Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jakavi (ruxolitinib (as phosphate)) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01XE18

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiJakavi
Cod ATCL01XE18
Substanţăruxolitinib (as phosphate)
ProducătorNovartis Europharm Ltd

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Jakavi 5 mg comprimate

Jakavi 10 mg comprimate

Jakavi 15 mg comprimate

Jakavi 20 mg comprimate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Jakavi 5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine ruxolitinib 5 mg (sub formă de fosfat).

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 71,45 mg.

Jakavi 10 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine ruxolitinib 10 mg (sub formă de fosfat).

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 142,90 mg.

Jakavi 15 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine ruxolitinib 15 mg (sub formă de fosfat).

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 214,35 mg.

Jakavi 20 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine ruxolitinib 20 mg (sub formă de fosfat).

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 285,80 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat.

Jakavi 5 mg comprimate

Comprimate rotunde, curbate, de culoare albă până la aproape albă, cu un diametru de aproximativ 7,5 mm, marcate cu „NVR” pe o parte şi cu „L5” pe cealaltă parte.

Jakavi 10 mg comprimate

Comprimate rotunde, curbate, de culoare albă până la aproape albă, cu un diametru de aproximativ 9,3 mm, marcate cu „NVR” pe o parte şi cu „L10” pe cealaltă parte.

Jakavi 15 mg comprimate

Comprimate ovale, curbate, de culoare albă până la aproape albă, cu dimensiuni de aproximativ 15,0 x 7,0 mm, marcate cu „NVR” pe o parte şi cu „L15” pe cealaltă parte.

Jakavi 20 mg comprimate

Comprimate alungite, curbate, de culoare albă până la aproape albă, cu dimensiuni de aproximativ 16,5 x 7,4 mm, marcate cu „NVR” pe o parte şi cu „L20” pe cealaltă parte.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Mielofibroză (MF)

Jakavi este indicat pentru tratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacienţi adulţi cu mielofibroză primară (cunoscută şi sub denumirea de mielofibroză idiopatică cronică), mielofibrozei post-policitemie vera sau post-trombocitemie esenţială.

Policitemia vera (PV)

Jakavi este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu policitemia vera care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la hidroxiuree.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Jakavi trebuie iniţiat numai de către un medic cu experienţă în administrarea medicamentelor antineoplazice.

Înainte de iniţierea tratamentului cu Jakavi, trebuie efectuată o hemogramă completă, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.

Hemograma completă, inclusiv numărarea separată a leucocitelor, trebuie monitorizate la fiecare 2-4 săptămâni până la stabilizarea dozelor de Jakavi, apoi conform indicaţiilor clinice (vezi pct. 4.4).

Doze

Doza iniţială

Doza iniţială recomandată de ruxolitinib în tratarea MF este de 15 mg de două ori pe zi, pentru pacienţii cu un număr de trombocite între 100000/mm3 şi 200000/mm3, şi de 20 mg de două ori pe zi, pentru pacienţii cu un număr de trombocite de peste 200000/mm3. Doza iniţială recomandată de ruxolitinib în tratarea PV este de 10 mg administrată oral, de două ori pe zi.

Există informaţii limitate pentru a recomanda o doză iniţială pentru pacienţi care prezintă un număr de trombocite între 50000/mm3 şi <100000/mm3. Doza iniţială maximă recomandată pentru aceşti pacienţi este de 5 mg de două ori pe zi, fiind necesară precauţie la creşterea treptată a dozei la aceşti pacienţi.

Ajustările dozei

Dozele trebuie crescute treptat pe baza profilului de siguranţă şi eficacitate. Tratamentul trebuie oprit în cazul unui număr de trombocite sub 50000/mm3 sau al unui număr absolut de neutrofile sub 500/mm3. De asemenea, în tratarea PV, tratamentul trebuie oprit în cazul în care valoarea hemoglobinei este sub 8 g/dl. După revenirea parametrilor sanguini la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.

Reducerea dozei trebuie avută în vedere dacă numărul de trombocite scade sub 100000/mm3, cu scopul de a evita întreruperile dozei din cauza trombocitopeniei. În tratarea PV, scăderea dozei trebuie, de asemenea, avută în vedere dacă valoarea hemoglobinei scade sub valoarea de 12 g/dl şi este recomandată dacă aceasta scade sub valoarea de 10 g/dl.

Dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de celule sanguine adecvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi, până la doza maximă de 25 mg de două ori pe zi.

Doza iniţială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni.

Doza maximă de ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi.

Ajustarea dozei la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 sau fluconazol

Atunci când ruxolitinib este administrat cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 sau inhibitori duali ai enzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 (de exemplu fluconazol), doza de ruxolitinib trebuie redusă cu aproximativ 50% şi se va administra de două ori pe zi (vezi pct. 4.5). Se va evita utilizarea concomitentă a ruxolitinib în asociere cu doze de fluconazol mai mari de 200 mg pe zi.

În timp ce se administrează un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 sau inhibitori duali ai enzimelor CYP2C9 şi CYP3A4, se recomandă o monitorizare mai frecventă (de două ori pe săptămână) a parametrilor hematologici şi a semnelor şi simptomelor ale reacţiilor adverse asociate cu administrarea ruxolitinib.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea specifică a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza iniţială recomandată pe baza numărului de trombocite la pacienţii cu MF va fi redusă cu aproximativ 50% şi administrată de două ori pe zi. Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu PV şi insuficienţă renală severă este de 5 mg de două ori pe zi. Pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi cu privire la siguranţă şi eficacitate în timpul tratamentului cu ruxolitinib.

Există date limitate pentru a se determina opţiunile cele mai bune de dozare la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST), care efectuează hemodializă. Simulările farmacocinetice/farmacodinamice bazate pe datele disponibile la această populaţie sugerează faptul că doza iniţială la pacienţii cu MF şi BRST, care efectuează hemodializă, este de o doză unică de 15-

20 mg sau două doze a câte 10 mg administrate la interval de 12 ore, care vor fi administrate post- dializă şi numai în ziua efectuării acesteia. Doza unică de 15 mg este recomandată pentru pacienţii cu MF şi număr de trombocite între 100000/mm3 şi 200000/mm3. O doză unică de 20 mg sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore se recomandă pentru pacienţii cu MF şi număr de trombocite >200000/mm3. Dozele următoare (doză unică sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore) trebuie să fie administrate numai în zilele în care se efectuează hemodializă, după fiecare şedinţă de dializă.

Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu PV şi BRST care efectuează hemodializă constă într-o doză unică de 10 mg sau două doze de 5 mg administrate la un interval de 12 ore, ce vor fi administrate după dializă şi numai în ziua în care se efectuează hemodializă. Aceste doze recomandate se bazează pe simulările efectuate şi orice ajustare a dozei la BRST trebuie urmată de monitorizarea atentă a siguranţei şi eficacităţii la fiecare pacient în parte. Nu sunt disponibile date privind dozarea la pacienţii care efectuează dializă peritoneală sau hemofiltrare veno-venoasă continuă (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu orice grad de insuficienţă hepatică, doza iniţială recomandată în funcţie de numărul de trombocite trebuie redusă cu aproximativ 50% şi va fi administrată de două ori pe zi. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii. Pacienţii diagnosticaţi cu insuficienţă hepatică în timpul tratamentului cu ruxolitinib trebuie să efectueze o hemogramă completă, inclusiv numărarea separată a leucocitelor, monitorizate la cel puţin una până la două săptămâni în primele 6 săptămâni după iniţierea tratamentului cu ruxolitinib şi ulterior în acord cu starea clinică odată ce funcţia hepatică şi hemograma s-au stabilizat. Doza de ruxolitinib poate fi ajustată pentru a reduce riscul apariţiei citopeniei.

Pacienți vârstnici (≥65 ani)

Nu se recomandă ajustări suplimentare ale dozei la pacienții vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Jakavi la copii și adolescenți cu vârsta de până la 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1).

Întreruperea tratamentului

Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât raportul risc - beneficiu rămâne pozitiv. Cu toate acestea, tratamentul trebuie întrerupt după 6 luni dacă nu a existat o reducere a dimensiunii splinei sau o îmbunătăţire a simptomelor de la începerea tratamentului.

Se recomandă ca, la pacienţii care au demonstrat un anumit grad de ameliorare clinică, tratamentul cu ruxolitinib să fie întrerupt definitiv dacă aceştia menţin o creştere a lungimii splinei de 40% comparativ cu dimensiunea iniţială (echivalentul, în mare, al unei creşteri de 25% a volumului splinei) şi nu mai prezintă o ameliorare vizibilă a simptomelor aferente bolii.

Mod de administrare

Jakavi se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente.

Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, ci să-şi administreze doza următoare aşa cum este prescrisă.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Sarcina şi alăptarea.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Mielosupresie

Tratamentul cu Jakavi poate determina reacţii adverse hematologice, inclusiv trombocitopenie, anemie

şi neutropenie. Înainte de începerea tratamentului cu Jakavi trebuie să se efectueze o hemogramă completă, inclusiv numărarea separată a leucocitelor. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţi cu număr de trombocite sub 50000/mm3 sau cu număr absolut de neutrofile mai mic 500/mm3 (vezi pct. 4.2).

S-a observat că pacienţii cu număr redus de trombocite (<200000/mm3) la începutul tratamentului sunt mai predispuşi să dezvolte trombocitopenie pe parcursul tratamentului.

Trombocitopenia este, în general, reversibilă şi, de obicei, este rezolvată prin reducerea dozei sau prin

întreruperea temporară a administrării Jakavi (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Cu toate acestea, pot fi necesare transfuzii cu trombocite conform indicaţiilor clinice.

Pacienţii care dezvoltă anemie pot necesita transfuzii sanguine. De asemenea, pot fi avute în vedere ajustări ale dozei sau întreruperea tratamentului la pacienţii care dezvoltă anemie.

Pacienţii cu o valoare a hemoglobinei sub 10,0 g/dl la începutul tratamentului prezintă un risc mai ridicat de dezvoltare a unei valori a hemoglobinei sub 8,0 g/dl în timpul tratamentului comparativ cu pacienţii cu o valoare de bază mai mare a hemoglobinei (79,3% comparativ cu 30,1%). Se recomandă o monitorizare mai frecventă a parametrilor hematologici şi a semnelor şi simptomelor clinice ale reacţiilor adverse aferente Jakavi pentru pacienţii cu o valoare de bază a hemoglobinei sub 10,0 g/dl.

În general, neutropenia (număr absolut de neutrofile < 500) a fost reversibilă şi rezolvată prin

întreruperea temporară a administrării Jakavi (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Hemograma completă trebuie monitorizată conform indicaţiilor clinice, iar doza trebuie ajustată conform cerinţelor (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Infecţii

La pacienții tratați cu Jakavi au apărut infecţii grave bacteriene, micobacteriene, fungice, virale și alte infecții oportuniste. Pacienţii trebuie evaluaţi pentru a se identifica riscul dezvoltării infecțiilor grave. Medicii trebuie să observe cu atenţie pacienţii cărora li se administrează Jakavi pentru a depista semne şi simptome de infecţii şi pentru a institui prompt tratamentul adecvat. Tratamentul cu Jakavi nu trebuie început înainte de rezolvarea infecțiilor active grave.

Tuberculoza a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat Jakavi pentru tratarea MF. Înainte de

începerea tratamentului, pacienţii trebuie să fie evaluaţi dacă au sau nu tuberculoză activă sau inactivă („latentă”), conform recomandărilor locale. Aceasta poate include antecedente medicale, posibil contact anterior cu persoane cu tuberculoză şi/sau evaluare adecvată, cum sunt radiografie pulmonară, test cutanat la tuberculină şi/sau test interferon-gamma, după caz. Medicii prescriptori trebuie să aibă în vedere riscul obţinerii unor rezultate fals negative ale testului cutanat la tuberculină, mai ales la pacienţii care sunt grav bolnavi sau imunocompromişi.

Au fost raportate creşteri ale încărcăturii virale ale hepatitei B (titru HBV-DNA titre), cu şi fără creşteri asociate ale alanin aminotransferazei şi aspartat aminotransferazei, la pacienţii cu infecţii cronice cu HBV care iau Jakavi. Efectul Jakavi asupra replicării virale la pacienţii cu infectare cronică cu HBV este necunoscut. Pacienţii cu infectare cronică HBV trebuie trataţi şi monitorizaţi conform instrucţiunilor clinice.

Herpes zoster

Medicii trebuie să educe pacienţii cu privire la semnele şi simptomele premature ale herpes zoster, informându-i că tratamentul trebuie instituit cât mai curând posibil.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă

A fost raportatată leucoencephalopatie multifocală progresivă (LMP) la administrarea tratamentului cu Jakavi. Medicii trebuie să cunoască în special simptomele care indică LMP care este posibil să nu fie observate de pacienţi (de exemplu, simptome sau semne cognitive, neurologice sau psihiatrice).

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru identificarea oricărora dintre aceste simptome sau semne noi sau agravate şi, dacă apar astfel de simptome/semne, trebuie avută în vedere trimiterea la un neurolog şi luarea unor măsuri adecvate de diagnosticare a LMP. Dacă este suspicionat diagnosticul de LMP, trebuie suspendată administrarea dozelor până la excluderea acestui diagnostic.

Neoplazii cutanate non-melanice

Au fost raportate neoplazii cutanate non-melanice (NCNM), inclusiv carcinom cu celule bazale, carcinom cu celule scuamoase și carcinom cu celule Merkel, la pacienţii trataţi cu ruxolitinib. Celor mai mulţi dintre aceşti pacienţi li s-a administrat tratament prelungit cu hidroxiuree şi au avut antecedente de NCNM anterioare sau leziuni cutanate premaligne. Nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu administrarea ruxolitinib. Se recomandă examinarea cutanată periodică la pacienţii care prezintă un risc crescut de neoplazie cutanată.

Anomalii/creșteri ale valorilor lipidelor

Tratamentul cu Jakavi a fost asociat cu creșteri ale valorilor lipidelor, inclusiv colesterol total, colesterol lipoproteină cu densitate înaltă (HDL), colesterol lipoproteină cu densitate mică (LDL) și trigliceride. Se recomandă monitorizarea lipidelor și tratarea dislipidemiei conform recomandărilor din ghidurile clinice.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă, doza iniţială de Jakavi trebuie să fie redusă. La pacienţii cu boală renală în stadiu terminal, care efectuează hemodializă, doza iniţială la pacienţii cu MF trebuie să fie în funcţie de numărul de trombocite (vezi pct. 4.2). Dozele următoare (doză unică a 20 mg sau două doze a câte 10 mg administrate la interval de 12 ore la pacienţii cu MF; doză unică de 10 mg sau două doze a câte 5 mg administrate la intervale 12 ore la pacienţii cu PV) trebuie să fie administrate numai în zilele în care se efectuează hemodializă, după fiecare şedinţă de dializă. Ajustările suplimentare ale dozei trebuie efectuate cu monitorizarea atentă a siguranţei şi eficacităţii (vezi

pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu orice insuficienţă hepatică, doza iniţială de Jakavi trebuie redusă cu aproximativ 50%. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii medicamentului (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Interacţiuni

Dacă Jakavi va fi administrat concomitent cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 sau inhibitori duali ai enzimelor CYP3A4 şi CYP2C9 (de exemplu fluconazol), doza de Jakavi trebuie redusă cu aproximativ 50% şi administrată de două ori pe zi (pentru frecvenţa monitorizării, vezi pct. 4.2 and 4.5).

Nu a fost studiată utilizarea concomitentă a tratamentelor citoreductive sau a factorilor de creştere hematopoietică cu Jakavi. Siguranţa şi eficacitatea acestor administrări concomitente nu sunt cunoscute (vezi pct. 4.5).

Efecte în urma întreruperii tratamentului

Ca urmare a întreruperii temporare sau definitive a administrării Jakavi, simptomele MF pot reveni într-o perioadă de aproximativ o săptămână. Au existat cazuri de pacienţi care au întrerupt administrarea Jakavi şi care au prezentat mai multe reacţii adverse severe, mai ales în prezenţa afecţiunii intercurente acute. Nu s-a stabilit dacă întreruperea bruscă a administrării Jakavi a contribuit la apariţia acestor reacţii. Dacă nu este necesară întreruperea bruscă, poate fi avută în vedere reducerea treptată a dozei de Jakavi, deşi utilitatea reducerii treptate nu este demonstrată.

Excipienţi

Jakavi conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Ruxolitinib este eliminat prin metabolizare, catalizată de izoenzimele CYP3A4 şi CYP2C9. Astfel, medicamentele care inhibă aceste enzime pot duce la creştea expunerii la ruxolitinib.

Interacţiuni care duc la reducerea dozei de ruxolitinib

Inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4

Inhibitorii puternici ai izoenzimei CYP3A4 (cum sunt următorii şi nu numai boceprevir, claritromicină, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicină, voriconazol)

La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă a ruxolitinib (10 mg în doză unică) în asociere cu un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4, ketoconazol, a dus la valori ale Cmax şi ASC ale ruxolitinib mai mari cu 33%, respectiv 91% comparativ cu administrarea ruxolitinib în monoterapie. Timpul de

înjumătăţire a fost prelungit de la 3,7 la 6,0 ore la administrarea concomitentă cu ketoconazol.

Atunci când ruxolitinib se administrează cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4, doza de ruxolitinib trebuie redusă cu aproximativ 50% şi administrată de două ori pe zi. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie (de exemplu de două ori pe săptămână) pentru a se depista apariţia citopeniei, iar doza trebuie ajustată în funcţie de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.2).

Inhibitori duali ai enzimelor CYP2C9 şi CYP3A4

Poate fi avută în vedere modificarea cu 50% a dozei când se administrează medicamente care sunt inhibitori duali ai enzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 (de exemplu fluconazol). Se va evita utilizarea concomitentă a ruxolitinib în asociere cu doze de fluconazol mai mari de 200 mg pe zi.

Inductori enzimatici

Inductori ai CYP3A4 (cum sunt următorii şi nu numai avasimib, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifabutin, rifampină (rifampicină), sunătoare (Hypericum perforatum))

Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape, iar doza trebuie ajustată în funcţie de eficacitate şi siguranţă (vezi pct. 4.2).

La subiecţii sănătoşi cărora li se administrează ruxolitinib (50 mg doză unică), în urma administrării inductorului puternic CYP3A4 rifampicină (600 mg doză zilnică, timp de 10 zile), valoarea ASC a ruxolitinib a fost mai mică cu 70% comparativ cu administrarea ruxolitinib în monoterapie. Expunerea metaboliţilor activi ai ruxolitinib a rămas neschimbată. Global, activitatea farmacodinamică a ruxolitinib a fost similară, sugerând că inducţia izoenzimei CYP3A4 a dus la un efect minim asupra farmacodinamicii. Cu toate acestea, acest lucru poate fi legat de doza mare de ruxolitinib care duce la efecte farmacodinamice în jurul valorilor Emax. Este posibil ca, de la un pacient la altul, să fie necesară o creştere a dozei ruxolitinib atunci când se începe tratamentul cu un inductor enzimatic puternic.

Alte interaţiuni de avut în vedere care afectează ruxolitinib

Inhibitori slabi sau moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 (cum sunt următorii şi nu numai ciprofloxacină, eritromicină, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidină)

La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă a ruxolitinib (10 mg în doză unică) în asociere cu eritromicină 500 mg de două ori pe zi, timp de patru zile, a dus la valori ale Cmax şi ASC ale ruxolitinib mai mari cu 8%, respectiv 27% comparativ cu administrarea ruxolitinib în monoterapie.

Nu se recomandă ajustarea dozei atunci când ruxolitinib este administrat în asociere cu inhibitori slabi sau moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu eritromicină). Cu toate acestea, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se depista apariţia citopeniei la iniţierea tratamentului cu un inhibitor moderat izoenzimei CYP3A4.

Efectele ruxolitinibului asupra altor medicamente

Substanţe transportate de P-glicoproteina sau alţi transportori

Ruxolitinib poate inhiba P-glicoproteina şi proteina rezistenţei neoplasmului mamar (BCRP) la nivelul intestinului. Aceasta poate duce la expunerea sistemică crescută a substraturilor acestor transportori, cum sunt dabigatran etexilat, ciclosporină, rosuvastatină şi, posibil, digoxină. Se recomandă monitorizarea terapeutică a medicamentelor (MTM) sau monitorizarea clinică a substanţei afectate.

Există posibilitatea ca inhibarea P-gp şi BCRP la nivelul intestinului să poată fi redusă la minimum dacă intevalul dintre administrările concomitente este cât mai lung posibil.

Factori de creştere hematopoietică

Nu a fost studiată administrarea concomitentă a factorilor de creştere hematopoietică şi ruxolitinib. Nu se cunoaşte dacă inhibarea kinazei JAK de către ruxolitinib reduce eficacitatea factorilor de creştere hematopoietică sau dacă aceştia afectează eficacitatea ruxolitinib (vezi pct. 4.4).

Tratamente citoreductive

Utilizarea concomitentă a tratamentelor citoreductive şi ruxolitinib nu a fost studiată. Siguranţa şi eficacitatea acestei administrări concomitente nu sunt cunoscute (vezi pct. 4.4).

Un studiu la subiecţi sănătoşi a evidenţiat faptul că ruxolitinib nu a inhibat metabolismul substratului izoenzimei CYP3A4 oral, midazolam. Prin urmare, nu este anticipată nicio creştere a expunerii la substraturile izoenzimei CYP3A4 când acestea sunt administrare concomitent cu ruxolitinib. Un alt studiu la subiecţi sănătoşi a evidenţiat faptul că ruxolitinib nu afectează farmacocinetica contraceptivelor orale care conţin etinilestradiol şi levonorgestrel. Prin urmare, nu se anticipează ca eficacitatea contraceptivelor în această combinaţie să fie compromisă de administrarea concomitentă a ruxolitinib.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea Jakavi la femeile gravide sunt inexistente.

Studiile la animale au evidenţiat faptul că ruxolitinib este embriotoxic şi fetotoxic. Nu s-a observat teratogenicitatea la şobolan sau iepure. Cu toate acestea, marjele de expunere comparate cu cea mai mare doză clinică sunt reduse şi, prin urmare, rezultatele au o relevanţă limitată la om (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om. Ca măsură de precauţie, utilizarea Jakavi în timpul sarcinii este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Femei cu potențial fertil/Contracepție

Femeile la vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode eficiente de contracepţie în timpul tratamentului cu Jakavi. În cazul apariţiei sarcinii în timpul tratamentului cu Jakavi, trebuie efectuată o evaluare a raportului risc - beneficiu în funcţie de individ, cu o consiliere atentă privind posibilele riscuri asupra fătului (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

Jakavi nu trebuie utilizat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3), prin urmare, alăptarea trebuie să fie întreruptă când se începe tratamentul. Nu se cunoaşte dacă ruxolitinib şi/sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidenţiat eliminarea ruxolitinib şi a metaboliţilor în lapte (vezi pct. 5.3).

Fertilitatea

Nu există date privind efectul ruxolitinib asupra fertilităţii la om. În studiile la animale, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Jakavi are un efect sedativ neglijabil sau nu are niciun efect sedativ. Cu toate acestea, pacienţii care prezintă ameţeli după administrarea Jakavi nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Evaluarea profilului de siguranţă s-a raportat la un total de 982 pacienţi (cu MF sau PV) cărora li s-a administrat Jakavi în studii de fază 2 şi 3.

Mielofibroză

În perioada de randomizare din cele două studii pivot, COMFORT-I şi COMFORT-II, durata mediană de expunere la Jakavi a fost de 10,8 luni (interval de 0,3 până la 23,5 luni). Cei mai mulţi dintre pacienţi (68,4%) au fost trataţi timp de minimum 9 luni. Dintre cei 301 pacienţi, 111 (36,9%) au avut un număr iniţial de trombocite între 100000/mm3 şi 200000/mm3 şi 190 (63,1%) pacienţi au avut un număr iniţial de trombocite mai mare de 200000/mm3.

În cadrul acestor studii clinice, la 11,3% dintre pacienţi s-a observat întreruperea administrării din cauza reacţiilor adverse, indiferent de cauză.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost trombocitopenia şi anemia.

Reacţiile adverse hematologice (orice grad pe baza Criteriilor terminologiei comune pentru evenimente adverse [CTCAE]) au inclus anemia (82,4%), trombocitopenia (69,8%) şi neutropenia (16,6%).

Anemia, trombocitopenia şi neutropenia sunt efecte asociate dozei.

Cele mai frecvente trei reacţii adverse non-hematologice au fost învineţirea (21,3%), ameţelile

(15,3%) şi cefaleea (14,0%).

Cele mai frecvente trei anomalii non-hematologice de laborator au fost concentraţii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei (27,2%), aspartataminotransferazei (19,9%) şi hipercolesterolemia (16,9%). În studiile clinice de fază 3 privind MF, nu au fost observate hipercolesterolemie de gradul 3 sau 4 CTCAE, concentraţii plasmatice crescute ale aspartataminotransferazei sau concentraţii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei de grad CTCAE 4.

Siguranţa pe termen lung:

Datele privind siguranța pe termen lung, provenite din două studii pivot, de fază 3, au evaluat

457 pacienți cu MF, care au fost tratați cu ruxolitinib, inclusiv pacienți care inițial au fost randomizați pentru a li se administra ruxolitinib (n=301; expunere 0,3–68,1 luni, expunere mediană 33,4 luni) și pacienți cărora li s-a administrat ruxolitinib după trecerea de la tratamentele martor (n=156; expunere: 0,5–59,8 luni, expunere mediană 25,0 luni). Frecvența cumulată a reacțiilor adverse în aceste studii a crescut proporțional cu creșterea perioadei de urmărire. Având în vedere aceste date actualizate, întreruperea definitivă a tratamentului determinată de reacții adverse a fost observată la 27,4% dintre pacienții tratați cu ruxolitinib.

Policitemia vera

Siguranţa Jakavi a fost evaluată la 184 pacienţi cu PV, în două studii deschise, randomizate, controlate, de fază 3, RESPONSE, și în studiul de fază 3b RESPONSE 2. Reacţiile adverse la medicamente enumerate mai jos reflectă durata randomizată a studiului (până în săptămâna 32 pentru studiul RESPONSE și până la săptămâna 28 pentru studiul RESPONSE 2), cu expunere echivalentă la ruxolitinib şi la cel mai bun tratament disponibil.Durata mediană de expunere la Jakavi în perioadele de randomizare ale studiilor a fost de 7,85 luni (interval de la 0,03 la 7,85 luni).

Întreruperea administrării din cauza reacţiilor adverse, indiferent de cauză, s-a observat la 2,2% dintre pacienţi.

Reacţiile adverse hematologice (orice grad CTCAE) au inclus anemie (40,8%) şi trombocitopenie (16,8%). Anemia sau trombocitopenia de gradele 3 şi 4 CTCAE au fost raportate la 1,1%, respectiv 3,3% dintre pacienţi.

Trei dintre cele mai frecvente reacţii adverse non-hematologice au fost ameţeală (9,2%), constipaţie (8,7%) şi hipertensiune arterială (6,5%).

Trei dintre cele mai frecvente anomalii non-hematologice de laborator (orice grad CTCAE) identificate ca fiind reacții adverse au fost concentraţii plasmatice crescute ale aspartat aminotransferazei (26,1%), concentraţii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei (22,3%) şi hipercolesterolemie (20,7%). Acestea au fost toate de gradele 1 şi 2 CTCAE, cu excepţia unui caz de concentraţii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei de gradul 3 CTCAE.

Siguranța pe termen lung a fost evaluată utilizând date din cele două studii de fază 3, inclusiv date de la pacienții randomizați inițial pentru a li se administra ruxolitinib (n=184; expunere 0,03 la 43,5 luni, expunere mediană 18,9 luni) și la pacienții cărora li s-a administrat ruxolitinib după trecerea de la tratamentele martor (n=149; expunere: 0,2 la 33,5 luni, expunere mediană 12,0 luni): La o expunere mai lungă, frecvența cumulată a reacțiilor adverse a crescut, dar nu au apărut date noi de siguranță. Când a fost ajustată în funcție de expunere, incidența reacțiilor adverse a fost, în general, comparabilă cu cea observată în perioadele comparative ale studiilor randomizate.

Listă sub formă a tabel a reacţiilor adverse provenite din studiile clinice

În cadrul programului de studii clinice, gravitatea reacţiilor adverse a fost evaluată pe baza CTCAE, definindu-se gradul 1 = uşoare, gradul 2 = moderate, gradul 3 = severe şi gradul 4= cu potenţial letal.

Reacţiile adverse provenite din studiile clinice (Tabelul 1) sunt enumerate în conformitate cu baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de frecvenţă, cu cele mai frecvente primele. Suplimentar, categoria de frecvenţă corespunzătoare pentru fiecare reacţie adversă se bazează pe următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000).

Tabelul 1 Categoria de frecvenţă a reacţiilor adverse raportate în studii de fază 3

(COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE, RESPONSE 2)

Reacţie adversă

Categoria de frecvenţă

Categoria de frecvenţă pentru

 

pentru pacienţii cu MF

pacienţii cu PV

Infecţii şi infestări

 

 

Infecţii ale căilor urinarea,d

Foarte frecvente

Frecvente

Herpes zostera,d

Frecvente

Frecvente

Sepsis

Frecvente

-

Tuberculozăe

Mai puţin frecvente

-

Tulburări hematologice şi

 

 

limfaticeb,d

 

 

Anemieb

-

-

Grad 4 CTCAEc

Foarte frecvente

Mai puţin frecvente

(<6,5g/dl)

 

 

Grad 3 CTCAEc

Foarte frecvente

Mai puţin frecvente

(<8,0 – 6,5g/dl)

 

 

Orice grad CTCAEc

Foarte frecvente

Foarte frecvente

Trombocitopenieb

 

 

Grad 4 CTCAEc

Frecvente

Mai puţin frecvente

(<25000/mm3)

 

 

Grad 3 CTCAEc

Frecvente

Frecvente

(50000 – 25000/mm3)

 

 

Orice grad CTCAEc

Foarte frecvente

Foarte frecvente

Neutropenieb

 

 

Grad 4 CTCAEc

Frecvente

-

(<500/mm3)

 

 

Grad 3 CTCAEc

Frecvente

-

(<1000 – 500/mm3)

 

 

Orice grad CTCAEc

Foarte frecvente

-

Hemoragie (orice hemoragie,

Foarte frecvente

Foarte frecvente

inclusiv hemoragie

 

 

intracraniană şi gastro-

 

 

intestinală, echimoze şi alt fel

 

 

de hemoragie)

 

 

Hemoragie intracraniană

Frecvente

-

Hemoragie gastro-

Frecvente

-

intestinală

 

 

Echimoze

Foarte frecvente

Foarte frecvente

Alte tipuri de hemoragie

Frecvente

Foarte frecvente

(inclusiv epistaxis,

 

 

hemoragie

 

 

post-procedurală şi

 

 

hematurie)

 

 

Tulburări metabolice şi de

 

 

nutriţie

 

 

Creştere ponderalăa

Foarte frecvente

Frecvente

Hipercolesterolemieb

Foarte frecvente

Foarte frecvente

Grad 1 şi 2 CTCAEc

 

 

Hipertrigliceridemieb

-

Foarte frecvente

Grad 1 CTCAEc

 

 

Tulburări ale sistemului

 

 

nervos

 

 

Vertija

Foarte frecvente

Foarte frecvente

Cefaleea

Foarte frecvente

-

Tulburări gastro-intestinale

 

 

Flatulenţăa

Frecvente

-

Constipaţiea

-

Frecvente

Tulburări hepatobiliare

 

 

Concentraţii plasmatice

 

 

crescute ale

 

 

alaninaminotransferazeib

 

 

Grad 3 CTCAEc

Frecvente

Mai puţin frecvente

(> 5x – 20 x LNS)

 

 

Orice grad CTCAEc

Foarte frecvente

Foarte frecvente

Concentraţii plasmatice

 

 

crescute ale

 

 

aspartataminotransferazeib

 

 

Orice grad CTCAEc

Foarte frecvente

Foarte frecvente

Tulburări vasculare

 

 

Hipertensiune arterialăa

-

Foarte frecvente

aFrecvenţa se bazează pe date privind reacţiile adverse.

-Un subiect cu apariţii multiple ale unei reacţii adverse este luat în calcul numai o dată în categoria respectivă de reacţii adverse.

-Reacţiile adverse raportate apar în timpul tratamentului sau într-o perioadă de până la

28 de zile de la data încheierii tratamentului.

bFrecvenţa se bazează pe valorile de laborator.

-Un subiect cu apariţii multiple ale unei reacţii adverse este luat în calcul numai o dată în categoria respectivă de reacţii adverse.

-Reacţiile adverse raportate apar în timpul tratamentului sau într-o perioadă de până la

28 de zile de la data încheierii tratamentului.

cCriteriile terminologiei comune pentru reacţii adverse (CTCAE) versiunea 3.0; gradul 1 = uşoare, gradul 2 = moderate, gradul 3 = severe, gradul 4 = cu potenţial letal

dAceste reacţii adverse sunt discutate în text.

eFrecvenţa se bazează pe numărul tuturor pacienţilor expuşi la ruxolitinib în cadrul studiilor clinice (N=4755)

La întreruperea tratamentului, pacienţii cu MF pot prezenta recidiva simptomelor MF, cum sunt oboseală, durere osoasă, febră, prurit, sudoraţie nocturnă, splenomegalie simptomatică şi scădere ponderală. În studiile clinice privind MF, scorul total al simptomelor pentru simptomele MF au revenit treptat la valoarea iniţială într-o perioadă de 7 zile de la întreruperea administrării dozei (vezi pct. 4.4).

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Anemie

În studiile clinice de fază 3 privind MF, perioada mediană până la apariţia primei reacţii adverse de anemie stadializat gradul 2 sau mai mare conform CTCAE a fost de 1,5 luni. Un pacient (0,3%) a întrerupt tratamentul din cauza anemiei.

La pacienţii cărora li s-a administrat ruxolitinib scăderea medie a concentraţiei plasmatice a hemoglobinei a atins limita inferioară de aproximativ 10 g/litru sub valoarea iniţială, după 8 până la

12 săptămâni de tratament şi apoi treptat a atins o nouă stare de echilibru de aproximativ 5 g/litru sub valoarea iniţială. Acest model a fost observat la pacienţi indiferent dacă li s-au administrat transfuzii în timpul tratamentului.

În cadrul studiului randomizat, placebo-controlat, COMFORT-I, la 60,6% dintre pacienţii cu MF trataţi cu Jakavi şi la 37,7% dintre pacienţii cu MF trataţi cu placebo s-au administrat transfuzii sanguine cu masă eritrocitară în timpul tratamentului randomizat. În cadrul studiului COMFORT-II, rata transfuziilor sanguine masă eritrocitară a fost de 53,4% în braţul de tratament cu Jakavi şi 41,1% în braţul de tratament cu administrarea celui mai bun tratament disponibil.

În perioada de randomizare din studiile pivot, anemia a fost mai puţin frecventă la pacienţii cu PV decât la pacienţii cu MF (40,8% comparativ cu 82,4%). La categoria de pacienţi cu PV, au fost raportate evenimente de gradul 3 şi 4 CTCAE la 2,7%, în timp ce la pacienţii cu MF, frecvenţa a fost de 42,56%.

Trombocitopenie

În cadrul studiilor clinice de fază III privind MF, la pacienţii care au dezvoltat trombocitopenie de gradul 3 sau 4, timpul median până la apariţia acesteia a fost de aproximativ 8 săptămâni. În general, trombocitopenia a fost reversibilă la reducerea dozei sau întreruperea administrării acesteia. Timpul median de recuperare a numărului de trombocite de peste 50000/mm3 a fost de 14 zile. În perioada de randomizare, au fost administrate transfuzii cu trombocite la 4,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat ruxolitinib şi la 4,0% dintre pacienţii cărora li s-au administrat scheme de control. Întreruperea tratamentului din cauza trombocitopeniei a avut loc la 0,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat ruxolitinib şi 0,9% dintre pacienţii cărora li s-au administrat scheme de control. Pacienţii cu un număr de trombocite între 100000/mm3 şi 200000/mm3 înainte de începerea administrării ruxolitinib au prezentat o frecvenţă mai ridicată a apariţiei trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 comparativ cu pacienţii cu număr de trombocite > 200000/mm3 (64,2% comparativ cu 38,5%).

În perioada de randomizare din studiile pivot, rata pacienţilor care au prezentat trombocitopenie a fost mai mică la pacienţii cu PV (16,8%) decât la pacienţii cu MF (69,8%). Frecvenţa trombocitopeniei severe (şi anume gradul 3 şi 4 CTCAE) a fost mai mică la pacienţii cu PV (2,7%) decât la pacienţii cu MF (11,6%).

Neutropenie

În cadrul studiilor clinice de fază III privind MF, la pacienţii care au dezvoltat neutropenie de gradul 3 sau 4, timpul median până la apariţia acesteia a fost de aproximativ 12 săptămâni. În perioada de randomizare, menţinerea sau reducerea dozei din cauza neutropeniei au fost raportate la 1,0% dintre pacienţi, iar 0,3% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza neutropeniei.

În perioada de randomizare din studiul pivot la pacienţii cu PV, neutropenia a fost raportată la trei pacienţi (1,6%) dintre care un pacient a prezentat neutropenie de gradul 4 CTCAE.

Hemoragie

În cadrul studiilor clinice de fază III privind MF, evenimentele referitoare la hemoragie (inclusiv intracraniană şi gastro-intestinală, echimoze şi alt fel de hemoragie) au fost raportate la 32,6% dintre pacienţii expuşi la ruxolitinib şi la 23,2% dintre pacienţii expuşi la tratamentele de referinţă (placebo sau cel mai bun tratament disponibil). Frecvenţa evenimentelor de gradul 3-4 a fost similară la pacienţii cărora li s-au administrat ruxolitinib sau tratamentele de referinţă (4,7% comparativ cu 3,1%). Cei mai mulţi pacienţi cu reacţii adverse de hemoragie în timpul tratamentului au raportat echimoze (65,3%). Echimozele au fost cel mai frecvent eveniment raportat la pacienţi cărora li s-a administrat ruxolitinib comparativ cu pacienţii cărora li s-au administrat tratamentele de referinţă (21,3% comparativ cu 11,6%). Hemoragia intracraniană a fost raportată la 1% dintre pacienţii expuşi la ruxolitinib şi la 0,9% dintre pacienţii expuşi la tratamentele de referinţă. Hemoragia gastrointestinal ă a fost raportată la 5,0% dintre pacienţii expuşi la ruxolitinib comparativ cu 3,1% dintre pacienţii expuşi la tratamentele de referinţă. Alte evenimente care au constat în hemoragie (inclusiv evenimente cum sunt epistaxis, hemoragie post-procedurală şi hematurie) au fost raportate la 13,3% dintre pacienţii trataţi cu ruxolitinib şi la 10,3% dintre pacienţii trataţi cu tratamentele de referinţă.

În perioada comparativă din studiile de fază 3 la pacienţii cu PV, au fost raportate evenimente care au constat în hemoragie (inclusiv hemoragie intracraniană şi gastro-intestinală, echimoze şi alte tipuri de hemoragie) la 16,8% dintre pacienţii trataţi cu ruxolitinib, la 15,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat cel mai bun tratament disponibil în studiul RESPONSE și la 12,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat cel mai bun tratament disponibil în studiul RESPONSE 2. Echimozele au fost raportate la 10,3% dintre pacienții tratați cu ruxolitinib, la 8,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat cel mai bun tratament disponibil în studiul RESPONSE și la 2,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat cel mai bun tratament disponibil în studiul RESPONSE 2. Nu au fost raportate evenimente de hemoragie intracraniană sau hemoragie gastro-intestinală la pacienţii cărora li s-a administrat ruxolitinib. Un pacient tratat cu ruxolitinib a prezentat un eveniment care a constat în hemoragie de gradul 3 (hemoragie post-procedurală); nu a fost raportată hemoragie de gradul 4. Alte evenimente care au constat în hemoragie (inclusiv evenimente cum sunt epistaxis, hemoragie post-procedurală, hemoragie gingivală) au fost raportate la 8,7% dintre pacienţii trataţi cu ruxolitinib, la 6,3% dintre pacienţii trataţi cu cel mai bun tratament disponibil în studiul RESPONSE și la 6,7% dintre pacienţii trataţi cu cel mai bun tratament disponibil în studiul RESPONSE 2.

Infecţii

În cadrul studiilor clinice pivot, de fază III privind MF, a fost raportată infecţia tractului urinar de gradul 3 sau 4 la 1,0% dintre pacienţi, herpes zoster la 4,3% dintre pacienţi şi tuberculoză la 1,0% dintre pacienţi. În studiile clinice de fază 3, sepsisul a fost raportat la 3,0% dintre pacienţi. O monitorizare extinsă a pacienţilor trataţi cu ruxolitinib nu a evidenţiat tendinţe de creştere a ratei de apariţie a sepsisului în timp.

În perioada de randomizare din studiul pivot la pacienţii cu PV, a fost raportat un caz (0,5%) de infecţie de gradul 3 CTCAE la nivelul căilor urinare şi niciun caz de infecţie a căilor urinare de gradul 4. Rata apariţiei herpes zoster a fost similară la pacienţii cu PV (4,3%) și la pacienţii cu MF (4,0%). A fost raportat un caz de nevralgie post-herpetică de gradul 3 CTCAE la pacienţii cu PV.

Tensiune arterială sistolică crescută

În cadrul studiilor clinice pivot de fază III la pacienţii cu MF, s-a înregistrat o creştere a tensiunii arteriale sistolice de 20 mmHg sau mai mult faţă de valoare de bază la 31,5% dintre pacienţii care au efectuat minimum o vizită comparativ cu 19,5% dintre pacienţii cărora li s-au administrat scheme de control. În studiul COMFORT-I (pacienţi cu MF), creşterea medie faţă de valoare de bază a TA (tensiunii arteriale) sistolice a fost de 0-2 mmHg la administrarea ruxolitinib comparativ cu o scădere de 2-5 mmHg în braţul în care s-a administrat placebo. În studiul COMFORT-II, valorile medii au evidenţiat o mică diferenţă între pacienţii trataţi cu ruxolitinib şi pacienţii cu MF trataţi cu scheme de control.

În perioada de randomizare din studiul pivot la pacienţii cu PV, tensiunea arterială sistolică medie a crescut cu 0,65 mmHg în braţul în care s-a administrat ruxolitinib comparativ cu o scăderea cu

2 mmHg a acesteia în braţul în care s-a administrat cel mai bun tratament disponibil.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu se cunoaşte antidotul pentru supradoza cu Jakavi. Au fost administrate doze unice de până la 200 mg cu un nivel acceptabil de tolerabilitate acută. Dozele repetate, mai mari decât doza

recomandată, sunt asociate cu mielosupresie crescută, inclusiv leucopenie, anemie şi trombocitopenie. Trebuie administrat tratamentul adecvat de susţinere a funcţiilor vitale.

Nu se aşteaptă ca hemodializa să crească eliminarea ruxolitinib.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, inhibitori ai protein kinazelor, codul ATC: L01XE18

Mecanism de acţiune

Ruxolitinib este un inhibitor selectiv al JAK kinazelor (JAK), JAK1 şi JAK2 (valori IC50 de 3,3 nM şi 2,8 nM pentru enzimele JAK1, respectiv JAK2). Acestea mediază semnalizarea unui număr de citokine şi factori de creştere care sunt importanţi în hematopoieză şi funcţia sistemului imun.

MF şi PV sunt neoplazii mieloproliferative, cunoscute a fi asociate cu dereglarea semnalizării JAK1 şi JAK2. Se consideră că la baza dereglării sunt incluse niveluri ridicate de citokine circulante care activează calea JAK-STAT, mutaţiile tip „gain-of-function”, cum este JAK2V617F, şi anularea mecanismelor de reglare negativă. Pacieţii cu MF prezintă o semnalizare JAK dereglată indiferent de prezenţa mutaţiei JAK2V617F. Mutaţii activate ale JAK2 (V617F sau exon 12) sunt identificate la >95% dintre pacienţii cu PV.

Ruxolitinib inhibă semnalizarea JAK-STAT şi proliferarea celulară în cazul modelelor celulare dependente de citokine ale neoplaziilor hematologice, ca şi proliferarea celulelor Ba/F3 devenite independente de citokine prin expresia proteinei mutante JAK2V617F, cu valori IC50 variind între 80

şi 320 nM.

Efecte farmacodinamice

Ruxolitinib inhibă fosforilarea STAT3 indusă de citokine în sângele integral la subiecţii sănătoşi, pacienţii cu MF şi pacienţii cu PV. Ruxolitinib a dus la inhibarea maximă a fosforilării STAT3 la 2 ore de la administrarea dozei, aceasta revenind aproape la valoarea iniţială într-un interval de timp de până la 8 ore atât la pacieţii sănătoşi, cât şi la pacienţii cu MF, fără a indica nicio acumulare de metaboliţi primari sau activi.

Creşterile nivelurilor bazale ale markerilor inflamatori asociaţi cu simptome constituţionale, cum sunt TNFα, IL-6 şi CRP la subiecţi cu MF, au scăzut în urma tratamentului cu ruxolitinib. Pacienţii cu MF nu au devenit refractari, în timp, la efectele farmacodinamice ale tratamentului cu ruxolitinib.

În mod similar, pacienţii cu PV au prezentat, de asemenea, creşteri faţă de valoarea iniţială a markerilor inflamatorii. Valorile acestor markeri au scăzut după tratamentul cu ruxolitinib.

În cadrul unui studiu minuţios privind intervalul QT la subiecţii sănătoşi, nu a existat nicio indicaţie a existenţei vreunui efect de prelungire QT/QTc a ruxolitinib administrat în doze unice de până la doza supraterapeutică de 200 mg, evidenţiind faptul că ruxolitinib nu are niciun efect asupra repolarizării cardiace.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Mielofibroză

Au fost efectuate două studii randomizate, de fază III (COMFORT-I şi COMFORT-II), la pacienţii cu MF (MF primară, MF post-policitemie vera sau MF post-trombocitemie esenţială). În ambele studii, pacienţii au prezentat splenomegalie palpabilă de minimum 5 cm sub rebordul costal şi o categorie de risc intermediar-2 sau risc ridicat în funcţie de Criteriile Convenite de Grupul de Lucru Internaţioal (IWG). Doza iniţială de Jakavi a fost stabilită în funcţie de numărul de trombocite.

COMFORT-I a fost un studiu dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, efectuat pe 309 pacienţi care au fost refractari sau care nu au fost candidaţi pentru tratamentul disponibil. Criteriul principal de eficacitate a fost procentul de subiecţi care au atins o reducere mai mare sau egală cu 35% din valoarea iniţială a volumului splenic, în săptămâna 24, conform măsurătorilor efectuate prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) sau computer tomograf (CT).

Criteriile finale secundare au inclus durata de menţinere a unei reduceri mai mari sau egale cu 35% din valoarea iniţială a volumului splenic, procentul de pacienţi care au prezentat o reducere mai mare sau egală cu 50% din scorul total al simptomelor, modificările scorurilor totale ale simptomelor, comparativ cu valoarea iniţială, în săptămâna 24, conform măsurătorilor înscrise în jurnalul v2.0 din Formularul de Evaluare a Simptomelor MF (MFSAF), precum şi supravieţuirea totală.

COMFORT-II a fost un studiu deschis, randomizat, efectuat pe 219 pacienţi. Pacienţii au fost randomizaţi 2:1 pentru a li se administra ruxolitinib comparativ cu cel mai bun tratament disponibil. În cadrul braţului de administrare a celui mai bun tratament disponibil, la 47% dintre pacienţi s-a administrat hidroxiuree, iar 16% dintre pacienţi au utilizat glucocorticoizi. Criteriul principal final de eficacitate a fost procentul de pacienţi care au atins o reducere mai mare sau egală cu 35% din valoarea iniţială a volumului splenic, în săptămâna 48, conform măsurătorilor efectuate prin RMN sau

CT.

Criteriile secundare finale de evaluare au inclus procentul de subiecţi care au atins o reducere mai mare sau egală cu 35% din valoarea iniţială a volumului splenic, în săptămâna 24, şi durata menţinerii unei reduceri mai mari sau egale cu 35% din valoarea iniţială a volumului splenic.

În cadrul COMFORT-I şi COMFORT-II, datele demografice iniţiale privind pacienţii şi caracteristicile bolii au fost comparabile între braţele de tratament.

Tabelul 2 Procentul de pacienţi care au atins o reducere mai mare sau egală cu 35% din valoarea iniţială a volumului splenic, în săptămâna 24, în cadrul COMFORT-I, şi în săptămâna 48 în cadrul COMFORT-II (ITT)

 

COMFORT-I

COMFORT-II

 

Jakavi

 

Placebo

Jakavi

 

Cel mai bun

 

(N=155)

 

(N=153)

(N=144)

 

tratament

 

 

 

 

 

 

disponibil

 

 

 

 

 

 

(N=72)

Momente

Săptămâna 24

Săptămâna 48

Număr (%) de subiecţi cu

65 (41,9)

 

1 (0,7)

41 (28,5)

 

volumul splenic redus cu

 

 

 

 

 

 

≥35%

 

 

 

 

 

 

Intervale de încredere 95%

34,1, 50,1

 

0, 3,6

21,3, 36,6

 

0,0, 5,0

Valoarea p

 

<0,0001

 

<0,0001

Un procent semnificativ mai mare de pacienţi din cadrul braţului de tratament în care s-a administrat Jakavi a atins o reducere mai mare sau egală cu 35% din valoarea iniţială a volumului splenic (Tabelul 2), indiferent de prezenţa sau absenţa mutaţiei JAK2V617F sau de subtipul bolii (MF primară, MF post-policitemie vera sau MF post-trombocitemie esenţială).

Tabelul 3 Procentul de pacienţi care au atins o reducere mai mare sau egală cu 35% din valoarea iniţială a volumului splenic după prezenţa mutaţiei JAK (set de siguranţă)

 

 

COMFORT-I

 

 

COMFORT-II

 

 

Jakavi

Placebo

Jakavi

Cel mai bun

 

 

 

 

 

 

 

tratament

 

 

 

 

 

 

 

disponibil

Prezenţa

Pozitiv

Negativ

Pozitiv

Negativ

Pozitiv

Negativ

Pozitiv

Negativ

mutaţiei JAK

(N=113)

(N=40)

(N=121)

(N=27)

(N=110)

(N=35)

(N=49)

(N=20)

 

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Număr (%)

de subiecţi cu

(47,8)

(27,5)

(0,8)

 

(32,7)

(14,3)

 

 

volum

 

 

 

 

 

 

 

 

splenic redus

 

 

 

 

 

 

 

 

cu ≥35%

 

 

 

 

 

 

 

 

Moment

După 24 săptămâni

 

 

După 48 săptămâni

 

 

Probabilitatea menţinerii răspunsului splenic (scădere ≥35%) la administrarea Jakavi timp de minimum 24 săptămâni a fost de 89% în COMFORT-I şi 87% în COMFORT-II; 52% dintre pacienţi au menţinut răspunsurile splenice timp de minimum 48 săptămâni în COMFORT-II.

În COMFORT-I, 45,9% subiecţi din grupul Jakavi a obţinut o îmbunătăţire de ≥50% comparativ cu valoarea iniţială a scorului total al simptomelor în săptămâna 24 (măsurat utilizând jurnalul MFSAF v2.0), comparativ cu 5,3% în grupul în care s-a administrat placebo (p<0,0001 utilizând testul chi pătrat). Modificarea medie a statusului global al stării de sănătate în săptămâna 24, conform măsurătorilor cu EORTC QLQ C30, a fost +12,3 pentru Jakavi şi -3,4 pentru placebo (p<0,0001).

În COMFORT-I, după o urmărire mediană de 34,3 luni, rata deceselor la pacienţii randomizaţi în braţul în care s-a administrat ruxolitinib a fost de 27,1% comparativ cu 35,1% la pacienţii randomizaţi pentru a li se administra placebo; RR 0,687; IÎ 95% 0,459-1,029; p=0,0668.

În COMFORT-I, după o perioadă mediană de urmărire de 61,7 luni, rata deceselor la pacienții randomizați în brațul de tratament în care s-a administrat ruxolitinib a fost de 44,5% (69 dintre

155 pacienți) comparativ cu 53,2% (82 din 154) dintre pacienții randomizați pentru a li se administra placebo. A existat o scădere cu 31% a riscului de deces în brațul de tratament cu ruxolitinib comparativ cu placebo (RR 0,69; IÎ 95% 0,50-0,96; p=0,025).

În COMFORT-II, după o urmărire mediană de 34,7 luni, rata deceselor la pacienţii randomizaţi în braţul în care s-a administrat ruxolitinib a fost de 19,9% comparativ cu 30,1% la pacienţii randomizaţi pentru a li se administra cel mai bun tratament disponibil; RR 0,48; IÎ 95% 0,28-0,85; p=0,009. În ambele studii, ratele mai mici ale deceselor observate în braţul în care s-a administrat ruxolitinib au fost, cu precădere, influenţate de rezultatele obţinute în subgrupele post policitemia vera şi post trombocitopenie esenţială.

În COMFORT-II, după o perioadă mediană de urmărire de 55,9 luni, rata deceselor la pacienții randomizați în brațul de tratament în care s-a administrat ruxolitinib a fost de 40,4% (59 din

146 pacienți) comparativ cu 47,9% (35 din 73 pacienți) dintre pacienții randomizați pentru a li se administra cel mai bun tratament disponibil. A existat o scădere cu 33% a riscului de deces în brațul de tratament cu ruxolitinib comparativ cu brațul în care s-a administrat cel mai bun tratament disponibil (RR 0,67; IÎ 95% 0,44-1,02; p=0,062).

Policitemia vera

Un studiu randomizat, deschis, activ controlat, de fază 3 (RESPONSE), a fost efectuat la 222 pacienţi cu PV, care au prezentat rezistenţă sau intoleranţă la hidroxiuree, conform definiţiei bazate pe criteriile publicate de grupul internaţional de lucru European LeukemiaNet (ELN). 110 pacienţi au fost randomizaţi în braţul în care s-a administrat ruxolitinib şi 112 pacienţi în braţul în care s-a administrat cel mai bun tratament disponibil. Doza iniţială de Jakavi a fost de 10 mg de două ori pe zi. Dozele au fost ulterior ajustate la pacienţi individuali în funcţie de tolerabilitate şi eficacitate, la o doză maximă de 25 mg de două ori pe zi. Cel mai bun tratament disponibil a fost selectat de investigator la fiecare pacient în parte şi a inclus hidroxiuree (59,5%), interferon/ interferon pegilat (11,7%), anagrelide (7,2%), pipobroman (1,8%) şi monitorizare (15,3%).

Datele demongrafice de la momentul iniţial şi carateristicile bolii au fost comparabile între cele două braţe de tratament. Vârsta mediană a fost de 60 ani (în intervalul 33 - 90 ani). Pacienţii din braţul în care s-a administrat ruxolitinib au fost diagnosticaţi cu PV pe o perioadă mediană de 8,2 ani. Acestora li se administrase anterior hidroxiuree pentru o perioadă mediană de aproximativ 3 ani. La cei mai mulţi dintre pacienţi (>80%) se efectuaseră minimum două flebotomii în cele 24 săptămâni de dinaintea screening-ului. Nu există date comparative privind supravieţuirea pe termen lung şi incidenţa complicaţiilor bolii.

Criteriul principal final compus a fost procentul de pacienţi care au fost eligibili atât prin absenţa flebotomiei (control HCT), cât şi prin reducerea cu ≥35% a volumului splenic comparativ cu valoarea iniţială în săptămâna 32. Eligibilitatea pentru flebotomie a fost definită ca fiind un HCT confirmat de >45%, şi anume minimum 3 puncte procentuale peste valoarea HCT obţinută iniţial sau un HCT confirmat de >48%, oricare dintre acesta a avut valoarea mai mică. Criteriile secundare finale importante au inclus procentul de pacienţi care au îndeplinit criteriul principal final şi nu au prezentat progresia bolii în săptămâna 48, ca şi procentul de pacienţi care au obţinut o remisie hematologică completă în săptămâna 32.

Studiul şi-a atins obiectivul principal şi un procent mai mare dintre pacienţii din grupul Jakavi a îndeplinit criteriul principal final compus şi fiecare dintre componentele sale individuale. Mult mai mulţi pacienţi trataţi cu Jakavi (23%) au obţinut un răspuns primar (p<0,0001) comparativ cu cel mai bun tratament disponibil (0,9%). A fost realizat controlul hematocritului la 60% dintre pacienţii din braţul în care s-a adminstrat Jakavi comparativ cu 18,8% în braţul în care s-a administrat cel mai bun tratament disponibil şi a fost înregistrată o reducere de ≥35% a volumului splenic la 40% dintre pacienţii din braţul în care s-a administrat Jakavi comparativ cu 0,9% din braţul în care s-a administrat cel mai bun tratament disponibil (Figura 1).

De asemenea, au fost îndeplinite ambele criterii secundare. Procentul de pacienţi care au atins remisia hematologică completă a fost de 23,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Jakavi comparativ cu 8,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat cel mai bun tratament disponibil (p=0,0013), iar procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns primar durabil în săptămâna 48 a fost de 20% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Jakavi şi 0,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat cel mai bun tratament disponibil (p<0,0001).

Figura 1 Pacienţi care au îndeplinit criteriul final principal şi componentele criteriului final principal în săptămâna 32

 

 

Valoare p: < .0001

 

 

 

 

Raportul cotelor

Componente individuale ale Răspunsului Primar în

 

 

 

(ruxolitinib/Cea mai bună

 

 

săptămâna 32

 

 

terapie disponibilă)

 

 

 

 

 

 

și IÎ 95%:

.RUX

 

 

 

32,67 (5,04, 1337)

 

.BAT

 

 

 

ților

 

 

 

 

 

 

 

pacien

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Procentajul

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Criteriu primar final compus în Reducere de ≥35% a volumului

Controlul hematocritului fără

săptămâna 32

splenic

flebotomie

Simptomele au fost evaluate utilizând jurnalul electronic al pacientului privind scorul simptomelor totale (SST) MPN-SAF, care a cuprins 14 întrebări. În săptămâna 32, 49% şi 64% dintre pacienţii trataţi cu ruxolitinib au prezentat o reducere de ≥50% a TSS-14, respectiv TSS-5, comparativ cu numai 5% şi 11% dintre pacienţii trataţi cu cel mai bun tratament disponibil.

Percepţia beneficiilor tratamentului a fost măsurată cu ajutorul Chestionarului referitor la impresia globală a pacientului privind modificările (PGIC). 66% dintre pacienţii trataţi cu ruxolitinib comparativ cu 19% dintre pacienţii trataţi cu cel mai bun tratament disponibil au raportat o ameliorare la numai patru săptămâni de la începerea tratamentului. Îmbunătăţirea percepţiei beneficiilor tratamentului a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu ruxolitinib în săptămâna 32 (78% comparativ cu 33%).

În săptămâna 80, au fost efectuate analize suplimentare numai în brațul de tratament în care s-a administrat Jakavi, din studiul RESPONSE pentru a evalua durabilitatea răspunsului. În acest braț de tratament, la 83% dintre pacienți încă li se administra tratament la momentul centralizării datelor din săptămâna 80. Dintre pacienții care au obținut un răspuns primar în săptămâna 32, 80% au menținut răspunsul timp de minimum 48 săptămâni de la răspunsul inițial.

Un al doilea studiu deschis, randomizat, controlat activ, de fază 3b (RESPONSE 2) a fost efectuat la 149 pacienți PV care au prezentat rezistență sau intoleranță la hidroxiuree, dar fără splenomegalie palpabilă. Obiectivul primar, definit ca procentul de pacienți care au obținut controlul HCT (absența eligibilității pentru flebotomie) în săptămâna 28 a fost îndeplinit (62,2% în brațul de tratament în care s-a administrat Jakavi comparativ cu 18,7% în brațul de tratament în care s-a administrat cel mai bun tratament disponibil). De asemenea, obiectivul secundar cheie, definit ca procentul de pacienți care au atins remisie hematologică completă în săptămâna 28 a fost îndeplinit (23,0% în brațul de tratament în care s-a administrat Jakavi comparativ cu 5,3% în brațul de tratament în care s-a administrat cel mai bun tratament disponibil).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Jakavi la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul MF (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Ruxolitinib este un compus care aparţine clasei 1 din Sistemul de Clasificare Biofarmaceutică (SCPF), cu caracteristici de permeabilitate ridicată, solubilitate ridicată şi dizolvare rapidă. În studiile clinice, ruxolitinib este absorbit rapid după administrarea pe cale orală, cu concentraţia plasmatică maximă (Cmax) atinsă în aproximativ 1 oră de la administrarea dozei. Pe baza unui studiu al echilibrului masei efectuat la om, absorbţia orală a ruxolitinib, sub formă de ruxolitinib sau de metaboliţi formaţi în timpul primului pasaj, este de 95% sau mai mare. Valoarea medie a Cmax a ruxolitinib şi expunerea totală (ASC) au crescut proporţional cu doza la administrarea unei doze unice între 5 şi 200 mg. Nu a existat nicio modificare relevantă din punct de vedere clinic în farmacocinetica ruxolitinib la administrarea unei mese cu conţinut ridicat de lipide. Cmax medie a scăzut moderat (24%) în timp ce ASC medie a rămas aproximativ nemodificată (creştere 4%) la administrarea dozei împreună cu o masă cu conţinut ridicat de lipide.

Distribuţie

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 75 litri la pacienţii cu MF şi

PV. La concentraţiile relevante din punct de vedere clinic ale ruxolitinib, legarea la proteinele plasmatice in vitro este de aproximativ 97%, în cea mai mare parte legându-se de albumină. Un studiu efectuat prin autoradiografia întregului corp la şobolan a evidenţiat faptul că ruxolitinib nu trece de bariera heato-encefalică.

Metabolizare

Ruxolitinib este metabolizat, în principal, de izoenzima CYP3A4 (>50%), cu o contribuţie suplimentară de la izoenzima CYP2C9. Compusul primar este entitatea predominantă în plasma umană, reprezentând aproximativ 60% din materialul aferent medicamentului aflat în circulaţie. Doi metaboliţi majori şi activi sunt prezenţi în plasmă, reprezentând 25% şi 11% din ASC a compusului primar. Aceşti metaboliţi deţin între o jumătate şi o cincime din activitatea farmacologică aferentă JAK primar. Suma totală a tuturor metaboliţilor activi contribuie la 18% din farmacodinamica totală a ruxolitinib. La concentraţii relevante din punct de vedere clinic, ruxolitinib nu inhibă izoenzimele CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4 şi nu este un inductor potent al CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4 pe baza studiilor efectuate in vitro. In vitro, datele indică faptul că ruxolitinib poate inhiba P-gp şi BCRP.

Eliminare

Ruxolitinib este eliminat, în principal, prin metabolizare. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a ruxolitinib este de aproximativ 3 ore. În urma administrării unei doze unice orale de ruxolitinib marcat cu [14C] la subiecţi adulţi sănătoşi, eliminarea a avut loc, în principal, prin metabolizare, 74% din radioactivitate eliminându-se prin urină, iar 22% prin materiile fecale. Medicamentul părinte nemodificat a reprezentat mai puţin de 1% din radioactivitatea totală eliminată.

Liniaritate/Non-liniaritate

Proporţionalitatea dozei a fost demonstrată în cadrul studiilor cu doză unică şi multiplă.

Grupe speciale de pacienţi

Efectele vârstei, sexului sau rasei

Pe baza studiilor efectuate la subiecţii sănătoşi, nu au fost observate diferenţe relevante privind farmacocinetica ruxolitinib cu privire la sex şi rasă. Într-o evaluare a farmacocineticii la pacienţii cu MF, nu a fost evidentă nicio relaţie între clearance-ul oral şi vârsta sau rasa pacientului. Clearance-ul oral anticipat a fost de 17,7 l/h la femei şi 22,1 l/h la bărbaţi, cu o variabilitate între subiecţi de 39% la pacienţii cu MF. Clearance-ul a fost de 12,7 l/h la pacienţii cu PV, cu o variabilitate între subiecţi de 42% şi fără nicio relaţie aparentă între clearance-ul oral şi sexul, vârsta sau rasa pacientului, pe baza evaluării farmacocinetice a populaţiei la pacienţii cu PV.

Copii şi adolescenţi

Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea Jakavi la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 „Copii şi adolescenţi”).

Insuficienţă renală

Funcţia renală a fost stabilită utilizând atât Modificarea Dietei în Boala Renală (MDBR) şi creatinina urinară. În urma administrării unei doze unice de ruxolitinib de 25 mg, expunerea la ruxolitinib a fost similară la pacienţii cu diverse grade de insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală. Cu toate acestea, valorile plasmatice ale ASC ale metaboliţilor ruxolitinib au avut tendinţa de a creşte odată cu creşterea severităţii insuficienţei renale, crescând cel mai pronunţat la subiecţii cu insuficienţă renală severă. Nu se cunoaşte dacă expunerea crescută la metabolit ridică probleme de siguranţă. Se recomandă modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi cu boală renală terminală (vezi pct. 4.2). Administrarea numai odată cu efectuarea dializei reduce expunerea la metabolit, dar şi efectul farmacodinamic, mai ales în zilele dintre şedinţele de dializă.

Insuficienţă hepatică

În urma administrării unei doze unice de ruxolitinib de 25 mg la pacienţii cu diverse grade de insuficienţă hepatică, ASC medie a ruxolitinib a crescut la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată şi severă, cu 87%, 28%, respectiv 65%, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală. Nu a existat nicio relaţie clară între ASC şi gradul de insuficienţă hepatică pe baza scorurilor Child- Pugh. Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică a fost prelungit la pacienţii cu insuficienţă hepatică comparativ cu subiecţii sănătoşi (4,1-5,0 ore comparativ cu 2,8 ore). Se recomandă reducerea dozei cu aproximativ 50% la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).

5.3Date preclinice de siguranţă

Ruxolitinib a fost evaluat în cadrul studiilor farmacologice de siguranţă, de toxicitatea dozei repetate, genotoxicitate şi toxicitatea funcţiei de reproducere şi în cadrul unui studiu de carcinogenitate. Organele-ţintă asociate cu acţiunea farmacologică a ruxolitinib în cadrul studiilor privind toxicitatea la doze repetate includ măduva osoasă, sângele periferic şi ţesuturile limfoide. La câine au fost observate infecţii asociate, în general, cu imunosupresia. În cadrul unui studiu de telemetrie la câine, au fost observate reduceri adverse ale tensiunii arteriale împreună cu creşteri ale ritmului cardiac şi o reducere adversă a volumului pe minut a fost observată în cadrul unui studiu privind funcţia respiratorie la şobolan. În cadrul studiilor la câine şi şobolan, marjele (pe baza Cmax nelegată) la nivel non-advers au fost de 15,7, respectiv 10,4 mai mari decât doza maximă recomandată la om de 25 mg de două ori pe zi. Într-o evaluare a efectelor neurofarmacologice ale ruxolitinib nu au fost observate efecte.

Ruxolitinib a redus greutatea fetală şi a crescut pierderea post-implantare în cadrul studiilor la animale. Nu au existat dovezi ale unui efect teratogen la şobolan şi iepure. Cu toate acestea, marjele de expunere comparativ cu cea mai ridicată doză clinică au fost reduse, prin urmare, rezultatele au o relevanţă limitată pentru om. Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii. În cadrul unui studiu privind dezvoltarea prenatală şi postnatală, au fost observate o perioadă gestaţională uşor prelungită, un număr redus al situsurilor de implantare şi un număr redus al puilor născuţi. La pui, au fost observate o greutate corporală iniţială medie scăzută şi perioade scurte creştere ponderală medie scăzută. La şobolan, în timpul alăptării, ruxolitinib şi/sau metaboliţii săi au fost eliminaţi în lapte cu o concentraţie de 13 ori mai mare decât concentraţia plasmatică maternă. Ruxolitinib nu a fost mutagen sau clastogen. Ruxolitinib nu a fost carcinogen în modelul transgenic Tg.rasH2 la şoarece.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Celuloză microcristalină

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Povidonă K30

Hidroxipropilceluloză 300 până la 600 cps

Lactoză monohidrat

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Ambalaje cu blistere din PVC/PCTFE/aluminiu conţinând 14 sau 56 comprimate sau ambalaje colective conţinând 168 (3 ambalaje a 56) comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Jakavi 5 mg comprimate

EU/1/12/773/004-006

Jakavi 10 mg comprimate

EU/1/12/773/014-016

Jakavi 15 mg comprimate

EU/1/12/773/007-009

Jakavi 20 mg comprimate

EU/1/12/773/010-012

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 23 august 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate