Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jardiance (empagliflozin) – Rezumatul caracteristicilor produsului - A10BK03

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiJardiance
Cod ATCA10BK03
Substanţăempagliflozin
ProducătorBoehringer Ingelheim International GmbH

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Jardiance 10 mg comprimate filmate

Jardiance 25 mg comprimate filmate

2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Jardiance 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conține empagliflozin 10 mg.

Exicipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat, echivalent la 154,3 mg lactoză anhidră.

Jardiance 25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conține empagliflozin 25 mg.

Exicipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat, echivalent la 107,4 mg lactoză anhidră.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Jardiance 10 mg comprimate filmate

Comprimat filmat rotund, de culoare galben deschis, biconvex, cu margini teșite, inscripționat cu „S10” pe o parte și cu sigla Boehringer Ingelheim pe cealaltă parte (diametrul comprimatului: 9,1 mm).

Jardiance 25 mg comprimate filmate

Comprimat filmat oval, de culoare galben deschis, biconvex, inscripționat cu „S25” pe o parte și cu sigla Boehringer Ingelheim pe cealaltă parte (lungimea comprimatului: 11,1 mm, lățimea comprimatului: 5,6 mm).

4.DATE CLINICE

4.1Indicații terapeutice

Jardiance este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca adjuvant la dietă și exercițiul fizic

-ca monoterapie atunci când metformina este considerată inadecvată din cauza intoleranței

-în plus față de alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat

Pentru rezultatele studiilor referitoare la asocieri, efectele legate de controlul glicemiei și evenimentele cardiovasculare, precum și populațiile studiate, vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1.

4.2Doze și mod de administrare

Doze

Doza inițială recomandată de empagliflozin este de 10 mg o dată pe zi atunci când se administrează în monoterapie și în terapie asociată suplimentară cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat. La pacienții care tolerează empagliflozin 10 mg o dată pe zi, care prezintă

RFGe ≥60 ml/min/1,73 m2 și care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută la 25 mg o dată pe zi. Doza zilnică maximă este de 25 mg (vezi mai jos și pct. 4.4).

Când empagliflozin este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, se poate avea în vedere o doză mai mică de sulfoniluree sau de insulină, pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.5

și 4.8).

Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală

Din cauza mecanismului de acțiune, eficacitatea glicemică a empagliflozinului este dependentă de funcția renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu RFGe ≥60 ml/min/1,73 m2 sau ClCr ≥60 ml/min.

Administrarea empagliflozinului nu trebuie inițiată la pacienți cu RFGe <60 ml/min/1,73 m2 sau ClCr <60 ml/min. La pacienții care tolerează empagliflozin, la care valorile RFGe scad în mod persistent sub 60 ml/min/1,73 m2 sau ClCr sub 60 ml/min, doza de empagliflozin trebuie ajustată sau menținută la 10 mg o dată pe zi. Administrarea empagliflozinului trebuie întreruptă la pacienții cu valori ale RFGe aflate persistent sub 45 ml/min/1,73 m2 sau cu valori ale ClCr aflate persistent sub 45 ml/min (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 și 5.2).

Empagliflozin nu trebuie utilizat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sau la pacienții cărora li se efectuează dializă, deoarece nu se anticipează că va fi eficient la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică. Expunerea la empagliflozin este crescută la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Experiența terapeutică la pacienții cu insuficiență hepatică severă este limitată și, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la acest grup de pacienți (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Nu se recomandă ajustarea dozei în funcție de vârstă. La pacienții cu vârsta de 75 ani și peste, trebuie avut în vedere un risc crescut de depleție volemică (vezi pct. 4.4 și 4.8). Din cauza experienței terapeutice limitate la pacienții cu vârsta de 85 ani și peste, nu se recomandă începerea tratamentului cu empagliflozin (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea administrării empagliflozin la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Comprimatele pot fi administrate cu sau fără alimente, înghițite întregi cu apă. Dacă se omite o doză, aceasta trebuie administrată imediat ce pacientul își aduce aminte. În aceeași zi nu trebuie administrată o doză dublă.

4.3Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Generale

Jardiance nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Cetoacidoză diabetică

Au fost raportate cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri cu risc vital și cazuri letale la pacienți tratați cu inhibitori de SGLT2, inclusiv empagliflozin. Într-o serie de cazuri, natura afecțiunii a fost atipică, cu valori ale glicemiei doar moderat crescute, mai mici de 14 mmol/l

(250 mg/dl). Nu se cunoaște dacă CAD are o probabilitate mai mare de apariție în cazul utilizării dozelor mai mari de empagliflozin.

Riscul de cetoacidoză diabetică trebuie luat în considerare în cazul apariției unor simptome nespecifice cum sunt greață, vărsături, anorexie, durere abdominală, sete excesivă, dificultăți de respirație, confuzie, fatigabilitate neobișnuită sau somnolență. Pacienții trebuie să fie evaluați pentru depistarea cetoacidozei imediat ce apar aceste simptome, indiferent de valorile glicemiei.

La pacienții unde se suspectează sau este diagnosticată prezența CAD, tratamentul cu empagliflozin trebuie întrerupt imediat.

Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care sunt spitalizați în vederea efectuării unor intervenții chirurgicale majore sau care au afecțiuni acute severe. În ambele cazuri, tratamentul cu empagliflozin poate fi reluat după ce starea pacientului se stabilizează.

Înainte de a iniția tratamentul cu empagliflozin, trebuie luați în considerare acei factori din antecedentele pacientului care ar putea predispune la cetoacidoză.

Pacienții care ar putea prezenta un risc crescut de CAD includ pacienții cu rezervă funcțională scăzută a celulelor beta (de exemplu pacienți cu diabet de tip 2 cu nivel scăzut al peptidei C sau diabet autoimun cu evoluție lentă la adulți (LADA) sau pacienți cu antecedente de pancreatită), pacienții cu afecțiuni care conduc la aport alimentar redus sau deshidratare severă, pacienții la care se reduc dozele de insulină și pacienții cu o creștere a cererii de insulină din cauza afecțiunilor acute, a intervențiilor chirurgicale sau a abuzului de alcool etilic. Inhibitorii de SGLT2 trebuie utilizați cu precauție la acești pacienți.

Nu se recomandă reluarea tratamentului cu inhibitor de SGLT2 la pacienții care au antecedente de CAD dezvoltată în timpul tratamentului cu inhibitor de SGLT2 decât dacă a fost identificat și rezolvat un alt factor precipitant evident.

Siguranța și eficacitatea empagliflozin la pacienții cu diabet de tip 1 nu a fost stabilită și empagliflozin nu trebuie utilizat pentru tratarea pacienților cu diabet de tip 1. Date limitate provenite din studiile clinice sugerează faptul că CAD apare în mod frecvent atunci când pacienții cu diabet tip 1 sunt tratați cu inhibitori de SGLT2.

Insuficiență renală

Administrarea Jardiance nu trebuie inițiată la pacienți cu RFGe sub 60 ml/min/1,73 m2 sau ClCr <60 ml/min. La pacienții care tolerează empagliflozin, la care valorile RFGe scad în mod

persistent sub 60 ml/min/1,73 m2 sau ClCr <60 ml/min, doza de empagliflozin trebuie ajustată sau menținută la 10 mg o dată pe zi. Administrarea empagliflozinului trebuie întreruptă la pacienții cu valori ale RFGe aflate persistent sub 45 ml/min/1,73 m2 sau cu valori ale ClCr aflate persistent sub 45 ml/min. Empagliflozin nu trebuie utilizat la pacienți cu BRST sau la pacienții cărora li se efectuează dializă, deoarece nu se anticipează că va fi eficient la acești pacienți (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Monitorizarea funcției renale

Din cauza mecanismului de acțiune, eficacitatea glicemică a empagliflozinului este dependentă de funcția renală. Prin urmare, se recomandă evaluarea funcției renale după cum urmează:

-Înainte de începerea tratamentului cu empagliflozin și periodic în timpul tratamentului, respectiv, cel puțin anual (vezi pct. 4.2, 5.1 și 5.2).

-Înainte de începerea tratamentului concomitent cu orice medicament care poate avea impact negativ asupra funcției renale.

Leziuni hepatice

Cazuri de leziuni hepatice au fost raportate atunci când s-a administrat empagliflozin în cadrul studiilor clinice. Nu s-a stabilit o relație de cauzalitate între empagliflozin și leziunea hepatică.

Valori crescute ale hematocritului

Creșterea valorilor hematocritului a fost observată în cazul tratamentului cu empagliflozin (vezi pct. 4.8).

Vârstnici

Efectul empagliflozinului asupra glicozuriei este asociat cu diureză osmotică, care ar putea afecta starea de hidratare. Pacienții cu vârsta de 75 ani și mai mare pot prezenta un risc crescut de depleție volemică. Comparativ cu placebo, un număr mai mare dintre acești pacienți tratați cu empagliflozin au prezentat reacții adverse legate de depleția volemică (vezi pct. 4.8). Prin urmare, trebuie acordată o atenție specială aportului volemic în cazul medicamentelor administrate concomitent care pot determina depleție volemică (de exemplu diuretice, inhibitori ECA). Experiența terapeutică este limitată la pacienții cu vârsta de 85 ani și mai mare. Nu se recomandă începerea tratamentului cu empagliflozin la acest grup de pacienți (vezi pct. 4.2).

Risc de depleție volemică

Pe baza modului de acțiune al inhibitorilor SGLT-2, diureza osmotică asociată cu glicozuria terapeutică poate duce la o scădere moderată a tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1). Prin urmare, se impune prudență la pacienții la care scăderea tensiunii arteriale indusă de empagliflozin ar putea prezenta un risc, cum sunt pacienții cu boală cardiovasculară cunoscută, pacienții cu tratament antihipertensiv și antecedente de hipotensiune arterială și pacienții cu vârsta de 75 ani și mai mare.

În cazul în care pacienții cărora li se administrează empagliflozin prezintă afecțiuni care pot duce la pierderi de lichide (de exemplu tulburări gastro-intestinale), se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu, examen fizic, măsurători ale tensiunii arteriale, analize de laborator, inclusiv determinarea valorii hematocritului) și a electroliților. Până la corectarea pierderii de lichide, se va avea în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu empagliflozin.

Infecții ale căilor urinare

În cadrul unor studii cumulate controlate cu placebo, în regim dublu-orb, cu durata de 18-

24 săptămâni, frecvența generală a infecțiilor căilor urinare raportate ca reacții adverse a fost similară la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin 25 mg și placebo și mai mare la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin 10 mg (vezi pct. 4.8). Infecțiile complicate ale căilor urinare (inclusiv infecții grave de tract urinar, pielonefrită sau urosepsis) au apărut cu frecvență similară la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin comparativ cu placebo. Cu toate acestea, întreruperea temporară a tratamentului cu empagliflozin trebuie avută în vedere la pacienții cu infecții complicate ale căilor urinare.

Amputații la nivelul membrelor inferioare

A fost observată o creștere a cazurilor de amputație la nivelul membrelor inferioare (în principal a halucelui) în studiile clinice pe termen lung aflate în desfășurare, cu un alt inhibitor al SGLT2. Nu se cunoaște dacă acesta este un efect de clasă. La fel ca în cazul tuturor pacienților diabetici, este important ca pacienții să primească consiliere privind îngrijirea preventivă de rutină a picioarelor.

Insuficiență cardiacă

Experiența la pacienți cu clasa NYHA (New York Heart Association - Asociația de Cardiologie din New York) I-II este limitată și nu există experiență în studiile clinice cu empagliflozin la pacienți cu clasa NYHA III-IV. În cadrul studiului EMPA-REG OUTCOME, la 10,1% dintre pacienți s-a raportat insuficiență cardiacă la momentul inițial. Scăderea numărului de decese de etiologie cardiovasculară la acești pacienți a fost similară cu cea înregistrată la populația de studiu totală.

Evaluarea analizelor de laborator ale urinei

Datorită mecanismului de acțiune al acestui medicament, pacienții care urmează tratament cu Jardiance vor avea glicozurie pozitivă.

Lactoză

Comprimatul conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție a glucozei-galactozei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Interacțiuni farmacodinamice

Diuretice

Empagliflozin poate accentua efectul diuretic al tiazidei și al diureticelor de ansă și poate crește riscul de deshidratare și hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4).

Insulina și secretagogii insulinei

Insulina și secretagogii insulinei, de tipul sulfonilureelor, pot crește riscul de hipoglicemie. Prin urmare, atunci când sunt utilizate în asociere cu empagliflozin, poate fi necesară o doză mai mică de insulină sau de secretagog al insulinei, pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Interacțiuni farmacocinetice

Efecte ale altor medicamente asupra empagliflozinului

Datele in vitro sugerează faptul că principala cale de metabolizare a empagliflozinului la om este glucuronidarea prin uridin 5'-difosfoglucuronil transferazele UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 și UGT2B7. Empagliflozin este un substrat al transportorilor implicați în procesul de absorbție la om, OAT3, OATP1B1 și OATP1B3, dar nu OAT1 și OCT2. Empagliflozin este un substrat al glicoproteinei P (gp-P) și al proteinei de rezistență a cancerului mamar (BCRP).

Administrarea concomitentă de empagliflozin și probenecid, un inhibitor al enzimelor UGT și al OAT3, a determinat o creștere cu 26% a concentrațiilor plasmatice maxime ale empagliflozinului (Cmax) și cu 53% a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC). Nu s-a considerat că aceste modificări sunt semnificative din punct de vedere clinic.

Efectul inducției UGT asupra empagliflozinului nu a fost studiat. Administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai enzimelor UGT trebuie evitată datorită riscului potențial de eficacitate scăzută.

Un studiu de interacțiune cu gemfibrozil, un inhibitor in vitro al transportorilor OAT3 și OATP1B1/1B3, a demonstrat o creștere a valorii Cmax a empagliflozinului cu 15% și a valorii ASC cu 59% în urma administrării concomitente. Nu s-a considerat că aceste modificări sunt semnificative din punct de vedere clinic.

Inhibarea transportorilor OATP1B1/1B3 prin administrarea concomitentă cu rifampicină a determinat o creștere cu 75% a valorii Cmax și cu 35% a valorii ASC a empagliflozinului. Nu s-a considerat că aceste modificări sunt semnificative din punct de vedere clinic.

Expunerea la empagliflozin a fost similară cu și fără administrarea concomitentă de verapamil, un inhibitor al gp-P, ceea ce indică faptul că inhibarea gp-P nu are un efect relevant din punct de vedere clinic asupra empagliflozinului.

Studiile de interacțiune sugerează faptul că farmacocinetica empagliflozinului nu a fost influențată de administrarea concomitentă cu metformină, glimepiridă, pioglitazonă, sitagliptin, linagliptin, warfarină, verapamil, ramipril, simvastatină, torasemidă și hidroclorotiazidă.

Efecte ale empagliflozinului asupra altor medicamente

Pe baza studiilor in vitro, empagliflozin nu inhibă, inactivează sau induce izoformele CYP450. Empagliflozin nu inhibă UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 sau UGT2B7. Prin urmare, se consideră că interacțiunile medicamentoase care implică izoformele majore ale CYP450 și izoformele UGT în cazul administrării concomitente a empagliflozinului și a substraturilor acestor enzime sunt considerate improbabile.

Empagliflozin nu inhibă gp-P la doze terapeutice. Pe baza studiilor in vitro, se consideră că este puțin probabil ca empagliflozin să producă interacțiuni cu medicamente care sunt substraturi ale gp-P. Administrarea concomitentă de digoxină, un substrat al gp-P, împreună cu empagliflozin a determinat o creștere cu 6% a valorii ASC și cu 14% a valorii Cmax a digoxinei. Nu s-a considerat că aceste modificări sunt semnificative din punct de vedere clinic.

In vitro, empagliflozin nu inhibă transportorii implicați în procesul de absorbție la om, cum sunt OAT3, OATP1B1 și OATP1B3, la concentrații plasmatice relevante din punct de vedere clinic și, prin urmare, interacțiunile medicamentoase cu substraturile acestor transportori implicați în procesul de absorbție sunt considerate improbabile.

Studiile cu privire la interacțiune efectuate la voluntari sănătoși sugerează faptul că empagliflozin nu a avut un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii metforminei, glimepiridei, pioglitazonei, sitagliptinului, linagliptinului, simvastatinei, warfarinei, ramiprilului, digoxinei, diureticelor și contraceptivelor orale.

4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea empagliflozinului la gravide sunt inexistente. Studiile la animale demonstrează faptul că empagliflozin traversează placenta în ultima fază a gestației într-o măsură foarte limitată, dar nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la prima fază de dezvoltare a embrionului. Cu toate acestea, studiile la animale au indicat reacții adverse asupra dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Jardiance în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu sunt disponibile date cu privire la excreția empagliflozinului în laptele uman. Datele toxicologice la animale au evidențiat excreția empagliflozinului în lapte. Nu se poate exclude un risc pentru nou- născuți/sugari. Jardiance nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii privind efectele Jardiance asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la fertilitate (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Jardiance are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienții trebuie sfătuiți să ia măsuri de precauție pentru a evita hipoglicemia atunci când conduc vehicule și

folosesc utilaje, în special atunci când Jardiance este utilizat în asociere cu o sulfoniluree și/sau insulină.

4.8Reacții adverse

Rezumat al profilului de siguranță

Siguranța administrării empagliflozinului a fost evaluată la un număr total de 15582 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 incluși în studiile clinice, dintre care la 10004 pacienți s-a administrat empagliflozin, fie în monoterapie, fie în asociere cu metformină, o sulfoniluree, pioglitazonă, inhibitori ai DPP-4 sau insulină.

În 6 studii clinice controlate prin placebo cu durata de 18 până la 24 de săptămâni, au fost incluși 3534 pacienți, dintre care la 1183 s-a administrat placebo și la 2351 s-a administrat empagliflozin. Incidența generală a reacțiilor adverse la pacienții tratați cu empagliflozin a fost similară cu cea observată atunci când s-a administrat placebo. Reacția adversă raportată cel mai frecvent a fost hipoglicemia, atunci când se asociază cu sulfoniluree sau insulină (vezi descrierea reacțiilor adverse selectate).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse, clasificate pe aparate, sisteme și organe (ASO) și în funcție de termenul preferat MedDRA, raportate la pacienți cărora li s-a administrat empagliflozin în studii clinice controlate prin placebo sunt prezentate în tabelul de mai jos (Tabelul 1).

Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de frecvența absolută. Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1.000 și < 1/100); rare (≥ 1/10.000 și <1/1.000) sau foarte rare (<1/10.000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Listă tabelară a reacțiilor adverse (MedDRA) derivate din cadrul studiilor controlate prin placebo raportate și din experiența ulterioară punerii pe piață

Aparate,

Foarte

Frecvente

Mai puțin

Rare

Cu

sisteme și

frecvente

 

frecvente

 

frecvență

organe

 

 

 

 

necunoscută

Infecții și

 

Candidoză

 

 

 

infestări

 

vaginală,

 

 

 

 

 

vulvovaginită,

 

 

 

 

 

balanită și alte

 

 

 

 

 

infecții genitalea

 

 

 

 

 

Infecții ale

 

 

 

 

 

căilor urinarea

 

 

 

Tulburări

Hipoglicemie

Sete

 

Cetoacidoză

 

metabolice și

(atunci când se

 

 

diabetică*

 

de nutriție

utilizează

 

 

 

 

 

împreună cu

 

 

 

 

 

sulfoniluree

 

 

 

 

 

sau insulină)a

 

 

 

 

Afecțiuni

 

Prurit

Urticarie

 

Angioedem

cutanate și

 

(generalizat)

 

 

 

ale țesutului

 

Erupție cutanată

 

 

 

subcutanat

 

tranzitorie

 

 

 

Tulburări

 

 

Depleție

 

 

vasculare

 

 

volemicăa

 

 

Tulburări

 

Diureză

Disurie

 

 

renale și ale

 

crescutăa

 

 

 

căilor

 

 

 

 

 

urinare

 

 

 

 

 

Investigații

 

Creștere a

Creșterea

 

 

diagnostice

 

lipidelor sericeb

creatininei

 

 

 

 

 

sanguine/Scăderea

 

 

 

 

 

ratei de filtrare

 

 

 

 

 

glomerularăa

 

 

 

 

 

Creșterea

 

 

 

 

 

hematocrituluic

 

 

avezi subpunctele de mai jos pentru informații suplimentare

bCreşterile procentuale medii față de valoarea inițială pentru empagliflozin 10 mg şi respectiv 25 mg comparativ cu placebo au fost: colesterol total 4,9% și 5,7% comparativ cu 3,5%; HDL-colesterol 3,3% şi 3,6% comparativ cu 0,4%; LDL-colesterol 9,5% şi 10,0% comparativ cu 7,5%; trigliceride 9,2% şi 9,9% comparativ cu 10,5%.

cModificările medii față de valoarea inițială ale hematocritului au fost de 3,4% pentru doza de empagliflozin 10 mg şi de 3,6% pentru doza de empagliflozin 25 mg, comparativ cu 0,1% pentru placebo. În cadrul studiului EMPA-REG Outcome, valorile hematocritului au revenit aproximativ la

valorile iniţiale, după o perioadă de urmărire de 30 zile după oprirea tratamentului. * vezi pct. 4.4

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Hipoglicemie

Frecvența hipoglicemiei a depins de tratamentul de fond administrat în studiile respective şi a fost similară pentru empagliflozin și placebo atunci când cele două medicamente s-au administrat în monoterapie, suplimentar la tratamentul cu metformină, suplimentar la tratamentul cu pioglitazonă, cu sau fără metformină, suplimentar la tratamentul cu linagliptin și metformină și ca adjuvant la tratamentul standard de îngrijire, precum și pentru asocierea empagliflozin – metformină la pacienții naivi la medicament, comparativ cu cei tratați cu empagliflozin și metformină în calitate de componente individuale. S-a observat o frecvență crescută atunci când administrarea s-a efectuat suplimentar la tratamentul cu metformină și o sulfoniluree (empagliflozin 10 mg: 16,1%,

empagliflozin 25 mg: 11,5%, placebo: 8,4%), suplimentar la tratamentul cu insulină bazală cu sau fără metformină și cu sau fără o sulfoniluree (empagliflozin 10 mg: 19,5%, empagliflozin 25 mg: 28,4%, placebo: 20,6% în timpul primelor 18 săptămâni de tratament, atunci când doza de insulină nu a putut fi ajustată; empagliflozin 10 mg și 25 mg: 36,1%, placebo: 35,3% pe parcursul perioadei de studiu de 78 de săptămâni) și suplimentar la tratamentul cu insulină MDI cu sau fără metformină (empagliflozin 10 mg: 39,8%, empagliflozin 25 mg: 41,3%, placebo: 37,2% în timpul primelor 18 săptămâni de tratament, atunci când doza de insulină nu a putut fi ajustată; empagliflozin 10 mg: 51,1%, empagliflozin 25 mg: 57,7%, placebo: 58% pe parcursul perioadei de studiu de 52 de săptămâni).

Hipoglicemie majoră (evenimente care necesită asistență medicală)

Nu s-a observat o creștere a cazurilor de hipoglicemie majoră pentru empagliflozin comparativ cu placebo atunci când cele două medicamente s-au administrat în monoterapie, suplimentar la tratamentul cu metformină, suplimentar la tratamentul cu metformină și o sulfoniluree, suplimentar la tratamentul cu pioglitazonă, cu sau fără metformină, suplimentar la tratamentul cu linagliptin și metformină, ca adjuvant la tratamentul standard de îngrijire, precum și pentru asocierea empagliflozin

– metformină la pacienții naivi la medicament, comparativ cu cei tratați cu empagliflozin și metformină în calitate de componente individuale. S-a observat o frecvență crescută atunci când administrarea s-a efectuat suplimentar la tratamentul cu insulină bazală cu sau fără metformină și cu sau fără o sulfoniluree (empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1,3%, placebo: 0% în timpul primelor 18 săptămâni de tratament, atunci când doza de insulină nu a putut fi ajustată; empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1,3%, placebo 0% pe parcursul perioadei de studiu de 78 de săptămâni) și suplimentar la tratamentul cu insulină MDI cu sau fără metformină (empagliflozin

10 mg: 1,6%, empagliflozin 25 mg: 0,5%, placebo: 1,6% în timpul primelor 18 săptămâni de tratament, atunci când doza de insulină nu a putut fi ajustată și pe parcursul perioadei de studiu de 52 de săptămâni).

Candidoză vaginală, vulvovaginită, balanită și alte infecții genitale

Candidoza vaginală, vulvovaginita, balanita și alte infecții genitale au fost raportate mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 4,0%, empagliflozin 25 mg: 3,9%) comparativ cu placebo (1,0%). Aceste infecții au fost raportate mai frecvent la femeile cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin comparativ cu placebo, iar diferența în ceea ce privește frecvența a fost mai puțin pronunțată la bărbați. Infecțiile tractului genital au fost ușoare sau moderate ca intensitate.

Diureză crescută

Diureza crescută (incluzând termenii predefiniți polakiurie, poliurie și nicturie) a fost observată cu frecvență mai mare la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin (empagliflozin

10 mg: 3,5%, empagliflozin 25 mg: 3,3%) comparativ cu placebo (1,4%). În general, diureza crescută a fost de intensitate ușoară sau moderată. Frecvența cazurilor de nicturie raportate a fost similară pentru placebo și empagliflozin (<1%).

Infecții ale căilor urinare

Frecvența generală a infecțiilor căilor urinare raportate ca reacții adverse a fost similară la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin 25 mg și placebo (7,0% și 7,2%) și mai mare la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin 10 mg (8,8%). Similar administrării de placebo, infecția căilor urinare a fost raportată mai frecvent în cazul administrării de empagliflozin la pacienți cu antecedente de infecții ale căilor urinare cronice sau recurente. Intensitatea (ușoară, moderată, severă) infecțiilor căilor urinare a fost similară la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin și placebo. Infecțiile căilor urinare au fost raportate mai frecvent la femeile cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin comparativ cu placebo; nu au existat diferențe la bărbați.

Depleție volemică

Frecvența generală a cazurilor de depleție volemică (incluzând termenii predefiniți de tensiune arterială (măsurată în ambulator) scăzută, tensiune arterială sistolică scăzută, deshidratare, hipotensiune arterială, hipovolemie, hipotensiune arterială ortostatică și sincopă) a fost similară la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 0,6%, empagliflozin 25 mg: 0,4%) și placebo (0,3%). Frecvența evenimentelor de depleție volemică a fost

crescută la pacienții cu vârsta de 75 ani și mai mare cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin 10 mg (2,3%) sau empagliflozin 25 mg (4,3%) comparativ cu placebo (2,1%).

Creșterea creatininei sanguine/Scăderea ratei de filtrare glomerulară

Frecvența globală a pacienților cu creștere a creatininei sanguine și scădere a ratei de filtrare glomerulară a fost similară în grupurile cu empagliflozin și placebo (creșterea creatininei sanguine: empagliflozin 10 mg 0,6%, empagliflozin 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; scăderea ratei de filtrare glomerulară: empagliflozin 10 mg 0,1%, empagliflozin 25 mg 0%, placebo 0,3%).

Creșterile inițiale ale creatininei și scăderile inițiale ale ratelor estimate ale filtrării glomerulare la pacienții tratați cu empagliflozin au fost, în general, tranzitorii în cursul tratamentului continuu sau au fost reversibile după întreruperea administrării medicamentului.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Simptome

În cadrul studiilor clinice controlate, dozele unice de empagliflozin de până la 800 mg (echivalent cu valori de 32 ori mai mari decât doza zilnică maximă recomandată) la voluntari sănătoși și dozele zilnice multiple de empagliflozin de până la 100 mg (care corespund unor valori de 4 ori mai mari decât doza zilnică maximă recomandată) la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 nu au evidențiat semne de toxicitate. Empagliflozin a crescut glicozuria, ceea ce a dus la o creștere a volumului urinar. Creșterea observată a volumului urinar nu a fost dependentă de doză și nu prezintă semnificație clinică. Nu există experiență privind administrarea de doze mai mari de 800 mg la om.

Terapie

În caz de supradozaj, tratamentul trebuie inițiat în mod adecvat, în funcție de starea clinică a pacientului. Nu a fost studiată eliminarea empagliflozinului prin hemodializă.

5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabetul zaharat, alte medicamente hipoglicemiante cu excepția insulinelor, codul ATC: A10BK03

Mecanism de acțiune

Empagliflozin este un inhibitor competitiv reversibil, cu potență crescută (CI50 de 1,3 nmol) și selectiv al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2). Empagliflozin nu inhibă alți transportori de glucoză importanți pentru transportul glucozei în țesuturile periferice și este de 5000 de ori mai selectiv pentru SGLT2 comparativ cu SGLT1, principalul transportor responsabil pentru absorbția glucozei în intestin. SGLT2 este foarte bine reprezentat la nivel renal, în timp ce reprezentarea în alte țesuturi este absentă sau foarte redusă. Acesta este responsabil, în calitate de transportor predominant, de reabsorbția glucozei din filtratul glomerular înapoi în circulație. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și hiperglicemie, o cantitate mai mare de glucoză este filtrată și reabsorbită.

Empagliflozin ameliorează controlul glicemic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 prin scăderea reabsorbției glucozei la nivel renal. Cantitatea de glucoză eliminată de către rinichi prin intermediul

acestui mecanism glicozuric depinde de glicemie și de RFG. Inhibarea SGLT2 la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și hiperglicemie duce la glicozurie excesivă. În plus, inițierea tratamentului cu empagliflozin determină creșterea excreției de sodiu, ceea ce duce la diureză osmotică și reducerea volumului intravascular.

La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, glicozuria a crescut imediat după administrarea primei doze de empagliflozin și este continuă în intervalul de administrare al dozelor de 24 ore. Glicozuria crescută s- a menținut la sfârșitul perioadei de tratament de 4 săptămâni, cu valori medii de aproximativ 78 g/zi.

Glicozuria crescută a determinat o scădere imediată a concentrațiilor plasmatice de glucoză la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Empagliflozin îmbunătățește atât valorile glucozei plasmatice în condiții de repaus alimentar, cât pe cele postprandiale. Mecanismul de acțiune al empagliflozinului este independent de funcțiile celulelor beta și de metabolismul insulinei și acest lucru contribuie la un risc scăzut de hipoglicemie. S-a observat o îmbunătățire a markerilor surogat ai funcțiilor celulelor beta, incluzând Evaluarea B a modelului de homeostază [Homeostasis Model Assessment-β (HOMA-β)]. În plus, glicozuria declanșează pierderea calorică, asociată cu pierderea țesutului adipos și scăderea greutății corporale. Glicozuria observată în cazul administrării empagliflozinului este asociată cu diureză, care poate contribui la o scădere constantă și moderată a tensiunii arteriale. Glicozuria, natriureza și diureza osmotică observate în cazul tratamentului cu emplagliflozin pot contribui la îmbunătățirea rezultatelor cardiovasculare.

Eficacitate și siguranță clinică

Atât îmbunătățirea controlului glicemiei, cât și scăderea morbidității și mortalității de etiologie cardiovasculară sunt parte integrantă a tratamentului diabetului zaharat de tip 2.

Eficacitatea glicemică și rezultatele cardiovasculare au fost evaluate la un număr total de 14663 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 care au fost tratați în cadrul a 12 studii clinice dublu-oarbe, controlate prin placebo și prin substanță activă; dintre aceștia, la 9295 s-a administrat empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 4165 de pacienți; empagliflozin 25 mg: 5130 de pacienți). În cadrul a cinci studii, durata de tratament a fost de 24 de săptămâni; extensiile acestora și ale altor studii au determinat o expunere a pacienților la empagliflozin de până la 102 săptămâni.

Tratamentul cu empagliflozin în monoterapie și în asociere cu metformină, pioglitazonă, o sulfoniluree, inhibitori ai DPP-4 și insulină a determinat îmbunătățiri relevante din punct de vedere clinic ale HbA1c, glucozei plasmatice în condiții de repaus alimentar (FPG), greutății corporale și tensiunii arteriale sistolice și diastolice. Administrarea de empagliflozin 25 mg a determinat un procent mai mare de pacienți la care s-a atins obiectivul terapeutic privind valorile HbA1c sub 7% și un număr mai mic de pacienți care au necesitat tratament glicemic de urgență comparativ cu administrarea de empagliflozin 10 mg și placebo. O valoare inițială mai mare a HbA1c a fost asociată cu o scădere mai mare a HbA1c. În plus, empagliflozinul administrat ca adjuvant la tratamentul standard de îngrijire a determinat scăderea mortalităţii de etiologie cardiovasculară la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și cu boli cardiovasculare diagnosticate.

Monoterapie

Eficacitatea și siguranța monoterapiei cu empagliflozin au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu- orb, controlat prin placebo și prin substanță activă, cu durata de 24 de săptămâni, la care au participat pacienți neexpuși anterior la tratament. Tratamentul cu empagliflozin a determinat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic (p<0,0001) a HbA1c comparativ cu placebo (Tabelul 2) și o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a valorii FPG.

În cadrul unei analize prespecificate la pacienți (N=201) cu o valoare inițială a HbA1c ≥8,5%, tratamentul a dus la o scădere a valorilor HbA1c față de valoarea inițială de -1,44% pentru empagliflozin 10 mg, -1,43% pentru empagliflozin 25 mg, -1,04% pentru sitagliptin și la o de 0,01% pentru placebo.

În faza de extensie dublu-oarbă, controlată prin placebo, a acestui studiu, scăderile valorii HBA1c, greutății corporale și tensiunii arteriale s-au menținut până în săptămâna 76.

Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea din cadrul unui studiu de 24 de săptămâni controlat prin placebo cu empagliflozin în monoterapiea

 

Placebo

Jardiance

Sitagliptin

 

10 mg

25 mg

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

 

Valoare inițială (medie)

7,91

7,87

7,86

7,85

Modificare față de

0,08

-0,66

-0,78

-0,66

valoarea inițială1

Diferență față de placebo1

 

-0,74*

-0,85*

-0,73

(IÎ 97,5%)

 

(-0,90, -0,57)

(-1,01, -0,69)

(-0,88, -0,59)3

N

Pacienți (%) la care s-au

 

 

 

 

obținut valori ale HbA1c

12,0

35,3

43,6

37,5

<7% cu valoare inițială a

 

 

 

 

HbA1c ≥7%2

 

 

 

 

N

Greutate corporală (kg)

 

 

 

 

Valoare inițială (medie)

78,23

78,35

77,80

79,31

Modificare față de

-0,33

-2,26

-2,48

0,18

valoarea inițială1

Diferență față de placebo1

 

-1,93*

-2,15*

0,52

(IÎ 97,5%)

 

(-2,48, -1,38)

(-2,70, -1,60)

(-0,04, 1,00)3

N

TA sistolică (mmHg)4

 

 

 

 

Valoare inițială (medie)

130,4

133,0

129,9

132,5

Modificare față de

-0,3

-2,9

-3,7

0,5

valoarea inițială1

Diferență față de placebo1

 

-2,6* (-5,2, -0,0)

-3,4* (-6.0, -

0,8 (-1,4, 3,1)3

(IÎ 97,5%)

 

 

0.9)

 

aSetul complet de analiză (SCA) utilizând extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF) înainte de terapia glicemică de urgență

1Medie ajustată pentru valoarea inițială

2Nu a fost evaluată pentru semnificația statistică ca urmare a procedurii de testare pentru confirmare secvențială

3IÎ 95%

4LOCF, valori după cenzurarea tratamentului antihipertensiv de urgență

*valoare p <0,0001

Terapie asociată

Empagliflozin administrat suplimentar la tratamentul cu metformină, sulfoniluree, pioglitazonă

Empagliflozin administrat suplimentar la tratamentul cu metformină, metformină și o sulfoniluree sau pioglitazonă cu sau fără metformină a determinat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic (p<0,0001) a HbA1c și a greutății corporale comparativ cu placebo (Tabelul 3). În plus, acesta a determinat o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a valorii FPG și a tensiunii arteriale sistolice și diastolice comparativ cu placebo.

În faza de extensie dublu-oarbă, controlată prin placebo, a acestor studii, scăderile HBA1c, greutății corporale și tensiunii arteriale s-au menținut până în săptămâna 76.

Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea din cadrul studiilor de 24 de săptămâni controlate prin placeboa

Tratament suplimentar la administrare de metformină

 

Placebo

Jardiance

 

10 mg

25 mg

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

Valoare inițială (medie)

7,90

7,94

7,86

Modificare față de valoarea

-0,13

-0,70

-0,77

inițială1

Diferență față de placebo1 (IÎ

 

-0,57* (-0,72, -0,42)

-0,64* (-0,79, -0,48)

97,5%)

 

 

 

 

N

Pacienți (%) la care s-au

 

 

 

obținut valori ale HbA1c

12,5

37,7

38,7

<7% cu valoare inițială a

 

 

 

HbA1c ≥7%2

 

 

 

N

Greutate corporală (kg)

 

 

 

Valoare inițială (medie)

79,73

81,59

82,21

Modificare față de valoarea

-0,45

-2,08

-2,46

inițială1

Diferență față de placebo1 (IÎ

 

-1,63* (-2,17, -1,08)

-2,01* (-2,56, -1,46)

97,5%)

 

 

 

 

N

TA sistolică (mmHg)2

 

 

 

Valoare inițială (medie)

128,6

129,6

130,0

Modificare față de valoarea

-0,4

-4,5

-5,2

inițială1

Diferență față de placebo1 (IÎ

 

-4,1* (-6,2, -2,1)

-4,8* (-6,9, -2,7)

95%)

 

 

 

 

Tratament suplimentar la terapia cu metformină și o sulfoniluree

 

Placebo

Jardiance

 

10 mg

25 mg

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

Valoare inițială (medie)

8,15

8,07

8,10

Modificare față de valoarea

-0,17

-082

-0,77

inițială1

Diferență față de placebo1 (IÎ

 

-0,64* (-0,79, -0,49)

-0,59* (-0,74, -0,44)

97,5%)

 

 

 

 

N

Pacienți (%) la care s-au

 

 

 

obținut valori ale HbA1c

9,3

26,3

32,2

<7% cu valoare inițială a

 

 

 

HbA1c ≥7%2

 

 

 

N

Greutate corporală (kg)

 

 

 

Valoare inițială (medie)

76,23

77,08

77,50

Modificare față de valoarea

-0,39

-2,16

-2,39

inițială1

Diferență față de placebo1 (IÎ

 

-1,76* (-2,25, -1,28)

-1,99* (-2,48, -1,50)

97,5%)

 

 

 

 

N

TA sistolică (mmHg)2

Valoare inițială (medie)

128,8

128,7

129,3

Modificare față de valoarea

-1,4

-4,1

-3,5

inițială1

Diferență față de placebo1 (IÎ

 

-2,7 (-4,6, -0,8)

-2,1 (-4,0, -0,2)

95%)

 

 

 

 

Tratament suplimentar la administrare de pioglitazonă +/- metformină

 

Placebo

Jardiance

 

10 mg

25 mg

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

Valoare inițială (medie)

8,16

8,07

8,06

Modificare față de valoarea

-0,11

-0,59

-0,72

inițială1

Diferență față de placebo1 (IÎ

 

-0,48* (-0,69, -0,27)

-0,61* (-0,82, -0,40)

97,5%)

 

 

 

 

N

Pacienți (%) la care s-au

 

 

 

obținut valori ale HbA1c

7,7

<7% cu valoare inițială a

 

 

 

HbA1c ≥7%2

 

 

 

N

Greutate corporală (kg)

 

 

 

Valoare inițială (medie)

78,1

77,97

78,93

Modificare față de valoarea

0,34

-1,62

-1,47

inițială1

Diferență față de placebo1 (IÎ

 

-1,95* (-2,64, -1,27)

-1,81* (-2,49, -1,13)

97,5%)

 

 

 

 

N

TA sistolică (mmHg)3

 

 

 

Valoare inițială (medie)

125,7

126,5

Modificare față de valoarea

0,7

-3,1

-4,0

inițială1

Diferență față de placebo1 (IÎ

 

-3,9 (-6,23, -1,50)

-4,7 (-7,08, -2,37)

95%)

 

 

 

 

aSetul complet de analiză (SCA) utilizând extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF) înainte de terapia glicemică de urgență

1Medie ajustată pentru valoarea inițială

2Nu a fost evaluată pentru semnificația statistică ca urmare a procedurii de testare pentru confirmare secvențială

3LOCF, valori după cenzurarea tratamentului antihipertensiv de urgență

* valoare p <0,0001

În asociere cu metformină la pacienții naivi la tratament

A fost efectuat un studiu cu design factorial, cu durata de 24 săptămâni, pentru a evalua eficacitatea și siguranța empagliflozinului la pacienții naivi la medicament. Tratamentul cu empagliflozin în asociere cu metformină (5 mg și 500 mg; 5 mg și 1000 mg; 12,5 mg și 500 mg și 12,5 mg și 1000 mg de două ori pe zi) a generat îmbunătățiri semnificative statistic ale HbA1c (Tabelul 4) și a condus la o reducere mai mare a FPG (comparativ cu componentele individuale) și a greutății corporale (comparativ cu metformina).

Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate la 24 săptămâni, în care se compară asocierea empagliflozin plus metformină cu componentele individualea

 

Empagliflozin 10 mgb

 

Empagliflozin 25 mgb

 

Metforminăc

 

+ Met

+ Met

Fără

+ Met

+ Met

Fără

 

1000 mgc

2000 mgc

Met

1000 mgc

2000 mgc

Met

mg

mg

N

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea

8,68

8,65

8,62

8,84

8,66

 

8,86

8,69

8,55

inițială

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(medie)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Modificare

-1,98

-2,07

-1,35

-1,93

-2,08

 

-1,36

-1,18

-1,75

față de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valoarea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inițială1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Comparație

-0,63*

-0,72*

 

-0,57*

-0,72*

 

 

 

 

cu empa (IÎ

(-0,86,

(-0,96,

 

(-0,81,

(-0,95,

 

 

 

 

95%)1

-0,40)

-0,49)

 

-0,34)

-0,48)

 

 

 

 

Comparație

-0,79*

-0,33*

 

-0,75*

-0,33*

 

 

 

 

cu met (IÎ

(-1,03,

(-0,56,

 

(-0,98,

(-0,56,

 

 

 

 

95%)1

-0,56)

-0,09)

 

-0,51)

-0,10)

 

 

 

 

Met = metformină; empa = empagliflozin 1 medie ajustată cu valoarea inițială

aAnalizele au fost efectuate pe un set complet de analiză (SCA) folosind o abordare bazată pe cazurile observate (CO)

bAdministrat în două doze egale pe zi, în cazul administrării împrenă cu metformina

cAdministrat în două doze egale pe zi

*p≤0,0062 pentru HbA1c

Empagliflozin la pacienții controlați inadecvat cu metformină și linagliptin

La pacienții controlați inadecvat cu merformină și linagliptin 5 mg, tratamentul cu ambele doze de empagliflozin 10 mg sau 25 mg a determinat reduceri semnificative statistic (p<0,0001) ale HbA1c și greutății corporale comparativ cu placebo (Tabelul 5). În plus, acesta a determinat reduceri semnificative din punct de vedere clinic ale FPG, tensiunii arteriale sistolice și diastolice comparativ cu placebo.

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate ale unui studiu cu durata de 24 săptămâni controlat cu placebo la pacienți controlați inadecvat cu metformină și linagliptin 5 mg

Suplimentar la tratamentul cu metformină și linagliptin 5 mg

 

Placebo5

Empagliflozin6

 

 

10 mg

25 mg

N

HbA1c (%)3

 

 

 

Valoarea inițială (medie)

7,96

7,97

7,97

Modificare față de valoarea

0,14

-0,65

-0,56

inițială1

Diferența față de placebo

 

-0,79* (-1,02, -0,55)

-0,70* (-0,93, -0,46)

(IÎ 95%)

 

 

 

 

N

Pacienți (%) care au atins

17,0

37,0

32,7

HbA1c <7% cu o valoare

inițială a HbA1c ≥7%2

 

 

 

N

Greutate corporală (kg)3

 

 

 

Valoarea inițială (medie)

82,3

88,4

84,4

Modificare față de valoarea

-0,3

-3,1

-2,5

inițială1

Diferența față de placebo

 

-2,8* (-3,5, -2,1)

-2,2* (-2,9, -1,5)

(IÎ 95%)

 

 

 

 

N

TA sistolică (mmHg)4

 

 

 

Valoarea inițială (medie)

130,1

130,4

131,0

Modificare față de valoarea

-1,7

-3,0

-4,3

inițială1

Diferența față de placebo

 

-1,3 (-4,2, 1,7)

-2,6 (-5,5, 0,4)

(IÎ 95%)

 

 

 

 

1Medie ajustată cu valoarea inițială

2Nu s-a evaluat semnificația statistică; nu face parte din procedura de testare secvențială pentru criteriile de evaluare secundare

3Modelul mixt cu măsurători repetate (MMRM) pe SCA a inclus valoarea inițială a HbA1c, valoarea inițială a RFGe (MDRD), regiunea geografică, vizita, tratamentul și tratamentul în funcție de interacțiunea cu vizita. Pentru greutate a fost inclusă greutatea inițială.

4MMRM a inclus valoarea inițială a TA sistolice și valoarea inițială a HbA1c drept covariabile liniare și valoarea inițială a RFGe, regiunea geografică, tratamentul, vizita și interacțiunea vizită-tratanent ca efecte fixe.

5Pacienților randomizați la grupul cu placebo li s-a administrat placebo și linagliptin 5 mg cu tratament de fond cu metformină

6Pacienților randomizați la grupurile cu empagliflozin 10 mg sau 25 mg li s-a administrat empagliflozin 10 mg sau 25 mg și linagliptin 5 mg cu tratament de fond cu metformină *Valoare p<0,0001

La un subgrup prespecificat de pacienți cu o valoare inițială a HbA1c mai mare sau egală cu 8,5%, reducerea față de valoarea inițială a HbA1c a fost de -1,3% în cazul empagliflozin 10 mg sau 25 mg la 24 săptămâni (p<0,0001), comparativ cu placebo.

Date privind tratamentul de 24 de luni cu empagliflozin suplimentar metforminei comparativ cu glimepiridă

În cadrul unui studiu care a comparat eficacitatea și siguranța empagliflozin 25 mg față de glimepiridă (până la 4 mg pe zi) la pacienți cu un control glicemic inadecvat cu monoterapia cu metformină, tratamentul zilnic cu empagliflozin a dus la o scădere mai mare a HbA1c (Tabelul 6), și la o scădere semnificativă clinic a FPG, comparativ cu glimepirida. Empagliflozin administrat zilnic a dus la o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a greutății corporale, a tensiunii arteriale sistolice și

diastolice și la reducerea semnificativă din punct de vedere statistic a procentului de pacienți cu evenimente de hipoglicemie comparativ cu glimepirida (2,5% pentru empagliflozin, 24,2% pentru glimepiridă, p<0,0001).

Tabelul 6: Rezultate privind eficacitatea în săptămâna 104 în cadrul unui studiu controlat prin substanță activă, în care s-a comparat empagliflozin cu glimepiridă ca tratament suplimentar la metforminăa

 

Empagliflozin 25 mg

Glimepiridăb

N

HbA1c (%)

 

 

Valoare inițială (medie)

7,92

7,92

Modificare față de valoarea inițială1

-0,66

-0,55

Diferență față de glimepiridă1 (IÎ 97,5%)

-0,11* (-0,20, -0,01)

 

N

Pacienți (%) la care s-au obținut valori ale

33,6

30,9

HbA1c <7% cu valoare inițială a HbA1c

≥7%2

 

 

N

Greutate corporală (kg)

 

 

Valoare inițială (medie)

82,52

83,03

Modificare față de valoarea inițială1

-3,12

1,34

Diferență față de glimepiridă1 (IÎ 97,5%)

-4,46** (-4,87, -4,05)

 

N

TA sistolică (mmHg)2

 

 

Valoare inițială (medie)

133,4

133,5

Modificare față de valoarea inițială1

-3,1

2,5

Diferență față de glimepiridă1 (IÎ 97,5%)

-5,6** (-7,0, -4,2)

 

aSetul complet de analiză (SCA) utilizând extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF) înainte de terapia glicemică de urgență

bPână la 4 mg glimepiridă

1Medie ajustată pentru valoarea inițială

2LOCF, valori după cenzurarea tratamentului antihipertensiv de urgență

*valoare p <0,0001 pentru non-inferioritate și valoare p = 0,0153 pentru superioritate

**valoare p <0,0001

Tratament suplimentar la terapia cu insulină

Empagliflozin administrat suplimentar la tratamentul cu doze repetate de insulină

Eficacitatea și siguranța empagliflozinului administrat suplimentar la tratamentul cu doze zilnice multiple de insulină cu sau fără administrare concomitentă de metformină au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat prin placebo, cu durata de 52 de săptămâni. Pe parcursul primelor

18 săptămâni și al ultimelor 12 săptămâni, doza de insulină a fost menținută stabilă, dar a fost ajustată pentru obținerea unor valori ale glicemiei preprandiale <100 mg/dl [5,5 mmol/l] și ale glicemiei postprandiale <140 mg/dl [7,8 mmol/l] între săptămânile 19 și 40.

În săptămâna 18, empagliflozin a determinat ameliorări semnificative din punct de vedere statistic ale HbA1c comparativ cu placebo (Tabelul 7).

În săptămâna 52, tratamentul cu empagliflozin a dus la o scădere semnificativă statistic a HbA1c și o economisire a insulinei comparativ cu placebo și la o scădere a FPG și a greutății corporale.

Tabelul 7: Rezultate privind eficacitatea în săptămânile 18 și 52 în cadrul unui studiu controlat cu placebo cu empagliflozin administrat suplimentar la doze zilnice multiple de insulină cu sau fără metformină

 

 

Placebo

Jardiance

 

 

10 mg

25 mg

 

 

 

N

 

HbA1c (%) în săptămâna 18

 

 

 

Valoare inițială (medie)

 

8,33

8,39

8,29

Modificare față de

 

-0,50

-0,94

-1,02

valoarea inițială1

 

 

Diferență față de placebo1

 

 

-0,44* (-0,61, -0,27)

-0,52* (-0,69, -0,35)

(IÎ 97,5%)

 

 

 

 

 

 

N

 

HbA1c (%) în

 

 

 

 

săptămâna 522

 

 

 

 

Valoare inițială (medie)

 

8,25

8,40

8,37

Modificare față de

 

-0,81

-1,18

-1,27

valoarea inițială1

 

 

Diferență față de placebo1

 

 

-0,38*** (-0,62, -0,13)

-0,46* (-0,70, -0,22)

(IÎ 97,5%)

 

 

 

 

 

 

N

 

Pacienți (%) la care s-au

 

 

 

 

obținut valori ale HbA1c

 

26,5

39,8

45,8

<7% cu valoare inițială a

 

HbA1c ≥7% în

 

 

 

 

săptămâna 52

 

 

 

 

N

 

Doza de insulină (UI/zi)

 

 

 

în săptămâna 522

 

 

 

Valoare inițială (medie)

 

89,94

88,57

90,38

Modificare față de

 

10,16

1,33

-1,06

valoarea inițială1

 

 

Diferență față de placebo1

 

 

-8,83# (-15,69, -1,97)

-11,22** (-18,09, -4,36)

(IÎ 97,5%)

 

 

 

 

N

 

Greutate corporală (kg)

 

 

 

în săptămâna 522

 

 

 

Valoare inițială (medie)

96,34

96,47

95,37

Modificare față de

0,44

-1,95

-2,04

valoarea inițială1

 

Diferență față de placebo1

 

-2,39* (-3,54, -1,24)

-2,48* (-3,63, -1,33)

(IÎ 97,5%)

 

 

 

 

1Medie ajustată pentru valoarea inițială

2Săptămânile 19-40: regim terapeutic până la obținerea obiectivului terapeutic (treat-to-target) pentru ajustarea dozei de insulină în vederea obținerii valorilor țintă predefinite ale glicemiei (preprandială

<100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandială <140 mg/dl (7,8 mmol/l)

*valoare p <0,0001

**valoare p = 0,0003

***valoare p = 0,0005

# valoare p = 0,0040

Empagliflozin administrat suplimentar la tratamentul cu insulină bazală

Eficacitatea și siguranța empagliflozinului administrat suplimentar la tratamentul cu insulină bazală cu sau fără metformină și/sau o sulfoniluree au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat prin placebo, cu durata de 78 de săptămâni. Pe parcursul primelor 18 săptămâni, doza de insulină a

fost menținută stabilă, dar a fost ajustată pentru obținerea unei valori FPG <110 mg/dl în următoarele 60 săptămâni.

În săptămâna 18, empagliflozin a determinat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a HbA1c (Tabelul 8).

La 78 de săptămâni, empagliflozin a determinat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a HbA1c și o economisire a insulinei comparativ cu placebo. În plus, empagliflozin a determinat o scădere a FPG, a greutății corporale și a tensiunii arteriale.

Tabelul 8: Rezultate privind eficacitatea în săptămânile 18 și 78 în cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu empagliflozin administrat suplimentar la insulină bazală cu sau fără metformină sau o sulfonilureea

 

Placebo

Empagliflozin

Empagliflozin

 

10 mg

25 mg

 

 

N

HbA1c (%) în săptămâna 18

 

 

 

Valoare inițială (medie)

8,10

8,26

8,34

Modificare față de valoarea

-0,01

-0,57

-0,71

inițială1

Diferență față de placebo1 (IÎ

 

-0,56* (-0,78, -0,33)

-0,70* (-0,93, -0,47)

97,5%)

 

 

 

 

N

HbA1c (%) în săptămâna 78

 

 

 

Valoare inițială (medie)

8,09

8,27

8,29

Modificare față de valoarea

-0,02

-0,48

-0,64

inițială1

Diferență față de placebo1 (IÎ

 

-0,46* (-0,73, -0,19)

-0,62* (-0,90, -0,34)

97,5%)

 

 

 

 

N

Doza de insulină bazală

 

 

 

(UI/zi) în săptămâna 78

 

 

 

Valoare inițială (medie)

47,84

45,13

48,43

Modificare față de valoarea

5,45

-1,21

-0,47

inițială1

Diferență față de placebo1 (IÎ

 

-6,66** (-11,56, -1,77) -5,92** (-11,00, -0,85)

97,5%)

 

 

 

 

aSetul complet de analiză (SCA) - Subiecți care au încheiat studiul utilizând extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF) înainte de terapia glicemică de urgență

1 medie ajustată pentru valoarea inițială

*valoare p <0,0001

**valoare p <0,025

Pacienți cu insuficiență renală, date din studii controlate cu placebo, cu durata de 52 de săptămâni

Eficacitatea și siguranța empagliflozinului administrat suplimentar la tratamentul antidiabetic au fost evaluate la pacienți cu insuficiență renală în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat prin placebo, timp de 52 de săptămâni. Tratamentul cu empagliflozin a dus la o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a HbA1c (Tabelul 9) și la o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere clinic a valorii FPG comparativ cu placebo în săptămâna 24. Îmbunătățirea valorii HbA1c, a greutății corporale și a tensiunii arteriale s-a menținut timp de până la 52 de săptămâni.

Tabelul 9: Rezultate în săptămâna 24 în cadrul unui studiu controlat prin placebo cu empagliflozin la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renalăa

 

 

Placebo

Empagliflozin

Empagliflozin

Placebo

Empagliflozin

 

 

10 mg

25 mg

25 mg

 

 

 

 

 

 

RFGe ≥60 și <90 ml/min/1,73 m²

RFGe ≥30 și

 

 

<60 ml/min/1,73 m²

 

 

 

 

 

N

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Valoare inițială

 

8,09

8,02

7,96

8,04

8,03

(medie)

 

 

 

 

 

 

 

Modificare față de

 

0,06

-0,46

-0,63

0,05

-0,37

valoarea inițială1

 

Diferență față de

 

 

-0,52*

-0,68*

 

-0,42*

placebo1 (IÎ 95%)

 

 

(-0,72, -0,32)

(-0,88, -0,49)

 

(-0,56, -0,28)

N

 

Pacienți (%) la care

 

 

 

 

 

 

s-au obținut valori

 

6,7

17,0

24,2

7,9

12,0

ale HbA1c <7% cu

 

valoare inițială a

 

 

 

 

 

 

HbA1c ≥7%2

 

 

 

 

 

 

N

 

Greutate corporală (kg)2

 

 

 

 

 

Valoare inițială

 

86,00

92,05

88,06

82,49

83,22

(medie)

 

 

 

 

 

 

 

Modificare față de

 

-0,33

-1,76

-2,33

-0,08

-0,98

valoarea inițială1

 

Diferență față de

 

 

-1,43

-2,00

 

-0,91

placebo1 (IÎ 95%)

 

 

(-2,09, -0,77)

(-2,66, -1,34)

 

(-1,41, -0,41)

N

 

TA sistolică (mmHg)2

 

 

 

 

 

Valoare inițială

134,69

137,37

133,68

136,38

136,64

(medie)

 

 

 

 

 

Modificare față de

0,65

-2,92

-4,47

0,40

-3,88

valoarea inițială1

Diferență față de

 

-3,57

-5,12

 

-4,28

placebo1 (IÎ 95%)

 

(-6,86, -0,29)

(-8,41, -1,82)

 

(-6,88, -1,68)

aSetul complet de analiză (SCA) utilizând extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF) înainte de terapia glicemică de urgență

1Medie ajustată pentru valoarea inițială

2Nu a fost evaluată pentru semnificația statistică ca urmare a procedurii de testare pentru confirmare secvențială

* p<0,0001

Rezultate cardiovasculare

Studiul dublu-orb, controlat cu placebo EMPA-REG OUTCOME a comparat dozele de empagliflozin 10 mg și 25 mg cu placebo ca adjuvant la tratamentul standard de îngrijire la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și boală cardiovasculară diagnosticată. Un număr total de 7020 de pacienți (empagliflozin

10 mg: 2345, empagliflozin 25 mg: 2342, placebo: 2333) au fost tratați și urmăriți pe o perioadă mediană de 3,1 ani. Vârsta medie a fost de 63 ani, valoarea medie a HbA1c a fost de 8,1% și 71,5% dintre subiecți au fost de sex masculin. La momentul inițial, 74% dintre pacienți erau tratați cu metformină, 48% cu insulină și 43% cu o sulfoniluree. Aproximativ jumătate dintre pacienți (52,2%) aveau o valoare a RFGe de 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8% de 45-60 ml/min/1,73 m2 și 7,7% de 30-45 ml/min/1,73 m2.

În săptămâna 12, s-a observat o îmbunătățire a mediei ajustate (ES) a HbA1c în comparație cu valoarea inițială de 0,11% (0,02) la grupul la care s-a administrat placebo, 0,65% (0,02) și 0,71% (0,02) la grupurile la care s-a administrat empagliflozin 10 și 25 mg. După primele 12 săptămâni, controlul glicemiei a fost optimizat independent de tratamentul de investigație. Prin urmare, efectul a fost atenuat în săptămâna 94, cu o îmbunătățire a mediei ajustate (ES) a HbA1c de 0,08% (0,02) la grupul la care s-a administrat placebo, 0,50% (0,02) și 0,55% (0,02) la grupurile la care s-a administrat empagliflozin 10 și 25 mg.

Empagliflozinul a fost superior în scăderea criteriului de evaluare combinat principal al deceselor de etiologie cardiovasculară, infarctului miocardic neletal sau accidentului vascular cerebral neletal, comparativ cu placebo. Efectul tratamentului a avut la bază o reducere semnificativă a deceselor de etiologie cardiovasculară, fără nicio modificare semnificativă a incidenței infarctului miocardic neletal sau accidentului vascular cerebral neletal. Scăderea numărului deceselor de etiologie cardiovasculară a fost comparabilă pentru empagliflozin 10 mg și 25 mg (Figura 1) și a fost confirmată de o rată îmbunătățită a supraviețuirii generale (Tabelul 10).

Eficacitatea în profilaxia mortalității de etiologie cardiovasculară nu a fost stabilită concludent la utilizatorii de inhibitori ai DPP-4 sau la pacienții de rasă neagră, întrucât reprezentarea acestor grupuri în studiul EMPA-REG OUTCOME a fost limitată.

Tabelul 10: Efectul tratamentului privind criteriul de evaluare compozit principal, componentele acestuia și mortalitateaa

 

Placebo

Empagliflozinb

N

Timpul până la primul eveniment de deces

282 (12,1)

490 (10,5)

CV, IM neletal sau AVC neletal N (%)

 

 

Rata de risc comparativ cu placebo

 

0,86 (0,74, 0,99)

(IÎ 95,02%)*

 

 

Valoarea p pentru superioritate

 

0,0382

Deces CV N (%)

137 (5,9)

172 (3,7)

Rata de risc comparativ cu placebo

 

0,62 (0,49, 0,77)

(IÎ 95%)

 

 

Valoarea p

 

<0,0001

IM neletal N (%)

121 (5,2)

213 (4,5)

Rata de risc comparativ cu placebo

 

0,87 (0,70, 1,09)

(IÎ 95%)

 

 

Valoarea p

 

0,2189

AVC neletal N (%)

60 (2,6)

150 (3,2)

Rata de risc comparativ cu placebo

 

1,24 (0,92, 1,67)

(IÎ 95%)

 

 

Valoarea p

 

0,1638

Mortalitatea de orice cauză N (%)

194 (8,3)

269 (5,7)

Rata de risc comparativ cu placebo

 

0,68 (0,57, 0,82)

(IÎ 95%)

 

 

Valoarea p

 

<0,0001

Mortalitatea non-CV N (%)

57 (2,4)

97 (2,1)

Rata de risc comparativ cu placebo

 

0,84 (0,60, 1,16)

(IÎ 95%)

 

 

CV = cardiovascular, IM = infarct miocardic, AVC = accident vascular cerebral

aSetul tratat (ST), adică pacienții cărora li s-a administrat cel puțin o doză de medicament de studiu

bDate cumulate pentru dozele de empagliflozin 10 mg și 25 mg

* De la momentul includerii datelor din cadrul studiului într-o analiză intermediară, a fost aplicat un interval de încredere de 95,02%, care corespunde unei valori p sub 0,0498 pentru semnificație.

Figura 1 Timpul până la apariția decesului de etiologie cardiovasculară în studiul EMPA-REG OUTCOME

Glucoza plasmatică în condiții de repaus alimentar

În cadrul a patru studii controlate cu placebo, tratamentul cu empagliflozin sub formă de monoterapie sau tratament suplimentar la metformină, pioglitazonă, sau metformină și o sulfoniluree a determinat modificări medii față de valoarea inițială a FPG de -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] pentru empagliflozin 10 mg și -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] pentru empagliflozin 25 mg comparativ cu placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Acest efect a fost observat după 24 săptămâni și s-a menținut timp de 76 săptămâni.

Valorile glicemiei la 2 ore postprandial

Tratamentul cu empagliflozin ca terapie suplimentară la metformină sau la metformină și o sulfoniluree a determinat o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a glicemiei la 2 ore postprandial (testul de toleranță la mese) la 24 de săptămâni (terapie suplimentară la metformină: placebo +5,9 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl, terapie suplimentară la metformină și o sulfoniluree: placebo -2,3 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dl).

Pacienți cu valori inițiale crescute ale HbA1c >10%

În cadrul unei analize cumulate prespecificate a datelor din trei studii de fază 3, tratamentul în regim deschis cu empagliflozin 25 mg la pacienți cu hiperglicemie severă (N=184, valoarea inițială medie a HbA1c 11,15%) a determinat o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a HbA1c în săptămâna 24 față de nivelul inițial de 3,27%; în aceste studii nu au fost incluse grupe cu placebo sau cu empagliflozin 10 mg.

Greutate corporală

În cadrul unei analize cumulate prespecificate a datelor din 4 studii controlate prin placebo, tratamentul cu empagliflozin a determinat o scădere a greutății corporale (-0,24 kg pentru placebo, -2,04 kg pentru empagliflozin 10 mg și -2,26 kg pentru empagliflozin 25 mg) în săptămâna 24, care s-a menținut până în săptămâna 52 (-0,16 kg pentru placebo, -1,96 kg pentru empagliflozin 10 mg și -2,25 kg pentru empagliflozin 25 mg).

Tensiune arterială

Eficacitatea și siguranța empagliflozinului au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat prin placebo, cu durata de 12 săptămâni, la care au participat pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și hipertensiune arterială, cărora li se administrau tratamente cu un medicament antidiabetic diferit și până la 2 medicamente antihipertensive. Tratamentul cu empagliflozin o dată pe zi a determinat ameliorări semnificative din punct de vedere statistic ale HbA1c și a valorilor medii ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice în interval de 24 ore, măsurate prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale (Tabelul 11). Tratamentul cu empagliflozin a dus la scăderi ale valorilor TAS și TAD în poziție șezândă.

Tabelul 11: Rezultate privind eficacitatea în săptămâna 12 în cadrul unui studiu controlat prin placebo cu empagliflozin la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și tensiune arterială necontrolatăa

 

 

Placebo

Jardiance

 

 

10 mg

25 mg

 

 

 

N

 

HbA1c (%) în săptămâna 121

 

 

 

Valoare inițială (medie)

 

7,90

7,87

7,92

Modificare față de

 

0,03

-0,59

-0,62

valoarea inițială2

 

Diferență față de placebo2

 

 

-0,62* (-0,72, -0,52)

-0,65* (-0,75, -0,55)

(IÎ 95%)

 

 

 

 

 

 

TAS în decurs de 24 ore în săptămâna 123

 

 

Valoare inițială (medie)

 

131,72

131,34

131,18

Modificare față de

 

0,48

-2,95

-3,68

valoarea inițială4

 

Diferență față de placebo4

 

 

-3,44* (-4,78, -2,09)

-4,16* (-5,50, -2,83)

(IÎ 95%)

 

 

 

 

 

 

TAD în decurs de 24 ore în săptămâna 123

 

 

Valoare inițială (medie)

 

75,16

75,13

74,64

Modificare față de

 

0,32

-1,04

-1,40

valoarea inițială5

 

Diferență față de placebo5

 

 

-1,36** (-2,15, -0,56)

-1,72* (-2,51, -0,93)

(IÎ 95%)

 

 

 

 

 

 

a Set complet de analiză (SCA)

 

 

 

1LOCF, valori după cenzurarea tratamentului antidiabetic de urgență

2Medie ajustată pentru valoarea inițială a HbA1c, valoarea inițială a RFGe, regiunea geografică și numărul de medicamente antihipertensive

3LOCF, valori după cenzurarea tratamentului antidiabetic de urgență sau modificarea tratamentului antihipertensiv de urgență cenzurat

4Medie ajustată pentru valoarea inițială a TAS, valoarea inițială a HbA1c, valoarea inițială a RFGe, regiunea geografică și numărul de medicamente antihipertensive

5Medie ajustată pentru valoarea inițială a TAD, valoarea inițială a HbA1c, valoarea inițială a RFGe, regiunea geografică și numărul de medicamente antihipertensive

*valoare p <0,0001

**valoare p <0,001

Într-o analiză cumulată prespecificată a datelor din 4 studii controlate prin placebo, tratamentul cu empagliflozin a determinat o scădere a tensiunii arteriale sistolice (empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg) comparativ cu placebo (-0,5 mmHg) și a tensiunii arteriale diastolice (empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg; empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) comparativ cu placebo (-0,5 mmHg) în săptămâna 24, care s-au menținut până în săptămâna 52.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Jardiance la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în diabetul zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Proprietățile farmacocinetice ale empagliflozinului au fost caracterizate pe larg la voluntari sănătoși și la pacienți cu diabet zaharat de tip 2. După administrarea orală, empagliflozin a fost absorbit rapid, cu concentrații plasmatice maxime care au apărut la un tmax median de 1,5 ore după administrarea dozei.

Prin urmare, concentrațiile plasmatice au scăzut în mod bifazic, cu o fază de distribuție rapidă și o fază terminală relativ lentă. Valorile medii ale ASC și Cmax plasmatice la starea de echilibru au fost de 1.870 nmol.h/l și de 259 nmol/l atunci când s-a administrat empagliflozin 10 mg o dată pe zi și de 4.740 nmol.h/l și 687 nmol/l atunci când s-a adminstrat empagliflozin 25 mg o dată pe zi. Expunerea sistemică la empagliflozin a crescut proporțional cu doza. Parametrii farmacocineticii ai empagliflozinului au fost similari după administrarea unei doze unice și la starea de echilibru, ceea ce sugerează o farmacocinetică liniară în raport cu timpul. Nu au existat diferențe relevante din punct de vedere clinic în ceea ce privește farmacocinetica empagliflozinului între voluntarii sănătoși și pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Administrarea empagliflozinului 25 mg după o masă hiperlipidică și hipercalorică a determinat o expunere ușor mai mică; valoarea ASC a scăzut cu aproximativ 16%, iar valoarea Cmax cu aproximativ 37% comparativ cu starea de repaus alimentar. Efectul observat al alimentelor asupra farmacocineticii empagliflozinului nu a fost considerat relevant din punct de vedere clinic, iar empagliflozin poate fi administrat cu sau fără alimente.

Distribuție

S-a estimat că volumul de distribuție aparent la starea de echilibru este de 73,8 l pe baza analizei farmacocinetice a populației. După administrarea unei soluții orale de empagliflozin marcat [14C]- la voluntari sănătoși, distribuția la nivelul eritrocitelor a fost de aproximativ 37%, iar legarea de proteinele plasmatice a fost de 86%.

Metabolizare

În plasma umană nu au fost detectați metaboliți majori ai empagliflozinului, iar metaboliții cei mai numeroși au fost trei glucuronoconjugați (2-, 3- și 6-O glucuronid). Expunerea sistemică a fiecărui metabolit a fost sub 10% din substanța totală legată de medicament. Studiile in vitro au sugerat că principala cale de metabolizare a empagliflozinului la om este glucuronidarea prin uridin 5'-difosfoglucuronil transferazele UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 și UGT1A9.

Eliminare

Pe baza analizei farmacocinetice a populației, s-a estimat că timpul de înjumătățire terminal aparent prin eliminare al empagliflozinului este de 12,4 ore, iar clearance-ul oral aparent este de 10,6 l/oră. Clearance-ul oral al empagliflozinului a prezentat variabile între subiecți și reziduale de 39,1% și, respectiv, de 35,8%. În cazul administrării dozei o dată pe zi, concentrațiile plasmatice ale empagliflozinului la starea de echilibru au fost atinse până la a cincea doză. La starea de echilibru a

fost observată o acumulare de până la 22%, compatibilă cu timpul de înjumătățire, care corespunde valorii ASC plasmatice. După administrarea unei doze orale de empagliflozin marcat [14C] la voluntari sănătoși, aproximativ 96% din radioactivitatea legată de medicament a fost excretată prin fecale (41%) sau urină (54%). Cea mai mare parte a radioactivității legate de medicament și recuperate în materiile fecale a fost sub formă de medicament inițial nemodificat și aproximativ jumătate din radioactivitatea legată de medicament și excretată în urină a fost sub formă de medicament inițial nemodificat.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

La pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (RFGe <30 - <90 ml/min/1,73 m2) și la pacienții cu insuficiență renală gravă/boală renală în stadiu terminal (BRST), valoarea ASC a empagliflozinului a crescut cu aproximativ 18%, 20%, 66% și, respectiv, 48% comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Concentrațiile plasmatice maxime ale empagliflozinului au fost similare la pacienții cu insuficiență renală moderată și insuficiență renală gravă/BRST comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Concentrațiile plasmatice maxime ale empagliflozinului au fost cu aproximativ 20% mai mari la pacienții cu insuficiență renală ușoară și severă comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Analiza farmacocinetică a populației a indicat o scădere a clearance-ului oral aparent al empagliflozinului pe măsura scăderii RFGe, ceea ce a dus la o creștere a expunerii la medicament.

Insuficiență hepatică

La subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și severă conform clasificării Child-Pugh, valoarea ASC a empagliflozinului a crescut cu aproximativ 23%, 47% și 75%, iar valoarea Cmax cu aproximativ 4%, 23% și, respectiv, 48% comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală.

Indice de masă corporală

Indicele de masă corporală nu a prezentat un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii empagliflozinului pe baza unei analize farmacocinetice a populației. În această analiză, s-a estimat că valoarea ASC este cu 5,82%, 10,4% și 17,3% mai mică la subiecții cu un IMC de 30, 35 și, respectiv, 45 kg/m2, comparativ cu subiecții cu un indice de masă corporală de 25 kg/m2.

Sex

Indicele de masă corporală nu a prezentat un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii empagliflozinului pe baza unei analize farmacocinetice a populației.

Rasă

În cadrul analizei farmacocinetice a populației, s-a estimat că ASC este cu 13,5% mai mare la asiaticii cu un indice de masă corporală de 25 kg/m2 comparativ cu non-asiaticii cu același indice de masă corporală.

Vârstnici

Vârsta nu a prezentat un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii empagliflozinului pe baza unei analize farmacocinetice a populației.

Copii și adolescenți

Nu s-au efectuat studii de caracterizare a farmacocineticii empaglifozinului la copii și adolescenți.

5.3Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, genotoxicitatea, fertilitatea și dezvoltarea embrionară precoce.

În studiile privind toxicitatea pe termen lung la rozătoare și câini, semnele de toxicitate au fost observate la expuneri de cel puțin 10 ori mai mari decât doza clinică de empagliflozin. Majoritatea efectelor toxice au fost în concordanță cu proprietățile farmacologice secundare legate de eliminarea glucozei prin urină și dezechilibrele electrolitice, incluzând scăderea greutății și adipozității corporale,

creșterea consumului de alimente, diaree, deshidratare, scăderea glicemiei și creșteri ale altor parametri serici care reflectă creșterea metabolismului proteic și a gluconeogenezei, modificări urinare precum poliurie și glicozurie și modificări microscopice, incluzând mineralizare la nivelul rinichilor și în unele țesuturi moi și vasculare. Dovezile microscopice ale exagerării efectelor farmacologice observate la nivel renal la unele specii au inclus dilatație tubulară și mineralizare tubulară și pelvină la valori de aproximativ 4 ori mai mari decât expunerea ASC clinică la empagliflozin asociată cu doza de 25 mg.

Empagliflozin nu este genotoxic.

În cadrul unui studiu de 2 ani privind carcinogenitatea, empagliflozin nu a mărit incidența tumorilor la femelele de șobolan atunci când s-au administrat doze de până la 700 mg/kg/zi, corespunzând unor valori de aproximativ 72 de ori mai mari decât expunerea ASC clinică maximă la empagliflozin. La șobolanii masculi s-au observat leziuni proliferative vasculare benigne legate de tratament (hemangioame) la nivelul ganglionului limfatic mezenteric la dozele maxime, dar nu la doze de

300 mg/kg/zi, care corespund unor valori de aproximativ 26 de ori mai mari decât expunerea clinică maximă la empagliflozin. Au fost observate tumori ale celulelor interstițiale de la nivelul testiculelor cu o incidență mai mare la șobolani la doze de 300 mg/kg/zi și peste, dar nu la doze de 100 mg/kg/zi, care corespund unor expuneri de aproximativ 18 ori mai mari decât expunerea clinică maximă la empagliflozin. Ambele tumori sunt frecvente la șobolani, dar este puțin probabil să fie relevante la om.

Empagliflozin nu a mărit incidența tumorilor la femelele de șoarece atunci când s-au administrat doze de până la 1000 mg/kg/zi, corespunzând unor valori de aproximativ 62 de ori mai mari decât expunerea clinică maximă la empagliflozin. La șoarecii masculi, empagliflozin a indus tumori renale la doze de 1000 mg/kg/zi, dar nu la doze de 300 mg/kg/zi, care corespund unor valori de aproximativ 11 ori mai mari decât expunerea clinică maximă la empagliflozin. Modalitatea de acțiune a acestor tumori este dependentă de predispoziția naturală a șoarecilor masculi pentru patologie renală și de o cale metabolică care nu este caracteristică pentru om. Tumorile renale la șoarecele mascul nu sunt considerate relevante la om.

La expuneri care depășeau în mod suficient expunerea la om după administrarea de doze terapeutice, empagliflozin nu a produs efecte adverse asupra fertilității sau a dezvoltării embrionare precoce. Empagliflozin administrat în timpul perioadei de organogeneză nu a fost teratogen. Numai la doze maternotoxice, empagliflozin a provocat totodată curbarea oaselor membrelor la șobolan și creșteri ale avorturilor spontane embriofetale la iepure.

În cadrul studiilor privind toxicitatea pre- și postnatală la șobolani, s-a observat un câștig ponderal redus al puilor la expuneri materne de aproximativ 4 ori mai mari decât expunerea clinică maximă la empagliflozin. Aceste efecte nu au fost observate la expuneri sistemice egale cu expunerea clinică maximă la empagliflozin. Nu este clară relevanța acestor date la om.

În cadrul unui studiu privind toxicitatea juvenilă la șobolan, la administrarea empagliflozin din a 21-a până în a 90-a zi după naștere, o dilatație renală tubulară și pelvină de natură non-adversă, de intensitate minimă spre ușoară, a fost observată la șobolanii tineri numai la o doză de 100 mg/kg/zi, adică aproximativ de 11 ori doza clinică maximă de 25 mg. Aceste modificări nu au fost observate după 13 săptămâni de la întreruperea tratamentului.

6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Hidroxipropilceluloză

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Talc

Macrogol (400)

Oxid galben de fer (E172)

6.2Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5Natura și conținutul ambalajului

Blistere perforate din PVC/aluminiu pentru eliberarea unei unități dozate.

Mărimi de ambalaj de 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 și 100 x 1 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Germania

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Jardiance 10 mg comprimate filmate

EU/1/14/930/010

EU/1/14/930/011

EU/1/14/930/012

EU/1/14/930/013

EU/1/14/930/014

EU/1/14/930/015

EU/1/14/930/016

EU/1/14/930/017

EU/1/14/930/018

Jardiance 25 mg comprimate filmate

EU/1/14/930/001

EU/1/14/930/002

EU/1/14/930/003

EU/1/14/930/004

EU/1/14/930/005

EU/1/14/930/006

EU/1/14/930/007

EU/1/14/930/008

EU/1/14/930/009

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 22 mai 2014

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate