utilizarea inhibitorilor de DPP-4 a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. În cadrul unei analize cumulate a datelor provenite din 13 studii, ratele globale ale cazurilor de pancreatită raportate la pacienţii trataţi cu 25 mg alogliptin, 12,5 mg alogliptin, medicaţie de control activă sau placebo a fost de 2, 1, 1 şi respectiv 0 evenimente la 1000 pacient-ani. În cadrul studiului privind efectele cardiovasculare, frecvenţa cazurilor de pancreatită raportate la pacienţii trataţi cu alogliptin sau placebo au fost de 3 sau, respectiv, 2 evenimente la 1000 pacient-ani. După punerea pe piaţă, au fost raportate în mod spontan reacţii adverse de pancreatită acută. Pacienţii trebuie să fie informaţi în privinţa simptomului caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă, care poate radia în direcţie posterioară. Dacă se suspectează prezenţa pancreatitei, tratamentul cu Incresync trebuie întrerupt; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu Incresync nu trebuie reluat. Trebuie acționat cu prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.

Altele

În cadrul unei analize cumulate privind fracturile osoase ca reacţii adverse, care a colectat date provenite din studii clinice randomizate, controlate, efectuate în regim dublu-orb, la 8100 pacienţi trataţi cu pioglitazonă şi 7400 pacienţi trataţi cu medicament comparator, cu durata tratamentului de până la 3,5 ani, s-a constatat o incidenţă crescută a fracturilor osoase la femei.

Fracturile au fost observate la 2,6% dintre femeile care au utilizat pioglitazonă comparativ cu 1,7% dintre femeile care au utilizat medicament comparator. Nu a fost observată nicio creștere a frecvenţei fracturilor la bărbații tratați cu pioglitazonă (1,3%) față de cei care au luat medicament comparator (1,5%).

Incidența calculată a fracturilor a fost de 1,9 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu pioglitazonă și 1,1 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu medicamentul comparator. Prin urmare, excedentul de risc de fractură la femeile care utilizează tratament cu pioglitazonă, conform acestui set de date, este de 0,8 fracturi la 100 pacient-ani de utilizare.

În cadrul studiului PROactive referitor la riscul cardiovascular, cu durata de 3,5 ani, 44/870 (5,1%; 1,0 fracturi la 100 pacient-ani) dintre pacientele tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, comparativ cu 23/905 (2,5%; 0,5 fracturi la 100 pacient-ani) dintre pacientele tratate cu medicament comparator. Nu a fost observată nicio creștere a frecvenţei fracturilor la bărbații tratați cu pioglitazonă (1,7%) față de cei care au utilizat medicament comparator (2,1%).

Unele studii epidemiologice au sugerat un risc similar crescut de producere a fracturilor atât la bărbaţi, cât şi la femei.

În cazul pacienţilor care utilizează tratament pe termen lung cu Incresync, trebuie să fie luat în considerare riscul de fracturi (vezi pct. 4.8).

Ca o consecinţă a potenţării acţiunii insulinei, tratamentul cu pioglitazonă la pacientele cu sindromul ovarului polichistic poate conduce la reluarea ovulaţiei. Aceste paciente pot prezenta riscul de a rămâne gravide. Prin urmare, pacientele trebuie să fie avertizate cu privire la riscul de a rămâne gravide şi, dacă pacienta doreşte să rămână gravidă sau dacă acest lucru se întâmplă, tratamentul cu Incresync trebuie întrerupt (vezi pct. 4.6).

Incresync trebuie utilizat cu precauţie în cazul administrării concomitente de inhibitori ai P450 2C8 (de exemplu gemfibrozil) sau inductori ai acestuia (de exemplu rifampicin). Controlul glicemic trebuie monitorizat îndeaproape. Trebuie avute în vedere ajustarea dozei de pioglitazonă în intervalul de doze recomandat sau modificări ale tratamentului pentru diabet (vezi pct. 4.5).

Incresync comprimate conţine lactoză şi, de aceea, nu trebuie administrat la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Administrarea concomitentă a 25 mg alogliptin o dată pe zi şi 45 mg pioglitazonă o dată pe zi, timp de 12 zile la subiecţi sănătoşi, nu a avut efecte relevante clinic asupra farmacocineticii alogliptinului, pioglitazonei sau a metaboliţilor activi ai acestora.

Nu s-au efectuat studii specifice farmacocinetice privind interacţiunile medicamentoase cu Incresync. În secţiunea de mai jos sunt prezentate interacţiunile observate pentru componentele individuale ale Incresync (alogliptin/pioglitazonă), aşa cum sunt acestea prezentate în respectivele Rezumate ale caracteristicilor produsului.

Efectele altor medicamente asupra alogliptinului

Alogliptinul este, în principal, excretat în formă nemodificată în urină, metabolizarea sa de către sistemul enzimatic al citocromului (CYP) P450 fiind neglijabilă (vezi pct. 5.2). Astfel, nu sunt de aşteptat şi nu s-au constatat interacţiuni cu inhibitorii CYP.

Rezultatele studiilor clinice privind interacţiunile demonstrează, de asemenea, că nu există efecte relevante clinic ale gemfibrozilului (un inhibitor al CYP2C8/9), fluconazolului (un inhibitor al CYP2C9), ketoconazolului (un inhibitor al CYP3A4), ciclosporinei (un inhibitor al glicoproteinei-p), voglibozei (un inhibitor al alfa-glucozidazei), digoxinei, metforminului, cimetidinei, pioglitazonei sau atorvastatinei asupra farmacocineticii alogliptinului.

Efectul alogliptinului asupra altor medicamente

Studiile in vitro sugerează faptul că alogliptinul nu inhibă, nici nu induce izoformele CYP 450 la concentraţiile atinse folosind doza recomandată de 25 mg alogliptin (vezi pct. 5.2). Astfel, nu sunt de aşteptat şi nu s-au constatat interacţiuni cu substraturile izoformelor CYP 450. În cadrul studiilor

in vitro, s-a constatat că alogliptinul nu este nici substrat, nici inhibitor al transportorilor esenţiali asociaţi cu eliminarea medicamentului pe cale renală: transportorul-1 de anioni organici, transportorul-3 de anioni organici sau transportorul-2 de cationi organici (OCT2). În plus, datele clinice nu sugerează existenţa unei interacţiuni cu inhibitorii sau substraturile glicoproteinei-p.

În cadrul studiilor clinice, alogliptinul nu a avut efecte relevante clinic asupra farmacocineticii cafeinei, (R)-warfarinei, pioglitazonei, gliburidei, tolbutamidei, (S)-warfarinei, dextrometorfanului, atorvastatinei, midazolamului şi contraceptivelor orale (noretindronă şi etinil-estradiol), digoxinei, fexofenadinei, metforminului sau cimetidinei, furnizând astfel dovezi in vivo privind o tendinţă scăzută de a cauza interacţiuni cu substraturile CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glicoproteinei-p şi OCT2.

La subiecţii sănătoşi, alogliptinul nu a avut niciun efect asupra timpului de protrombină sau asupra Raportului Internaţional Normalizat (INR) în cazul administrării concomitente cu warfarina.

Asocierea alogliptinului cu alte medicamente antidiabetice

Rezultatele provenite din studiile asupra alogliptinului cu metformin, pioglitazonă (tiazolidindionă), vogliboză (inhibitor de alfa-glucozidază) şi gliburid (sulfoniluree) nu au arătat existenţa unor interacţiuni farmacocinetice relevante clinic.

Interacţiunile cu pioglitazona

S-a raportat că administrarea concomitentă a pioglitazonei cu gemfibrozil (un inhibitor al citocromului P450 2C8) a determinat o creştere de 3 ori a ASC pentru pioglitazonă. Deoarece există un potenţial de creştere dependentă de doză a reacţiilor adverse, poate fi necesară scăderea dozei de pioglitazonă în cazul administrării concomitente de gemfibrozil. Trebuie luată în considerare o monitorizare atentă a controlului glicemic (vezi pct. 4.4).

S-a raportat că administrarea concomitentă a pioglitazonei cu rifampicină (un inductor al citocromului P450 2C8) a determinat o scădere cu 54% a ASC pentru pioglitazonă. Poate fi necesară creşterea dozei de pioglitazonă atunci când se administrează concomitent cu rifampicină. Trebuie luată în considerare o monitorizare atentă a controlului glicemic (vezi pct. 4.4).

Studiile privind interacţiunile medicamentoase au arătat că pioglitazona nu are un efect relevant asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii digoxinei, warfarinei, fenprocumonei sau metforminului. Administrarea concomitentă a pioglitazonei cu sulfoniluree nu pare să afecteze farmacocinetica sulfonilureei. Studiile efectuate la om sugerează absenţa inducerii principalului citocrom inductibil, P450, 1A, 2C8/9 şi 3A4. Studiile in vitro nu au evidenţiat niciun efect de inhibare a niciunui subtip al citocromului P450. Nu sunt de aşteptat interacţiuni cu substanţele metabolizate de aceste enzime, de

exemplu contraceptive orale, ciclosporină, blocante ale canalelor de calciu şi inhibitori ai HMGCoA reductazei.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea Incresync la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale efectuate cu alogliptin plus pioglitazonă în tratament asociat au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (uşoară creştere a efectului de întârziere a creşterii fetale şi variaţii viscerale fetale, legate de pioglitazonă, vezi pct. 5.3). Incresync nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Riscuri asociate cu utilizarea de alogliptin

Datele provenite din utilizarea alogliptinului la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi

pct. 5.3).

Riscuri asociate cu utilizarea de pioglitazonă

Nu există date adecvate la om pentru a se determina siguranţa administrării pioglitazonei în timpul sarcinii. În studiile cu pioglitazonă la animale s-a observat restricţia creşterii fetale. Aceasta poate fi atribuită acţiunii pioglitazonei, de diminuare a hiperinsulinemiei materne şi a rezistenţei crescute la insulină care apar în timpul sarcinii, reducând astfel disponibilitatea substraturilor metabolice pentru creşterea fetală. Nu se cunoaşte relevanţa acestui mecanism la om.

Alăptarea

Nu au fost efectuate studii la animale în lactaţie cu asocierea de substanţe active aflată în compoziţia Incresync. În studiile efectuate cu substanţe active individuale, atât alogliptinul, cât şi pioglitazona au fost excretate în laptele matern la şobolani. Nu se cunoaşte dacă alogliptinul şi pioglitazona se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugari.

Incresync nu trebuie administrat la femeile care alăptează.

Fertilitatea

Efectul Incresync asupra fertilităţii la om nu a fost studiat. Studiile cu alogliptin efectuate la animale nu au evidenţiat efecte adverse asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Studiile cu privire la fertilitate cu pioglitazonă, efectuate la animale, nu au evidenţiat efecte asupra indicilor copulaţiei, fecundaţiei sau fertilităţii.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Alogliptinul nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pioglitazona nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, pacienţii care prezintă tulburări de vedere trebuie să fie precauţi în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor. Pacienţii trebuie avertizaţi despre riscul apariţiei hipoglicemiei în situaţia în care Incresync este utilizat în asociere cu alte medicamente antidiabetice, cunoscute ca putând provoca hipoglicemie.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Studiile clinice efectuate pentru investigarea eficacității și siguranței Incresync au implicat administrarea concomitentă de alogliptin și pioglitazonă sub formă de comprimate separate. Totuşi,

rezultatele studiilor de bioechivalenţă au demonstrat faptul că Incresync comprimate filmate este bioechivalent cu dozele corespondente de alogliptin şi pioglitazonă, administrate concomitent sub formă de comprimate separate.

Informaţiile furnizate se bazează pe un total de 3504 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, incluzând 1908 pacienţi trataţi cu alogliptin şi pioglitazonă, care au participat la 4 studii clinice de fază 3, cu regim dublu-orb, controlate cu placebo sau cu substanţă activă. Aceste studii au evaluat efectele alogliptinului şi pioglitazonei, administrate concomitent, asupra controlului glicemic și siguranța acestora în cazul tratamentului asociat iniţial, în cazul terapiei duale la pacienţii trataţi iniţial în monoterapie cu pioglitazonă (cu sau fără metformin sau o sulfoniluree), precum şi în cazul tratamentului adjuvant la metformin.

Profilul de siguranţă al alogliptinului şi pioglitazonei, administrate concomitent, a fost concordant cu cel al componentelor individuale, după cum o demonstrează studiile clinice cu alogliptin şi datele cuprinzătoare disponibile pentru pioglitazonă. Astfel, în secţiunea de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse observate la componentele individuale ale Incresync (alogliptin/pioglitazonă), aşa cum sunt acestea prezentate în respectivele Rezumate ale caracteristicilor produsului.

Alogliptin

Informaţiile furnizate se bazează pe un total de 9405 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, incluzând 3750 pacienţi trataţi cu 25 mg alogliptin şi 2476 pacienţi trataţi cu 12,5 mg alogliptin, care au participat la un studiu clinic de fază 2 sau 12 studii clinice de fază 3, cu regim dublu-orb, controlate cu placebo sau cu substanţa activă. Pe lângă acestea, un studiu al efectelor cardiovasculare cu 5380 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi un eveniment recent de sindrom coronarian acut a fost efectuat la 2701 pacienţi randomizaţi pentru alogliptin şi 2679 pacienţi randomizaţi pentru placebo. Aceste studii au evaluat efectele alogliptinului asupra controlului glicemic și siguranța sa în cazul monoterapiei, în cazul tratamentului iniţial asociat cu metformin sau pioglitazonă şi în cazul tratamentului adjuvant la metformin, sau o sulfoniluree, sau pioglitazonă (cu sau fără metformin sau o sulfoniluree), sau insulină (cu sau fără metformin).

Într-o analiză cumulată a datelor provenite din 13 studii, incidenţele globale ale evenimentelor adverse, evenimentelor adverse grave şi evenimentelor adverse care au condus la întreruperea tratamentului au fost comparabile la pacienţii trataţi cu 25 mg alogliptin, 12,5 mg alogliptin, substanţă activă de control sau placebo.

Reacţia adversă cel mai frecvent întâlnită la pacienţii trataţi cu alogliptin 25 mg a fost cefaleea.

Siguranța utilizării alogliptin la vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) a fost similară cu siguranța utilizării acestuia la pacienți mai tineri (cu vârsta < 65 ani).

Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel

Reacţiile adverse sunt prezentate clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Alogliptin

Reacţiile adverse observate conform rezultatelor cumulate ale studiilor pivotale controlate, de fază 3, efectuate cu alogliptin în monoterapie sau ca tratament adjuvant asociat, care au inclus 5659 pacienţi, sunt prezentate mai jos (Tabelul 1).

Tabelul 1: Reacţiile adverse observate conform rezultatelor cumulate ale studiilor pivotale controlate, de fază 3

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Frecvenţa reacţiilor adverse

Reacţii adverse

 

Infecţii şi infestări

 

Infecţii ale tractului respirator superior

Frecvente

Nasofaringită

Frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

 

Cefalee

Frecvente

Tulburări gastrointestinale

 

Durere abdominală

Frecvente

Boală de reflux gastroesofagian

Frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Prurit

Frecvente

Erupţii cutanate tranzitorii

Frecvente

Alogliptin/pioglitazonă

Reacţiile adverse observate conform rezultatelor cumulate ale studiilor pivotale controlate, de fază 3, efectuate cu alogliptin ca tratament adjuvant asociat la pioglitazonă, care au inclus 3504 pacienţi, sunt prezentate mai jos (Tabelul 2).

Tabelul 2: Reacţiile adverse observate conform rezultatelor cumulate ale studiilor pivotale controlate, de fază 3

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Frecvenţa reacţiilor adverse

Reacţii adverse

 

Infecţii şi infestări

 

Infecţii ale tractului respirator superior

Frecvente

Sinuzită

Frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

 

Cefalee

Frecvente

Tulburări gastrointestinale

 

Greaţă

Frecvente

Dispepsie

Frecvente

Durere abdominală

Frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Prurit

Frecvente

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

Mialgie

Frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

Edem periferic

Frecvente

Creştere în greutate

Frecvente

Alogliptin

 

Experienţa după punerea pe piaţă

În Tabelul 3 sunt prezentate reacţiile adverse suplimentare care au fost raportate spontan, în cadrul experienţei după punerea pe piaţă.

Tabelul 3: Reacţiile adverse la alogliptin raportate spontan, în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Frecvenţa reacţiilor adverse

Reacţii adverse

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Hipersensibilitate

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări gastro-intestinale

 

Pancreatită acută

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări hepatobiliare

 

Disfuncţie hepatică incluzând insuficienţa hepatică

Cu frecvenţă necunoscută

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Afecţiuni exfoliative ale pielii, incluzând sindromul

 

Stevens-Johnson

Cu frecvenţă necunoscută

Eritem polimorf

Cu frecvenţă necunoscută

Angioedem

Cu frecvenţă necunoscută

Urticarie

Cu frecvenţă necunoscută

Pioglitazonă

 

Mai jos sunt prezentate reacţiile adverse observate în studiile dublu-orb efectuate cu pioglitazonă în monoterapie (Tabelul 4).

Tabelul 4: Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Frecvenţa reacţiilor adverse

Reacţii adverse

 

Infecţii şi infestări

 

Infecţia tractului respirator superior

Frecvente

Sinuzită

Mai puţin frecvente

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi

 

polipi)

 

Cancer de vezică urinară

Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Hipersensibilitate şi reacţii alergice

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale sistemului nervos

 

Hipoestezie

Frecvente

Insomnie

Mai puţin frecvente

Tulburări oculare

 

Tulburări de vedere

Frecvente

Edem macular

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

Fracturi osoase

Frecvente

Investigaţii diagnostice

 

Creştere în greutate

Frecvente

Creşterea alanin-aminotransferazei

Cu frecvenţă necunoscută

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Raportările spontane de reacţii de hipersensibilitate, după punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu pioglitazonă, includ anafilaxie, angioedem şi urticarie.

Tulburările vizuale au fost raportate în principal în stadiile precoce ale tratamentului, sunt legate de modificările valorilor glicemiei şi apar ca urmare a afectării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului, aşa cum se constată şi în cazul altor tratamente hipoglicemiante.

În studiile clinice controlate s-au raportat edeme la 6-9% dintre pacienţii trataţi cu pioglitazonă timp de un an. Ratele de apariţie a edemelor în grupurile comparator (sulfoniluree, metformin) au fost de 2-5%. Cazurile de edem raportate au fost în general uşoare până la moderate şi, de obicei, nu au necesitat întreruperea tratamentului.

S-a efectuat o analiză cumulată a reacţiilor adverse referitoare la fracturile osoase, din studii clinice efectuate în regim dublu-orb, controlate cu medicament comparator, randomizate, care au cuprins peste 8100 de pacienţi trataţi cu pioglitazonă şi 7400 de pacienţi în grupuri la care s-a administrat medicament comparator, pe o perioadă de până la 3,5 ani. S-a observat o frecvenţă mai mare a

fracturilor la femeile care au utilizat pioglitazonă (2,6%) faţă de cele care au utilizat medicament comparator (1,7%). Nu a fost observată nicio creștere a frecvenţei fracturilor la bărbații tratați cu pioglitazonă (1,3%) față de cei care au utilizat medicament comparator (1,5%).

În cadrul studiului PROactive, cu durata de 3,5 ani, 44/870 (5,1%) dintre pacientele tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, comparativ cu 23/905 (2,5%) dintre pacientele tratate cu medicament comparator. Nu a fost observată nicio creștere a frecvenţei fracturilor la bărbații tratați cu pioglitazonă (1,7%) față de cei care au utilizat medicament comparator (2,1%). Ulterior punerii medicamentului pe piaţă au fost raportate fracturi osoase atât la pacienţii de sex masculin, cât şi la cei de sex feminin (vezi pct. 4.4).

În studiile controlate cu substanţă comparator activă, creşterea medie în greutate în cazul pioglitazonei administrate în monoterapie a fost 2-3 kg pe parcursul unui an. Aceasta a fost similară cu cea observată în cadrul unui grup cu substanţă comparator activă, tratat cu sulfoniluree. În studiile cu asocieri medicamentoase, pioglitazona ca adjuvant la metformin a determinat o creştere medie în greutate de 1,5 kg pe parcursul unui an, iar în asociere cu o sulfoniluree creşterea a fost de 2,8 kg. În grupurile tratate cu medicament comparator, adăugarea sulfonilureei la metformin a determinat o creştere medie în greutate de 1,3 kg, iar adăugarea metforminului la o sulfoniluree a determinat o scădere medie în greutate de 1,0 kg.

În studiile clinice cu pioglitazonă incidenţa creşterii ALAT la valori mai mari decât de trei ori limita superioară a normalului a fost egală cu incidenţa în grupul tratat cu placebo, dar mai mică decât cea observată în grupurile comparator tratate cu metformin sau sulfoniluree. Valorile medii ale enzimelor hepatice au scăzut sub tratamentul cu pioglitazonă. În cadrul experienţei după punerea pe piaţă au apărut cazuri rare de creştere a enzimelor hepatice şi de disfuncţie hepatocelulară. Cu toate că, în cazuri foarte rare, s-a raportat decesul, nu a fost stabilită o relaţie cauzală.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu Incresync.

Alogliptin

Cele mai mari doze de alogliptin administrate în cadrul studiilor clinice au fost dozele unice de

800 mg, administrate la subiecţi sănătoşi şi doze de 400 mg o dată pe zi, administrate timp de 14 zile la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (echivalente cu doze de 32 de ori, respectiv de 16 ori mai mari decât doza zilnică recomandată pentru alogliptin, de 25 mg).

Pioglitazonă

În cadrul studiilor clinice, pacienţii au utilizat pioglitazonă în doză mai mare decât cea mai mare doză recomandată, de 45 mg/zi. Doza maximă raportată, de 120 mg/zi timp de patru zile, apoi 180 mg/zi timp de şapte zile, nu s-a asociat cu niciun simptom.

În asociere cu sulfonilureele sau cu insulina poate să survină hipoglicemie.

Gestionarea tratamentului

În caz de supradozaj trebuie să fie instituite măsuri de susţinere corespunzătoare, conform stării clinice a pacientului.

Prin hemodializă sunt îndepărtate cantităţi minime de alogliptin (în urma unei şedinţe de hemodializă cu durata de 3 ore a fost îndepărtat aproximativ 7% din substanţă). De aceea, beneficiul clinic adus de hemodializă este modest în caz de supradozaj. Nu se cunoaşte dacă alogliptinul este eliminat prin dializă peritoneală.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabet, combinaţii de antidiabetice orale, codul ATC: A10BD09.

Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice

Incresync combină două medicamente antihiperglicemiante cu mecanisme de acţiune complementare şi distincte, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2: alogliptinul, un inhibitor de dipeptidil-peptidază-4 (DPP-4) şi pioglitazona, un membru al clasei tiazolidindionelor. Studiile cu privire la diabetul zaharat efectuate la modele la animale au arătat că tratamentul concomitent cu alogliptin şi pioglitazonă a determinat efecte aditive şi sinergice de îmbunătăţire a controlului glicemic, o creştere a conţinutului pancreatic de insulină şi normalizarea distribuţiei celulelor beta pancreatice.

Alogliptin

Alogliptinul este un inhibitor potent şi cu selectivitate înaltă al DPP-4, >10000 de ori mai mare pentru DPP-4 decât pentru alte enzime înrudite, incluzând DPP-8 şi DPP-9. DPP-4 este principala enzimă implicată în degradarea rapidă a hormonilor de tip incretin, peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) şi GIP (polipeptida insulinotropă dependentă de glucoză), care sunt eliberate de către intestin, valorile fiind crescute ca răspuns la consumarea unei mese. GLP-1 şi GIP cresc biosinteza de insulină şi secreţia acesteia din celulele beta pancreatice, în timp ce GLP-1 inhibă, de asemenea, secreţia de glucagon şi producţia hepatică de glucoză. Prin urmare, alogliptin îmbunătăţeşte controlul glicemic prin intermediul unui mecanism dependent de glucoză, prin care eliberarea de insulină este amplificată iar valorile plasmatice de glucagon sunt inhibate atunci când valorile glicemiei sunt crescute.

Pioglitazonă

Efectele pioglitazonei ar putea fi mediate de reducerea rezistenţei la insulină. Pioglitazona pare să acţioneze prin activarea unor receptori nucleari specifici (receptorul gama activat de proliferatorul peroxizomilor), ducând la creşterea sensibilităţii la insulină a celulelor hepatice, adipocitelor şi celulelor muşchilor scheletici la animale. S-a demonstrat că tratamentul cu pioglitazonă reduce producţia hepatică de glucoză şi creşte consumul periferic de glucoză în cazul rezistenţei la insulină.

În urma tratamentului cu pioglitazonă, controlul glicemic în condiţii de repaus alimentar şi postprandial la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 se îmbunătăţeşte. Controlul glicemic îmbunătăţit se asociază cu reducerea concentraţiilor plasmatice ale insulinei, atât în condiţii de repaus alimentar, cât şi postprandial.

Analiza HOMA arată că pioglitazona îmbunătăţeşte funcţia celulelor beta, crescând totodată sensibilitatea la insulină. Studii clinice cu durata de doi ani au arătat menţinerea acestui efect.

În studiile clinice cu durata de un an, pioglitazona a generat constant o reducere semnificativă statistic a raportului albumină/creatinină în comparaţie cu momentul iniţial.

Efectul pioglitazonei (45 mg în monoterapie comparativ cu placebo) a fost studiat într-un studiu restrâns, cu durată de 18 săptămâni, la pacienţi cu diabet de tip 2. Pioglitazona s-a asociat cu creştere semnificativă în greutate. Ţesutul adipos la nivel visceral s-a redus semnificativ, constatându-se în

acelaşi timp o creştere a masei ţesutului adipos extra-abdominal. Modificări similare ale distribuţiei ţesutului adipos în organism, sub tratament cu pioglitazonă, s-au însoţit de creşterea sensibilităţii la insulină. În majoritatea studiilor clinice s-a observat, în comparaţie cu placebo, reducerea concentraţiei trigliceridelor plasmatice totale şi a acizilor graşi liberi şi creşterea valorilor plasmatice ale colesterolului HDL, alături de creşteri mici, fără semnificaţie clinică, ale valorilor colesterolului LDL.

În studiile clinice cu durată până la doi ani, pioglitazona a redus valorile trigliceridelor plasmatice totale şi ale acizilor graşi liberi şi a crescut valorile colesterolului HDL, în comparaţie cu placebo, metforminul sau gliclazida. Pioglitazona nu a determinat creşteri semnificative statistic ale valorilor plasmatice ale colesterolului LDL în comparaţie cu placebo, în timp ce în cazul metforminului şi gliclazidei s-au observat reduceri. Într-un studiu cu durata de 20 săptămâni, pe lângă reducerea valorilor plasmatice ale trigliceridelor în condiţii de repaus alimentar, pioglitazona a redus hipertrigliceridemia postprandială printr-un efect atât asupra trigliceridelor absorbite, cât şi asupra celor sintetizate hepatic. Aceste efecte au fost independente de efectele pioglitazonei asupra glicemiei şi au fost semnificativ diferite statistic de glibenclamidă.

Eficacitate clinică

Studiile clinice efectuate pentru investigarea eficacității Incresync au implicat administrarea concomitentă de alogliptin și pioglitazonă sub formă de comprimate separate. Totuşi, rezultatele studiilor de bioechivalenţă au demonstrat faptul că Incresync comprimate filmate este bioechivalent cu dozele corespondente de alogliptin şi pioglitazonă, administrate concomitent sub formă de comprimate separate.

Administrarea concomitentă a alogliptinului şi pioglitazonei a fost studiată ca terapie duală la pacienţii trataţi iniţial cu pioglitazonă în monoterapie (cu sau fără metformin sau o sulfoniluree), precum şi ca tratament adjuvant la metformin.

Administrarea a 25 mg de alogliptin la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 a determinat un nivel maxim al inhibării DPP-4 în decurs de 1 până la 2 ore, ajungând să depăşească nivelul de 93%, atât prin administrarea unei doze unice de 25 mg, cât şi după o schemă de tratament cu administrare o dată pe zi, timp de 14 zile. Nivelul de inhibare a DPP-4 s-a menţinut peste 81% la 24 de ore de la încheierea schemei de tratament de 14 zile. Prin calcularea unei medii a valorii glicemiei postprandiale la 4 ore după micul dejun, prânz şi cină, tratamentul cu 25 mg de alogliptin timp 14 zile a determinat o reducere medie, corectată faţă de placebo, faţă de momentul iniţial, de 35,2 mg/dl.

Doza de 25 mg de alogliptin, atât în monoterapie, cât şi în asociere cu 30 mg de pioglitazonă, a demonstrat o scădere semnificativă a glicemiei postprandiale şi a glucagonului postprandial, crescând în mod semnificativ valorile postprandiale ale GLP-1 active la săptămâna 16, comparativ cu placebo (p<0,05). În plus, doza de 25 mg de alogliptin, în monoterapie sau în asociere cu 30 mg de pioglitazonă, a determinat scăderi semnificative statistic (p<0,001) ale trigliceridelor totale la săptămâna 16, după cum o indică modificarea ASC(0-8) postprandiale incrementale faţă de momentul iniţial, comparativ cu placebo.

Un total de 3504 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, incluzând 1908 pacienţi trataţi cu alogliptin şi pioglitazonă, au participat la 4 studii clinice de fază 3, cu regim dublu-orb, controlate cu placebo sau cu substanţa activă, efectuate pentru a evalua efectele administrării concomitente a alogliptinului şi pioglitazonei asupra controlului glicemic precum şi siguranţa acestora. În aceste studii, 312 pacienţi trataţi cu alogliptin/pioglitazonă au avut vârsta ≥ 65 ani. Studiile au inclus 1269 pacienţi cu insuficienţă renală uşoară şi 161 pacienţi cu insuficienţă renală moderată, trataţi cu alogliptin/ pioglitazonă.

În mod global, tratamentul cu doza zilnică recomandată de alogliptin, de 25 mg, în asociere cu pioglitazona, a îmbunătăţit controlul glicemic. Acest lucru a fost determinat prin constatarea unor reduceri relevante clinic şi semnificative statistic ale hemoglobinei glicozilate (HbA1c) şi glicemiei în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu medicaţia de control, de la momentul iniţial până la îndeplinirea criteriului final al studiului. Reducerile HbA1c au fost similare la diferitele subgrupuri de

pacienţi, care au inclus gradul de insuficienţă renală, vârsta, sexul şi indicele de masă corporală, în timp ce diferențele între rase (de exemplu albi față de non-albi) au fost mici. De asemenea, au fost observate reduceri semnificative clinic ale HbA1c, comparativ cu medicaţia de control, indiferent de doza de tratament de fond de la momentul iniţial. Valorile mai mari ale HbA1c la momentul iniţial au fost asociate cu o reducere mai mare a HbA1c. În general, efectele alogliptinului asupra masei corporale şi lipidelor au fost neutre.

Alogliptin ca tratament adjuvant la pioglitazonă

Adăugarea tratamentului cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, la tratamentul cu pioglitazonă (doza medie = 35,0 mg, cu sau fără metformin sau o sulfoniluree) a determinat îmbunătăţiri statistic semnificative ale HbA1c şi glicemiei în condiţii de repaus alimentar, faţă de momentul iniţial, comparativ cu adăugarea placebo, la săptămâna 26 (Tabelul 5). De asemenea, în cazul dozei de 25 mg de alogliptin au fost observate reduceri semnificative clinic ale HbA1c, comparativ cu placebo, indiferent de faptul că pacienţii au utilizat sau nu tratament concomitent cu metformin sau sulfoniluree. Semnificativ mai mulţi pacienţi care au utilizat 25 mg de alogliptin (49,2%) au atins

valorile ţintă pentru HbA1c, adică ≤ 7,0%, comparativ cu cei care au utilizat placebo (34,0%) la săptămâna 26 (p=0,004).

Alogliptin ca tratament adjuvant la pioglitazonă cu metformin

Adăugarea tratamentului cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, la tratamentul cu 30 mg de pioglitazonă în asociere cu clorhidrat de metformin (doza medie = 1867,9 mg) a determinat îmbunătăţiri faţă de momentul iniţial ale HbA1c la săptămâna 52, rezultate care şi-au dovedit atât non-inferioritatea, cât şi superioritatea statistică faţă de cele determinate de tratamentul cu 45 mg de pioglitazonă şi clorhidrat de metformin (doza medie = 1847,6 mg, Tabelul 5). Reducerile semnificative ale HbA1c observate în cazul tratamentului cu asocierea a 25 mg de alogliptin plus 30 mg de pioglitazonă şi metformin au fost constante pe întreaga durată a tratamentului de 52 de săptămâni, comparativ cu cele ale tratamentului cu asocierea a 45 mg de pioglitazonă şi metformin (p<0,001 la toate reperele de timp). În plus, modificarea medie a glicemiei în condiţii de repaus alimentar faţă de momentul iniţial la

săptămâna 52, determinată de tratamentul cu asocierea a 25 mg de alogliptin plus 30 mg de pioglitazonă şi metformin a fost semnificativ mai mare decât cea determinată de tratamentul cu asocierea a 45 mg de pioglitazonă şi metformin (p<0,001). Semnificativ mai mulţi pacienţi care au utilizat 25 mg de alogliptin plus 30 mg de pioglitazonă şi metformin (33,2%) au atins nivelurile ţintă

pentru HbA1c, adică ≤ 7,0%, comparativ cu cei care au utilizat 45 mg de pioglitazonă şi metformin (21,3%) la săptămâna 52 (p<0,001).

Tabelul 5: Modificarea HbA1c (%) faţă de momentul iniţial, cu 25 mg alogliptin la săptămâna 26 în studii controlate cu placebo (FAS, LOCF)

Studiu

Valoarea medie a

Modificarea

Modificarea HbA1c

 

HbA1c (%) la

medie a HbA1c

(%)faţă de momentul

 

momentul iniţial

(%)faţă de

iniţial, corectată faţă de

 

(AS)

momentul iniţial

placebo

 

 

(ES)

(IÎ 95% bilateral )

Studii cu tratament adjuvant asociat, controlate cu placebo

 

Alogliptin 25 mg o dată

8,01

-0,80

-0,61*

pe zi cu pioglitazonă ±

metformin sau o

(0,837)

(0,056)

(-0,80, -0,41)

sulfoniluree (n=195)

 

 

 

FAS = set complet de analiză

LOCF = ultima observaţie extrapolată

Media celor mai mici pătrate ajustată față de statusul terapiei antihiperglicemice anterioare și de valorile la momentul inițial

* p<0,001 comparativ cu placebo sau cu placebo+tratament asociat

Tabelul 6: Modificarea HbA1c (%) faţă de momentul iniţial, cu 25 mg alogliptin

în studiu controlat cu medicaţie activă (PPS, LOCF)

Studiu

 

Valoarea medie

Modificarea

Modificarea HbA1c

 

 

a HbA1c (%) la

medie a HbA1c

(%)faţă de momentul

 

 

momentul

(%)faţă de

iniţial,

 

 

iniţial (AS)

momentul

corectată faţă de

 

 

 

iniţial (ES)

tratament

 

 

 

 

(IÎ unilateral)

Studii cu tratament adjuvant asociat

 

 

 

Alogliptin 25 mg o dată pe zi cu

 

 

 

 

pioglitazonă + metformin

 

 

 

 

faţă de pioglitazonă cu doză

 

 

 

 

stabilită prin titrare + metformin

 

 

 

 

Modificare la săptămâna 26

 

8,25

-0,89

-0,47*

(n = 303)

 

(0,820)

(0,042)

(-infinit, -0,35)

Modificare la săptămâna 52

 

8,25

-0,70

-0,42*

(n = 303)

 

(0,820)

(0,048)

(-infinit, -0,28)

 

 

 

 

 

PPS = set per protocol

LOCF = ultima observație extrapolată *Non-inferioritate și superioritate demonstrate statistic

Media celor mai mici pătrate ajustată față de statusul terapiei antihiperglicemice anterioare și de valorile la momentul inițial

Pacienţi cu insuficienţă renală

Incresync nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal care necesită dializă (vezi pct. 4.2).

Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani)

Eficacitatea şi siguranţa dozelor recomandate de alogliptin şi pioglitazonă la un subgrup de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi vârsta ≥ 65 ani au fost analizate şi s-a constatat că acestea sunt concordante cu profilul obţinut la pacienţi cu vârsta < 65 ani.

Siguranţă clinică

Siguranţă cardiovasculară

Într-o analiză cumulată a datelor provenite din 13 studii, incidenţele globale ale decesului de cauză cardiovasculară, ale infarctului miocardic non-letal şi ale accidentului vascular cerebral non-letal au fost comparabile la pacienţii trataţi cu 25 mg de alogliptin, substanţă activă de control sau placebo.

Pe lângă acestea, un studiu de siguranţă prospectiv randomizat al efectelor cardiovasculare a fost efectuat la 5380 de pacienţi cu risc cardiovascular subiacent crescut pentru a investiga efectul alogliptinului comparat cu placebo (administrat adiţional faţă de standardul terapeutic) asupra evenimentelor cardiovasculare adverse majore (ECAM), incluzând timpul până la prima apariţie a unui eveniment care se încadrează în parametrul de evaluare compus al decesului de cauză cardiovasculară, infarctului miocardic non-letal şi accidentului vascular cerebral non-letal, la pacienţi cu un eveniment coronarian acut recent (în ultimele 15 până la 90 de zile). La momentul iniţial, pacienţii prezentau o medie de vârstă de 61 de ani, o medie a duratei diabetului de 9,2 ani, şi o medie a valorii HbA1c de 8,0%.

Studiul a demonstrat că alogliptinul nu a crescut riscul apariţiei unui eveniment ECAM, comparativ cu placebo [indicele de risc: 0,96; intervalul de încredere unilateral de 99%: 0-1,16]. În grupul cu alogliptin, 11,3% dintre pacienţi au prezentat un ECAM, faţă de 11,8% dintre pacienţii din grupul cu placebo.

Tabelul 7. ECAM raportate în studiul efectelor cardiovasculare

 

Numărul de pacienţi (%)

 

Alogliptin

Placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

 

N=2701

N=2679

 

 

 

 

Parametrul de evaluare principal compus

 

 

 

[primul eveniment de deces de cauză CV,

305 (11,3)

(11,8)

IM non-letal şi AVC non-letal]

 

 

 

Deces de cauză cardiovasculară*

89 (3,3)

(4,1)

Infarct miocardic non-letal

187 (6,9)

(6,5)

Accident vascular cerebral non-letal

29 (1,1)

32 (1,2)

*Per total au fost 153 de subiecţi (5,7%) în grupul cu alogliptin şi 173 de subiecţi (6,5%)

în grupul cu placebo care au decedat (deces din orice cauză)

Au existat 703 pacienţi care au prezentat un eveniment în cadrul criteriului finalsecundar compus al evenimentelor ECAM (primul eveniment de deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic non- letal, accident vascular cerebral non-letal şi revascularizare urgentă datorată anginei instabile). În grupul cu alogliptin, 12,7% (344 de subiecţi) au prezentat un eveniment în cadrul criteriului finalsecundar compus al evenimentelor ECAM, faţă de 13,4% (359 de subiecţi) în grupul cu placebo [indicele de risc = 0,95; interval de încredere unilateral de 99%: 0-1,14].

În studiile clinice controlate, incidenţa raportărilor de insuficienţă cardiacă sub tratament cu pioglitazonă a fost aceeaşi ca în grupurile de tratament cu placebo, metformin şi sulfoniluree, dar a fost crescută în cazul asocierii cu insulina. Într-un studiu de evaluare a efectelor la pacienţi cu boală majoră macrovasculară preexistentă, incidenţa insuficienţei cardiace severe a fost cu 1,6% mai mare cu pioglitazonă decât cu placebo în condiţiile adăugării la un tratament ce includea insulina. Totuşi, aceasta nu a condus la o creştere a mortalităţii în cadrul acestui studiu. În cadrul utilizării după punerea pe piaţă a pioglitazonei, insuficienţa cardiacă a fost raportată rar, dar mai frecvent atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina sau la pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă.

În studiul PROactive, un studiu al efectelor cardiovasculare, 5238 pacienţi cu diabet de tip 2 şi boală majoră macrovasculară preexistentă au fost randomizaţi pentru a li se administra pioglitazonă sau placebo ca supliment al medicaţiei existente antidiabetice şi cardiovasculare, pentru o perioadă de până la 3,5 ani. Populaţia inclusă în studiu au avut o vârstă medie de 62 ani; durata medie a bolii diabetice a fost 9,5 ani. Aproximativ o treime dintre pacienţi urmau tratament cu insulină în asociere cu metformin şi/sau o sulfoniluree. Pentru a fi eligibili, pacienţii trebuiau să fi avut una sau mai multe din următoarele: infarct miocardic, accident vascular cerebral, intervenţie cardiacă percutanată sau bypass arterial coronarian cu implant, sindrom coronarian acut, boală arterială coronariană sau boală arterială obstructivă periferică. Aproape jumătate dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi aproximativ 20% au avut un accident vascular cerebral. Aproximativ jumătate dintre pacienţii incluşi în studiu au întrunit cel puţin două dintre criteriile de antecedente cardiovasculare necesare intrării în studiu. Aproape toţi subiecţii (95%) urmau tratament cu medicamente cardiovasculare (beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), antagonişti ai angiotensinei II, blocante ale canalelor de calciu, nitraţi, diuretice, aspirină, statine, fibraţi).

Deşi studiul a eşuat în demonstrarea criteriului său primar, care a fost un obiectiv compozit, cuprinzând mortalitatea de orice cauză, infarctul miocardic non-letal, accidentul vascular cerebral, sindromul coronarian acut, amputaţia majoră de membru inferior, revascularizarea coronariană şi revascularizarea membrului inferior, rezultatele sugerează că nu există motive de îngrijorare la nivel cardiovascular privind administrarea pe termen lung a pioglitazonei. Totuşi, incidenţa edemului, a creşterii în greutate şi a insuficienţei cardiace au fost crescute. Nu a fost observată o creştere a mortalităţii datorate insuficienţei cardiace.

Hipoglicemie

Într-o analiză cumulată a datelor provenite din 12 studii, incidenţa globală a oricărui episod de hipoglicemie a fost mai mică la pacienţii trataţi cu 25 mg de alogliptin decât la cei trataţi cu 12,5 mg de alogliptin, substanţă activă de control sau placebo (3,6%, 4,6%, 12,9% şi 6.2%, respectiv). Majoritatea acestor episoade au fost de intensitate uşoară sau moderată. Incidenţa globală a episoadelor de hipoglicemie severă a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu 25 mg de alogliptin şi la cei trataţi cu 12,5 mg de alogliptin, fiind mai mică decât incidenţa constatată la pacienţii trataţi cu substanţă activă de control sau placebo (0,1%, 0,1%, 0,4% şi 0,4%, respectiv). În studiul prospectiv, randomizat, controlat, al efectelor cardiovasculare, investigatorul a raportat că evenimentele hipoglicemice au fost similare la pacienţii care au utilizat placebo (6,5%) şi la pacienţii care au utilizat alogliptin (6,7%) ca tratament adiţional pe lângă standardul terapeutic.

Un studiu clinic cu alogliptin ca tratament adjuvant la pioglitazonă a demonstrat faptul că nu a existat o creştere semnificativă clinic a incidenţei hipoglicemiei, comparativ cu placebo. Incidenţa hipoglicemiei a fost mai mare atunci când alogliptinul a fost utilizat în cadrul terapiei triple, în asociere cu pioglitazonă şi metformin (comparativ cu substanţă activă de control). Acest efect a fost observat şi în cazul altor inhibitori ai DPP-4.

Se consideră că pacienţii (cu vârsta ≥ 65 ani) cu diabet zaharat de tip 2 prezintă o susceptibilitate mai crescută de apariţie a episoadelor de hipoglicemie decât pacienţii cu vârsta < 65 ani. Într-o analiză cumulată a datelor provenite din 12 studii, incidenţa globală a oricărui episod de hipoglicemie a fost similară la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani trataţi cu 25 mg de alogliptin (3,8%) cu cea constatată la pacienţii cu vârsta < 65 ani (3,6%).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Incresync la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Rezultatele studiilor de bioechivalenţă efectuate la subiecţii sănătoşi au demonstrat faptul că Incresync comprimate filmate este bioechivalent cu dozele corespondente de alogliptin şi pioglitazonă, administrate concomitent sub formă de comprimate separate.

Administrarea concomitentă a 25 mg alogliptin o dată pe zi şi 45 mg pioglitazonă o dată pe zi, timp de 12 zile la subiecţi sănătoşi, nu a avut efecte relevante clinic asupra farmacocineticii alogliptinului, pioglitazonei sau a metaboliţilor activi ai acestora.

Administrarea Incresync cu alimente nu a influenţat expunerea totală la alogliptin sau pioglitazonă. Prin urmare, Incresync poate fi administrat cu sau fără alimente.

În secţiunea de mai jos sunt prezentate proprietăţile farmacocinetice ale componentelor individuale ale Incresync (alogliptin/pioglitazonă), aşa cum sunt acestea prezentate în respectivele Rezumate ale caracteristicilor produsului.

Alogliptin

S-a constatat că farmacocinetica alogliptinului este similară la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2.

Absorbţie

Biodisponibilitatea absolută a alogliptinului este de aproximativ 100%.

Administrarea în timpul unei mese cu conţinut ridicat de grăsimi nu a influenţat expunerea totală şi pe cea maximă la alogliptin. Prin urmare, alogliptinul poate fi administrat cu sau fără alimente.

După administrarea de doze orale unice de până la 800 mg la subiecţi sănătoşi, alogliptinul a fost absorbit rapid, concentraţiile plasmatice maxime fiind atinse după 1 până la 2 ore (valoarea mediană a Tmax) după administrarea dozei.

Nu au fost observată o acumulare relevantă clinic după administrarea de doze multiple, nici la subiecţii sănătoşi, nici la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2.

Expunerea totală şi cea maximă la alogliptin au crescut în mod direct proporţional cu creşterea dozelor unice de la 6,25 mg la 100 mg de alogliptin (acoperind intervalul dozelor terapeutice). Coeficientul de variaţie între subiecţi pentru ASC a alogliptinului a fost mic (17%).

Distribuţie

În urma administrării unei doze intravenoase unice de 12,5 mg de alogliptin la subiecţi sănătoşi, volumul de distribuţie în cursul fazei terminale a fost de 417 l, indicând faptul că medicamentul este bine distribuit în ţesuturi.

Alogliptinul se leagă pe proteinele plasmatice în proporţie de 20-30%.

Metabolizare

Alogliptinul nu este metabolizat într-o proporție foarte mare, 60-70% din doză se excretă în urină în formă nemodificată.

Au fost detectaţi doi metaboliţi minori în urma administrării unei doze orale de [14C] alogliptin, alogliptin N-demetilat, M-I (< 1% din compusul inițial) şi alogliptin N-acetilat, M-II (< 6% din compusul inițial). M-I este un metabolit activ şi acţionează ca un inhibitor cu selectivitate înaltă al DPP4, similar cu alogliptinul; M-II nu prezintă nicio activitate de inhibare a DPP-4 sau altor enzime înrudite cu DPP. Datele in vitro indică faptul că CYP2D6 şi CYP3A4 contribuie la metabolizarea limitată a alogliptinului.

Studiile in vitro indică faptul că alogliptinul nu induce CYP1A2, CYP2B6 şi CYP2C9 și nu inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4 la concentrațiile care se obțin prin administrarea dozei recomandate, de 25 mg de alogliptin. Studiile in-vitro au arătat că alogliptin este un inductor slab al CYP3A4, dar nu s-a constatat inducţia CYP3A4 de către alogliptin în cadrul studiilor in-vivo.

În cadrul studiilor in-vitro, alogliptin nu s-a manifestat ca inhibitor pentru următorii transportori renali: OAT1, OAT3 şi OCT2.

Alogliptinul există în principal sub formă de enantiomer (R) (> 99%), iar în condiţii in vivo este supus unei conversii chirale reduse sau nu este supus nici unei conversii la enantiomerul (S). Enantiomerul

(S) nu este detectabil la doze terapeutice.

Eliminare

Alogliptinul a fost eliminat cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (T1/2) de aproximativ 21 de ore.

În urma administrării unei doze orale de [14C] alogliptin, 76% din radioactivitatea totală a fost eliminată prin urină şi 13% a fost recuperată din fecale.

Valoarea medie a clearance-ului renal al alogliptinului (170 ml/min) a fost mai mare decât valoarea medie estimată a ratei de filtrare glomerulară (aproximativ 120 ml/min), ceea ce sugerează existenţa unei anumite excreţii renale active.

Dependenţa de timp

Expunerea totală (ASC(0-inf)) la alogliptin în urma administrării unei doze unice a fost similară cu expunerea constatată în intervalul de administrare a unei doze pe zi (ASC(0-24)) după 6 zile de administrare a unei doze pe zi. Aceasta indică lipsa unei dependenţe de timp privind cinetica alogliptinului după administrarea de doze multiple.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

O doză unică de 50 mg de alogliptin a fost administrată la 4 grupe de pacienţi cu insuficienţă renală aflată în stadii diferite (clearance-ul creatininei (CrCl) folosind formula Cockcroft-Gault):

uşoară (CrCl = > 50 şi ≤ 80 ml/min), moderată (CrCl = ≥ 30 şi ≤ 50 ml/min),

severă (CrCl = < 30 ml/min) şi boală renală în stadiu terminal necesitând hemodializă.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară a fost observată o creştere de aproximativ 1,7 ori ASC pentru alogliptin. Cu toate acestea, întrucât distribuţia valorilor ASC pentru alogliptin la aceşti pacienţi s-a situat în acelaşi interval ca şi cele ale subiecţilor de control, nu este necesară o ajustare a dozei de alogliptin la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, sau cu boală renală în stadiu terminal necesitând hemodializă, a fost observată o creştere de aproximativ 2 ori şi, respectiv, 4 ori a expunerii sistemice la alogliptin. (Pacienţii cu boală renală în stadiu terminal au fost supuşi unei şedinţe de hemodializă imediat după administrarea alogliptinului. Conform concentraţiilor medii din dializat, în urma unei şedinţe de hemodializă cu durata de 3 ore a fost îndepărtat aproximativ 7% din medicament.) Prin urmare, pentru a menţine expunerea sistemică la alogliptin la valori similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie renală normală, trebuie utilizate doze mai mici de alogliptin la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, precum şi la cei cu boală renală în stadiu terminal necesitând dializă (vezi mai sus şi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

Expunerea totală la alogliptin a fost cu aproximativ 10% mai mică, iar expunerea maximă a fost cu aproximativ 8% mai mică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu subiecţii de control. Mărimea acestor reduceri nu a fost considerată ca fiind clinic relevantă. Prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei de alogliptin la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scoruri de la 5 la 9 pe scala Child-Pugh). Alogliptinul nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor > 9 pe scala Child-Pugh).

Vârstă, sex, rasă, greutate corporală

Vârsta (65-81 ani), sexul, rasa (albă, neagră şi asiatică) şi greutatea corporală nu au avut niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii alogliptinului. Nu este necesară o ajustare a dozei (vezi

pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica alogliptinului la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani nu a fost încă stabilită. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 4.2).

Pioglitazonă

Absorbţie

După administrarea orală, pioglitazona este absorbită rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime ale pioglitazonei nemodificate sunt atinse, de obicei, la 2 ore după administrare. Pentru doze între 2 şi 60 mg s-au observat creşteri proporţionale ale concentraţiei plasmatice. Starea de echilibru este atinsă după 4-7 zile de administrare. Administrarea repetată nu duce la acumularea compusului sau a metaboliţilor săi. Absorbţia nu este influenţată de ingestia de alimente. Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 80%.

Distribuţie

Volumul de distribuţie estimat la om este 19 l.

Pioglitazona şi toţi metaboliţii activi se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (> 99%).

Metabolizare

Pioglitazona este metabolizată hepatic în proporție mare prin hidroxilarea grupărilor metilen alifatice. Aceasta se realizează predominant de către citocromul P450 2C8 cu toate că şi alte izoforme pot fi implicate într-o măsură mai mică. Trei din cei şase metaboliţi identificaţi ai pioglitazonei sunt activi (M-II, M-III şi M-IV). Atunci când se iau în considerare activitatea, concentraţiile şi legarea de proteine, pioglitazona şi metabolitul M-III contribuie în mod egal la eficacitate. Pe baza acestui fapt, contribuţia la eficacitate a M-IV este aproximativ de 3 ori mai mare decât cea a pioglitazonei, în timp ce eficacitatea relativă a lui M-II este minimă.

Studiile in vitro nu au adus dovezi că pioglitazona inhibă oricare din subtipurile citocromului P450. La om nu există inducere a principalelor izoenzime P450 inductibile: 1A, 2C8/9 şi 3A4.

Studiile privind interacţiunile medicamentoase au arătat că pioglitazona nu are niciun efect relevant asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii digoxinei, warfarinei, fenprocumonei sau metforminului. Administrarea concomitentă de pioglitazonă cu gemfibrozil (un inhibitor al citocromului P450 2C8) sau cu rifampicină (un inductor al citocromului P450 2C8) a determinat creşterea, respectiv scăderea concentraţiei plasmatice a pioglitazonei (vezi pct. 4.5).

Eliminare

După administrarea orală la om a pioglitazonei marcate radioactiv, marcajul s-a regăsit în principal în fecale (55%) şi, în cantitate mai mică, în urină (45%). La animale, atât în urină, cât şi în fecale se pot detecta doar mici cantităţi de pioglitazonă nemodificată. La om, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al pioglitazonei nemodificate este 5 până la 6 ore, iar pentru totalul metaboliţilor săi activi este de 16 până la 23 ore.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală concentraţiile plasmatice ale pioglitazonei şi metaboliţilor acesteia sunt mai mici decât cele constatate la subiecţii cu funcţie renală normală, dar clearance-ul oral al substanţei de bază este similar. Astfel, concentraţia pioglitazonei libere (nelegate) este nemodificată (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

Concentraţia plasmatică totală a pioglitazonei este nemodificată, dar cu un volum de distribuţie mai mare. Astfel, clearance-ul intrinsec este redus, cuplat cu o proporţie mai mare a fracţiunii libere a pioglitazonei (vezi pct. 4.2).

Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani)

Farmacocinetica la starea de echilibru este similară la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste şi la subiecţii tineri (vezi pct. 4.2)

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica pioglitazonei la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani nu a fost încă stabilită. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 4.2).

Incresync

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, Incresync 12,5 mg/30 mg sau 12,5 mg/45 mg trebuie administrat o dată pe zi. Incresync nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă ori la cei cu boală renală în stadiu terminal, care necesită dializă. Nu este necesară o ajustare a dozei de Incresync la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

Datorită pioglitazonei pe care o conţine, Incresync nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).

5.3Date preclinice de siguranţă

Au fost efectuate studii la animale, cu durata de până la 13 săptămâni, cu combinaţia de substanţe active aflată în compoziţia Incresync.

Tratamentul concomitent cu alogliptin şi pioglitazonă nu a generat toxicităţi noi, nici nu a exacerbat vreuna din problemele deja cunoscute referitoare la pioglitazonă. Nu s-au observat efecte asupra toxicocineticii oricăruia dintre compuşi.

Tratamentul asociat cu alogliptin şi pioglitazonă la femelele gestante de şobolan a provocat o uşoară creştere a efectului de întârziere a creşterii fetale şi variaţii viscerale fetale, dar nu a indus mortalitate sau teratogenitate embrio-fetală.

Datele de mai jos provin din studii efectuate cu alogliptin sau pioglitazonă în mod individual.

Alogliptin

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei şi toxicitatea.

Concentrațiile plasmatice care nu au cauzat nicio reacţie adversă observabilă (NOAEL) în cadrul studiilor de toxicitate cu doze repetate la şobolan şi la câine, cu durata de până la 26 şi, respectiv, 39 de săptămâni, a generat marje de expunere de aproximativ 147 şi, respectiv, 227 de ori mai mari decât concentrațiile plasmatice la care este expus omul, în condiţiile administrării dozei zilnice recomandate, de 25 mg de alogliptin.

Alogliptinul nu s-a dovedit a fi genotoxic în cadrul unei baterii standard de studii de genotoxicitate in vitro şi in vivo.

Alogliptinul nu s-a dovedit a fi carcinogen în cadrul studiilor cu durată de 2 ani, efectuate la şobolan şi şoarece. S-a observat hiperplazie celulară tranzitorie, de grad minim până la moderat, la nivelul vezicii urinare la masculii de șobolani, la administrarea celei mai scăzute doze utilizate (de 27 ori expunerea la om), fără stabilirea unei valori NOEL clare (valoare la care nu se observă efecte).

Nu au fost observate reacţii adverse determinate de alogliptin asupra fertilităţii, performanţei reproductive sau dezvoltării embrionice timpurii la şobolan , mergând până la valori ale expunerii sistemice mult mai mari decât valorile sistemice înregistrate la om, în condiţiile administrării dozei recomandate. Cu toate că fertilitatea nu a fost afectată, a fost observată o creştere uşoară, semnificativă statistic, a numărului spermatozoizilor anormali la masculi, în urma expunerii la o concentrație mult mai mare decât concentrația plasmatică la care este expus omul, în condiţiile administrării dozei recomandate.

La şobolan are loc transferul placentar al alogliptinului.

Alogliptinul nu a fost teratogen la şobolan sau iepure în condiţiile expunerii sistemice la valori ale NOAEL mult mai mari decât valorile plasmatice la care este expus omul, în condiţiile administrării dozei recomandate. Dozele mai mari de alogliptin nu au fost teratogene, dar au cauzat toxicitate maternă şi au fost asociate cu întârzierea şi/sau absenţa osificării oaselor şi cu scăderea greutăţii corporale fetale.

În cadrul studiilor de dezvoltare prenatală şi postnatală la şobolan, concentrațiile plasmatice de expunere mult mai mari decât concentrațiile plasmatice înregistrate la om, în condiţiile administrării dozei recomandate nu au fost dăunătoare pentru embrionul aflat în dezvoltare şi nici nu au afectat creşterea şi dezvoltarea puilor. Dozele mai mari de alogliptin au determinat scăderea greutăţii corporale a puilor şi au exercitat anumite efecte asupra dezvoltării, considerate ca fiind secundare greutăţii corporale scăzute.

Studiile la femele de şobolan în lactaţie au indicat faptul că alogliptinul se excretă în lapte.

Nu au fost observate efecte legate de alogliptin la şobolanii tineri în urma administrării de doze repetate, timp de 4 şi 8 săptămâni.

Pioglitazonă

În studiile toxicologice, după administrarea de doze repetate la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe au apărut constant expansiunea volumului plasmatic cu hemodiluţie, anemie şi hipertrofie cardiacă excentrică, reversibilă. Suplimentar, s-a observat creşterea depunerilor şi infiltrării de ţesut adipos. Aceste constatări s-au observat la toate speciile, la concentraţii plasmatice ≤ 4 ori faţă de expunerea clinică. În studiile cu pioglitazonă la animale s-a observat restricţia creşterii fetale. Aceasta poate fi atribuită acţiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne şi a rezistenţei crescute la insulină care au loc în cursul sarcinii, reducând astfel disponibilitatea substraturilor metabolice pentru creşterea fetală.

Pioglitazona nu a avut potenţial genotoxic într-o baterie cuprinzătoare de teste in vivo şi in vitro de evaluare a genotoxicităţii. La şobolanii trataţi cu pioglitazonă timp de până la 2 ani a apărut o incidenţă crescută a hiperplaziei (la masculi şi femele) şi a tumorilor (la masculi) epiteliului vezicii urinare.

S-a emis ipoteza că formarea şi prezenţa calculilor urinari, urmate de iritaţie şi hiperplazie reprezintă baza mecanicistă a apariţiei răspunsului carcinogen observat la şobolanii masculi. Un studiu mecanicist cu durata de 24 luni efectuat la şobolani masculi a demonstrat faptul că administrarea pioglitazonei a determinat creşterea incidenţei modificărilor hiperplazice la nivelul vezicii urinare.

Acidificarea dietei a determinat scăderea semnificativă, dar nu completă a incidenţei tumorilor. Prezenţa microcristalelor a exacerbat răspunsul hiperplazic, dar nu a fost considerată ca fiind cauza principală a modificărilor hiperplazice. Relevanţa la om a acestor aspecte carcinogene constatate la şobolanii masculi nu poate fi exclusă.

La şoarecii de ambele sexe nu a existat răspuns carcinogen. Nu a fost observată hiperplazia epiteliului vezicii urinare la câinii sau maimuţele tratate cu pioglitazonă timp de până la 12 luni.

Într-un model animal de polipoză adenomatoasă familială, tratamentul cu două alte tiazolidindione a crescut multiplicarea tumorilor la nivelul colonului. Nu este cunoscută relevanţa acestei constatări.

Evaluarea riscului de mediu:

Nu este anticipat niciun impact asupra mediului în urma utilizării clinice a pioglitazonei.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1

Lista excipienţilor

 

 

 

Nucleul comprimatului

 

 

 

Manitol

 

 

 

Celuloză microcristalină

 

 

 

Hidroxipropilceluloză

 

 

 

Croscarmeloza sodică

 

 

 

Stearat de magneziu

 

 

 

Lactoză monohidrat

 

 

 

Filmul comprimatului

 

 

 

 

 

 

 

 

12,5 mg/30 mg

 

12,5 mg/45 mg

25 mg/30 mg

25 mg/45 mg

comprimate filmate

 

comprimate filmate

comprimate filmate

comprimate filmate

Hipromeloză

 

Hipromeloză

Hipromeloză

Hipromeloză

Talc

 

 

Talc

Talc

Talc

Dioxid de titan (E171)

 

Dioxid de titan (E171)

Dioxid de titan (E171)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 8000

 

Macrogol 8000

Macrogol 8000

Macrogol 8000

Oxid roşu de fer (E172)

 

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer

 

 

Oxid galben de fer

 

(E172)

 

 

(E172)

 

Cerneala de inscripţionare

 

 

 

 

 

 

 

12,5 mg/30 mg

 

12,5 mg/45 mg

25 mg/30 mg

25 mg/45 mg

comprimate filmate

 

comprimate filmate

comprimate filmate

comprimate filmate

Şelac

 

 

Şelac

Şelac

Şelac

Oxid roşu de fer (E172)

 

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid negru de fer

Oxid negru de fer

 

 

 

 

(E172)

(E172)

Ceară carnauba

 

Ceară carnauba

 

 

Gliceron monooleat

 

Gliceron monooleat

 

 

6.2

Incompatibilităţi

 

 

 

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

4 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din nylon/aluminiu/clorură de polivinil (PVC) cu folie de aluminiu de acoperire, perforabilă prin apăsarea comprimatului. Ambalaje cu 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 sau 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danemarca

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/842/001-036

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 19 Septembrie 2013

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate