Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Instanyl (fentanyl citrate) – Rezumatul caracteristicilor produsului - N02AB03

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiInstanyl
Cod ATCN02AB03
Substanţăfentanyl citrate
ProducătorTakeda Pharma A/S

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Instanyl 50 micrograme/doză spray nazal, soluţie

Instanyl 100 micrograme/doză spray nazal, soluţie

Instanyl 200 micrograme/doză spray nazal, soluţie

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Instanyl 50 micrograme/doză spray nazal, soluţie

Fiecare ml de soluţie conţine citrat de fentanil echivalent cu fentanil 500 micrograme. 1 doză (100 microlitri) conţine fentanil 50 micrograme.

Instanyl 100 micrograme/doză spray nazal, soluţie

Fiecare ml de soluţie conţine citrat de fentanil echivalent cu fentanil 1000 micrograme. 1 doză (100 microlitri) conţine fentanil 100 micrograme.

Instanyl 200 micrograme/doză spray nazal, soluţie

Fiecare ml de soluţie conţine citrat de fentanil echivalent cu fentanil 2000 micrograme. 1 doză (100 microlitri) conţine fentanil 200 micrograme.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Spray nazal, soluţie (spray nazal)

Soluţie limpede, incoloră

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Instanyl este indicat pentru controlul durerii episodice intense la adulţii cărora li se administrează deja tratament de întreţinere cu opioide pentru durerea cronică din cancer. Durerea episodică intensă este o exacerbare tranzitorie a durerii, care apare pe fondul unei dureri persistente controlate în alt mod.

Pacienţii cărora li se administrează tratament de întreţinere cu opioide sunt aceia care utilizează cel puţin 60 mg morfină pe cale orală zilnic, cel puţin 25 micrograme fentanil transdermic pe oră, cel puţin 30 mg oxicodonă zilnic, cel puţin 8 mg hidromorfonă pe cale orală zilnic sau o doză echianalgezică din alt opioid timp de o săptămână sau mai mult.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în tratamentul cu opioide la pacienţii cu cancer. Medicii trebuie să aibă în vedere potenţialul de utilizare abuzivă a fentanilului.

Doze

Dozele pacienţilor trebuie stabilite individual treptat astfel încât să asigure o analgezie adecvată, cu reacţii adverse la medicament tolerabile. În timpul procesului de stabilire treptată a dozei, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Creşterea treptată a dozei la o doză mai mare necesită menţinerea contactului cu medicul specialist.

În studiile clinice, doza de Instanyl pentru tratamentul durerii episodice intense a fost independentă de doza de întreţinere zilnică de opioid (vezi pct. 5.1).

Doza zilnică maximă: tratamentul a până la patru episoade de durere intensă, fiecare cu nu mai mult de două doze separate la cel puţin 10 minute.

Pacienţii trebuie să aştepte 4 ore înainte de administrarea Instanyl pentru tratamentul unui alt episod de durere, atât în timpul stabilirii treptate a dozei, cât şi al tratamentului de întreţinere. În cazuri excepţionale în care un nou episod survine mai devreme, pacienţii pot utiliza Instanyl pentru tratamentul acestuia, dar ei trebuie să aştepte cel puţin 2 ore înainte de administrare. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei aferente tratamentului de fond cu opioide ca urmare a reevaluării durerii, dacă pacientul prezintă în mod frecvent episoade de durere intensă la distanţă mai mică de 4 ore unul de altul sau dacă există mai mult de patru episoade de durere intensă în 24 ore.

Stabilirea treptată a dozei

Înainte ca pacienţilor să li se stabilească treptat doza de Instanyl, este de aşteptat ca durerea persistentă de fond a acestora să fie controlată prin utilizarea tratamentului opioide cronice şi ca aceştia să nu prezinte mai mult de patru episoade de durere intensă pe zi.

Modul de stabilire treptată a dozei

Concentraţia iniţială trebuie să fie o doză de 50 micrograme, într-o narină, crescându-se treptat doza după necesităţi, în intervalul concentraţiilor disponibile (50, 100 şi 200 micrograme). Dacă nu este obţinută analgezia adecvată, readministrarea aceleiaşi concentraţii poate fi făcută cel mai devreme după 10 minute. Fiecare etapă de stabilire treptată a dozei (fiecare doză) trebuie evaluată în câteva episoade.

Se începe cu 50 micrograme

- Se utilizează o doză de Instanyl

- Se aşteapă 10 minute

Ameliorare adecvată a durerii cu o doză de Instanyl

Da

 

 

Nu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doză stabilită

 

Readministrarea aceleiaşi

 

 

 

doze. Considerarea următoarei

 

 

 

doze superioare pentru

 

 

 

 

 

 

următorul episod

 

 

 

 

 

 

Tratamentul de întreţinere

Odată stabilită doza conform paşilor descrişi mai sus, pacientul trebuie menţinut la această concentraţie de Instanyl. Dacă pacientul prezintă o ameliorare insuficientă a durerii, readministrarea aceleiaşi doze poate fi făcută cel mai devreme după 10 minute.

Ajustarea dozei

În general, concentraţia de întreţinere cu Instanyl trebuie crescută atunci când pacientul necesită mai mult de o doză pentru un episod de durere intensă, pe parcursul a câteva episoade consecutive.

Dacă pacientul prezintă în mod frecvent episoade de durere intensă la distanţă mai mică de 4 ore unul de altul sau mai mult de patru episoade de durere intensă în 24 ore, trebuie luată în considerare ajustarea dozei pentru tratamentul de fond cu opioide, ca urmare a reevaluării durerii.

Dacă reacţiile adverse sunt intolerabile sau persistente, trebuie redusă concentraţia sau tratamentul cu Instanyl trebuie înlocuit cu alte analgezice.

Întreruperea tratamentului

Tratamentul cu Instanyl trebuie întrerupt imediat dacă pacientul nu mai prezintă episoade de durere intensă. Tratamentul pentru durerea persistentă de fond trebuie menţinut conform prescripţiei. Dacă este necesară oprirea întregului tratament opioid, pacientul trebuie urmărit îndeaproape de medic, deoarece este necesară reducerea treptată a dozelor de opioid pentru a evita posibilitatea apariţiei efectelor de sevraj la întreruperea bruscă amedicamentului.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Pentru utilizarea de Instanyl la pacienţii cu vârsta > 65 ani sunt disponibile date limitate referitoare la farmacocinetică, eficacitate şi siguranţă. Pacienţii vârstnici pot avea un clearance redus, un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit şi o sensibilitate mai mare la fentanil decât pacienţii mai tineri. Ca urmare, este necesară precauţie în tratamentul persoanelor vârstnice, caşectice sau debilitate.

În studiile clinice, pentru pacienţii vârstnici a existat tendinţa de stabilire a unei doze eficace mai mici decât pentru cei cu vârsta sub 65 ani. La stabilirea dozei de Instanyl pentru pacienţii vârstnici este necesară precauţie specială.

Insuficienţă hepatică

Instanyl trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală

Instanyl trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Instanyl la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Instanyl este indicat administrare pe cale nazală.

La administrarea de Instanyl se recomandă ca pacientul să stea în şezut sau în ortostatism. După fiecare utilizare este necesară curăţarea vârfului spray-ului nazal.

Măsuri de precauţie care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Înainte de a utiliza Instanyl pentru prima dată, pompa dozatoare trebuie amorsată până la apariţia unei pulberi fine; sunt necesare 3 până la 4 acţionări ale pompei.

Dacă nu s-a utilizat Instanyl timp de mai mult de 7 zile, se va amorsa pompa dozatoare o dată în aer înainte de a administra următoarea doză.

În timpul procesului de amorsare va fi eliminată o cantitate de medicament. De aceea, pacientului trebuie să i se aducă la cunoştinţă faptul că amorsarea trebuie să aibă loc într-un spaţiu bine aerisit, cu produsul orientat în direcţie opusă pacientului şi altor persoane şi departe de suprafeţe şi obiecte care pot intra în contact cu alte persoane, mai ales copii.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi fără tratament de întreţinere cu opioide, deoarece există un risc crescut de deprimare respiratorie.

Tratamentul durerii acute, alta decât durerea episodică intensă. Depresie respiratorie severă sau afecţiuni pulmonare obstructive severe. Radioterapie anterioară la nivelul feţei.

Episoade recurente de epistaxis (vezi pct. 4.4).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Deprimare respiratorie

Fentanilul poate produce depresie respiratorie semnificativă clinic, motiv pentru care pacienţii trebuie urmăriţi pentru a se observa acest efect. Pacienţii cu durere cărora li se administrează tratament cronic cu opioide dezvoltă toleranţă pentru depresia respiratorie, riscul de depresie respiratorie fiind astfel redus în cazul acestora. Utilizarea concomitentă a altor deprimante ale sistemului nervos central poate creşte riscul de deprimare respiratorie (vezi pct. 4.5).

Boală pulmonară cronică

La pacienţii cu afecţiuni pulmonare obstructive cronice, fentanilul poate avea reacţii adverse mai severe. La aceşti pacienţi, opioidele pot produce deprimare respiratorie şi pot creşte rezistenţa căilor respiratorii.

Insuficienţă renală sau hepatică

Fentanilul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală moderată până la severă. Influenţa insuficienţei hepatice şi renale asupra farmacocineticii Instanyl nu a fost evaluată; cu toate acestea, în cazul administrării intravenoase, clearance-ul fentanilului s-a dovedit a fi modificat din cauza modificărilor clearance-ului metabolic şi proteinelor plasmatice, ca urmare a insuficienţei hepatice şi renale.

Presiune intracraniană crescută

Fentanilul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu dovezi de presiune intracraniană crescută, stare de conştienţă alterată sau comă.

Instanyl trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu tumori cerebrale sau traumatisme craniene.

Afecţiuni cardiace

Fentanilul poate produce bradicardie. Ca urmare, fentanilul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu bradiaritmii manifestate anterior sau preexistente. Opioidele pot produce hipotensiune arterială, în special la pacienţii cu hipovolemie. Ca urmare, Instanyl trebuie deci utilizat cu precauţie la pacienţii cu hipotensiune arterială şi/sau hipovolemie.

Sindrom serotoninergic

Se recomandă precautie la administrarea Instanyl concomitent cu medicamente care influenţează sistemele neurotransmițătorilor serotoninergici.

Poate apărea un sindrom serotoninergic care poate pune viata în pericol, în cazul utilizării concomitente de medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitorii recaptării serotoninei si norepinefrinei (IRSN) cu medicamente care modifică metabolizarea serotoninei (inclusiv inhibitori ai monoaminoxidazei [IMAO]). Acesta poate apărea la administrarea dozei recomandate.

Sindromul serotoninergic poate include modificarea statusului mental (de exemplu agitatie, halucinatii, comă), instabilitate autonomă (de exemplu tahicardie, tensiune arterială oscilantă, hipertermie), anomalii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă a coordonării, rigiditate) si/sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greată, vărsături, diaree).

Dacă se suspectează sindromul serotoninergic, tratamentul cu Instanyl trebuie oprit.

Afecţiuni nazale

Dacă pacientul prezintă episoade recurente de epistaxis sau disconfort nazal în timpul administrării Instanyl, trebuie luată în considerare o formă alternativă de tratament al durerii episodice intense.

Coriză

Gradul general al expunerii la fentanil la subiecţii cu coriză fără tratament anterior cu un vasoconstrictor nazal este comparabil cu cel al subiecţilor sănătoşi. Pentru utilizarea concomitentă a unui vasoconstrictor nazal, vezi pct. 4.5.

Potenţialul de abuz şi dependenţa

În cazul administrării repetate a opioidelor de tipul fentanilului pot să apară toleranţă şi dependenţă fizică şi/sau psihică. Cu toate acestea, dependenţa iatrogenă secundară utilizării terapeutice a opioidelor este rară în tratamentul durerii din cancer.

Simptome de întrerupere

Simptomele de întrerupere pot fi precipitate de administrarea de substanţe cu activitate antagonistă opioidelor, de exemplu naloxonă sau un analgezic mixt agonist/antagonist (de exemplu pentazocină, butorfanol, buprenorfină, nalbufină).

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Administrarea fentanilului concomitent cu un medicament serotoninergic, cum este un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (ISRS) sau un inhibitor al recaptării serotoninei si norepinefrinei (IRSN), sau un inhibitor al monoaminoxidazei (IMAO), poate determina cresterea riscului aparitiei sindromului serotoninergic, o afectiune care poate pune viata în pericol.

Nu se recomandă utilizarea Instanyl la pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) în ultimele 14 zile, deoarece s-a raportat potenţarea severă şi imprevizibilă a efectelor analgezicelor opioide de către inhibitorii IMAO.

Fentanilul este metabolizat în principal prin intermediul izoenzimei 3A4 a citocromului P450 uman (CYP3A4); prin urmare, pot să apară interacţiuni atunci când Instanyl se administrează concomitent cu medicamente care influenţează activitatea CYP3A4. Administrarea în asociere cu medicamente care au efect inductor asupra izoenzimei 3A4 poate reduce eficacitatea Instanyl. Utilizarea concomitentă de Instanyl cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomicină, claritromicină şi nelfinavir) sau inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicină, fluconazol, fosamprenavir şi verapamil) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale fentanilului, care pot provoca reacţii adverse grave la medicament, inclusiv deprimare respiratorie fatală.

Pacienţii cărora li se administrează Instanyl concomitent cu inhibitori moderaţi sau puternici ai CYP3A4 trebuie să fie atent monitorizaţi pe o perioadă lungă de timp. Creşterea dozei trebuie efectuată cu precauţie.

Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică s-a observat o reducere cu aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice maxime a fentanilului administrat nazal în cazul utilizării concomitente de oximetazolină, în condiţiile dublării timpului necesar pentru atingerea Cmax (Tmax). Aceasta poate reduce eficacitatea Instanyl. Se recomandă evitarea utilizării concomitente a decongestionantelor nazale (vezi pct. 5.2).

Utilizarea concomitentă a altor deprimante ale sistemului nervos central, incluzând alte opioide, sedative sau hipnotice, anestezice generale, fenotiazine, tranchilizante, miorelaxante, antihistaminice cu efect sedativ şi alcool etilic poate produce efecte supresive suplimentare.

Utilizarea concomitentă a agoniştilor/antagoniştilor parţiali ai opioidelor (de exemplu buprenorfină, nalbufină, pentazocină) nu este recomandată. Aceştia au afinitate mare pentru receptorii opioidelor, cu o activitate intrinsecă relativ mică, antagonizând astfel parţial efectul analgezic al fentanilului şi pot induce simptome de întrerupere la pacienţii dependenţi de opioide.

Utilizarea concomitentă de Instanyl cu alte medicamente (altele decât oximetazolina) cu administrare pe cale nazală nu a fost evaluată în studii clinice. În cazul tratamentului concomitent al afecţiunilor concomitente care pot fi tratate prin administrare pe cale nazală este recomandabil să fie luate în considerare formele alternative de administrare.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea fentanilului la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Instanyl nu trebuie utilizat la gravide cu excepţia cazului în care este absolut necesar.

După un tratament de lungă durată, fentanilul poate produce sindrom de întrerupere la nou-născut. Se recomandă să nu se utilizeze fentanil în timpul travaliului şi al naşterii (incluzând operaţia

cezariană), deoarece acesta traversează placenta şi poate produce deprimare respiratorie la făt. În cazul administrării de Instanyl, trebuie să fie disponibil imediat un antidot pentru copil.

Alăptarea

Fentanilul trece în laptele matern şi poate provoca sedare şi depresie respiratorie la copilul alăptat. Fentanilul nu trebuie să fie utilizat de către femeile care alăptează, iar alăptarea nu trebuie reluată înainte de trecerea a cel puţin 5 zile de la ultima administrare de fentanil.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectele asupra fertilităţii la om. În studiile la animale, fertilitatea la masculi şi femele a fost afectată la doze sedative (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, se cunoaşte faptul că analgezicele opioide afectează capacitatea mentală şi/sau fizică necesare pentru conducerea unui vehicul sau folosirea de utilaje. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă prezintă somnolenţă, ameţeli, tulburări de vedere sau alte reacţii adverse care pot afecta capacitatea acestora de a conduce vehicule şi a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

La administrarea de Instanyl sunt de aşteptat reacţii adverse caracteristice opioidelor. În mod frecvent, acestea se vor remite sau vor scădea în intensitate la continuarea utilizării medicamentului. Cele mai grave sunt deprimarea respiratorie (cu posibilitatea de a duce la apnee sau stop respirator), deprimarea circulatorie, hipotensiunea arterială şi şocul, toţi pacienţii trebuind monitorizaţi atent în privinţa acestor reacţii adverse.

Studiile clinice cu Instanyl au fost concepute pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea în tratamentul durerii episodice intense. De asemenea, tuturor pacienţilor li s-au administrat concomitent şi opioide, cum sunt morfină cu eliberare prelungită sau fentanil transdermic, pentru tratamentul durerii persistente. Prin urmare, nu este posibilă diferenţierea clară a reacţiilor adverse asociate strict administrării de Instanyl. Reacţiile adverse considerate a fi cel puţin posibil legate de tratament în studiile clinice cu Instanyl sunt incluse în tabelul de mai jos.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Următoarele categorii sunt utilizate pentru a clasifica reacţiile adverse în funcţie de frecvenţa de apariţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi

< 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); şi foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate la administrarea Instanyl si/sau a altor medicamente care contin fentanil în cadrul studiilor clinice şi al experienţei dobândite după punerea pe piaţă.

Clasă de aparate, sisteme şi

Frecvente

Mai puţin

Cu frecvenţă

organe

 

frecvente

necunoscută

Tulburări psihice

 

Dependenţă,

Halucinaţii

 

 

insomnie

 

Tulburări ale sistemului

Somnolenţă,

Sedare, mioclonii,

Convulsii

nervos

ameţeli, cefalee

parestezie,

 

 

 

disestezie,

 

 

 

disgeuzie

 

Tulburări acustice şi

Vertij

Rău de mişcare

 

vestibulare

 

 

 

Tulburări cardiace

 

Hipotensiune

 

 

 

arterială

 

Tulburări vasculare

Hiperemie facială,

 

 

 

bufeuri

 

 

Tulburări respiratorii, toracice

Iritaţie faringiană

Deprimare

Perforaţie de sept

şi mediastinale

 

respiratorie,

nazal

 

 

epistaxis, ulcer

 

 

 

nazal, rinoree

 

Tulburări gastro-intestinale

Greaţă, vărsături

Constipaţie,

Diaree

 

 

stomatită,

 

 

 

xerostomie

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Hiperhidroză

Durere cutanată,

 

ţesutului subcutanat

 

prurit

 

Tulburări generale şi la nivelul

 

Febră

Fatigabilitate,

locului de administrare

 

 

indispoziţie

 

 

 

Edem periferic,

 

 

 

sindrom de sevraj*

Leziuni, intoxicaţii şi

 

 

Cădere

complicaţii legate de

 

 

 

procedurile utilizate

 

 

 

*cu fentanil transmucos au fost observate simptome de sevraj la opioide, cum sunt greaţă, vărsături, diaree, anxietate, frisoane, tremor şi transpiraţie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Simptome

Se anticipează ca simptomele supradozajului de fentanil să fie o extensie a acţiunilor sale farmacologice, de exemplu letargie, comă şi deprimare respiratorie severă. Alte simptome pot fi hipotermie, tonus muscular scăzut, bradicardie şi hipotensiune arterială. Semnele de toxicitate sunt sedarea profundă, ataxia, mioza, convulsiile şi deprimarea respiratorie, care reprezintă principalul simptom.

Tratament

Pentru controlul deprimării respiratorii trebuie iniţiate contramăsuri imediate, incluzând stimularea fizică sau verbală a pacientului. Aceste acţiuni pot fi urmate de administrarea unui antagonist opioid specific, cum este naloxona. Durata deprimării respiratorii secundare unei supradoze poate fi mai mare decât durata de acţiune a antagonistului opioid. Timpul de înjumătăţire plasmatică al antagonistului

poate fi scurt, motiv pentru care poate fi necesară administrarea repetată sau perfuzarea continuă. Reversia efectului narcotic poate determina debutul acut al durerii şi eliberarea de catecolamine.

Dacă situaţia clinică justifică acest lucru, trebuie asigurată şi menţinută o cale respiratorie permeabilă, prin intermediul unei sonde orofaringiene sau al unui tub endotraheal şi trebuie administrat oxigen, iar respiraţia trebuie asistată sau controlată, în funcţie de necesităţi. Temperatura corpului şi aportul de lichide trebuie menţinute corespunzător.

În caz de hipotensiune arterială severă sau persistentă, trebuie luată în considerare hipovolemia, iar starea trebuie controlată prin administrarea parenterală adecvată de lichide.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Analgezice, opioide, codul ATC: N02AB03

Mecanism de acţiune

Fentanilul este un analgezic opioid, care interacţionează predominant ca agonist pur asupra

receptorilor opioizi μ, având afinitate mică pentru receptorii opioizi δ şi κ. Acţiunea sa terapeutică principală este analgezia. Efectele farmacologice secundare sunt deprimarea respiratorie, bradicardia, hipotermia, constipaţia, mioza, dependenţa fizică şi euforia.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea şi siguranţa Instanyl (50, 100 şi 200 micrograme) au fost evaluate în două studii pivot randomizate, dublu-orb, încrucişate şi placebo-controlate efectuate la 279 pacienţi adulţi cu cancer, cu toleranţă faţă de opioide (vârstă 32-86 ani), cu durere episodică intensă (DEI). Pacienţii prezentau în medie 1 până la 4 episoade pe zi în timp ce li se administra tratament de întreţinere cu opioide. Pacienţii din cel de-al doilea studiu pivot participaseră anterior în studiul privind farmacocinetica Instanyl sau în primul studiu pivot.

Studiile clinice au demonstrat eficacitatea şi siguranţa Instanyl. Deşi nu s-a stabilit o corelaţie distinctă între doza de întreţinere de opioid şi dozele de Instanyl, în cel de-al doilea studiu pivot pacienţii cu doză de întreţinere de opioid mică au prezentat tendinţa de obţinere a unei ameliorări eficace a durerii cu o concentraţie corespunzător mai mică de Instanyl în comparaţie cu pacienţii trataţi cu doze de întreţinere de opioid mai mari. Acest aspect a fost cel mai pronunţat la pacienţii care au încheiat studiul cu Instanyl 50 micrograme.

În studiile clinice la pacienţi cu cancer, concentraţiile utilizate cel mai frecvent au fost 100 şi 200 micrograme; cu toate acestea, doza pacienţilor trebuie stabilită treptat până la doza optimă de Instanyl pentru tratarea DEI în cancer (vezi pct. 4.2).

Toate cele trei concentraţii de Instanyl au prezentat o diferenţă de intensitate a durerii semnificativă

statistic (p < 0,001) mai mare la 10 minute (DID10) în comparaţie cu placebo. În plus, Instanyl a fost semnificativ superior faţă de placebo în ameliorarea DEI la 10, 20, 40 şi 60 minute după administrare. Rezultatele sumarului DID la 60 minute (SDID0-60) au arătat că toate concentraţiile de Instanyl au avut

scoruri SPID0-60 medii semnificativ mai mari în comparaţie cu placebo (p < 0,001), fapt ce a demonstrat o mai bună ameliorare a durerii de către Instanyl în comparaţie cu placebo în interval de 60 minute.

Siguranţa şi eficacitatea Instanyl au fost evaluate la pacienţii cărora li s-a administrat medicamentul la debutul unui episod de durere intensă. Instanyl nu trebuie utilizat preventiv.

Experienţa clinică cu Instanyl la pacienţii cu tratament de fond cu opioide echivalent cu ≥ 500 mg morfină pe zi sau ≥ 200 micrograme fentanil/oră transdermic este limitată.

Administrarea Instanyl în doze mai mari de 400 micrograme nu a fost evaluată în studii clinice.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Fentanilul este intens lipofil. Fentanilul prezintă o cinetică de distribuţie tricompartimentală. Datele obţinute la animale arată că după absorbţie, fentanilul este distribuit rapid la nivelul creierului, inimii, plămânilor, rinichilor şi splinei urmând apoi o redistribuire mai lentă la nivelul muşchilor şi ţesutului

adipos. Legarea fentanilului de proteinele plasmatice este de aproximativ 80%. Biodisponibilitatea

absolută a Instanyl este de aproximativ 89%.

Datele clinice arată că fentanilul este absorbit foarte rapid prin mucoasa nazală. Administrarea de Instanyl în doze unice variind între 50 şi 200 micrograme fentanil per doză la pacienţi cu cancer cu toleranţă la opioide produce rapid o Cmax de 0,35 până la 1,2 ng/ml. Valoarea mediană a Tmax corespunzător este de 12-15 minute. Cu toate acestea, valori mai mari pentru Tmax au fost observate într-un studiu de proporţionalitate cu doza administrată efectuat la voluntari sănătoşi.

Distribuţie

După administrarea intravenoasă a fentanilului, timpul de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie iniţial este de aproximativ 6 minute şi după administrarea Instanyl pe cale nazală se observă un timp de înjumătăţire similar. La pacienţii cu cancer, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al Instanyl este de aproximativ 3-4 ore.

Metabolizare

Fentanilul este metabolizat în principal hepatic prin intermediul CYP3A4. Metabolitul său major, norfentanilul, este inactiv.

Eliminare

Aproximativ 75% din fentanil este excretat prin urină, în principal sub formă de metaboliţi inactivi, cu

mai puţin de 10% sub formă de substanţă activă nemodificată. Aproximativ 9% din doză se regăseşte în materiile fecale, în principal sub formă de metaboliţi.

Linearitate

Instanyl prezintă o cinetică liniară. La subiecţi sănătoşi s-a demonstrat liniaritatea cineticii cu doza de Instanyl de la 50 micrograme la 400 micrograme.

S-a efectuat un studiu de interacţiune medicament-medicament cu un vasoconstrictor nazal (oximetazolină). Subiecţilor cu rinită alergică li s-a administrat oximetazolină sub formă de spray nazal cu o oră înainte de Instanyl. S-a obţinut o biodisponibilitate comparabilă (ASC) a fentanilului cu şi fără oximetazolină, în timp ce Cmax a fentanilului a scăzut iar Tmax a crescut de două ori atunci când a fost administrată oximetazolină. Gradul general al expunerii la fentanil la subiecţii cu rinită alergică fără tratament anterior cu un vasoconstrictor nazal este comparabil cu cel al subiecţilor sănătoşi. Utilizarea concomitentă a unui vasoconstrictor nazal trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Bioechivalenţă

Un studiu farmacocinetic a arătat faptul că Instanyl spray nazal unidoză şi multidoză sunt bioechivalente.

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice convenţionale privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea.

Într-un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea timpurie a embrionului la şobolani, a fost observat un efect numai la masculi la doze mari (300 µg/kg şi zi, s.c.) şi este în concordanţă cu efectele sedative ale fentanilului în studiile la animale. Mai mult, studiile efectuate la femele de şobolan au evidenţiat fertilitate redusă şi o mortalitate embrionară crescută. Studiile mai recente au arătat că efectele asupra embrionului s-au fost cauzate de toxicitatea maternă şi nu de efectele directe ale substanţei asupra embrionului aflat în dezvoltare. Într-un studiu privind dezvoltarea pre- şi postnatală, rata de

supravieţuire a urmaşilor a fost semnificativ redusă la doze care au redus uşor greutatea mamei. Acest efect s-pate fi cauzat fie reducerii îngrijirii materne, fie unui efect direct al fentanilului asupra puilor. Nu s-au observat efecte asupra dezvoltării somatice şi a comportamentului urmaşilor. Nu au fost demonstrate efecte teratogene.

Studiile privind toleranţa locală a Instanyl la porci pitici au demonstrat că administrarea de Instanyl a fost bine tolerată.

Studiile de carcinogenitate (o experienţă biologică alternativă, dermică, cu durata de 26 de săptămâni, efectuată la şoareci transgenici Tg.AC; un studiu de carcinogenitate subcutanată, cu durata de doi ani, efectuat la şobolani) efectuate cu fentanil nu au avut niciun rezultat care să indice un potenţial oncogen. Evaluarea lamelor de tesut cerebral provenite din studiul de carcinogenitate efectuat la sobolani a evidentiat leziuni cerebrale la animalele la care s-au administrat doze mari de citrat de fentanil. Nu se cunoaste relevanta la om a acestor constatări.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat

Fosfat disodic dihidrat

Apă purificată

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioadă de valabilitate

Instanyl 50 micrograme/doză spray nazal, soluţie 3 ani.

Instanyl 100 micrograme/doză spray nazal, soluţie 42 luni.

Instanyl 200 micrograme/doză spray nazal, soluţie 4 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

A nu se congela.

A se păstra flaconul menţinut în poziţie verticală.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon (din sticlă brună Tip 1) prevăzut cu pompă dozatoare şi capac de protecţie ambalate într-o cutie cu sistem de închidere securizat pentru copii.

Disponibil în următoarele forme de prezentare:

Instanyl 50 micrograme/doză spray nazal, soluţie

1,8 ml conţinând fentanil 0,90 mg asigurând eliberarea a 10 doze a câte 50 micrograme 2,9 ml conţinând fentanil 1,45 mg asigurând eliberarea a 20 doze a câte 50 micrograme 5,0 ml conţinând fentanil 2,50 mg asigurând eliberarea a 40 doze a câte 50 micrograme

Instanyl 100 micrograme/doză spray nazal, soluţie

1,8 ml conţinând fentanil 1,80 mg asigurând eliberarea a 10 doze a câte 100 micrograme 2,9 ml conţinând fentanil 2,90 mg asigurând eliberarea a 20 doze a câte 100 micrograme 5,0 ml conţinând fentanil 5,00 mg asigurând eliberarea a 40 doze a câte 100 micrograme

Instanyl 200 micrograme/doză spray nazal, soluţie

1,8 ml conţinând fentanil 3,60 mg asigurând eliberarea a 10 doze a câte 200 micrograme 2,9 ml conţinând fentanil 5,80 mg asigurând eliberarea a 20 doze a câte 200 micrograme 5,0 ml conţinând fentanil 10,00 mg asigurând eliberarea a 40 doze a câte 200 micrograme

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Din cauza unei posibile utilizări incorecte a fentanilului şi a unei eventuale cantităţi de soluţie rămasă, spray-ul nazal soluţie utilizat şi neutilizat trebuie reintrodus în mod sistematic şi corespunzător în cutia cu sistem de închidere securizat pentru copii şi eliminat în conformitate cu cerinţele legale locale sau înapoiat la farmacie.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

DK-2630 Taastrup

Danemarca

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Instanyl 50 micrograme/doză spray nazal, soluţie

EU/1/09/531/001-003

Instanyl 100 micrograme/doză spray nazal, soluţie

EU/1/09/531/004-006

Instanyl 200 micrograme/doză spray nazal, soluţie

EU/1/09/531/007-009

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 20 Iulie 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 23 Aprilie 2014

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Instanyl 50 micrograme spray nazal, soluţie în recipient unidoză

Instanyl 100 micrograme spray nazal, soluţie în recipient unidoză

Instanyl 200 micrograme spray nazal, soluţie în recipient unidoză

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Instanyl 50 micrograme spray nazal, soluţie în recipient unidoză

Fiecare recipient unidoză conţine o doză (100 microlitri) de citrat de fentanil echivalent cu fentanil 50 micrograme.

Instanyl 100 micrograme spray nazal, soluţie în recipient unidoză

 

 

 

Fiecare recipient unidoză conţine citrat

de fentanilo doză (100 microlitri),

echivalent

cu

fentanil

100 micrograme.

 

 

 

 

Instanyl 200 micrograme spray nazal, soluţie în recipient unidoză

 

 

 

Fiecare recipient unidoză conţine citrat

de fentanilo doză (100 microlitri),

echivalent

cu

fentanil

200 micrograme.

 

 

 

 

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Spray nazal, soluţie (spray nazal)

Soluţie limpede, incoloră

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Instanyl este indicat pentru controlul durerii episodice intense la adulţii cărora li se administrează deja tratament de întreţinere cu opioide pentru durerea cronică din cancer. Durerea episodică intensă este o exacerbare tranzitorie a durerii, care apare pe fondul unei dureri persistente controlate în alt mod.

Pacienţii cărora li se administrează tratament de întreţinere cu opioide sunt aceia care utilizează cel puţin 60 mg morfină pe cale orală zilnic, cel puţin 25 micrograme fentanil transdermic pe oră, cel puţin 30 mg oxicodonă zilnic, cel puţin 8 mg hidromorfonă pe cale orală zilnic sau o doză echianalgezică din alt opioid timp de o săptămână sau mai mult.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în tratamentul cu opioide la pacienţii cu cancer. Medicii trebuie să aibă în vedere potenţialul de utilizare abuzivă al fentanilului.

Doze

Dozele pacienţilor trebuie stabilite individual treptat astfel încât să asigure o analgezie adecvată, cu reacţii adverse la medicament tolerabile. În timpul procesului de stabilire treptată a dozei, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Creşterea treptată a dozei la o doză mai mare necesită menţinerea contactului cu medicul specialist.

În studiile clinice, doza de Instanyl pentru tratamentul durerii episodice intense a fost independentă de doza de întreţinere zilnică de opioid (vezi pct. 5.1).

Doza zilnică maximă: tratamentul a până la patru episoade de durere intensă, fiecare cu nu mai mult de două doze separate la cel puţin 10 minute.

Pacienţii trebuie să aştepte 4 ore înainte de administrarea Instanyl pentru tratamentul unui alt episod de durere, atât în timpul stabilirii treptate a dozei, cât şi al tratamentului de întreţinere. În cazuri excepţionale în care un nou episod survine mai devreme, pacienţii pot utiliza Instanyl pentru tratamentul acestuia, dar ei trebuie să aştepte cel puţin 2 ore înainte de administrare. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei aferente tratamentului de fond cu opioide ca urmare a reevaluării durerii, dacă pacientul prezintă în mod frecvent episoade de durere intensă la distanţă mai mică de 4 ore unul de altul sau dacă există mai mult de patru episoade de durere intensă în 24 ore.

Stabilirea treptată a dozei

Înainte ca pacienţilor să li se stabilească treptat doza de Instanyl, este de aşteptat ca durerea persistentă de fond a acestora să fie controlată prin utilizarea tratamentului opioide cronice şi ca aceştia să nu prezinte mai mult de patru episoade de durere intensă pe zi.

Modul de stabilire treptată a dozei

Concentraţia iniţială trebuie să fie o doză de 50 micrograme, într-o narină, crescându-se treptat doza după necesităţi, în intervalul concentraţiilor disponibile (50, 100 şi 200 micrograme). Dacă nu este obţinută analgezia adecvată, readministrarea aceleiaşi concentraţii poate fi făcută cel mai devreme după 10 minute. Fiecare etapă de stabilire treptată a dozei (fiecare doză) trebuie evaluată în câteva episoade.

Se începe cu 50 micrograme

- Se utilizează o doză de Instanyl

- Se aşteapă 10 minute

Ameliorare adecvată a durerii cu o doză de Instanyl

Da

 

 

Nu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doză stabilită

 

Readministrarea aceleiaşi

 

 

 

doze. Considerarea următoarei

 

 

 

doze superioare pentru

 

 

 

 

 

 

următorul episod

 

 

 

 

 

 

Tratamentul de întreţinere

Odată stabilită doza conform paşilor descrişi mai sus, pacientul trebuie menţinut la această concentraţie de Instanyl. Dacă pacientul prezintă o ameliorare insuficientă a durerii, readministrarea aceleiaşi doze poate fi făcută cel mai devreme după 10 minute.

Ajustarea dozei

În general, concentraţia de întreţinere cu Instanyl trebuie crescută atunci când pacientul necesită mai mult de o doză pentru un episod de durere intensă, pe parcursul a câteva episoade consecutive.

Dacă pacientul prezintă în mod frecvent episoade de durere intensă la distanţă mai mică de 4 ore unul de altul sau mai mult de patru episoade de durere intensă în 24 ore, trebuie luată în considerare ajustarea dozei pentru tratamentul de fond cu opioide, ca urmare a reevaluării durerii.

Dacă reacţiile adverse sunt intolerabile sau persistente, trebuie redusă concentraţia sau tratamentul cu Instanyl trebuie înlocuit cu alte analgezice.

Întreruperea tratamentului

Tratamentul cu Instanyl trebuie întrerupt imediat dacă pacientul nu mai prezintă episoade de durere intensă. Tratamentul pentru durerea persistentă de fond trebuie menţinut conform prescripţiei. Dacă este necesară oprirea întregului tratament opioid, pacientul trebuie urmărit îndeaproape de medic, deoarece este necesară reducerea treptată a dozelor de opioid pentru a evita posibilitatea apariţiei efectelor de sevraj la întreruperea bruscă amedicamentului.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Pentru utilizarea de Instanyl la pacienţii cu vârsta > 65 ani sunt disponibile date limitate referitoare la farmacocinetică, eficacitate şi siguranţă. Pacienţii vârstnici pot avea un clearance redus, un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit şi o sensibilitate mai mare la fentanil decât pacienţii mai tineri. Ca urmare, este necesară precauţie în tratamentul persoanelor vârstnice, caşectice sau debilitate.

În studiile clinice, pentru pacienţii vârstnici a existat tendinţa de stabilire a unei doze eficace mai mici decât pentru cei cu vârsta sub 65 ani. La stabilirea dozei de Instanyl pentru pacienţii vârstnici este necesară precauţie specială.

Insuficienţă hepatică

Instanyl trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală

Instanyl trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Instanyl la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Instanyl este indicat pentru administrare pe cale nazală.

La administrarea de Instanyl se recomandă ca pacientul să stea în şezut sau în ortostatism.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi fără tratament de întreţinere cu opioide, deoarece există un risc crescut de deprimare respiratorie.

Tratamentul durerii acute, alta decât durerea episodică intensă. Depresie respiratorie severă sau afecţiuni pulmonare obstructive severe. Radioterapie anterioară la nivelul feţei.

Episoade recurente de epistaxis (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Depresie respiratorie

Fentanilul poate produce depresie respiratorie semnificativă clinic, motiv pentru care pacienţii trebuie urmăriţi pentru a se observa acest efect. Pacienţii cu durere cărora li se administrează tratament cronic cu opioide dezvoltă toleranţă pentru depresia respiratorie, riscul de depresie respiratorie fiind astfel

redus în cazul acestora. Utilizarea concomitentă a altor deprimante ale sistemului nervos central poate creşte riscul de deprimare respiratorie (vezi pct. 4.5).

Boală pulmonară cronică

La pacienţii cu afecţiuni pulmonare obstructive cronice, fentanilul poate avea reacţii adverse mai severe. La aceşti pacienţi, opioidele pot produce deprimare respiratorie şi pot creşte rezistenţa căilor respiratorii.

Insuficienţă renală sau hepatică

Fentanilul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală moderată până la severă. Influenţa insuficienţei hepatice şi renale asupra farmacocineticii Instanyl nu a fost evaluată; cu toate acestea, în cazul administrării intravenoase, clearance-ul fentanilului s-a dovedit a fi modificat din cauza modificărilor clearance-ului metabolic şi proteinelor plasmatice, ca urmare a insuficienţei hepatice şi renale.

Presiune intracraniană crescută

Fentanilul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu dovezi de presiune intracraniană crescută, stare de conştienţă alterată sau comă.

Instanyl trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu tumori cerebrale sau traumatisme craniene.

Afecţiuni cardiace

Fentanilul poate produce bradicardie. Ca urmare, fentanilul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu bradiaritmii manifestate anterior sau preexistente. Opioidele pot produce hipotensiune arterială, în special la pacienţii cu hipovolemie. Ca urmare, Instanyl trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu hipotensiune arterială şi/sau hipovolemie.

Sindrom serotoninergic

Se recomandă precautie la administrarea Instanyl concomitent cu medicamente care influenţează sistemele neurotransmițătorilor serotoninergici.

Poate apărea un sindrom serotoninergic care poate pune viata în pericol, în cazul utilizării concomitente de medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitorii recaptării serotoninei si norepinefrinei (IRSN) cu medicamente care modifică metabolizarea serotoninei (inclusiv inhibitori ai monoaminoxidazei [IMAO]). Acesta poate apărea la administrarea dozei recomandate.

Sindromul serotoninergic poate include modificarea statusului mental (de exemplu agitatie, halucinatii, comă), instabilitate autonomă (de exemplu tahicardie, tensiune arterială oscilantă, hipertermie), anomalii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă a coordonării, rigiditate) si/sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greată, vărsături, diaree).

Dacă se suspectează sindromul serotoninergic, tratamentul cu Instanyl trebuie oprit.

Afecţiuni nazale

Dacă pacientul prezintă episoade recurente de epistaxis sau disconfort nazal în timpul administrării Instanyl, trebuie luată în considerare o formă alternativă de tratament al durerii episodice intense.

Coriză

Gradul general al expunerii la fentanil la subiecţii cu coriză fără tratament anterior cu un vasoconstrictor nazal este comparabil cu cel al subiecţilor sănătoşi. Pentru utilizarea concomitentă a unui vasoconstrictor nazal vezi pct. 4.5.

Potenţialul de abuz şi dependenţa

În cazul administrării repetate a opioidelor de tipul fentanilului pot să apară toleranţă şi dependenţă fizică şi/sau psihică. Cu toate acestea, dependenţa iatrogenă secundară utilizării terapeutice a opioidelor este rară în tratamentul durerii din cancer.

Simptome de întrerupere

Simptomele de întrerupere pot fi precipitate de administrarea de substanţe cu activitate antagonistă opioidelor, de exemplu naloxonă sau un analgezic mixt agonist/antagonist (de exemplu pentazocină, butorfanol, buprenorfină, nalbufină).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Administrarea fentanilului concomitent cu un medicament serotoninergic, cum este un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (ISRS) sau un inhibitor al recaptării serotoninei si norepinefrinei (IRSN), sau un inhibitor al monoaminoxidazei (IMAO), poate determina cresterea riscului aparitiei sindromului serotoninergic, o afectiune care poate pune viata în pericol.

Nu se recomandă utilizarea Instanyl la pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) în ultimele 14 zile, deoarece s-a raportat potenţarea severă şi imprevizibilă a efectelor analgezicelor opioide de către inhibitorii IMAO.

Fentanilul este metabolizat în principal prin intermediul izoenzimei 3A4 a citocromului P450 uman (CYP3A4); prin urmare pot să apară interacţiuni atunci când Instanyl se administrează concomitent cu medicamente care influenţează activitatea CYP3A4. Administrarea în asociere cu medicamente care au efect inductor asupra izoenzimei 3A4 poate reduce eficacitatea Instanyl. Utilizarea concomitentă de Instanyl cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomicină, claritromicină şi nelfinavir) sau inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicină, fluconazol, fosamprenavir şi verapamil) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale fentanilului, care pot provoca reacţii adverse grave la medicament, inclusiv deprimare respiratorie fatală.

Pacienţii cărora li se administrează Instanyl concomitent cu inhibitori moderaţi sau puternici ai CYP3A4 trebuie să fie atent monitorizaţi pe o perioadă lungă de timp. Creşterea dozei trebuie efectuată cu precauţie.

Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică s-a observat o reducere cu aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice maxime a fentanilului administrat nazal în cazul utilizării concomitente de oximetazolină, în condiţiile dublării timpului necesar pentru atingere a Cmax (Tmax). Aceasta poate reduce eficacitatea Instanyl. Se recomandă evitarea utilizării concomitente a decongestionantelor nazale (vezi pct. 5.2).

Utilizarea concomitentă a altor deprimante ale sistemului nervos central, incluzând alte opioide, sedative sau hipnotice, anestezice generale, fenotiazine, tranchilizante, miorelaxante, antihistaminice cu efect sedativ şi alcool etilic poate produce efecte supresive suplimentare.

Utilizarea concomitentă a agoniştilor/antagoniştilor parţiali ai opioidelor (de exemplu buprenorfină, nalbufină, pentazocină) nu este recomandată. Aceştia au afinitate mare pentru receptorii opioidelor, cu o activitate intrinsecă relativ mică, antagonizând astfel parţial efectul analgezic al fentanilului şi pot induce simptome de întrerupere la pacienţii dependenţi de opioide.

Utilizarea concomitentă de Instanyl cu alte medicamente (altele decât oximetazolina) cu administrare pe cale nazală nu a fost evaluată în studii clinice. În cazul tratamentului concomitent al afecţiunilor concomitente care pot fi tratate prin administrare pe cale nazală este recomandabil să fie luate în considerare formele alternative de administrare.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea fentanilului la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Instanyl nu trebuie utilizat la gravide cu excepţia cazului în care este absolut necesar.

După un tratament de lungă durată, fentanilul poate produce sindrom de întrerupere la nou-născut.

Se recomandă să nu se utilizeze fentanil în timpul travaliului şi al naşterii (incluzând operaţia cezariană), deoarece acesta traversează placenta şi poate produce deprimare respiratorie la făt. În cazul administrării de Instanyl, trebuie să fie disponibil imediat un antidot pentru copil.

Alăptarea

Fentanilul trece în laptele matern şi poate provoca sedare şi depresie respiratorie la copilul alăptat. Fentanilul nu trebuie să fie utilizat de către femeile care alăptează, iar alăptarea nu trebuie reluată înainte de trecerea a cel puţin 5 zile de la ultima administrare de fentanil.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectele asupra fertilităţii la om. În studiile la animale, fertilitatea la masculi şi femele a fost afectată la doze sedative (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, se cunoaşte faptul că analgezicele opioide afectează capacitatea mentală şi/sau fizică necesare pentru conducerea unui vehicul sau folosirea de utilaje. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă prezintă somnolenţă, ameţeli, tulburări de vedere sau alte reacţii adverse care pot afecta capacitatea acestora de a conduce vehicule şi a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

La administrarea de Instanyl sunt de aşteptat reacţii adverse caracteristice opioidelor. În mod frecvent, acestea se vor remite sau vor scădea în intensitate la continuarea utilizării medicamentului. Cele mai grave sunt deprimarea respiratorie (cu posibilitatea de a duce la apnee sau stop respirator), deprimarea circulatorie, hipotensiunea arterială şi şocul, toţi pacienţii trebuind monitorizaţi atent în privinţa acestor reacţii adverse.

Studiile clinice cu Instanyl au fost concepute pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea în tratamentul durerii episodice intense. De asemenea, tuturor pacienţilor li s-au administrat concomitent şi opioide, cum sunt morfină cu eliberare prelungită sau fentanil transdermic, pentru tratamentul durerii persistente. Prin urmare, nu este posibilă diferenţierea clară a reacţiilor adverse asociate strict administrării de Instanyl. Reacţiile adverse considerate a fi cel puţin posibil legate de tratament în studiile clinice cu Instanyl sunt incluse în tabelul de mai jos.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Următoarele categorii sunt utilizate pentru a clasifica reacţiile adverse în funcţie de frecvenţa de apariţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi

< 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); şi foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) .În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate la administrarea Instanyl si/sau a altor medicamente care contin fentanil în cadrul studiilor clinice şi al experienţei dobândite după punerea pe piaţă.

Clasă de aparate, sisteme şi

Frecvente

Mai puţin

Cu frecvenţă

organe

 

frecvente

necunoscută

Tulburări psihice

 

Dependenţă,

Halucinaţii

 

 

insomnie

 

Tulburări ale sistemului

Somnolenţă,

Sedare, mioclonii,

Convulsii

nervos

ameţeli, cefalee

parestezie,

 

 

 

disestezie,

 

 

 

disgeuzie

 

Tulburări acustice şi

Vertij

Rău de mişcare

 

vestibulare

 

 

 

Tulburări cardiace

 

Hipotensiune

 

 

 

arterială

 

Tulburări vasculare

Hiperemie facială,

 

 

 

bufeuri

 

 

Tulburări respiratorii, toracice

Iritaţie faringiană

Deprimare

Perforaţie de sept

şi mediastinale

 

respiratorie,

nazal

 

 

epistaxis, ulcer

 

 

 

nazal, rinoree

 

Tulburări gastro-intestinale

Greaţă, vărsături

Constipaţie,

Diaree

 

 

stomatită,

 

 

 

xerostomie

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Hiperhidroză

Durere cutanată,

 

ţesutului subcutanat

 

prurit

 

Tulburări generale şi la nivelul

 

Febră

Fatigabilitate,

locului de administrare

 

 

indispoziţie

 

 

 

Edem periferic,

 

 

 

sindrom de sevraj*

Leziuni, intoxicaţii şi

 

 

Cădere

complicaţii legate de

 

 

 

procedurile utilizate

 

 

 

*cu fentanil transmucos au fost observate simptome de sevraj la opioide, cum sunt greaţă, vărsături, diaree, anxietate, frisoane, tremor şi transpiraţie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Se anticipează ca simptomele supradozajului de fentanil să fie o extensie a acţiunilor sale farmacologice, de exemplu letargie, comă şi deprimare respiratorie severă. Alte simptome pot fi hipotermie, tonus muscular scăzut, bradicardie şi hipotensiune arterială. Semnele de toxicitate sunt sedarea profundă, ataxia, mioza, convulsiile şi deprimarea respiratorie, care reprezintă principalul simptom.

Tratament

Pentru controlul deprimării respiratorii trebuie iniţiate contramăsuri imediate, incluzând stimularea fizică sau verbală a pacientului. Aceste acţiuni pot fi urmate de administrarea unui antagonist opioid specific, cum este naloxona. Durata deprimării respiratorii secundare unei supradoze poate fi mai mare decât durata de acţiune a antagonistului opioid. Timpul de înjumătăţire plasmatică al antagonistului

poate fi scurt, motiv pentru care poate fi necesară administrarea repetată sau perfuzarea continuă. Reversia efectului narcotic poate determina debutul acut al durerii şi eliberarea de catecolamine.

Dacă situaţia clinică justifică acest lucru, trebuie asigurată şi menţinută o cale respiratorie permeabilă, prin intermediul unei sonde orofaringiene sau al unui tub endotraheal şi trebuie administrat oxigen, iar respiraţia trebuie asistată sau controlată, în funcţie de necesităţi. Temperatura corpului şi aportul de lichide trebuie menţinute corespunzător.

În caz de hipotensiune arterială severă sau persistentă, trebuie luată în considerare hipovolemia, iar starea trebuie controlată prin administrarea parenterală adecvată de lichide.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Analgezice, opioide, codul ATC: N02AB03

Mecanism de acţiune

Fentanilul este un analgezic opioid, care interacţionează predominant ca agonist pur asupra

receptorilor opioizi μ, având afinitate mică pentru receptorii opioizi δ şi κ. Acţiunea sa terapeutică principală este analgezia. Efectele farmacologice secundare sunt deprimarea respiratorie, bradicardia, hipotermia, constipaţia, mioza, dependenţa fizică şi euforia.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea şi siguranţa Instanyl (50, 100 şi 200 micrograme) au fost evaluate în două studii pivot randomizate, dublu-orb, încrucişate şi placebo-controlate efectuate la 279 pacienţi adulţi cu cancer, cu toleranţă faţă de opioide (vârstă 32-86 ani), cu durere episodică intensă (DEI). Pacienţii prezentau în medie 1 până la 4 episoade pe zi în timp ce li se administra tratament de întreţinere cu opioide. Pacienţii din cel de-al doilea studiu pivot participaseră anterior în studiul privind farmacocinetica Instanyl sau în primul studiu pivot.

Studiile clinice au demonstrat eficacitatea şi siguranţa Instanyl. Deşi nu s-a stabilit o corelaţie distinctă între doza de întreţinere de opioid şi dozele de Instanyl, în cel de-al doilea studiu pivot pacienţii cu doză de întreţinere de opioid mică au prezentat tendinţa de obţinere a unei ameliorări eficace a durerii cu o concentraţie corespunzător mai mică de Instanyl în comparaţie cu pacienţii trataţi cu doze de întreţinere de opioid mai mari. Acest aspect a fost cel mai pronunţat la pacienţii care au încheiat studiul cu Instanyl 50 micrograme.

În studiile clinice la pacienţi cu cancer, concentraţiile utilizate cel mai frecvent au fost 100 şi 200 micrograme; cu toate acestea, doza pacienţilor trebuie stabilită treptat până la doza optimă de Instanyl pentru tratarea DEI în cancer (vezi pct. 4.2).

Toate cele trei concentraţii de Instanyl au prezentat o diferenţă de intensitate a durerii semnificativă

statistic (p < 0,001) mai mare la 10 minute (DID10) în comparaţie cu placebo. În plus, Instanyl a fost semnificativ superior faţă de placebo în ameliorarea DEI la 10, 20, 40 şi 60 minute după administrare. Rezultatele sumarului DID la 60 minute (SDID0-60) au arătat că toate concentraţiile de Instanyl au avut

scoruri SPID0-60 medii semnificativ mai mari în comparaţie cu placebo (p < 0,001), fapt ce a demonstrat o mai bună ameliorare a durerii de către Instanyl în comparaţie cu placebo în interval de 60 minute.

Siguranţa şi eficacitatea Instanyl au fost evaluate la pacienţii cărora li s-a administrat medicamentul la debutul unui episod de durere intensă. Instanyl nu trebuie utilizat preventiv.

Experienţa clinică cu Instanyl la pacienţii cu tratament de fond cu opioide echivalent cu ≥ 500 mg morfină pe zi sau ≥ 200 micrograme fentanil/oră transdermic este limitată.

Administrarea Instanyl în doze mai mari de 400 micrograme nu a fost evaluată în studii clinice.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Fentanilul este intens lipofil. Fentanilul prezintă o cinetică de distribuţie tricompartimentală. Datele obţinute la animale arată că după absorbţie, fentanilul este distribuit rapid la nivelul creierului, inimii, plămânilor, rinichilor şi splinei urmând apoi o redistribuire mai lentă la nivelul muşchilor şi ţesutului

adipos. Legarea fentanilului de proteinele plasmatice este de aproximativ 80%. Biodisponibilitatea

absolută a Instanyl este de aproximativ 89%.

Datele clinice arată că fentanilul este absorbit foarte rapid prin mucoasa nazală. Administrarea de Instanyl în doze unice variind între 50 şi 200 micrograme fentanil per doză la pacienţi cu cancer cu toleranţă la opioide produce rapid o Cmax de 0,35 până la 1,2 ng/ml. Valoarea mediană a Tmax corespunzător este de 12-15 minute. Cu toate acestea, valori mai mari pentru Tmax au fost observate într-un studiu de proporţionalitate cu doza administrată efectuat la voluntari sănătoşi.

Distribuţie

După administrarea intravenoasă a fentanilului, timpul de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie iniţial este de aproximativ 6 minute şi după administrarea Instanyl pe cale nazală se observă un timp de înjumătăţire similar. La pacienţii cu cancer, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al Instanyl este de aproximativ 3-4 ore.

Metabolizare

Fentanilul este metabolizat în principal hepatic prin intermediul CYP3A4. Metabolitul său major, norfentanilul, este inactiv.

Eliminare

Aproximativ 75% din fentanil este excretat prin urină, în principal sub formă de metaboliţi inactivi, cu

mai puţin de 10% sub formă de substanţă activă nemodificată. Aproximativ 9% din doză se regăseşte în materiile fecale, în principal sub formă de metaboliţi.

Linearitate

Instanyl prezintă o cinetică liniară. La subiecţi sănătoşi s-a demonstrat liniaritatea cineticii cu doza de Instanyl de la 50 micrograme la 400 micrograme.

S-a efectuat un studiu de interacţiune medicament-medicament cu un vasoconstrictor nazal (oximetazolină). Subiecţilor cu rinită alergică li s-a administrat oximetazolină sub formă de spray nazal cu o oră înainte de Instanyl. S-a obţinut o biodisponibilitate comparabilă (ASC) a fentanilului cu şi fără oximetazolină, în timp ce Cmax a fentanilului a scăzut iar Tmax a crescut de două ori atunci când a fost administrată oximetazolină. Gradul general al expunerii la fentanil la subiecţii cu rinită alergică fără tratament anterior cu un vasoconstrictor nazal este comparabil cu cel al subiecţilor sănătoşi. Utilizarea concomitentă a unui vasoconstrictor nazal trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Bioechivalenţă

Un studiu farmacocinetic a arătat faptul că Instanyl spray nazal unidoză şi multidoză sunt bioechivalente.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice convenţionale privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea.

Într-un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea timpurie a embrionului la şobolani, a fost observat un efect numai la masculi la doze mari (300 µg/kg şi zi, s.c.) şi este în concordanţă cu efectele sedative ale fentanilului în studiile la animale. Mai mult, studiile efectuate la femele de şobolan au evidenţiat fertilitate redusă şi o mortalitate embrionară crescută. Studiile mai recente au arătat că efectele asupra embrionului s-au fost cauzate de toxicitatea maternă şi nu de efectele directe ale substanţei asupra embrionului aflat în dezvoltare. Într-un studiu privind dezvoltarea pre- şi postnatală, rata de

supravieţuire a urmaşilor a fost semnificativ redusă la doze care au redus uşor greutatea mamei. Acest efect s-ar poate fi cauzat fie reducerii îngrijirii materne, fie unui efect direct al fentanilului asupra puilor. Nu s-au observat efecte asupra dezvoltării somatice şi a comportamentului urmaşilor. Nu au fost demonstrate efecte teratogene.

Studiile privind toleranţa locală a Instanyl la porci pitici au demonstrat că administrarea de Instanyl a fost bine tolerată.

Studiile de carcinogenitate (o experienţă biologică alternativă, dermică, cu durata de 26 de săptămâni, efectuată la şoareci transgenici Tg.AC; un studiu de carcinogenitate subcutanată, cu durata de doi ani, efectuat la şobolani) efectuate cu fentanil nu au avut niciun rezultat care să indice un potenţial oncogen. Evaluarea lamelor de tesut cerebral provenite din studiul de carcinogenitate efectuat la sobolani a evidentiat leziuni cerebrale la animalele la care s-au administrat doze mari de citrat de fentanil. Nu se cunoaste relevanta la om a acestor constatări.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat

Fosfat disodic dihidrat

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioadă de valabilitate

Instanyl 50 micrograme spray nazal, soluţie în recipient unidoză 23 luni

Instanyl 100 micrograme spray nazal, soluţie în recipient unidoză 36 luni.

Instanyl 200 micrograme spray nazal, soluţie în recipient unidoză 42 luni.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

A se ţine blisterul în cutie. A se păstra în poziţie verticală.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Recipient unidoză sub formă de flacon (din sticlă transparentă tip I) integrat într-un recipient spray de polipropilenă, ambalat într-un blister cu sistem de închidere securizat pentru copii.

Mărimi de ambalaj: 2, 6, 8 şi 10 recipiente unidoză.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fiecare recipient unidoză conţine o singură doză. Recipientul unidoză nu trebuie testat înainte de utilizare.

Din cauza unei posibile utilizări incorecte a fentanilului, recipientul unidoză spray nazal neutilizat trebuie reintrodus în mod sistematic şi corespunzător în blisterul cu sistem de închidere securizat pentru copii şi eliminat în conformitate cu cerinţele legale locale sau înapoiat la farmacie.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

DK-2630 Taastrup

Danemarca

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Instanyl 50 micrograme spray nazal, soluţie în recipient unidoză

EU/1/09/531/010-013

Instanyl 100 micrograme spray nazal, soluţie în recipient unidoză

EU/1/09/531/014-017

Instanyl 200 micrograme spray nazal, soluţie în recipient unidoză

EU/1/09/531/018-021

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 20 Iulie 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 23 Aprilie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Instanyl 50 micrograme/doză spray nazal, soluţie

Instanyl 100 micrograme/doză spray nazal, soluţie

Instanyl 200 micrograme/doză spray nazal, soluţie

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Instanyl 50 micrograme/doză spray nazal, soluţie

Fiecare ml de soluţie conţine citrat de fentanil echivalent cu fentanil 500 micrograme. 1 doză (100 microlitri) conţine fentanil 50 micrograme.

Instanyl 100 micrograme/doză spray nazal, soluţie

Fiecare ml de soluţie conţine citrat de fentanil echivalent cu fentanil 1000 micrograme. 1 doză (100 microlitri) conţine fentanil 100 micrograme.

Instanyl 200 micrograme/doză spray nazal, soluţie

Fiecare ml de soluţie conţine citrat de fentanil echivalent cu fentanil 2000 micrograme. 1 doză (100 microlitri) conţine fentanil 200 micrograme.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Spray nazal, soluţie (spray nazal). DoseGuard

Soluţie limpede, incoloră

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Instanyl este indicat pentru controlul durerii episodice intense la adulţii cărora li se administrează deja tratament de întreţinere cu opioide pentru durerea cronică din cancer. Durerea episodică intensă este o exacerbare tranzitorie a durerii, care apare pe fondul unei dureri persistente controlate în alt mod.

Pacienţii cărora li se administrează tratament de întreţinere cu opioide sunt aceia care utilizează cel puţin 60 mg morfină pe cale orală zilnic, cel puţin 25 micrograme fentanil transdermic pe oră, cel puţin 30 mg oxicodonă zilnic, cel puţin 8 mg hidromorfonă pe cale orală zilnic sau o doză echianalgezică din alt opioid timp de o săptămână sau mai mult.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în tratamentul cu opioide la pacienţii cu cancer. Medicii trebuie să aibă în vedere potenţialul de utilizare abuzivă a fentanilului.

Doze

Dozele pacienţilor trebuie stabilite individual treptat astfel încât să asigure o analgezie adecvată, cu reacţii adverse la medicament tolerabile. În timpul procesului de stabilire treptată a dozei, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Creşterea treptată a dozei la o doză mai mare necesită menţinerea contactului cu medicul specialist.

În studiile clinice, doza de Instanyl pentru tratamentul durerii episodice intense a fost independentă de doza de întreţinere zilnică de opioid (vezi pct. 5.1).

Doza zilnică maximă: tratamentul a până la patru episoade de durere intensă, fiecare cu nu mai mult de două doze separate la cel puţin 10 minute.

Pacienţii trebuie să aştepte 4 ore înainte de administrarea Instanyl pentru tratamentul unui alt episod de durere, atât în timpul stabilirii treptate a dozei, cât şi al tratamentului de întreţinere. În cazuri excepţionale în care un nou episod survine mai devreme, pacienţii pot utiliza Instanyl pentru tratamentul acestuia, dar ei trebuie să aştepte cel puţin 2 ore înainte de administrare. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei aferente tratamentului de fond cu opioide ca urmare a reevaluării durerii, dacă pacientul prezintă în mod frecvent episoade de durere intensă la distanţă mai mică de 4 ore unul de altul sau dacă există mai mult de patru episoade de durere intensă în 24 ore.

Stabilirea treptată a dozei

Înainte ca pacienţilor să li se stabilească treptat doza de Instanyl, este de aşteptat ca durerea persistentă de fond a acestora să fie controlată prin utilizarea tratamentului opioide cronice şi ca aceştia să nu prezinte mai mult de patru episoade de durere intensă pe zi.

Modul de stabilire treptată a dozei

Concentraţia iniţială trebuie să fie o doză de 50 micrograme, într-o narină, crescându-se treptat doza după necesităţi, în intervalul concentraţiilor disponibile (50, 100 şi 200 micrograme). Dacă nu este obţinută analgezia adecvată, readministrarea aceleiaşi concentraţii poate fi făcută cel mai devreme după 10 minute. Fiecare etapă de stabilire treptată a dozei (fiecare doză) trebuie evaluată în câteva episoade.

Se începe cu 50 micrograme

- Se utilizează o doză de Instanyl

- Se aşteapă 10 minute

Ameliorare adecvată a durerii cu o doză de Instanyl

Da

 

 

Nu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doză stabilită

 

Readministrarea aceleiaşi

 

 

 

doze. Considerarea următoarei

 

 

 

doze superioare pentru

 

 

 

 

 

 

următorul episod

 

 

 

 

 

 

Tratamentul de întreţinere

Odată stabilită doza conform paşilor descrişi mai sus, pacientul trebuie menţinut la această concentraţie de Instanyl. Dacă pacientul prezintă o ameliorare insuficientă a durerii, readministrarea aceleiaşi doze poate fi făcută cel mai devreme după 10 minute.

Ajustarea dozei

În general, concentraţia de întreţinere cu Instanyl trebuie crescută atunci când pacientul necesită mai mult de o doză pentru un episod de durere intensă, pe parcursul a câteva episoade consecutive.

Dacă pacientul prezintă în mod frecvent episoade de durere intensă la distanţă mai mică de 4 ore unul de altul sau mai mult de patru episoade de durere intensă în 24 ore, trebuie luată în considerare ajustarea dozei pentru tratamentul de fond cu opioide, ca urmare a reevaluării durerii.

Dacă reacţiile adverse sunt intolerabile sau persistente, trebuie redusă concentraţia sau tratamentul cu Instanyl trebuie înlocuit cu alte analgezice.

Întreruperea tratamentului

Tratamentul cu Instanyl trebuie întrerupt imediat dacă pacientul nu mai prezintă episoade de durere intensă. Tratamentul pentru durerea persistentă de fond trebuie menţinut conform prescripţiei. Dacă este necesară oprirea întregului tratament opioid, pacientul trebuie urmărit îndeaproape de medic, deoarece este necesară reducerea treptată a dozelor de opioid pentru a evita posibilitatea apariţiei efectelor de sevraj la întreruperea bruscă a medicamentului.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Pentru utilizarea de Instanyl la pacienţii cu vârsta > 65 ani sunt disponibile date limitate referitoare la farmacocinetică, eficacitate şi siguranţă. Pacienţii vârstnici pot avea un clearance redus, un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit şi o sensibilitate mai mare la fentanil decât pacienţii mai tineri. Ca urmare, este necesară precauţie în tratamentul persoanelor vârstnice, caşectice sau debilitate.

În studiile clinice, pentru pacienţii vârstnici a existat tendinţa de stabilire a unei doze eficace mai mici decât pentru cei cu vârsta sub 65 ani. La stabilirea dozei de Instanyl pentru pacienţii vârstnici este necesară precauţie specială.

Insuficienţă hepatică

Instanyl trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală

Instanyl trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Instanyl la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Instanyl este indicat pentru administrare pe cale nazală.

La administrarea de Instanyl se recomandă ca pacientul să stea în şezut sau în ortostatism. După fiecare utilizare este necesară curăţarea vârfului spray-ului nazal.

Instanyl are un contor electronic de doze integrat şi o perioadă de blocare între doze, pentru a reduce la minim riscul de supradozaj accidental, utilizare necorespunzătoare sau abuzivă şi pentru a oferi o siguranţă suplimentară pacienţilor în legătură cu aceste riscuri. După administrarea a două doze în interval de 60 de minute, Instanyl se blochează pentru o perioadă de 2 ore de la prima doză administrată, înainte ca o nouă doză să poată fi administrată.

Măsuri de precauţie care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Înainte de a utiliza Instanyl pentru prima dată, spray-ul nazal trebuie amorsat. Este necesară o secvenţă de amorsare de 5 acţionări ale recipientului spray-ului nazal, indicată prin „P5”, „P4”, „P3”, „P2” şi „P1” pe afişaj.

Dacă Instanyl nu a fost utilizat timp de mai mult de 7 zile, se amorsează pompa dozatoare o dată în aer înainte de a administra următoarea doză acest lucru este indicat pe afişaj prin „P”.

În timpul procesului de amorsare va fi eliminată o cantitate de medicament. De aceea, pacientului trebuie să i se aducă la cunoştinţă faptul că amorsarea trebuie să aibă loc într-un spaţiu bine aerisit, cu

produsul orientat în direcţie opusă pacientului şi altor persoane şi departe de suprafeţe şi obiecte care pot intra în contact cu alte persoane, mai ales copii.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi fără tratament de întreţinere cu opioide, deoarece există un risc crescut de deprimare respiratorie.

Tratamentul durerii acute, alta decât durerea episodică intensă. Depresie respiratorie severă sau afecţiuni pulmonare obstructive severe. Radioterapie anterioară la nivelul feţei.

Episoade recurente de epistaxis (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Deprimare respiratorie

Fentanilul poate produce depresie respiratorie semnificativă clinic, motiv pentru care pacienţii trebuie urmăriţi pentru a se observa acest efect. Pacienţii cu durere cărora li se administrează tratament cronic cu opioide dezvoltă toleranţă pentru depresia respiratorie, riscul de depresie respiratorie fiind astfel redus în cazul acestora. Utilizarea concomitentă a altor deprimante ale sistemului nervos central poate creşte riscul de deprimare respiratorie (vezi pct. 4.5).

Boală pulmonară cronică

La pacienţii cu afecţiuni pulmonare obstructive cronice, fentanilul poate avea reacţii adverse mai severe. La aceşti pacienţi, opioidele pot produce deprimare respiratorie şi pot creşte rezistenţa căilor respiratorii.

Insuficienţă renală sau hepatică

Fentanilul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală moderată până la severă. Influenţa insuficienţei hepatice şi renale asupra farmacocineticii Instanyl nu a fost evaluată; cu toate acestea, în cazul administrării intravenoase, clearance-ul fentanilului s-a dovedit a fi modificat din cauza modificărilor clearance-ului metabolic şi proteinelor plasmatice, ca urmare a insuficienţei hepatice şi renale.

Presiune intracraniană crescută

Fentanilul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu dovezi de presiune intracraniană crescută, stare de conştienţă alterată sau comă.

Instanyl trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu tumori cerebrale sau traumatisme craniene.

Afecţiuni cardiace

Fentanilul poate produce bradicardie. Ca urmare, fentanilul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu bradiaritmii manifestate anterior sau preexistente. Opioidele pot produce hipotensiune arterială, în special la pacienţii cu hipovolemie. Ca urmare, Instanyl trebuie deci utilizat cu precauţie la pacienţii cu hipotensiune arterială şi/sau hipovolemie.

Sindrom serotoninergic

Se recomandă precauție la administrarea Instanyl concomitent cu medicamente care influenţează sistemele neurotransmițătorilor serotoninergici.

Poate apărea un sindrom serotoninergic care poate pune viața în pericol, în cazul utilizării concomitente de medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitorii recaptării serotoninei si norepinefrinei (IRSN) cu medicamente care modifică metabolizarea serotoninei (inclusiv inhibitori ai monoaminoxidazei [IMAO]). Acesta poate apărea la administrarea dozei recomandate.

Sindromul serotoninergic poate include modificarea statusului mental (de exemplu agitație, halucinații, comă), instabilitate autonomă (de exemplu tahicardie, tensiune arterială oscilantă,

hipertermie), anomalii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă a coordonării, rigiditate) și/sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greață, vărsături, diaree).

Dacă se suspectează sindromul serotoninergic, tratamentul cu Instanyl trebuie oprit.

Afecţiuni nazale

Dacă pacientul prezintă episoade recurente de epistaxis sau disconfort nazal în timpul administrării Instanyl, trebuie luată în considerare o formă alternativă de tratament al durerii episodice intense.

Coriză

Gradul general al expunerii la fentanil la subiecţii cu coriză fără tratament anterior cu un vasoconstrictor nazal este comparabil cu cel al subiecţilor sănătoşi. Pentru utilizarea concomitentă a unui vasoconstrictor nazal, vezi pct. 4.5.

Potenţialul de abuz şi dependenţa

În cazul administrării repetate a opioidelor de tipul fentanilului pot să apară toleranţă şi dependenţă fizică şi/sau psihică. Cu toate acestea, dependenţa iatrogenă secundară utilizării terapeutice a opioidelor este rară în tratamentul durerii din cancer.

Simptome de întrerupere

Simptomele de întrerupere pot fi precipitate de administrarea de substanţe cu activitate antagonistă opioidelor, de exemplu naloxonă sau un analgezic mixt agonist/antagonist (de exemplu pentazocină, butorfanol, buprenorfină, nalbufină).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Administrarea fentanilului concomitent cu un medicament serotoninergic, cum este un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (ISRS) sau un inhibitor al recaptării serotoninei si norepinefrinei (IRSN), sau un inhibitor al monoaminoxidazei (IMAO), poate determina creșterea riscului apariției sindromului serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol.

Nu se recomandă utilizarea Instanyl la pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) în ultimele 14 zile, deoarece s-a raportat potenţarea severă şi imprevizibilă a efectelor analgezicelor opioide de către inhibitorii IMAO.

Fentanilul este metabolizat în principal prin intermediul izoenzimei 3A4 a citocromului P450 uman (CYP3A4); prin urmare, pot să apară interacţiuni atunci când Instanyl se administrează concomitent cu medicamente care influenţează activitatea CYP3A4. Administrarea în asociere cu medicamente care au efect inductor asupra izoenzimei 3A4 poate reduce eficacitatea Instanyl. Utilizarea concomitentă de Instanyl cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomicină, claritromicină şi nelfinavir) sau inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicină, fluconazol, fosamprenavir şi verapamil) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale fentanilului, care pot provoca reacţii adverse grave la medicament, inclusiv deprimare respiratorie fatală.

Pacienţii cărora li se administrează Instanyl concomitent cu inhibitori moderaţi sau puternici ai CYP3A4 trebuie să fie atent monitorizaţi pe o perioadă lungă de timp. Creşterea dozei trebuie efectuată cu precauţie.

Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică s-a observat o reducere cu aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice maxime a fentanilului administrat nazal în cazul utilizării concomitente de oximetazolină, în condiţiile dublării timpului necesar pentru atingerea Cmax (Tmax). Aceasta poate reduce eficacitatea Instanyl. Se recomandă evitarea utilizării concomitente a decongestionantelor nazale (vezi pct. 5.2).

Utilizarea concomitentă a altor deprimante ale sistemului nervos central, incluzând alte opioide, sedative sau hipnotice, anestezice generale, fenotiazine, tranchilizante, miorelaxante, antihistaminice cu efect sedativ şi alcool etilic poate produce efecte supresive suplimentare.

Utilizarea concomitentă a agoniştilor/antagoniştilor parţiali ai opioidelor (de exemplu buprenorfină, nalbufină, pentazocină) nu este recomandată. Aceştia au afinitate mare pentru receptorii opioidelor, cu o activitate intrinsecă relativ mică, antagonizând astfel parţial efectul analgezic al fentanilului şi pot induce simptome de întrerupere la pacienţii dependenţi de opioide.

Utilizarea concomitentă de Instanyl cu alte medicamente (altele decât oximetazolina) cu administrare pe cale nazală nu a fost evaluată în studii clinice. În cazul tratamentului concomitent al afecţiunilor concomitente care pot fi tratate prin administrare pe cale nazală este recomandabil să fie luate în considerare formele alternative de administrare.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea fentanilului la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Instanyl nu trebuie utilizat la gravide cu excepţia cazului în care este absolut necesar.

După un tratament de lungă durată, fentanilul poate produce sindrom de întrerupere la nou-născut. Se recomandă să nu se utilizeze fentanil în timpul travaliului şi al naşterii (incluzând operaţia

cezariană), deoarece acesta traversează placenta şi poate produce deprimare respiratorie la făt. În cazul administrării de Instanyl, trebuie să fie disponibil imediat un antidot pentru copil.

Alăptarea

Fentanilul trece în laptele matern şi poate provoca sedare şi depresie respiratorie la copilul alăptat. Fentanilul nu trebuie să fie utilizat de către femeile care alăptează, iar alăptarea nu trebuie reluată înainte de trecerea a cel puţin 5 zile de la ultima administrare de fentanil.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectele asupra fertilităţii la om. În studiile la animale, fertilitatea la masculi şi femele a fost afectată la doze sedative (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, se cunoaşte faptul că analgezicele opioide afectează capacitatea mentală şi/sau fizică necesare pentru conducerea unui vehicul sau folosirea de utilaje. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă prezintă somnolenţă, ameţeli, tulburări de vedere sau alte reacţii adverse care pot afecta capacitatea acestora de a conduce vehicule şi a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

La administrarea de Instanyl sunt de aşteptat reacţii adverse caracteristice opioidelor. În mod frecvent, acestea se vor remite sau vor scădea în intensitate la continuarea utilizării medicamentului. Cele mai grave sunt deprimarea respiratorie (cu posibilitatea de a duce la apnee sau stop respirator), deprimarea circulatorie, hipotensiunea arterială şi şocul, toţi pacienţii trebuind monitorizaţi atent în privinţa acestor reacţii adverse.

Studiile clinice cu Instanyl au fost concepute pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea în tratamentul durerii episodice intense. De asemenea, tuturor pacienţilor li s-au administrat concomitent şi opioide, cum sunt morfină cu eliberare prelungită sau fentanil transdermic, pentru tratamentul durerii persistente. Prin urmare, nu este posibilă diferenţierea clară a reacţiilor adverse asociate strict administrării de Instanyl. Reacţiile adverse considerate a fi cel puţin posibil legate de tratament în studiile clinice cu Instanyl sunt incluse în tabelul de mai jos.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Următoarele categorii sunt utilizate pentru a clasifica reacţiile adverse în funcţie de frecvenţa de apariţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi

< 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); şi foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate la administrarea Instanyl si/sau a altor medicamente care contin fentanil în cadrul studiilor clinice şi al experienţei dobândite după punerea pe piaţă.

Clasă de aparate, sisteme şi

Frecvente

Mai puţin

Cu frecvenţă

organe

 

frecvente

necunoscută

Tulburări psihice

 

Dependenţă,

Halucinaţii

 

 

insomnie

 

Tulburări ale sistemului

Somnolenţă,

Sedare, mioclonii,

Convulsii

nervos

ameţeli, cefalee

parestezie,

 

 

 

disestezie,

 

 

 

disgeuzie

 

Tulburări acustice şi

Vertij

Rău de mişcare

 

vestibulare

 

 

 

Tulburări cardiace

 

Hipotensiune

 

 

 

arterială

 

Tulburări vasculare

Hiperemie facială,

 

 

 

bufeuri

 

 

Tulburări respiratorii, toracice

Iritaţie faringiană

Deprimare

Perforaţie de sept

şi mediastinale

 

respiratorie,

nazal

 

 

epistaxis, ulcer

 

 

 

nazal, rinoree

 

Tulburări gastro-intestinale

Greaţă, vărsături

Constipaţie,

Diaree

 

 

stomatită,

 

 

 

xerostomie

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Hiperhidroză

Durere cutanată,

 

ţesutului subcutanat

 

prurit

 

Tulburări generale şi la nivelul

 

Febră

Fatigabilitate,

locului de administrare

 

 

indispoziţie

 

 

 

Edem periferic,

 

 

 

sindrom de sevraj*

Leziuni, intoxicaţii şi

 

 

Cădere

complicaţii legate de

 

 

 

procedurile utilizate

 

 

 

*cu fentanil transmucos au fost observate simptome de sevraj la opioide, cum sunt greaţă, vărsături, diaree, anxietate, frisoane, tremor şi transpiraţie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Se anticipează ca simptomele supradozajului de fentanil să fie o extensie a acţiunilor sale farmacologice, de exemplu letargie, comă şi deprimare respiratorie severă. Alte simptome pot fi hipotermie, tonus muscular scăzut, bradicardie şi hipotensiune arterială. Semnele de toxicitate sunt

sedarea profundă, ataxia, mioza, convulsiile şi deprimarea respiratorie, care reprezintă principalul simptom.

Tratament

Pentru controlul deprimării respiratorii trebuie iniţiate contramăsuri imediate, incluzând stimularea fizică sau verbală a pacientului. Aceste acţiuni pot fi urmate de administrarea unui antagonist opioid specific, cum este naloxona. Durata deprimării respiratorii secundare unei supradoze poate fi mai mare decât durata de acţiune a antagonistului opioid. Timpul de înjumătăţire plasmatică al antagonistului poate fi scurt, motiv pentru care poate fi necesară administrarea repetată sau perfuzarea continuă. Reversia efectului narcotic poate determina debutul acut al durerii şi eliberarea de catecolamine.

Dacă situaţia clinică justifică acest lucru, trebuie asigurată şi menţinută o cale respiratorie permeabilă, prin intermediul unei sonde orofaringiene sau al unui tub endotraheal şi trebuie administrat oxigen, iar respiraţia trebuie asistată sau controlată, în funcţie de necesităţi. Temperatura corpului şi aportul de lichide trebuie menţinute corespunzător.

În caz de hipotensiune arterială severă sau persistentă, trebuie luată în considerare hipovolemia, iar starea trebuie controlată prin administrarea parenterală adecvată de lichide.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Analgezice, opioide, codul ATC: N02AB03

Mecanism de acţiune

Fentanilul este un analgezic opioid, care interacţionează predominant ca agonist pur asupra

receptorilor opioizi μ, având afinitate mică pentru receptorii opioizi δ şi κ. Acţiunea sa terapeutică principală este analgezia. Efectele farmacologice secundare sunt deprimarea respiratorie, bradicardia, hipotermia, constipaţia, mioza, dependenţa fizică şi euforia.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea şi siguranţa Instanyl (50, 100 şi 200 micrograme) au fost evaluate în două studii pivot randomizate, dublu-orb, încrucişate şi placebo-controlate efectuate la 279 pacienţi adulţi cu cancer, cu toleranţă faţă de opioide (vârstă 32-86 ani), cu durere episodică intensă (DEI). Pacienţii prezentau în medie 1 până la 4 episoade pe zi în timp ce li se administra tratament de întreţinere cu opioide. Pacienţii din cel de-al doilea studiu pivot participaseră anterior în studiul privind farmacocinetica Instanyl sau în primul studiu pivot.

Studiile clinice au demonstrat eficacitatea şi siguranţa Instanyl. Deşi nu s-a stabilit o corelaţie distinctă între doza de întreţinere de opioid şi dozele de Instanyl, în cel de-al doilea studiu pivot pacienţii cu doză de întreţinere de opioid mică au prezentat tendinţa de obţinere a unei ameliorări eficace a durerii cu o concentraţie corespunzător mai mică de Instanyl în comparaţie cu pacienţii trataţi cu doze de întreţinere de opioid mai mari. Acest aspect a fost cel mai pronunţat la pacienţii care au încheiat studiul cu Instanyl 50 micrograme.

În studiile clinice la pacienţi cu cancer, concentraţiile utilizate cel mai frecvent au fost 100 şi 200 micrograme; cu toate acestea, doza pacienţilor trebuie stabilită treptat până la doza optimă de Instanyl pentru tratarea DEI în cancer (vezi pct. 4.2).

Toate cele trei concentraţii de Instanyl au prezentat o diferenţă de intensitate a durerii semnificativă

statistic (p < 0,001) mai mare la 10 minute (DID10) în comparaţie cu placebo. În plus, Instanyl a fost semnificativ superior faţă de placebo în ameliorarea DEI la 10, 20, 40 şi 60 minute după administrare. Rezultatele sumarului DID la 60 minute (SDID0-60) au arătat că toate concentraţiile de Instanyl au avut

scoruri SPID0-60 medii semnificativ mai mari în comparaţie cu placebo (p < 0,001), fapt ce a demonstrat o mai bună ameliorare a durerii de către Instanyl în comparaţie cu placebo în interval de 60 minute.

Siguranţa şi eficacitatea Instanyl au fost evaluate la pacienţii cărora li s-a administrat medicamentul la debutul unui episod de durere intensă. Instanyl nu trebuie utilizat preventiv.

Experienţa clinică cu Instanyl la pacienţii cu tratament de fond cu opioide echivalent cu ≥ 500 mg morfină pe zi sau ≥ 200 micrograme fentanil/oră transdermic este limitată.

Administrarea Instanyl în doze mai mari de 400 micrograme nu a fost evaluată în studii clinice.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Fentanilul este intens lipofil. Fentanilul prezintă o cinetică de distribuţie tricompartimentală. Datele obţinute la animale arată că după absorbţie, fentanilul este distribuit rapid la nivelul creierului, inimii, plămânilor, rinichilor şi splinei urmând apoi o redistribuire mai lentă la nivelul muşchilor şi ţesutului

adipos. Legarea fentanilului de proteinele plasmatice este de aproximativ 80%. Biodisponibilitatea

absolută a Instanyl este de aproximativ 89%.

Datele clinice arată că fentanilul este absorbit foarte rapid prin mucoasa nazală. Administrarea de Instanyl în doze unice variind între 50 şi 200 micrograme fentanil per doză la pacienţi cu cancer cu toleranţă la opioide produce rapid o Cmax de 0,35 până la 1,2 ng/ml. Valoarea mediană a Tmax corespunzător este de 12-15 minute. Cu toate acestea, valori mai mari pentru Tmax au fost observate într-un studiu de proporţionalitate cu doza administrată efectuat la voluntari sănătoşi.

Distribuţie

După administrarea intravenoasă a fentanilului, timpul de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie iniţial este de aproximativ 6 minute şi după administrarea Instanyl pe cale nazală se observă un timp de înjumătăţire similar. La pacienţii cu cancer, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al Instanyl este de aproximativ 3-4 ore.

Metabolizare

Fentanilul este metabolizat în principal hepatic prin intermediul CYP3A4. Metabolitul său major, norfentanilul, este inactiv.

Eliminare

Aproximativ 75% din fentanil este excretat prin urină, în principal sub formă de metaboliţi inactivi, cu

mai puţin de 10% sub formă de substanţă activă nemodificată. Aproximativ 9% din doză se regăseşte în materiile fecale, în principal sub formă de metaboliţi.

Linearitate

Instanyl prezintă o cinetică liniară. La subiecţi sănătoşi s-a demonstrat liniaritatea cineticii cu doza de Instanyl de la 50 micrograme la 400 micrograme.

S-a efectuat un studiu de interacţiune medicament-medicament cu un vasoconstrictor nazal (oximetazolină). Subiecţilor cu rinită alergică li s-a administrat oximetazolină sub formă de spray nazal cu o oră înainte de Instanyl. S-a obţinut o biodisponibilitate comparabilă (ASC) a fentanilului cu şi fără oximetazolină, în timp ce Cmax a fentanilului a scăzut iar Tmax a crescut de două ori atunci când a fost administrată oximetazolină. Gradul general al expunerii la fentanil la subiecţii cu rinită alergică fără tratament anterior cu un vasoconstrictor nazal este comparabil cu cel al subiecţilor sănătoşi. Utilizarea concomitentă a unui vasoconstrictor nazal trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Bioechivalenţă

Un studiu farmacocinetic a arătat faptul că Instanyl spray nazal unidoză şi multidoză sunt bioechivalente.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice convenţionale privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea.

Într-un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea timpurie a embrionului la şobolani, a fost observat un efect numai la masculi la doze mari (300 µg/kg şi zi, s.c.) şi este în concordanţă cu efectele sedative ale fentanilului în studiile la animale. Mai mult, studiile efectuate la femele de şobolan au evidenţiat fertilitate redusă şi o mortalitate embrionară crescută. Studiile mai recente au arătat că efectele asupra embrionului au fost cauzate de toxicitatea maternă şi nu de efectele directe ale substanţei asupra embrionului aflat în dezvoltare. Într-un studiu privind dezvoltarea pre- şi postnatală, rata de supravieţuire a urmaşilor a fost semnificativ redusă la doze care au redus uşor greutatea mamei. Acest efect poate fi cauzat fie reducerii îngrijirii materne, fie unui efect direct al fentanilului asupra puilor. Nu s-au observat efecte asupra dezvoltării somatice şi a comportamentului urmaşilor. Nu au fost demonstrate efecte teratogene.

Studiile privind toleranţa locală a Instanyl la porci pitici au demonstrat că administrarea de Instanyl a fost bine tolerată.

Studiile de carcinogenitate (o experienţă biologică alternativă, dermică, cu durata de 26 de săptămâni, efectuată la şoareci transgenici Tg.AC; un studiu de carcinogenitate subcutanată, cu durata de doi ani, efectuat la şobolani) efectuate cu fentanil nu au avut niciun rezultat care să indice un potenţial oncogen. Evaluarea lamelor de tesut cerebral provenite din studiul de carcinogenitate efectuat la sobolani a evidentiat leziuni cerebrale la animalele la care s-au administrat doze mari de citrat de fentanil. Nu se cunoaste relevanta la om a acestor constatări.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat

Fosfat disodic dihidrat

Apă purificată

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioadă de valabilitate

Instanyl 50 micrograme/doză spray nazal, soluţie Instanyl 100 micrograme/doză spray nazal, soluţie Instanyl 200 micrograme/doză spray nazal, soluţie 18 luni.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

A nu se congela.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Recipient sub formă de flacon (din sticlă brună tip I) integrat într-un recipient spray de polipropilenă, cu pompă dozatoare. Recipientul spray-ului nazal are un afişaj electronic, contor de doze, un mecanism de blocare încorporat şi un capac fără filet cu sistem de închidere securizat pentru copii.

Disponibil în următoarele forme de prezentare:

Instanyl 50 micrograme/doză spray nazal, soluţie. DoseGuard

2,0 ml conţinând fentanil 1,00 mg asigurând eliberarea a 10 doze a câte 50 micrograme 3,2 ml conţinând fentanil 1,60 mg asigurând eliberarea a 20 doze a câte 50 micrograme 4,3 ml conţinând fentanil 2,15 mg asigurând eliberarea a 30 doze a câte 50 micrograme 5,3 ml conţinând fentanil 2,65 mg asigurând eliberarea a 40 doze a câte 50 micrograme

Instanyl 100 micrograme/doză spray nazal, soluţie. DoseGuard

2,0 ml conţinând fentanil 2,00 mg asigurând eliberarea a 10 doze a câte 100 micrograme 3,2 ml conţinând fentanil 3,20 mg asigurând eliberarea a 20 doze a câte 100 micrograme 4,3 ml conţinând fentanil 4,30 mg asigurând eliberarea a 30 doze a câte 100 micrograme 5,3 ml conţinând fentanil 5,30 mg asigurând eliberarea a 40 doze a câte 100 micrograme

Instanyl 200 micrograme/doză spray nazal, soluţie. DoseGuard

2,0 ml conţinând fentanil 4,00 mg asigurând eliberarea a 10 doze a câte 200 micrograme 3,2 ml conţinând fentanil 6,40 mg asigurând eliberarea a 20 doze a câte 200 micrograme 4,3 ml conţinând fentanil 8,60 mg asigurând eliberarea a 30 doze a câte 200 micrograme 5,3 ml conţinând fentanil 10,60 mg asigurând eliberarea a 40 doze a câte 200 micrograme

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Din cauza unei posibile utilizări incorecte a fentanilului şi a unei eventuale cantităţi de soluţie rămasă, spray-ul nazal soluţie utilizat şi neutilizat trebuie reintrodus în mod sistematic şi corespunzător în cutia cu sistem de închidere securizat pentru copii şi eliminat în conformitate cu cerinţele legale locale sau înapoiat la farmacie.

Recipientul spray-ului nazal conţine baterii. Bateriile nu pot fi înlocuite.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

DK-2630 Taastrup

Danemarca

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Instanyl 50 micrograme/doză spray nazal, soluţie

EU/1/09/531/022-025

Instanyl 100 micrograme/doză spray nazal, soluţie

EU/1/09/531/026-029

Instanyl 200 micrograme/doză spray nazal, soluţie

EU/1/09/531/030-033

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări:

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei:

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

AEXA II

A. FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA

C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI

A.FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei pentru spray nazal multidoză

Takeda GmbH

Robert-Bosch-Strasse 8

D – 78224 Singen

Germania

Numele şi adresa fabricanţilor responsabili pentru eliberarea seriei pentru spray nazal unidoză

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

DK-2630 Taastrup

Danemarca

Takeda GmbH

Robert-Bosch-Strasse 8

D – 78224 Singen

Germania

Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei pentru spray nazal multidoză DoseGuard

Takeda GmbH

Robert-Bosch-Strasse 8

D – 78224 Singen

Germania

Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective.

B.CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală specială şi restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa

Cerințele pentru depunerea rapoartelor periodice actualizate privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele.

D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI

Planul de management al riscului (PMR)

DAPP se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al Autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului.

O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:

la cererea Agenţiei Europene a Medicamentului;

la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului).

Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului

Înainte de lansarea pe piaţă a produsului multidoză şi unidoză în fiecare Stat Membru, DAPP va agrea materialul educaţional final cu Autoritatea Naţională Competentă.

DAPP va asigura că toţi medicii, farmaciştii şi pacienţii care se aşteaptă să prescrie/elibereze/utilizeze Instanyl vor primi materialul educaţional privind utilizarea corectă şi în siguranţă a produsului.

Materialul educaţional pentru pacienţi trebuie să conţină următoarele:

-Instrucţiuni pentru utilizarea flaconului pulverizator

-Instrucţiuni pentru deschiderea şi închiderea cutiei cu sistem de închidere securizat pentru copii (pentru spray-ul nazal multidoză), a capacului fără filet cu sistem de închidere securizat pentru copii (pentru spray-ul nazal multidoză DoseGuard) sau deschiderea blisterului (pentru spray-ul nazal unidoză).

-Pentru spray-ul nazal multidoză: informaţii despre schema de numărare a dozei.

-A se utiliza Instanyl spray nazal doar dacă pacientul utilizează alte medicamente opioide pentru durere într-o schemă zilnică.

-A se utiliza Instanyl spray nazal doar dacă pacientul a avut episoade de durere intensă în cadrul unei afecţiuni neoplazice.

-A nu se utiliza Instanyl spray nazal pentru tratamentul oricărui alt tip de durere, cum sunt durere de cap, durere de spate sau durere de dinţi .

-A nu se utiliza Instanyl spray nazal pentru tratamentul a mai mult de patru episoade pe zi de durere intensă în cadrul unei afecţiuni neoplazice.

-A se utiliza Instanyl spray nazal doar dacă pacientul a primit informaţiile complete cu privire la utilizarea flaconului pulverizator şi precauţiile de siguranţă de la medic şi/sau farmacist.

-Spray-ul nazal multidoză trebuie pus întotdeauna înapoi după utilizare în cutia cu sistem de închidere securizat pentru copii.

-Capacul fără filet cu sistem de închidere securizat pentru copii trebuie pus întotdeauna înapoi pe spray-ul nazal multidoză DoseGuard şi închis după utilizare.

-Instanyl trebuie întotdeauna să fie păstrat departe de vederea şi îndemâna copiilor deoarece acesta poate fi dăunător pentru ei. În cazul în care un copil este expus accidental la Instanyl acesta poate provoca moartea, vă rugăm să solicitaţi imediat asistenţă medicală.

-Numai pacientul sau îngrijitorul trebuie să manevreze spray-ul nazal deoarece acesta conţine un medicament care atrage oamenii să abuzeze.

-Pentru spray-ul nazal multidoză şi spray-ul nazal multidoză DoseGuard toate flacoanele neutilizate sau goale trebuie returnate sistematic în conformitate cu legislaţia locală.

-Pentru spray-ul nazal unidoză toate flacoanele neutilizate sau recipientele goale trebuie returnate sistematic în conformitate cu legislaţia locală.

Materialul educaţional pentru medici trebuie să conţină următoarele:

-Instanyl spray nazal trebuie utilizat doar de către medicii care au experienţă, cunoştinţe şi calificare în terapia cu opioide a pacienţilor cu cancer.

-Instanyl spray nazal este indicat pentru controlul durerii episodice intense la adulţii cărora li se administrează deja tratament de întreţinere cu opioide pentru durerea cronică din afecţiunile neoplazice.

-Instanyl spray nazal nu trebuie utilizat în tratamentul oricărui alt tip de durere de scurtă durată sau durerii în general.

-Medicii prescriptori trebuie să se asigure că pacientul înţelege cum să utilizeze corect Instanyl, în conformitate cu Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) şi cu Prospectul şi să se asigure că pacienţii şi îngrijitorii cunosc riscurile asociate tratamentului cu Instanyl, inclusiv riscurile supradozei, utilizării incorecte, dependenţei de medicament şi ale abuzului.

-Medicii care prescriu Instanyl spray nazal trebuie să selecteze strict pacienţii, să-i monitorizeze cu atenţie pe durata întregului tratament şi să-i sfătuiască asupra:

Instrucţiunilor pentru utilizarea flaconului pulverizator

Instrucţiunilor pentru deschiderea şi închiderea cutiei cu sistem de închidere securizat pentru copii (pentru spray nazal multidoză), a capacului fără filet cu sistem de închidere securizat pentru copii (pentru spray-ul nazal multidoză DoseGuard) sau deschiderea blisterului (pentru spray nazal unidoză)

Informaţiilor despre schema de numărare a dozei inclusă în etichetare şi în materialul educaţional pentru spray nazal multidoză

-Pentru spray-ul nazal multidoză şi spray-ul nazal multidoză DoseGuard toate flacoanele neutilizate sau goale trebuie returnate sistematic în conformitate cu legislaţia locală.

-Pentru spray-ul nazal unidoză toate flacoanele neuitilizate sau recipientele goale trebuie returnate sistematic în conformitate cu legislaţia locală.

-Medicul care prescrie trebuie să utilizeze lista de verificare pentru medicii care prescriu

Materialul educaţional pentru farmacişti trebuie să conţină următoarele:

-Instanyl spray nazal este indicat şi autorizat doar pentru controlul durerii episodice intense la adulţii cărora li se administrează deja tratament de întreţinere cu opioide pentru durerea cronică din afecţiunile neoplazice.

-Instanyl spray nazal nu trebuie utilizat pentru tratamentul oricărui alt tip de durere de scurtă durată sau durerii în general.

-Farmaciştii trebuie să fie conştienţi de faptul că prescripţia în afara indicaţiilor aprobate şi suspectarea de abuz sau utilizare incorectă a Instanyl trebuie raportate în conformitate cu ghidurile locale pentru raportarea reacţiilor adverse. Vă rugăm să luaţi în considerare contactarea medicului pentru discuţii.

-Farmacistul trebuie să se familiarizeze cu materialul educaţional al Instanyl spray nazal înainte de a-l utiliza în unitatea sa.

-Dozele de Instanyl spray nazal nu pot fi comparate cu alte medicamente care conţin fentanil.

-Instrucţiuni pentru utilizarea flaconului pulverizator

-Instrucţiuni pentru deschiderea şi închiderea cutiei cu sistem de închidere securizat pentru copii (pentru spray-ul nazal multidoză), a capacului fără filet cu sistem de închidere securizat pentru copii (pentru spray-ul nazal multidoză DoseGuard) sau deschiderea blisterului (pentru spray-ul nazal unidoză)

-Informaţii despre schema de numărare a dozei inclusă în etichetare şi în materialul educaţional pentru spray-ul nazal multidoză

-Farmacistul trebuie să informeze pacienţii că, pentru a preveni furtul sau utilizarea abuzivă a Instanyl spray nazal, trebuie să-l ţină într-un loc sigur.

-Pentru spray-ul nazal multidoză şi spray-ul nazal multidoză DoseGuard toate flacoanele neutilizate sau goale trebuie returnate sistematic în conformitate cu legislaţia locală.

-Pentru spray-ul nazal unidoză toate flacoanele neutilizate sau recipientele goale trebuie returnate sistematic în conformitate cu legislaţia locală.

-Farmacistul trebuie să utilizeze lista de verificare pentru farmacist

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate