Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ivabradine Zentiva (ivabradine hydrochloride) – Rezumatul caracteristicilor produsului - C01EB17

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiIvabradine Zentiva
Cod ATCC01EB17
Substanţăivabradine hydrochloride
ProducătorZentiva, k.s.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Ivabradine Zentiva 5 mg comprimate filmate

Ivabradine Zentiva 7,5 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Ivabradine Zentiva 5 mg comprimate filmate:

Un comprimat filmat conţine ivabradină 5 mg (sub formă de clorhidrat).

Ivabradine Zentiva 7,5 mg comprimate filmate:

Un comprimat filmat conţine ivabradină 7,5 mg (sub formă de clorhidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Ivabradine Zentiva 5 mg comprimate filmate:

Comprimate oblongi, cu linie mediană pe una din feţe şi ambele margini, de culoare albă, cu dimensiuni 4,8x8,8 mm. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Ivabradine Zentiva 7,5 mg comprimate filmate:

Comprimate rotunde de culoare albă până la aproape albă cu diametrul 7,1 mm.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile

Ivabradina este indicată pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulţi cu boală coronariană şi ritm sinusal normal și frecvență cardiacă ≥ 70 bpm. Ivabradina este indicată:

-la adulţi care au intoleranţă sau contraindicaţie la beta-blocante

sau

-în asociere cu beta-blocante la pacienţi insuficient controlaţi cu o doză optimă de beta-blocant.

Tratamentul insuficienţei cardiace cronice

Ivabradina este indicată în insuficienţa cardiacă cronică clasa II-IV NYHA cu disfuncţie sistolică, la pacienţi în ritm sinusal şi a căror frecvenţă cardiacă este ≥ 75bpm, în asociere cu terapia standard incluzând beta-blocante sau atunci când tratamentul cu beta-blocante este contraindicat sau nu este tolerat (vezi pct. 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Pentru doze diferite, sunt disponibile comprimate filmate conţinând ivabradină 5 mg, respectiv 7,5 mg.

Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile

Se recomandă ca decizia de a iniția sau de a modifica tratamentul să se bazeze pe datele disponibile provenind din măsurări în serie ale frecvenței cardiace, ECG și monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore.

Doza iniţială de ivabradină nu trebuie să depășească 5 mg de două ori pe zi la pacienții cu vârsta sub 75 ani.

După trei-patru săptămâni de tratament, dacă pacientul este încă simptomatic, în cazul în care doza inițială este bine tolerată și frecvența cardiacă în repaus se menține peste 60 bpm, doza poate fi crescută până la următoarea doză mai mare, la pacienții care primesc 2,5 mg sau 5 mg de două ori pe zi.

Doza de întreținere nu trebuie să depășească 7,5 mg de două ori pe zi.

Dacă simptomele de angină pectorală nu se ameliorează în decurs de 3 luni după începerea tratamentului, tratamentul cu ivabradină trebuie întrerupt.

În plus, dacă există doar un răspuns limitat din punct de vedere al simptomelor și nu există o reducere relevantă clinic a frecvenței cardiace în repaus, în decurs de trei luni, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade sub 50 bătăi pe minut(bpm) în repaus sau pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, cum sunt: ameţeli, oboseală sau hipotensiune arterială, doza trebuie diminuată treptat, până la cea mai mică doză de

2,5 mg de două ori pe zi (o jumătate de comprimat de 5 mg de două ori pe zi). După reducerea dozei, frecvența cardiacă trebuie monitorizată (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care persistă scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie, cu toate că doza a fost redusă.

Tratamentul insuficienţei cardiace cronice

Tratamentul trebuie iniţiat numai la pacienţii cu insuficienţă cardiacă stabilă.

Este recomandat ca medicul curant să aibă experienţă în tratarea insuficienţei cardiace cronice. Doza de iniţiere recomandată este de 5 mg ivabradină de două ori pe zi. După două săptămâni de tratament, doza poate fi mărită la 7,5 mg de două ori pe zi, dacă frecvenţa cardiacă se menţine peste 60 bpm în repaus, sau diminuată la 2,5 mg de două ori pe zi (o jumătate de comprimat de 5 mg de două ori pe zi), dacă frecvenţa cardiacă se menţine sub 50 bpm în repaus sau în cazul simptomelor asociate bradicardiei, cum sunt ameţeli, oboseală sau hipotensiune arterială. Dacă frecvenţa cardiacă este între 50 şi 60 bpm, trebuie păstrată doza de 5 mg de două ori pe zi.

Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade persistent sub 50 bătăi pe minut (bpm) în repaus sau dacă pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, doza trebuie diminuată treptat până la următoarea doză mai mică, la pacienţii care primesc 7,5 mg de două ori pe zi sau 5 mg de două ori pe zi. Dacă frecvenţa cardiacă creşte persistent peste 60 bătăi pe minut în repaus, doza poate fi crescută până la următoarea doză mai mare, la pacienţii care primesc 2,5 mg de două ori pe zi sau

5 mg de două ori pe zi.

Tratamentul trebuie întrerupt dacă frecvenţa cardiacă se menţine sub 50 bpm sau dacă persistă simptomele de bradicardie (vezi pct. 4.4).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

La pacienţi cu vârsta de 75 de ani şi peste, dacă este necesar, trebuie avută în vedere o doză de iniţiere mai mică (2,5 mg de două ori pe zi, adică o jumătate de comprimat de 5 mg, de două ori pe zi), înainte de a creşte doza.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date despre pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min. Prin urmare ivabradina trebuie administrată cu precauţie la aceşti pacienţi.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei. Trebuie luate precauţii atunci când ivabradina se administrează la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată. Ivabradina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece în lipsa studiilor la această categorie de pacienţi, se poate anticipa o expunere sistemică importantă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea ivabradinei pentru tratamentul insuficienței cardiace cronice la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Datele disponibile sunt descrise la pct 5.1 şi 5.2 dar nu pot fi făcute recomandări cu privire la posologie.

Mod de administrare

Comprimatele trebuie administrare oral, de două ori pe zi, adică dimineaţa şi seara, în timpul meselor (vezi pct.5.2).

4.3Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

-Frecvenţa cardiacă de repaus mai mică de 70 bătăi pe minut înaintea începerii tratamentului.

-Şoc cardiogen.

-Infarct miocardic acut.

-Hipotensiune arterială severă (< 90/50 mmHg).

-Insuficienţă hepatică severă.

-Sindromul sinusului bolnav.

-Bloc sino-atrial.

-Insuficienţă cardiacă acută sau instabilă.

-Dependenţă de pacemaker (frecvenţă cardiacă impusă exclusiv de pacemaker).

-Angină pectorală instabilă.

-Bloc AV gradul 3.

-Asociere cu inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4, cum sunt: antifungice de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolidice (claritromicină, eritromicină per os, josamicină, telitromicină), inhibitori de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodonă (vezi pct. 4.5 şi 5.2),

-Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderați de CYP3A4 cu proprietăți de reducere a frecvenței cardiace (vezi pct. 4.5),

-Sarcină, alăptare și femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri de contracepţie adecvate (vezi pct. 4.6).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări speciale

Absența beneficiului în ceea ce privește rezultatele clinice la pacienții cu angină pectorală cronică stabilă

Ivabradina este indicată numai pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile deoarece ivabradina nu are beneficii în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare (de exemplu, infarct miocardic sau deces de cauză cardiovasculară) (vezi pct. 5.1).

Măsurarea frecvenței cardiace

Dat fiind faptul că frecvența cardiacă poate fluctua considerabil în timp, atunci când se determină frecvența cardiacă în repaus, înaintea inițierii tratamentului cu ivabradină și pentru pacienții tratați cu ivabradină la care este necesară modificarea dozei, trebuie luate în considerare măsurarea în serie a frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore. Aceasta se aplică și pacienților cu frecvență cardiacă mică, în special atunci când frecvența cardiacă scade sub 50 bpm, sau după reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Aritmii cardiace

Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenţia aritmiilor cardiace şi, foarte probabil, îşi pierde eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu tahicardie ventriculară sau supraventriculară). Prin urmare, ivabradina nu se recomandă la pacienţii cu fibrilaţie atrială sau alte aritmii cardiace care interferează cu funcţia nodului sinusal.

La pacienții tratați cu ivabradină, riscul de apariţie a fibrilaţiei atriale este crescut (vezi pct. 4.8). Fibrilația atrială a fost mai frecventă la pacienții care utilizează concomitent amiodaronă sau antiaritmice puternice de clasa I. Se recomandă monitorizarea clinică regulată a pacienţilor trataţi cu ivabradină, pentru apariţia fibrilaţiei atriale (susţinută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG, dacă este indicată clinic (de exemplu: în cazul agravării anginei pectorale, palpitaţiilor, pulsului neregulat).

Pacienții trebuie informați asupra semnelor și simptomelor de fibrilație atrială și trebuie sfătuiți să se adreseze medicului dacă acestea apar.

Dacă fibrilația atrială apare în timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile și riscurile continuării tratamentului cu ivabradină trebuie atent reevaluat.

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică cu defecte de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă, bloc de ramură dreaptă) şi desincronizare ventriculară trebuie atent monitorizaţi.

Utilizarea la pacienţi cu bloc AV gradul 2

Ivabradina nu este recomandată la pacienţi cu bloc AV gradul 2.

Utilizarea la pacienţi cu frecvenţă cardiacă mică

Tratamentul cu ivabradină nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o frecvenţă cardiacă de repaus mai mică de 70 bătăi pe minut (vezi pct. 4.3).

Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă de repaus scade şi se menţine la valori sub 50 bpm sau dacă pacientul prezintă simptome de bradicardie, cum sunt ameţeli, oboseală sau hipotensiune arterială, doza trebuie redusă treptat sau, în cazul în care scăderea frecvenţei cardiace este sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie persistă, tratamentul trebuie oprit (vezi pct. 4.2).

Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu

Utilizarea concomitentă a ivabradinei cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecvenţa cardiacă, de exemplu verapamil sau diltiazem, este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.5). Nu există date de siguranţă privind asocierea ivabradinei cu nitraţi şi blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum ar fi amlodipina. Eficacitatea suplimentară a ivabradinei în asociere cu blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice nu a fost încă stabilită (vezi pct. 5.1).

Insuficienţă cardiacă cronică

Insuficienţa cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de a lua în considerare tratamentul cu ivabradină. Ivabradina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA, datorită datelor limitate pentru această grupă de pacienţi.

Accident vascular cerebral

Nu este recomandată administrarea ivabradinei imediat după un accident vascular cerebral, deoarece nu există date disponibile pentru astfel de situaţii.

Funcţia vizuală

Ivabradina influenţează funcţia retiniană. Nu există dovezi ale unui efect toxic al tratamentului de lungă durată cu ivabradină asupra retinei (vezi pct 5.1). Trebuie luată în considerare oprirea tratamentului dacă apare o deteriorare bruscă a funcţiei vizuale. Trebuie luate precauţii speciale în cazul pacienţilor cu retinită pigmentară.

Precauţii pentru utilizare

Pacienţi cu hipotensiune arterială

Sunt disponibile date limitate cu privire la pacienţii cu hipotensiune arterială uşoară până la moderată, prin urmare, ivabradina trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Ivabradina este contraindicată la pacienţii cu hipotensiune arterială severă (tensiunea arterială < 90/50 mmHg) (vezi pct. 4.3).

Fibrilaţie atrială – aritmii cardiace

Nu există dovezi de risc de bradicardie (excesivă) la revenirea la ritmul sinusal în momentul în care se iniţiază cardioversia farmacologică la pacienţii trataţi cu ivabradină. Cu toate acestea, în absenţa unor date mai ample, ar trebui avută în vedere cardioversia electrică non-urgentă la 24 de ore după ultima doză de ivabradină.

Utilizarea la pacienţi cu sindrom QT prelungit congenital sau trataţi cu medicamente care prelungesc intervalul QT

Utilizarea ivabradinei la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital sau la cei trataţi cu medicamente care prelungesc intervalul QT trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă asocierea se dovedeşte necesară, trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă.

Reducerea frecvenţei cardiace produsă de ivabradină poate exacerba prelungirea intervalului QT, ceea ce poate conduce la aritmii severe, în special Torsada vârfurilor.

Pacienţi hipertensivi care necesită modificări ale tratamentului tensiunii arteriale

În studiul SHIFT, mai mulţi pacienţi trataţi cu ivabradină au avut episoade de creştere a tensiunii arteriale (7,1%) comparativ cu pacienţii care au primit placebo (6,1%). Aceste episoade au apărut mai frecvent la scurt timp după modificarea tratamentului pentru tensiune arterială, au fost tranzitorii şi nu au afectat efectul tratamentului cu ivabradină. Când se fac modificări ale tratamentului la pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică trataţi cu ivabradină, tensiunea arterială trebuie monitorizată la un interval adecvat (vezi pct. 4.8).

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni farmacodinamice

Asocieri nerecomandate

Medicamente care prelungesc intervalul QT

-Medicamente utilizate în tratamentul unor boli cardiovasculare şi care prelungesc intervalul QT (de exemplu chinidină, disopiramidă, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaronă).

-Medicamente utilizate în tratamentul altor boli decât cele cardiovasculare şi care prelungesc intervalul QT (de exemplu pimozidă, ziprasidonă, sertindol, meflochină, halofantrină,

pentamidină, cisapridă, eritromicină intravenos).

Administrarea concomitentă a ivabradinei cu medicamentele mai sus menţionate, care prelungesc intervalul QT, trebuie evitată, deoarece prelungirea intervalului QT poate fi exacerbată prin reducerea frecvenţei cardiace.Dacă asocierea se dovedeşte necesară, trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă (vezi pct. 4.4).

Asocieri ce necesită prudenţă

Diuretice care elimină potasiul (diuretice tiazidice şi diuretice de ansă)

Hipokaliemia poate creşte riscul de aritmii. Deoarece ivabradina poate produce bradicardie, combinaţia rezultată de hipokaliemie cu bradicardie este un factor predispozant pentru apariţia aritmiilor severe, în special la pacienţii cu sindrom QT prelungit, fie congenital sau indus de substanţă.

Interacţiuni farmacocinetice Citocromul P450 3A4 (CYP3A4)

Ivabradina este metabolizată doar de către CYP3A4 şi este un inhibitor foarte slab al acestui citocrom. S-a demonstrat că ivabradina nu influenţează metabolismul şi concentraţiile plasmatice ale altor substraturi de CYP3A4 (inhibitori uşori, moderaţi şi puternici). Inhibitorii şi inductorii CYP3A4 pot interacţiona cu ivabradina şi, din punct de vedere clinic, îi pot influenţa semnificativ metabolizarea şi farmacocinetica. Studiile cu privire la interacţiunile medicament-medicament au stabilit că inhibitorii CYP3A4 măresc concentraţiile plasmatice ale ivabradinei, în timp ce inductorii le scad. Concentraţiile plasmatice mari de ivabradină se pot asocia cu risc de bradicardie excesivă (vezi pct. 4.4).

Asocieri contraindicate

Este contraindicată administrarea concomitentă a ivabradinei cu inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum sunt antifungicele de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibioticele macrolidice (claritromicina, eritromicina per os, josamicina, telitromicina), inhibitorii de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodona (vezi pct.4.3). Inhibitorii puternici ai CYP3A4, ketoconazol (200 mg o dată pe zi) şi josamicină (1 g de două ori pe zi), au mărit expunerea plasmatică medie la ivabradină de 7 până la

8 ori.

Inhibitori moderaţi ai CYP3A4: studii despre interacţiuni specifice la voluntari sănătoşi şi la pacienţi au demonstrat că asocierea ivabradinei cu medicamente care reduc frecvenţa cardiacă, cum sunt diltiazem sau verapamil, a dus la o creştere a expunerii la ivabradină (o creştere de 2 până la 3 ori a ASC) şi la o reducere suplimentară a frecvenţei cardiace cu 5 bpm. Administrarea concomitentă a ivabradinei cu aceste medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Asocieri nerecomandate

Suc de grepfrut: expunerea la ivabradină a fost de 2 ori mai mare în urma asocierii cu suc de grepfrut. Prin urmare, consumul de suc de grepfrut trebuie evitat în timpul tratamentului cu ivabradină.

Asocieri care necesită prudenţă

-Inhibitori moderaţi ai CYP3A4: asocierea ivabradinei cu alţi inhibitori CYP3A4 moderaţi (de exemplu, fluconazol) se poate avea în vedere la o doză de iniţiere de 2,5 mg de două ori pe zi şi dacă frecvenţa cardiacă de repaus este de peste 70 bpm, cu monitorizarea frecvenţei cardiace.

-Inductori CYP3A4: inductorii CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, barbiturice, fenitoină, Hypericum perforatum [sunătoare]) pot scădea expunerea la şi activitatea ivabradinei. Asocierea cu medicamentele care induc CYP3A4 poate necesita o ajustare a dozei de ivabradină. Asocierea a 10 mg ivabradină de două ori pe zi cu sunătoare a demonstrat reducerea ASC a ivabradinei cu jumătate. Consumul de sunătoare trebuie restricţionat în timpul tratamentului cu ivabradină.

Alte asocieri

Studiile asupra interacţiunilor specifice medicament-medicament nu au demonstrat efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii şi farmacodinamiei ivabradinei în cazul asocierii următoarelor medicamente: inhibitori de pompă de protoni (omeprazol, lansoprazol), sildenafil,inhibitori de HMG CoA reductază (simvastatină), blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridinic (amlodipină, lacidipină), digoxină şi warfarină. În plus, ivabradina nu a avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii simvastatinei, amlodipinei, lacidipinei, asupra farmacocineticii şi farmacodinamiei digoxinei, warfarinei şi asupra farmacodinamiei acidului acetilsalicilic.

În studiile clinice pivot de fază III, o serie de medicamente au fost asociate în mod curent cu ivabradina fără a se dovedi a afecta siguranţa administrării: inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, antagonişti ai angiotensinei II, beta-blocante, diuretice, medicamente antialdosteronice,nitraţi cu durată de acţiune scurtă şi lungă, inhibitori de HMG CoA reductază, fibraţi, inhibitori de pompă de protoni, antidiabetice orale, acid acetilsalicilic şi alte medicamente antitrombotice.

Copii şi adolescenţi

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).

Sarcina

Datele provenite din utilizarea ivabradinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Aceste studii au evidenţiat efecte embriotoxice şi teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Ca urmare, ivabradina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Studiile la animale au demonstrat că ivabradina se excretă în lapte. În consecinţă, ivabradina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).Femeile care necesită tratament cu ivabradină trebuie să întrerupă alăptarea și să opteze pentru altă cale de alimentație a copilului.

Fertilitatea

Studiile la şobolan nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la ambele sexe (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pentru evaluarea unei posibile influenţe a ivabradinei asupra performanţelor conducătorilor vehiculelor, s-a efectuat un studiu specific la voluntari sănătoşi, la care nu s-a evidenţiat nicio modificare a capacităţii de a conduce vehicule. Cu toate acestea, în urma experienţei după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de afectare a capacităţii de a conduce vehicule din cauza simptomelor vizuale. Ivabradina poate produce fenomene luminoase tranzitorii, constând în special în fosfene (vezi

pct. 4.8). Posibilitatea producerii unor astfel de fenomene luminoase trebuie luată în considerare când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje în situaţii în care pot apărea variaţii bruşte ale intensităţii luminii, în special în cazul conducerii vehiculelor pe timp de noapte.

Ivabradina nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Ivabradina a fost studiată în cadrul unor studii clinice care au implicat aproape 45000 de subiecţi. Reacţiile adverse cele mai frecvente ale ivabradinei, fenomenele luminoase (fosfene) şi bradicardia, sunt dependente de doză şi în legătură cu efectul farmacologic al medicamentului.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Pe durata studiilor clinice au fost raportate următoarele reacţii adverse şi care sunt clasificate folosind următoarele grupe de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea pe aparate, sisteme şi

Frecvenţă

Termenul preferat

organe

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice

Mai puţin

Eozinofilie

 

frecvente

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Mai puţin

Hiperuricemie

 

frecvente

 

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

Cefalee, în general, în prima lună de

 

 

tratament

 

 

Ameţeală, posibil legată de bradicardie

 

 

 

 

Mai puţin

Sincopă, posibil legată de bradicardie

 

frecvente *

 

Tulburări oculare

Foarte

Fenomene luminoase (fosfene)

 

frecvente

 

 

Frecvente

Vedere înceţoşată

 

Mai puţin

Diplopie

 

frecvente*

Afectarea vederii

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin

Vertij

 

frecvente

 

Tulburări cardiace

Frecvente

Bradicardie

 

 

Bloc AV de gradul 1 (prelungirea

 

 

intervalului PQ pe ECG)

 

 

Extrasistole ventriculare

 

 

Fibrilație atrială

 

Mai puţin

Palpitaţii

 

frecvente

Extrasistole supraventriculare

 

 

 

 

Foarte rare

Bloc AV gradul 2, bloc AV gradul 3

 

 

Sindromul sinusului bolnav

 

 

 

Tulburări vasculare

Frecvente

Tensiune arterială necontrolată

 

Mai puţin

Hipotensiune arterială, posibil legată de

 

frecvente*

bradicardie

Tulburări respiratorii, toracice şi

Mai puţin

Dispnee

mediastinale

frecvente

 

 

 

 

Clasificarea pe aparate, sisteme şi

Frecvenţă

Termenul preferat

organe

 

 

Tulburări gastrointestinale

Mai puţin

Greaţă

 

frecvente

Constipaţie

 

 

Diaree

 

 

Durere abdominală*

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

Mai puţin

Angioedem

subcutanat

frecvente*

Erupţie cutanată tranzitorie

 

Rare*

Eritem

 

 

Prurit

 

 

Urticarie

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale

Mai puţin

Crampe musculare

ţesutului conjunctiv

frecvente

 

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Mai puţin

Astenie, posibil legată de bradicardie

locului de administrare

frecvente*

Fatigabilitate, posibil legată de bradicardie

 

Rare*

Stare generală de rău, posibil legată de

 

 

bradicardie

Investigaţii diagnostice

Mai puţin

Creştere a creatininemiei

 

frecvente

Prelungirea intervalului QT pe ECG

*Frecvenţa calculată din studii clinice pentru evenimentele adverse semnalate în urma raportării spontane

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Fenomenele luminoase (fosfene) au fost raportate de către 14,5% dintre pacienţi şi descrise ca o strălucire intensă tranzitorie percepută într-o zonă limitată a câmpului vizual. Acestea sunt declanşate, de regulă, de variaţii bruşte ale intensităţii luminii. Fosfenele pot fi descrise, de asemenea, ca o aură, o descompunere a imaginii (efecte stroboscopice sau caleidoscopice), lumini strălucitoare colorate sau imagine multiplă (persistență la nivelul retinei). Apariţia fosfenelor are loc, în general, în primele două luni de tratament, după care acestea se pot produce în mod repetat. Fosfenele au fost, în general, de intensitate uşoară până la moderată. Aceste fenomene s-au rezolvat în timpul tratamentului sau după tratament, cele mai multe dintre ele (77,5%) rezolvându-se în timpul tratamentului. Mai puţin de 1% dintre pacienţi şi-au schimbat obiceiurile zilnice sau şi-au întrerupt tratamentul datorită fosfenelor.

Bradicardia a fost raportată de către 3,3% dintre pacienţi, în special în primele 2 până la 3 luni de la iniţierea tratamentului. 0,5% dintre pacienţi au avut un episod sever de bradicardie, sub sau egal cu 40 bpm.

În studiul SIGNIFY, fibrilația atrială a fost observată la 5,3% dintre pacienții care au primit ivabradină, comparativ cu 3,8% dintre cei care au primit placebo. Într-o analiză combinată a tuturor studiilor clinice de fază II/III, dublu orb, controlate cu placebo, cu o durată de cel puțin 3 luni, care au inclus mai mult de 40000 pacienți, incidența apariției fibrilației atriale a fost de 4,86% la pacienții tratați cu ivabradină comparativ cu 4,08% în grupurile de control, ceea ce corespunde unei rate a riscului de 1,26, 95% IÎ [1,15-1,39].

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Simptome

Supradozajul poate determina bradicardie severă şi prelungită (vezi pct. 4.8).

Tratament

Bradicardia severă trebuie tratată simptomatic în cadru specializat. În cazul unui episod de bradicardie cu toleranţă hemodinamică redusă, se poate recurge la un tratament simptomatic care să includă medicamente stimulante beta-adrenergice intravenos, de exemplu, izoprenalină. Dacă este necesar, se poate institui electrostimularea cardiacă temporară.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: terapie cardiacă, alte medicamente pentru afecţiuni cardiace; codul ATC: C01EB17.

Mecanism de acţiune

Ivabradina este un medicament care scade exclusiv frecvenţa cardiacă şi care acţionează prin inhibarea selectivă şi specifică a curentului If de pacemaker cardiac ce controlează depolarizarea diastolică spontană în nodul sinusal şi reglează frecvenţa cardiacă. Efectele cardiace sunt specifice nodului sinusal, fără efecte asupra timpului de conducere intra-atrială, atrioventriculară sau intraventriculară sau asupra contractilităţii miocardice sau a repolarizării ventriculare.

Ivabradina poate interacţiona, de asemenea, cu curentul Ih de la nivelul retinei, care este foarte asemănător curentului If cardiac. Participă la rezoluţia temporală a sistemului vizual prin diminuarea răspunsului retinei la stimuli luminoşi puternici. În condiţii declanşatoare (de exemplu, schimbarea rapidă a luminozităţii), inhibarea parţială a Ih de către ivabradină produce fenomenele luminoase care pot fi ocazional percepute de pacient. Fenomenele luminoase (fosfene) sunt descrise ca o strălucire intensă trecătoare într-o zonă limitată a câmpului vizual (vezi pct. 4.8).

Efecte farmacodinamice

Principala proprietate farmacodinamică a ivabradinei la om este scăderea specifică dependentă de doză a frecvenţei cardiace. Analiza scăderii frecvenţei cardiace cu doze de până la 20 mg de două ori pe zi indică o tendinţă de platou a efectului, care corespunde unui risc redus de bradicardie severă, sub

40 bpm (vezi pct. 4.8).

La dozele recomandate în mod uzual, reducerea frecvenţei cardiace este de aproximativ 10 bpm în repaus şi în timpul efortului. Aceasta conduce la o reducere a efortului cardiac şi a consumului de oxigen miocardic. Ivabradina nu influenţează conducerea intracardiacă, contractilitatea (nu are efect inotrop negativ) sau repolarizarea ventriculară:

-în studiile clinice de electrofiziologie, nu s-au evidenţiat efecte ale ivabradinei asupra timpilor de conducere atrio-ventriculară sau intraventriculară sau asupra intervalelor QT corectate;

-la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă (FEVS) între 30 şi 45%), ivabradina nu a prezentat nici o influenţă nocivă asupra FEVS.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei a fost studiată în cinci studii randomizate, dublu orb (trei comparativ cu placebo şi fiecare comparativ cu atenolol, respectiv cu amlodipină). Aceste studii au inclus un total de 4111 pacienţi cu angină pectorală cronică stabilă, dintre care 2617 au primit tratament cu ivabradină.

Ivabradina 5 mg de două ori pe zi şi-a demonstrat eficacitatea asupra parametrilor probei de efort în 3 până la 4 săptămâni de tratament. Eficacitatea a fost confirmată pentru 7,5 mg de două ori pe zi. În particular, beneficiul suplimentar la doze mai mari de 5 mg de două ori pe zi a fost stabilit într-un studiu controlat cu un medicament de referinţă, comparativ cu atenolol: durata totală a efortului la sfârşitul intervalului de administrare a crescut cu aproximativ 1 minut după o lună de tratament cu 5 mg de două ori pe zi şi s-a mărit în continuare cu aproape 25 de secunde după o perioadă suplimentară de 3 luni cu o creştere forţată a dozei la 7,5 mg de două ori pe zi. În acest studiu,

beneficiile antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost confirmate la pacienţi cu vârsta de şi peste 65 de ani. Eficacitatea tratamentului cu 5 mg şi 7,5 mg de două ori pe zi a fost constantă pe

parcursul studiului pentru parametrii probei de efort (durata totală a efortului, timpul până la angina limitantă, timpul până la instalarea anginei şi timpul până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST) şi a fost însoţită de o scădere de aproximativ 70% a frecvenţei crizelor anginoase. Administrarea unei doze de ivabradină de două ori pe zi a oferit o eficacitate uniformă pe durata a 24 de ore.

Într-un studiu randomizat controlat cu placebo la 889 pacienţi, ivabradina, adăugată terapiei cu atenolol 50 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară asupra tuturor parametrilor probei de efort înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală).

Într-un studiu randomizat controlat cu placebo la 725 de pacienţi, ivabradina nu a demonstrat un efect suplimentar faţă de amlodipină 10 mg o dată pe zi înainte de administrarea dozei următoare (după

12 ore de la administrarea orală), în timp ce la concentraţia maximă (după 3-4 ore de la administrarea orală) s-a manifestat un efect suplimentar.

Într-un studiu randomizat controlat cu placebo la 1277 de pacienți, ivabradina, adăugată amlodipinei 5 mg o dată pe zi sau nifedipinei GITS 30 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară, semnificativă statistic, în ceea ce privește răspunsul la tratament (definit ca scăderea cu cel puțin

3 crize anginoase pe săptămână și/sau creșterea timpului până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST cu cel puțin 60 de secunde în timpul testului de efort pe banda de alergare), înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală a ivabradinei) pe parcursul a

6 săptămâni de tratament (OR = 1,3, IÎ 95% [1,0-1,7]; p=0,012). Ivabradina nu a demonstrat eficacitate suplimentară în ceea ce privește rezultatele secundare ale parametrilor testului de efort înainte de administrarea dozei următoare, în timp ce la concentraţia maximă (după 3-4 ore de la administrarea orală) s-a manifestat eficacitate suplimentară.

Eficacitatea ivabradinei s-a menţinut în totalitate pe durata perioadelor de tratament de 3 sau 4 luni în studiile de evaluare a eficacităţii. Nu au existat semne de toleranţă farmacologică (pierderea eficacităţii) în timpul tratamentului sau de fenomene de rebound după întreruperea bruscă a tratamentului. Efectele antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost însoţite de scăderea dependentă de doză a frecvenţei cardiace şi de scăderea semnificativă a produsului(frecvenţa cardiacă x tensiunea arterială sistolică), în repaus şi în timpul efortului. Efectele asupra tensiunii arteriale şi a rezistenţei vasculare periferice au fost minore şi nesemnificative clinic.

Scăderea de durată a frecvenţei cardiace a fost demonstrată la pacienţi trataţi cu ivabradină timp de cel puţin un an (n = 713). Nu s-au observat influenţe asupra metabolismului lipidic sau glucidic.

Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei s-a păstrat la pacienţii diabetici (n = 457), cu un profil de siguranţă similar faţă de restul populaţiei generale.

Un studiu cu rezultat complex, BEAUTIFUL, a fost efectuat la 10917 pacienţi cu boală coronariană şi disfuncţie ventriculară stângă (FEVS < 40%) peste terapia de bază optimă cu 86,9% dintre pacienţi primind beta-blocante. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces cardiovascular, spitalizare pentru IM acut sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă nou-apărută sau agravată. Studiul nu a arătat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus primar în grupul cu ivabradină, comparativ cu grupul placebo (riscul relativ ivabradină:placebo 1,00, p=0,945). Într-un subgrup post-hoc de pacienţi cu angină simptomatică la randomizare (n=1507), nu a fost identificat niciun semnal de siguranţă în ceea ce priveşte decesul cardiovascular, spitalizarea pentru IM acut sau insuficienţă cardiacă (12,0% pentru ivabradină comparativ cu 15,5% pentru placebo, p=0,05).

Un studiu cu rezultat complex, SIGNIFY, a fost efectuat la 19102 pacienţi cu boală coronariană şi fără insuficiență cardiacă manifestă clinic (FEVS > 40%) peste terapia de bază optimă. A fost utilizată o schemă terapeutică cu doze mai mari decât cele aprobate (doza de inițiere 7,5 mg de două ori pe zi

(5 mg de două ori pe zi, dacă vârsta ≥ 75 ani) și crescute până la 10 mg de două ori pe zi). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces de cauză cardiovasculară și infarct miocardic non-letal. Studiul nu a evidențiat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus primar (RCP) în grupul cu ivabradină, comparativ cu grupul placebo (riscul relativ ivabradină/placebo

1,08, p=0,197). Bradicardia a fost raportată de 17,9% dintre pacienții din grupul tratat cu ivabradină (2,1% la pacienții din grupul placebo). 7,1% dintre pacienți au primit verapamil, diltiazem și inhibitori puternici de CYP 3A4 pe perioada studiului.

O creștere ușoară semnificativă statistic a RCP a fost observată într-un subgrup prestabilit de pacienți cu angină pectorală clasa CCS II sau mai mare la includere (n=12.049) (ratele anuale de 3,4% comparativ cu 2,9%, riscul relativ ivabradină/placebo 1,18, p=0,018), dar nu și în subgrupul populației generale cu angină pectorală clasa CCS ≥ I (n=14.286) (riscul relativ ivabradină/placebo 1,11, p=0,110).

Doza utilizată în studiu, mai mare decât cea aprobată, nu a explicat pe deplin aceste rezultate.

Studiul SHIFT a fost un studiu extins, internaţional, multicentric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, efectuat la 6505 pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă (pentru

≥ 4 săptămâni), clasa NYHA II - IV, cu fracţie de ejecţie a ventriculului stâng redusă (FEVS ≤ 35%) şi frecvenţa cardiacă ≥ 70 bpm în repaus.

Pacienţii au primit tratament standard incluzând beta-blocante (89%), inhibitori ai ECA şi/sau antagonişti ai angiotensinei II (91%), diuretice (83%) şi medicamente antialdosteronice (60%). În grupul cu ivabradină, 67% dintre pacienţi au fost trataţi cu 7,5 mg de două ori pe zi. Durata medie de urmărire a fost de 22,9 luni. Tratamentul cu ivabradină a fost asociat cu o reducere medie a frecvenţei cardiace cu 15 bpm faţă de o valoare iniţială de 80 bpm. Diferenţa între valorile frecvenţei cardiace în grupul cu ivabradină comparativ cu grupul placebo a fost de 10,8 bpm după 28 zile, 9,1 bpm după

12 luni şi 8,3 bpm după 24 luni.

Studiul a demonstrat o reducere a riscului relativ semnificativă statistic şi clinic cu 18% în ceea ce priveşte rezultatul primar compozit alcătuit din mortalitate cardiovasculară şi spitalizare pentru agravarea insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,82; 95%IÎ [0,75;0,90], p<0,0001), evident în 3 luni de la iniţierea tratamentului. Reducerea riscului absolut a fost de 4,2%. Rezultatele în ceea ce priveşte obiectivul primar sunt reprezentate în principal de insuficienţa cardiacă, spitalizarea pentru agravarea insuficienţei cardiace (reducere a riscului absolut de 4,7%) şi decesul datorită insuficienţei cardiace (reducere a riscului absolut de 1,1%).

Efectul tratamentului asupra rezultatului primar compozit, ale componentelor lui şi ale rezultatelor secundare

 

Ivabradină

Placebo

Rata de Risc

Valoarea

 

(N = 3241)

(N = 3264)

[95% CI]

p

 

n (%)

n (%)

 

 

 

Rezultatul primar compozit

(24,47)

(28,71)

0,82

[0,75; 0,90]

< 0,0001

Componentele:

 

 

 

 

 

 

 

- deces CV

(13,85)

(15,04)

0,91

[0,80; 1,03]

0,128

- spitalizare pentru agravarea IC

(15,86)

(20,59)

0,74

[0,66; 0,83]

< 0,0001

Alte rezultate secundare:

 

 

 

 

 

 

 

- deces de orice cauză

(15,52)

(16,91)

0,90

[0,80; 1,02]

0,092

- deces datorită IC

(3,49)

(4,63)

0,74

[0,58;0,94]

0,014

- spitalizare de orice cauză

1,231 (37,98)

1,356 (41,54)

0,89

[0,82;0,96]

0,003

- spitalizare din motive CV

(30,15)

1,122 (34,38)

0,85

[0,78; 0,92]

0,0002

Reducerea în ceea ce priveşte rezultatul primar a fost observată consecvent indiferent de sex, clasa NYHA, etiologia ischemică sau non-ischemică a insuficienţei cardiace şi de antecedentele privind diabetul zaharat sau hipertensiunea arterială.

În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm (n=4150) a fost observată o reducere mai mare în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus, de 24% (rata de risc: 0,76; IÎ 95% [0,68; 0,85], p<0,0001), precum şi pentru alte criterii secundare finale de evaluare, inclusiv decesul de orice cauză (rata de risc: 0,83; IÎ 95% [0,72; 0,96], p=0,0109) şi decesul CV (rata de risc: 0,83; IÎ 95% [0,71; 0,97], p=0,0166). În acest subgrup de pacienţi, profilul de siguranţă al ivabradinei este în concordanţă cu cel din populaţia totală.

Un efect semnificativ a fost observat în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus în grupul total al pacienţilor care au primit tratament cu beta-blocante (rata de risc: 0,85; 95%IÎ

[0,76; 0,94]). În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm şi trataţi cu doza ţintă recomandată de beta- blocant, nu s-a observat un beneficiu semnificativ statistic în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus (rata de risc: 0,97; IÎ 95% [0,74; 1,28]) şi alte criterii secundare finale de evaluare, incluzând spitalizarea pentru agravarea insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,79; IÎ 95% [0,56; 1,10]) sau decesul datorită insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,69; IÎ 95% [0,31; 1,53]).

S-a observat o îmbunătăţire semnificativă a clasei NYHA la ultima valoare înregistrată, la 887 (28%) dintre pacienţii trataţi cu ivabradină comparativ cu 776 (24%) dintre pacienţii care au primit placebo (p=0,001).

Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 97 pacienți, informațiile colectate în timpul investigațiilor oftalmologice specifice (cum sunt electroretinograma, câmpurile vizuale statice și kinetice, vederea în culori, acuitatea vizuală), care au vizat documentarea funcției sistemelor de conuri și bastonașe și a căii vizuale ascendente la pacienții tratați cu ivabradină mai mult de 3 ani pentru angină pectorală stabilă, nu au arătat niciun fel de toxicitate retiniană.

Copii şi adolescenţi

Un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 116 pacienți copii și adolescenți (17 cu vârsta cuprinsă între [6-12] luni, 36 cu vârsta între [1-3] ani și 63 cu vârsta între [3 - 18] ani) cu insuficiență cardiacă cronică (ICC) și cardiomiopatie dilatativă (CMD), peste terapia de bază optimă. 74 pacienți au primit ivabradină (raport 2:1). Doza de inițiere a fost de 0,02 mg/kg de două ori pe zi în subgrupul de vârstă [6-12] luni, 0,05 mg/kg de două ori pe zi în subgrupele de vârstă [1-3] ani și [3-18] ani cu greutatea <40 kg şi 2,5 mg de două ori pe zi în subgrupul de vârstă

[3 – 18 ani] şi ≥ 40 kg. Doza a fost ajustată în funcție de răspunsul terapeutic la dozele maxime de

0,2 mg/kg de două ori pe zi, 0,3 mg/kg de două ori pe zi și, respectiv, 15 mg de două ori pe zi. În acest studiu, ivabradina a fost administrată oral, sub formă de lichid sau comprimate, de două ori pe zi. Absența diferențelor farmacocinetice dintre cele 2 formulări a fost demonstrată într-un studiu deschis, randomizat, cu două perioade, încrucișat, efectuat la 24 voluntari adulți sănătoși.

O reducere a frecvenței cardiace cu 20%, fără bradicardie, a fost obținută la 69,9% dintre pacienții din grupul cu ivabradină comparativ cu 12,2% în grupul placebo, pe durata perioadei de titrare de 2 până la 8 săptămâni (riscul relativ:E=17,24, IÎ 95% [5,91; 50,30]).

Dozele medii de ivabradină care au permis reducerea cu 20% a frecvenței cardiace au fost

0,13 ± 0,04 mg/kg de două ori pe zi, 0,10 ± 0,04 mg/kg de două ori pe zi și 4,1 ± 2,2 mg de două ori pe zi pentru subgrupele de vârstă [1-3] ani, [3-18] ani și<40 kg şi respectiv [3-18] ani și≥ 40 kg. Valoarea medie a FEVS a crescut de la 31,8% la 45,3% la L012 în grupul cu ivabradină, comparativ cu o creștere de la 35,4% la 42,3% în grupul cu placebo. S-a observat o îmbunătățire a clasei NYHA la 37,7% dintre pacienții trataţi cu ivabradină comparativ cu 25,0% dintre pacienţii din grupul cu placebo. Aceste îmbunătățiri nu au fost semnificative statistic. Profilul de siguranță, după un an, a fost similar cu cel descris la pacienții adulți cu ICC.

Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale ivabradinei asupra creșterii, pubertății și dezvoltării generale, și nici eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ivabradină la copii pentru reducerea morbidității și mortalității cardiovasculare.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ivabradină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în angina pectorală. Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ivabradină la copii cu vârsta cuprinsă între 0 până la 6 luni pentru insuficiența cardiacă cronică.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

În condiţii fiziologice, ivabradina se eliberează rapid din comprimate şi are o hidrosolubilitate foarte mare (>10 mg/ml). Ivabradina este enantiomerul S fără bioconversie demonstrată in vivo. Derivatul N - emetilat al ivabradinei a fost identificat ca fiind principalul metabolit activ la om.

Absorbţie şi biodisponibilitate

Ivabradina se absoarbe rapid şi aproape complet după administrarea orală, cu o concentraţie plasmatică maximă atinsă în aproximativ 1 oră, în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea absolută a comprimatelor filmate este de aproximativ 40%, datorită efectului de primă trecere la nivel intestinal şi hepatic.

Consumul de alimente a întârziat absorbţia cu aproximativ 1 oră şi a mărit expunerea plasmatică cu 20 până la 30%. Se recomandă administrarea comprimatului în timpul mesei pentru a scădea variabilitatea intraindividuală a expunerii (vezi pct. 4.2).

Distribuţie

Ivabradina este legată în proporţie de 70% de proteinele plasmatice iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de aproape 100 l la pacienţi. Concentraţia plasmatică maximă după administrarea repetată a dozei recomandate de 5 mg de două ori pe zi este 22 ng/ml (VC=29%). Concentraţia plasmatică medie este de 10 ng/ml (VC=38%) la starea de echilibru.

Metabolizare

Ivabradina este metabolizată în proporţie mare de către ficat şi intestin prin oxidare numai prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Metabolitul activ principal este derivatul N- demetilat(S 18982), cu expunere de 40% din cea a compusului de origine. Metabolizarea acestui metabolit activ implică, de asemenea, CYP3A4. Deoarece ivabradina are o afinitate mică pentru CYP3A4, nu are activitate inductoare sau inhibitoare relevantă clinic asupra CYP3A4 şi este puţin probabil să modifice metabolizarea substratului CYP3A4 sau concentraţiile plasmatice. Invers, inhibitorii şi inductorii potenţi ai CYP3A4 pot afecta substanţial concentraţiile plasmatice ale ivabradinei (vezi pct. 4.5).

Eliminare

Ivabradina este eliminată cu un timp de înjumătăţire plasmatică principal de 2 ore (70-75% din ASC) şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică efectiv de 11 ore. Clearance-ul total este de aproximativ 400 ml/min şi clearance-ul renal este de aproximativ 70 ml/min. Excreţia metaboliţilor se realizează într-o măsură similară prin fecale şi urină. Aproximativ 4% dintr-o doză orală este excretată nemodificată în urină.

Liniaritate/Non-liniaritate

Cinetica ivabradinei este liniară în intervalul dozei orale de 0,5 – 24 mg.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu au fost observate diferenţe farmacocinetice (ASC şi Cmax) între pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) sau foarte vârstnici (≥ 75 ani) şi populaţia generală (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Impactul insuficienţei renale (clearance-ul creatininei de la 15 până la 60 ml/min)asupra farmacocineticii ivabradinei este minim, în relaţie cu contribuţia mică a clearance-ului renal (aproximativ 20 %) la eliminarea totală, atât în cazul ivabradinei, cât şi al principalului său metabolit S 18982 (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child Pugh de maxim 7)ASC a ivabradinei nelegată de proteine şi a principalului metabolit activ au fost cu aproximativ 20% mai mari decât la subiecţii cu funcţie hepatică normală. Datele sunt insuficiente pentru a trage concluzii în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă nu există date disponibile (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Copii şi adolescenţi

Profilul farmacocinetic al ivabradinei la copii şi adolescenţi cu insuficienţă cardiacă cronică cu vârsta între 6 luni şi mai puţin de 18 ani, este similar cu farmacocinetica descrisă la adulţi atunci când se

aplică o schemă de dozare bazată pe vârstă şi greutate.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)

Analiza relaţiei FC/FD a indicat faptul că frecvenţa cardiacă scade aproape liniar cu creşterea concentraţiilor plasmatice ale ivabradinei şi ale S 18982, pentru doze de până la 15-20 mg de două ori pe zi. În cazul unor doze mai mari, scăderea frecvenţei cardiace nu mai este proporţională cu concentraţiile plasmatice ale ivabradinei şi tinde să atingă un platou. Expuneri mari la ivabradină, care pot apărea când ivabradina se administrează în asociere cu inhibitori puternici de CYP3A4, pot duce la scăderea excesivă a frecvenţei cardiace, deşi acest risc este mai mic cu inhibitori moderaţi de CYP3A4 (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5).

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au indicat efecte ale ivabradinei asupra fertilităţii la şobolanii de ambele sexe. La administrarea de doze apropiate de cele terapeutice la animale gestante în perioada de organogeneză, s-a observat o incidenţă mai mare a defectelor cardiace la fetuşii de şobolan şi un număr mic de fetuşi de iepure cu ectrodactilie. La administrarea de ivabradină (în doză de 2,7 sau 24 mg/kg şi zi) timp de un an la câine, s-au observat modificări reversibile ale funcţiei retiniene, care însă nu s-au asociat cu afectarea structurilor oculare. Aceste date sunt în concordanţă cu efectul farmacologic al ivabradinei legat de interacţiunea acesteia cu Ih, curentul activat de hiperpolarizarea în retină, foarte asemănător curentului If de pacemaker cardiac. Alte studii de toxicitate după administrarea de doze repetate şi de carcinogenitate nu au indicat modificări relevante clinic.

Evaluarea riscului asupra mediului (ERM)

Evaluarea riscului ivabradinei asupra mediului s-a desfăşurat în conformitate cu ghidurile europene privind ERM.

Rezultatele acestor evaluări susţin lipsa riscului ivabradinei asupra mediului şi ivabradina nu reprezintă o ameninţare pentru mediu.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleu:

Manitol

Crospovidonă

Stearat de magneziu

Film:

Hipromeloză

Dioxid de titan

Macrogol 400

Glicerol

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

18 luni

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra sub 25 °C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din OPA/Alu/PVC-Alu, cutie de carton. Mărimi de ambalaj:

Ivabradine Zentiva 5 mg comprimate filmate: 14, 28, 56, 84, 98, 100, 112 comprimate filmate Ivabradine Zentiva 7,5mg comprimate filmate: 14, 28, 56, 84, 98, 100, 112 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 Republica Cehă

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Ivabradine Zentiva 5 mg comprimate filmate:

EU/1/16/1144/001

EU/1/16/1144/002

EU/1/16/1144/003

EU/1/16/1144/004

EU/1/16/1144/005

EU/1/16/1144/006

EU/1/16/1144/007

Ivabradine Zentiva 7,5 mg comprimate filmate:

EU/1/16/1144/008

EU/1/16/1144/009

EU/1/16/1144/010

EU/1/16/1144/011

EU/1/16/1144/012

EU/1/16/1144/013

EU/1/16/1144/014

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări:

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate