Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Januvia (sitagliptin) – Rezumatul caracteristicilor produsului - A10BH01

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiJanuvia
Cod ATCA10BH01
Substanţăsitagliptin
ProducătorMerck Sharp

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Januvia 25 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine fosfat de sitagliptin monohidrat, echivalent cu 25 mg sitagliptin. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat filmat rotund, de culoare roz, cu inscripţia „221” pe una dintre feţe.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Pentru pacienţii adulţi cu diabet zaharat de tip 2, Januvia este indicat pentru îmbunătăţirea controlului glicemic:

sub formă de monoterapie

la pacienţi controlaţi inadecvat doar prin dietă şi exerciţiu fizic şi pentru care metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

sub formă de terapie orală dublă în asociere cu

metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus metforminul în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat.

o sulfoniluree, când dieta şi exerciţiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat şi când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

un agonist al receptorilor gama activaţi de proliferatorul peroxizomilor (PPARγ) (de exemplu, o tiazolidindionă), când utilizarea unui agonist PPARγ este corespunzătoare şi când dieta şi exerciţiul fizic plus agonistul PPARγ în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat.

sub formă de terapie orală triplă în asociere cu

o sulfoniluree şi metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia dublă cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat.

un agonist PPARγ şi metformin, când utilizarea unui agonist PPARγ este corespunzătoare şi când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia dublă cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat.

Januvia este indicat, de asemenea, sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformin), când dieta şi exerciţiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat.

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Doza este de sitagliptin 100 mg o dată pe zi. În cazul administrării în asociere cu metformin şi/sau un agonist PPARγ, doza de metformin şi/sau de agonist PPAR trebuie menţinută, iar Januvia trebuie administrat concomitent.

În cazul în care Januvia este administrat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau de insulină, pentru a diminua riscul hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

În cazul în care este omisă o doză de Januvia, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi.

Grupuri speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Atunci când se are în vedere utilizarea de sitagliptin în asociere cu un alt medicament antidiabetic, trebuie verificate condiţiile de utilizare a acestuia la pacienţii cu insuficienţă renală.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei [ClCr] 50 ml/min).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (ClCr 30 până la < 50 ml/min), doza de Januvia este de 50 mg, o dată pe zi.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST) necesitând hemodializă sau dializă peritoneală, doza de Januvia este de 25 mg, o dată pe zi. Tratamentul poate fi administrat indiferent de momentul dializei.

Deoarece este necesară ajustarea dozei pe baza funcţiei renale, se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului cu Januvia şi periodic după aceea.

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Januvia nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă și se recomandă prudență (vezi pct. 5.2).

Cu toate acestea, deoarece sitagliptin este eliminat în principal pe cale renală, nu este de așteptat ca insuficiența hepatică severă să afecteze farmacocinetica sitagliptin.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă.

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea sitagliptin la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Januvia se poate administra cu sau fără alimente.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

Januvia nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Pancreatita acută

Utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Remisiunea pancreatitei a fost observată după întreruperea administrării de sitagliptin (cu sau fără tratament de susţinere), dar foarte rar au fost raportate cazuri de pancreatită necrotică sau hemoragică şi/sau deces. Dacă se suspectează pancreatita, Januvia şi alte medicamente potenţial suspecte trebuie întrerupte; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu Januvia nu trebuie reluat. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.

Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu alte medicamente antihiperglicemice

În studiile clinice în care s-a administrat Januvia în monoterapie şi în cadrul tratamentului asociat cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin şi/sau un agonist PPARγ), frecvenţele de apariţie a hipoglicemiei raportate pentru sitagliptin au fost similare cu cele raportate la pacienţii la care s-a administrat placebo. A fost observată apariţia hipoglicemiei la utilizarea de sitagliptin în asociere cu insulină sau cu o sulfoniluree. De aceea, pentru a diminua riscul hipoglicemiei trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau de insulină (vezi pct. 4.2).

Insuficienţa renală

Sitagliptin este excretat pe cale renală. Pentru a atinge concentraţii plasmatice ale sitagliptin similare celor ale pacienţilor cu funcţie renală normală, sunt recomandate doze mai mici la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă, precum şi la pacienţii cu BRST necesitând hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Atunci când se are în vedere utilizarea de sitagliptin în asociere cu un alt medicament antidiabetic, trebuie verificate condiţiile de utilizare a acestuia la pacienţii cu insuficienţă renală.

Reacţii de hipersensibilitate

După punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu sitagliptin au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave. Aceste reacţii includ anafilaxie, edem angioneurotic şi afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-Johnson. Debutul acestor reacţii a avut loc în primele 3 luni după iniţierea tratamentului, unele raportări înregistrându-se după prima doză. În cazul în care este suspectată o reacţie de hipersensibilitate, tratamentul cu Januvia trebuie întrerupt. Alte cauze posibile ale evenimentului trebuie analizate şi trebuie inițiat un tratament alternativ pentru diabetul zaharat.

Pemfigoid bulos

După punerea pe piață, la pacienții cărora li s-au administrat inhibitori DPP-4 inclusiv sitagliptin, au existat raportări privind apariția pemfigoidului bulos. În cazul în care este suspectată apariția pemfigoidului bulos, administrarea Januvia trebuie întreruptă.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele altor medicamente asupra sitagliptin

Datele clinice descrise mai jos sugerează că riscul pentru interacţiunile clinic semnificative prin administrarea asociată a acestor medicamente este mic.

Studiile in vitro au arătat că principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, cu contribuţia CYP2C8. La pacienţii cu funcţie renală normală, metabolizarea, inclusiv prin CYP3A4, joacă doar un rol mic în clearance-ul sitagliptinului. Metabolizarea poate juca un rol semnificativ în eliminarea sitagliptin în insuficienţa renală severă sau boala renală în stadiu terminal (BRST). Din acest motiv, este posibil ca inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu: ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicină) să altereze farmacocinetica sitagliptin la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau BRST. Efectele inhibitorilor puternici ai CYP3A4 în insuficienţa renală nu au fost evaluate într-un studiu clinic.

Studiile in vitro privind transportul au arătat că sitagliptin este un substrat al glicoproteinei-p şi al transportorului-3 al anionului organic (OAT3). Transportul de sitagliptin mediat de OAT3 a fost inhibat in vitro de către probenecid, deşi riscul interacţiunilor semnificative clinic este considerat a fi mic. Administrarea concomitentă de inhibitori OAT3 nu a fost evaluată in vivo.

Metformin: Administrarea concomitentă a unor doze multiple de 1000 mg metformin de 2 ori pe zi cu 50 mg sitagliptin nu a modificat în mod semnificativ farmacocinetica sitagliptin la pacienţii cu diabet zaharat tip 2.

Ciclosporină: A fost efectuat un studiu pentru evaluarea efectului ciclosporinei, un inhibitor potent al glicoproteinei-p, asupra farmacocineticii sitagliptin. Administrarea unei doze orale unice de 100 mg sitagliptin concomitent cu o doză orală unică de 600 mg ciclosporină a crescut ASC şi Cmax ale sitagliptin cu aproximativ 29 %, respectiv 68 %. Aceste modificări ale farmacocineticii sitagliptin nu au fost considerate clinic semnificative. Clearance-ul renal al sitagliptin nu s-a modificat în mod semnificativ. Aşadar, nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative cu alţi inhibitori ai glicoproteinei-p.

Efectele sitagliptin asupra altor medicamente

Digoxină: Sitagliptin a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină. După administrarea zilnică a 0,25 mg digoxină concomitent cu 100 mg de sitagliptin zilnic, timp de 10 zile,

ASC plasmatică a digoxinei a crescut în medie cu 11 %, iar Cmax plasmatică în medie cu 18 %. Nu se recomandă ajustarea dozei de digoxină. Cu toate acestea, pacienţii cu risc de toxicitate digoxinică

trebuie monitorizaţi atunci când sitagliptinul şi digoxina sunt administrate concomitent.

Datele sugerează că in vitro, sitagliptin nu inhibă, nici nu induce izoenzimele CYP450. În studii clinice, sitagliptin nu a influenţat semnificativ farmacocinetica metforminului, gliburidei, simvastatinei, rosiglitazonei, warfarinei sau a contraceptivelor orale, furnizând dovezi in vivo ale unei capacităţi reduse de interacţiune cu substraturi ale CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 şi transportorului cationic organic (TCO). Sitagliptin poate fi un inhibitor slab al glicoproteinei-p in vivo.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea sitagliptin la femeile gravide. Studiile la animale au indicat toxicitate reproductivă la doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Datorită lipsei datelor la om, Januvia nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă sitagliptin este excretat în laptele uman. Studiile la animale au indicat excreţia sitagliptin în laptele matern. Januvia nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Datele la animale nu sugerează un efect al tratamentului cu sitagliptin asupra fertilităţii masculine şi feminine. Nu există date disponibile la om.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Januvia nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când conduceţi vehicule şi folosiţi utilaje trebuie avut în vedere că au fost raportate ameţeală şi somnolenţă.

În plus, pacienţii trebuie atenţionaţi asupra riscului de hipoglicemie atunci când Januvia este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Au fost raportate reacţii adverse grave, incluzând pancreatită şi reacţii de hipersensibilitate. Hipoglicemia a fost raportată la utilizarea în asociere cu sulfoniluree (4,7 % - 13,8 %) şi insulină (9,6 %) (vezi pct. 4.4).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos (Tabelul 1) pe aparate, organe şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabel 1. Frecvenţa reacţiilor adverse observată în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo şi în experienţa după punerea pe piaţă pentru sitagliptin în monoterapie

Reacţie adversă

Frecvenţa reacţiei adverse

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

reacţii de hipersensibilitate, incluzând răspunsuri

Frecvenţă necunoscută

anafilactice *,

 

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

hipoglicemie

Frecvente

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

cefalee

Frecvente

amețeli

Mai puţin frecvente

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

boală pulmonară interstiţială*

Frecvenţă necunoscută

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

constipaţie

Mai puţin frecvente

vărsături*

Frecvenţă necunoscută

pancreatită acută *,,‡

Frecvenţă necunoscută

pancreatită hemoragică şi necrotică letală şi non

Frecvenţă necunoscută

letală*,

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

prurit*

Mai puţin frecvente

angioedem*,

Frecvenţă necunoscută

erupţie cutanată tranzitorie*,

Frecvenţă necunoscută

urticarie*,

Frecvenţă necunoscută

vasculită cutanată*,

Frecvenţă necunoscută

Reacţie adversă

Frecvenţa reacţiei adverse

afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul

Frecvenţă necunoscută

Stevens Johnson*,

pemfigoid bulos*

Frecvenţă necunoscută

 

 

Tulburări musculo scheletice şi ale ţesutului

 

conjunctiv

 

artralgie*

Frecvenţă necunoscută

mialgie*

Frecvenţă necunoscută

dorsalgie*

Frecvenţă necunoscută

artropatie*

Frecvenţă necunoscută

 

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

insuficienţă renală*

Frecvenţă necunoscută

insuficienţă renală acută*

Frecvenţă necunoscută

*Reacţiile adverse au fost observate prin supravegherea după punerea pe piaţă.

Vezi pct. 4.4.

Vezi mai jos studiul TECOS privind siguranța cardiovasculară.

Descrierea reacțiilor adverse suspectate

În plus faţă de reacţiile adverse legate de medicament descrise mai sus, au fost raportate reacţii adverse, fără referire la relaţia de cauzalitate cu medicamentele, care au apărut în proporţie de cel puţin 5 % şi mai frecvent la pacienţii trataţi cu sitagliptin şi care au inclus infecţii ale tractului respirator superior şi nazofaringite. Au fost raportate reacţii adverse suplimentare, fără referire la relaţia de cauzalitate cu medicamentele, care au apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin (nu au atins nivelul de 5 %, dar au apărut cu o incidenţă mai mare de 0,5 % la sitagliptin faţă de cea din grupul de control) ce au inclus osteoartrită şi dureri la nivelul extremităţilor.

Unele reacții adverse au fost observate mai frecvent în studiile privind utilizarea în asociere a sitagliptin cu alte medicamente antidiabetice, decât în studiile privind utilizarea de sitagliptin în monoterapie. Acestea au inclus hipoglicemie (frecvența de apariție: foarte frecvente la asocierea cu sulfoniluree și metformin), gripă (frecvente la asocierea cu insulină (cu sau fără metformin)), greață și vărsături (frecvente la asocierea cu metformin), flatulență (frecvente la asocierea cu metformin sau pioglitazonă), constipație (frecvente la asocierea cu sulfoniluree și metformin), edem periferic (frecvente la asocierea cu pioglitazonă sau pioglitazonă și metformin în combinație), somnolență și diaree (mai puțin frecvente la asocierea cu metformin) și xerostomie (mai puțin frecvente la asocierea cu insulină (cu sau fără metformin)).

Studiul TECOS privind siguranța cardiovasculară

Studiul care evaluează efectele cardiovasculare în urma administrării sitagliptin (TECOS) a inclus 7332 pacienți cărora li s-a administrat sitagliptin, 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea la momentul inițial a RFCe a fost ≥30 și <50 ml/min/1,73 m2), și 7339 pacienți tratați cu placebo din populația în intenție de tratament. Ambele tratamente au fost adăugate la schema terapeutică obișnuită care urmărește standardele regionale pentru valorile HbA1c și factorii de risc CV. Incidența globală a evenimentelor adverse grave la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin a fost similară cu cea în cazul pacienților care au utilizat placebo.

În populația în intenție de tratament, printre pacienții care utilizau insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 2,7% la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin și 2,5% la pacienții cărora li s-a administrat placebo; printre pacienții care nu au utilizat insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 1% la pacienții tratați cu sitagliptin și 0,7% la pacienții tratați cu placebo. Incidența evenimentelor confirmate de apariție a pancreatitei a fost de 0,3% la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin și 0,2% la pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

În studii clinice controlate, cu subiecţi sănătoşi, au fost administrate doze unice de până la 800 mg sitagliptin. În unul dintre studii au fost observate, la o doză de 800 mg sitagliptin, creşteri minime ale QTc, care nu au fost considerate relevante clinic. În studiile clinice nu există experienţă cu doze mai mari de 800 mg. În studii clinice de Fază 1 cu administrare de doze repetate, la administrarea sitagliptinului în doze de până la 600 mg pe zi pentru perioade de până la 10 zile şi 400 mg pe zi pentru perioade de până la 28 zile nu au fost observate reacţii adverse clinice având legătură cu doza.

În cazul supradozajului, este rezonabilă aplicarea măsurilor obişnuite de susţinere, de exemplu îndepărtarea substanţei neabsorbite din tractul gastro-intestinal, monitorizare clinică (inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului de susţinere.

Sitagliptin se elimină în proporţie mică prin dializă. În studii clinice, într-o şedinţă de 3 până la 4 ore de hemodializă a fost îndepărtată aproximativ 13,5 % din doză. Dacă este cazul, trebuie avută în vedere hemodializa prelungită. Nu se cunoaşte dacă sitagliptin este dializabil prin dializă peritoneală.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, inhibitori ai dipeptidil peptidazei (DPP-4), codul ATC: A10BH01.

Mecanism de acţiune

Januvia face parte dintr-o clasă de medicamente antihiperglicemiante orale, denumită inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4). Ameliorarea controlului glicemic observată cu acest medicament poate fi mediată prin creşterea valorilor hormonilor incretinici activi. Hormonii incretinici, care includ peptidul 1 glucagon-like (PGL-1) şi polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (PIG), sunt eliberaţi din intestin pe tot parcursul zilei, iar concentraţiile lor cresc ca răspuns la ingestia de alimente. Aceşti hormoni fac parte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Când concentraţiile glucozei în sânge sunt normale sau crescute, PGL-1 şi PIG cresc sinteza şi eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice, prin căi de semnalizare intracelulară care implică AMP-ul ciclic. Tratamentul cu PGL-1 sau cu inhibitori ai DPP-4 pe modele animale de diabet zaharat tip 2 a demonstrat îmbunătăţirea răspunsului celulelor beta la glucoză şi stimularea biosintezei şi eliberării insulinei. În cazul unor concentraţii mai mari de insulină, preluarea glucozei în ţesuturi este crescută. În plus, PGL-1 reduce secreţia de glucagon din celulele alfa pancreatice. Concentraţiile reduse de glucagon, împreună cu concentraţiile mai mari de insulină, duc la o producţie hepatică mai redusă de glucoză, determinând scăderea glicemiei. Efectele PGL-1 şi PIG sunt dependente de glucoză, astfel încât atunci când concentraţiile glucozei în sânge sunt mici nu se observă stimularea eliberării de insulină şi supresia secreţiei de glucagon de către PGL-1. Atât pentru PGL-1 cât şi pentru PIG, stimularea eliberării de insulină este intensificată atunci când glucoza creşte peste concentraţiile normale. În plus, PGL-1 nu afectează răspunsul normal al glucagonului la hipoglicemie. Activitatea PGL-1 şi PIG este limitată de enzima DPP-4, care hidrolizează rapid hormonii incretinici în metaboliţi inactivi. Sitagliptin împiedică hidroliza hormonilor incretinici de către DPP-4, crescând astfel concentraţiile plasmatice ale formelor active de PGL-1 şi PIG. Prin creşterea valorilor hormonilor incretinici activi, sitagliptin creşte eliberarea de insulină şi scade valorile de glucagon, într-un mod dependent de glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2 cu hiperglicemie, aceste modificări ale valorilor insulinei şi glucagonului determină scăderea

hemoglobinei A1c (HbA1c) şi scăderea glicemiei á jeun şi postprandiale. Mecanismul dependent de glucoză al sitagliptinului este diferit de mecanismul sulfonilureei, care creşte secreţia de insulină chiar dacă valorile glucozei sunt mici şi poate determina hipoglicemie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi la subiecţii normali. Sitagliptin este un inhibitor potent şi înalt selectiv al enzimei DPP-4 iar la concentraţii terapeutice nu inhibă enzimele înrudite DPP-8 sau DPP-9.

Într-un studiu cu durata de două zile efectuat la subiecţi sănătoşi, sitagliptin administrat în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1, în timp ce metforminul administrat în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1 şi ale PGL-1 total în proporţii similare. Administrarea asociată de sitagliptin şi metformin a avut un efect aditiv asupra concentraţiilor formei active de PGL-1. Sitagliptinul, dar nu şi metforminul, a crescut concentraţiile formei active de PIG.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Per global, sitagliptinul a îmbunătăţit controlul glicemic atunci când a fost utilizat sub formă de monoterapie sau sub forma unui tratament combinat (vezi Tabelul 2).

Pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei monoterapiei cu sitagliptin au fost efectuate două studii. Tratamentul cu sitagliptin în doză de 100 mg administrat o dată pe zi în monoterapie a fost asociat cu ameliorări semnificative, comparativ cu placebo, ale valorilor HbA1c, ale glicemiei á jeun (GJ) şi ale glicemiei determinate la 2 ore postprandial (GPP la 2 ore) în cadrul a două studii clinice, unul cu durată de 18 săptămâni şi celălalt cu durată de 24 săptămâni. S-a observat îmbunătăţirea markerilor surogat ai funcţiei celulelor beta, inclusiv HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β – Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul proinsulină-insulină şi parametrii de responsivitate a celulelor beta, din cadrul testului de toleranţă la glucoză cu determinări frecvente. Incidenţa observată a hipoglicemiei la pacienţii trataţi cu sitagliptin a fost similară cu placebo. În cursul terapiei cu sitagliptin, greutatea corporală nu a crescut faţă de cea iniţială în niciunul dintre studii, comparativ cu o uşoară scădere înregistrată la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

În cadrul a două studii clinice cu durată de 24 săptămâni în care sitagliptinul a fost utilizat ca terapie adăugată, într-unul în asociere cu metformin şi în celălalt în asociere cu pioglitazonă, sitagliptinul în doză de 100 mg o dată pe zi a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici în comparaţie cu placebo. Modificarea greutăţii corporale faţă de momentul iniţial a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin comparativ cu placebo. În aceste studii, incidenţa hipoglicemiei raportate a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin, comparativ cu placebo.

Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la glimepiridă în monoterapie sau glimepiridă în asociere cu metformin. Adăugarea sitagliptinului fie la glimepiridă în monoterapie, fie la glimepiridă şi metformin a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Pacienţii trataţi cu sitagliptin au prezentat o creştere modestă a greutăţii corporale comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo.

Un studiu clinic cu durata de 26 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la asocierea dintre pioglitazonă şi metformin. Adăugarea sitagliptinului la pioglitazonă şi metformin a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Modificarea greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Incidenţa hipoglicemiei a fost de asemenea similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin sau cu placebo.

Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la insulină (la o doză stabilă pentru cel puţin 10 săptămâni) cu sau fără metformin (cel puţin 1500 mg). La pacienţi utilizând insulină premixată, doza zilnică medie a fost de 70,9 U pe zi. La pacienţi utilizând insulină non-premixată (cu durată de acţiune intermediară/lungă), doza zilnică medie a fost de 44,3 U pe zi. Adăugarea sitagliptinului la insulină a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor

glicemici. Nu a existat nicio modificare semnificativă a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială în niciunul dintre grupuri.

Într-un studiu clinic cu design factorial cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, administrarea iniţială de sitagliptin 50 mg de două ori pe zi în asociere cu metformin (500 mg sau 1000 mg de două ori pe zi) a determinat îmbunătăţiri semnificative ale valorilor parametrilor glicemici, comparativ cu fiecare administrare a acestora în monoterapie. Scăderea greutăţii corporale în cazul administrării sitagliptinului în asociere cu metformin a fost similară cu cea observată la administrarea metforminului în monoterapie sau la administrarea placebo; la pacienţii cărora li s-a administrat sitagliptin în monoterapie nu s-a înregistrat nicio modificare faţă de valoarea iniţială. Incidenţa hipoglicemiei în cadrul grupurilor de tratament a fost similară.

Tabel 2. Rezultatele HbA1c în urma monoterapiei şi terapiei asociate în studii clinice controlate cu placebo*

 

Valoarea

Modificarea medie

Modificarea medie cu

 

corecţie placebo a

Studiu

medie iniţială

faţă de momentul

HbA1c (%)

 

HbA1c (%)

iniţial a HbA1c (%)

 

 

 

 

 

(IÎ 95 %)

 

Studii cu monoterapie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi§

8,0

-0,5

-0,6

 

(N= 193)

(-0,8, -0,4)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi

8,0

-0,6

-0,8

 

(N= 229)

(-1,0, -0,6)

 

 

 

 

 

Studii cu terapie asociată

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi

 

 

 

 

 

adăugat la terapie neîntreruptă cu

8,0

-0,7

-0,7

 

metformin

(-0,8, -0,5)

 

(N=453)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi

 

 

 

 

 

adăugat la terapie neîntreruptă cu

8,1

-0,9

-0,7

 

pioglitazonă

(-0,9, -0,5)

 

(N=163)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi

 

 

 

 

 

adăugat la terapie neîntreruptă cu

8,4

-0,3

-0,6

 

glimepiridă

(-0,8, -0,3)

 

(N=102)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi

 

 

 

 

 

adăugat la terapie neîntreruptă cu

8,3

-0,6

-0,9

 

glimepiridă + metformin

(-1,1, -0,7)

 

(N=115)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi

 

 

 

 

 

adăugat la terapie neîntreruptă cu

8,8

-1,2

-0,7

 

pioglitazonă + metformin#

(-1,0, -0,5)

 

(N=152)

 

 

 

 

 

Terapie iniţială (de două ori pe zi) :

 

 

 

 

 

sitagliptin 50 mg + metformin 500

8,8

-1,4

-1,6

 

mg

(-1,8, -1,3)

 

 

 

 

 

(N=183)

 

 

 

 

 

Terapie iniţială (de două ori pe zi) :

 

 

 

 

 

sitagliptin 50 mg + metformin

8,8

-1,9

-2,1

 

1000 mg

(-2,3, -1,8)

 

 

 

 

 

(N=178)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi

 

 

 

-0,6‡,¶

 

adăugat la terapie neîntreruptă cu

8,7

-0,6

 

insulină (+/- metformin)

 

(-0,7, -0,4)

 

(N=305)

 

 

 

 

 

* toţi pacienţii din populaţia tratată (o analiză intenţie-de-tratament).

media celor mai mici pătrate ajustată pentru statusul anterior terapiei antihiperglicemice şi valorii iniţiale.

p<0,001 comparativ cu placebo sau cu tratamentul placebo + asociere. § HbA1c (%) la săptămâna 18.

HbA1c (%) la săptămâna 24.

# HbA1c (%) la săptămâna 26.

media celor mai mici pătrate ajustată pentru utilizarea metforminului la Vizita 1 (da/nu), utilizarea insulinei la Vizita 1 (premixată faţă de non-premixată [cu durată de acţiune intermediară sau lungă]) şi valoarea iniţială. Interacţiunile privind tratamentul stratificat (utilizarea metforminului şi insulinei) nu au fost semnificative (p > 0,10).

Un studiu cu durata de 24 săptămâni, controlat activ (cu metformin) a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului 100 mg o dată pe zi (N=528), comparativ cu metformin (N=522), la pacienţii cu control glicemic inadecvat prin dietă şi exerciţiu fizic şi cărora nu li se administrează tratament antihiperglicemic (nu li s-a administrat tratament de cel puţin 4 luni). Doza medie de metformin a fost de aproximativ 1900 mg pe zi. Scăderea valorii HbA1c faţă de valorile medii iniţiale de 7,2 % a fost de -0,43 % pentru sitagliptin şi -0,57 % pentru metformin (per analiză protocol). Incidenţa globală a reacţiilor adverse gastro-intestinale considerate ca fiind legate de administrarea medicamentului a fost de 2,7 % la pacienţii trataţi cu sitagliptin, comparativ cu

12,6 % la pacienţii trataţi cu metformin. Incidenţa hipoglicemiei nu a fost diferită în mod semnificativ între cele două grupuri de tratament (sitagliptin, 1,3 %; metformin, 1,9 %). Greutatea corporală a scăzut faţă de valoarea iniţială în ambele grupuri de tratament (sitagliptin, -0,6 kg; metformin, -

1,9 kg).

Într-un studiu care a comparat eficacitatea şi siguranţa asocierii sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi sau glipizidă (o sulfoniluree) la pacienţii cu control glicemic inadecvat sub monoterapia cu metformin, sitagliptin a fost similar glipizidei în reducerea HbA1c. Doza medie de glipizidă utilizată în grupul comparator a fost de 10 mg pe zi cu aproximativ 40 % dintre pacienţi necesitând o doză de glipizidă 5 mg pe zi de-a lungul studiului. Cu toate acestea, mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu sitagliptin au întrerupt tratamentul datorită lipsei eficacităţii faţă de grupul tratat cu glipizidă. Pacienţii care au fost trataţi cu sitagliptin au prezentat o reducere medie semnificativă a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială comparativ cu o creştere semnificativă în greutate a pacienţilor cărora li s-a administrat glipizidă (-1,5 comparativ cu +1,1 kg). În acest studiu, raportul proinsulină/insulină, un marker al eficienţei sintezei şi eliberării insulinei, a fost îmbunătăţit cu sitagliptin şi deteriorat în tratamentul cu glipizidă. Incidenţa hipoglicemiei în grupul tratat cu sitagliptin (4,9 %) a fost semnificativ mai mică decât în grupul tratat cu glipizidă (32,0 %).

Un studiu clinic controlat cu placebo cu durata de 24 săptămâni, care a inclus 660 de pacienți, a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa economisirii insulinei în cazul administrării de sitagliptin (100 mg o dată pe zi) împreună cu insulină glargin cu sau fără metformin (cel puţin

1500 mg) în timpul intensificării tratamentului cu insulină. Valoarea inițială a HbA1c a fost 8,74% și valoarea inițială a dozei de insulină a fost 37 UI/zi. Pacienții au fost instruiți să-și determine doza de insulină glargin pe baza valorilor glicemiei din sângele capilar în condiții de repaus alimentar. La săptămâna 24, creșterea dozei zilnice de insulină a fost de 19 UI/zi la pacienții tratați cu sitagliptin și de 24 UI/zi la pacienții tratați cu placebo. Reducerea valorii HbA1c la pacienții tratați cu sitagliptin și insulină (cu sau fără metformin) a fost de -1,31%, comparativ cu -0,87% la pacienții tratați cu placebo și insulină (cu sau fără metformin), o diferență de -0,45% [IÎ 95%: -0,60, -0,29]. Incidența hipoglicemiei a fost de 25,2% la pacienții tratați cu sitagliptin și insulină (cu sau fără metformin) și 36,8% la pacienții tratați cu placebo și insulină (cu sau fără metformin). Diferența s-a datorat în principal unui procent mai mare al pacienților din grupul placebo care au experimentat 3 sau mai multe episoade de hipoglicemie (9,4 comparativ cu 19,1%). Nu a existat nicio diferență privind incidența hipoglicemiei severe.

Un studiu care a comparat administrarea de sitagliptin 25 sau 50 mg o dată pe zi cu cea de glipizidă 2,5 până la 20 mg pe zi a fost efectuat la pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă. Acest studiu a inclus 423 pacienţi cu insuficienţă renală cronică (valoarea estimată a ratei de filtrare glomerulară < 50 ml/min). După 54 săptămâni, reducerea medie a valorii HbA1c faţă de valorile iniţiale a fost de -0,76 % pentru sitagliptin şi -0,64 % pentru glipizidă (analiză per protocol). În acest

studiu, eficacitatea şi profilul de siguranţă ale administrării de sitagliptin 25 sau 50 mg o dată pe zi au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie efectuate la pacienţi cu funcţia renală normală. Incidenţa hipoglicemiei în grupul tratat cu sitagliptin (6,2 %) a fost semnificativ mai mică decât în grupul tratat cu glipizidă (17,0 %). De asemenea, a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind modificarea greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială (-0,6 kg pentru sitagliptin; +1,2 kg pentru glipizidă).

Un alt studiu care a comparat administrarea de sitagliptin 25 mg o dată pe zi cu cea de glipizidă 2,5 până la 20 mg pe zi a fost efectuat la 129 pacienţi cu BRST care erau dializaţi. După 54 săptămâni, reducerea medie a valorii HbA1c faţă de valorile iniţiale a fost de -0,72 % pentru sitagliptin şi -0,87 % pentru glipizidă. În acest studiu, eficacitatea şi profilul de siguranţă ale administrării de sitagliptin

25 mg o dată pe zi au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie efectuate la pacienţi cu funcţia renală normală. Incidenţa hipoglicemiei nu a fost diferită în mod semnificativ între cele două grupuri de tratament (sitagliptin, 6,3 %; glipizidă, 10,8 %).

Într-un alt studiu care a inclus 91 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi cu insuficienţă renală cronică (clearance-ul creatininei < 50 ml/min), siguranţa şi tolerabilitatea tratamentului cu sitagliptin 25 sau 50 mg o dată pe zi au fost, în general, similare cu placebo. În plus, după 12 săptămâni, reducerile medii ale valorilor HbA1c (sitagliptin, -0,59 %; placebo, -0,18 %) şi GJ (sitagliptin, -25,5 mg/dl; placebo, -3,0 mg/dl) au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie efectuate la pacienţi cu funcţia renală normală (vezi pct. 5.2).

TECOS a fost un studiu randomizat care a inclus 14671 pacienți din populația în intenție de tratament cu o valoare a HbA1c ≥ 6,5 până la 8% cu boală CV confirmată care au utilizat sitagliptin (7332)

100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea la momentul inițial a RFCe a fost ≥ 30 și

<50 ml/min/1,73 m2) sau placebo (7339) adăugate la schema terapeutică obișnuită care urmărește standardele regionale pentru valorile HbA1c și factorii de risc CV. Pacienții cu o valoare a RFCe

<30 ml/min/1,73 m2 nu au fost incluși în studiu. Populația de studiu a cuprins 2004 pacienți cu vârsta ≥ 75 ani și 3324 pacienți cu insuficiență renală (RFCe < 60 ml/min/1,73 m2).

Pe parcursul studiului, diferența globală medie estimată a valorii HbA1 între grupurile care au utilizat sitagliptin și placebo a fost de 0,29% (0,01), 95% IÎ (-0,32, -0,27); p < 0,001.

Criteriul final principal de evaluare cardiovasculară a fost o asociere a primei apariții de deces cardiovascular, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru angină instabilă. Criteriile finale secundare de evaluare cardiovasculară au inclus prima apariție de deces cardiovascular, infarct miocardic neletal sau accident vascular cerebral neletal; prima apariție a componentelor individuale ale obiectivului primar compus; mortalitatea determinată de toate cauzele; internări în spital pentru insuficienţa cardiacă congestivă.

După o perioadă mediană de urmărire de 3 ani, atunci când a fost adăugată la schema terapeutică obișnuită, sitagliptinul, nu a crescut riscul de evenimente adverse cardiovasculare majore sau riscul de spitalizare pentru insuficiența cardiacă comparativ cu schema terapeutică obișnuită fără sitagliptin la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (Tabelul 3).

Tabelul 3. Ratele de apariție a efectelor cardiovasculare compuse și efectele secundare cheie

 

Sitagliptin 100 mg

 

Placebo

 

 

 

 

 

Rata

 

 

Rata

Indice de

 

 

 

 

incidenței la

 

 

incidenței la

 

 

 

 

100 pacient-

 

 

100 pacient-

risc

 

 

N (%)

 

ani*

N (%)

 

ani*

(95% IÎ)

valoarea-p

Analiza în populația în intenție de tratament

 

 

 

 

 

 

 

Număr de pacienți

 

 

0,98

<0,001

 

Sitagliptin 100 mg

 

Placebo

 

 

 

 

Rata

 

 

Rata

Indice de

 

 

 

incidenței la

 

 

incidenței la

 

 

 

100 pacient-

 

 

100 pacient-

risc

 

 

N (%)

ani*

N (%)

 

ani*

(95% IÎ)

valoarea-p

Criterii finale principale compuse

 

 

 

 

 

(0,89–

 

 

 

 

 

 

1,08)

 

(deces cardiovascular, infarct

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

miocardic neletal, accident

 

 

 

 

 

 

 

vascular cerebral neletal, sau

 

 

 

 

 

 

 

spitalizare pentru angină

 

 

 

 

 

 

instabilă)

839 (11,4)

4,1

(11,6)

 

4,2

 

 

Criterii finale secundare compuse

 

 

 

 

 

 

 

(deces cardiovascular, infarct

 

 

 

 

 

0,99

 

miocardic neletal, sau accident

 

 

 

 

(0,89–

 

vascular cerebral neletal)

745 (10,2)

3,6

(10,2)

 

3,6

1,10)

<0,001

Efecte secundare

 

 

 

 

 

 

 

Deces cardiovascular

 

 

 

 

 

1,03

 

 

 

 

 

 

(0,89-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

380 (5,2)

1,7

366 (5)

 

1,7

1,19)

0,711

Toate tipurile de infarct

 

 

 

 

 

0,95

 

miocardic (letal și neletal)

 

 

 

 

(0,81–

 

 

300 (4,1)

1,4

(4,3)

 

1,5

1,11)

0,487

Toate tipurile de accident

 

 

 

 

 

0,97

 

vascular cerebral (letal și neletal)

 

 

 

 

(0,79–

 

 

178 (2,4)

0,8

(2,5)

 

0,9

1,19)

0,760

Spitalizare pentru angină

 

 

 

 

 

0,90

 

 

 

 

 

(0,70–

 

instabilă

 

 

 

 

 

116 (1,6)

0,5

(1,8)

 

0,6

1,16)

0,419

 

 

Deces din alte cauze

 

 

 

 

1,01

 

 

 

 

 

(0,90–

 

 

547 (7,5)

2,5

(7,3)

 

2,5

1,14)

0,875

Spitalizare pentru insuficiență

 

 

 

 

 

1,00

 

 

 

 

 

(0,83–

 

cardiacă

 

 

 

 

 

228 (3,1)

1,1

(3,1)

 

1,1

0,983

 

 

1,20)

* Rata incidenței la 100 pacient-ani este calculată ca 100 × (numărul total de pacienți care prezintă ≥ 1 eveniment pe parcursul perioadei de expunere eligibile pe numărul total de pacient-ani de urmărire).

Bazat pe modelul Cox stratificat în funcție de regiune. Pentru criteriile finale de evaluare compuse, valorile p corespund unui test de non-inferioritate care încearcă să demonstreze că indicele de risc este mai mic de 1,3. Pentru toate celelalte criterii finale de evaluare, valorile p corespund unui test al diferențelor privind indicii de risc.

Analiza spitalizării pentru insuficiență cardiacă a fost ajustată pentru pacienții cu antecedente de insuficiență cardiacă la momentul initial.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de a se depune rezultatele studiilor efectuate cu Januvia la unul sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală a unei doze de 100 mg la subiecţi sănătoşi, sitagliptin a fost rapid absorbit, cu concentraţiile plasmatice maxime (Tmax median) înregistrate la 1-4 ore după administrarea dozei, ASC plasmatic mediu de sitagliptin a fost de 8,52 M oră, iar Cmax a fost de 950 nM. Biodisponibilitatea absolută a sitagliptin este de aproximativ 87 %. Deoarece administrarea concomitentă cu sitagliptin a unei mese bogate în lipide nu are niciun efect asupra parametrilor farmacocinetici, Januvia poate fi administrat cu sau fără alimente.

ASC plasmatică de sitagliptin a crescut proporţional cu doza. Relaţia de proporţionalitate cu doza nu

s-a stabilit pentru Cmax şi C24hr (Cmax a crescut mai mult decât proporţional cu doza, iar C24hr a crescut mai puţin decât proporţional cu doza).

Distribuţie

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de 100 mg sitagliptin la subiecţi sănătoşi, este de 198 litri. Fracţia de sitagliptin care se leagă în mod reversibil de proteinele plasmatice este mică (38 %).

Metabolizare

Sitagliptin se elimină în principal nemodificat prin urină, iar metabolizarea este minoră. Aproximativ 79 % din doza de sitagliptin se elimină sub formă nemodificată prin urină.

După administrarea orală a unei doze de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 16 % din radioactivitate a fost excretată ca metaboliţi ai sitagliptin. Au fost detectaţi şase metaboliţi, în concentraţii foarte mici, şi nu este de aşteptat ca aceştia să contribuie la activitatea inhibitorie a DPP-4 plasmatic manifestată de sitagliptin. Studiile in vitro au indicat faptul că principala enzimă responsabilă de metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, cu o contribuţie a CYP2C8.

Datele au arătat că in vitro, sitagliptin nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului P, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 sau 2B6 şi nu este un inductor al CYP3A4 sau CYP1A2.

Eliminare

După administrarea la subiecţi sănătoşi a unei doze orale de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 100 % din radioactivitatea administrată a fost eliminată prin materiile fecale (13 %) sau urină (87 %), în interval de o săptămână de la administrarea dozei. T1/2 aparent prin eliminare, după administrarea orală a unei doze de 100 mg sitagliptin, a fost de aproximativ 12,4 ore. Acumularea sitagliptin după administrarea de doze repetate este minimă. Clearance-ul renal a fost de aproximativ 350 ml/min.

Eliminarea sitagliptin se produce în principal prin excreţie renală şi implică mecanismul de secreţie tubulară activă. Sitagliptin este un substrat al transportorului anionic organic uman 3 (human organic anion transporter-3hOAT-3), care ar putea fi implicat în eliminarea renală a sitagliptin. Relevanţa clinică a hOAT-3 în transportul sitagliptin nu a fost stabilită. Sitagliptin este, de asemenea, un substrat al glicoproteinei-p, care ar putea fi implicată şi în medierea eliminării renale a sitagliptin. Cu toate acestea, ciclosporina, un inhibitor al glicoproteinei-p, nu a redus clearance-ul renal al sitagliptin. Sitagliptin nu este un substrat pentru OCT2 sau OAT1 sau transportorii PEPT1/2. In vitro, sitagliptin nu inhibă OAT3 (IC50=160 µM) sau transportul mediat de glicoproteina-p (până la 250 µM), la concentraţii plasmatice terapeutice relevante. Într-un studiu clinic sitagliptin a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină indicând faptul că sitagliptin poate fi un inhibitor uşor al glicoproteinei-p.

Caracteristici la grupurile speciale de pacienţi

Parametrii farmacocinetici ai sitagliptin la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sunt, în general, similari celor înregistraţi la subiecţii sănătoşi.

Insuficienţă renală

A fost efectuat un studiu deschis, cu doze unice, pentru evaluarea farmacocineticii unei doze reduse de sitagliptin (50 mg) la pacienţi cu diverse grade de insuficienţă renală cronică, comparativ cu subiecţi normali sănătoşi – lot de control. Studiul a inclus pacienţi cu insuficienţă renală, clasificată pe baza clearance-ului creatininei ca uşoară (50 până la <80 ml/min), moderată (30 până la <50 ml/min) şi severă (<30 ml/min), ca şi pacienţi cu boală renală în stadiu terminal (BRST) în program de hemodializă.

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară nu au prezentat creşteri clinic semnificative ale concentraţiilor plasmatice de sitagliptin, comparativ cu subiecţii normali sănătoşi – lot de control. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată a fost observată o creştere de aproximativ 2 ori a ASC plasmatice de sitagliptin, iar la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la cei cu BRST în program de hemodializă o creştere de aproximativ 4 ori, comparativ cu subiecţii normali sănătoşi – lot de control. Sitagliptin a fost îndepărtat în proporţie redusă prin hemodializă (13,5 % într-o şedinţă de 3 până la 4 ore de hemodializă iniţiată la 4 ore de la administrarea dozei). Pentru a atinge concentraţii plasmatice de sitagliptin similare celor ale pacienţilor cu funcţie renală normală, sunt recomandate doze mai mici la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă, precum şi la pacienţii cu BRST necesitând dializă (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scor Child-Pugh 9) nu este necesară ajustarea dozei de Januvia. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh > 9). Cu toate acestea, deoarece sitagliptin se elimină în principal renal, nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică severă să influenţeze farmacocinetica sitagliptin.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. O analiză farmacocinetică populaţională a datelor provenite din studii de fază I şi II a indicat faptul că vârsta nu a avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin. Subiecţii vârstnici (65 până la 80 ani) au avut concentraţii plasmatice de sitagliptin cu aproximativ 19 % mai mari, comparativ cu subiecţii mai tineri.

Copii şi adolescenţi

Nu au fost efectuate studii cu Januvia la copii şi adolescenţi.

Alte caracteristici ale pacienţilor

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex, rasă sau indice de masă corporală (IMC). Aceste caracteristici nu au avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin, pe baza unei analize globale a datelor farmacocinetice provenite din studii de fază I şi a unei analize farmacocinetice populaţionale a datelor provenite din studii de fază I şi II.

5.3Date preclinice de siguranţă

La valori de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om au fost observate toxicităţi renale şi hepatice la rozătoare în timp ce, la valori de 19 ori mai mari decât cele de la om, nu a fost detectat niciun efect. Anomalii ale incisivilor au fost observate la şobolani, la nivele de expunere de 67 ori mai mari decât nivelul clinic de expunere; nivelul la care nu s-a notat nici nu efect pentru această anomalie a fost de 58 ori mai mare, pe baza unui studiu de 14 săptămâni la şobolani. Nu se cunoaşte relevanţa acestor date pentru specia umană. La nivele de expunere de aproximativ

23 ori mai mari decât nivelele clinice de expunere au fost observate la câini semne fizice tranzitorii, legate de tratament, dintre care unele sugerează o toxicitate neurologică, cum sunt respiraţia cu gura deschisă, salivaţie, vărsături spumoase, albe, ataxie, tremurături, activitate redusă şi/sau postură cifotică. În plus, la nivele de expunere sistemică de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelul de expunere umană a fost observată histologic o foarte uşoară până la uşoară degenerare a muşchilor scheletici. Nivelul la care nu s-a notat niciun efect pentru această anomalie a fost de 6 ori nivelul clinic de expunere.

În studiile preclinice, sitagliptin nu a demonstrat proprietăţi genotoxice. Sitagliptin nu a fost carcinogen la şoareci. La şobolani s-a înregistrat, la nivele de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om, o incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatice. Deoarece s-a demonstrat că hepatotoxicitatea s-a corelat cu inducerea neoplaziilor hepatice la şobolani, este probabil ca această incidenţă crescută a tumorilor hepatice la şobolani să fie secundară toxicităţii cronice hepatice la această doză mare. Datorită limitei mari de siguranţă (nivel de 19 ori mai mare decât nivelul clinic de expunere pentru care nu s-a notat această anomalie), aceste modificări neoplazice nu sunt considerate relevante pentru om.

La masculii şi femelele de şobolan, la care sitagliptin a fost administrat înainte de şi pe durata perioadei de împerechere, nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii.

Într-un studiu de dezvoltare pre-/postnatală efectuat la şobolani, sitagliptin nu a demonstrat reacţii adverse.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au indicat, la nivele de expunere sistemică de 29 ori mai mari decât nivele de expunere la om, o incidenţă uşor crescută, legată de tratament, a malformaţiilor costale fetale (absenţa unor coaste, hipoplazie sau coaste ondulate) la puii de şobolan. La iepuri a fost observată toxicitate maternă, la nivele de 29 ori mai mari decât nivelele de expunere la om. Datorită limitelor mari de siguranţă, aceste rezultate nu sugerează existenţa unui risc relevant pentru reproducerea umană. Sitagliptin este secretat în cantităţi considerabile în laptele femelelor de şobolani (raportul concentraţiilor în lapte/plasmă 4:1).

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului: celuloză microcristalină (E460)

hidrogenofosfat de calciu, anhidru (E341) croscarmeloză sodică (E468)

stearat de magneziu (E470b) stearil fumarat de sodiu

Filmul comprimatului: polivinil alcool macrogol 3350

talc (E553b)

dioxid de titan (E171) oxid roşu de fer (E172) oxid galben de fer (E172)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere opace (PVC/PE/PVDC şi aluminiu). Ambalaje cu 14, 28, 30, 56, 84, 90 sau 98 comprimate filmate şi 50 x 1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/383/001

EU/1/07/383/002

EU/1/07/383/003

EU/1/07/383/004

EU/1/07/383/005

EU/1/07/383/006

EU/1/07/383/019

EU/1/07/383/020

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 martie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 23 februarie 2012

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Januvia 50 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine fosfat de sitagliptin monohidrat, echivalent cu 50 mg sitagliptin. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat filmat rotund, de culoare bej deschis, cu inscripţia „112” pe una dintre feţe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Pentru pacienţii adulţi cu diabet zaharat de tip 2, Januvia este indicat pentru îmbunătăţirea controlului glicemic:

sub formă de monoterapie

la pacienţi controlaţi inadecvat doar prin dietă şi exerciţiu fizic şi pentru care metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

sub formă de terapie orală dublă în asociere cu

metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus metforminul în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat.

o sulfoniluree, când dieta şi exerciţiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat şi când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

un agonist al receptorilor gama activaţi de proliferatorul peroxizomilor (PPARγ) (de exemplu, o tiazolidindionă), când utilizarea unui agonist PPARγ este corespunzătoare şi când dieta şi exerciţiul fizic plus agonistul PPARγ în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat.

sub formă de terapie orală triplă în asociere cu

o sulfoniluree şi metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia dublă cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat.

un agonist PPARγ şi metformin, când utilizarea unui agonist PPARγ este corespunzătoare şi când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia dublă cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat.

Januvia este indicat, de asemenea, sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformin), când dieta şi exerciţiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza este de sitagliptin 100 mg o dată pe zi. În cazul administrării în asociere cu metformin şi/sau un agonist PPARγ, doza de metformin şi/sau de agonist PPAR trebuie menţinută, iar Januvia trebuie administrat concomitent.

În cazul în care Januvia este administrat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau de insulină, pentru a diminua riscul hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

În cazul în care este omisă o doză de Januvia, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi.

Grupuri speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Atunci când se are în vedere utilizarea de sitagliptin în asociere cu un alt medicament antidiabetic, trebuie verificate condiţiile de utilizare a acestuia la pacienţii cu insuficienţă renală.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei [ClCr] 50 ml/min).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (ClCr 30 până la < 50 ml/min), doza de Januvia este de 50 mg, o dată pe zi.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST) necesitând hemodializă sau dializă peritoneală, doza de Januvia este de 25 mg, o dată pe zi. Tratamentul poate fi administrat indiferent de momentul dializei.

Deoarece este necesară ajustarea dozei pe baza funcţiei renale, se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului cu Januvia şi periodic după aceea.

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Januvia nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă și se recomandă prudență (vezi pct. 5.2).

Cu toate acestea, deoarece sitagliptin este eliminat în principal pe cale renală, nu este de așteptat ca insuficiența hepatică severă să afecteze farmacocinetica sitagliptin.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă.

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea sitagliptin la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Januvia se poate administra cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

Januvia nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Pancreatita acută

Utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Remisiunea pancreatitei a fost observată după întreruperea administrării de sitagliptin (cu sau fără tratament de susţinere), dar foarte rar au fost raportate cazuri de pancreatită necrotică sau hemoragică şi/sau deces. Dacă se suspectează pancreatita, Januvia şi alte medicamente potenţial suspecte trebuie întrerupte; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu Januvia nu trebuie reluat. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.

Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu alte medicamente antihiperglicemice

În studiile clinice în care s-a administrat Januvia în monoterapie şi în cadrul tratamentului asociat cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin şi/sau un agonist PPARγ), frecvenţele de apariţie a hipoglicemiei raportate pentru sitagliptin au fost similare cu cele raportate la pacienţii la care s-a administrat placebo. A fost observată apariţia hipoglicemiei la utilizarea de sitagliptin în asociere cu insulină sau cu o sulfoniluree. De aceea, pentru a diminua riscul hipoglicemiei trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau de insulină (vezi pct. 4.2).

Insuficienţa renală

Sitagliptin este excretat pe cale renală. Pentru a atinge concentraţii plasmatice ale sitagliptin similare celor ale pacienţilor cu funcţie renală normală, sunt recomandate doze mai mici la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă, precum şi la pacienţii cu BRST necesitând hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Atunci când se are în vedere utilizarea de sitagliptin în asociere cu un alt medicament antidiabetic, trebuie verificate condiţiile de utilizare a acestuia la pacienţii cu insuficienţă renală.

Reacţii de hipersensibilitate

După punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu sitagliptin au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave. Aceste reacţii includ anafilaxie, edem angioneurotic şi afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-Johnson. Debutul acestor reacţii a avut loc în primele 3 luni după iniţierea tratamentului, unele raportări înregistrându-se după prima doză. În cazul în care este suspectată o reacţie de hipersensibilitate, tratamentul cu Januvia trebuie întrerupt. Alte cauze posibile ale evenimentului trebuie analizate şi trebuie inițiat un tratament alternativ pentru diabetul zaharat.

Pemfigoid bulos

După punerea pe piață, la pacienții cărora li s-au administrat inhibitori DPP-4 inclusiv sitagliptin, au existat raportări privind apariția pemfigoidului bulos. În cazul în care este suspectată apariția pemfigoidului bulos, administrarea Januvia trebuie întreruptă.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele altor medicamente asupra sitagliptin

Datele clinice descrise mai jos sugerează că riscul pentru interacţiunile clinic semnificative prin administrarea asociată a acestor medicamente este mic.

Studiile in vitro au arătat că principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, cu contribuţia CYP2C8. La pacienţii cu funcţie renală normală, metabolizarea, inclusiv prin CYP3A4, joacă doar un rol mic în clearance-ul sitagliptinului. Metabolizarea poate juca un rol semnificativ în eliminarea sitagliptin în insuficienţa renală severă sau boala renală în stadiu terminal (BRST). Din acest motiv, este posibil ca inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu: ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicină) să altereze farmacocinetica sitagliptin la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau BRST. Efectele inhibitorilor puternici ai CYP3A4 în insuficienţa renală nu au fost evaluate într-un studiu clinic.

Studiile in vitro privind transportul au arătat că sitagliptin este un substrat al glicoproteinei-p şi al transportorului-3 al anionului organic (OAT3). Transportul de sitagliptin mediat de OAT3 a fost inhibat in vitro de către probenecid, deşi riscul interacţiunilor semnificative clinic este considerat a fi mic. Administrarea concomitentă de inhibitori OAT3 nu a fost evaluată in vivo.

Metformin: Administrarea concomitentă a unor doze multiple de 1000 mg metformin de 2 ori pe zi cu 50 mg sitagliptin nu a modificat în mod semnificativ farmacocinetica sitagliptin la pacienţii cu diabet zaharat tip 2.

Ciclosporină: A fost efectuat un studiu pentru evaluarea efectului ciclosporinei, un inhibitor potent al glicoproteinei-p, asupra farmacocineticii sitagliptin. Administrarea unei doze orale unice de 100 mg sitagliptin concomitent cu o doză orală unică de 600 mg ciclosporină a crescut ASC şi Cmax ale sitagliptin cu aproximativ 29 %, respectiv 68 %. Aceste modificări ale farmacocineticii sitagliptin nu au fost considerate clinic semnificative. Clearance-ul renal al sitagliptin nu s-a modificat în mod semnificativ. Aşadar, nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative cu alţi inhibitori ai glicoproteinei-p.

Efectele sitagliptin asupra altor medicamente

Digoxină: Sitagliptin a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină. După administrarea zilnică a 0,25 mg digoxină concomitent cu 100 mg de sitagliptin zilnic, timp de 10 zile,

ASC plasmatică a digoxinei a crescut în medie cu 11 %, iar Cmax plasmatică în medie cu 18 %. Nu se recomandă ajustarea dozei de digoxină. Cu toate acestea, pacienţii cu risc de toxicitate digoxinică

trebuie monitorizaţi atunci când sitagliptinul şi digoxina sunt administrate concomitent.

Datele sugerează că in vitro, sitagliptin nu inhibă, nici nu induce izoenzimele CYP450. În studii clinice, sitagliptin nu a influenţat semnificativ farmacocinetica metforminului, gliburidei, simvastatinei, rosiglitazonei, warfarinei sau a contraceptivelor orale, furnizând dovezi in vivo ale unei capacităţi reduse de interacţiune cu substraturi ale CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 şi transportorului cationic organic (TCO). Sitagliptin poate fi un inhibitor slab al glicoproteinei-p in vivo.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea sitagliptin la femeile gravide. Studiile la animale au indicat toxicitate reproductivă la doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Datorită lipsei datelor la om, Januvia nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă sitagliptin este excretat în laptele uman. Studiile la animale au indicat excreţia sitagliptin în laptele matern. Januvia nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Datele la animale nu sugerează un efect al tratamentului cu sitagliptin asupra fertilităţii masculine şi feminine. Nu există date disponibile la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Januvia nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când conduceţi vehicule şi folosiţi utilaje trebuie avut în vedere că au fost raportate ameţeală şi somnolenţă.

În plus, pacienţii trebuie atenţionaţi asupra riscului de hipoglicemie atunci când Januvia este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Au fost raportate reacţii adverse grave, incluzând pancreatită şi reacţii de hipersensibilitate. Hipoglicemia a fost raportată la utilizarea în asociere cu sulfoniluree (4,7 % - 13,8 %) şi insulină (9,6 %) (vezi pct. 4.4).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos (Tabelul 1) pe aparate, organe şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabel 1. Frecvenţa reacţiilor adverse observată în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo şi în experienţa după punerea pe piaţă pentru sitagliptin în monoterapie

Reacţie adversă

Frecvenţa reacţiei adverse

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

reacţii de hipersensibilitate, incluzând răspunsuri

Frecvenţă necunoscută

anafilactice *,

 

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

hipoglicemie

Frecvente

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

cefalee

Frecvente

amețeli

Mai puţin frecvente

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

boală pulmonară interstiţială*

Frecvenţă necunoscută

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

constipaţie

Mai puţin frecvente

vărsături*

Frecvenţă necunoscută

pancreatită acută *,,‡

Frecvenţă necunoscută

pancreatită hemoragică şi necrotică letală şi non

Frecvenţă necunoscută

letală*,

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

prurit*

Mai puţin frecvente

angioedem*,

Frecvenţă necunoscută

erupţie cutanată tranzitorie*,

Frecvenţă necunoscută

urticarie*,

Frecvenţă necunoscută

vasculită cutanată*,

Frecvenţă necunoscută

Reacţie adversă

Frecvenţa reacţiei adverse

afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul

Frecvenţă necunoscută

Stevens Johnson*,

pemfigoid bulos*

Frecvenţă necunoscută

 

 

Tulburări musculo scheletice şi ale ţesutului

 

conjunctiv

 

artralgie*

Frecvenţă necunoscută

mialgie*

Frecvenţă necunoscută

dorsalgie*

Frecvenţă necunoscută

artropatie*

Frecvenţă necunoscută

 

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

insuficienţă renală*

Frecvenţă necunoscută

insuficienţă renală acută*

Frecvenţă necunoscută

*Reacţiile adverse au fost observate prin supravegherea după punerea pe piaţă.

Vezi pct. 4.4.

Vezi mai jos studiul TECOS privind siguranța cardiovasculară.

Descrierea reacțiilor adverse suspectate

În plus faţă de reacţiile adverse legate de medicament descrise mai sus, au fost raportate reacţii adverse, fără referire la relaţia de cauzalitate cu medicamentele, care au apărut în proporţie de cel puţin 5 % şi mai frecvent la pacienţii trataţi cu sitagliptin şi care au inclus infecţii ale tractului respirator superior şi nazofaringite. Au fost raportate reacţii adverse suplimentare, fără referire la relaţia de cauzalitate cu medicamentele, care au apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin (nu au atins nivelul de 5 %, dar au apărut cu o incidenţă mai mare de 0,5 % la sitagliptin faţă de cea din grupul de control) ce au inclus osteoartrită şi dureri la nivelul extremităţilor.

Unele reacții adverse au fost observate mai frecvent în studiile privind utilizarea în asociere a sitagliptin cu alte medicamente antidiabetice, decât în studiile privind utilizarea de sitagliptin în monoterapie. Acestea au inclus hipoglicemie (frecvența de apariție: foarte frecvente la asocierea cu sulfoniluree și metformin), gripă (frecvente la asocierea cu insulină (cu sau fără metformin)), greață și vărsături (frecvente la asocierea cu metformin), flatulență (frecvente la asocierea cu metformin sau pioglitazonă), constipație (frecvente la asocierea cu sulfoniluree și metformin), edem periferic (frecvente la asocierea cu pioglitazonă sau pioglitazonă și metformin în combinație), somnolență și diaree (mai puțin frecvente la asocierea cu metformin) și xerostomie (mai puțin frecvente la asocierea cu insulină (cu sau fără metformin)).

Studiul TECOS privind siguranța cardiovasculară

Studiul care evaluează efectele cardiovasculare în urma administrării sitagliptin (TECOS) a inclus 7332 pacienți cărora li s-a administrat sitagliptin, 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea la momentul inițial a RFCe a fost ≥30 și <50 ml/min/1,73 m2), și 7339 pacienți tratați cu placebo din populația în intenție de tratament. Ambele tratamente au fost adăugate la schema terapeutică obișnuită care urmărește standardele regionale pentru valorile HbA1c și factorii de risc CV. Incidența globală a evenimentelor adverse grave la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin a fost similară cu cea în cazul pacienților care au utilizat placebo.

În populația în intenție de tratament, printre pacienții care utilizau insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 2,7% la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin și 2,5% la pacienții cărora li s-a administrat placebo; printre pacienții care nu au utilizat insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 1% la pacienții tratați cu sitagliptin și 0,7% la pacienții tratați cu placebo. Incidența evenimentelor confirmate de apariție a pancreatitei a fost de 0,3% la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin și 0,2% la pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În studii clinice controlate, cu subiecţi sănătoşi, au fost administrate doze unice de până la 800 mg sitagliptin. În unul dintre studii au fost observate, la o doză de 800 mg sitagliptin, creşteri minime ale QTc, care nu au fost considerate relevante clinic. În studiile clinice nu există experienţă cu doze mai mari de 800 mg. În studii clinice de Fază 1 cu administrare de doze repetate, la administrarea sitagliptinului în doze de până la 600 mg pe zi pentru perioade de până la 10 zile şi 400 mg pe zi pentru perioade de până la 28 zile nu au fost observate reacţii adverse clinice având legătură cu doza.

În cazul supradozajului, este rezonabilă aplicarea măsurilor obişnuite de susţinere, de exemplu îndepărtarea substanţei neabsorbite din tractul gastro-intestinal, monitorizare clinică (inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului de susţinere.

Sitagliptin se elimină în proporţie mică prin dializă. În studii clinice, într-o şedinţă de 3 până la 4 ore de hemodializă a fost îndepărtată aproximativ 13,5 % din doză. Dacă este cazul, trebuie avută în vedere hemodializa prelungită. Nu se cunoaşte dacă sitagliptin este dializabil prin dializă peritoneală.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, inhibitori ai dipeptidil peptidazei (DPP-4), codul ATC: A10BH01.

Mecanism de acţiune

Januvia face parte dintr-o clasă de medicamente antihiperglicemiante orale, denumită inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4). Ameliorarea controlului glicemic observată cu acest medicament poate fi mediată prin creşterea valorilor hormonilor incretinici activi. Hormonii incretinici, care includ peptidul 1 glucagon-like (PGL-1) şi polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (PIG), sunt eliberaţi din intestin pe tot parcursul zilei, iar concentraţiile lor cresc ca răspuns la ingestia de alimente. Aceşti hormoni fac parte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Când concentraţiile glucozei în sânge sunt normale sau crescute, PGL-1 şi PIG cresc sinteza şi eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice, prin căi de semnalizare intracelulară care implică AMP-ul ciclic. Tratamentul cu PGL-1 sau cu inhibitori ai DPP-4 pe modele animale de diabet zaharat tip 2 a demonstrat îmbunătăţirea răspunsului celulelor beta la glucoză şi stimularea biosintezei şi eliberării insulinei. În cazul unor concentraţii mai mari de insulină, preluarea glucozei în ţesuturi este crescută. În plus, PGL-1 reduce secreţia de glucagon din celulele alfa pancreatice. Concentraţiile reduse de glucagon, împreună cu concentraţiile mai mari de insulină, duc la o producţie hepatică mai redusă de glucoză, determinând scăderea glicemiei. Efectele PGL-1 şi PIG sunt dependente de glucoză, astfel încât atunci când concentraţiile glucozei în sânge sunt mici nu se observă stimularea eliberării de insulină şi supresia secreţiei de glucagon de către PGL-1. Atât pentru PGL-1 cât şi pentru PIG, stimularea eliberării de insulină este intensificată atunci când glucoza creşte peste concentraţiile normale. În plus, PGL-1 nu afectează răspunsul normal al glucagonului la hipoglicemie. Activitatea PGL-1 şi PIG este limitată de enzima DPP-4, care hidrolizează rapid hormonii incretinici în metaboliţi inactivi. Sitagliptin împiedică hidroliza hormonilor incretinici de către DPP-4, crescând astfel concentraţiile plasmatice ale formelor active de PGL-1 şi PIG. Prin creşterea valorilor hormonilor incretinici activi, sitagliptin creşte eliberarea de insulină şi scade valorile de glucagon, într-un mod dependent de glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2 cu hiperglicemie, aceste modificări ale valorilor insulinei şi glucagonului determină scăderea

hemoglobinei A1c (HbA1c) şi scăderea glicemiei á jeun şi postprandiale. Mecanismul dependent de glucoză al sitagliptinului este diferit de mecanismul sulfonilureei, care creşte secreţia de insulină chiar dacă valorile glucozei sunt mici şi poate determina hipoglicemie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi la subiecţii normali. Sitagliptin este un inhibitor potent şi înalt selectiv al enzimei DPP-4 iar la concentraţii terapeutice nu inhibă enzimele înrudite DPP-8 sau DPP-9.

Într-un studiu cu durata de două zile efectuat la subiecţi sănătoşi, sitagliptin administrat în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1, în timp ce metforminul administrat în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1 şi ale PGL-1 total în proporţii similare. Administrarea asociată de sitagliptin şi metformin a avut un efect aditiv asupra concentraţiilor formei active de PGL-1. Sitagliptinul, dar nu şi metforminul, a crescut concentraţiile formei active de PIG.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Per global, sitagliptinul a îmbunătăţit controlul glicemic atunci când a fost utilizat sub formă de monoterapie sau sub forma unui tratament combinat (vezi Tabelul 2).

Pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei monoterapiei cu sitagliptin au fost efectuate două studii. Tratamentul cu sitagliptin în doză de 100 mg administrat o dată pe zi în monoterapie a fost asociat cu ameliorări semnificative, comparativ cu placebo, ale valorilor HbA1c, ale glicemiei á jeun (GJ) şi ale glicemiei determinate la 2 ore postprandial (GPP la 2 ore) în cadrul a două studii clinice, unul cu durată de 18 săptămâni şi celălalt cu durată de 24 săptămâni. S-a observat îmbunătăţirea markerilor surogat ai funcţiei celulelor beta, inclusiv HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β – Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul proinsulină-insulină şi parametrii de responsivitate a celulelor beta, din cadrul testului de toleranţă la glucoză cu determinări frecvente. Incidenţa observată a hipoglicemiei la pacienţii trataţi cu sitagliptin a fost similară cu placebo. În cursul terapiei cu sitagliptin, greutatea corporală nu a crescut faţă de cea iniţială în niciunul dintre studii, comparativ cu o uşoară scădere înregistrată la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

În cadrul a două studii clinice cu durată de 24 săptămâni în care sitagliptinul a fost utilizat ca terapie adăugată, într-unul în asociere cu metformin şi în celălalt în asociere cu pioglitazonă, sitagliptinul în doză de 100 mg o dată pe zi a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici în comparaţie cu placebo. Modificarea greutăţii corporale faţă de momentul iniţial a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin comparativ cu placebo. În aceste studii, incidenţa hipoglicemiei raportate a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin, comparativ cu placebo.

Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la glimepiridă în monoterapie sau glimepiridă în asociere cu metformin. Adăugarea sitagliptinului fie la glimepiridă în monoterapie, fie la glimepiridă şi metformin a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Pacienţii trataţi cu sitagliptin au prezentat o creştere modestă a greutăţii corporale comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo.

Un studiu clinic cu durata de 26 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la asocierea dintre pioglitazonă şi metformin. Adăugarea sitagliptinului la pioglitazonă şi metformin a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Modificarea greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Incidenţa hipoglicemiei a fost de asemenea similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin sau cu placebo.

Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la insulină (la o doză stabilă pentru cel puţin 10 săptămâni) cu sau fără metformin (cel puţin 1500 mg). La pacienţi utilizând insulină premixată, doza zilnică medie a fost de 70,9 U pe zi. La pacienţi utilizând insulină non-premixată (cu durată de acţiune intermediară/lungă), doza zilnică medie a fost de 44,3 U pe zi. Adăugarea sitagliptinului la insulină a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor

glicemici. Nu a existat nicio modificare semnificativă a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială în niciunul dintre grupuri.

Într-un studiu clinic cu design factorial cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, administrarea iniţială de sitagliptin 50 mg de două ori pe zi în asociere cu metformin (500 mg sau 1000 mg de două ori pe zi) a determinat îmbunătăţiri semnificative ale valorilor parametrilor glicemici, comparativ cu fiecare administrare a acestora în monoterapie. Scăderea greutăţii corporale în cazul administrării sitagliptinului în asociere cu metformin a fost similară cu cea observată la administrarea metforminului în monoterapie sau la administrarea placebo; la pacienţii cărora li s-a administrat sitagliptin în monoterapie nu s-a înregistrat nicio modificare faţă de valoarea iniţială. Incidenţa hipoglicemiei în cadrul grupurilor de tratament a fost similară.

Tabel 2. Rezultatele HbA1c în urma monoterapiei şi terapiei asociate în studii clinice controlate cu placebo*

 

Valoarea

Modificarea medie

Modificarea medie cu

 

corecţie placebo a

Studiu

medie iniţială

faţă de momentul

HbA1c (%)

 

HbA1c (%)

iniţial a HbA1c (%)

 

 

 

 

 

(IÎ 95 %)

 

Studii cu monoterapie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi§

8,0

-0,5

-0,6

 

(N= 193)

(-0,8, -0,4)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi

8,0

-0,6

-0,8

 

(N= 229)

(-1,0, -0,6)

 

 

 

 

 

Studii cu terapie asociată

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi

 

 

 

 

 

adăugat la terapie neîntreruptă cu

8,0

-0,7

-0,7

 

metformin

(-0,8, -0,5)

 

(N=453)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi

 

 

 

 

 

adăugat la terapie neîntreruptă cu

8,1

-0,9

-0,7

 

pioglitazonă

(-0,9, -0,5)

 

(N=163)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi

 

 

 

 

 

adăugat la terapie neîntreruptă cu

8,4

-0,3

-0,6

 

glimepiridă

(-0,8, -0,3)

 

(N=102)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi

 

 

 

 

 

adăugat la terapie neîntreruptă cu

8,3

-0,6

-0,9

 

glimepiridă + metformin

(-1,1, -0,7)

 

(N=115)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi

 

 

 

 

 

adăugat la terapie neîntreruptă cu

8,8

-1,2

-0,7

 

pioglitazonă + metformin#

(-1,0, -0,5)

 

(N=152)

 

 

 

 

 

Terapie iniţială (de două ori pe zi) :

 

 

 

 

 

sitagliptin 50 mg + metformin 500

8,8

-1,4

-1,6

 

mg

(-1,8, -1,3)

 

 

 

 

 

(N=183)

 

 

 

 

 

Terapie iniţială (de două ori pe zi) :

 

 

 

 

 

sitagliptin 50 mg + metformin

8,8

-1,9

-2,1

 

1000 mg

(-2,3, -1,8)

 

 

 

 

 

(N=178)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi

 

 

 

-0,6‡,¶

 

adăugat la terapie neîntreruptă cu

8,7

-0,6

 

insulină (+/- metformin)

 

(-0,7, -0,4)

 

(N=305)

 

 

 

 

 

* toţi pacienţii din populaţia tratată (o analiză intenţie-de-tratament).

media celor mai mici pătrate ajustată pentru statusul anterior terapiei antihiperglicemice şi valorii iniţiale.

p<0,001 comparativ cu placebo sau cu tratamentul placebo + asociere. § HbA1c (%) la săptămâna 18.

HbA1c (%) la săptămâna 24.

# HbA1c (%) la săptămâna 26.

media celor mai mici pătrate ajustată pentru utilizarea metforminului la Vizita 1 (da/nu), utilizarea insulinei la Vizita 1 (premixată faţă de non-premixată [cu durată de acţiune intermediară sau lungă]) şi valoarea iniţială. Interacţiunile privind tratamentul stratificat (utilizarea metforminului şi insulinei) nu au fost semnificative (p > 0,10).

Un studiu cu durata de 24 săptămâni, controlat activ (cu metformin) a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului 100 mg o dată pe zi (N=528), comparativ cu metformin (N=522), la pacienţii cu control glicemic inadecvat prin dietă şi exerciţiu fizic şi cărora nu li se administrează tratament antihiperglicemic (nu li s-a administrat tratament de cel puţin 4 luni). Doza medie de metformin a fost de aproximativ 1900 mg pe zi. Scăderea valorii HbA1c faţă de valorile medii iniţiale de 7,2 % a fost de -0,43 % pentru sitagliptin şi -0,57 % pentru metformin (per analiză protocol). Incidenţa globală a reacţiilor adverse gastro-intestinale considerate ca fiind legate de administrarea medicamentului a fost de 2,7 % la pacienţii trataţi cu sitagliptin, comparativ cu

12,6 % la pacienţii trataţi cu metformin. Incidenţa hipoglicemiei nu a fost diferită în mod semnificativ între cele două grupuri de tratament (sitagliptin, 1,3 %; metformin, 1,9 %). Greutatea corporală a scăzut faţă de valoarea iniţială în ambele grupuri de tratament (sitagliptin, -0,6 kg; metformin, -

1,9 kg).

Într-un studiu care a comparat eficacitatea şi siguranţa asocierii sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi sau glipizidă (o sulfoniluree) la pacienţii cu control glicemic inadecvat sub monoterapia cu metformin, sitagliptin a fost similar glipizidei în reducerea HbA1c. Doza medie de glipizidă utilizată în grupul comparator a fost de 10 mg pe zi cu aproximativ 40 % dintre pacienţi necesitând o doză de glipizidă 5 mg pe zi de-a lungul studiului. Cu toate acestea, mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu sitagliptin au întrerupt tratamentul datorită lipsei eficacităţii faţă de grupul tratat cu glipizidă. Pacienţii care au fost trataţi cu sitagliptin au prezentat o reducere medie semnificativă a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială comparativ cu o creştere semnificativă în greutate a pacienţilor cărora li s-a administrat glipizidă (-1,5 comparativ cu +1,1 kg). În acest studiu, raportul proinsulină/insulină, un marker al eficienţei sintezei şi eliberării insulinei, a fost îmbunătăţit cu sitagliptin şi deteriorat în tratamentul cu glipizidă. Incidenţa hipoglicemiei în grupul tratat cu sitagliptin (4,9 %) a fost semnificativ mai mică decât în grupul tratat cu glipizidă (32,0 %).

Un studiu clinic controlat cu placebo cu durata de 24 săptămâni, care a inclus 660 de pacienți, a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa economisirii insulinei în cazul administrării de sitagliptin (100 mg o dată pe zi) împreună cu insulină glargin cu sau fără metformin (cel puţin

1500 mg) în timpul intensificării tratamentului cu insulină. Valoarea inițială a HbA1c a fost 8,74% și valoarea inițială a dozei de insulină a fost 37 UI/zi. Pacienții au fost instruiți să-și determine doza de insulină glargin pe baza valorilor glicemiei din sângele capilar în condiții de repaus alimentar. La săptămâna 24, creșterea dozei zilnice de insulină a fost de 19 UI/zi la pacienții tratați cu sitagliptin și de 24 UI/zi la pacienții tratați cu placebo. Reducerea valorii HbA1c la pacienții tratați cu sitagliptin și insulină (cu sau fără metformin) a fost de -1,31%, comparativ cu -0,87% la pacienții tratați cu placebo și insulină (cu sau fără metformin), o diferență de -0,45% [IÎ 95%: -0,60, -0,29]. Incidența hipoglicemiei a fost de 25,2% la pacienții tratați cu sitagliptin și insulină (cu sau fără metformin) și 36,8% la pacienții tratați cu placebo și insulină (cu sau fără metformin). Diferența s-a datorat în principal unui procent mai mare al pacienților din grupul placebo care au experimentat 3 sau mai multe episoade de hipoglicemie (9,4 comparativ cu 19,1%). Nu a existat nicio diferență privind incidența hipoglicemiei severe.

Un studiu care a comparat administrarea de sitagliptin 25 sau 50 mg o dată pe zi cu cea de glipizidă 2,5 până la 20 mg pe zi a fost efectuat la pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă. Acest studiu a inclus 423 pacienţi cu insuficienţă renală cronică (valoarea estimată a ratei de filtrare glomerulară < 50 ml/min). După 54 săptămâni, reducerea medie a valorii HbA1c faţă de valorile iniţiale a fost de -0,76 % pentru sitagliptin şi -0,64 % pentru glipizidă (analiză per protocol). În acest

studiu, eficacitatea şi profilul de siguranţă ale administrării de sitagliptin 25 sau 50 mg o dată pe zi au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie efectuate la pacienţi cu funcţia renală normală. Incidenţa hipoglicemiei în grupul tratat cu sitagliptin (6,2 %) a fost semnificativ mai mică decât în grupul tratat cu glipizidă (17,0 %). De asemenea, a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind modificarea greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială (-0,6 kg pentru sitagliptin; +1,2 kg pentru glipizidă).

Un alt studiu care a comparat administrarea de sitagliptin 25 mg o dată pe zi cu cea de glipizidă 2,5 până la 20 mg pe zi a fost efectuat la 129 pacienţi cu BRST care erau dializaţi. După 54 săptămâni, reducerea medie a valorii HbA1c faţă de valorile iniţiale a fost de -0,72 % pentru sitagliptin şi -0,87 % pentru glipizidă. În acest studiu, eficacitatea şi profilul de siguranţă ale administrării de sitagliptin

25 mg o dată pe zi au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie efectuate la pacienţi cu funcţia renală normală. Incidenţa hipoglicemiei nu a fost diferită în mod semnificativ între cele două grupuri de tratament (sitagliptin, 6,3 %; glipizidă, 10,8 %).

Într-un alt studiu care a inclus 91 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi cu insuficienţă renală cronică (clearance-ul creatininei < 50 ml/min), siguranţa şi tolerabilitatea tratamentului cu sitagliptin 25 sau 50 mg o dată pe zi au fost, în general, similare cu placebo. În plus, după 12 săptămâni, reducerile medii ale valorilor HbA1c (sitagliptin, -0,59 %; placebo, -0,18 %) şi GJ (sitagliptin, -25,5 mg/dl; placebo, -3,0 mg/dl) au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie efectuate la pacienţi cu funcţia renală normală (vezi pct. 5.2).

TECOS a fost un studiu randomizat care a inclus 14671 pacienți din populația în intenție de tratament cu o valoare a HbA1c ≥ 6,5 până la 8% cu boală CV confirmată care au utilizat sitagliptin (7332)

100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea la momentul inițial a RFCe a fost ≥ 30 și

<50 ml/min/1,73 m2) sau placebo (7339) adăugate la schema terapeutică obișnuită care urmărește standardele regionale pentru valorile HbA1c și factorii de risc CV. Pacienții cu o valoare a RFCe

<30 ml/min/1,73 m2 nu au fost incluși în studiu. Populația de studiu a cuprins 2004 pacienți cu vârsta ≥ 75 ani și 3324 pacienți cu insuficiență renală (RFCe < 60 ml/min/1,73 m2).

Pe parcursul studiului, diferența globală medie estimată a valorii HbA1 între grupurile care au utilizat sitagliptin și placebo a fost de 0,29% (0,01), 95% IÎ (-0,32, -0,27); p < 0,001.

Criteriul final principal de evaluare cardiovasculară a fost o asociere a primei apariții de deces cardiovascular, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru angină instabilă. Criteriile finale secundare de evaluare cardiovasculară au inclus prima apariție de deces cardiovascular, infarct miocardic neletal sau accident vascular cerebral neletal; prima apariție a componentelor individuale ale obiectivului primar compus; mortalitatea determinată de toate cauzele; internări în spital pentru insuficienţa cardiacă congestivă.

După o perioadă mediană de urmărire de 3 ani, atunci când a fost adăugată la schema terapeutică obișnuită, sitagliptinul, nu a crescut riscul de evenimente adverse cardiovasculare majore sau riscul de spitalizare pentru insuficiența cardiacă comparativ cu schema terapeutică obișnuită fără sitagliptin la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (Tabelul 3).

Tabelul 3. Ratele de apariție a efectelor cardiovasculare compuse și efectele secundare cheie

 

Sitagliptin 100 mg

 

Placebo

 

 

 

 

 

Rata

 

 

Rata

Indice de

 

 

 

 

incidenței la

 

 

incidenței la

 

 

 

 

100 pacient-

 

 

100 pacient-

risc

 

 

N (%)

 

ani*

N (%)

 

ani*

(95% IÎ)

valoarea-p

Analiza în populația în intenție de tratament

 

 

 

 

 

 

 

Număr de pacienți

 

 

0,98

<0,001

 

Sitagliptin 100 mg

 

Placebo

 

 

 

 

Rata

 

 

Rata

Indice de

 

 

 

incidenței la

 

 

incidenței la

 

 

 

100 pacient-

 

 

100 pacient-

risc

 

 

N (%)

ani*

N (%)

 

ani*

(95% IÎ)

valoarea-p

Criterii finale principale compuse

 

 

 

 

 

(0,89–

 

 

 

 

 

 

1,08)

 

(deces cardiovascular, infarct

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

miocardic neletal, accident

 

 

 

 

 

 

 

vascular cerebral neletal, sau

 

 

 

 

 

 

 

spitalizare pentru angină

 

 

 

 

 

 

instabilă)

839 (11,4)

4,1

(11,6)

 

4,2

 

 

Criterii finale secundare compuse

 

 

 

 

 

 

 

(deces cardiovascular, infarct

 

 

 

 

 

0,99

 

miocardic neletal, sau accident

 

 

 

 

(0,89–

 

vascular cerebral neletal)

745 (10,2)

3,6

(10,2)

 

3,6

1,10)

<0,001

Efecte secundare

 

 

 

 

 

 

 

Deces cardiovascular

 

 

 

 

 

1,03

 

 

 

 

 

 

(0,89-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

380 (5,2)

1,7

366 (5)

 

1,7

1,19)

0,711

Toate tipurile de infarct

 

 

 

 

 

0,95

 

miocardic (letal și neletal)

 

 

 

 

(0,81–

 

 

300 (4,1)

1,4

(4,3)

 

1,5

1,11)

0,487

Toate tipurile de accident

 

 

 

 

 

0,97

 

vascular cerebral (letal și neletal)

 

 

 

 

(0,79–

 

 

178 (2,4)

0,8

(2,5)

 

0,9

1,19)

0,760

Spitalizare pentru angină

 

 

 

 

 

0,90

 

 

 

 

 

(0,70–

 

instabilă

 

 

 

 

 

116 (1,6)

0,5

(1,8)

 

0,6

1,16)

0,419

 

 

Deces din alte cauze

 

 

 

 

1,01

 

 

 

 

 

(0,90–

 

 

547 (7,5)

2,5

(7,3)

 

2,5

1,14)

0,875

Spitalizare pentru insuficiență

 

 

 

 

 

1,00

 

 

 

 

 

(0,83–

 

cardiacă

 

 

 

 

 

228 (3,1)

1,1

(3,1)

 

1,1

0,983

 

 

1,20)

* Rata incidenței la 100 pacient-ani este calculată ca 100 × (numărul total de pacienți care prezintă ≥ 1 eveniment pe parcursul perioadei de expunere eligibile pe numărul total de pacient-ani de urmărire).

Bazat pe modelul Cox stratificat în funcție de regiune. Pentru criteriile finale de evaluare compuse, valorile p corespund unui test de non-inferioritate care încearcă să demonstreze că indicele de risc este mai mic de 1,3. Pentru toate celelalte criterii finale de evaluare, valorile p corespund unui test al diferențelor privind indicii de risc.

Analiza spitalizării pentru insuficiență cardiacă a fost ajustată pentru pacienții cu antecedente de insuficiență cardiacă la momentul initial.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de a se depune rezultatele studiilor efectuate cu Januvia la unul sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală a unei doze de 100 mg la subiecţi sănătoşi, sitagliptin a fost rapid absorbit, cu concentraţiile plasmatice maxime (Tmax median) înregistrate la 1-4 ore după administrarea dozei, ASC plasmatic mediu de sitagliptin a fost de 8,52 M oră, iar Cmax a fost de 950 nM. Biodisponibilitatea absolută a sitagliptin este de aproximativ 87 %. Deoarece administrarea concomitentă cu sitagliptin a unei mese bogate în lipide nu are niciun efect asupra parametrilor farmacocinetici, Januvia poate fi administrat cu sau fără alimente.

ASC plasmatică de sitagliptin a crescut proporţional cu doza. Relaţia de proporţionalitate cu doza nu

s-a stabilit pentru Cmax şi C24hr (Cmax a crescut mai mult decât proporţional cu doza, iar C24hr a crescut mai puţin decât proporţional cu doza).

Distribuţie

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de 100 mg sitagliptin la subiecţi sănătoşi, este de 198 litri. Fracţia de sitagliptin care se leagă în mod reversibil de proteinele plasmatice este mică (38 %).

Metabolizare

Sitagliptin se elimină în principal nemodificat prin urină, iar metabolizarea este minoră. Aproximativ 79 % din doza de sitagliptin se elimină sub formă nemodificată prin urină.

După administrarea orală a unei doze de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 16 % din radioactivitate a fost excretată ca metaboliţi ai sitagliptin. Au fost detectaţi şase metaboliţi, în concentraţii foarte mici, şi nu este de aşteptat ca aceştia să contribuie la activitatea inhibitorie a DPP-4 plasmatic manifestată de sitagliptin. Studiile in vitro au indicat faptul că principala enzimă responsabilă de metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, cu o contribuţie a CYP2C8.

Datele au arătat că in vitro, sitagliptin nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului P, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 sau 2B6 şi nu este un inductor al CYP3A4 sau CYP1A2.

Eliminare

După administrarea la subiecţi sănătoşi a unei doze orale de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 100 % din radioactivitatea administrată a fost eliminată prin materiile fecale (13 %) sau urină (87 %), în interval de o săptămână de la administrarea dozei. T1/2 aparent prin eliminare, după administrarea orală a unei doze de 100 mg sitagliptin, a fost de aproximativ 12,4 ore. Acumularea sitagliptin după administrarea de doze repetate este minimă. Clearance-ul renal a fost de aproximativ 350 ml/min.

Eliminarea sitagliptin se produce în principal prin excreţie renală şi implică mecanismul de secreţie tubulară activă. Sitagliptin este un substrat al transportorului anionic organic uman 3 (human organic anion transporter-3hOAT-3), care ar putea fi implicat în eliminarea renală a sitagliptin. Relevanţa clinică a hOAT-3 în transportul sitagliptin nu a fost stabilită. Sitagliptin este, de asemenea, un substrat al glicoproteinei-p, care ar putea fi implicată şi în medierea eliminării renale a sitagliptin. Cu toate acestea, ciclosporina, un inhibitor al glicoproteinei-p, nu a redus clearance-ul renal al sitagliptin. Sitagliptin nu este un substrat pentru OCT2 sau OAT1 sau transportorii PEPT1/2. In vitro, sitagliptin nu inhibă OAT3 (IC50=160 µM) sau transportul mediat de glicoproteina-p (până la 250 µM), la concentraţii plasmatice terapeutice relevante. Într-un studiu clinic sitagliptin a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină indicând faptul că sitagliptin poate fi un inhibitor uşor al glicoproteinei-p.

Caracteristici la grupurile speciale de pacienţi

Parametrii farmacocinetici ai sitagliptin la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sunt, în general, similari celor înregistraţi la subiecţii sănătoşi.

Insuficienţă renală

A fost efectuat un studiu deschis, cu doze unice, pentru evaluarea farmacocineticii unei doze reduse de sitagliptin (50 mg) la pacienţi cu diverse grade de insuficienţă renală cronică, comparativ cu subiecţi normali sănătoşi – lot de control. Studiul a inclus pacienţi cu insuficienţă renală, clasificată pe baza clearance-ului creatininei ca uşoară (50 până la <80 ml/min), moderată (30 până la <50 ml/min) şi severă (<30 ml/min), ca şi pacienţi cu boală renală în stadiu terminal (BRST) în program de hemodializă.

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară nu au prezentat creşteri clinic semnificative ale concentraţiilor plasmatice de sitagliptin, comparativ cu subiecţii normali sănătoşi – lot de control. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată a fost observată o creştere de aproximativ 2 ori a ASC plasmatice de sitagliptin, iar la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la cei cu BRST în program de hemodializă o creştere de aproximativ 4 ori, comparativ cu subiecţii normali sănătoşi – lot de control. Sitagliptin a fost îndepărtat în proporţie redusă prin hemodializă (13,5 % într-o şedinţă de 3 până la 4 ore de hemodializă iniţiată la 4 ore de la administrarea dozei). Pentru a atinge concentraţii plasmatice de sitagliptin similare celor ale pacienţilor cu funcţie renală normală, sunt recomandate doze mai mici la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă, precum şi la pacienţii cu BRST necesitând dializă (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scor Child-Pugh 9) nu este necesară ajustarea dozei de Januvia. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh > 9). Cu toate acestea, deoarece sitagliptin se elimină în principal renal, nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică severă să influenţeze farmacocinetica sitagliptin.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. O analiză farmacocinetică populaţională a datelor provenite din studii de fază I şi II a indicat faptul că vârsta nu a avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin. Subiecţii vârstnici (65 până la 80 ani) au avut concentraţii plasmatice de sitagliptin cu aproximativ 19 % mai mari, comparativ cu subiecţii mai tineri.

Copii şi adolescenţi

Nu au fost efectuate studii cu Januvia la copii şi adolescenţi.

Alte caracteristici ale pacienţilor

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex, rasă sau indice de masă corporală (IMC). Aceste caracteristici nu au avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin, pe baza unei analize globale a datelor farmacocinetice provenite din studii de fază I şi a unei analize farmacocinetice populaţionale a datelor provenite din studii de fază I şi II.

5.3 Date preclinice de siguranţă

La valori de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om au fost observate toxicităţi renale şi hepatice la rozătoare în timp ce, la valori de 19 ori mai mari decât cele de la om, nu a fost detectat niciun efect. Anomalii ale incisivilor au fost observate la şobolani, la nivele de expunere de 67 ori mai mari decât nivelul clinic de expunere; nivelul la care nu s-a notat nici nu efect pentru această anomalie a fost de 58 ori mai mare, pe baza unui studiu de 14 săptămâni la şobolani. Nu se cunoaşte relevanţa acestor date pentru specia umană. La nivele de expunere de aproximativ

23 ori mai mari decât nivelele clinice de expunere au fost observate la câini semne fizice tranzitorii, legate de tratament, dintre care unele sugerează o toxicitate neurologică, cum sunt respiraţia cu gura deschisă, salivaţie, vărsături spumoase, albe, ataxie, tremurături, activitate redusă şi/sau postură cifotică. În plus, la nivele de expunere sistemică de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelul de expunere umană a fost observată histologic o foarte uşoară până la uşoară degenerare a muşchilor scheletici. Nivelul la care nu s-a notat niciun efect pentru această anomalie a fost de 6 ori nivelul clinic de expunere.

În studiile preclinice, sitagliptin nu a demonstrat proprietăţi genotoxice. Sitagliptin nu a fost carcinogen la şoareci. La şobolani s-a înregistrat, la nivele de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om, o incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatice. Deoarece s-a demonstrat că hepatotoxicitatea s-a corelat cu inducerea neoplaziilor hepatice la şobolani, este probabil ca această incidenţă crescută a tumorilor hepatice la şobolani să fie secundară toxicităţii cronice hepatice la această doză mare. Datorită limitei mari de siguranţă (nivel de 19 ori mai mare decât nivelul clinic de expunere pentru care nu s-a notat această anomalie), aceste modificări neoplazice nu sunt considerate relevante pentru om.

La masculii şi femelele de şobolan, la care sitagliptin a fost administrat înainte de şi pe durata perioadei de împerechere, nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii.

Într-un studiu de dezvoltare pre-/postnatală efectuat la şobolani, sitagliptin nu a demonstrat reacţii adverse.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au indicat, la nivele de expunere sistemică de 29 ori mai mari decât nivele de expunere la om, o incidenţă uşor crescută, legată de tratament, a malformaţiilor costale fetale (absenţa unor coaste, hipoplazie sau coaste ondulate) la puii de şobolan. La iepuri a fost observată toxicitate maternă, la nivele de 29 ori mai mari decât nivelele de expunere la om. Datorită limitelor mari de siguranţă, aceste rezultate nu sugerează existenţa unui risc relevant pentru reproducerea umană. Sitagliptin este secretat în cantităţi considerabile în laptele femelelor de şobolani (raportul concentraţiilor în lapte/plasmă 4:1).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului: celuloză microcristalină (E460)

hidrogenofosfat de calciu, anhidru (E341) croscarmeloză sodică (E468)

stearat de magneziu (E470b) stearil fumarat de sodiu

Filmul comprimatului: polivinil alcool macrogol 3350

talc (E553b)

dioxid de titan (E171) oxid roşu de fer (E172) oxid galben de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere opace (PVC/PE/PVDC şi aluminiu). Ambalaje cu 14, 28, 30, 56, 84, 90 sau 98 comprimate filmate şi 50 x 1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/383/007

EU/1/07/383/008

EU/1/07/383/009

EU/1/07/383/010

EU/1/07/383/011

EU/1/07/383/012

EU/1/07/383/021

EU/1/07/383/022

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 martie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 23 februarie 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Januvia 100 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine fosfat de sitagliptin monohidrat, echivalent cu 100 mg sitagliptin. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat filmat rotund, de culoare bej, cu inscripţia „277” pe una dintre feţe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Pentru pacienţii adulţi cu diabet zaharat de tip 2, Januvia este indicat pentru îmbunătăţirea controlului glicemic:

sub formă de monoterapie

la pacienţi controlaţi inadecvat doar prin dietă şi exerciţiu fizic şi pentru care metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

sub formă de terapie orală dublă în asociere cu

metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus metforminul în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat.

o sulfoniluree, când dieta şi exerciţiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat şi când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

un agonist al receptorilor gama activaţi de proliferatorul peroxizomilor (PPARγ) (de exemplu, o tiazolidindionă), când utilizarea unui agonist PPARγ este corespunzătoare şi când dieta şi exerciţiul fizic plus agonistul PPARγ în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat.

sub formă de terapie orală triplă în asociere cu

o sulfoniluree şi metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia dublă cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat.

un agonist PPARγ şi metformin, când utilizarea unui agonist PPARγ este corespunzătoare şi când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia dublă cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat.

Januvia este indicat, de asemenea, sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformin), când dieta şi exerciţiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza de sitagliptin este de 100 mg o dată pe zi. În cazul administrării în asociere cu metformin şi/sau un agonist PPARγ, doza de metformin şi/sau de agonist PPAR trebuie menţinută, iar Januvia trebuie administrat concomitent.

În cazul în care Januvia este administrat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau de insulină, pentru a diminua riscul hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

În cazul în care este omisă o doză de Januvia, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi.

Grupuri speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Atunci când se are în vedere utilizarea de sitagliptin în asociere cu un alt medicament antidiabetic, trebuie verificate condiţiile de utilizare a acestuia la pacienţii cu insuficienţă renală.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei [ClCr] 50 ml/min).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (ClCr 30 până la < 50 ml/min), doza de Januvia este de 50 mg, o dată pe zi.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST) necesitând hemodializă sau dializă peritoneală, doza de Januvia este de 25 mg, o dată pe zi. Tratamentul poate fi administrat indiferent de momentul dializei.

Deoarece este necesară ajustarea dozei pe baza funcţiei renale, se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului cu Januvia şi periodic după aceea.

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Januvia nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă și se recomandă prudență (vezi pct. 5.2).

Cu toate acestea, deoarece sitagliptin este eliminat în principal pe cale renală, nu este de așteptat ca insuficiența hepatică severă să afecteze farmacocinetica sitagliptin.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă.

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea sitagliptin la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Januvia se poate administra cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

Januvia nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Pancreatita acută

Utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Remisiunea pancreatitei a fost observată după întreruperea administrării de sitagliptin (cu sau fără tratament de susţinere), dar foarte rar au fost raportate cazuri de pancreatită necrotică sau hemoragică şi/sau deces. Dacă se suspectează pancreatita, Januvia şi alte medicamente potenţial suspecte trebuie întrerupte; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu Januvia nu trebuie reluat. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.

Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu alte medicamente antihiperglicemice

În studiile clinice în care s-a administrat Januvia în monoterapie şi în cadrul tratamentului asociat cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin şi/sau un agonist PPARγ), frecvenţele de apariţie a hipoglicemiei raportate pentru sitagliptin au fost similare cu cele raportate la pacienţii la care s-a administrat placebo. A fost observată apariţia hipoglicemiei la utilizarea de sitagliptin în asociere cu insulină sau cu o sulfoniluree. De aceea, pentru a diminua riscul hipoglicemiei trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau de insulină (vezi pct. 4.2).

Insuficienţa renală

Sitagliptin este excretat pe cale renală. Pentru a atinge concentraţii plasmatice ale sitagliptin similare celor ale pacienţilor cu funcţie renală normală, sunt recomandate doze mai mici la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă, precum şi la pacienţii cu BRST necesitând hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Atunci când se are în vedere utilizarea de sitagliptin în asociere cu un alt medicament antidiabetic, trebuie verificate condiţiile de utilizare a acestuia la pacienţii cu insuficienţă renală.

Reacţii de hipersensibilitate

După punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu sitagliptin au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave. Aceste reacţii includ anafilaxie, edem angioneurotic şi afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-Johnson. Debutul acestor reacţii a avut loc în primele 3 luni după iniţierea tratamentului, unele raportări înregistrându-se după prima doză. În cazul în care este suspectată o reacţie de hipersensibilitate, tratamentul cu Januvia trebuie întrerupt. Alte cauze posibile ale evenimentului trebuie analizate şi trebuie inițiat un tratament alternativ pentru diabetul zaharat.

Pemfigoid bulos

După punerea pe piață, la pacienții cărora li s-au administrat inhibitori DPP-4 inclusiv sitagliptin, au existat raportări privind apariția pemfigoidului bulos. În cazul în care este suspectată apariția pemfigoidului bulos, administrarea Januvia trebuie întreruptă.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele altor medicamente asupra sitagliptin

Datele clinice descrise mai jos sugerează că riscul pentru interacţiunile clinic semnificative prin administrarea asociată a acestor medicamente este mic.

Studiile in vitro au arătat că principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, cu contribuţia CYP2C8. La pacienţii cu funcţie renală normală, metabolizarea, inclusiv prin CYP3A4, joacă doar un rol mic în clearance-ul sitagliptinului. Metabolizarea poate juca un rol semnificativ în eliminarea sitagliptin în insuficienţa renală severă sau boala renală în stadiu terminal (BRST). Din acest motiv, este posibil ca inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu: ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicină) să altereze farmacocinetica sitagliptin la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau BRST. Efectele inhibitorilor puternici ai CYP3A4 în insuficienţa renală nu au fost evaluate într-un studiu clinic.

Studiile in vitro privind transportul au arătat că sitagliptin este un substrat al glicoproteinei-p şi al transportorului-3 al anionului organic (OAT3). Transportul de sitagliptin mediat de OAT3 a fost inhibat in vitro de către probenecid, deşi riscul interacţiunilor semnificative clinic este considerat a fi mic. Administrarea concomitentă de inhibitori OAT3 nu a fost evaluată in vivo.

Metformin: Administrarea concomitentă a unor doze multiple de 1000 mg metformin de 2 ori pe zi cu 50 mg sitagliptin nu a modificat în mod semnificativ farmacocinetica sitagliptin la pacienţii cu diabet zaharat tip 2.

Ciclosporină: A fost efectuat un studiu pentru evaluarea efectului ciclosporinei, un inhibitor potent al glicoproteinei-p, asupra farmacocineticii sitagliptin. Administrarea unei doze orale unice de 100 mg sitagliptin concomitent cu o doză orală unică de 600 mg ciclosporină a crescut ASC şi Cmax ale sitagliptin cu aproximativ 29 %, respectiv 68 %. Aceste modificări ale farmacocineticii sitagliptin nu au fost considerate clinic semnificative. Clearance-ul renal al sitagliptin nu s-a modificat în mod semnificativ. Aşadar, nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative cu alţi inhibitori ai glicoproteinei-p.

Efectele sitagliptin asupra altor medicamente

Digoxină: Sitagliptin a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină. După administrarea zilnică a 0,25 mg digoxină concomitent cu 100 mg de sitagliptin zilnic, timp de 10 zile,

ASC plasmatică a digoxinei a crescut în medie cu 11 %, iar Cmax plasmatică în medie cu 18 %. Nu se recomandă ajustarea dozei de digoxină. Cu toate acestea, pacienţii cu risc de toxicitate digoxinică

trebuie monitorizaţi atunci când sitagliptinul şi digoxina sunt administrate concomitent.

Datele sugerează că in vitro, sitagliptin nu inhibă, nici nu induce izoenzimele CYP450. În studii clinice, sitagliptin nu a influenţat semnificativ farmacocinetica metforminului, gliburidei, simvastatinei, rosiglitazonei, warfarinei sau a contraceptivelor orale, furnizând dovezi in vivo ale unei capacităţi reduse de interacţiune cu substraturi ale CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 şi transportorului cationic organic (TCO). Sitagliptin poate fi un inhibitor slab al glicoproteinei-p in vivo.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea sitagliptin la femeile gravide. Studiile la animale au indicat toxicitate reproductivă la doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Datorită lipsei datelor la om, Januvia nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă sitagliptin este excretat în laptele uman. Studiile la animale au indicat excreţia sitagliptin în laptele matern. Januvia nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Datele la animale nu sugerează un efect al tratamentului cu sitagliptin asupra fertilităţii masculine şi feminine. Nu există date disponibile la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Januvia nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când conduceţi vehicule şi folosiţi utilaje trebuie avut în vedere că au fost raportate ameţeală şi somnolenţă.

În plus, pacienţii trebuie atenţionaţi asupra riscului de hipoglicemie atunci când Januvia este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Au fost raportate reacţii adverse grave, incluzând pancreatită şi reacţii de hipersensibilitate. Hipoglicemia a fost raportată la utilizarea în asociere cu sulfoniluree (4,7 % - 13,8 %) şi insulină (9,6 %) (vezi pct. 4.4).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos (Tabelul 1) pe aparate, organe şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabel 1. Frecvenţa reacţiilor adverse observată în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo şi în experienţa după punerea pe piaţă pentru sitagliptin în monoterapie

Reacţie adversă

Frecvenţa reacţiei adverse

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

reacţii de hipersensibilitate, incluzând răspunsuri

Frecvenţă necunoscută

anafilactice *,

 

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

hipoglicemie

Frecvente

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

cefalee

Frecvente

amețeli

Mai puţin frecvente

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

boală pulmonară interstiţială*

Frecvenţă necunoscută

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

constipaţie

Mai puţin frecvente

vărsături*

Frecvenţă necunoscută

pancreatită acută *,,‡

Frecvenţă necunoscută

pancreatită hemoragică şi necrotică letală şi non

Frecvenţă necunoscută

letală*,

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

prurit*

Mai puţin frecvente

angioedem*,

Frecvenţă necunoscută

erupţie cutanată tranzitorie*,

Frecvenţă necunoscută

urticarie*,

Frecvenţă necunoscută

vasculită cutanată*,

Frecvenţă necunoscută

Reacţie adversă

Frecvenţa reacţiei adverse

afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul

Frecvenţă necunoscută

Stevens Johnson*,

pemfigoid bulos*

Frecvenţă necunoscută

 

 

Tulburări musculo scheletice şi ale ţesutului

 

conjunctiv

 

artralgie*

Frecvenţă necunoscută

mialgie*

Frecvenţă necunoscută

dorsalgie*

Frecvenţă necunoscută

artropatie*

Frecvenţă necunoscută

 

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

insuficienţă renală*

Frecvenţă necunoscută

insuficienţă renală acută*

Frecvenţă necunoscută

*Reacţiile adverse au fost observate prin supravegherea după punerea pe piaţă.

Vezi pct. 4.4.

Vezi mai jos studiul TECOS privind siguranța cardiovasculară.

Descrierea reacțiilor adverse suspectate

În plus faţă de reacţiile adverse legate de medicament descrise mai sus, au fost raportate reacţii adverse, fără referire la relaţia de cauzalitate cu medicamentele, care au apărut în proporţie de cel puţin 5% şi mai frecvent la pacienţii trataţi cu sitagliptin şi care au inclus infecţii ale tractului respirator superior şi nazo-faringite. Au fost raportate reacţii adverse suplimentare, fără referire la relaţia de cauzalitate cu medicamentele, care au apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin (nu au atins nivelul de 5%, dar au apărut cu o incidenţă mai mare de 0,5% la sitagliptin faţă de cea din grupul de control) ce au inclus osteoartrită şi dureri la nivelul extremităţilor.

Unele reacții adverse au fost observate mai frecvent în studiile privind utilizarea în asociere a sitagliptin cu alte medicamente antidiabetice, decât în studiile privind utilizarea de sitagliptin în monoterapie. Acestea au inclus hipoglicemie (foarte frecvente la asocierea cu sulfoniluree și metformin), gripă (frecvente la asocierea cu insulină (cu sau fără metformin)), greață și vărsături (frecvente la asocierea cu metformin), flatulență (frecvente la asocierea cu metformin sau pioglitazonă), constipație (frecvente la asocierea de sulfoniluree cu metformin), edem periferic (frecvente la asocierea cu pioglitazonă sau pioglitazonă și metformin în combinație), somnolență și diaree (mai puțin frecvente la asocierea cu metformin) și xerostomie (mai puțin frecvente la asocierea cu insulină (cu sau fără metformin)).

Studiul TECOS privind siguranța cardiovasculară

Studiul care evaluează efectele cardiovasculare în urma administrării sitagliptin (TECOS) a inclus 7332 pacienți cărora li s-a administrat sitagliptin, 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea la momentul inițial a RFCe a fost ≥30 și <50 ml/min/1,73 m2), și 7339 pacienți tratați cu placebo din populația în intenție de tratament. Ambele tratamente au fost adăugate la schema terapeutică obișnuită care urmărește standardele regionale pentru valorile HbA1c și factorii de risc CV. Incidența globală a evenimentelor adverse grave la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin a fost similară cu cea în cazul pacienților care au utilizat placebo.

În populația în intenție de tratament, printre pacienții care utilizau insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 2,7% la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin și 2,5% la pacienții cărora li s-a administrat placebo; printre pacienții care nu au utilizat insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 1% la pacienții tratați cu sitagliptin și 0,7% la pacienții tratați cu placebo. Incidența evenimentelor confirmate de apariție a pancreatitei a fost de 0,3% la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin și 0,2% la pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În studii clinice controlate, cu subiecţi sănătoşi, au fost administrate doze unice de până la 800 mg sitagliptin. În unul dintre studii au fost observate, la o doză de 800 mg sitagliptin, creşteri minime ale QTc, care nu au fost considerate relevante clinic. În studiile clinice nu există experienţă cu doze mai mari de 800 mg. În studii clinice de Fază 1 cu administrare de doze repetate, la administrarea sitagliptinului în doze de până la 600 mg pe zi pentru perioade de până la 10 zile şi 400 mg pe zi pentru perioade de până la 28 zile nu au fost observate reacţii adverse clinice având legătură cu doza.

În cazul supradozajului, este rezonabilă aplicarea măsurilor obişnuite de susţinere, de exemplu îndepărtarea substanţei neabsorbite din tractul gastro-intestinal, monitorizare clinică (inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului de susţinere.

Sitagliptin se elimină în proporţie mică prin dializă. În studii clinice, într-o şedinţă de 3 până la 4 ore de hemodializă a fost îndepărtată aproximativ 13,5 % din doză. Dacă este cazul, trebuie avută în vedere hemodializa prelungită. Nu se cunoaşte dacă sitagliptin este dializabil prin dializă peritoneală.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, inhibitori ai dipeptidil peptidazei (DPP-4), codul ATC: A10BH01.

Mecanism de acţiune

Januvia face parte dintr-o clasă de medicamente antihiperglicemiante orale, denumită inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4). Ameliorarea controlului glicemic observată cu acest medicament poate fi mediată prin creşterea valorilor hormonilor incretinici activi. Hormonii incretinici, care includ peptidul 1 glucagon-like (PGL-1) şi polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (PIG), sunt eliberaţi din intestin pe tot parcursul zilei, iar concentraţiile lor cresc ca răspuns la ingestia de alimente. Aceşti hormoni fac parte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Când concentraţiile glucozei în sânge sunt normale sau crescute, PGL-1 şi PIG cresc sinteza şi eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice, prin căi de semnalizare intracelulară care implică AMP-ul ciclic. Tratamentul cu PGL-1 sau cu inhibitori ai DPP-4 pe modele animale de diabet zaharat tip 2 a demonstrat îmbunătăţirea răspunsului celulelor beta la glucoză şi stimularea biosintezei şi eliberării insulinei. În cazul unor concentraţii mai mari de insulină, preluarea glucozei în ţesuturi este crescută. În plus, PGL-1 reduce secreţia de glucagon din celulele alfa pancreatice. Concentraţiile reduse de glucagon, împreună cu concentraţiile mai mari de insulină, duc la o producţie hepatică mai redusă de glucoză, determinând scăderea glicemiei. Efectele PGL-1 şi PIG sunt dependente de glucoză, astfel încât atunci când concentraţiile glucozei în sânge sunt mici nu se observă stimularea eliberării de insulină şi supresia secreţiei de glucagon de către PGL-1. Atât pentru PGL-1 cât şi pentru PIG, stimularea eliberării de insulină este intensificată atunci când glucoza creşte peste concentraţiile normale. În plus, PGL-1 nu afectează răspunsul normal al glucagonului la hipoglicemie. Activitatea PGL-1 şi PIG este limitată de enzima DPP-4, care hidrolizează rapid hormonii incretinici în metaboliţi inactivi. Sitagliptin împiedică hidroliza hormonilor incretinici de către DPP-4, crescând astfel concentraţiile plasmatice ale formelor active de PGL-1 şi PIG. Prin creşterea valorilor hormonilor incretinici activi, sitagliptin creşte eliberarea de insulină şi scade valorile de glucagon, într-un mod dependent de glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2 cu hiperglicemie, aceste modificări ale valorilor insulinei şi glucagonului determină scăderea

hemoglobinei A1c (HbA1c) şi scăderea glicemiei á jeun şi postprandiale. Mecanismul dependent de glucoză al sitagliptinului este diferit de mecanismul sulfonilureei, care creşte secreţia de insulină chiar dacă valorile glucozei sunt mici şi poate determina hipoglicemie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi la subiecţii normali. Sitagliptin este un inhibitor potent şi înalt selectiv al enzimei DPP-4 iar la concentraţii terapeutice nu inhibă enzimele înrudite DPP-8 sau DPP-9.

Într-un studiu cu durata de două zile efectuat la subiecţi sănătoşi, sitagliptin administrat în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1, în timp ce metforminul administrat în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1 şi ale PGL-1 total în proporţii similare. Administrarea asociată de sitagliptin şi metformin a avut un efect aditiv asupra concentraţiilor formei active de PGL-1. Sitagliptinul, dar nu şi metforminul, a crescut concentraţiile formei active de PIG.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Per global, sitagliptinul a îmbunătăţit controlul glicemic atunci când a fost utilizat sub formă de monoterapie sau sub forma unui tratament combinat (vezi Tabelul 2).

Pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei monoterapiei cu sitagliptin au fost efectuate două studii. Tratamentul cu sitagliptin în doză de 100 mg administrat o dată pe zi în monoterapie a fost asociat cu ameliorări semnificative, comparativ cu placebo, ale valorilor HbA1c, ale glicemiei á jeun (GJ) şi ale glicemiei determinate la 2 ore postprandial (GPP la 2 ore) în cadrul a două studii clinice, unul cu durată de 18 săptămâni şi celălalt cu durată de 24 săptămâni. S-a observat îmbunătăţirea markerilor surogat ai funcţiei celulelor beta, inclusiv HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β – Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul proinsulină-insulină şi parametrii de responsivitate a celulelor beta, din cadrul testului de toleranţă la glucoză cu determinări frecvente. Incidenţa observată a hipoglicemiei la pacienţii trataţi cu sitagliptin a fost similară cu placebo. În cursul terapiei cu sitagliptin, greutatea corporală nu a crescut faţă de cea iniţială în niciunul dintre studii, comparativ cu o uşoară scădere înregistrată la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

În cadrul a două studii clinice cu durată de 24 săptămâni în care sitagliptinul a fost utilizat ca terapie adăugată, într-unul în asociere cu metformin şi în celălalt în asociere cu pioglitazonă, sitagliptinul în doză de 100 mg o dată pe zi a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici în comparaţie cu placebo. Modificarea greutăţii corporale faţă de momentul iniţial a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin comparativ cu placebo. În aceste studii, incidenţa hipoglicemiei raportate a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin, comparativ cu placebo.

Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la glimepiridă în monoterapie sau glimepiridă în asociere cu metformin. Adăugarea sitagliptinului fie la glimepiridă în monoterapie, fie la glimepiridă şi metformin a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Pacienţii trataţi cu sitagliptin au prezentat o creştere modestă a greutăţii corporale comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo.

Un studiu clinic cu durata de 26 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la asocierea dintre pioglitazonă şi metformin. Adăugarea sitagliptinului la pioglitazonă şi metformin a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Modificarea greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Incidenţa hipoglicemiei a fost de asemenea similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin sau cu placebo.

Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la insulină (la o doză stabilă pentru cel puţin 10 săptămâni) cu sau fără metformin (cel puţin 1500 mg). La pacienţi utilizând insulină premixată, doza zilnică medie a fost de 70,9 U pe zi. La pacienţi utilizând insulină non-premixată (cu durată de acţiune intermediară/lungă), doza zilnică medie a fost de 44,3 U pe zi. Adăugarea sitagliptinului la insulină a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor

glicemici. Nu a existat nicio modificare semnificativă a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială în niciunul dintre grupuri.

Într-un studiu clinic cu design factorial cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, administrarea iniţială de sitagliptin 50 mg de două ori pe zi în asociere cu metformin (500 mg sau 1000 mg de două ori pe zi) a determinat îmbunătăţiri semnificative ale valorilor parametrilor glicemici, comparativ cu fiecare administrare a acestora în monoterapie. Scăderea greutăţii corporale în cazul administrării sitagliptinului în asociere cu metformin a fost similară cu cea observată la administrarea metforminului în monoterapie sau la administrarea placebo; la pacienţii cărora li s-a administrat sitagliptin în monoterapie nu s-a înregistrat nicio modificare faţă de valoarea iniţială. Incidenţa hipoglicemiei în cadrul grupurilor de tratament a fost similară.

Tabel 2. Rezultatele HbA1c în urma monoterapiei şi terapiei asociate în studii clinice controlate cu placebo*

 

Valoarea

Modificarea medie

Modificarea medie cu

 

corecţie placebo a

Studiu

medie iniţială

faţă de momentul

HbA1c (%)

 

HbA1c (%)

iniţial a HbA1c (%)

 

 

 

 

 

(IÎ 95 %)

 

Studii cu monoterapie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi§

8,0

-0,5

-0,6

 

(N= 193)

(-0,8, -0,4)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi

8,0

-0,6

-0,8

 

(N= 229)

(-1,0, -0,6)

 

 

 

 

 

Studii cu terapie asociată

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi

 

 

 

 

 

adăugat la terapie neîntreruptă cu

8,0

-0,7

-0,7

 

metformin

(-0,8, -0,5)

 

(N=453)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi

 

 

 

 

 

adăugat la terapie neîntreruptă cu

8,1

-0,9

-0,7

 

pioglitazonă

(-0,9, -0,5)

 

(N=163)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi

 

 

 

 

 

adăugat la terapie neîntreruptă cu

8,4

-0,3

-0,6

 

glimepiridă

(-0,8, -0,3)

 

(N=102)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi

 

 

 

 

 

adăugat la terapie neîntreruptă cu

8,3

-0,6

-0,9

 

glimepiridă + metformin

(-1,1, -0,7)

 

(N=115)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi

 

 

 

 

 

adăugat la terapie neîntreruptă cu

8,8

-1,2

-0,7

 

pioglitazonă + metformin#

(-1,0, -0,5)

 

(N=152)

 

 

 

 

 

Terapie iniţială (de două ori pe zi) :

 

 

 

 

 

sitagliptin 50 mg + metformin 500

8,8

-1,4

-1,6

 

mg

(-1,8, -1,3)

 

 

 

 

 

(N=183)

 

 

 

 

 

Terapie iniţială (de două ori pe zi) :

 

 

 

 

 

sitagliptin 50 mg + metformin

8,8

-1,9

-2,1

 

1000 mg

(-2,3, -1,8)

 

 

 

 

 

(N=178)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi

 

 

 

-0,6‡,¶

 

adăugat la terapie neîntreruptă cu

8,7

-0,6

 

insulină (+/- metformin)

 

(-0,7, -0,4)

 

(N=305)

 

 

 

 

 

* toţi pacienţii din populaţia tratată (o analiză intenţie-de-tratament).

media celor mai mici pătrate ajustată pentru statusul anterior terapiei antihiperglicemice şi valorii iniţiale.

p<0,001 comparativ cu placebo sau cu tratamentul placebo + asociere. § HbA1c (%) la săptămâna 18.

HbA1c (%) la săptămâna 24.

# HbA1c (%) la săptămâna 26.

media celor mai mici pătrate ajustată pentru utilizarea metforminului la Vizita 1 (da/nu), utilizarea insulinei la Vizita 1 (premixată faţă de non-premixată [cu durată de acţiune intermediară sau lungă]) şi valoarea iniţială. Interacţiunile privind tratamentul stratificat (utilizarea metforminului şi insulinei) nu au fost semnificative (p > 0,10).

Un studiu cu durata de 24 săptămâni, controlat activ (cu metformin) a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului 100 mg o dată pe zi (N=528), comparativ cu metformin (N=522), la pacienţii cu control glicemic inadecvat prin dietă şi exerciţiu fizic şi cărora nu li se administrează tratament antihiperglicemic (nu li s-a administrat tratament de cel puţin 4 luni). Doza medie de metformin a fost de aproximativ 1900 mg pe zi. Scăderea valorii HbA1c faţă de valorile medii iniţiale de 7,2 % a fost de -0,43 % pentru sitagliptin şi -0,57 % pentru metformin (per analiză protocol). Incidenţa globală a reacţiilor adverse gastro-intestinale considerate ca fiind legate de administrarea medicamentului a fost de 2,7 % la pacienţii trataţi cu sitagliptin, comparativ cu

12,6 % la pacienţii trataţi cu metformin. Incidenţa hipoglicemiei nu a fost diferită în mod semnificativ între cele două grupuri de tratament (sitagliptin, 1,3 %; metformin, 1,9 %). Greutatea corporală a scăzut faţă de valoarea iniţială în ambele grupuri de tratament (sitagliptin, -0,6 kg; metformin, -

1,9 kg).

Într-un studiu care a comparat eficacitatea şi siguranţa asocierii sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi sau glipizidă (o sulfoniluree) la pacienţii cu control glicemic inadecvat sub monoterapia cu metformin, sitagliptin a fost similar glipizidei în reducerea HbA1c. Doza medie de glipizidă utilizată în grupul comparator a fost de 10 mg pe zi cu aproximativ 40 % dintre pacienţi necesitând o doză de glipizidă 5 mg pe zi de-a lungul studiului. Cu toate acestea, mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu sitagliptin au întrerupt tratamentul datorită lipsei eficacităţii faţă de grupul tratat cu glipizidă. Pacienţii care au fost trataţi cu sitagliptin au prezentat o reducere medie semnificativă a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială comparativ cu o creştere semnificativă în greutate a pacienţilor cărora li s-a administrat glipizidă (-1,5 comparativ cu +1,1 kg). În acest studiu, raportul proinsulină/insulină, un marker al eficienţei sintezei şi eliberării insulinei, a fost îmbunătăţit cu sitagliptin şi deteriorat în tratamentul cu glipizidă. Incidenţa hipoglicemiei în grupul tratat cu sitagliptin (4,9 %) a fost semnificativ mai mică decât în grupul tratat cu glipizidă (32,0 %).

Un studiu clinic controlat cu placebo cu durata de 24 săptămâni, care a inclus 660 de pacienți, a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa economisirii insulinei în cazul administrării de sitagliptin (100 mg o dată pe zi) împreună cu insulină glargin cu sau fără metformin (cel puţin

1500 mg) în timpul intensificării tratamentului cu insulină. Valoarea inițială a HbA1c a fost 8,74% și valoarea inițială a dozei de insulină a fost 37 UI/zi. Pacienții au fost instruiți să-și determine doza de insulină glargin pe baza valorilor glicemiei din sângele capilar în condiții de repaus alimentar. La săptămâna 24, creșterea dozei zilnice de insulină a fost de 19 UI/zi la pacienții tratați cu sitagliptin și de 24 UI/zi la pacienții tratați cu placebo. Reducerea valorii HbA1c la pacienții tratați cu sitagliptin și insulină (cu sau fără metformin) a fost de -1,31%, comparativ cu -0,87% la pacienții tratați cu placebo și insulină (cu sau fără metformin), o diferență de -0,45% [IÎ 95%: -0,60, -0,29]. Incidența hipoglicemiei a fost de 25,2% la pacienții tratați cu sitagliptin și insulină (cu sau fără metformin) și 36,8% la pacienții tratați cu placebo și insulină (cu sau fără metformin). Diferența s-a datorat în principal unui procent mai mare al pacienților din grupul placebo care au experimentat 3 sau mai multe episoade de hipoglicemie (9,4 comparativ cu 19,1%). Nu a existat nicio diferență privind incidența hipoglicemiei severe.

Un studiu care a comparat administrarea de sitagliptin 25 sau 50 mg o dată pe zi cu cea de glipizidă 2,5 până la 20 mg pe zi a fost efectuat la pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă. Acest studiu a inclus 423 pacienţi cu insuficienţă renală cronică (valoarea estimată a ratei de filtrare glomerulară < 50 ml/min). După 54 săptămâni, reducerea medie a valorii HbA1c faţă de valorile iniţiale a fost de -0,76 % pentru sitagliptin şi -0,64 % pentru glipizidă (analiză per protocol). În acest

studiu, eficacitatea şi profilul de siguranţă ale administrării de sitagliptin 25 sau 50 mg o dată pe zi au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie efectuate la pacienţi cu funcţia renală normală. Incidenţa hipoglicemiei în grupul tratat cu sitagliptin (6,2 %) a fost semnificativ mai mică decât în grupul tratat cu glipizidă (17,0 %). De asemenea, a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind modificarea greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială (-0,6 kg pentru sitagliptin; +1,2 kg pentru glipizidă).

Un alt studiu care a comparat administrarea de sitagliptin 25 mg o dată pe zi cu cea de glipizidă 2,5 până la 20 mg pe zi a fost efectuat la 129 pacienţi cu BRST care erau dializaţi. După 54 săptămâni, reducerea medie a valorii HbA1c faţă de valorile iniţiale a fost de -0,72 % pentru sitagliptin şi -0,87 % pentru glipizidă. În acest studiu, eficacitatea şi profilul de siguranţă ale administrării de sitagliptin

25 mg o dată pe zi au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie efectuate la pacienţi cu funcţia renală normală. Incidenţa hipoglicemiei nu a fost diferită în mod semnificativ între cele două grupuri de tratament (sitagliptin, 6,3 %; glipizidă, 10,8 %).

Într-un alt studiu care a inclus 91 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi cu insuficienţă renală cronică (clearance-ul creatininei < 50 ml/min), siguranţa şi tolerabilitatea tratamentului cu sitagliptin 25 sau 50 mg o dată pe zi au fost, în general, similare cu placebo. În plus, după 12 săptămâni, reducerile medii ale valorilor HbA1c (sitagliptin, -0,59 %; placebo, -0,18 %) şi GJ (sitagliptin, -25,5 mg/dl; placebo, -3,0 mg/dl) au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie efectuate la pacienţi cu funcţia renală normală (vezi pct. 5.2).

TECOS a fost un studiu randomizat care a inclus 14671 pacienți din populația în intenție de tratament cu o valoare a HbA1c ≥ 6,5 până la 8% cu boală CV confirmată care au utilizat sitagliptin (7332)

100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea la momentul inițial a RFCe a fost ≥ 30 și

<50 ml/min/1,73 m2) sau placebo (7339) adăugate la schema terapeutică obișnuită care urmărește standardele regionale pentru valorile HbA1c și factorii de risc CV. Pacienții cu o valoare a RFCe

<30 ml/min/1,73 m2 nu au fost incluși în studiu. Populația de studiu a cuprins 2004 pacienți cu vârsta ≥ 75 ani și 3324 pacienți cu insuficiență renală (RFCe < 60 ml/min/1,73 m2).

Pe parcursul studiului, diferența globală medie estimată a valorii HbA1 între grupurile care au utilizat sitagliptin și placebo a fost de 0,29% (0,01), 95% IÎ (-0,32, -0,27); p < 0,001.

Criteriul final principal de evaluare cardiovasculară a fost o asociere a primei apariții de deces cardiovascular, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru angină instabilă. Criteriile finale secundare de evaluare cardiovasculară au inclus prima apariție de deces cardiovascular, infarct miocardic neletal sau accident vascular cerebral neletal; prima apariție a componentelor individuale ale obiectivului primar compus; mortalitatea determinată de toate cauzele; internări în spital pentru insuficienţa cardiacă congestivă.

După o perioadă mediană de urmărire de 3 ani, atunci când a fost adăugată la schema terapeutică obișnuită, sitagliptinul, nu a crescut riscul de evenimente adverse cardiovasculare majore sau riscul de spitalizare pentru insuficiența cardiacă comparativ cu schema terapeutică obișnuită fără sitagliptin la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (Tabelul 3).

Tabelul 3. Ratele de apariție a efectelor cardiovasculare compuse și efectele secundare cheie

 

Sitagliptin 100 mg

 

Placebo

 

 

 

 

 

Rata

 

 

Rata

Indice de

 

 

 

 

incidenței la

 

 

incidenței la

 

 

 

 

100 pacient-

 

 

100 pacient-

risc

 

 

N (%)

 

ani*

N (%)

 

ani*

(95% IÎ)

valoarea-p

Analiza în populația în intenție de tratament

 

 

 

 

 

 

 

Număr de pacienți

 

 

0,98

<0,001

 

Sitagliptin 100 mg

 

Placebo

 

 

 

 

Rata

 

 

Rata

Indice de

 

 

 

incidenței la

 

 

incidenței la

 

 

 

100 pacient-

 

 

100 pacient-

risc

 

 

N (%)

ani*

N (%)

 

ani*

(95% IÎ)

valoarea-p

Criterii finale principale compuse

 

 

 

 

 

(0,89–

 

 

 

 

 

 

1,08)

 

(deces cardiovascular, infarct

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

miocardic neletal, accident

 

 

 

 

 

 

 

vascular cerebral neletal, sau

 

 

 

 

 

 

 

spitalizare pentru angină

 

 

 

 

 

 

instabilă)

839 (11,4)

4,1

(11,6)

 

4,2

 

 

Criterii finale secundare compuse

 

 

 

 

 

 

 

(deces cardiovascular, infarct

 

 

 

 

 

0,99

 

miocardic neletal, sau accident

 

 

 

 

(0,89–

 

vascular cerebral neletal)

745 (10,2)

3,6

(10,2)

 

3,6

1,10)

<0,001

Efecte secundare

 

 

 

 

 

 

 

Deces cardiovascular

 

 

 

 

 

1,03

 

 

 

 

 

 

(0,89-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

380 (5,2)

1,7

366 (5)

 

1,7

1,19)

0,711

Toate tipurile de infarct

 

 

 

 

 

0,95

 

miocardic (letal și neletal)

 

 

 

 

(0,81–

 

 

300 (4,1)

1,4

(4,3)

 

1,5

1,11)

0,487

Toate tipurile de accident

 

 

 

 

 

0,97

 

vascular cerebral (letal și neletal)

 

 

 

 

(0,79–

 

 

178 (2,4)

0,8

(2,5)

 

0,9

1,19)

0,760

Spitalizare pentru angină

 

 

 

 

 

0,90

 

 

 

 

 

(0,70–

 

instabilă

 

 

 

 

 

116 (1,6)

0,5

(1,8)

 

0,6

1,16)

0,419

 

 

Deces din alte cauze

 

 

 

 

1,01

 

 

 

 

 

(0,90–

 

 

547 (7,5)

2,5

(7,3)

 

2,5

1,14)

0,875

Spitalizare pentru insuficiență

 

 

 

 

 

1,00

 

 

 

 

 

(0,83–

 

cardiacă

 

 

 

 

 

228 (3,1)

1,1

(3,1)

 

1,1

0,983

 

 

1,20)

* Rata incidenței la 100 pacient-ani este calculată ca 100 × (numărul total de pacienți care prezintă ≥ 1 eveniment pe parcursul perioadei de expunere eligibile pe numărul total de pacient-ani de urmărire).

Bazat pe modelul Cox stratificat în funcție de regiune. Pentru criteriile finale de evaluare compuse, valorile p corespund unui test de non-inferioritate care încearcă să demonstreze că indicele de risc este mai mic de 1,3. Pentru toate celelalte criterii finale de evaluare, valorile p corespund unui test al diferențelor privind indicii de risc.

Analiza spitalizării pentru insuficiență cardiacă a fost ajustată pentru pacienții cu antecedente de insuficiență cardiacă la momentul initial.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de a se depune rezultatele studiilor efectuate cu Januvia la unul sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală a unei doze de 100 mg la subiecţi sănătoşi, sitagliptin a fost rapid absorbit, cu concentraţiile plasmatice maxime (Tmax median) înregistrate la 1-4 ore după administrarea dozei, ASC plasmatic mediu de sitagliptin a fost de 8,52 M oră, iar Cmax a fost de 950 nM. Biodisponibilitatea absolută a sitagliptin este de aproximativ 87 %. Deoarece administrarea concomitentă cu sitagliptin a unei mese bogate în lipide nu are niciun efect asupra parametrilor farmacocinetici, sitagliptin poate fi administrat cu sau fără alimente.

ASC plasmatică de sitagliptin a crescut proporţional cu doza. Relaţia de proporţionalitate cu doza nu

s-a stabilit pentru Cmax şi C24hr (Cmax a crescut mai mult decât proporţional cu doza, iar C24hr a crescut mai puţin decât proporţional cu doza).

Distribuţie

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de 100 mg sitagliptin la subiecţi sănătoşi, este de 198 litri. Fracţia de sitagliptin care se leagă în mod reversibil de proteinele plasmatice este mică (38 %).

Metabolizare

Sitagliptin se elimină în principal nemodificat prin urină, iar metabolizarea este minoră. Aproximativ 79 % din doza de sitagliptin se elimină sub formă nemodificată prin urină.

După administrarea orală a unei doze de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 16 % din radioactivitate a fost excretată ca metaboliţi ai sitagliptin. Au fost detectaţi şase metaboliţi, în concentraţii foarte mici, şi nu este de aşteptat ca aceştia să contribuie la activitatea inhibitorie a DPP-4 plasmatic manifestată de sitagliptin. Studiile in vitro au indicat faptul că principala enzimă responsabilă de metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, cu o contribuţie a CYP2C8.

Datele au arătat că in vitro, sitagliptin nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului P, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 sau 2B6 şi nu este un inductor al CYP3A4 sau CYP1A2.

Eliminare

După administrarea la subiecţi sănătoşi a unei doze orale de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 100 % din radioactivitatea administrată a fost eliminată prin materiile fecale (13 %) sau urină (87 %), în interval de o săptămână de la administrarea dozei. T1/2 aparent prin eliminare, după administrarea orală a unei doze de 100 mg sitagliptin, a fost de aproximativ 12,4 ore. Acumularea sitagliptin după administrarea de doze repetate este minimă. Clearance-ul renal a fost de aproximativ 350 ml/min.

Eliminarea sitagliptin se produce în principal prin excreţie renală şi implică mecanismul de secreţie tubulară activă. Sitagliptin este un substrat al transportorului anionic organic uman 3 (human organic anion transporter-3hOAT-3), care ar putea fi implicat în eliminarea renală a sitagliptin. Relevanţa clinică a hOAT-3 în transportul sitagliptin nu a fost stabilită. Sitagliptin este, de asemenea, un substrat al glicoproteinei-p, care ar putea fi implicată şi în medierea eliminării renale a sitagliptin. Cu toate acestea, ciclosporina, un inhibitor al glicoproteinei-p, nu a redus clearance-ul renal al sitagliptin. Sitagliptin nu este un substrat pentru OCT2 sau OAT1 sau transportorii PEPT1/2. In vitro, sitagliptin nu inhibă OAT3 (IC50=160 µM) sau transportul mediat de glicoproteina-p (până la 250 µM), la concentraţii plasmatice terapeutice relevante. Într-un studiu clinic sitagliptin a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină indicând faptul că sitagliptin poate fi un inhibitor uşor al glicoproteinei-p.

Caracteristici la grupurile speciale de pacienţi

Parametrii farmacocinetici ai sitagliptin la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sunt, în general, similari celor înregistraţi la subiecţii sănătoşi.

Insuficienţă renală

A fost efectuat un studiu deschis, cu doze unice, pentru evaluarea farmacocineticii unei doze reduse de sitagliptin (50 mg) la pacienţi cu diverse grade de insuficienţă renală cronică, comparativ cu subiecţi normali sănătoşi – lot de control. Studiul a inclus pacienţi cu insuficienţă renală, clasificată pe baza clearance-ului creatininei ca uşoară (50 până la <80 ml/min), moderată (30 până la <50 ml/min) şi severă (<30 ml/min), ca şi pacienţi cu boală renală în stadiu terminal (BRST) în program de hemodializă.

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară nu au prezentat creşteri clinic semnificative ale concentraţiilor plasmatice de sitagliptin, comparativ cu subiecţii normali sănătoşi – lot de control. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată a fost observată o creştere de aproximativ 2 ori a ASC plasmatice de sitagliptin, iar la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la cei cu BRST în program de hemodializă o creştere de aproximativ 4 ori, comparativ cu subiecţii normali sănătoşi – lot de control. Sitagliptin a fost îndepărtat în proporţie redusă prin hemodializă (13,5 % într-o şedinţă de 3 până la 4 ore de hemodializă iniţiată la 4 ore de la administrarea dozei). Pentru a atinge concentraţii plasmatice de sitagliptin similare celor ale pacienţilor cu funcţie renală normală, sunt recomandate doze mai mici la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă, precum şi la pacienţii cu BRST necesitând dializă (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scor Child-Pugh 9) nu este necesară ajustarea dozei de Januvia. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh > 9). Cu toate acestea, deoarece sitagliptin se elimină în principal renal, nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică severă să influenţeze farmacocinetica sitagliptin.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. O analiză farmacocinetică populaţională a datelor provenite din studii de fază I şi II a indicat faptul că vârsta nu a avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin. Subiecţii vârstnici (65 până la 80 ani) au avut concentraţii plasmatice de sitagliptin cu aproximativ 19 % mai mari, comparativ cu subiecţii mai tineri.

Copii şi adolescenţi

Nu au fost efectuate studii cu Januvia la copii şi adolescenţi.

Alte caracteristici ale pacienţilor

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex, rasă sau indice de masă corporală (IMC). Aceste caracteristici nu au avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin, pe baza unei analize globale a datelor farmacocinetice provenite din studii de fază I şi a unei analize farmacocinetice populaţionale a datelor provenite din studii de fază I şi II.

5.3 Date preclinice de siguranţă

La valori de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om au fost observate toxicităţi renale şi hepatice la rozătoare în timp ce, la valori de 19 ori mai mari decât cele de la om, nu a fost detectat niciun efect. Anomalii ale incisivilor au fost observate la şobolani, la nivele de expunere de 67 ori mai mari decât nivelul clinic de expunere; nivelul la care nu s-a notat nici nu efect pentru această anomalie a fost de 58 ori mai mare, pe baza unui studiu de 14 săptămâni la şobolani. Nu se cunoaşte relevanţa acestor date pentru specia umană. La nivele de expunere de aproximativ

23 ori mai mari decât nivelele clinice de expunere au fost observate la câini semne fizice tranzitorii, legate de tratament, dintre care unele sugerează o toxicitate neurologică, cum sunt respiraţia cu gura deschisă, salivaţie, vărsături spumoase, albe, ataxie, tremurături, activitate redusă şi/sau postură cifotică. În plus, la nivele de expunere sistemică de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelul de expunere umană a fost observată histologic o foarte uşoară până la uşoară degenerare a muşchilor scheletici. Nivelul la care nu s-a notat niciun efect pentru această anomalie a fost de 6 ori nivelul clinic de expunere.

În studiile preclinice, sitagliptin nu a demonstrat proprietăţi genotoxice. Sitagliptin nu a fost carcinogen la şoareci. La şobolani s-a înregistrat, la nivele de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om, o incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatice. Deoarece s-a demonstrat că hepatotoxicitatea s-a corelat cu inducerea neoplaziilor hepatice la şobolani, este probabil ca această incidenţă crescută a tumorilor hepatice la şobolani să fie secundară toxicităţii cronice hepatice la această doză mare. Datorită limitei mari de siguranţă (nivel de 19 ori mai mare decât nivelul clinic de expunere pentru care nu s-a notat această anomalie), aceste modificări neoplazice nu sunt considerate relevante pentru om.

La masculii şi femelele de şobolan, la care sitagliptin a fost administrat înainte de şi pe durata perioadei de împerechere, nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii.

Într-un studiu de dezvoltare pre-/postnatală efectuat la şobolani, sitagliptin nu a demonstrat reacţii adverse.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au indicat, la nivele de expunere sistemică de 29 ori mai mari decât nivele de expunere la om, o incidenţă uşor crescută, legată de tratament, a malformaţiilor costale fetale (absenţa unor coaste, hipoplazie sau coaste ondulate) la puii de şobolan. La iepuri a fost observată toxicitate maternă, la nivele de 29 ori mai mari decât nivelele de expunere la om. Datorită limitelor mari de siguranţă, aceste rezultate nu sugerează existenţa unui risc relevant pentru reproducerea umană. Sitagliptin este secretat în cantităţi considerabile în laptele femelelor de şobolani (raportul concentraţiilor în lapte/plasmă 4:1).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului: celuloză microcristalină (E460)

hidrogenofosfat de calciu, anhidru (E341) croscarmeloză sodică (E468)

stearat de magneziu (E470b) stearil fumarat de sodiu

Filmul comprimatului: polivinil alcool macrogol 3350

talc (E553b)

dioxid de titan (E171) oxid roşu de fer (E172) oxid galben de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere opace (PVC/PE/PVDC şi aluminiu). Ambalaje cu 14, 28, 30, 56, 84, 90 sau 98 comprimate filmate şi 50 x 1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/383/013

EU/1/07/383/014

EU/1/07/383/015

EU/1/07/383/016

EU/1/07/383/017

EU/1/07/383/018

EU/1/07/383/023

EU/1/07/383/024

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 martie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 23 februarie 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate