Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jevtana (cabazitaxel) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01CD

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiJevtana
Cod ATCL01CD
Substanţăcabazitaxel
Producătorsanofi-aventis groupe  

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

JEVTANA 60 mg concentrat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un ml concentrat conţine cabazitaxel 40 mg.

Fiecare flacon a 1,5 ml (volum nominal) concentrat conţine cabazitaxel 60 mg.

După diluare iniţială cu întreaga cantitate de solvent, fiecare ml de soluţie conţine cabazitaxel 10 mg.

Reţineţi: Atât flaconul cu concentrat JEVTANA a 60 mg/1,5 ml (volum de umplere: 73,2 mg cabazitaxel/1,83 ml), cât şi flaconul cu solvent (volum de umplere: 5,67 ml) conţin o supraumplere (un exces), pentru a compensa pierderea de lichid din timpul preparării. Această supraumplere (exces) permite ca, după diluarea cu ÎNTREGUL conţinut al flaconului cu solvent furnizat, să existe o soluţie cu un conţinut de cabazitaxel de 10 mg/ml.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare flacon cu solvent conţine 573,3 mg etanol 96%.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril)

Concentratul este o soluţie limpede, de culoare galbenă până la galben-maroniu, uleioasă. Solventul este o soluţie limpede şi incoloră.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

JEVTANA este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, trataţi anterior după o schemă de tratament conţinând docetaxel (vezi pct. 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Utilizarea JEVTANA trebuie efectuată numai în unităţi specializate în administrarea medicamentelor citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în administrarea chimioterapiei antineoplazice. Trebuie să fie disponibile facilităţi şi echipamente pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate grave, cum sunt hipotensiunea arterială şi bronhospasmul (vezi pct. 4.4).

Premedicaţie

Premedicaţia recomandată conform schemei de tratament trebuie să fie utilizată cu cel puţin 30 minute înaintea fiecărei administrări a medicamentului JEVTANA, cu următoarele medicamente administrate pe cale intravenoasă pentru a reduce riscul şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate:

antihistaminic (dexclorfeniramină 5 mg sau difenhidramină 25 mg sau un medicament echivalent),

corticosteroid (dexametazonă 8 mg sau un medicament echivalent) şi

antagonist H2 (ranitidină sau un medicament echivalent) (vezi pct. 4.4).

Profilaxia cu antiemetice este recomandată şi se pot administra pe cale orală sau intravenoasă, după cum este necesar.

Pe tot parcursul tratamentului, trebuie asigurată hidratarea adecvată a pacientului pentru a preveni complicaţiile, cum este insuficienţa renală.

Doze

Doza recomandată de JEVTANA este de 25 mg/m2 administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 1 oră, la interval de 3 săptămâni, în asociere cu 10 mg prednison sau prednisolon administrat pe cale orală, zilnic, pe tot parcursul tratamentului.

Ajustarea dozelor

Modificările dozei trebuie efectuate dacă pacientul prezintă următoarele reacţii adverse [gradele se referă la criteriile comune privind terminologia evenimentelor adverse (CCTEA 4.0)]:

Tabelul 1 – Modificările dozei recomandate pentru reacţii adverse la pacienţii trataţi cu cabazitaxel

Reacţii adverse

Modificarea dozei

 

 

Neutropenie prelungită de grad ≥ 3 (cu durată mai

Amânarea tratamentului până când numărul

mare de 1 săptămână) în ciuda tratamentului

neutrofilelor este >1500 celule/mm3, apoi se

adecvat, incluzând G-CSF

reduce doza de cabazitaxel de la 25 mg/m2 la

 

20 mg/m2.

Neutropenie febrilă sau infecţie neutropenică

Amânarea tratamentului până la ameliorare sau

 

rezolvare şi până când numărul neutrofilelor este

 

>1500 celule/mm3, apoi se reduce doza de

 

cabazitaxel de la 25 mg/m2 la 20 mg/m2.

Diaree de grad ≥3 sau diaree persistentă în ciuda

Amânarea tratamentului până la ameliorare sau

tratamentului adecvat, incluzând înlocuire de apă

rezolvare, apoi se reduce doza de cabazitaxel de

şi electroliţi

la 25 mg/m2 la 20 mg/m2.

Neuropatie periferică de grad >2

Amânarea tratamentului până la ameliorare, apoi

 

se reduce doza de cabazitaxel de la 25 mg/m2 la

 

20 mg/m2.

Dacă pacienții continuă să prezinte oricare dintre aceste reacţii la doza de 20 mg/m2, poate fi avută în vedere o scădere suplimentară a dozei la 15 mg/m2 sau întreruperea tratamentului cu JEVTANA. Datele referitoare la pacienții care utilizează doze sub 20 mg/m2 sunt limitate.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Cabazitaxelul este intens metabolizat în ficat. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1 şi ≤ 1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSVN) sau valoarea AST > 1,5 x LSVN), trebuie scăzută doza de cabazitaxel la 20 mg/m2. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, administrarea cabazitaxelului trebuie efectuată cu prudenţă şi sub supraveghere atentă din punct de vedere al siguranţei.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (valorile bilirubinei totale cuprinse între

> 1,5 şi ≤ 3,0 x LSVN), doza maximă tolerată (DMT) a fost de 15 mg/m2. În cazul în care tratamentul este avut în vedere la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, doza de cabazitaxel nu trebuie să depăşească 15 mg/m2. Cu toate acestea, pentru această doză sunt disponibile date limitate cu privire la eficacitate.

Cabazitaxelul nu trebuie administrat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (valorile bilirubinei totale ≥ 3 x LSVN) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Cabazitaxelul este excretat în proporţie foarte mică prin rinichi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală, care nu necesită şedinţe de hemodializă. Pacienţii care prezintă boală renală în stadiu terminal (clearance-ul creatininei ClCR < 15 ml/min şi 1,73 m2), ca urmare a afecţiunii acestora şi a cantităţii limitate de date disponibile, trebuie trataţi cu precauţie şi monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Vârstnici

Nu se recomandă nicio ajustare specifică a dozei în cazul utilizării cabazitaxelului la pacienţi vârstnici (vezi, de asemenea, pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).

Utilizarea concomitentă a medicamentelor

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a medicamentelor care sunt inductori puternici sau inhibitori puternici ai CYP3A. Cu toate acestea, dacă pacienţii necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A, trebuie avută în vedere o scădere a dozei de cabazitaxel cu 25% (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Copii şi adolescenţi

JEVTANA nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi.

Siguranţa şi eficacitatea JEVTANA la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare

Pentru instrucţiuni privind prepararea şi administrarea medicamentului, vezi pct. 6.6.

Nu trebuie utilizate recipiente pentru perfuzie din PVC şi seturi de perfuzie din poliuretan. JEVTANA nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la cabazitaxel, la alţi taxani sau la polisorbat 80 sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Număr de neutrofile mai mic de 1500/mm3.

Insuficienţă hepatică severă (valorile bilirubinei totale > 3 x LSVN).

Vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Reacţii de hipersensibilitate

Toţi pacienţii trebuie trataţi cu premedicaţie înainte de începerea perfuziei cu cabazitaxel (vezi pct. 4.2).

Pacienţii trebuie supravegheaţi atent pentru reacţii de hipersensibilitate, în special în timpul primei şi celei de a doua perfuzii. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în decurs de câteva minute după începerea perfuziei cu cabazitaxel, astfel încât facilităţile şi echipamentul pentru tratamentul hipotensiunii arteriale şi al bronhospasmului trebuie să fie disponibile. Pot să apară reacţii severe şi pot include erupţii cutanate generalizate/eritem generalizat, hipotensiune arterială şi bronhospasm. Reacţiile severe de hipersensibilitate necesită întreruperea imediată a tratamentului cu cabazitaxel şi tratament adecvat. Pacienţii care prezintă reacţie de hipersensibilitate trebuie să oprească tratamentul cu JEVTANA (vezi pct. 4.3).

Supresia măduvei osoase hematogene

Poate apărea supresia măduvei osoase hematogene, manifestată prin neutropenie, anemie, trombocitopenie sau pancitopenie (vezi „Risc de neutropenie” şi „Anemie” la pct. 4.4, mai jos).

Risc de neutropenie

Pacienţilor trataţi cu cabazitaxel li se poate administra profilactic G-CSF, conform ghidurilor Asociaţiei Americane de Oncologie Clinică (American Society of Clinical Oncology (ASCO)) şi/sau ghidurilor instituţionale în vigoare, pentru a reduce riscul sau pentru a aborda terapeutic complicaţiile neutropeniei (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la pacienţii cu factori de risc crescut (vârsta >65 ani, status de performanţă slab, episoade anterioare de neutropenie febrilă, cure anterioare de iradiere extinsă, status nutriţional deficitar sau alte comorbidităţi grave) care îi predispun la un risc crescut de complicaţii ale neutropeniei prelungite. S-a demonstrat că utilizarea G-CSF scade incidenţa şi severitatea neutropeniei.

Neutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la cabazitaxel (vezi pct. 4.8). Monitorizarea hemoleucogramei complete este esenţială o dată pe săptămână în timpul ciclului 1 de tratament şi apoi înaintea fiecărui ciclu de tratament, astfel încât doza să poată fi ajustată, dacă este necesar.

Doza trebuie redusă în cazul neutropeniei febrile sau neutropeniei prelungite în ciuda tratamentului adecvat (vezi pct. 4.2).

Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul numai atunci când numărul de neutrofile revine la o valoare de ≥1500/mm3 (vezi pct. 4.3).

Tulburări gastro-intestinale

Simptome cum sunt durerea şi sensibilitatea abdominală, febra, constipaţia persistentă, diareea, însoţite sau nu de neutropenie pot fi manifestări precoce ale toxicităţii gastro-intestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt. Poate fi necesară amânarea sau întreruperea tratamentului cu cabazitaxel.

Risc de greaţă, vărsături, diaree şi deshidratare

Dacă pacienţii prezintă diaree după administrarea cabazitaxel, pot fi trataţi cu medicamente antidiareice utilizate în mod obişnuit. Trebuie luate măsuri adecvate pentru a rehidrata pacienţii. Diareea poate surveni mai frecvent la pacienţii supuşi anterior iradierii abdomino-pelvine. Deshidratarea este mai frecventă la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste. Trebuie luate măsuri adecvate pentru a rehidrata pacienţii şi a monitoriza şi corecta concentraţiile electroliţilor serici, în special ale potasiului. Amânarea tratamentului sau scăderea dozei pot fi necesare pentru diareea de grad ≥3 (vezi pct. 4.2). Dacă pacienţii prezintă greaţă sau vărsături, ei pot fi trataţi cu medicamente antiemetice utilizate în mod obişnuit.

Risc de reacţii gastro-intestinale grave

La pacienţii trataţi cu cabazitaxel au fost raportate hemoragii şi perforaţii gastro-intestinale (GI), ileus, colită, inclusiv cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). Este necesară prudenţă în tratarea pacienţilor cu cel mai mare risc de apariţie a complicaţiilor gastro-intestinale: pacienţii cu neutropenie, vârstnici, care utilizează în asociere AINS, tratament antiagregant plachetar sau medicamente anticoagulante şi pacienţii cu antecedente personale de radioterapie pelvină sau de boli gastro-intestinale, cum sunt ulceraţii şi sângerări GI.

Neuropatie periferică

Au fost observate cazuri de neuropatie periferică, neuropatie senzitivă periferică (de exemplu parestezii, disestezii) şi neuropatie motorie periferică la pacienţii trataţi cu cabazitaxel. Pacienţii care urmează tratament cu cabazitaxel trebuie sfătuiţi să informeze medicul înainte de a continua tratamentul dacă dezvoltă simptome de neuropatie, cum sunt durere, arsură, furnicături, amorţeli sau slăbiciune. Medicii trebuie să evalueze pacienţii pentru prezenţa sau agravarea neuropatiei înaintea fiecărei administrări a tratamentului. Tratamentul trebuie amânat până la ameliorarea simptomelor. Doza de cabazitaxel trebuie redusă de la 25 mg/m2 la 20 mg/m2 în cazul neuropatiei periferice de grad >2 (vezi pct. 4.2).

Anemie

La pacienţii trataţi cu cabazitaxel, a fost observată apariţia anemiei (vezi pct. 4.8). Trebuie verificate valorile hemoglobinei şi hematocritului înaintea tratamentului cu cabazitaxel şi în cazul în care pacienţii prezintă semne sau simptome de anemie sau hemoragie. Se recomandă prudenţă la pacienţii care au valoarea hemoglobinei mai mică de 10 g/dl şi trebuie luate măsuri adecvate în funcţie de starea clinică.

Risc de insuficienţă renală

Tulburările renale au fost raportate în asociere cu sepsis, deshidratare severă determinată de diaree, vărsături şi uropatie obstructivă. A fost observată insuficienţa renală, incluzând cazuri cu evoluţie letală. Trebuie luate măsuri adecvate pentru identificarea cauzei şi pentru a trata intensiv pacienţii dacă aceasta survine.

Hidratarea adecvată trebuie asigurată pe toată durata tratamentului cu cabazitaxel. Pacientul trebuie sfătuit să raporteze imediat orice modificare semnificativă a volumului urinar zilnic. Creatinina serică trebuie măsurată la momentul iniţial, cu fiecare hemoleucogramă şi ori de câte ori pacientul raportează

o modificare a eliminării urinare. Tratamentul cu cabazitaxel trebuie întrerupt în cazul oricărei degradări a funcţiei renale până la insuficienţă renală de grad ≥ 3 conform CCTEA 4.0.

Tulburări respiratorii

Au fost raportate penumonie/pneumonită interstiţială şi pneumopatie interstiţială, care se pot asocia cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8).

Dacă apar simptome pulmonare noi sau dacă cele existente se agravează, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, investigaţi prompt şi trataţi corespunzător. Se recomandă întreruperea terapiei cu cabazitaxel până la stabilirea diagnosticului. Aplicarea precoce a măsurilor de susţinere poate ajuta la ameliorarea afecţiunii. Trebuie evaluat cu atenţie beneficiul reluării tratamentului cu cabazitaxel.

Risc de aritmii

Au fost raportate aritmii, cel mai frecvent tahicardie şi fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.8).

Vârstnici

Persoanele vârstnice (≥65 ani) pot fi mai susceptibile la a prezenta anumite reacţii adverse, incluzând neutropenie şi neutropenie febrilă (vezi pct. 4.8).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Tratamentul cu JEVTANA este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (valorile bilirubinei totale > 3 x LSVN) (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1 şi ≤ 1,5 x LSVN sau valoarea AST > 1,5 x LSVN), trebuie scăzută doza (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Interacţiuni

Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A trebuie evitată, deoarece aceştia pot creşte concentraţiile plasmatice ale cabazitaxelului (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A, trebuie avute în vedere supravegherea atentă pentru apariţia fenomenelor de toxicitate şi scăderea dozei de cabazitaxel (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A trebuie evitată, deoarece aceştia pot scădea concentraţiile plasmatice ale cabazitaxelului (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Excipienţi

Solventul conţine 573,3 mg etanol 96% (15% v/v), echivalent cu 14 ml de bere sau 6 ml de vin. Poate avea efecte nocive la pacienţii cu alcoolism.

A se lua în considerare la grupe speciale de pacienţi cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile in vitro au demonstrat că metabolizarea cabazitaxelului are loc în principal pe calea CYP3A (80% - 90%) (vezi pct. 5.2).

Inhibitori ai CYP3A

Administrarea repetată de ketoconazol (în doză de 400 mg o dată pe zi), un inhibitor puternic al CYP3A, a determinat scăderea cu 20% a clearance-ului cabazitaxelului, corespunzătoare unei creşteri cu 25% a ASC. Prin urmare, administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină, voriconazol) trebuie evitată, deoarece poate apărea creşterea concentraţiilor plasmatice ale cabazitaxelului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Administrarea concomitentă de aprepitant, un inhibitor moderat al CYP3A, nu a avut niciun efect asupra clearance-ului cabazitaxelului.

Inductori CYP3A

Administrarea repetată de rifampicină (în doză de 600 mg o dată pe zi), un inductor puternic al CYP3A, a determinat creşterea cu 21% a clearance-ului cabazitaxelului, corespunzătoare unei scăderi

cu 17% a ASC. Prin urmare, administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A (de exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, rifabutină, rifapentină, fenobarbital) trebuie evitată, deoarece poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice ale cabazitaxelului (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În plus, pacienţii trebuie să evite administrarea de preparate din plante medicinale care conţin sunătoare.

OATP1B1

De asemenea, pentru cabazitaxel s-a demonstrat că inhibă in vitro proteinele transportoare ale polipeptidelor transportoare de anioni organici OATP1B1 (Organic Anion Transport Polypeptides). Riscul de interacţiune cu substraturile OATP1B1 (de exemplu cu statine, valsartan, repaglinidă) este posibil, mai ales pe durata perfuziei intravenoase (1 oră) şi până la 20 de minute după încetarea perfuziei. Înainte de a se administra substraturi ale OATP1B1, se recomandă respectarea unui interval de timp cu durata de 12 ore înainte de administrarea perfuziei şi de cel puţin 3 ore după încetarea perfuziei.

Vaccinări

Administrarea de vaccinuri vii sau vii atenuate la pacienţii cu imunitate compromisă determinată de medicamentele chimioterapice poate determina infecţii grave sau letale. Vaccinarea cu vaccin viu atenuat trebuie evitată la pacienţii cărora li se administrează cabazitaxel. Se pot administra vaccinuri care conţin microorganisme inactivate sau germeni omorâţi; cu toate acestea, răspunsul la astfel de vaccinuri poate fi diminuat.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date cu privire la utilizarea cabazitaxelului la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze materno-toxice (vezi pct. 5.3) şi traversarea barierei placentare de către cabazitaxel (vezi pct. 5.3). În cazul gravidelor expuse, similar altor medicamente citotoxice, cabazitaxelul poate avea efecte nocive la făt.

Tratamentul cu cabazitaxel nu se recomandă în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează o măsură contraceptivă.

Alăptarea

Datele de farmacocinetică disponibile la animale au evidenţiat excreţia cabazitaxelului şi a metaboliţilor săi în lapte (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc pentru sugari. Cabazitaxelul nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Studiile la animale au evidenţiat că administrarea cabazitaxelului afectează sistemul reproducător la masculii de şobolan şi câine, fără niciun efect funcţional asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, ţinând cont de activitatea farmacologică a taxanilor, de potenţialul lor genotoxic şi de efectul câtorva compuşi din această clasă asupra fertilităţii în studiile la animale, efectul asupra fertilităţii masculine nu poate fi exclus la om.

Din cauza efectelor potenţiale asupra gameţilor masculini şi expunerii potenţiale prin intermediul lichidului seminal, bărbaţii trataţi cu cabazitaxel trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace pe parcursul tratamentului şi se recomandă să o continue până la 6 luni după administrarea ultimei doze de cabazitaxel. Pe parcursul tratamentului, datorită expunerii potenţiale prin lichidul seminal, bărbaţii trataţi cu cabazitaxel trebuie să evite contactul altei persoane cu lichidul ejaculat. Bărbaţilor trataţi cu cabazitaxel li se recomandă să ceară sfatul cu privire la conservarea spermei înainte de începerea tratamentului.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Cabazitaxelul poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, deoarece poate provoca fatigabilitate şi ameţeli. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă prezintă aceste reacţii adverse pe parcursul tratamentului.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa administrării JEVTANA în asociere cu prednison sau prednisolon a fost evaluată la

371 pacienţi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, care au fost trataţi cu cabazitaxel în doză de 25 mg/m2 o dată la trei săptămâni într-un studiu clinic de fază III, controlat, randomizat, deschis. Pacienţii au fost trataţi cu cabazitaxel o perioadă cu durata mediană de 6 cicluri.

Cele mai frecvente (≥10%) reacţii adverse (toate gradele de severitate) au fost anemie (97,3%), leucopenie (95,7%), neutropenie (93,5%), trombocitopenie (47,4%) şi diaree (46,6%). Cele mai frecvente (≥5%) reacţii adverse de grad ≥3 în grupul tratat cu cabazitaxel au fost neutropenie (81,7%), leucopenie (68,2%), anemie (10,5%), neutropenie febrilă (7,5%), diaree (6,2%).

Întreruperea tratamentului ca urmare a reacţiilor adverse a survenit la 68 pacienţi (18,3%) trataţi cu cabazitaxel. Cea mai frecventă reacţie adversă care a determinat întreruperea tratamentului cu cabazitaxel a fost neutropenia.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt prezentate în tabelul 2 conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de categoriile de frecvenţe. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Intensitatea reacţiilor adverse este clasificată conform CCTEA 4.0 (grad ≥3 = G≥3). Frecvenţele se referă la toate gradeleşi sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2: Reacţii adverse şi modificări hematologice raportate la cabazitaxel administrat în asociere cu prednison sau prednisolon în studiul TROPIC (n=371)

Clasificarea pe

Reacţie adversă

Toate gradele

Grad>3

aparate, sisteme şi

 

n (%)

n (%)

organe

 

 

 

 

 

 

Foarte frecvente

Frecvente

 

 

Şoc septic

 

4 (1,1)

4 (1,1)

 

Sepsis

 

4 (1,1)

4 (1,1)

 

Celulită

 

6 (1,6)

2 (0,5)

 

Infecţii ale tractului

 

27 (7,3)

4 (1,1)

 

urinar

 

 

 

Infecţii şi infestări

Gripă

 

11 (3)

Cistită

 

10 (2,7)

1 (0,3)

 

 

 

Infecţii ale căilor

 

10 (2,7)

 

respiratorii

 

 

 

 

superioare

 

 

 

 

Herpes zoster

 

5 (1,3)

 

Candidoză

 

4 (1,1)

Tulburări

Neutropeniea*

347 (93,5)

 

303 (81,7)

Anemiea

361 (97,3)

 

39 (10,5)

hematologice şi

Leucopeniea

355 (95,7)

 

253 (68,2)

limfatice

Trombocitopeniea

176 (47,4)

 

15 (4)

 

Neutropenie febrilă

 

28 (7,5)

28 (7,5)

Tulburări ale

Hipersensibilitate

 

5 (1,3)

sistemului imunitar

 

 

 

 

Tulburări metabolice

Anorexie

59 (15,9)

 

3 (0,8)

Deshidratare

 

18 (4,9)

8 (2,2)

şi de nutriţie

Hiperglicemie

 

4 (1,1)

3 (0,8)

 

Hipopotasemia

 

4 (1,1)

2 (0,5)

 

 

 

 

Clasificarea pe

Reacţie adversă

Toate gradele

Grad>3

aparate, sisteme şi

 

n (%)

n (%)

organe

 

 

 

 

 

 

Foarte frecvente

Frecvente

 

Tulburări psihice

Anxietate

 

11 (3)

Stare confuzională

 

5 (1,3)

 

 

 

Disgeuzie

41 (11.1)

 

 

Neuropatie

 

30 (8,1)

2 (0,5)

 

periferică

 

 

 

 

Neuropatie senzitivă

 

20 (5,4)

1 (0.3)

Tulburări ale

periferică

 

 

 

Ameţeli

 

30 (8,1)

sistemului nervos

 

Cefalee

 

28 (7,5)

 

 

 

Parestezie

 

17 (4,6)

 

Letargie

 

5 (1,3)

1 (0,3)

 

Hipoestezie

 

5 (1,3)

 

Sciatică

 

4 (1,1)

1 (0,3)

Tulburări oculare

Conjunctivită

 

5 (1,3)

Hipersecreţie

 

5 (1,3)

 

lacrimală

 

 

 

Tulburări acustice şi

Tinitus

 

5 (1,3)

vestibulare

Vertij

 

5 (1,3)

Tulburări cardiace*

Fibrilaţie atrială

 

4 (1,1)

2 (0,5)

Tahicardie

 

6 (1,6)

 

 

 

Hipotensiune

 

20 (5,4)

2 (0,5)

 

arterială

 

 

 

 

Tromboză venoasă

 

8 (2,2)

7 (1,9)

 

profundă

 

 

 

 

Hipertensiune

 

6 (1,6)

1 (0,3)

Tulburări vasculare

arterială

 

 

 

 

Hipotensiune

 

5 (1,3)

1 (0,3)

 

arterială ortostatică

 

 

 

 

Bufeuri

 

5 (1,3)

 

Eritem facial

 

4 (1,1)

 

tranzitoriu

 

 

 

Tulburări respiratorii,

Dispnee

44 (11,9)

 

5 (1,3)

Tuse

40 (10,8)

 

toracice şi

Durere

 

13 (3,5)

mediastinale

orofaringiană

 

 

 

 

Pneumonie

 

9 (2,4)

6 (1,6)

 

Diaree

173 (46,6)

 

23 (6,2)

 

Greaţă

127 (34,2)

 

7 (1,9)

 

Vărsături

84 (22,6)

 

7 (1,9)

 

Constipaţie

76 (20,5)

 

4 (1,1)

 

Durere abdominală

43 (11,6)

 

7 (1,9)

 

Dispepsie

 

25 (6,7)

Tulburări gastro-

Durere abdominală

 

20 (5,4)

superioară

 

 

 

intestinale

 

 

 

Hemoroizi

 

14 (3,8)

 

 

 

Boală de reflux

 

12 (3,2)

 

gastro-esofagian

 

 

 

 

Hemoragie rectală

 

8 (2,2)

2 (0,5)

 

Xerostomie

 

8 (2,2)

1 (0,3)

 

Distensie

 

5 (1,3)

1 (0,3)

 

abdominală

 

 

 

 

 

 

 

Clasificarea pe

Reacţie adversă

Toate gradele

Grad>3

aparate, sisteme şi

 

n (%)

n (%)

organe

 

 

 

 

 

 

Foarte frecvente

Frecvente

 

Afecţiuni cutanate şi

Alopecie

37 (10)

 

ale ţesutului

Xerodermie

 

9 (2,4)

subcutanat

Eritem

 

5 (1,3)

 

Durere de spate

60 (16,2)

 

14 (3,8)

 

Artralgie

39 (10,5)

 

4 (1,1)

 

Durere la nivelul

 

30 (8,1)

6 (1,6)

Tulburări musculo-

extremităţilor

 

 

 

scheletice şi ale

Spasme musculare

 

27 (7,3)

ţesutului conjunctiv

Mialgie

 

14 (3,8)

1 (0,3)

 

Dureri toracice

 

11 (3)

1 (0,3)

 

musculo-scheletice

 

 

 

 

Dureri în flanc

 

7 (1,9)

3 (0,8)

 

Insuficienţă renală

 

8 (2,2)

6 (1,6)

 

acută

 

 

 

 

Insuficienţă renală

 

7 (1,9)

6 (1,6)

 

Disurie

 

25 (6,7)

Tulburări renale şi ale

Colică renală

 

5 (1,3)

1 (0,3)

Hematurie

62 (16.7)

 

7 (1,9)

căilor urinare

 

Polachiurie

 

13 (3,5)

1 (0,3)

 

 

 

Hidronefroză

 

9 (2,4)

3 (0,8)

 

Retenţie urinară

 

9 (2,4)

3 (0,8)

 

Incontinenţă urinară

 

9 (2,4)

 

Obstrucţie ureterală

 

7 (1,9)

5 (1,3)

Tulburări ale

Dureri pelvine

 

7 (1,9)

1 (0,3)

aparatului genital şi

 

 

 

 

sânului

 

 

 

 

 

Fatigabilitate

136 (36,7)

 

18 (4,9)

 

Astenie

76 (20,5)

 

17 (4,6)

 

Febră

45 (12,1)

 

4 (1,1)

 

Edeme periferice

 

34 (9,2)

2 (0,5)

Tulburări generale şi

Inflamaţie la nivelul

 

22 (5,9)

1 (0,3)

mucoaselor

 

 

 

la nivelul locului de

 

 

 

Durere

 

20 (5,4)

4 (1,1)

administrare

 

Durere toracică

 

9 (2,4)

2 (0,5)

 

 

 

Edeme

 

7 (1,9)

1 (0,3)

 

Frisoane

 

6 (1,6)

 

Stare generală de

 

5 (1,3)

 

rău

 

 

 

 

Scădere în greutate

 

32 (8,6)

 

Valoare crescută a

 

4 (1,1)

Investigaţii

aspartat

 

 

 

aminotransferazei

 

 

 

diagnostice

 

 

 

Valori crescute ale

 

4 (1,1)

 

 

 

transaminazelor

 

 

 

 

serice

 

 

 

a pe baza valorilor de

laborator

 

 

 

* a se vedea punctul detaliat mai jos

 

 

 

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Neutropenie şi evenimente clinice asociate

Incidenţa neutropeniei de grad ≥3, pe baza datelor de laborator, a fost de 81,7%. Incidenţa neutropeniei clinice şi a neutropeniei febrile, ca şi reacţii adverse de grad ≥3, a fost de 21,3% respectiv, 7,5%. Neutropenia a fost cea mai frecventă reacţie adversă care a determinat întreruperea tratamentului cu JEVTANA (2,4%).

Complicaţiile neutropenice au inclus infecţiile neutropenice (0,5%), sepsisul neutropenic (0,8) şi şocul septic (1,1%), cu consecinţe letale în unele cazuri.

S-a arătat că utilizarea G-CSF limitează incidenţa şi severitatea neutropeniei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Tulburări cardiace şi aritmii

Evenimente (toate gradele de severitate), printre care tulburări cardiace, au fost mai frecvente la cabazitaxel, iar 6 pacienţi (1,6%) au prezentat aritmii de grad ≥3. Incidenţa tahicardiei la cabazitaxel a fost de 1,6%, dintre care niciun caz de grad ≥3. Incidenţa fibrilaţiei atriale a fost 1,1% în grupul tratat cu cabazitaxel. Cazurile de insuficienţă cardiacă au fost mai frecvente la cabazitaxel, evenimentul fiind raportat la 2 pacienţi (0,5%). Un pacient din grupul tratat cu cabazitaxel a decedat prin insuficienţă cardiacă. Fibrilaţia ventriculară letală a fost raportată la 1 pacient (0,3%), iar stopul cardiac la 2 pacienţi (0,5%). Niciunul dintre evenimente nu a fost considerat de către investigator ca fiind corelat cu medicamentul.

Hematurie

În studiul EFC11785, frecvența hematuriei (toate gradele) a fost 20,8% (vezi pct. 5.1). În aproximativ două treimi din cazuri au fost identificate cauze multiple și greu disociabile, cum sunt progresia bolii, utilizarea mijloacelor tehnice în tratament sau diagnosticare, infecţiile sau tratamentul cu anticoagulante, antiinflamatoare nesteroidiene sau acid acetilsalicilic.

Alte modificări de laborator

Incidenţa anemiei de grad ≥3, valorilor crescute ale AST, ALT şi bilirubinemiei pe baza modificărilor de laborator a fost de 10,5%, 0,7%, 0,9% respectiv, 0,6%.

Tulburări gastro-intestinale

Au fost observate colită, enterocolită, gastrită, enterocolită neutropenică. De asemenea, au fost raportate hemoragii şi perforaţii gastro-intestinale, ileus şi ocluzie intestinală (vezi pct. 4.4).

Tulburări respiratorii

Au fost raportate cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) cazuri de pneumonie/penumonită interstiţială şi pneumopatie interstiţială, uneori letale (vezi pct. 4.4).

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Cistita determinată de fenomenul de reactivare a efectului iradierii, inclusiv cistita hemoragică, au fost raportate mai puţin frecvent.

Copii şi adolescenţi

Vezi pct. 4.2

Alte grupuri speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici

Dintre 371 pacienţi trataţi cu cabazitaxel în studiul pentru cancerul de prostată, 240 pacienţi au avut vârsta de 65 de ani sau peste, incluzând 70 pacienţi cu vârsta peste 75 de ani.

Următoarele reacţii adverse raportate la frecvenţe cu ≥5% mai mari la pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau peste, comparativ cu pacienţii mai tineri au fost: fatigabilitate (40,4% comparativ cu 29,8%), neutropenie clinică (24,2% comparativ cu 17,6%), astenie (23,8% comparativ cu 14,5%), febră (14,6% comparativ cu 7,6%), ameţeli (10,0% comparativ cu 4,6%), infecţii ale tractului urinar (9,6% comparativ cu 3,1%) respectiv, deshidratare (6,7% comparativ cu 1,5%).

Incidenţa următoarelor reacţii adverse de grad ≥3 a fost mai mare la pacienţii cu vârsta ≥65 de ani comparativ cu pacienţii mai tineri: neutropenie pe baza modificărilor de laborator (86,3% comparativ cu 73,3%), neutropenie clinică (23,8% comparativ cu 16,8%) şi neutropenie febrilă (8,3% comparativ cu 6,1%) (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

În studiul EFC 11785 privind cancerul de prostată, din 595 pacienţi trataţi cu cabazitaxel în doză de 25 mg/m2, 420 pacienţi aveau vârsta de 65 de ani sau peste. Reacţiile adverse raportate la frecvenţe cu cel puţin 5% mai mari în cazul pacienţilor cu vârsta de 65 de ani sau peste, comparativ cu pacienţii mai tineri, au fost diareea (42,9% faţă de 32,6%), fatigabilitatea (30,2% faţă de 19,4%), astenia (22,4% faţă de 13,1%), constipaţia (20,2% faţă de 12,6%), neutropenia clinic manifestă (12,9% faţă de 6,3%), neutropenia febrilă (11,2% faţă de 4,6%) şi dispneea (9,5% faţă de 3,4%).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu se cunoaşte antidotul pentru cabazitaxel. Complicaţiile posibile ale supradozajului ar putea consta în exacerbarea reacţiilor adverse, cum sunt supresia măduvei osoase şi tulburările gastro-intestinale. În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată şi trebuie atent monitorizat. Pacienţilor trebuie să li se administreze terapie cu G-CSF cât mai curând posibil după descoperirea supradozajului. Se vor institui alte măsuri terapeutice simptomatice adecvate.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, taxani, codul ATC: L01CD04

Mecanism de acţiune

Cabazitaxelul este un medicament antineoplazic care acţionează prin perturbarea reţelei microtubulare a celulelor. Cabazitaxelul se leagă de tubulină şi facilitează asamblarea tubulinei în microtubuli, simultan inhibând dezasamblarea lor. Aceasta duce la stabilizarea microtubulilor, determinând inhibarea funcţiilor mitotice şi a interfazei celulare.

Efecte farmacodinamice

Cabazitaxelul a demonstrat un spectru larg al activităţii antitumorale împotriva tumorilor umane avansate xenotransplantate la şoareci. Cabazitaxelul este activ în tumorile sensibile la docetaxel. În plus, cabazitaxelul a demonstrat activitate în modelele tumorale insensibile la chimioterapie, incluzând docetaxel.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea şi siguranţa JEVTANA administrat în asociere cu prednison sau prednisolon au fost evaluate într-un studiu clinic de fază III, multicentric, internaţional, deschis, randomizat (studiul EFC6193), care a inclus pacienţi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, trataţi anterior cu scheme terapeutice care conţin docetaxel.

Supravieţuirea globală (SG) a fost criteriul final principal de eficacitate al studiului.

Criteriile de evaluare secundare au inclus supravieţuirea fără progresie a bolii [SFP (definită ca perioada de timp de la randomizare până la progresia tumorii, progresia antigenului prostatic specific (PSA), progresia durerii sau decesul de orice cauză, oricare a survenit primul], rata răspunsului tumoral pe baza criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST)), progresia PSA (definită ca o creştere cu ≥25% a PSA la pacienţii

non-responsivi sau >50% la pacienţii responsivi), răspunsul PSA (scăderea concentraţiilor serice ale PSA cu cel puţin 50%), progresia durerii [evaluată utilizând scala intesităţii durerii prezente (IDP) din chestionarul McGill-Melzack şi scorul analgeziei (SA)] şi răspunsul la durere (definit ca o reducere mai mare cu 2 puncte faţă de mediana valorii iniţiale a IDP, fără creşterea concomitentă a SA sau reducerea cu ≥ 50% în utilizarea analgezicelor faţă de valoarea medie iniţială a SA, fără o creştere concomitentă a durerii).

Un total de 755 pacienţi au fost randomizaţi să fie trataţi fie cu JEVTANA 25 mg/m2 administrat pe cale intravenoasă la interval de 3 săptămâni pentru maxim 10 cicluri de tratament şi cu prednison sau prednisolon 10 mg zilnic pe cale orală (n=378) sau să fie trataţi cu mitoxantronă 12 mg/m2 pe cale intravenoasă la interval de 3 săptămâni pentru maxim 10 cicluri de tratament şi cu prednison sau prednisolon 10 mg zilnic pe cale orală (n=377).

Acest studiu a inclus pacienţi cu vârsta peste 18 ani cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, care prezintă fie boală cuantificabilăpe baza criteriilor RECIST, fie boală necuantificabilă, însoțită de creşterea concentraţiilor PSA sau apariţia de noi leziuni, precum și status de performanţă de la 0 la 2 conform Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Era necesar ca pacienţii să prezinte neutrofile >1500/mm3, trombocite >100000/mm3, hemoglobină >10 g/dl, creatinină <1,5 x LSVN, bilirubină totală <1 x LSVN, AST şi ALT <1,5 x LSVN.

Nu au fost incluşi în studiu pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă sau infarct miocardic în ultimele 6 luni sau pacienţii cu aritmii necontrolate, angină pectorală şi/sau hipertensiune arterială.

Factorii demografici, incluzând vârsta, rasa şi statusul de performanţă ECOG (0 - 2), au fost echilibraţi între braţele de tratament. În grupul tratat cu JEVTANA, media de vârstă a fost de 68 de ani, interval (46-92) iar distribuţia pe rase a fost de 83,9% caucazieni, 6,9% asiatici/orientali, 5,3% subiecţi de culoare şi 4% alte rase.

Mediana numărului de cicluri a fost de 6 în grupul tratat cu JEVTANA şi de 4 în grupul tratat cu mitoxantronă. Numărul de pacienţi care au completat tratamentul din cadrul studiului (10 cicluri) a fost de 29,4% în grupul tratat cu JEVTANA respectiv, 13,5% în grupul comparator.

Supravieţuirea globală a fost semnificativ mai mare cu JEVTANA comparativ cu mitoxantronă (15,1 luni comparativ cu 12,7 luni), cu o reducere de 30% a riscului de deces comparativ cu mitoxantronă (vezi tabelul 3 şi figura 1).

Un subgrup de 59 pacienţi a fost tratat cu o doză cumulativă de docetaxel <225 mg/m² (29 pacienţi în braţul tratat cu JEVTANA, 30 pacienţi în braţul tratat cu mitoxantronă). Nu a existat o diferenţă semnificativă privind supravieţuirea globală (RR (IÎ 95%) 0,96 (0,49-1,86)).

Tabelul 3 – Eficacitatea JEVTANA în tratamentul pacienţilor cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, în cadrul studiului EFC6193

 

JEVTANA + prednison

mitoxantronă + prednison

 

n=378

 

n=377

Supravieţuirea globală

 

 

 

Numărul pacienţilor decedaţi (%)

234 (61,9%)

 

279 (74%)

Mediana supravieţuirii (luni)

15,1 (14,1-16,3)

 

12,7 (11,6-13,7)

(IÎ 95%)

 

 

 

Risc relativ (RR)1 (IÎ 95%)

 

0,70 (0,59-0,83)

Valoarea p

 

<0,0001

1RR estimat utilizând modelul Cox; un risc relativ mai mic de 1 este în favoarea JEVTANA

Figura 1: curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea globală (EFC6193)

 

 

 

 

 

mitoxantronă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ prednison

 

 

 

 

 

 

cabazitaxel

 

 

 

 

 

 

 

+ prednison

 

 

 

 

 

 

 

 

globale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

supravieţuirii

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Proporţia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Număr la risc

mitoxantronă

Timp (luni)

+ prednison

cabazitaxel

+ prednison

 

 

 

 

 

 

A existat o îmbunătăţire a SFP în braţul tratat cu JEVTANA comparativ cu braţul tratat cu mitoxantronă - 2,8 (2,4-3,0) luni comparativ cu 1,4 (1,4-1,7), RR (IÎ 95%) 0,74 (0,64-0,86), p<0,0001.

A existat o rată semnificativ mai mare a răspunsului tumoral de 14,4% (IÎ 95%: 9,6-19,3) la pacienţii din braţul tratat cu JEVTANA comparativ cu 4,4% (IÎ 95%: 1,6-7,2) la pacienţii din braţul tratat cu mitoxantronă, p=0,0005.

Criteriile de evaluare secundare privind PSA au fost pozitive în braţul tratat cu JEVTANA. A existat o progresie mediană a PSA de 6,4 luni (IÎ 95%: 5,1-7,3) la pacienţii din braţul tratat cu JEVTANA, comparativ cu 3,1 luni (IÎ 95%: 2,2-4,4) în braţul tratat cu mitoxantronă, RR 0,75 luni

(IÎ 95% 0,63-0,90), p=0,0010. Răspunsul PSA a fost de 39,2% la pacienţii din braţul tratat cu JEVTANA (IÎ 95%: 33,9-44,5) comparativ cu 17,8% la pacienţii din braţul tratat cu mitoxantronă (IÎ 95%: 13,7-22,0), p=0,0002.

Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între cele două braţe de tratament în ceea ce priveşte progresia durerii şi răspunsul durerii.

Într-un studiu de fază III, deschis, randomizat, multinaţional, multicentric, de non-inferioritate (studiul EFC11785), 1200 pacienţi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, trataţi anterior cu o schemă de tratament care conţine docetaxel, au fost randomizaţi pentru administrarea cabazitaxel fie în doză de 25 mg/m2 (n=602), fie în doză de 20 mg/m2 (n=598). Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost supravieţuirea globală (SG).

Studiul a atins obiectivul principal, de a demonstra non-inferioritatea dozei de cabazitaxel 20 mg/m2 comparativ cu doza de 25 mg/m2 (vezi tabelul 4). În grupul de tratament cu doza de 25 mg/m2, o proporție semnificativ statistic (p<0,001) mai mare de pacienţi (42,9%) a prezentat un răspuns al valorilor PSA comparativ cu grupul care a utilizat doza de 20 mg/m2 (29,5%). La pacienţii trataţi cu doza de 20 mg/m2 s-a constatat un risc semnificativ statistic mai mare al progresiei valorilor PSA

comparativ cu grupul care a utilizat doza de 25 mg/m2 (RR 1,195; IÎ 95%: între 1,025 şi 1,393). Nu a existat nicio diferenţă statistică în ceea ce priveşte celelalte criterii finale secundare de evaluare (SFP, răspunsul tumoral şi răspunsul durerii la tratament, progresia tumorală şi agravarea durerii, precum şi cele patru subcategorii ale Evaluării funcționale a tratamentului pentru cancer-Prostată (Functional

Assessment of Cancer Therapy-Prostate, FACT-P)).

Tabelul 4 – Supravieţuirea globală în cadrul studiului EFC11785, în braţul de tratament cu cabazitaxel 25 mg/m2, faţă de braţul de tratament cu cabazitaxel 20 mg/m2 (analiza în intenţie de tratament) – Criteriu final principal de evaluare a eficacităţii

 

CBZ20+PRED

CBZ25+PRED

 

n=598

n=602

Supravieţuirea globală

 

 

Număr de decese, n (%)

497 (83,1 %)

501 (83,2%)

Mediana supravieţuirii (luni) (IÎ 95%)

13,4 (între 12,19 şi 14,88)

14,5 (între 13,47 şi 15,28)

Risc relativa

 

 

faţă de CBZ25+PRED

1,024

-

LSIÎ 98,89% unidirecţional

1,184

-

LIIÎ 95% unidirecţional

0,922

-

CBZ20=cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=cabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednison/prednisolon IÎ=interval de încredere, LIIÎ=limita inferioară a intervalului de încredere, LSIÎ =limita superioară a intervalului de încredere

aRiscul relativ este estimat cu ajutorul modelului Cox de regresie a riscului proporţional. O valoare < 1 a riscului relativ indică un risc mai mic pentru doza de cabazitaxel 20 mg/m2, faţă de doza de 25 mg/m2.

Profilul de siguranță a cabazitaxel 25 mg/m2 constatat în studiul EFC11785 a fost similar din punct de vedere calitativ și cantitativ cu profilul de siguranță constatat în studiul EFC6193. Studiul EFC11785 a demonstrat un profil de siguranță mai bun în cazul dozei de cabazitaxel 20 mg/m2.

Tabelul 5 ­ Rezumatul datelor de siguranță pentru brațul de tratament cu cabazitaxel 25 mg/m2 versus brațul de tratament cu cabazitaxel 20 mg/m2 în studiul EFC11785

 

CBZ20+PRED

CBZ25+PRED

 

n=580

n=595

Numărul median de cicluri/

6/ 18 săptămâni

7/ 21 săptămâni

durata mediană a

 

 

tratamentului

 

 

Numărul de pacienți cu

 

De la 25 la 20 mg/m2: 128 (21,5%)

scăderea dozei

De la 20 la 15 mg/m2: 58 (10,0%)

De la 20 la 15 mg/m2: 19 (3,2%)

n (%)

De la 15 la 12 mg/m2: 9 (1,6%)

De la 15 la 12 mg/m2: 1 (0,2%)

Reacții adverse (toate gradele)a (%)

 

Diaree

30,7

39,8

Greață

24,5

32,1

Fatigabilitate

24,7

27,1

Hematurie

14,1

20,8

Astenie

15,3

19,7

Apetit scăzut

13,1

18,5

Vărsături

14,5

18,2

Constipație

17,6

18,0

 

 

Dorsalgie

11,0

13,9

Neutropenie clinic manifestă

3,1

10,9

Infecție de tract urinar

6,9

10,8

Neuropatie senzitivă periferică

6,6

10,6

Disgeuzie

7,1

10,6

Reacții adverse de gradul ≥ 3b (%)

 

 

Neutropenie clinic manifestă

2,4

9,6

Neutropenie febrilă

2,1

9,2

Anomalii hematologicec (%)

 

 

Neutropenie de gradul ≥ 3

41,8

73,3

Anemie de gradul ≥ 3

9,9

13,7

Trombocitopenie de gradul ≥ 3

2,6

4,2

CBZ20=Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednison/prednisolon a Reacțiile adverse (toate gradele) care prezintă o incidență mai mare de 10%

b Reacții adverse de gradul ≥ 3, cu o incidență mai mare de 5% c Pe baza valorilor obținute la testele de laborator

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu JEVTANA la toate subgrupele de copii şi adolescenţi pentru indicaţia de cancer de prostată (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

JEVTANA a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază I/II, multicentric, deschis, efectuat la un total de 39 copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 4 şi 18 ani în partea de fază I a studiului şi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 16 ani în partea de fază II a studiului). În partea de fază II, nu a fost demonstrată eficacitatea cabazitaxelului ca monoterapie la copii şi adolescenţi cu gliom pontin intrinsec difuz (GPID) recurent sau refractar sau cu gliom de grad înalt (GGÎ), trataţi cu doza de 30 mg/m2.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

A fost efectuată o analiză privind farmacocinetica în cadrul populaţiei la un număr de 170 pacienţi, incluzând pacienţi cu tumori solide în stadii avansate (n=69), cancer mamar metastatic (n=34) şi cancer de prostată metastatic (n=67). Aceşti pacienţi au fost trataţi cu cabazitaxel în doze de

10 - 30 mg/m2 o dată pe săptămână sau la interval de 3 săptămâni.

Absorbţie

După administrare pe cale intravenoasă cu durata de o oră a 25 mg/m2 cabazitaxel la pacienţi cu cancer de prostată metastatic (n=67), Cmax a fost 226 ng/ml (Coeficient de variaţie (CV): 107%) şi a fost atinsă la sfârşitul perfuziei intravenoase cu durata de o oră (tmax). Valoarea medie a ASC a fost

991 ng.oră/ml (CV: 34%).

Nu a fost observată nicio deviaţie a relaţiei de proporţionalitate cu doza pentru valori de 10 - 30 mg/m² la pacienţi cu tumori solide în stadii avansate (n=126).

Distribuţie

Volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vse) a fost 4870 l (2640 l/m² pentru un pacient cu o SC (suprafaţă corporală) medie de 1,84 m2).

In vitro, legarea cabazitaxelului de proteinele serice umane a fost de 89-92% şi nu a fost saturabilă până la 50000 ng/ml, valoare care acoperă concentraţia maximă observată în studiile clinice. Cabazitaxelul se leagă în principal de albuminele serice umane (82,0%) şi de lipoproteinele serice

umane (87,9% pentru HDL, 69,8% pentru LDL şi 55,8% pentru VLDL). In vitro, raportul între concentraţiile plasmă-sânge la om a variat între 0,90 şi 0,99, indicând o distribuţie egală a cabazitaxelului în sânge şi plasmă.

Metabolizare

Cabazitaxelul este intens metabolizat în ficat (>95%), în principal pe calea izoenzimelor citocromului CYP3A (80% - 90%). Cabazitaxelul este principalul compus circulant din plasma umană. Şapte metaboliţi au fost identificaţi în plasmă (incluzând 3 metaboliţi activi rezultaţi prin O-demetilare), principalul metabolit reprezentând 5% din expunerea moleculei nemodificate. La om, aproximativ 20 metaboliţi ai cabazitaxelului sunt eliminaţi prin urină şi materiile fecale.

Pe baza studiilor in vitro, riscul potenţial de inhibare de către cabazitaxel, la concentraţii plasmatice semnificative din punct de vedere clinic, este posibil faţă de medicamentele care sunt în principal substrat pentru CYP3A.

Cu toate acestea, un studiu clinic efectuat cu cabazitaxel (în doză de 25 mg/m2, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase unice, cu durata de 1 oră) a arătat că nu a modificat concentraţiile plasmatice ale midazolamului, un substrat test al CYP3A. Prin urmare, pentru dozele terapeutice, administrarea la pacienţi a substraturilor CYP3A în asociere cu cabazitaxelul nu este de aşteptat să aibă vreun efect clinic.

Nu există niciun risc potenţial de inhibare a metabolizării medicamentelor care sunt substraturi ale altor enzime CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 şi 2D6) şi niciun risc potenţial de inducere de către cabazitaxel asupra medicamentelor care sunt substraturi ale CYP1A, CYP2C9 şi CYP3A.

Cabazitaxelul nu a inhibat in vitro principala cale de biotransformare a warfarinei în 7-hidroxi-warfarină, cale care este mediată de CYP2C9. Prin urmare, in vivo nu este aşteptată nicio interacţiune farmacocinetică a cabazitaxelului cu warfarina.

In vitro, cabazitaxelul nu a inhibat proteinele care determină rezistenţă la mai multe medicamente (Multidrug-Resistant Proteins - MRP): MRP1 şi MRP2 sau transportorul de cationi organici (Organic Cation Transporter - OCT1). Cabazitaxelul a inhibat transportul glicoproteinei P (gpP) (digoxină, vinblastină), proteinele care determină rezistenţă în cancerul mamar (Breast-Cancer-Resistant-Proteins BCRP) (metotrexat) şi polipeptidul transportor de anioni organici OATP1B3 (octapeptidul colecistochinină - CCK8) la concentraţii de cel puţin 15 ori mai mari faţă de cele observate în evaluările clinice, în timp ce a inhibat transportul OATP1B1 (17-beta estradiol glucuronoconjugat) la concentraţii de numai 5 ori mai mari faţă de cele observate în evaluările clinice. Prin urmare, riscul de interacţiune cu substraturi ale MRP, OCT1, gpP, BCRP şi OATP1B3 este puţin probabil in vivo la doza de 25 mg/m2. Riscul de interacţiune cu transportorul OATP1B1 este posibil, mai ales pe durata perfuziei intravenoase (1 oră) şi până la 20 de minute după încetarea perfuziei (vezi pct. 4.5).

Eliminare

După administrarea la pacienţi a 25 mg/m2 [14C]-cabazitaxel în perfuzie intravenoasă cu durata de

1 oră, aproximativ 80% din doza administrată a fost eliminată în decursul a 2 săptămâni. Cabazitaxelul este eliminat în principal prin materiile fecale, sub forma a numeroşi metaboliţi (76% din doză), în timp ce eliminarea renală a cabazitaxelului şi a metaboliţilor reprezintă mai puţin de 4% din doză (2,3% sub forma medicamentului nemodificat în urină).

Cabazitaxelul a avut un clearance plasmatic crescut, de 48,5 l/oră (26,4 l/oră/m2 pentru un pacient cu SC medie de 1,84 m2) şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungit, de 95 de ore.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici

Într-o analiza farmacocinetică a populaţiei efectuată la 70 pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste (57 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani şi 13 pacienţi cu vârsta peste 75 ani), nu a fost observat niciun efect datorat vârstei asupra farmacocineticii cabazitaxelului.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea JEVTANA nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Insuficienţă hepatică

Cabazitaxelul este eliminat, în principal, prin metabolizare hepatică.

Un studiu dedicat, efectuat la 43 pacienţi cu neoplasm şi insuficienţă hepatică, nu a evidenţiat nicio influenţă a insuficienţei hepatice uşoare (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1 şi ≤ 1,5 x LSVN sau valoarea AST > 1,5 x LSVN) sau moderate (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1,5 şi

≤ 3,0 x LSVN) asupra farmacocineticii cabazitaxelului. Doza maximă tolerată (DMT) de cabazitaxel a fost de 20 mg/m2 şi, respectiv, de 15 mg/m2.

La 3 pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (valorile bilirubinei totale > 3 LSVN), s-a observat o scădere cu 39% a clearance-ului, comparativ cu pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, ceea ce indică un anumit efect al insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii cabazitaxelului. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, nu a fost stabilită DMT pentru cabazitaxel.

Pe baza datelor privind siguranţa şi tolerabilitatea, doza de cabazitaxel trebuie scăzută la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.2, 4.4). Administrarea JEVTANA este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă renală

Cabazitaxelul este eliminat în proporţie mică prin rinichi (2,3% din doză). O analiză a farmacocineticii în cadrul populaţiei efectuată la un grup de 170 pacienţi care a inclus 14 pacienţi cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei cuprins în intervalul 30 - 50 ml/min) şi 59 pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei cuprins în intervalul 50 - 80 ml/min) a arătat că insuficienţa renală uşoară până la moderată nu a avut efecte semnificative asupra farmacocineticii cabazitaxelului. Acest fapt a fost confirmat de către un studiu de farmacocinetică comparativ, dedicat, efectuat la pacienţi cu neoplasm solid, cu funcţia renală normală (8 pacienţi), cu insuficienţă renală moderată

(8 pacienţi) sau cu insuficienţă renală severă (9 pacienţi), cărora li s-au administrat mai multe cicluri de cabazitaxel sub formă de perfuzie intravenoasă unică, în doză de până la 25 mg/m2.

5.3Date preclinice de siguranţă

Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la câini după administrare în doză unică, la interval de 5 zile şi săptămânal, la nivele de expunere mai mici decât nivelele de expunere clinică şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost necroza arteriolară/periarteriolară a ficatului, hiperplazia canaliculelor biliare şi/sau necroza hepatocelulară (vezi pct. 4.2).

Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la şobolani în studii privind toxicitatea după doze repetate, la nivele de expunere mai mari decât nivelele de expunere clinică şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost tulburările oculare caracterizate prin edemul/degenerarea fibrei lentilelor subcapsulare. Aceste efecte au fost parţial reversibile după 8 săptămâni.

Nu au fost efectuate studii clinice cu cabazitaxel privind carcinogenitatea.

Cabazitaxelul nu a indus mutaţii în testul de mutaţie bacteriană reversibilă (Ames). Acesta nu a fost clastogen într-un test in vitro asupra limfocitelor umane (nicio inducere a aberaţiei cromozomiale structurale, dar a crescut numărul celulelor poliploide) şi a indus o creştere a micronucleilor în cadrul testului efectuat in vivo la şobolani. Totuşi, aceste manifestări de genotoxicitate sunt inerente în raport cu activitatea farmacologică a compusului (inhibă depolimerizarea tubulinei) şi au fost observate la medicamente care prezintă aceeaşi activitate farmacologică.

Cabazitaxelul nu a afectat performanţele privind activitatea sexuală sau fertilitatea la şobolanii masculi trataţi. Cu toate acestea, în studiile privind toxicitatea după doze repetate, la şobolani au fost observate degenerarea veziculelor seminale şi atrofia tubilor seminiferi la nivelul testiculelor, iar degenerarea testiculară (necroză minimă a epiteliului unistratificat de la nivelul epididimului) a fost observată la câini. Expunerile la animale au fost similare sau mai scăzute faţă de cele semnalate la subiecţii umani trataţi cu doze de cabazitaxel relevante din punct de vedere clinic.

Cabazitaxelul a indus toxicitate embriofetală la femelele de şobolan tratate intravenos o dată pe zi din ziua 6 până în ziua 17 de gestaţie, cu doze care implică toxicitate maternă care a constat în decese fetale şi în greutate fetală medie scăzută asociată cu întârziere a osificării scheletului. Expunerile la animale au fost mai mici decât cele semnalate la subiecţii umani trataţi cu doze de cabazitaxel relevante din punct de vedere clinic. Cabazitaxelul a traversat bariera placentară la şobolani.

La şobolani, cabazitaxelul şi metaboliţii săi au fost excretaţi în laptele matern în cantitate de până la 1,5% din doza administrată pe 24 ore.

Evaluarea riscului de mediu (ERM)

Rezultatele studiilor privind evaluarea riscului asupra mediului au indicat că utilizarea JEVTANA nu va determina un risc semnificativ asupra mediului acvatic (vezi pct. 6.6 pentru eliminarea reziduurilor medicamentului neutilizat).

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Concentrat

Polisorbat 80

Acid citric

Solvent

Etanol 96%

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. Nu trebuie utilizate recipiente pentru perfuzie din PVC sau seturi de perfuzie din poliuretan pentru prepararea şi administrarea soluţiei perfuzabile.

6.3Perioada de valabilitate

Flacoanele nedeschise 3 ani

După deschidere

Flacoanele cu concentrat şi solvent trebuie utilizate imediat. Dacă nu sunt utilizate imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

După diluarea iniţială a concentratului cu solventul

Stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru 1 oră, la temperatura camerei (15°C-30°C). Din punct de vedere microbiologic, amestecul concentrat-solvent trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu ar trebui să depăşească 24 ore la 2°C – 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea are loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

După diluare finală în punga/flaconul de perfuzie

Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei perfuzabile a fost demonstrată pentru 8 ore, la temperatura camerei (incluzând timpul de perfuzare intravenoasă, de o oră) sau pentru 48 ore în condiţiile păstrării la frigider (incluzând timpul de perfuzare intravenoasă, de o oră).

Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu ar trebui să depăşească 24 ore la 2°C – 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea are loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A nu se păstra la frigider.

Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Fiecare cutie conţine un flacon cu concentrat şi un flacon cu solvent:

Concentrat: 1,5 ml concentrat în flacon din sticlă incoloră (tip I), cu capacitatea nominală de 15 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic de culoare gri, prevăzut cu sigiliu din aluminiu acoperit cu capac flip-off din plastic verde deschis. Fiecare flacon conţine cabazitaxel 60 mg

într-un volum nominal de 1,5 ml (volum de umplere: cabazitaxel 73,2 mg/1,83 ml). Acest volum de umplere a fost stabilit în timpul dezvoltării medicamentului JEVTANA, pentru a compensa pierderea de lichid din timpul preparării „amestecului prealabil”. Această supraumplere (exces) permite ca, după diluarea cu întregul conţinut al flaconului de solvent furnizat pentru JEVTANA, să existe un volum extractibil de „amestec prealabil”de minimum 6 ml, conţinând JEVTANA 10 mg/ml, ceea ce corespunde cantităţii de 60 mg pe flacon, înscrisă pe etichetă.

Solvent: 4,5 ml solvent în flacon din sticlă incoloră (tip I) cu capacitatea nominală de 15 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic de culoare gri, prevăzut cu sigiliu din aluminiu de culoare aurie acoperit cu capac flip-off din plastic incolor. Fiecare flacon conţine un volum nominal de 4,5 ml (volum de umplere: 5,67 ml). Acest volum de umplere a fost stabilit în timpul dezvoltării medicamentului, iar supraumplerea (excesul) permite ca, după adăugarea întregului conţinut al flaconului cu solvent la conţinutul flaconului cu concentrat JEVTANA 60 mg, să existe o concentraţie a soluţiei „amestec prealabil” de JEVTANA de 10 mg/ml.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

JEVTANA trebuie preparat şi administrat numai de personal instruit în manipularea medicamentelor citotoxice. Gravidele care fac parte din personalul medical nu trebuie să manipuleze medicamentul. Similar altor medicamente antineoplazice, manipularea şi prepararea soluţiilor de JEVTANA trebuie efectuată cu precauţie, luând în considerare utilizarea de dispozitive de izolare, echipament personal de protecţie (de exemplu mănuşi) şi proceduri de preparare. Dacă JEVTANA, în timpul oricărei etape a manipulării sale, ajunge în contact cu pielea, se recomandă spălarea imediată cu apă şi săpun din abundenţă. Dacă ajunge în contact cu mucoasele, se recomandă spălarea imediată cu apă din abundenţă.

Se diluează întotdeauna concentratul pentru soluţie perfuzabilă cu tot solventul furnizat, înainte de introducerea în soluţia pentru perfuzie.

Înainte de amestecare şi diluare, citiţi cu atenţie şi ÎN ÎNTREGIME acest punct. Înainte de administrare, JEVTANA necesită DOUĂ diluări. Respectaţi instrucţiunile de preparare furnizate mai jos.

Reţineţi: Atât flaconul cu concentrat JEVTANA a 60 mg/1,5 ml (volum de umplere: 73,2 mg cabazitaxel/1,83 ml), cât şi flaconul cu solvent (volum de umplere: 5,67 ml) conţin o supraumplere (un exces), pentru a compensa pierderea de lichid din timpul preparării. Această supraumplere (exces) permite ca, după diluarea cu ÎNTREGUL conţinut al flaconului cu solvent furnizat, să existe o soluţie cu un conţinut de cabazitaxel de 10 mg/ml.

Următorul proces de diluare în doi paşi trebuie efectuat printr-o procedură aseptică pentru prepararea soluţiei pentru perfuzie.

Pasul 1: Diluarea iniţială a concentratului pentru soluţie perfuzabilă cu solventul furnizat

Pasul 1.1

Se inspectează vizual flaconul cu concentrat şi flaconul cu solvent furnizat. Soluţia de concentrat şi solventul trebuie să fie limpezi.

Flacon cu concentrat

 

Flacon cu solvent

(60 mg - 1,5 ml)

 

 

 

 

 

 

Pasul 1.2

Cu ajutorul unei seringi prevăzută cu ac, se extrage în mod aseptic tot solventul furnizat, răsturnând parţial flaconul.

Pasul 1.3

Se injectează tot conţinutul în flaconul cu concentrat corespunzător.

Pentru a limita pe cât posibil formarea de spumă atunci când se injectează solventul, se direcţionează acul spre peretele interior al flaconului cu concentrat şi se injectează lent.

După reconstituire, soluţia rezultată are un conţinut de cabazitaxel de 10 mg/ml.

Pasul 1.4

Se scoate seringa şi acul şi se omogenizează manual amestecul, prin mişcări uşoare şi repetate de răsturnare, până la obţinerea unei soluţii limpezi şi omogene. Poate dura aproximativ 45 secunde.

Flacon cu solvent

Amestec

 

Flacon cu solvent

concentrat-solvent

 

 

 

10 mg/ml

 

 

 

 

 

Amestec concentrat-solvent

10 mg/ml

Pasul 1.5

Se lasă această soluţie în repaus timp de aproximativ 5 minute şi apoi se verifică dacă soluţia este omogenă şi limpede.

Este normal ca spuma să persiste după această perioadă de timp.

Amestec concentrat-solvent

10 mg/ml

Amestecul concentrat-solvent rezultat are un conţinut de cabazitaxel de 10 mg/ml (volum extractibil cel puţin 6 ml). A doua diluare trebuie efectuată imediat (în decurs de 1 oră), aşa cum se detaliază la pasul 2.

Pentru administrarea dozei prescrise, pot fi necesare mai mult de un flacon cu amestec concentrat-solvent.

Pasul 2: A doua diluare (finală) pentru perfuzie

Pasul 2.1

Se extrage în mod aseptic cantitatea necesară de amestec concentrat-solvent (10 mg/ml de cabazitaxel), cu o seringă gradată, prevăzută cu un ac. De exemplu o doză de 45 mg JEVTANA necesită 4,5 ml de amestec concentrat-solvent, preparat conform indicaţiilor de la pasul 1.

Deoarece spuma poate persista pe peretele flaconului care conţine această soluţie, după prepararea conform indicaţiilor descrise la pasul 1, este preferabil ca acul seringii să se

plaseze în mijloc atunci când se extrage soluţia.

Amestec concentrat-solvent

10 mg/ml

Pasul

2.2

Se injectează într-un recipient pentru perfuzie care nu este fabricat cu PVC, care conţine fie soluţie de glucoză 5%, fie soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Concentraţia soluţiei perfuzabile trebuie să fie cuprinsă între 0,10 mg/ml şi 0,26 mg/ml.

Cantitate necesară de amestec concentrat-solvent

Soluţie de glucoză 5% sau soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu

9 mg/ml (0,9%)

Pasul 2.3

Se scoate seringa şi se amestecă manual conţinutul pungii sau flaconului de perfuzie, prin mişcări de rotaţie.

Pasul

2.4

Similar tuturor medicamentelor administrate parenteral, soluţia perfuzabilă rezultată trebuie inspectată vizual înainte de administrare. Deoarece soluţia perfuzabilă este suprasaturată, poate cristaliza în timp. În acest caz, soluţia nu trebuie utilizată şi trebuie aruncată.

Soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Cu toate acestea, perioadele de păstrare pot fi mai mari în condiţiile specifice menţionate la pct. 6.3.

În timpul administrării, se recomandă utilizarea unui filtru cu dimensiunea nominală a porilor de 0,22 micrometri (menţionat, de asemenea, ca 0,2 micrometri) pe linia de perfuzie.

Nu trebuie utilizate recipiente pentru perfuzie din PVC sau seturi de perfuzie din poliuretan pentru prepararea şi administrarea JEVTANA.

JEVTANA nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament, cu excepţia celor menţionate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie

F - 75008 Paris Franţa

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/11/676/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 17 martie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 19 noiembrie 2015

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate