Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kaletra (lopinavir / ritonavir) – Rezumatul caracteristicilor produsului - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiKaletra
Cod ATCJ05AR10
Substanţălopinavir / ritonavir
ProducătorAbbVie Ltd

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Kaletra (80 mg+20 mg)/ml soluţie orală

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare 1 ml soluţie orală conţin lopinavir 80 mg şi ritonavir 20 mg ca potenţator farmacocinetic.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare 1 ml conţine alcool etilic (42,4% v/v) 356,3 mg, sirop de porumb cu conţinut mare de fructoză

168,6 mg, propilenglicol 152,7 mg (15,3% w/v) (vezi pct. 4.3), ulei de ricin polioxilat 40 10,2 mg şi acesulfam de potasiu 4,1 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie orală

Soluţia orală este de culoare galben pal - auriu.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Kaletra este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta peste 2 ani infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

Alegerea Kaletra pentru tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior cu inhibitori de protează trebuie să aibă la bază testarea individuală a rezistenţei virale şi antecedentele privind tratamentele efectuate (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Kaletra trebuie prescris de către medici cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Doze

Adulţi şi adolescenţi

Doza recomandată de Kaletra este de 5 ml soluţie orală (400/100 mg) de două ori pe zi, administrată cu alimente.

Copii (cu vârsta de 2 ani şi peste)

Doza recomandată de Kaletra este de 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi, administrată cu alimente, până la o doză maximă de 400/100 mg de două ori pe zi. Doza de 230/57,5 mg/m2 poate fi insuficientă la unii copii atunci când se administrează concomitent nevirapină sau efavirenz. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare creşterea dozei de Kaletra la 300/75 mg/m2. Atunci când Kaletra nu se administrează concomitent cu nevirapină sau efavirenz, dacă se preferă doza în funcţie de kilogram, doza pentru pacienţii cu greutatea mai mare sau egală cu 15 kg şi până la 40 kg este de 10/2,5 mg/kg de două ori pe zi. Doza trebuie administrată folosind o seringă gradată pentru dozare orală.

Soluţia orală este opţiunea recomandată pentru o mai riguroasă dozare la copii, ţinând cont de suprafaţa corporală. Cu toate acestea, în cazul în care se consideră necesar să se utilizeze forma solidă de dozare orală, se poate utiliza Kaletra 100 mg/25 mg comprimate la copii cu greutate mai mică de 40 kg sau cu suprafaţa corporală între 0,5 şi 1,4 m2 şi care pot să înghită comprimate. Doza de Kaletra comprimate (400/100 mg de două ori pe zi) pentru adulţi, se poate utiliza la copii cu greutate de 40 kg sau mai mare sau cu Suprafaţa corporală (SC)* mai mare de 1,4 m2. Kaletra comprimate se administrează oral şi comprimatele trebuie să fie înghiţite întregi şi nu mestecate, sparte sau sfărâmate. Vă rugăm consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Kaletra 100 mg/25 mg comprimate filmate.

În tabelul următor sunt recomandări de dozare pentru Kaletra soluţie orală în funcţie de greutate şi de suprafaţa corporală (SC).

 

Recomandări de dozare pentru copii în funcţie de greutate*

 

 

 

 

 

 

 

Greutate (kg)

Doza de soluţie orală de două ori pe zi

 

 

 

 

(doză în mg/kg)

 

 

 

 

 

 

 

≥ 15 până la 40 kg

10/2,5 mg/kg

 

*recomandările de dozare în funcţie de greutate se bazează pe date limitate

 

 

 

 

Recomandări de dozare la copii pentru doza de 230/57,5 mg/m2

Suprafaţa corporală* (m2)

 

Doza de soluţie orală, de două ori pe zi (în mg)

0,25

 

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

0,40

 

1,2 ml (96/24 mg)

0,50

 

1,4 ml (115/28,8 mg)

0,75

 

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

0,80

 

2,3 ml (184/46 mg)

1,00

 

2,9 ml (230/57,5 mg)

1,25

 

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

1,3

 

3,7 ml (299/74,8 mg)

1,4

 

4,0 ml (322/80,5 mg)

1,5

 

4,3 ml (345/86,3 mg)

1,7

 

5 ml (402,5/100,6 mg)

*) Suprafaţa corporală se poate calcula folosind ecuaţia următoare:

SC (m2) = √ (înălţimea (cm) X greutatea (kg)/3600)

Copii cu vârsta mai mică de 2 ani

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Kaletra la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se pot face recomandări privind doza. Trebuie să se ţină cont de cantitatea totală de alcool etilic şi de propilenglicol prezentă în toate medicamentele, inclusiv în Kaletra soluţie orală, care urmează a fi administrate sugarilor, pentru a se evita toxicitatea acestor excipienţi (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a observat o creştere a expunerii la lopinavir cu aproximativ 30%, dar nu se anticipează să aibă semnificaţie clinică (vezi pct.5.2). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Kaletra nu trebuie administrat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă renală

Deoarece clearance-ul renal al lopinavir şi ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală, nu se anticipează creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Deoarece lopinavir şi ritonavir se

leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Mod de administrare

Kaletra se administrează pe cale orală şi trebuie luat întotdeauna cu alimentele (vezi pct. 5.2).

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate cunoscută la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.

Insuficienţă hepatică severă.

Kaletra conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450.

Kaletra nu trebuie administrat în asociere cu medicamente cu clearance în mare măsură dependent de CYP3A şi ale căror concentraţii plasmatice mari sunt asociate cu evenimente adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol. Aceste medicamente includ:

Grupa

Medicamentul din

Raţionament

medicamentului

cadrul grupei

 

 

 

 

Creştere a concentraţiei medicamentului utilizat concomitent

 

 

 

 

Antagonist alfa1-

Alfuzosin

Creştere a concentraţiei plasmatice a

adrenoreceptor

 

alfuzosinului ce poate determina hipotensiune

 

 

arterială severă. Este contraindicată administrarea

 

 

concomitentă cu alfuzosin (vezi pct. 4.5).

Antianginos

Ranolazină

Creștere a concentrației plasmatice a ranolazinei

 

 

 

care poate crește riscul apariției reacțiilor

 

 

adverse grave și/sau care pun viața în pericol

 

 

(vezi pct. 4.5).

Antiaritmice

Amiodaronă,

Creştere a concentraţiei plasmatice a amiodaronei

 

 

dronedaronă

și a dronedaronei. Astfel, creşte riscul de aritmii

 

 

sau de alte reacţii adverse grave.

Antibiotice

Acid fusidic

Creştere a concentraţiei plasmatice a acidului

 

 

fusidic. Este contraindicată administrarea

 

 

concomitentă cu acid fusidic în infecţiile

 

 

dermatologice (vezi pct. 4.5).

Medicamente

Colchicină

Creștere a concentrației plasmatice a colchicinei.

antigutoase

 

La pacienții cu insuficiență renală și/sau hepatică

 

 

este posibil să apară reacții adverse grave și/sau

 

 

care pun viața în pericol (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Antihistaminice

Astemizol, terfenadină

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

 

 

astemizolului şi terfenadinei. Astfel, creşte riscul

 

 

de aritmii grave al acestor medicamente.

 

 

 

Antipsihotice/

Lurasidonă

Creștere a concentrației plasmatice a lurasidonei

Neuroleptice

 

care poate crește riscul apariției reacțiilor adverse

 

 

grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct.

 

 

4.5).

 

 

Pimozidă

Creştere a concentraţiei plasmatice a pimozidei.

 

 

Astfel, creşte riscul de tulburări grave

 

 

hematologice sau de alte reacţii adverse grave ale

 

 

acestui medicament.

 

Quetiapină

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

 

 

quetiapinei, ceea ce poate duce la comă. Este

 

 

contraindicată administrarea concomitentă cu

 

 

quetiapină (vezi pct. 4.5).

Alcaloizi de ergot

Dihidroergotamină,

Creştere a concentraţiei plasmatice a derivaţilor

 

ergonovină,

de ergot care determină toxicitate acută, inclusiv

 

ergotamină,

vasospasm şi ischemie.

 

metilergonovină

 

Medicamente

Cisapridă

Creştere a concentraţiei plasmatice a cisapridei.

prochinetice GI

 

Astfel, creşte riscul de aritmii grave ale acestui

 

 

medicament.

Inhibitori de

Lovastatină,

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

HMG Co-A reductază

simvastatină

lovastatinei şi simvastatinei; astfel, creşte riscul

 

 

de miopatie, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.5).

Inhibitori ai

Avanafil

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

fosfodiesterazei

 

avanafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5)

(PDE5)

Sildenafil

Contraindicat numai atunci când este utilizat

 

 

pentru tratamentul hipertensiunii arteriale

 

 

pulmonare (HAP). Creştere a concentraţiei

 

 

plasmatice a sildenafil. Astfel, creşte posibilitatea

 

 

reacţiilor adverse asociate sildenafilului (care

 

 

includ hipotensiune arterială şi sincopă).

 

 

Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5 pentru administrarea

 

 

concomitentă de sildenafil la pacienţii cu

 

 

disfuncţie erectilă.

 

Vardenafil

Creştere a concentraţiei plasmatice a

 

 

vardenafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5)

Sedative/hipnotice

Midazolam forma de

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

 

administrare orală,

midazolam forma de administrare orală şi

 

triazolam

triazolam. Astfel, creşte riscul de sedare extremă

 

 

şi de deprimare respiratorie din cauza acestor

 

 

medicamente.

 

 

Pentru precauţii privind administrarea parenterală

 

 

a midazolam, vezi pct. 4.5.

Scădere a concentraţiei medicamentului lopinavir/ritonavir

 

 

 

Medicamente care

Sunătoare

Medicamente din plante care conţin sunătoare

conţin plante

 

(Hypericum perforatum) ca urmare a riscului de

medicinale

 

scădere a concentraţiei plasmatice şi a eficacităţii

 

 

clinice a lopinavirului şi ritonavirului (vezi

 

 

pct. 4.5).

Kaletra soluţie orală este contraindicat la copii cu vârsta mai mică de 2 ani, la gravide, la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală şi la pacienţii trataţi cu disulfiram sau metronidazol din cauza riscului potenţial de toxicitate provocat de excipientul propilenglicol (vezi pct. 4.4).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţi cu afecţiuni coexistente

Insuficienţă hepatică

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Kaletra la pacienţii cu afecţiuni hepatice severe subiacente. Kaletra este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu hepatită cronică tip B sau C care urmează tratament antiretroviral combinat prezintă risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice severe şi care pot pune viaţa în pericol. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita tip B sau C, vă rugăm să citiţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Pacienţii cu disfuncţii hepatice pre-existente, inclusiv hepatită cronică, prezintă o frecvenţă crescută a tulburărilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi conform recomandărilor standard de practică clinică. Dacă la aceşti pacienţi se observă agravarea afecţiunii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

La 7 zile de la iniţierea tratamentului cu lopinavir/ritonavir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale s-a raportat creşterea valorilor transaminazelor cu sau fără creşterea bilirubinei atât la pacienţii mono infectaţi cu HIV-1 cât şi la persoanele la care s-a administrat tratament pentru profilaxia postexpunere. În unele cazuri, tulburările hepatice au fost grave.

Trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare înainte de iniţierea tratamentului cu lopinavir/ritonavir şi trebuie efectuată o monitorizare atentă în timpul tratamentului.

Insuficienţă renală

Deoarece clearance-ul renal al lopinavirului şi ritonavirului este neglijabil, nu se anticipează o creştere a concentraţiilor plasmatice la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece lopinavirul şi ritonavirul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Hemofilie

S-a raportat creşterea sângerărilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroză la pacienţii cu hemofilie tip A şi B trataţi cu inhibitori de protează. La unii pacienţi s-a administrat în plus factor VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, în cazul întreruperii prealabile a tratamentului cu inhibitori de protează, acesta a fost continuat sau a fost reluat. S-a observat o relaţie de cauzalitate chiar dacă mecanismul de acţiune nu a fost elucidat.

Ca urmare, pacienţii cu hemofilie trebuie informaţi despre posibilitatea creşterii sângerărilor.

Pancreatită

S-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu Kaletra, inclusiv la cei care au dezvoltat hipertrigliceridemie. În majoritatea acestor cazuri, pacienţii au prezentat în antecedente pancreatită şi/sau tratament concomitent cu alte medicamente care pot determina pancreatită. Creşterea semnificativă a trigliceridelor este un factor de risc pentru apariţia pancreatitei. Pacienţii infectaţi cu HIV în stadiu avansat pot prezenta riscul de creştere a trigliceridelor şi de apariţie a pancreatitei.

Pancreatita trebuie luată în considerare dacă apar simptome clinice (greaţă, vărsături, dureri abdominale) sau modificări ale valorilor testelor de laborator (cum sunt valori crescute ale lipazei sau amilazei plasmatice), care sugerează pancreatita. Pacienţii care prezintă aceste semne sau simptome trebuie examinaţi iar tratamentul cu Kaletra trebuie întrerupt dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită (vezi pct. 4.8).

Sindromul inflamator de reconstrucție imună

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC) poate să apară o reacţie inflamatorie la germenii patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi care poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomatologiei. De obicei, astfel de reacţii s-au observat în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.

S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves) care apar în cadrul reconstrucției imune; cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat

cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Prelungirea intervalului PR

La unii subiecţi adulți sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că lopinavir/ritonavir poate determina prelungirea uşoară, asimptomatică, a intervalului PR. La pacienţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir şi care aveau afecţiuni cardiace organice subiacente şi tulburări de conducere preexistente sau care utilizau medicamente despre care se cunoaşte că determină prelungirea intervalului PR (cum sunt verapamil sau atazanavir), s-au raportat cazuri rare de bloc atrioventricular de grad 2 sau 3. La aceşti pacienţi, Kaletra trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 5.1).

Greutatea şi parametrii metabolici

În timpul tratamentului antiretroviral poate să apară o creştere a greutății și a valorilor lipidelor sanguine și ale glicemiei. Într-o anumită măsură, astfel de modificări pot fi în legătură cu controlul bolii și cu stilul de viață. În unele cazuri, pentru creşterea lipidelor există dovezi că aceasta este un efect al tratamentului, în timp ce pentru creşterea în greutate nu există dovezi foarte clare ca fiind în legătură cu un anumit tratament. Pentru monitorizarea lipidelor sanguine şi a glicemiei, se face trimitere la ghidurile privind tratamentul HIV disponibile. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate prin măsuri clinice adecvate.

Interacţiuni cu medicamente

Kaletra conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a P450. Este posibil ca administrarea Kaletra să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A. Aceste creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent pot determina creşterea sau prelungirea efectului lor terapeutic şi a reacţiilor adverse (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).

Inhibitorii puternici ai CYP3A4, aşa cum sunt inhibitorii de protează, pot să crească expunerea la bedaquilină ceea ce ar putea să crească riscul reacţiilor adverse ale bedaquilinei. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a bedaquilinei cu lopinavir/ritonavir. Cu toate acestea, dacă beneficiul tratamentului depăşeşte riscul, administrarea concomitentă de bedaquilină cu lopinavir/ritonavir trebuie să se facă cu precauţie. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a electrocardiogramei şi monitorizarea transaminazelor (vezi pct. 4.5 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului al bedaquilinei).

Administrarea concomitentă de delamanid cu un inhibitor puternic al CYP3A (lopinavir/ritonavir) poate să crească uşor expunerea la metabolitul delamanidului, care a fost asociată cu prelungirea intervalului QT. Prin urmare, în cazul în care se consideră necesară administrarea concomitentă de delamanid cu lopinavir/ritonavir, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG pe tot parcursul întregii perioade de tratament cu delamanid (vezi pct. 4.5 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru delamanid).

S-au raportat interacțiuni medicamentoase care au pus viața în pericol și au avut efect letal la pacienții tratați concomitent cu colchicină și inhibitori puternici ai CYP3A așa cum este ritonavir. Este contraindicată administrarea concomitentă de colchicină la pacienţii cu insuficienţă renală și/sau hepatică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Kaletra cu:

-tadalafil, indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.5);

-riociguat (vezi pct. 4.5);

-vorapaxar (vezi pct. 4.5);

-acid fusidic în infecţiile osteo-articulare (vezi pct. 4.5);

-salmeterol (vezi pct. 4.5);

-rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Kaletra cu atorvastatină. Dacă se consideră strict necesară utilizarea atorvastatinei, trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă de atorvastatină cu monitorizarea atentă a reacţiilor adverse. De asemenea, este necesară precauţie şi trebuie luată în considerare reducerea dozei, dacă se utilizează Kaletra concomitent cu rosuvastatină. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază, se recomandă utilizarea de pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).

Inhibitori PDE5

La pacienţii care utilizează Kaletra se recomandă deosebită precauţie atunci când li se prescrie sildenafil sau tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează ca administrarea concomitentă de Kaletra cu aceste medicamente să determine creşterea substanţială a concentraţiilor plasmatice ale acestora ceea ce poate duce la apariţia reacţiilor adverse asociate cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, tulburări de vedere şi erecţie prelungită (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea concomitentă de avanafil sau vardenafil cu lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). Este contraindicată utilizarea concomitentă de Kaletra şi sildenafil indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).

Este necesară o atenţie deosebită când se prescrie Kaletra concomitent cu medicamente cunoscute că induc prelungirea intervalului QT, cum sunt: clorfeniramină, chinidină, eritromicină, claritromicină. Într-adevăr, Kaletra poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent şi acest lucru poate creşte frecvenţa reacţiilor adverse cardiace asociate. În studiile preclinice s-au raportat evenimente cardiace în timpul tratamentului cu Kaletra; prin urmare, în prezent nu se pot exclude posibilele evenimente cardiace determinate de Kaletra (vezi pct. 4.8 şi 5.3).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de Kaletra cu rifampicină. Rifampicina în asociere cu Kaletra poate determina scăderi importante ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot reduce semnificativ efectul terapeutic al lopinavirului. Expunerea adecvată la lopinavir/ritonavir poate fi atinsă atunci când se utilizează o doză mai mare de Kaletra, dar aceasta este asociată cu un risc crescut de apariţie a efectelor toxice hepatice şi gastrointestinale. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care este considerată absolut necesară (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Kaletra cu fluticazonă sau alţi glucocorticoizi, cum sunt budesonidă și triamcinolon, care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul apariţiei efectelor sistemice determinate de corticosteroizi, incluzând sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei (vezi pct. 4.5).

Alte interacţiuni

Pacienţii care utilizează soluţia orală, în special cei cu insuficienţă renală sau cu capacitate scăzută de metabolizare a propilenglicolului (de exemplu cei de origine asiatică), trebuie monitorizaţi în vederea observării reacţiilor adverse ce pot avea legătură cu toxicitatea propilenglicolului (de exemplu convulsii, stupoare, tahicardie, hiperosmolaritate, acidoză lactică, toxicitate renală, hemoliză) (vezi pct. 4.3).

Kaletra nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA. Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale. Persoanele tratate cu Kaletra pot dezvolta în continuare infecţii sau alte afecţiuni asociate cu infecţia cu HIV şi cu SIDA.

Pe lângă propilenglicol, menţionat mai sus, soluţia orală Kaletra conţine alcool etilic (42% v/v), care este potenţial dăunător celor cu boli hepatice, alcoolism, epilepsie, traumatisme cranio-cerebrale sau afecţiuni cerebrale, cât şi la gravide şi copii. El poate modifica sau intensifica efectele altor medicamente. Soluţia orală Kaletra conţine până la 0,8 g fructoză pe doză, atunci când este administrată conform recomandărilor de dozaj. Acest lucru poate fi important în cazul intoleranţei ereditare la fructoză. Soluţia orală Kaletra conţine până la 0,3 g glicerol pe doză. Numai în cazul unor

doze mari inadecvate, poate determina cefalee şi tulburări gastro-intestinale. Mai mult, uleiul de ricin polioxilat 40 hidrogenat şi potasiul din compoziţia soluţiei orale Kaletra pot determina tulburări gastro-intestinale numai în cazul unor doze mari inadecvate. Pacienţii care urmează un regim cu conţinut scăzut de potasiu trebuie avertizaţi.

Risc particular de toxicitate în ceea ce priveşte cantitatea de alcool etilic şi propilenglicol conţinute în Kaletra soluţie orală

Profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să ţină cont că soluţia orală de Kaletra este foarte concentrată şi conţine 42,4% alcool etilic (v/v) şi 15,3% propilenglicol (w/v). Fiecare 1 ml de Kaletra soluţie orală conţine 356,3 mg de alcool etilic şi 152,7 mg de propilen glicol.

Pentru a minimiza riscul erorilor de medicaţie şi de supradozaj, trebuie acordată atenţie deosebită la calculul dozei de Kaletra, prescrierea medicamentului, transmiterea informaţiei şi la instrucţiunile privind doza. Acest lucru este important în special la sugari şi la copiii mici.

Trebuie să se ţină cont de cantitatea totală de alcool etilic şi de propilenglicol prezentă în toate medicamentele, inclusiv în Kaletra soluţie orală, care urmează a fi administrate sugarilor, pentru a se evita toxicitatea acestor excipienţi. Sugarii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea asociată Kaletra soluţie orală care include: hiperosmolaritate, cu sau fără acidoză lactică, toxicitate renală, deprimare a sistemului nervos central (SNC) (inclusiv stupoare, comă şi apnee), convulsii, hipotonie, aritmii cardiace şi modificări ale ECG şi hemoliză. După punerea pe piaţă, s-au raportat, în special la nou născuţii prematuri care au primit Kaletra soluţie orală, cazuri de toxicitate cardiacă care au pus viaţa în pericol (inclusiv bloc atrioventricular (AV) total, bradicardie şi cardiomiopatie), acidoză lactică, insuficienţă renală acută, deprimare a SNC şi complicaţii respiratorii care au condus la deces (vezi pct. 4.3 şi 4.9).

4.5Interacțiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Kaletra conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori in vitro ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Administrarea concomitentă de Kaletra şi medicamente metabolizate în principal de către CYP3A poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, care poate creşte sau prelungi efectele terapeutice şi reacţiile adverse ale acestora. Kaletra nu inhibă CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 sau CYP1A2 la concentraţii relevante clinic (vezi pct. 4.3).

S-a demonstrat că, in vivo, Kaletra îşi induce propria metabolizare şi creşte biotransformarea unor medicamente metabolizate de către izoenzimele citocromului P450 (inclusiv CYP2C9 şi CYP2C19) şi prin glucuronoconjugare. Aceasta poate determina concentraţii plasmatice scăzute şi reducerea potenţială a eficacităţii medicamentelor administrate concomitent.

Medicamentele contraindicate în special datorită amplorii anticipate a interacţiunilor şi din cauza riscului reacţiilor adverse grave, sunt enumerate la pct. 4.3.

Interacţiunile atât cunoscute cât şi cele teoretice cu alte medicamente antiretrovirale selectate şi cu medicamente non-antivirale sunt enumerate în tabelul următor.

Tabel cu date privind interacţiuni cu alte medicamente

Interacţiunile între Kaletra şi medicamente administrate concomitent sunt enumerate în tabelul următor (creştere este indicată “↑”, scădere este indicată “↓”, nemodificat “↔”).

Cu excepţia cazului în care este menţionată specific doza, studiile enumerate în continuare s-au efectuat cu doza recomandată pentru lopinavir/ritonavir (de exemplu 400/100 mg de două ori pe zi).

Medicament administrat

 

Efecte asupra concentraţiei

Recomandări clinice privind

concomitent în funcţie de

 

plasmatice a medicamentului

administrarea concomitentă

aria terapeutică

 

Modificarea valorii mediei

de Kaletra

 

 

 

 

 

geometrice (%) a ASC, Cmax,

 

 

 

Cmin

 

 

 

Mecanismul interacţiunii

 

Medicamente antiretrovirale

 

 

 

Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai revers transcriptazei (INRT)

 

Stavudină, lamivudină

 

Lopinavir: ↔

Nu este necesară ajustarea

 

 

 

 

dozei.

 

 

 

 

Abacavir, zidovudină

 

Abacavir, zidovudină:

Nu se cunoaşte semnificaţia

 

 

 

Pot să scadă concentraţiile

clinică a scăderii concentraţiilor

 

 

 

plasmatice ca urmare a creşterii

plasmatice de abacavir şi

 

 

 

glucuronoconjugării de către

zidovudină

 

 

 

Kaletra.

 

Tenofovir, 300 mg o dată pe zi

 

Tenofovir:

Nu este necesară ajustarea

 

 

 

ASC: ↑ 32%

dozei.

 

 

 

Cmax: ↔

Concentraţiile plasmatice

 

 

 

Cmin: ↑ 51%

crescute ale tenofovir pot

 

 

 

 

exacerba reacţiile adverse

 

 

 

Lopinavir: ↔

asociate administrării tenofovir,

 

 

 

 

inclusiv tulburări renale.

Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT)

 

Efavirenz, 600 mg o dată pe zi

 

Lopinavir:

Atunci când se administrează

 

 

 

ASC: ↓ 20%

concomitent cu efavirenz, doza

 

 

 

Cmax: ↓ 13%

de Kaletra trebuie crescută la

 

 

 

Cmin: ↓ 42%

500/125 mg de două ori pe zi.

Efavirenz, 600 mg o dată pe zi

 

Lopinavir: ↔

 

 

 

 

 

(Lopinavir/ritonavir 500/125 mg

 

(comparativ cu 400/100 mg de

 

de două ori pe zi)

 

două ori pe zi administrat în

 

 

 

 

monoterapie)

 

Nevirapină, 200 mg de două ori

 

Lopinavir:

Atunci când se administrează

pe zi

 

ASC: ↓ 27%

concomitent cu nevirapină, doza

 

 

 

Cmax: ↓ 19%

de Kaletra trebuie crescută la

 

 

 

Cmin: ↓ 51%

500/125 mg de două ori pe zi.

Etravirină

 

Etravirină:

Nu este necesară ajustarea dozei

 

 

 

ASC: ↓ 35%

 

(Lopinavir/ritonavir comprimate

 

Cmin: ↓ 45%

 

400/100 mg de două ori pe zi)

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

 

 

Lopinavir :

 

 

 

 

ASC: ↔

 

 

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirină

Rilpivirină:

Utilizarea concomitentă de

 

ASC: ↑ 52%

Kaletra cu rilpivirină determină

(Lopinavir/ritonavir capsule

Cmin: ↑ 74%

creştere a concentraţiilor

400/100 mg de două ori pe zi)

Cmax: ↑ 29%

plasmatice ale rilpivirinei, dar

 

Lopinavir:

nu este necesară ajustarea dozei.

 

 

 

ASC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(inhibiţia enzimelor CYP3A)

 

Antagonist CCR5 HIV

 

 

Maraviroc

Maraviroc:

În timpul utilizării concomitente

 

ASC: ↑ 295%

cu Kaletra 400 mg/100 mg de

 

Cmax: ↑ 97%

două ori pe zi, doza de

 

Ca urmare a inhibării CYP3A

maraviroc trebuie scăzută la

 

de către lopinavir/ritonavir

150 mg de două ori pe zi.

Inhibitor de integrază

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Nu este necesară ajustarea

 

ASC: ↔

dozei.

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Administrarea concomitentă cu alţi inhibitori de protează HIV (IP)

Conform recomandărilor actuale de tratament, în general nu se recomandă tratamentul dublu cu inhibitori de protează.

Fosamprenavir/ritonavir

Fosamprenavir:

Administrarea concomitentă de

(700/100 mg de două ori pe zi)

Concentraţiile plasmatice de

fosamprenavir în doze crescute

 

amprenavir scad semnificativ

(1400 mg, de două ori pe zi) cu

(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg

 

lopinavir/ritonavir (533/133 mg

de două ori pe zi)

 

de două ori pe zi), la pacienţii

 

 

trataţi anterior cu inhibitori de

sau

 

protează, comparativ cu

 

 

administrarea dozelor standard

Fosamprenavir (1400 mg de

 

de fosamprenavir/ritonavir, a

două ori pe zi)

 

determinat creşterea incidenţei

 

 

evenimentelor adverse

(Lopinavir/ritonavir 533/133 mg

 

gastro-intestinale şi creşterea

de două ori pe zi)

 

trigliceridelor fără creşterea

 

 

eficacităţii virologice în cazul

 

 

utilizării regimului combinat.

 

 

Administrarea concomitentă a

 

 

acestor medicamente nu este

 

 

recomandată.

Indinavir, 600 mg de două ori

Indinavir:

Nu au fost stabilite dozele

pe zi

ASC: ↔

adecvate pentru acest tratament

 

Cmin: ↑ de 3,5 ori

concomitent, în ceea ce priveşte

 

Cmax: ↓

eficacitatea şi siguranţa.

 

(comparativ cu indinavir

 

 

800 mg de trei ori pe zi

 

 

administrat în monoterapie)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(comparativ cu datele deja

 

 

cunoscute)

 

 

 

Saquinavir 1000 mg de două ori

Saquinavir: ↔

Nu este necesară ajustarea

pe zi

 

dozei.

 

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Nu se recomandă administrarea

(500/100 mg de două ori pe zi)

ASC: ↓ 55%

concomitentă a acestor

 

Cmin: ↓ 70%

medicamente.

 

Cmax: ↓ 47%

 

 

 

 

Medicamente antiacide

 

 

Omeprazol (40 mg o dată pe

Omeprazol: ↔

Nu este necesară ajustarea

zi)

Lopinavir: ↔

dozei.

 

 

Ranitidină (150 mg doză unică)

Ranitidină: ↔

Nu este necesară ajustarea

 

 

dozei.

 

 

 

Antagonist alfa1 adrenergic

 

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Administrarea concomitentă de

 

Ca urmare a inhibării CYP3A

Kaletra şi alfuzosin este

 

de către lopinavir/ritonavir, se

contraindicată (vezi pct. 4.3) din

 

aşteaptă să crească

cauza creşterii toxicităţii legată

 

concentraţiile alfuzosinului.

de alfuzosin, inclusiv

 

 

hipotensiune arterială

Analgezice

 

 

Fentanil

Fentanil

Se recomandă monitorizarea

 

Creşte riscul apariţiei reacţiilor

atentă a reacţiilor adverse (în

 

adverse (deprimare respiratorie,

special a deprimării respiratorii,

 

sedare) datorită concentraţiilor

dar, şi a sedării) atunci când

 

plasmatice crescute ca urmare a

fentanil se administrează

 

inhibării CYP3A4 de către

concomitent cu Kaletra.

 

Kaletra.

 

Antianginos

 

 

Ranolazină

Ca urmare a inhibării CYP3A

Este contraindicată

 

de către lopinavir/ritonavir, se

administrarea concomitentă cu

 

aşteaptă să crească

ranolazină (vezi pct. 4.3).

 

concentraţiile ranolazinei.

 

Antiaritmice

 

 

Amiodaronă, Dronedaronă

Amiodaronă, Dronedaronă:

Este contraindicată

 

Pot să crească concentrațiile

administrarea concomitentă de

 

plasmatice ca urmare a inhibării

Kaletra și amiodaronă sau

 

CYP3A4 de către Kaletra.

dronedaronă (vezi pct. 4.3)

 

 

deoarece poate să crească riscul

 

 

de apariție a aritmiilor sau a

 

 

altor reacții adverse grave.

Digoxină

Digoxină:

Se impune precauţie şi se

 

Pot să crească concentraţiile

recomandă monitorizarea

 

plasmatice ca urmare a inhibării

concentraţiilor plasmatice de

 

glicoproteinei-P de către

digoxină, dacă este posibil, în

 

Kaletra. Creşterea

cazul administrării

 

concentraţiilor plasmatice ale

concomitente de Kaletra cu

 

digoxinei poate diminua în timp,

digoxină. Este necesară

 

datorită apariţiei inducţiei Pgp.

prudenţă deosebită atunci când

 

 

se prescrie Kaletra pacienţilor

 

 

trataţi cu digoxină, deoarece

 

 

efectul inhibitor acut al

 

 

ritonavirului asupra Pgp se

 

 

aşteaptă să crească semnificativ

 

 

concentraţiile plasmatice ale

 

 

digoxinei. Iniţierea

 

 

tratamentului cu digoxină la

 

 

pacienţi trataţi deja cu Kaletra

 

 

este posibil să determine creşteri

 

 

mai mici decât se aşteaptă ale

 

 

concentraţiilor plasmatice de

 

 

digoxină.

Bepridil, lidocaină forma cu

Bepridil, lidocaină forma cu

Se impune precauţie şi atunci

administrare sistemică şi

administrare sistemică,

când este posibil, se recomandă

chinidină

chinidină:

monitorizarea concentraţiei

 

Concentraţiile plasmatice pot să

plasmatice a medicamentului.

 

crească atunci când sunt

 

 

administrate concomitent cu

 

 

Kaletra.

 

Antibiotice

 

 

Claritromicină

Claritromicină:

La pacienţii cu insuficienţă

 

Se anticipează creşteri moderate

renală (ClCr <30 ml/min)

 

ale ASC a claritromicinei ca

trebuie luată în considerare

 

urmare a inhibării CYP3A de

reducerea dozei de

 

către Kaletra.

claritromicină (vezi pct. 4.4).

 

 

Este necesară prudenţă atunci

 

 

când se administrează

 

 

concomitent claritromicină şi

 

 

Kaletra la pacienţii cu

 

 

insuficienţă hepatică sau renală.

Medicamente antineoplazice

 

 

Afatinib

Afatinib:

Este necesară prudență atunci

 

ASC: ↑

când se administrează

(Ritonavir 200 mg de două ori

Cmax: ↑

concomitent afatinib și Kaletra.

pe zi)

 

Consultați Rezumatul

 

Amploarea creșterii depinde de

caracteristicilor produsului

 

momentul administrării

pentru afatinib pentru

 

ritonavirului.

recomandări privind ajustarea

 

 

dozelor. Monitorizați reacțiile

 

Din cauza PRCS (proteine

adverse care sunt în legătură cu

 

rezistente la cancerul de

afatinib.

 

sân/ABCG2) și inhibării

 

 

puternice a P-gp de către

 

 

Kaletra

 

Ceritinib

Concentrațiile serice pot să

Este necesară prudență atunci

 

crească din cauza inhibării

când se administrează

 

CYP3A și a P-gp de către

concomitent ceritinib și Kaletra.

 

Kaletra.

Consultați Rezumatul

 

 

caracteristicilor produsului

 

 

pentru ceritinib pentru

 

 

recomandări privind ajustarea

 

 

dozelor. Monitorizați reacțiile

 

 

adverse care sunt în legătură cu

 

 

ceritinib.

Majoritatea inhibitorilor tirozin

Majoritatea inhibitorilor tirozin

Monitorizare atentă a toleranţei

kinazei, aşa cum sunt dasatinib

kinazei, aşa cum sunt dasatinib

la aceste medicamente

şi nilotinib, vincristină,

şi nilotinib, de asemenea,

antineoplazice.

vinblastină

vincristină şi vinblastină:

 

 

Risc de creştere a reacţiilor

 

 

adverse din cauza

 

 

concentraţiilor plasmatice

 

 

crescute ca urmare a inhibării

 

 

CYP3A4 de către Kaletra

 

Anticoagulante

 

 

Warfarină

Warfarină:

Se recomandă monitorizarea

 

Concentraţiile plasmatice ale

INR (raport internaţional

 

warfarinei pot fi influenţate în

standardizat).

 

cazul administrării

 

 

concomitente cu Kaletra ca

 

 

urmare a inducţiei CYP2C9.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Administrarea concomitentă de

 

ASC: ↑ 153%

rivaroxaban şi Kaletra poate

(Ritonavir 600 mg de 2 ori pe

Cmax: ↑ 55%

creşte expunerea la rivaroxaban,

Ca urmare a inhibării CYP3A şi

care poate creşte riscul de

zi)

gp-P de către lopinavir/ritonavir

sângerare.

 

 

Nu se recomandă utilizarea de

 

 

rivaroxaban la pacienţii care

 

 

primesc tratament concomitent

 

 

cu Kaletra (vezi pct. 4.4).

Vorapaxar

Concentrațiile serice pot să

Nu se recomandă administrarea

 

crească din cauza inhibării

concomitentă de vorapaxar și

 

CYP3A de către Kaletra.

Kaletra (vezi pct. 4.4 și

 

 

consultați Rezumatul

 

 

caracteristicilor produsului

 

 

pentru vorapaxar).

Anticonvulsivante

Fenitoină

Fenitoină:

Este necesară prudenţă atunci

 

Concentraţiile plasmatice de

când se administrează

 

fenitoină la starea de echilibru

concomitent fenitoină cu

 

au scăzut ca urmare a inducţiei

Kaletra.

 

CYP2C9 şi CYP2C19 de către

 

 

Kaletra.

Concentraţia fenitoinei trebuie

 

 

monitorizată atunci când se

 

Lopinavir:

administrează concomitent cu

 

Concentraţiile plasmatice scad

lopinavir/ritonavir.

 

ca urmare a inducţiei CYP3A de

 

 

către fenitoină.

Trebuie avută în vedere

 

 

creşterea dozei de Kaletra atunci

 

 

când se administrează

 

 

concomitent cu fenitoină. Nu

 

 

există date clinice în ceea ce

 

 

priveşte ajustarea dozei.

Carbamazepină şi fenobarbital

Carbamazepină:

Este necesară prudenţă atunci

 

Concentraţiile serice pot să

când se administrează

 

crească ca urmare a inhibării

concomitent carbamazepină sau

 

CYP3A de către Kaletra.

fenobarbital cu Kaletra.

 

Lopinavir:

Concentraţiile plasmatice de

 

Concentraţiile plasmatice pot să

carbamazepină şi fenobarbital

 

scadă ca urmare a inducţiei

trebuie monitorizate atunci când

 

CYP3A de către carbamazepină

acestea sunt administrate

 

şi fenobarbital.

concomitent cu

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

 

Trebuie avută în vedere

 

 

creşterea dozei de Kaletra atunci

 

 

când se administrează

 

 

concomitent cu carbamazepină

 

 

sau fenobarbital. Nu există date

 

 

clinice în ceea ce priveşte

 

 

ajustarea dozei.

Lamotrigină şi valproat

Lamotrigină:

Atunci când Kaletra şi acidul

 

ASC: ↓ 50%

valproic sau valproatul sunt

 

Cmax: ↓ 46%

administrate concomitent,

 

Cmin: ↓ 56%

pacienţii trebuie atent

 

 

monitorizaţi pentru un efect

 

Ca urmare a inducerii

scăzut al AVP.

 

glucuronoconjugării

La pacienţii care încep sau

 

lamotriginei

 

Valproat: ↓

opresc Kaletra în timp ce

 

utilizează lamotrigină doză de

 

 

întreţinere:

 

 

poate fi necesar să se crească

 

 

doza de lamotrigină dacă se

 

 

adaugă Kaletra sau să se scadă

 

 

dacă se întrerupe Kaletra; prin

 

 

urmare, pentru a vedea dacă este

 

 

necesară ajustarea dozei de

 

 

lamotrigină, trebuie să se

 

 

monitorizeze concentraţia

 

 

plasmatică a lamotriginei, în

 

 

special înainte şi timp de 2

 

 

 

 

săptămâni de la începerea sau

 

 

întreruperea tratamentului cu

 

 

Kaletra.

 

 

La pacienţii care utilizează deja

 

 

Kaletra şi încep tratamentul cu

 

 

lamotrigină:

 

 

nu este necesară altă ajustare a

 

 

dozei de lamotrigină în afară de

 

 

creşterea dozei recomandată.

Antidepresive şi anxiolitice

 

 

Trazodonă doză unică

Trazodonă:

Nu se cunoaşte dacă combinaţia

 

ASC: ↑ de 2,4 ori

lopinavir/ritonavir determină o

(Ritonavir, 200 mg de două ori

 

creştere similară a expunerii la

pe zi)

S-au observat reacţii adverse

trazodonă. Administrarea

 

cum sunt greaţă, ameţeli,

concomitentă trebuie făcută cu

 

hipotensiune arterială şi sincopă

precauţie şi trebuie luată în

 

în cazul administrării

considerare utilizarea unei doze

 

concomitente de trazodonă şi

mai mici de trazodonă.

 

ritonavir.

 

Antifungice

 

 

Ketoconazol şi itraconazol

Ketoconazol, itraconazol:

Nu se recomandă doze mari de

 

Concentrațiile serice pot să

ketoconazol şi itraconazol

 

crească în urma inhibării

(>200 mg pe zi).

 

CYP3A de către Kaletra.

 

Voriconazol

Voriconazol:

Administrarea concomitentă de

 

Concentraţiile plasmatice pot să

voriconazol cu doze mici de

 

scadă.

ritonavir (100 mg de două ori pe

 

 

zi), atât cât conţine şi Kaletra,

 

 

trebuie evitată, cu excepţia

 

 

cazurilor în care evaluarea

 

 

raportului beneficiu/risc pentru

 

 

pacient justifică utilizarea

 

 

voriconazol.

Medicamente antigutoase

 

 

Colchicină doză unică

Colchicină:

Administrarea concomitentă de

 

ASC: ↑ 3 ori

Kaletra cu colchicină la

(Ritonavir 200 mg de două ori

Cmax: ↑ 1,8 ori

pacienții cu insuficiență renală

pe zi)

Ca urmare a inhibării gp-P

și/sau hepatică este

 

şi/sau CYP3A4 de către

contraindicată din cauza

 

ritonavir.

creşterii potenţiale a reacțiilor

 

 

adverse grave și/sau care pun

 

 

viața în pericol cum este

 

 

toxicitatea neuromusculară a

 

 

colchicinei (inclusiv

 

 

rabdomioliză) (vezi pct. 4.3 și

 

 

4.4). Se recomandă scăderea

 

 

dozei de colchicină sau

 

 

întreruperea tratamentului cu

 

 

colchicină la pacienții cu funcția

 

 

renală sau hepatică normală

 

 

dacă este necesar tratamentul cu

 

 

Kaletra. Consultați informațiile

 

 

privind prescrierea pentru

 

 

colchicină.

Antiinfecțioase

Acid fusidic

Acid fusidic:

Administrarea concomitentă de

 

Concentraţiile pot să crească ca

Kaletra cu acid fusidic în

 

afecţiunile dermatologice este

 

urmare a inhibării CYP3A de

contraindicată din cauza

 

către lopinavir/ritonavir.

creşterii riscului de reacţii

 

 

adverse ale acidului fusidic, în

 

 

special rabdomioliza (vezi pct.

 

 

4.3). Atunci când acesta se

 

 

utilizează pentru infecţiile

 

 

osteo-articulare, în cazul în care

 

 

administrarea concomitentă este

 

 

inevitabilă, se recomandă

 

 

monitorizarea clinică atentă a

 

 

reacţiilor adverse musculare

 

 

(vezi pct. 4.4).

Antimicobacteriene

Bedaquilină

Bedaquilină:

Utilizarea concomitentă a

(doză unică)

ASC: ↑ 22%

bedaquilinei cu lopinavir/ritonavir

(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg

Cmax: ↔

trebuie evitată din cauza riscului de

 

apariţie a evenimentelor adverse ale

de două ori pe zi, doze multiple)

În timpul administrării

bedaquilinei. Dacă beneficiul

 

concomitente pe termen

tratamentului depăşeşte riscul,

 

lung cu lopinavir/ritonavir,

administrarea concomitentă de

 

s-a observant un efect mai

bedaquilină cu lopinavir/ritonavir

 

pronunţat al expunerii la

trebuie să se facă cu precauţie. Se

 

bedaquilina plasmatică

recomandă monitorizarea mai

 

 

frecventă a electrocardiogramei şi

 

Probabil din cauza inhibării

monitorizarea transaminazelor (vezi

 

CYP3A4 de către

pct. 4.4 și consultaţi Rezumatul

 

lopinavir/ritonavir.

caracteristicilor produsului al

 

 

bedaquilinei).

Delamanid (100 mg de două ori

Delamanid :

Din cauza riscului prelungirii

pe zi)

ASC: ↑ 22%

intervalului QT asociată cu DM

 

 

6705, dacă se consideră necesară

(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg

DM-6705 (metabolitul

administrarea concomitentă a

de două ori pe zi)

activ al delamanid):

delamanid cu lopinavir/ritonavir, se

 

ASC: ↑ 30%

recomandă monitorizarea frecventă a

 

 

ECG pe parcursul întregii perioade

 

Un efect mai crescut la

de tratament cu delamanid (vezi 4.4

 

expunerea la DM-6705

şi consultaţi Rezumatul

 

poate fi observat în timpul

caracteristicilor produsului pentru

 

administrării concomitente

delamanid).

 

cu lopinavir/ritonavir.

 

Rifabutină 150 mg o dată pe zi

Rifabutină (substanţa activă

Atunci când se utilizează în asociere

 

şi metabolitul său activ

cu Kaletra, doza recomandată de

 

25-O-deacetil):

rifabutină este de 150 mg de 3 ori pe

 

ASC: ↑ de 5,7 ori

săptămână în zile stabilite (de

 

Cmax: ↑ de 3,5 ori

exemplu luni-miercuri-vineri). Se

 

 

impune monitorizarea atentă a

 

 

reacţiilor adverse asociate

 

 

rifabutinei, inclusiv neutropenie şi

 

 

uveită, din cauza unei creşteri

 

 

anticipate a expunerii la rifabutină.

 

 

La pacienţii la care doza de 150 mg

 

 

de 3 ori pe săptămână nu este

 

 

tolerată, se recomandă reducerea

 

 

suplimentară a dozei de rifabutină la

 

 

150 mg de 2 ori pe săptămână în zile

 

 

stabilite. Trebuie avut în vedere

 

 

faptul că doza de 150 mg

 

 

administrată de două ori pe

 

 

săptămână nu oferă o expunere

 

 

optimă la rifabutină, determinând un

 

 

risc de apariţie a rezistenţei la

 

 

rifamicină şi eşec terapeutic. Nu este

 

 

necesară ajustarea dozei de Kaletra.

Rifampicină

Lopinavir:

Nu se recomandă administrarea

 

S-au observat scăderi

concomitentă de Kaletra cu

 

importante ale

rifampicină, deoarece poate

 

concentraţiilor plasmatice

determina scăderi importante ale

 

de lopinavir ca urmare a

concentraţiilor plasmatice de

 

inducţiei CYP3A de către

lopinavir, care la rândul lor pot să

 

rifampicină.

reducă semnificativ efectul

 

 

terapeutic al lopinavir. Ajustarea

 

 

dozei de Kaletra la 400 mg/400 mg

 

 

(de exemplu Kaletra 400/100 mg +

 

 

ritonavir 300 mg) de două ori pe zi a

 

 

permis compensarea efectului

 

 

inductor al rifampicinei asupra CYP

 

 

3A4. Cu toate acestea, această

 

 

ajustare a dozei poate fi asociată cu o

 

 

creştere a ALT/AST şi cu o creştere

 

 

a tulburărilor gastrointestinale. Ca

 

 

urmare, această administrare

 

 

concomitentă trebuie evitată, cu

 

 

excepţia cazului în care se consideră

 

 

că este absolut necesară. Dacă s-a

 

 

hotărât că această administrare

 

 

concomitentă nu poate fi evitată, o

 

 

doză mai mare de Kaletra de

 

 

400 mg/400 mg de două ori pe zi

 

 

poate fi administrată concomitent cu

 

 

rifampicina cu monitorizarea atentă a

 

 

siguranţei şi a efectului terapeutic ale

 

 

medicamentului. Doza de Kaletra

 

 

trebuie crescută treptat numai după

 

 

iniţierea tratamentului cu rifampicină

 

 

(vezi pct. 4.4).

Antipsihotice

Lurasidonă

Ca urmare a inhibării CYP3A

Este contraindicată

 

de către lopinavir/ritonavir, se

administrarea concomitentă cu

 

aşteaptă creşterea

lurasidonă (vezi pct. 4.3).

 

concentrațiilor de lurasidonă.

 

Quetiapină

Ca urmare a inhibării CYP3A

Este contraindicată

 

de către lopinavir/ritonavir, se

administrarea concomitentă de

 

aşteaptă creşterea

Kaletra şi quetiapină, deoarece

 

concentrațiilor de quetiapină.

poate creşte efectele toxice ale

 

 

quetiapinei.

Benzodiazepine

 

 

Midazolam

Midazolam forma de

Kaletra nu trebuie utilizat

 

administrare orală:

concomitent cu forma orală de

 

ASC: ↑ de 13 ori

midazolam (vezi pct. 4.3), în

 

 

timp ce utilizarea concomitentă

 

Midazolam forma injectabilă:

de Kaletra cu midazolam forma

 

ASC: ↑ de 4 ori

injectabilă trebuie făcută cu

 

Ca urmare a inhibării CYP3A

prudenţă. Dacă se administrează

 

de către Kaletra.

Kaletra concomitent cu

 

 

midazolam forma injectabilă,

 

 

această administrare trebuie

 

 

făcută în secţia de terapie

 

 

intensivă (ATI) sau secţii

 

 

similare care asigură

 

 

monitorizare clinică şi abordare

 

 

medicală adecvată în caz de

 

 

deprimare respiratorie şi/sau

 

 

sedare prelungită. Trebuie avută

 

 

în vedere ajustarea dozei de

 

 

midazolam în special dacă se

 

 

utilizează mai mult de o singură

 

 

doză.

Agonist beta2-adrenergic (cu durată lungă de acţiune)

 

Salmeterol

Salmeterol:

Utilizarea concomitentă poate

 

Se aşteaptă creşterea

determina creşterea riscului de

 

reacţii adverse cardiovasculare

 

concentraţiilor plasmatice ca

asociate cu salmeterol, inclusiv

 

urmare a inhibării CYP3A de

prelungirea intervalului QT,

 

către lopinavir/ritonavir.

palpitaţii şi tahicardie sinusală.

 

 

Prin urmare, nu se recomandă

 

 

administrarea concomitentă de

 

 

Kaletra cu salmeterol (vezi pct.

 

 

4.4).

Blocante ale canalelor de calciu

 

 

Felodipină, nifedipină şi

Felodipină, nifedipină şi

Se recomandă monitorizarea

nicarpidină

nicarpidină:

clinică atât a efectelor

 

Concentraţiile plasmatice pot să

terapeutice cât şi a reacţiilor

 

crească în urma inhibării

adverse atunci când aceste

 

CYP3A de către Kaletra.

medicamente se administrează

 

 

concomitent cu Kaletra.

Corticosteroizi

 

 

Dexametazonă

Lopinavir:

Se recomandă monitorizarea

 

Concentraţiile plasmatice pot să

clinică a eficacităţii antivirale

 

scadă ca urmare a inducţiei

atunci când aceste medicamente

 

CYP3A de către dexametazonă.

se administrează concomitent cu

 

 

Kaletra.

 

 

Propionat de fluticazonă,

Propionat de fluticazonă, 50 g

Efecte de intensitate mai mare

budosenidă, trimacinolon în

intranazal de patru ori pe zi:

se anticipează în cazul

formele farmaceutice cu

Concentraţiile plasmatice: ↑

administrării pe cale inhalatorie

administrare inhalatorie,

Concentraţiile cortizolului:

a propionatului de fluticazonă.

injectabilă sau intranazală

↓ 86%

S-au raportat efecte

 

 

corticosteroide sistemice,

 

 

inclusiv sindrom Cushing şi

 

 

supresie corticosuprarenală la

 

 

pacienţii care au utilizat

 

 

concomitent ritonavir şi

 

 

propionat de fluticazonă pe cale

 

 

intranazală sau inhalatorie; acest

 

 

lucru se constată şi în cazul altor

 

 

corticosteroizi metabolizaţi de

 

 

către izoenzima CYP3A a

 

 

citocromului P450, de exemplu

 

 

budesonidă și triamcinolon. În

 

 

consecinţă, nu se recomandă

 

 

administrarea concomitentă de

 

 

Kaletra cu aceşti corticosteroizi,

 

 

decât dacă beneficiul potenţial

 

 

al tratamentului depăşeşte riscul

 

 

efectelor corticosteroide

 

 

sistemice (vezi

 

 

pct. 4.4). Trebuie luată în

 

 

considerare fie scăderea dozei

 

 

de corticosteroid şi

 

 

monitorizarea atentă a efectelor

 

 

locale şi sistemice, fie utilizarea

 

 

unui corticosteroid care nu este

 

 

metabolizat de către CYP3A4

 

 

(de exemplu beclometazonă). În

 

 

plus, în cazul întreruperii

 

 

administrării corticosteroizilor,

 

 

este posibil ca scăderea

 

 

progresivă a dozelor să necesite

 

 

o perioadă mai lungă de timp.

Inhibitori de fosfodiesterază (PDE5)

 

Avanafil

Avanafil:

Este contraindicată utilizarea

(ritonavir 600 mg de două ori pe

ASC: ↑ de 13 ori

avanafilului cu Kaletra (vezi

zi)

Ca urmare a inhibării CYP3A

pct. 4.3).

 

de către lopinavir/ritonavir.

 

 

 

 

Tadalafil

Tadalafil:

În tratamentul hipertensiunii

 

ASC: ↑ de 2 ori

arteriale pulmonare:

 

Ca urmare a inhibării CYP3A4

Este contraindicată

 

de către lopinavir/ritonavir.

administrarea concomitentă de

 

 

Kaletra cu sildenafil (vezi pct.

 

 

4.3). Nu se recomandă

 

 

administrarea concomitentă de

 

 

Kaletra cu tadalafil.

 

 

În tratamentul disfuncţiei

Sildenafil

Sildenafil:

erectile:

 

ASC: ↑ de 11 ori

Este necesară atenţie deosebită

 

Ca urmare a inhibării CYP3A

atunci când se prescrie sildenafil

 

de către lopinavir/ritonavir.

sau tadalafil pacienţilor cărora li

 

 

se administrează Kaletra şi

 

 

monitorizarea atentă a

 

 

evenimentelor adverse cum sunt

 

 

hipotensiune arterială, sincopă,

 

 

tulburări de vedere şi erecţie

 

 

prelungită (vezi pct. 4.4).

 

 

Atunci când se administrează

 

 

concomitent cu Kaletra, dozele

 

 

de sildenafil nu trebuie să

 

 

depăşească 25 mg în 48 ore, iar

 

 

dozele de tadalafil nu trebuie să

 

 

depăşească 10 mg la interval de

 

 

72 ore.

Vardenafil

Vardenafil:

Este contraindicată utilizarea

 

ASC: ↑ de 49 ori

concomitentă de vardenafil cu

 

Ca urmare a inhibării CYP3A

Kaletra (vezi pct. 4.3).

 

de către Kaletra

 

Inhibitori ai proteazei VHC

 

 

Boceprevir 800 mg de trei ori pe

Boceprevir:

Nu se recomandă utilizarea

zi

ASC: ↓ 45%

concomitentă de Kaletra cu

 

Cmax: ↓ 50%

boceprevir.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

ASC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

 

 

 

Simeprevir 200 mg zilnic

Simeprevir:

Nu se recomandă utilizarea

(ritonavir 100 mg de două ori pe

ASC: ↑ 7,2 ori

concomitentă de Kaletra cu

zi)

Cmax: ↑ 4,7 ori

simeprevir.

 

Cmin: ↑ 14,4 ori

 

Telaprevir 750 mg de trei ori pe

Telaprevir:

Nu se recomandă utilizarea

zi

ASC: ↓ 54%

concomitentă de Kaletra cu

 

Cmax: ↓ 53%

telaprevir.

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Produse din plante medicinale

Sunătoare (Hypericum

Lopinavir:

Preparatele din plante

perforatum)

Concentraţiile plasmatice pot să

medicinale care conţin

 

scadă ca urmare a inhibării

sunătoare nu trebuie asociate cu

 

CYP3A de către preparatele din

lopinavir şi ritonavir. Dacă un

 

plante medicinale care conţin

pacient utilizează deja

 

sunătoare.

sunătoare, administrarea

 

 

acesteia trebuie întreruptă şi,

 

 

dacă este posibil, se verifică

 

 

încărcătura virală.

 

 

Concentraţiile plasmatice de

 

 

lopinavir şi ritonavir pot să

 

 

crească după întreruperea

 

 

administrării preparatelor

 

 

conţinând sunătoare. Este

 

 

posibil ca doza de Kaletra să

 

 

necesite ajustare. Efectul

 

 

inductor poate persista cel puţin

 

 

2 săptămâni după oprirea

 

 

tratamentului cu sunătoare (vezi

 

 

pct. 4.3). Prin urmare,

 

 

administrarea Kaletra poate să

 

 

înceapă în condiţii de siguranţă

 

 

la 2 săptămâni după întreruperea

 

 

administrării preparatelor

 

 

conţinând sunătoare.

Imunosupresoare

 

 

Ciclosporină, sirolimus

Ciclosporină, sirolimus

Se recomandă monitorizarea cu

(rapamicină) şi tacrolimus

(rapamicină), tacrolimus:

frecvenţă mai mare a

 

Concentraţiile plasmatice pot să

concentraţiilor terapeutice, până

 

crească ca urmare a inhibării

când concentraţiile plasmatice

 

CYP3A de către Kaletra.

ale acestor medicamente se

 

 

stabilizează.

Medicamente hipolipemiante

 

 

Lovastatină şi simvastatină

Lovastatină, simvastatină:

Deoarece concentraţiile

 

Creştere marcată a

plasmatice crescute ale

 

concentraţiilor plasmatice ca

inhibitorilor de HMG-CoA

 

urmare a inhibării CYP3A de

reductază pot determina

 

către Kaletra.

miopatie, inclusiv rabdomioliză,

 

 

asocierea acestor medicamente

 

 

cu Kaletra este contraindicată

 

 

(vezi pct. 4.3).

Atorvastatină

Atorvastatină:

Nu se recomandă administrarea

 

ASC: ↑ de 5,9 ori

concomitentă cu atorvastatină.

 

Cmax: ↑ de 4,7 ori

Dacă utilizarea atorvastatinei

 

Ca urmare a inhibării CYP3A

este absolut necesară, trebuie să

 

de către Kaletra.

se administreze cea mai mică

 

 

doză posibilă cu monitorizare

 

 

atentă a reacţiilor adverse (vezi

 

 

pct. 4.4).

Rosuvastatină, 20 mg o dată pe

Rosuvastatină:

Este necesară precauţie şi

zi.

ASC: ↑ de 2 ori

trebuie luată în considerare

 

Cmax: ↑ de 5 ori

reducerea dozei de rosuvastatină

 

Deşi rosuvastatina este

atunci când Kaletra se

 

metabolizată în proporţie mică

administrează concomitent (vezi

 

de CYP3A4, s-a observat o

pct. 4.4).

 

creştere a concentraţiilor

 

 

plasmatice a acesteia.

 

 

Mecanismul acestei interacţiuni

 

 

se poate datora inhibării

 

 

proteinelor transportoare.

 

Fluvastatină sau pravastatină

Fluvastatină, pravastatină:

Dacă este indicat tratamentul cu

 

Nu se anticipează interacţiuni

un inhibitor de HMG-CoA

 

relevante clinic.

reductază, se recomandă

 

Pravastatina nu este

fluvastatina sau pravastatina.

 

metabolizată de CYP450.

 

 

Fluvastatina este parţial

 

 

metabolizată de CYP2C9.

 

Opioide

 

 

Buprenorfină, 16 mg o dată pe

Buprenorfină: ↔

Nu este necesară ajustarea

zi

 

dozei.

Metadonă

Metadonă: ↓

Se recomandă monitorizarea

 

 

concentraţiilor plasmatice de

 

 

metadonă.

Contraceptive orale

 

 

Etinilestradiol

Etinilestradiol: ↓

În cazul administrării

 

 

concomitente de Kaletra cu

 

 

contraceptive care conţin

 

 

etinilestradiol (indiferent de

 

 

forma de prezentare a

 

 

contraceptivului, de exemplu cel

 

 

cu administrare orală sau sub

 

 

formă de plasture), trebuie

 

 

utilizate metode suplimentare de

 

 

contracepţie.

Medicamente care ajută la renunţarea la fumat

 

Bupropionă

Bupropionă şi metabolitul său

Dacă este absolut necesară

 

activ, hidroxibupropionă:

administrarea concomitentă de

 

ASC şi Cmax ↓ ~50%

lopinavir/ritonavir cu

 

 

bupropionă, aceasta trebuie

 

Acest efect poate fi ca urmare a

făcută cu monitorizare clinică

 

inducţiei metabolizării

atentă în ceea ce priveşte

 

bupropionei.

eficacitatea bupropionei, fără

 

 

creşterea dozei recomandate, în

 

 

pofida efectului inductor

 

 

observat.

Medicamente vasodilatatoare

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Trebuie precauţie în cazul în

 

Concentraţiile plasmatice ale

care se administrează

 

lopinavir/ritonavir pot să scadă

concomitent Kaletra cu

 

ca urmare a inducerii CYP3A4

bosentan.

 

de către bosentan.

Atunci când Kaletra se

 

 

 

Bosentan:

administrează concomitent cu

 

ASC: ↑ 5-ori

bosentan, mai ales în prima

 

Cmax: ↑ 6-ori

săptămână de administrare

 

Iniţial, Cmin a bosentan: ↑ de

concomitentă, trebuie controlată

 

aproximativ 48-ori.

eficacitatea tratamentului pentru

 

Ca urmare a inhibării CYP3A4

HIV şi pacienţii trebuie

 

de către lopinavir/ritonavir.

monitorizaţi atent pentru

 

 

toxicitatea asociată

 

 

bosentanului.

Riociguat

Concentrațiile serice pot să

Nu se recomandă administrarea

 

crească din cauza inhibării

concomitentă de riociguat și

 

CYP3A și a P-gp de către

Kaletra (vezi pct. 4.4 și

 

Kaletra.

consultați rezumatul

 

 

caracteristicilor produsului

 

 

pentru riociguat).

Alte medicamente

Pe baza profilelor metabolice cunoscute, nu se anticipează interacţiuni semnificative clinic între

Kaletra şi dapsonă, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicină sau fluconazol.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcină

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi ca urmare pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou-născut, pentru a stabili siguranţa pentru făt, trebuie luate în considerare studiile efectuate la animale precum şi experienţa clinică la gravide.

A fost studiată utilizarea lopinavir/ritonavir în timpul sarcinii la peste 3000 femei, inclusiv în timpul primului trimestru de sarcină la peste 1000 femei.

În supravegherea după punerea pe piaţă prin intermediul Registrului Antiretroviral al Gravidelor iniţiat

în ianuarie 1989, la un număr de peste 1000 femei expuse la Kaletra în timpul primului trimestru de sarcină nu s-a observat risc crescut de apariţie a defectelor la naştere după expunere. Prevalenţa defectelor la naştere după expunerea la lopinavir în orice trimestru este comparabilă cu prevalenţa observată la populaţia generală. Nu s-a observat nicio caracteristică a defectelor la naştere sugestivă pentru o etiologie comună. Studiile efectuate la animale au indicat o toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza datelor menţionate, este puţin probabil un risc malformativ la om. Dacă este necesar din punct de vedere clinic, lopinavir poate fi utilizat în timpul sarcinii.

Alăptare

În studiile la şobolan s-a arătat că lopinavirul se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă acest medicament se excretă în laptele uman. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze în nici un caz, pentru a evita transmiterea HIV.

Fertilitate

Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Nu sunt disponibile date privind efectul lopinavir/ritonavir asupra fertilităţii la om.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie atenţionaţi că a fost raportată greaţă în timpul tratamentului cu Kaletra (vezi pct. 4.8).

Soluţia orală Kaletra conţine alcool etilic aproximativ 42% v/v.

4.8Reacţii adverse

a. Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa Kaletra a fost studiată în studii clinice de fază II-IV la peste 2600 pacienţi, dintre care la peste 700 s-a administrat o doză de 800/200 mg (6 capsule sau 4 comprimate) o dată pe zi. În ceea ce priveşte inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT), în unele studii, Kaletra a fost utilizat în asociere cu efavirenz sau nevirapină.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în legătură cu Kaletra în timpul studiilor clinice au fost diaree, greaţă, vărsături, hipertrigliceridemie şi hipercolesterolemie. Diareea, greaţa şi vărsăturile pot să apară la începutul tratamentului, în timp ce hipertrigliceridemia şi hipercolesterolemia pot să apară mai târziu, pe parcursul tratamentului. În studiile clinice de fază II-IV, reacţiile adverse legate de tratament au dus la retragerea prematură din studiu a 7% dintre subiecţi.

Este important de reţinut că s-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu Kaletra, inclusiv la cei care au dezvoltat hipertrigliceridemie. În plus, în timpul tratamentului cu Kaletra s-au raportat cazuri rare de creşteri ale intervalului PR (vezi pct. 4.4).

b. Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Reacţii adverse raportate în studii clinice şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă, la adulţi şi copii:

Următoarele evenimente au fost identificate ca fiind reacţii adverse. Categoria de frecvenţă include toate evenimentele raportate, de intensitate moderată până la severă, indiferent de evaluarea cauzalităţii individuale. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii, folosind următoarele categorii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Evenimentele notate ca având frecvenţa “Necunoscută” au fost identificate în timpul supravegherii după punerea pe piaţă.

Reacţii adverse în studii clinice şi după punerea pe piaţă, la pacienţi adulţi

Aparate, organe și sisteme

Frecvență

Reacție adversă

Infecţii şi infestări

Foarte frecvente

Infecţii ale căilor respiratorii superioare

 

Frecvente

Infecţii ale căilor respiratorii inferioare, infecţii

 

 

cutanate inclusiv celulită, foliculită şi furuncul

Tulburări hematologice şi

Frecvente

Anemie, leucopenie, neutropenie,

limfatice

 

limfadenopatie

Tulburări ale sistemului

Frecvente

Hipersensibilitate, inclusiv urticarie şi

imunitar

 

angioedem

 

Mai puţin

Sindrom inflamator de reconstrucție imună

 

frecvente

 

Tulburări endocrine

Mai puţin

Hipogonadism

 

frecvente

 

 

 

Tulburări metabolice şi de

Frecvente

Modificări ale glicemiei, inclusiv diabet

nutriţie

 

zaharat, hipertrigliceridemie,

 

 

hipercolesterolemie, scădere ponderală,

 

 

scădere a apetitului alimentar

 

Mai puţin

Creştere ponderală, creştere a apetitului

 

frecvente

alimentar

Tulburări psihice

Frecvente

Anxietate

 

Mai puţin

Coşmaruri, scădere a libidoului

 

frecvente

 

Tulburări ale sistemului

Frecvente

Cefalee (inclusiv migrenă), neuropatie

nervos

 

(inclusiv neuropatie periferică), ameţeli,

 

 

insomnie

 

Mai puţin

Accident vascular cerebral, convulsii,

 

frecvente

disgeuzie, ageuzie, tremor

Tulburări oculare

Mai puţin

Tulburări de vedere

 

frecvente

 

Tulburări acustice şi

Mai puţin

Tinitus, vertij

vestibulare

frecvente

 

Tulburări cardiace

Mai puţin

Ateroscleroză manifestată prin infarct

 

frecvente

miocardic1, bloc atrioventricular, insuficienţă

 

 

tricuspidiană

Tulburări vasculare

Frecvente

Hipertensiune arterială

 

Mai puţin

Tromboză venoasă profundă

 

frecvente

 

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente

Diaree, greaţă

 

Frecvente

Pancreatită1 , vărsături, boală de reflux

 

 

gastroesofagian, gastroenterită şi colită, dureri

 

 

abdominale (regiunea superioară şi inferioară),

 

 

distensie abdominală, dispepsie, hemoroizi,

 

 

flatulenţă

 

Mai puţin

Hemoragie gastrointestinală, inclusiv ulcer

 

frecvente

gastric şi duodenal, duodenită, gastrită şi

 

 

rectoragie, stomatită şi ulceraţii bucale,

 

 

incontinenţă fecală, constipaţie, xerostomie

Tulburări hepatobiliare

Frecvente

Hepatită inclusiv creşteri ale AST, ALT şi

 

 

GGT

 

Mai puţin

Steatoză hepatică, hepatomegalie, colangită,

 

frecvente

hiperbilirubinemie

 

Necunoscută

Icter

Tulburări cutanate şi ale

Frecvente

Erupţie cutanată tranzitorie inclusiv erupţie

ţesutului subcutanat

 

cutanată maculopapulară, dermatită/erupţie

 

 

cutanată inclusiv eczemă şi dermatită

 

 

seboreică, transpiraţii nocturne, prurit

 

Mai puţin

Alopecie, capilarită, vasculită

 

frecvente

 

 

Necunoscută

Sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf

Tulburări musculo-scheletice

Frecvente

Mialgie, durere musculară şi osoasă inclusiv

 

 

 

şi ale ţesutului conjunctiv

 

artralgie şi dorsalgie, tulburări musculare cum

 

 

 

sunt slăbiciune musculară şi spasme musculare

 

 

Mai puţin

Rabdomioliză, osteonecroză

 

 

frecvente

 

 

Tulburări renale şi ale căilor

Mai puţin

Scădere a clearance-ului creatininei, nefrită,

 

urinare

frecvente

hematurie

 

Tulburări ale aparatului

Frecvente

Disfuncţie erectilă, tulburări ale menstruaţiei -

 

genital şi sânului

 

amenoree, menoragie

 

Tulburări generale şi la

Frecvente

Fatigabilitate incluzând astenie

 

nivelul locului de

 

 

administrare

 

 

Vezi pct. 4.4: pancreatită şi lipide

 

 

c. Descrierea reacţiilor adverse menţionate

S-a raportat sindrom Cushing la pacienţii care utilizează ritonavir concomitent cu propionat de fluticazonă administrat pe cale inhalatorie sau intranazală; de asemenea, acest sindrom poate să apară şi la alţi corticosteroizi metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A a citocromului P450, de exemplu budesonidă (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Pe parcursul tratamentului cu inhibitori de protează, în special în asociere cu inhibitori nucleozidici de revers transcriptază, s-au raportat creşteri ale creatin fosfochinazei (CPK), mialgie, miozită şi, rar, rabdomioliză.

Parametrii metabolici

În timpul tratamentului antiretroviral, pot să crească greutatea şi valorile lipidelor sanguine şi ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), pot să apară reacţii inflamatorii până la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale. S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului

(vezi pct. 4.4).

S-au raportat cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi, cu boală HIV avansată sau cu expunere de lungă durată la tratamentul antiretroviral combinat (TARC). Frecvenţa cu care apare această reacţie este necunoscută (vezi pct. 4.4).

d. Copii şi adolescenţi

La copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, profilul de siguranţă este similar cu cel întâlnit la adulţi (vezi

Tabelul la pct. b).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin sistemul național de raportare menţionat în Anexa 5.

4.9Supradozaj

Până în prezent, la om există experienţă limitată privind supradozajul acut cu Kaletra.

S-a raportat supradozaj cu Kaletra soluţie orală (inclusiv cu rezultat letal). S-au raportat următoarele reacţii adverse asociate supradozajului accidental la nou născuţii prematuri: bloc atrioventricular complet, cardiomiopatie, acidoză lactică şi insuficienţă renală acută.

Reacţiile adverse observate la câine au inclus salivaţie, vărsături şi diaree/scaune anormale. La şoarece, şobolan şi câine s-au observat semne de toxicitate care au inclus scăderea activităţii, ataxie, emaciere, deshidratare şi tremor.

Nu există antidot specific pentru supradozajul cu Kaletra. Tratamentul supradozajului cu Kaletra constă în măsuri generale de susţinere care includ monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este necesar, substanţa activă neabsorbită se elimină prin provocarea emezei sau prin lavaj gastric. De asemenea, pentru îndepărtarea substanţei active neabsorbite se poate utiliza administrarea de cărbune activat. Deoarece Kaletra se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea semnificativă a substanţei active.

Cu toate acestea, prin dializă se pot elimina atât alcoolul etilic, cât şi propilenglicolul în cazul supradozajului cu Kaletra soluţie orală.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiilor cu HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR10.

Mecanism de acţiune

Lopinavirul este responsabil de activitatea antivirală a Kaletra. Lopinavirul este un inhibitor al proteazelor HIV-1 şi HIV-2. Inhibarea proteazei HIV previne scindarea poliproteinei gag-pol şi are drept rezultat producerea de particule virale imature, neinfectante.

Modificări ale electrocardiogramei

Într-un studiu randomizat încrucişat controlat activ (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi) şi placebo la 39 adulţi sănătoşi, în ziua 3 a fost evaluat prin 10 măsurători, timp de peste 12 ore, intervalul QTcF. Valoarea maximă a diferenţei medii (limita superioară a intervalului de încredere 95%) a intervalului QTcF faţă de grupul placebo a fost de 3,6 (6,3) în grupul la care s-au administrat lopinavir/ritonavir

400/100 mg de două ori pe zi, respectiv 13,1 (15,8) în grupul la care s-au administrat 800/200 mg de două ori pe zi. Prelungirea intervalului QRS de la 6 ms la 9,5 ms indusă de doza mare de lopinavir/ritonavir (800/200 mg de două ori pe zi) contribuie la prelungirea QT. La starea de echilibru, cele două regimuri au determinat în ziua 3 expuneri de aproximativ 1,5, respectiv, de 3 ori mai mari faţă de cele observate la lopinavir/ritonavir la dozele recomandate o dată pe zi sau de două ori pe zi. Niciun subiect nu a avut o prelungire a intervalului QTcF ≥60 msec faţă de valoarea iniţială sau o depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, de 500 msec.

În acelaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir a fost observată de asemenea o prelungire modestă a intervalului PR. Variaţia medie faţă de valoarea iniţială a intervalului

PR s-a modificat de la 11,6 ms la 24,4 ms într-un interval de 12 ore după administrarea dozei. Intervalul maxim PR a fost de 286 msec şi nu s-a observat niciun bloc cardiac de gradul doi sau trei (vezi pct. 4.4).

Activitate antivirală in vitro

Activitatea antivirală in vitro a lopinavirului împotriva tulpinilor HIV de laborator şi clinice, a fost evaluată pe liniile celulare limfoblastice infectate acut, respectiv pe limfocitele din sângele periferic. În absenţa serului uman, valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva a cinci tulpini de laborator de HIV-1 diferite, a fost de 19 nM. În absenţa şi în prezenţa serului uman 50%, valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva HIV–1HIB pe celule MT4 a fost de 17 nM, respectiv 102 nM. În absenţa serului uman, valoarea medie CE50 a lopinavirului a fost de 6,5 nM faţă de câteva tulpini clinice de HIV-1.

Rezistenţă

Selectarea rezistenţei in vitro

S-au selectat tulpini HIV-1 cu sensibilitate scăzută la lopinavir. In vitro, s-au efectuat treceri seriate ale HIV-1 cu lopinavir în monoterapie şi cu lopinavir plus ritonavir, în proporţii corespunzătoare celor observate pentru intervalele de concentraţii plasmatice realizate de tratamentul cu Kaletra. Analizele fenotipice şi genotipice ale virusurilor selectate în urma acestor treceri seriate sugerează că prezenţa ritonavirului, în aceste raporturi de concentraţie, nu are o influentă măsurabilă asupra selecţiei virusurilor rezistente la lopinavir. În ansamblu, caracteristicile in vitro ale rezistenţei fenotipice încrucişate între lopinavir şi alţi inhibitori de protează sugerează că sensibilitatea scăzută la lopinavir se corelează strâns cu sensibilitate scăzută la ritonavir şi indinavir, dar nu şi cu sensibilitatea scăzută la amprenavir, saquinavir şi nelfinavir.

Analiza rezistenţei la pacienţii netrataţi anterior cu ARV

În studiile clinice în care s-a analizat un număr limitat de tulpini virale, nu s-a observat selectarea rezistenţei la lopinavir la pacienţii netrataţi anterior cu ARV care nu au avut rezistenţă semnificativă la inhibitori de protează la iniţierea tratamentului. Vezi în continuare descrierea detaliată a studiilor clinice.

Analiza rezistenţei la pacienţii trataţi anterior cu IP

În 2 studii de Fază II şi unul de Fază III, selecţia rezistenţei la lopinavir la pacienţii cu lipsa răspunsului terapeutic anterior la inhibitorii de protează s-a caracterizat prin analizarea tulpinilor longitudinale de la 19 subiecţi trataţi anterior cu inhibitori de protează care au prezentat supresie virală incompletă sau recădere ulterioară la răspunsul iniţial la Kaletra şi care a demonstrat rezistenţă crescută in vitro între faza iniţială şi recădere (definit ca apariţie a noi mutaţii sau schimbare de 2 ori a susceptibilităţii fenotipice la lopinavir). Creşterea rezistenţei a fost cel mai des întâlnită la pacienţii ale căror tulpini virale iniţiale au avut câteva mutaţii asociate inhibitorilor de protează, dar o scădere a susceptibilităţii la lopinavir în faza iniţială, mai mică de 40 ori. Mutaţiile V82A, I54V şi M46I au fost cel mai des întâlnite. Au fost observate de asemenea mutaţiile L33F, I50V şi V32I combinată cu I47V/A. 19 tulpini virale au demonstrat o creştere de 4,3 ori a CI50 comparativ cu tulpinile iniţiale (de 6,2-43 ori, comparativ cu virusul sălbatic).

Corelaţii genotipice ale sensibilităţii fenotipice reduse la lopinavir pentru virusurile selectate de alţi inhibitori de protează. Activitatea antivirală a lopinavirului a fost evaluată in vitro împotriva a 112 tulpini clinice obţinute de la pacienţii cu absenţa răspunsului terapeutic la unul sau mai mulţi inhibitori de protează. Următoarele mutaţii ale proteazei HIV au fost asociate cu sensibilitate redusă in vitro la lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V si L90M. Valoarea mediană CE50 a lopinavirului împotriva tulpinilor cu 0-3, 4-5, 6-7 şi 8-10 mutaţii la poziţiile de mai sus ale aminoacizilor, a fost de 0,8, 2,7, 13,5 şi 44,0 ori mai mare decât CE50 împotriva tipului sălbatic de HIV. Toate cele 16 virusuri care au avut modificări de peste 20 ori mai mari ale sensibilităţii, au prezentat mutaţii la poziţiile 10, 54, 63 plus 82 şi/sau 84. În plus, ele au prezentat o valoare mediană de 3 mutaţii la poziţiile aminoacizilor 20, 24, 46, 53, 71 şi 90. În plus faţă de mutaţiile descrise mai sus, au fost observate mutaţiile V32I şi I47A ale tulpinilor de recădere cu reducerea susceptibilității la lopinavir la pacienţii care au primit tratament cu Kaletra şi au fost trataţi anterior cu inhibitori de protează şi au fost observate mutaţiile I47A şi L76V în tulpinile de recădere cu reducerea sensibilităţii la lopinavir la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu Kaletra.

Concluziile privind relevanţa apariţiei mutaţiilor specifice sau a tipului mutaţional se pot modifica în funcţie de datele suplimentare şi de aceea se recomandă consultarea sistemului curent de interpretare a rezultatelor testelor de evaluare a rezistenţei.

Activitatea antivirală a Kaletra la pacienţii care nu au răspuns la tratamentul cu inhibitori de protează

La 56 pacienţi, care nu au răspuns la tratamentul cu diferiţi inhibitori de protează, a fost studiată semnificaţia clinică a sensibilităţii reduse la lopinavir in vitro, prin evaluarea răspunsului viral la tratamentul cu Kaletra, cu respectarea genotipului şi fenotipului viral iniţial. CE50 ale lopinavirului

împotriva a 56 tulpini virale iniţiale au fost de 0,6 până la 96 ori mai mari decât CE50 împotriva tipului sălbatic de HIV. După 48 săptămâni de tratament cu Kaletra, efavirenz şi INRT, s-au observat

≤ 400 copii/ml ARN HIV în plasmă la 93% (25/27), 73 % (11/15) şi 25 % (2/8) dintre pacienţii care au prezentat o reducere a sensibilităţii la lopinavir <10 ori, între 10 până la 40 ori şi > 40 ori faţă de valoarea inițială. În plus, răspunsul viral a fost observat la 91% (21/23), 71% (15/21) şi 33% (2/6) dintre pacienţii cu 0-5, 6-7 şi 8-10 mutaţii ale proteazei HIV asociate cu reducerea sensibilităţii in vitro la lopinavir. Deoarece aceşti pacienţi nu au fost expuşi anterior la Kaletra sau la efavirenz, o parte din răspuns poate fi atribuită activităţii antivirale a efavirenzului, în special la pacienţii infectaţi cu un virus cu rezistenţă semnificativă la lopinavir. Studiul nu a inclus un grup de control cu pacienţi la care să nu se administreze Kaletra.

Rezistenţă încrucişată

Activitatea inhibitorilor de protează asupra tulpinilor care au dezvoltat rezistenţă crescută la lopinavir după tratamentul cu Kaletra la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează: În 3 studii de Fază II şi unul de Fază III cu Kaletra, efectuate la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează, prezenţa rezistenţei încrucişate la alţi inhibitori de protează a fost analizată la 18 tulpini de recădere care au demonstrat evoluţia rezistenţei la lopinavir. Valoarea mediană a CI50 a lopinavirului pentru aceste 18 tulpini iniţiale şi de recădere a fost de 6,9 şi respectiv de 63 ori comparativ cu tipul sălbatic de virus. În general, tulpinile de recădere fiecare a menţinut (dacă a fost rezistenţă încrucişată iniţială) şi dezvoltat rezistenţă încrucişată importantă la indinavir, saquinavir şi atazanavir. A fost notată o scădere redusă a activităţii amprenavirului, cu o creştere mediană a CI50 de la 3,7 la 8 ori pentru tulpinile virale iniţiale şi respectiv tulpinile de recădere. Tulpinile au menţinut susceptibilitatea la tipranavir cu o creştere mediană a CI50 a tulpinilor iniţiale şi de recădere, de 1,9 şi respectiv 1,8 ori, comparativ cu tipul sălbatic de virus. Pentru informaţii suplimentare privind utilizarea tipranavirului în tratamentul infecţiei cu HIV-1 rezistent la lopinavir, inclusiv indicatorii răspunsului genotipic, vă rugăm consultaţi

Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Aptivus.

Rezultate clinice

Efectele Kaletra (în asociere cu alte antiretrovirale) asupra markerilor biologici (valorile plasmatice ale ARN HIV şi numărul CD4+celule T) s-au investigat în studii controlate cu Kaletra pe o durată de 48 până la 360 săptămâni.

Utilizare la adulţi

Pacienţi fără tratament antiretroviral anterior

Studiul M98-863, a fost un studiu randomizat, dublu-orb, s-a efectuat la 653 pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale, la care s-a administrat Kaletra (400/100 mg de două ori pe zi) comparativ cu nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) plus stavudină şi lamivudină. Valoarea medie a numărului iniţial de CD4+celule T a fost de 259 celule/mm3 (interval: între 2 şi 949 celule/mm3) şi ARN HIV-1 mediu iniţial din plasmă a fost 4,9 log10 copii/ml (interval: între 2,6 şi 6,8 log10 copii/ml).

Tabel 1

Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

ARN HIV <400 copii/ml*

75%

63%

ARN HIV <50 copii/ml*†

67%

52%

Creştere medie faţă de numărul

iniţial de CD4+celule T

 

 

(celule/mm3)

 

 

* analiza intenţiei de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri virologice

† p<0,001

O sută treisprezece pacienţi trataţi cu nelfinavir şi 74 pacienţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au avut peste 400 copii/ml ARN HIV în timpul tratamentului pe perioada dintre săptămânile 24 şi 96. Dintre aceştia, tulpinile izolate de la 96 subiecţi trataţi cu nelfinavir şi 51 subiecţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au putut fi amplificate pentru testele de rezistenţă. Rezistenţa la nelfinavir, definită ca fiind prezenţa mutaţiilor D30N sau L90M ale proteazei, a fost observată la 41/96 (43%) din subiecţi. Rezistenţa la lopinavir, definită ca fiind prezenţa oricărei mutaţii primare sau active ale proteazei (vezi mai sus) a fost observată la 0/51 (0%) subiecţi. Lipsa rezistenţei la lopinavir a fost confirmată de analiza fenotipică.

De asemenea, răspunsul virologic susţinut la Kaletra (în asociere cu inhibitorii nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază) a fost observat în cadrul unui studiu de mică amploare de fază II (M97-720) timp de 360 săptămâni de tratament. În acest studiu au fost trataţi iniţial o sută de pacienţi (din care 51 pacienţi au primit 400/100 mg de două ori pe zi şi 49 pacienţi au primit fie 200/100 mg de două ori pe zi, fie 400/200 mg de două ori pe zi). Între săptămâna 48 şi 72, toţi pacienţii au fost incluşi în studiul deschis Kaletra şi au primit o doză de 400/100 mg de două ori pe zi. Treizeci şi nouă pacienţi (39%) au întrerupt studiul, incluzând cei 16 (16%) pacienţi care au întrerupt studiul datorită evenimentelor adverse, dintre acestea, unul a condus la deces.

Șaizeci și unulpacienţi au terminat studiul (35 pacienţi au primit doza recomandată de 400/100 mg de două ori pe zi pe tot parcursul studiului).

Tabel 2

Rezultate în săptămâna 360: Studiul M97-720

 

Kaletra (N=100)

ARN HIV <400 copii/ml

61%

ARN HIV <50 copii/ml

59%

Creştere medie a numărului iniţial de CD4+celule T

(celule/mm3)

 

Pe durata celor 360 săptămâni de tratament, analiza genotipică a tulpinilor virale a fost efectuată cu succes la 19 din cei 28 pacienţi cu peste 400 copii/ml ARN HIV confirmat şi nu a pus în evidenţă mutaţii primare sau active ale proteazei (aminoacizi în poziţiile 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 şi 90) sau rezistenţă fenotipică pentru inhibitorii de protează.

Pacienţi cu tratament antiretroviral anterior

M97-765 este un studiu dublu orb, randomizat, care evaluează efectul Kaletra la două niveluri de dozare (400/100 mg şi 400/200 mg, ambele administrate de două ori pe zi) plus nevirapină (200 mg de două ori pe zi) şi a doi inhibitori nucleozidici de revers transcriptază efectuat la 70 pacienţi trataţi anterior cu un singur inhibitor de protează şi care nu au fost trataţi anterior cu inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază. Numărul median iniţial de celule CD4 a fost de 349 celule/mm3 (interval: între 72 şi 807 celule/mm3) şi valoarea mediană a ARN HIV-1 iniţial din plasmă a fost de 4,0 log10 copii/ml (interval: între 2,9 şi 5,8 log10 copii/ml).

Tabel 3

Rezultate în săptămâna 24: Studiul M97-765

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=36)

ARN HIV <400 copii/ml (ITT)*

75%

ARN HIV <50 copii/ml (ITT)*

58%

Creştere medie faţă de numărul iniţial de CD4+celule T

(celule/mm3)

 

 

* analiza intenţiei de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri virologice

Studiul M98-957 este un studiu deschis, randomizat, care evaluează efectul tratamentului cu Kaletra la două niveluri de dozare (400/100 mg şi 533/133 mg, ambele de două ori pe zi) plus efavirenz (600 mg o dată pe zi) şi al inhibitorilor nucleozidici de revers transcriptază efectuat la 57 pacienţi trataţi anterior cu mai mulţi inhibitori de protează şi netrataţi anterior cu inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază. Între săptămânile 24 şi 48, pacienţii randomizaţi la o doză de 400/100 mg au fost trecuţi la o doză de 533/133 mg. Numărul median iniţial de celule CD4 a fost de 220 celule/mm3 (interval: între 13 şi 1030 celule/mm3).

Tabel 4

Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-957

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=57)

ARN HIV <400 copii/ml*

65%

Creştere medie faţă de numărul iniţial de CD4+celule T

(celule/mm3)

 

* analiza intenţiei de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri virologice

Utilizare la copii

M98-940, a fost un studiu deschis, în care s-a folosit forma farmaceutică lichidă de Kaletra la 100 copii netrataţi anterior (44%) şi trataţi anterior (56 %) cu antiretrovirale. Toţi pacienţii au fost trataţi anterior cu inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază. Pacienţii au fost randomizaţi, fie pentru

230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir pe m², fie pentru 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir pe m². De asemenea, la pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale s-a administrat INRT. La pacienţii trataţi anterior s-a administrat nevirapină plus cel mult doi INRT. Siguranţa, eficacitatea şi profilele farmacocinetice ale celor două regimuri terapeutice au fost evaluate după 3 săptămâni de tratament la fiecare subiect. Ulterior, toţi pacienţii au continuat cu doza de 300/75 mg pe m². Vârsta medie a pacienţilor a fost de 5 ani (interval: 6 luni până la 12 ani), 14 subiecţi având vârsta mai mică de 2 ani şi 6 pacienţi având vârsta de un an sau mai puţin. Valoarea medie iniţială a numărului celulelor CD4+celule T a fost de 838 celule/mm³ şi valoarea medie iniţială a ARN HIV-1 plasmatic a fost de 4,7 log10 copii/ml.

Tabel 5

Rezultate în săptămâna 48: Studiu M98-940

 

 

Pacienţi netrataţi

Pacienţi trataţi

 

 

anterior cu ARV

anterior cu ARV

 

 

(N=44)

(N=56)

 

ARN HIV <400 copii/ml

84%

75%

 

Creştere medie faţă de numărul

 

iniţial de CD4+celule T

 

 

 

(celule/mm3)

 

 

5.2 Proprietăți farmacocinetice

 

 

Proprietăţile farmacocinetice ale lopinavirului administrat concomitent cu ritonavir au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; nu s-au observat diferenţe semnificative între cele două grupuri. Lopinavirul este metabolizat complet de CYP3A. Ritonavirul inhibă metabolizarea lopinavirului, crescând astfel concentraţia plasmatică a acestuia. În timpul studiilor la pacienţii infectaţi cu HIV, administrarea Kaletra 400/100 mg de două ori zilnic a realizat o valoare medie a

concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de lopinavir de 15 până la -20 ori mai mare decât cele realizate de ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV. Concentraţiile plasmatice ale ritonavirului au fost mai mici de 7% din cele obţinute prin administrarea de ritonavir 600 mg de două ori pe zi. CE50 antivirală in vitro a lopinavirului a fost de aproximativ 10 ori mai mică decât cea a ritonavirului. Rezultă că activitatea antivirală a Kaletra se datorează lopinavirului.

Absorbţie

Administrarea repetată a dozelor de 400/100 mg Kaletra de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, fără restricţie de alimente, a realizat la aproximativ 4 ore după administrare, o valoare medie a concentraţiei plasmatice maxime±DS pentru lopinavir (Cmax) de 12,3±5,4μg/ml. Concentraţia plasmatică medie la starea de echilibru înaintea dozei de dimineaţă a fost de 8,1±5,7μg/ml. ASC a

lopinavirului în timpul intervalului de 12 ore între doze a fost în medie de 113,2±60,5 μg•oră/ml. La om, biodisponibilitatea absolută a lopinavirului în combinaţie cu ritonavirul nu a fost stabilită.

Efectele alimentelor asupra absorbţiei după administrare orală

Kaletra capsule moi şi soluţie orală s-au dovedit bioechivalente când s-au administrat cu alimentele

(masă cu conţinut moderat în lipide). Administrarea unei singure doze de 400/100 mg Kaletra capsule moi cu o masă cu conţinut moderat în grăsimi (500-682 kcal, 22,7-25,1% provenite din grăsimi) a fost asociată cu o creştere medie de 48% şi 23% a ASC, respectiv Cmax ale lopinavirului, comparativ cu valorile obţinute în condiţii de repaus alimentar. Pentru Kaletra soluţie orală creşterile corespunzătoare ale ASC şi Cmax ale lopinavirului au fost de 80%, respectiv 54%. Administrarea Kaletra cu o masă bogată în lipide (872 kcal, 55,8% provenite din grăsimi) a crescut ASC şi Cmax ale lopinavirului cu 96%, respectiv 43% pentru capsulele moi şi 130%, respectiv 56% pentru soluţia orală. Pentru a creşte biodisponibilitatea şi a micşora variabilitatea, Kaletra trebuie administrata împreună cu alimente.

Distribuţie

La starea de echilibru, lopinavirul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98-99%. Lopinavirul se leagă atât de alfa-1 glicoproteina acidă (AGA) cât şi de albumină, cu o afinitate mai mare pentru AGA. La starea de echilibru, legarea lopinavirului de proteine rămâne constantă în condiţiile concentraţiilor realizate de 400/100 mg Kaletra de două ori pe zi şi este similară atât pentru subiecţii sănătoşi cât şi pentru cei infectaţi cu HIV.

Biotransformare

Studii in vitro cu microzomi hepatici umani arată că lopinavirul este metabolizat în principal prin oxidare. Lopinavirul este metabolizat în proporţie mare de sistemul enzimatic al citocromului P450 din ficat, aproape exclusiv de izoenzima CYP3A. Ritonavirul este un inhibitor puternic al CYP3A inhibând metabolizarea lopinavirului şi crescând astfel concentraţia plasmatică a acestuia. Un studiu cu lopinavir 14C efectuat la o a arătat că 89% din radioactivitatea plasmatică după administrarea unei doze unice de 400/100 mg Kaletra s-a datorat substanţei active netransformate. La om, s-au identificat cel puţin 13 metaboliţi ai lopinavirului produşi prin oxidare. Perechile epimerice 4-oxo şi 4-hidroxi sunt metaboliţii majori cu activitate antivirală, dar reprezintă numai cantităţi foarte mici din radioactivitatea plasmatică totală. Ritonavirul a dovedit că induce enzime metabolice, determinând inducţia propriei sale metabolizări şi probabil a metabolizării lopinavirului. În timpul administrării repetate concentraţiile dinaintea dozei următoare de lopinavir scad treptat, realizând concentraţii stabile după aproximativ 10 zile până la 2 săptămâni.

Eliminare

După o doză de 400/100 mg 14C lopinavir/ritonavir, aproximativ 10,4±2,3% şi 82,6±2,5% din cantitatea de lopinavir 14C poate fi regăsită în urină, respectiv în materiile fecale. Aproximativ 2,2% şi 19,8% din doza administrată se elimină sub formă de lopinavir nemodificat prin urină, respectiv materii fecale. După administrări repetate, mai puţin de 3% din doza de lopinavir se excretă nemodificată prin urină. Timpul efectiv de înjumătățire plasmatică al lopinavirului

(concentraţia maximă-concentraţia dinaintea dozei următoare), pentru un interval dintre doze de 12 ore, este în medie de 5-6 ore şi clearance-ul aparent după administrare orală este de 6 până la 7 l/oră.

Grupe speciale de pacienţi

Copii

Există date limitate de farmacocinetică la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani. Farmacocinetica dozelor de Kaletra de 300/75 mg/m2 de două ori pe zi şi de 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi a fost studiată la un total de 53 copii, cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 12 ani. ASC medie la starea de echilibru pentru

lopinavir, Cmax şi Cmin au fost de 72,6±31,1 μg•oră/ml, 8,2±2,9 μg/ml şi 3,4 ± 2,1 μg/ml, respectiv după doza de Kaletra de 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi fără nevirapină (n=12) şi au fost de

85,8±36,9 μg•oră/ml, 10,0±3,3 μg/ml şi 3,6±3,5 μg/ml, respectiv după doza de Kaletra de

300/75 mg/m2 de două ori pe zi cu nevirapină (n=12). Regimul de 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi fără nevirapină şi cel de 300/75 mg/m2 de două ori pe zi cu nevirapină au determinat concentraţii plasmatice de lopinavir în plasmă asemănătoare cu cele obţinute la pacienţii adulţi cu un regim de 400/100 mg de două ori pe zi fără nevirapină.

Sex, rasă şi vârstă

Farmacocinetica Kaletra nu a fost studiată la vârstnici. La pacienţii adulţi nu s-a observat nici o diferenţă farmacocinetică legată de vârstă sau de sex. Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice în funcţie de rasă.

Insuficienţă renală

Farmacocinetica Kaletra nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; cu toate acestea, deoarece clearance-ul renal al lopinavirului este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală nu se anticipează o scădere a clearance-ului total.

Insuficienţa hepatică

Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru pentru lopinavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată comparativ cu pacienţii infectaţi cu HIV cu funcţie hepatică normală în condiţiile administrării de doze multiple de lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi. S-a observat o creştere limitată a concentraţiei lopinavirului total cu aproximativ 30%, fără relevanţă clinică (vezi pct. 4.2).

5.3Date preclinice de siguranţă

Studii de toxicitate după doze repetate efectuate la rozătoare şi câine au identificat organe ţintă majore cum sunt ficatul, rinichiul, tiroida, splina şi hematiile circulante. Modificările hepatice au indicat inflamaţie celulară cu degenerare focală. În timp ce expunerea care determină aceste modificări era comparabilă sau sub expunerea clinică la om, dozele la animale au fost de peste 6 ori mai mari decât doza recomandată clinic. La şoarece a fost evidenţiată o degenerare tubulară renală uşoară la o expunere de cel puţin două ori mai mare decât cea realizată terapeutic la om; rinichiul nu a fost afectat la şobolan şi câine. La şobolan, scăderea tiroxinei plasmatice a determinat o creştere a eliberării TSH rezultând hipertrofie celulară foliculară la nivelul glandei tiroide. Aceste modificări au fost reversibile după întreruperea administrării substanţei active şi au lipsit la şoarece şi câine. La şobolan, dar nu la şoarece şi câine, s-au observat anizocitoză Coombs negativă şi poikilocitoză. La şobolan, dar nu la alte specii, s-a observat mărirea splinei cu histiocitoză. Colesterolul plasmatic a fost crescut la rozătoare, dar nu la câine, trigliceridele au fost crescute numai la şoarece.

În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace (HERG) au fost inhibate cu 30% la cea mai mare concentraţie de lopinavir testată, corespunzător unei expuneri la lopinavir totale de 7 ori şi de 15 ori concentraţiile plasmatice libere realizate la om în cazul dozei maxime terapeutice recomandate. În contrast, concentraţii plasmatice similare de lopinavir/ritonavir nu au determinat întârziere în repolarizarea fibrelor cardiace Purkinje canine. O concentraţie mai mică a lopinavir/ritonavir nu produce un blocaj semnificativ al canalelor de potasiu (HERG). Studiile privind distribuţia tisulară la şobolan, nu au evidenţiat o retenţie cardiacă semnificativă a substanţei active; ASC la 72 ore la nivelul inimii a fost de aproximativ 50% din ASC plasmatică. Prin urmare, se anticipează ca valorile concentraţiilor de lopinavir la nivelul cordului să nu fie semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice.

La câine, au fost observate pe electrocardiogramă unde U proeminente, asociate cu un interval PR prelungit şi bradicardie. S-a presupus că aceste efecte au fost determinate de tulburările electrolitice.

Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor date preclinice dar cu toate acestea, nu trebuie excluse potenţialele efecte cardiace ale acestui medicament la om (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

La şobolan, la doze materne toxice, s-au observat embriofetotoxicitatea (pierderea sarcinii, viabilitate redusă a fătului, scăderea greutăţii fătului, frecvenţa crescută a malformaţiilor scheletice) şi toxicitatea în dezvoltarea postnatală (scăderea ratei de supravieţuire a puilor) s-au observat la doze materne toxice. Expunerea sistemică la lopinavir/ritonavir la doze toxice materne şi la doze toxice asupra dezvoltării a fost mai mică decât expunerea terapeutică la om.

Studiile de carcinogenitate pe termen lung cu lopinavir/ritonavir la şoarece au dovedit un potenţial non-genotoxic, mitogen de inducere a tumorilor hepatice, în general considerat a avea o relevanţă mică la om.

Studiile de carcinogenitate la şobolan nu au relevat efecte tumorigene. Lopinavir/ritonavir nu s-a dovedit a avea efect mutagen sau clastogen într-o baterie de teste in vitro şi in vivo care au inclus testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames, testul limfomului la şoarece, testul micronucleilor la şoarece şi testele defectelor cromozomiale pe limfocite umane.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Soluţia orală conţine: alcool etilic (42,4% v/v)

sirop de porumb cu conţinut mare de fructoză propilenglicol (15,3% w/v)

apă purificată glicerol povidonă

aromă Magnasweet 110 (combinaţie de glicirizinat monoamonium şi glicerol)

aroma de vanilie (conţinând acid p-hidroxibenzoic, p-hidroxibenzaldehidă, acid vanilic, vanilină, heliotropină, etil vanilină)

ulei de ricin polioxilat 40 hidrogenat

aromă Cotton Candy (conţinând etil maltol, etil vanilină, acetoină, dihidrocumarină, propilenglicol), acesulfam de potasiu

zaharină sodică clorură de sodiu ulei de mentă citrat de sodiu acid citric levomentol

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C-8°C).

Păstrarea în timpul utilizării: dacă nu se păstrează la frigider, a se păstra la temperaturi sub 25°C; medicamentul rămas neutilizat se aruncă după 42 zile (6 săptămâni). Se recomandă notarea pe cutie a datei scoaterii din frigider.

A se evita expunerea la căldură excesivă.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane multidoză din tereftalat de polietilenă (TPE), de culoarea chihlimbarului, conţinând fiecare 60 ml soluţie. Ambalaj multiplu care conţine 300 ml soluţie orală (5 flacoane a 60 m). Pachetul mai conţine 5 seringi dozatoare a câte 5 ml prevăzute cu gradaţii a 0,1 ml de la 0 până la 5 ml

(400/100 mg).

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/172/003

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 20 martie 2001

Data ultimei reautorizări: 20 martie 2011

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA}

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Kaletra 200 mg/50 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine lopinavir 200 mg combinat cu ritonavir 50 mg ca potenţator farmacocinetic.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate de culoare galbenă, marcate cu sigla „Abbott” şi „KA”.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Kaletra este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta peste 2 ani infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

Alegerea Kaletra pentru tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior cu inhibitori de protează trebuie să aibă la bază testarea individuală a rezistenţei virale şi antecedentele privind tratamentele efectuate (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Kaletra trebuie prescris de către medici cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Comprimatele de Kaletra trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate.

Doze

Adulţi şi adolescenţi

Doza standard recomandată de Kaletra comprimate este de 400/100 mg (două comprimate a

200/50 mg) de două ori pe zi, administrată cu sau fără alimente. În cazul în care administrarea o dată pe zi a dozei se consideră necesară pentru managementul pacientului, Kaletra comprimate se poate administra la pacienţii adulţi în doză de 800/200 mg (patru comprimate a 200/100 mg) o dată pe zi cu sau fără alimente. Utilizarea dozei o dată pe zi, comparativ cu administrarea dozei standard de două ori pe zi, trebuie limitată numai la acei pacienţi adulţi la care virusul are foarte puţine mutaţii asociate inhibitorilor de protează (IP) (de exemplu mai puţin de 3 mutaţii la IP în conformitate cu rezultatele studiilor clinice, pentru descrierea completă a populaţiilor vezi pct. 5.1) şi trebuie să se ia în calcul riscul unei mai mici durabilităţi a supresiei virale (vezi pct. 5.1) şi creşterea riscului de apariţie a diareei (vezi pct. 4.8). Pentru pacienţii cu tulburări de deglutiţie, este disponibilă soluţia orală. Pentru instrucţiuni privind dozele, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Kaletra soluţie orală.

Copii (cu vârsta de 2 ani şi peste)

Doza de Kaletra comprimate (400/100 mg de două ori pe zi) recomandată pentru adulţi poate fi utilizată la copii cu greutate egală sau mai mare de 40 kg sau cu suprafaţă corporală (SC)* mai mare de 1,4 m2. Pentru copiii cu o greutate mai mică de 40 kg sau cu o suprafaţă corporală între 0,5 şi 1,4 m2 şi

care pot înghiţi comprimate, vă rugăm să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Kaletra 100 mg/25 mg comprimate. Pentru copiii care nu pot înghiţi comprimate, vă rugăm citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Kaletra soluţie orală. Conform datelor disponibile în prezent, Kaletra nu trebuie să se utilizeze o dată pe zi la copii şi adolescenţi (vezi pct.5.1).

* Suprafaţa corporală se poate calcula folosind ecuaţia următoare:

SC (m2) = √ (înălţimea (cm) X greutatea (kg)/3600)

Copii cu vârsta mai mică de 2 ani

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Kaletra la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se pot face recomandări privind doza.

Tratament concomitent: efavirenz sau nevirapină

Tabelul următor conţine recomandări privind dozajul la copii pentru Kaletra comprimate în funcţie de suprafaţa corporală atunci când este utilizat concomitent cu efavirenz sau nevirapină.

Recomandări privind dozajul la copii în cazul utilizării concomitente cu efavirenz sau nevirapină

Suprafaţa corporală (m2)

Doza recomandată de lopinavir/ritonavir (mg) de

 

două ori pe zi

 

Doza recomandată poate fi obţinută folosind

 

Kaletra comprimate cu două concentraţii

 

disponibile: 100/25 mg şi 200/50 mg*

≥0,5 şi <0,8

200/50 mg

≥0,8 şi <1,2

300/75 mg

≥1,2 şi <1,4

400/100 mg

≥1,4

500/125 mg

*Kaletra comprimate nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a observat o creştere a expunerii la lopinavir cu aproximativ 30%, dar nu se aşteaptă să aibă relevanţă clinică (vezi pct.5.2). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Kaletra nu trebuie administrat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă renală

Deoarece clearance-ul renal al lopinavir şi ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală, nu se aşteaptă creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Deoarece lopinavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Sarcina şi postpartum

Nu este necesară ajustarea dozei de lopinavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum.

Din cauza lipsei datelor farmacocinetice și clinice, administrarea o dată pe zi de lopinavir/ritonavir nu este recomandată pentru femeile gravide.

Mod de administrare

Comprimatele de Kaletra se administrează pe cale orală şi trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate. Kaletra comprimate poate fi luat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.

Insuficienţă hepatică severă.

Kaletra conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Kaletra nu trebuie administrat în asociere cu medicamente cu clearance în mare măsură dependent de CYP3A şi ale căror concentraţii plasmatice mari sunt asociate cu evenimente adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol. Aceste medicamente includ:

Grupa

Medicamentul din

Raţionament

medicamentului

cadrul grupei

 

 

Creştere a concentraţiei medicamentului utilizat concomitent

 

 

 

Antagonist alfa1-

Alfuzosin

Creştere a concentraţiei plasmatice a

adrenoreceptor

 

alfuzosinului ce poate determina hipotensiune

 

 

arterială severă. Este contraindicată administrarea

 

 

concomitentă cu alfuzosin (vezi pct. 4.5).

Antianginos

Ranolazină

Creștere a concentrației plasmatice a ranolazinei

 

 

care poate crește riscul apariției reacțiilor adverse

 

 

grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct.

 

 

4.5).

Antiaritmice

Amiodaronă,

Creştere a concentraţiei plasmatice a amiodaronei

 

dronedaronă

și a dronedaronei. Astfel, creşte riscul de aritmii

 

 

sau de alte reacţii adverse grave.

Antibiotice

Acid fusidic

Creştere a concentraţiei plasmatice a acidului

 

 

fusidic. Este contraindicată administrarea

 

 

concomitentă cu acid fusidic în infecţiile

 

 

dermatologice (vezi pct. 4.5).

Medicamente

Colchicină

Creștere a concentrației plasmatice a

antigutoase

 

colchicinei. La pacienții cu insuficiență renală

 

 

și/sau hepatică este posibil să apară reacții

 

 

adverse grave și/sau care pun viața în pericol

 

 

(vezi pct. 4.4 și 4.5).

Antihistaminice

Astemizol, terfenadină

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

 

 

astemizolului şi terfenadinei. Astfel, creşte riscul

 

 

de aritmii grave al acestor medicamente.

Antipsihotice/

Lurasidonă

Creștere a concentrației plasmatice a lurasidonei

Neuroleptice

 

care poate crește riscul apariției reacțiilor adverse

 

 

grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct.

 

 

4.5).

 

Pimozidă

Creştere a concentraţiei plasmatice a pimozidei.

 

 

Astfel, creşte riscul de tulburări grave

 

 

hematologice sau de alte reacţii adverse grave ale

 

 

acestui medicament.

 

Quetiapină

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

 

 

quetiapinei, ceea ce poate duce la comă. Este

 

 

contraindicată administrarea concomitentă cu

 

 

quetiapină (vezi pct. 4.5).

Alcaloizi de ergot

Dihidroergotamină,

Creştere a concentraţiei plasmatice a derivaţilor

 

ergonovină,

de ergot care determină toxicitate acută, inclusiv

 

ergotamină,

vasospasm şi ischemie.

 

metilergonovină

 

 

 

Medicamente

Cisapridă

Creştere a concentraţiei plasmatice a cisapridei.

prochinetice GI

 

Astfel, creşte riscul de aritmii grave ale acestui

 

 

medicament.

Inhibitori de

Lovastatină,

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

HMG Co-A reductază

simvastatină

lovastatinei şi simvastatinei; astfel, creşte riscul

 

 

de miopatie, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.5).

Inhibitori ai

Avanafil

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

fosfodiesterazei

 

avanafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5)

(PDE5)

Sildenafil

Contraindicat numai atunci când este utilizat

 

 

pentru tratamentul hipertensiunii arteriale

 

 

pulmonare (HAP). Creştere a concentraţiei

 

 

plasmatice a sildenafil. Astfel, creşte posibilitatea

 

 

reacţiilor adverse asociate sildenafilului (care

 

 

includ hipotensiune arterială şi sincopă).

 

 

Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5 pentru administrarea

 

 

concomitentă de sildenafil la pacienţii cu

 

 

disfuncţie erectilă.

 

Vardenafil

Creştere a concentraţiei plasmatice a

 

 

vardenafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5)

Sedative/hipnotice

Midazolam forma de

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

 

administrare orală,

midazolam forma de administrare orală şi

 

triazolam

triazolam. Astfel, creşte riscul de sedare extremă

 

 

şi de deprimare respiratorie din cauza acestor

 

 

medicamente.

 

 

Pentru precauţii privind administrarea parenterală

 

 

a midazolam, vezi pct. 4.5.

Scădere a concentraţiei medicamentului lopinavir/ritonavir

 

 

 

Medicamente care

Sunătoare

Medicamente din plante care conţin sunătoare

conţin plante

 

(Hypericum perforatum) ca urmare a riscului de

medicinale

 

scădere a concentraţiei plasmatice şi a eficacităţii

 

 

clinice a lopinavirului şi ritonavirului (vezi pct.

 

 

4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţi cu afecţiuni coexistente

Insuficienţă hepatică:

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Kaletra la pacienţii cu afecţiuni hepatice severe subiacente. Kaletra este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C care urmează tratament antiretroviral combinat prezintă risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice severe şi care pot pune viaţa în pericol. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexitente, inclusiv hepatită cronică, prezintă o frecvenţă crescută a tulburărilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi conform recomandărilor standard de practică clinică. Dacă la aceşti pacienţi se observă agravarea afecţiunii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

La 7 zile de la iniţierea tratamentului cu lopinavir/ritonavir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale s-a raportat creşterea valorilor transaminazelor cu sau fără creşterea bilirubinei atât la pacienţii mono infectaţi cu HIV-1 cât şi la persoanele la care s-a administrat tratament pentru profilaxia postexpunere. În unele cazuri, tulburările hepatice au fost grave.

Trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare înainte de iniţierea tratamentului cu lopinavir/ritonavir şi trebuie efectuată o monitorizare atentă în timpul tratamentului.

Insuficienţă renală

Deoarece clearance-ul renal al lopinavirului şi ritonavirului este neglijabil, nu se anticipează o creştere a concentraţiilor plasmatice la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece lopinavirul şi ritonavirul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Hemofilie

S-a raportat creşterea sângerărilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroză, la pacienţii cu hemofilie tip A şi B trataţi cu inhibitori de protează. La unii pacienţi s-a administrat în plus factor VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, în cazul întreruperii prealabile a tratamentului cu inhibitori de protează, acesta a fost continuat sau a fost reluat. S-a observat o relaţie de cauzalitate chiar dacă mecanismul de acţiune nu a fost elucidat.

Ca urmare, pacienţii cu hemofilie trebuie informaţi despre posibilitatea creşterii sângerărilor.

Pancreatită

S-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu Kaletra, inclusiv la cei care au dezvoltat hipertrigliceridemie. În majoritatea acestor cazuri, pacienţii au prezentat în antecedente pancreatită şi/sau tratament concomitent cu alte medicamente care pot determina pancreatită. Creşterea semnificativă a trigliceridelor este un factor de risc pentru apariţia pancreatitei. Pacienţii infectaţi cu HIV în stadiu avansat pot prezenta risc de creştere a trigliceridelor şi de apariţie a pancreatitei.

Pancreatita trebuie luată în considerare dacă apar simptome clinice (greaţă, vărsături, dureri abdominale) sau modificări ale valorilor testelor de laborator (cum sunt valori crescute ale lipazei sau amilazei plasmatice), care sugerează pancreatita. Pacienţii care prezintă aceste semne sau simptome trebuie examinaţi iar tratamentul cu Kaletra trebuie întrerupt dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită (vezi pct. 4.8).

Sindrom inflamator de reconstrucție imună

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC) poate să apară o reacţie inflamatorie la germenii patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali care poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomatologiei. De obicei, astfel de reacţii s-au observat în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.

S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves) care apar în cadrul reconstrucției imune; cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Prelungirea intervalului PR

La unii subiecţi adulți sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că lopinavir/ritonavir poate determina prelungirea uşoară, asimptomatică, a intervalului PR. La pacienţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir şi care aveau afecţiuni cardiace organice subiacente şi tulburări de conducere preexistente, sau care utilizau medicamente despre care se cunoaşte că determină prelungirea intervalului PR (cum sunt verapamil sau atazanavir), s-au raportat cazuri rare de bloc atrioventricular de grad 2 sau 3. La aceşti pacienţi, Kaletra trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 5.1).

Greutatea şi parametrii metabolici

În timpul tratamentului antiretroviral poate să apară o creştere a greutății și a valorilor lipidelor sanguine și ale glicemiei. Într-o anumită măsură, astfel de modificări pot fi în legătură cu controlul bolii și cu stilul de viață. În unele cazuri, pentru creşterea lipidelor există dovezi că aceasta este un efect al tratamentului, în timp ce pentru creşterea în greutate nu există dovezi foarte clare ca fiind în legătură cu un anumit tratament. Pentru monitorizarea lipidelor sanguine şi a glicemiei, se face trimitere la ghidurile privind tratamentul HIV disponibile. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate prin măsuri clinice adecvate.

Interacţiuni cu medicamente

Kaletra conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Este posibil ca administrarea Kaletra să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A. Aceste creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, pot determina creşterea sau prelungirea efectului lor terapeutic şi a reacţiilor adverse (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Inhibitorii puternici ai CYP3A4, aşa cum sunt inhibitorii de protează, pot să crească expunerea la bedaquilină ceea ce ar putea să crească riscul reacţiilor adverse ale bedaquilinei. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a bedaquilinei cu lopinavir/ritonavir. Cu toate acestea, dacă beneficiul tratamentului depăşeşte riscul, administrarea concomitentă de bedaquilină cu lopinavir/ritonavir trebuie să se facă cu precauţie. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a electrocardiogramei şi monitorizarea transaminazelor (vezi pct. 4.5 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului al bedaquilinei).

Administrarea concomitentă a delamanid cu un inhibitor puternic al CYP3A (lopinavir/ritonavir) poate să crească uşor expunerea la metabolitul delamanidului, care a fost asociat cu prelungirea intervalului QT. Prin urmare, în cazul în care se consideră necesară administrarea concomitentă a delamanid cu lopinavir/ritonavir, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG pe tot parcursul întregii perioade de tratament cu delamanid (vezi pct. 4.5 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru delamanid).

S-au raportat interacțiuni medicamentoase care au pus viața în pericol și au avut efect letal la pacienții tratați concomitent cu colchicină și inhibitori puternici ai CYP3A așa cum este ritonavir. Este contraindicată administrarea concomitentă de colchicină la pacienţii cu insuficienţă renală și/sau hepatică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Kaletra cu:

-tadalafil, indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, (vezi pct. 4.5);

-riociguat (vezi pct. 4.5);

-vorapaxar (vezi pct. 4.5);

-acid fusidic în infecţiile osteo-articulare (vezi pct. 4.5);

-salmeterol (vezi pct. 4.5);

-rivaroxaban (vezi pct.4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Kaletra cu atorvastatină. Dacă se consideră strict necesară utilizarea atorvastatinei, trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă de atorvastatină cu monitorizarea atentă a reacţiilor adverse. De asemenea este necesară precauţie şi trebuie luată în considerare reducerea dozei, dacă se utilizează Kaletra concomitent cu rosuvastatină. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază, se recomandă utilizarea de pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).

Inhibitori PDE5

La pacienţii care utilizează Kaletra se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescrie sildenafil sau tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează ca administrarea concomitentă de Kaletra cu aceste medicamente să determine creşterea substanţială a concentraţiilor plasmatice ale acestora care pot duce la apariţia reacţiilor adverse asociate cum sunt hipotensiune

arterială, sincopă, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea concomitentă de avanafil sau vardenafil cu lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). Este contraindicată utilizarea concomitentă de Kaletra şi sildenafil indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare cu (vezi pct. 4.3).

Este necesară o atenţie deosebită când se prescrie Kaletra cu prudenţă concomitent cu medicamente cunoscute că induc prelungirea intervalului QT, cum sunt: clorfeniramină, chinidină, eritromicină, claritromicină. Într-adevăr, Kaletra poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent şi acest lucru poate creşte frecvenţa reacţiilor adverse cardiace asociate. În studiile preclinice s-au raportat evenimente cardiace în timpul tratamentului cu Kaletra; prin urmare, până în prezent nu se pot exclude posibilele evenimente cardiace determinate de Kaletra (vezi pct. 4.8 şi 5.3).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de Kaletra cu rifampicină. Rifampicina în asociere cu Kaletra poate determina scăderi importante ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot reduce semnificativ efectul terapeutic al lopinavirului. Expunerea adecvată la lopinavir/ritonavir poate fi atinsă atunci când se utilizează o doză mai mare de Kaletra, dar aceasta este asociată cu un risc crescut de apariţie a efectelor toxice hepatice şi gastrointestinale. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care este considerată absolut necesară (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Kaletra cu fluticazonă sau alţi glucocorticoizi, cum sunt budesonidă și triamcinolon, care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul apariţiei efectelor sistemice determinate de corticosteroizi, incluzând sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei (vezi pct. 4.5).

Alte interacţiuni

Kaletra nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA. Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale. Persoanele tratate cu Kaletra pot dezvolta în continuare infecţii sau alte afecţiuni asociate cu infecţia cu HIV şi cu SIDA.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Kaletra conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori in vitro ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Administrarea concomitentă de Kaletra şi medicamente metabolizate în principal de către CYP3A, poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, care poate creşte sau prelungi efectele terapeutice şi reacţiile adverse ale acestora. Kaletra nu inhibă CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 sau CYP1A2 la concentraţii plasmatice relevante clinic (vezi pct. 4.3).

S-a demonstrat că in vivo, Kaletra îşi induce propria metabolizare şi creşte biotransformarea unor medicamente metabolizate de către izoenzimele citocromului P450 (inclusiv CYP2C9 şi CYP2C19) şi prin glucuronoconjugare. Aceasta poate determina concentraţii plasmatice scăzute şi reducerea potenţială a eficacităţii medicamentelor administrate concomitent.

Medicamentele contraindicate în special datorită amplorii anticipate a interacţiunilor şi din cauza riscului de evenimente adverse grave, sunt enumerate la pct.4.3.

Toate studiile privind interacţiunile, atunci când nu s-a declarat altfel, s-au efectuat folosind Kaletra capsule care determină o expunere la lopinavir mai mică cu 20% decât Kaletra 200/50 mg, comprimate.

Interacţiunile atât cunoscute cât şi cele teoretice cu alte medicamente antiretrovirale selectate şi cu medicamente non-antivirale sunt enumerate în tabelul următor.

Tabel cu date privind interacţiuni cu alte medicamente

Interacţiunile între Kaletra şi medicamente administrate concomitent sunt enumerate în tabelul următor (creştere este indicată “↑”, scădere este indicată “↓”, nemodificat “↔”).

Cu excepţia cazului în care este menţionată specific doza, studiile enumerate în continuare s-au efectuat cu doza recomandată pentru lopinavir/ritonavir (de exemplu 400/100 mg de două ori pe zi).

Medicament administrat

 

Efecte asupra concentraţiei

Recomandări clinice privind

concomitent în funcţie de

 

plasmatice a medicamentului

administrarea concomitentă

aria terapeutică

 

Modificarea valorii mediei

de Kaletra

 

 

 

 

 

geometrice (%) a ASC, Cmax,

 

 

 

Cmin

 

 

 

Mecanismul interacţiunii

 

Medicamente antiretrovirale

 

 

 

Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai revers transcriptazei (INRT)

 

Stavudină, lamivudină

 

Lopinavir: ↔

Nu este necesară ajustarea

 

 

 

 

dozei.

 

 

 

 

Abacavir, zidovudină

 

Abacavir, zidovudină:

Nu se cunoaşte semnificaţia

 

 

 

Pot să scadă concentraţiile

clinică a scăderii concentraţiilor

 

 

 

plasmatice ca urmare a creşterii

plasmatice de abacavir şi

 

 

 

glucuronoconjugării de către

zidovudină

 

 

 

Kaletra.

 

Tenofovir, 300 mg o dată pe zi

 

Tenofovir:

Nu este necesară ajustarea

 

 

 

ASC: ↑ 32%

dozei.

 

 

 

Cmax: ↔

Concentraţiile plasmatice

 

 

 

Cmin: ↑ 51%

crescute ale tenofovir pot

 

 

 

 

exacerba reacţiile adverse

 

 

 

Lopinavir: ↔

asociate administrării tenofovir,

 

 

 

 

inclusiv tulburări renale.

Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT)

 

Efavirenz, 600 mg o dată pe zi

 

Lopinavir:

Atunci când se administrează

 

 

 

ASC: ↓ 20%

concomitent cu efavirenz, doza

 

 

 

Cmax: ↓ 13%

de Kaletra trebuie să fie crescută

 

 

 

Cmin: ↓ 42%

la 500/125 mg de două ori pe zi.

Efavirenz, 600 mg o dată pe zi

 

Lopinavir: ↔

Kaletra nu trebuie să se

 

 

 

(comparativ cu 400/100 mg de

administreze o dată pe zi atunci

(Lopinavir/ritonavir 500/125 mg

 

două ori pe zi administrat în

când se utilizează concomitent

de două ori pe zi)

 

monoterapie)

efavirenz.

Nevirapină, 200 mg de două ori

 

Lopinavir:

Atunci când se administrează

pe zi

 

ASC: ↓ 27%

concomitent cu nevirapină, doza

 

 

 

Cmax: ↓ 19%

de Kaletra trebuie să fie crescută

 

 

 

Cmin: ↓ 51%

la 500/125 mg de două ori pe zi.

 

 

 

 

Kaletra nu trebuie să se

 

 

 

 

administreze o dată pe zi atunci

 

 

 

 

când se utilizează concomitent

 

 

 

 

nevirapină.

Etravirină

Etravirină:

Nu este necesară ajustarea dozei

(Lopinavir/ritonavir comprimate

ASC: ↓ 35%

 

400/100 mg de două ori pe zi)

Cmin: ↓ 45%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Lopinavir :

 

 

ASC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirină

Rilpivirină:

Utilizarea concomitentă de

 

ASC: ↑ 52%

Kaletra cu rilpivirină determină

(Lopinavir/ritonavir capsule

Cmin: ↑ 74%

o creştere a concentraţiilor

400/100 mg de două ori pe zi)

Cmax: ↑ 29%

plasmatice ale rilpivirinei, dar

 

Lopinavir:

nu este necesară ajustarea dozei.

 

 

 

ASC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(inhibiţia enzimelor CYP3A)

 

Antagonist CCR5 HIV

 

 

Maraviroc

Maraviroc:

În timpul utilizării concomitente

 

ASC: ↑ 295%

cu Kaletra 400 mg/100 mg de

 

Cmax: ↑ 97%

două ori pe zi, doza de

 

Ca urmare a inhibării CYP3A

maraviroc trebuie scăzută la

 

de către lopinavir/ritonavir

150 mg de două ori pe zi.

Inhibitor de integrază

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Nu este necesară ajustarea

 

ASC: ↔

dozei.

 

Cmax: ↔

 

 

C12 : ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Administrarea concomitentă cu alţi inhibitori de protează HIV (IP)

Conform recomandărilor actuale de tratament, în general nu se recomandă tratamentul dublu cu inhibitori de protează.

Fosamprenavir/ritonavir

Fosamprenavir:

Administrarea concomitentă de

(700/100 mg de două ori pe zi)

Concentraţiile plasmatice de

fosamprenavir în doze crescute

 

amprenavir scad semnificativ

(1400 mg, de două ori pe zi) cu

(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg

 

lopinavir/ritonavir (533/133 mg

de două ori pe zi)

 

de două ori pe zi), la pacienţii

 

 

trataţi anterior cu inhibitori de

sau

 

protează, comparativ cu

 

 

administrarea dozelor standard

Fosamprenavir (1400 mg de

 

de fosamprenavir/ritonavir, a

două ori pe zi)

 

determinat creşterea incidenţei

 

 

evenimentelor adverse

(Lopinavir/ritonavir 533/133 mg

 

gastro-intestinale şi creşterea

de două ori pe zi)

 

trigliceridelor fără creşterea

 

 

eficacităţii virologice în cazul

 

 

utilizării regimului combinat.

 

 

Administrarea concomitentă a

 

 

acestor medicamente nu este

 

 

recomandată.

 

 

Kaletra nu trebuie să se

 

 

administreze o dată pe zi atunci

 

 

când se utilizează concomitent

 

 

amprenavir.

Indinavir, 600 mg de două ori

Indinavir:

Nu au fost stabilite dozele

pe zi

ASC: ↔

adecvate pentru acest tratament

 

Cmin: ↑ de 3,5 ori

concomitent, în ceea ce priveşte

 

Cmax: ↓

eficacitatea şi siguranţa.

 

(comparativ cu indinavir

 

 

800 mg de trei ori pe zi

 

 

administrat în monoterapie)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(comparativ cu datele deja

 

 

cunoscute)

 

Saquinavir 1000 mg de două ori

Saquinavir: ↔

Nu este necesară ajustarea

pe zi

 

dozei.

 

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Nu se recomandă administrarea

(500/100 mg de două ori pe zi)

ASC: ↓ 55%

concomitentă a acestor

 

Cmin: ↓ 70%

medicamente.

 

Cmax: ↓ 47%

 

 

 

 

Medicamente antiacide

 

 

Omeprazol (40 mg o dată pe

Omeprazol: ↔

Nu este necesară ajustarea

zi)

Lopinavir: ↔

dozei.

 

 

Ranitidină (150 mg doză unică)

Ranitidină: ↔

Nu este necesară ajustarea

 

 

dozei.

 

 

 

Antagonist alfa1 adrenergic

Alfuzosin

Alfuzosin:

Administrarea concomitentă de

 

Ca urmare a inhibării CYP3A

Kaletra şi alfuzosin este

 

de către lopinavir/ritonavir, se

contraindicată (vezi pct. 4.3) din

 

aşteaptă să crească

cauza creşterii toxicităţii legată

 

concentraţiile alfuzosinului.

de alfuzosin, inclusiv

 

 

hipotensiune arterială

Analgezice

 

 

Fentanil

Fentanil

Se recomandă monitorizarea

 

Creşte riscul apariţiei reacţiilor

atentă a reacţiilor adverse (în

 

adverse (deprimare respiratorie,

special a deprimării respiratorii,

 

sedare) datorită concentraţiilor

dar, şi a sedării) atunci când

 

plasmatice crescute ca urmare a

fentanil se administrează

 

inhibării CYP3A4 de către

concomitent cu Kaletra.

 

Kaletra.

 

Antianginos

 

 

Ranolazină

Ca urmare a inhibării CYP3A

Este contraindicată

 

de către lopinavir/ritonavir, se

administrarea concomitentă cu

 

aşteaptă să crească

ranolazină (vezi pct. 4.3).

 

concentraţiile ranolazinei.

 

Antiaritmice

 

 

Amiodaronă, Dronedaronă

Amiodaronă, Dronedaronă:

Este contraindicată

 

Pot să crească concentrațiile

administrarea concomitentă de

 

plasmatice ca urmare a inhibării

Kaletra și amiodaronă sau

 

CYP3A4 de către Kaletra.

dronedaronă (vezi pct. 4.3)

 

 

deoarece poate să crească riscul

 

 

de apariție a aritmiilor sau a

 

 

altor reacții adverse grave.

Digoxină

Digoxină:

Se impune precauţie şi se

 

Pot să crească concentraţiile

recomandă monitorizarea

 

plasmatice ca urmare a inhibării

concentraţiilor plasmatice de

 

glicoproteinei-P de către

digoxină, dacă este posibil, în

 

Kaletra. Creşterea

cazul administrării

 

concentraţiilor plasmatice ale

concomitente de Kaletra cu

 

digoxinei poate diminua în timp,

digoxină. Este necesară

 

datorită apariţiei inducţiei Pgp.

prudenţă deosebită atunci când

 

 

se prescrie Kaletra pacienţilor

 

 

trataţi cu digoxină, deoarece

 

 

efectul inhibitor acut al

 

 

ritonavirului asupra Pgp se

 

 

aşteaptă să crească semnificativ

 

 

concentraţiile plasmatice ale

 

 

digoxinei. Iniţierea

 

 

tratamentului cu digoxină la

 

 

pacienţi trataţi deja cu Kaletra

 

 

este posibil să determine creşteri

 

 

mai mici decât se aşteaptă ale

 

 

concentraţiilor plasmatice de

 

 

digoxină.

Bepridil, lidocaină forma cu

Bepridil, lidocaină forma cu

Se impune precauţie şi atunci

administrare sistemică şi

administrare sistemică,

când este posibil, se recomandă

chinidină

chinidină:

monitorizarea concentraţiei

 

Concentraţiile plasmatice pot să

plasmatice a medicamentului.

 

crească atunci când sunt

 

 

administrate concomitent cu

 

 

Kaletra.

 

Antibiotice

 

 

Claritromicină

Claritromicină:

La pacienţii cu insuficienţă

 

Se anticipează creşteri moderate

renală (ClCr <30 ml/min)

 

ale ASC a claritromicinei ca

trebuie luată în considerare

 

urmare a inhibării CYP3A de

reducerea dozei de

 

către Kaletra.

claritromicină (vezi pct. 4.4).

 

 

Este necesară prudenţă atunci

 

 

când se administrează

 

 

concomitent claritromicină şi

 

 

Kaletra la pacienţii cu

 

 

insuficienţă hepatică sau renală.

Medicamente antineoplazice

 

 

Afatinib

Afatinib:

Este necesară prudență atunci

 

ASC: ↑

când se administrează

(Ritonavir 200 mg de două ori

Cmax: ↑

concomitent afatinib și Kaletra.

pe zi)

 

Consultați Rezumatul

 

Amploarea creșterii depinde de

caracteristicilor produsului

 

momentul administrării

pentru afatinib pentru

 

ritonavirului.

recomandări privind ajustarea

 

 

dozelor. Monitorizați reacțiile

 

Din cauza PRCS (proteine

adverse care sunt în legătură cu

 

rezistente la cancerul de

afatinib.

 

sân/ABCG2) și inhibării

 

 

puternice a P-gp de către

 

 

Kaletra

 

Ceritinib

Concentrațiile serice pot să

Este necesară prudență atunci

 

crească din cauza inhibării

când se administrează

 

CYP3A și a P-gp de către

concomitent ceritinib și Kaletra.

 

Kaletra.

Consultați Rezumatul

 

 

caracteristicilor produsului

 

 

pentru ceritinib pentru

 

 

recomandări privind ajustarea

 

 

dozelor. Monitorizați reacțiile

 

 

adverse care sunt în legătură cu

 

 

ceritinib.

Majoritatea inhibitorilor tirozin

Majoritatea inhibitorilor tirozin

Monitorizare atentă a toleranţei

kinazei, aşa cum sunt dasatinib

kinazei, aşa cum sunt dasatinib

la aceste medicamente

şi nilotinib, vincristină,

şi nilotinib, de asemenea,

antineoplazice.

vinblastină

vincristină şi vinblastină:

 

 

Risc de creştere reacţiilor

 

 

adverse din cauza

 

 

concentraţiilor plasmatice

 

 

crescute ca urmare a inhibării

 

 

CYP3A4 de către Kaletra

 

Anticoagulante

Warfarină

Warfarină:

Se recomandă monitorizarea

 

Concentraţiile plasmatice ale

INR (raport internaţional

 

warfarinei pot fi influenţate în

standardizat).

 

cazul administrării

 

 

concomitente cu Kaletra ca

 

 

urmare a inducţiei CYP2C9.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Administrarea concomitentă de

 

ASC: ↑ 153%

rivaroxaban şi Kaletra poate

(Ritonavir 600 mg de 2 ori pe

Cmax: ↑ 55%

creşte expunerea la rivaroxaban,

Ca urmare a inhibării CYP3A şi

care poate creşte riscul de

zi)

gp-P de către lopinavir/ritonavir

sângerare.

 

 

Nu se recomandă utilizarea de

 

 

rivaroxaban la pacienţii care

 

 

primesc tratament concomitent

 

 

cu Kaletra (vezi pct. 4.4).

Vorapaxar

Concentrațiile serice pot să

Nu se recomandă administrarea

 

crească din cauza inhibării

concomitentă de vorapaxar și

 

CYP3A de către Kaletra.

Kaletra (vezi pct. 4.4 și

 

 

consultați Rezumatul

 

 

caracteristicilor produsului

 

 

pentru vorapaxar).

Anticonvulsivante

 

 

Fenitoină

Fenitoină:

Este necesară prudenţă atunci

 

Concentraţiile plasmatice ale

când se administrează

 

fenitoinei la starea de echilibru

concomitent fenitoină cu

 

au scăzut ca urmare a inducţiei

Kaletra.

 

CYP2C9 şi CYP2C19 de către

Concentraţia fenitoinei trebuie

 

Kaletra.

monitorizată atunci când se

 

 

administrează concomitent cu

 

Lopinavir:

lopinavir/ritonavir.

 

Concentraţiile plasmatice scad

Trebuie avută în vedere

 

ca urmare a inducţiei CYP3A de

creşterea dozei de Kaletra atunci

 

către fenitoină.

când se administrează

 

 

concomitent cu fenitoină. Nu

 

 

există date clinice în ceea ce

 

 

priveşte ajustarea dozei.

 

 

Kaletra nu trebuie să se

 

 

administreze o dată pe zi atunci

 

 

când se utilizează concomitent

 

 

fenitoină.

Carbamazepină şi fenobarbital

Carbamazepină:

Este necesară prudenţă atunci

 

Concentraţiile serice pot să

când se administrează

 

crească ca urmare a inhibării

concomitent carbamazepină sau

 

CYP3A de către Kaletra.

fenobarbital cu Kaletra.

 

 

Concentraţiile plasmatice de

 

Lopinavir:

carbamazepină şi de

 

Concentraţiile plasmatice pot să

fenobarbital trebuie

 

scadă ca urmare a inducţiei

monitorizate atunci când acestea

 

CYP3A de către carbamazepină

sunt administrate concomitent

 

şi fenobarbital.

cu lopinavir/ritonavir.

 

 

Trebuie avută în vedere

 

 

creşterea dozei de Kaletra atunci

 

 

când se administrează

 

 

concomitent cu carbamazepină

 

 

sau fenobarbital. Nu există date

 

 

clinice în ceea ce priveşte

 

 

ajustarea dozei. Kaletra nu

 

 

trebuie să se administreze o dată

 

 

pe zi atunci când se utilizează

 

 

concomitent carbamazepină şi

 

 

fenobarbital.

Lamotrigină şi valproat

Lamotrigină:

Atunci când Kaletra şi acidul

 

ASC: ↓ 50%

valproic sau valproatul sunt

 

Cmax: ↓ 46%

administrate concomitent,

 

Cmin: ↓ 56%

pacienţii trebuie atent

 

 

monitorizaţi pentru un efect

 

Ca urmare a inducerii

scăzut al AVP.

 

glucuronoconjugării

La pacienţii care încep sau

 

lamotriginei

 

Valproat: ↓

opresc Kaletra în timp ce

 

utilizează lamotrigină doză de

 

 

întreţinere:

 

 

poate fi necesar să se crească

 

 

doza de lamotrigină dacă se

 

 

adaugă Kaletra sau să se scadă

 

 

dacă se întrerupe Kaletra; prin

 

 

urmare, pentru a vedea dacă este

 

 

necesară ajustarea dozei de

 

 

lamotrigină, trebuie să se

 

 

monitorizeze concentraţia

 

 

plasmatică a lamotriginei, în

 

 

special înainte şi timp de 2

 

 

săptămâni de la începerea sau

 

 

întreruperea tratamentului cu

 

 

Kaletra.

 

 

La pacienţii care utilizează deja

 

 

Kaletra şi încep tratamentul cu

 

 

lamotrigină:

 

 

nu este necesară altă ajustare a

 

 

dozei de lamotrigină în afară de

 

 

creşterea dozei recomandată.

Antidepresive şi anxiolitice

Trazodonă doză unică

Trazodonă:

Nu se cunoaşte dacă combinaţia

 

ASC: ↑ de 2,4 ori

lopinavir/ritonavir determină o

(Ritonavir, 200 mg de două ori

S-au observat reacţii adverse

creştere similară a expunerii la

pe zi)

cum sunt greaţă, ameţeli,

trazodonă. Administrarea

 

hipotensiune arterială şi sincopă

concomitentă trebuie făcută cu

 

în cazul administrării

precauţie şi trebuie luată în

 

concomitente de trazodonă şi

considerare utilizarea unei doze

 

ritonavir.

mai mici de trazodonă.

Antifungice

 

 

Ketoconazol şi itraconazol

Ketoconazol, itraconazol:

Nu se recomandă doze mari de

 

Concentrațiile serice pot să

ketoconazol şi itraconazol

 

crească în urma inhibării

(>200 mg pe zi).

 

CYP3A de către Kaletra.

 

Voriconazol

Voriconazol:

Administrarea concomitentă de

 

Concentraţiile plasmatice pot să

voriconazol cu doze mici de

 

scadă.

ritonavir (100 mg de două ori pe

 

 

zi), atât cât conţine şi Kaletra,

 

 

trebuie evitată, cu excepţia

 

 

cazurilor în care evaluarea

 

 

raportului beneficiu/risc pentru

 

 

pacient justifică utilizarea de

 

 

voriconazol.

Medicamente antigutoase

 

 

Colchicină doză unică

Colchicină:

Administrarea concomitentă de

 

ASC: ↑ 3 ori

Kaletra cu colchicină este

(Ritonavir 200 mg de două ori

Cmax: ↑ 1,8 ori

contraindicată la pacienţii cu

pe zi)

Ca urmare a inhibării gp-P

insuficienţă renală și/sau

 

şi/sau CYP3A4 de către

hepatică din cauza creşterii

 

ritonavir.

potenţiale a reacțiilor adverse

 

 

grave și/sau care pun viața în

 

 

pericol cum este toxicitatea

 

 

neuromusculară a colchicinei

 

 

(inclusiv rabdomioliză) (vezi

 

 

pct. 4.3 și 4.4). Se recomandă

 

 

scăderea dozei sau întreruperea

 

 

tratamentului cu colchicină la

 

 

pacienții cu funcția renală sau

 

 

hepatică normală dacă este

 

 

necesar tratamentul cu Kaletra.

 

 

Consultați informațiile privind

 

 

prescrierea pentru colchicină.

Antiinfecțioase

Acid fusidic

Acid fusidic:

Administrarea concomitentă de

 

Concentraţiile pot să crească ca

Kaletra cu acid fusidic în

 

afecţiunile dermatologice este

 

urmare a inhibării CYP3A de

contraindicată din cauza

 

către lopinavir/ritonavir.

creşterii riscului de reacţii

 

 

adverse ale acidului fusidic, în

 

 

special rabdomioliza (vezi pct.

 

 

4.3). Atunci când acesta se

 

 

utilizează pentru infecţiile

 

 

osteo-articulare, în cazul în care

 

 

administrarea concomitentă este

 

 

inevitabilă, se recomandă

 

 

monitorizarea clinică atentă a

 

 

reacţiilor adverse musculare

 

 

(vezi pct. 4.4).

Antimicobacteriene

 

 

Bedaquilină

Bedaquilină:

Utilizarea concomitentă a

(doză unică)

ASC: ↑ 22%

bedaquilinei cu

(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg

Cmax: ↔

lopinavir/ritonavir trebuie

 

evitată din cauza riscului de

de două ori pe zi, doze multiple)

În timpul administrării

apariţie a evenimentelor adverse

 

concomitente pe termen lung cu

ale bedaquilinei. Dacă

 

lopinavir/ritonavir, s-a

beneficiul tratamentului

 

observant un efect mai

depăşeşte riscul, administrarea

 

pronunţat al expunerii la

concomitentă de bedaquilină cu

 

bedaquilina plasmatică

lopinavir/ritonavir trebuie să se

 

 

facă cu precauţie. Se recomandă

 

Probabil din cauza inhibării

monitorizarea mai frecventă a

 

CYP3A4 de către

electrocardiogramei şi

 

lopinavir/ritonavir.

monitorizarea transaminazelor

 

 

(vezi pct. 4.4 și consultaţi

 

 

Rezumatul caracteristicilor

 

 

produsului al bedaquilinei).

Delamanid (100 mg de două ori

Delamanid :

Din cauza riscului prelungirii

pe zi)

ASC: ↑ 22%

intervalului QT asociată cu

 

 

DM-6705, dacă se consideră

(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg

DM-6705 (metabolitul activ al

necesară administrarea

de două ori pe zi)

delamanid):

concomitentă a delamanid cu

 

ASC: ↑ 30%

lopinavir/ritonavir, se

 

 

recomandă monitorizarea

 

Un efect mai crescut la

frecventă a ECG pe parcursul

 

expunerea la DM-6705 poate fi

întregii perioade de tratament cu

 

observat în timpul administrării

delamanid (vezi 4.4 şi consultaţi

 

concomitente cu

Rezumatul caracteristicilor

 

lopinavir/ritonavir.

produsului pentru delamanid).

Rifabutină 150 mg o dată pe zi

Rifabutină (substanţa activă şi

Atunci când se utilizează în

 

metabolitul său activ

asociere cu Kaletra, doza

 

25-O-dezacetil):

recomandată de rifabutină este

 

ASC: ↑ de 5,7 ori

de 150 mg de 3 ori pe

 

Cmax: ↑ de 3,5 ori

săptămână în zile stabilite (de

 

 

exemplu luni-miercuri-vineri).

 

 

Se impune monitorizarea atentă

 

 

a reacţiilor adverse asociate

 

 

rifabutinei, inclusiv neutropenie

 

 

şi uveită, din cauza unei creşteri

 

 

anticipate a expunerii la

 

 

rifabutină. La pacienţii la care

 

 

doza de 150 mg de 3 ori pe

 

 

săptămână nu este tolerată, se

 

 

recomandă reducerea

 

 

suplimentară a dozei de

 

 

rifabutină la 150 mg de 2 ori pe

 

 

săptămână în zile stabilite.

 

 

Trebuie avut în vedere faptul că

 

 

doza de 150 mg administrată de

 

 

două ori pe săptămână nu oferă

 

 

o expunere optimă la rifabutină,

 

 

determinând un risc de apariţie a

 

 

rezistenţei la rifamicină şi eşec

 

 

terapeutic. Nu este necesară

 

 

ajustarea dozei de Kaletra.

Rifampicină

Lopinavir:

Nu se recomandă administrarea

 

S-au observat scăderi

concomitentă de Kaletra cu

 

importante ale concentraţiilor

rifampicină, deoarece poate

 

plasmatice de lopinavir ca

determina scăderi importante ale

 

urmare a inducţiei CYP3A de

concentraţiilor plasmatice de

 

către rifampicină.

lopinavir, care la rândul lor pot

 

 

să reducă semnificativ efectul

 

 

terapeutic al lopinavir.

 

 

Ajustarea dozei de Kaletra la

 

 

400 mg/400 mg (de exemplu

 

 

Kaletra 400/100 mg + ritonavir

 

 

300 mg) de două ori pe zi a

 

 

permis compensarea efectului

 

 

inductor al rifampicinei asupra

 

 

CYP 3A4. Cu toate acestea,

 

 

această ajustare a dozei poate fi

 

 

asociată cu o creştere a

 

 

ALT/AST şi cu o creştere a

 

 

tulburărilor gastrointestinale. Ca

 

 

urmare, această administrare

 

 

concomitentă trebuie evitată, cu

 

 

excepţia cazului în care se

 

 

consideră că este absolut

 

 

necesară. Dacă s-a hotărât că

 

 

această administrare

 

 

concomitentă nu poate fi evitată,

 

 

o doză mai mare de Kaletra de

 

 

400 mg/400 mg de două ori pe

 

 

zi poate fi administrată

 

 

concomitent cu rifampicina cu

 

 

monitorizarea atentă a siguranţei

 

 

 

 

şi a efectului terapeutic ale

 

 

medicamentului. Doza de

 

 

Kaletra trebuie crescută treptat

 

 

numai după iniţierea

 

 

tratamentului cu rifampicină

 

 

(vezi pct. 4.4).

Antipsihotice

 

 

Lurasidonă

Ca urmare a inhibării CYP3A

Este contraindicată

 

de către lopinavir/ritonavir, se

administrarea concomitentă cu

 

aşteaptă creşterea

lurasidonă (vezi pct. 4.3).

 

concentrațiilor de lurasidonă.

 

Quetiapină

Ca urmare a inhibării CYP3A

Este contraindicată

 

de către lopinavir/ritonavir, se

administrarea concomitentă de

 

aşteaptă creşterea

Kaletra şi quetiapină, deoarece

 

concentrațiilor de quetiapină.

poate creşte efectele toxice ale

 

 

quetiapinei.

Bezodiazepine

 

 

Midazolam

Midazolam forma de

Kaletra nu trebuie utilizat

 

administrare orală:

concomitent cu forma orală de

 

ASC: ↑ de 13 ori

midazolam (vezi pct. 4.3), în

 

Midazolam forma injectabilă:

timp ce utilizarea concomitentă

 

ASC: ↑ de 4 ori

de Kaletra cu midazolam forma

 

Ca urmare a inhibării CYP3A

injectabilă trebuie făcută cu

 

de către Kaletra.

prudenţă. Dacă se administrează

 

 

Kaletra concomitent cu

 

 

midazolam forma injectabilă,

 

 

această administrare trebuie

 

 

făcută în secţia de terapie

 

 

intensivă (ATI) sau secţii

 

 

similare care asigură

 

 

monitorizare clinică şi abordare

 

 

medicală adecvată în caz de

 

 

deprimare respiratorie şi/sau

 

 

sedare prelungită. Trebuie avută

 

 

în vedere ajustarea dozei de

 

 

midazolam în special dacă se

 

 

utilizează mai mult de o singură

 

 

doză.

Agonist beta2-adrenergic (cu durată lungă de acţiune)

 

Salmeterol

Salmeterol:

Utilizarea concomitentă poate

 

Se așteaptă creșterea

determina creşterea riscului de

 

concentraţiilor plasmatice ca

reacţii adverse cardiovasculare

 

urmare a inhibării CYP3A de

asociate cu salmeterol, inclusiv

 

către lopinavir/ritonavir.

prelungirea intervalului QT,

 

 

palpitaţii şi tahicardie sinusală.

 

 

Prin urmare, nu se recomandă

 

 

administrarea concomitentă de

 

 

Kaletra cu salmeterol (vezi pct.

 

 

4.4).

Blocante ale canalelor de calciu

 

 

Felodipină, nifedipină şi

Felodipină, nifedipină şi

Se recomandă monitorizarea

nicarpidină

nicarpidină:

clinică a efectelor terapeutice şi

 

Concentraţiile plasmatice pot să

a reacţiilor adverse atunci când

 

crească în urma inhibării

aceste medicamente se

 

CYP3A de către Kaletra.

administrează concomitent cu

 

 

Kaletra.

 

 

Corticosteroizi

Dexametazonă

Lopinavir:

Se recomandă monitorizarea

 

Concentraţiile plasmatice pot să

clinică a eficacităţii antivirale

 

scadă ca urmare a inducţiei

atunci când aceste medicamente

 

CYP3A de către dexametazonă.

se administrează concomitent cu

 

 

Kaletra.

Propionat de fluticazonă,

Propionat de fluticazonă, 50 g

Efecte de intensitate mai mare

budosenidă, trimacinolon în

intranazal de patru ori pe zi:

se anticipează în cazul

formele farmaceutice cu

Concentraţiile plasmatice: ↑

administrării pe cale inhalatorie

administrare inhalatorie,

Concentraţiile cortizolului:

a propionatului de fluticazonă.

injectabilă sau intranazală

↓ 86%

S-au raportat efecte

 

 

corticosteroide sistemice,

 

 

inclusiv sindrom Cushing şi

 

 

supresie corticosuprarenală la

 

 

pacienţii care au utilizat

 

 

concomitent ritonavir şi

 

 

propionat de fluticazonă pe cale

 

 

intranazală sau inhalatorie; acest

 

 

lucru se constată şi în cazul altor

 

 

corticosteroizi metabolizaţi de

 

 

către izoenzima CYP3A a

 

 

citocromului P450, de exemplu

 

 

budesonidă și triamcinolon. În

 

 

consecinţă, nu se recomandă

 

 

administrarea concomitentă de

 

 

Kaletra cu aceşti corticosteroizi,

 

 

decât dacă beneficiul potenţial

 

 

al tratamentului depăşeşte riscul

 

 

efectelor corticosteroide

 

 

sistemice (vezi pct. 4.4).

 

 

Trebuie luată în considerare fie

 

 

scăderea dozei de corticosteroid

 

 

şi monitorizarea atentă a

 

 

efectelor locale şi sistemice, fie

 

 

utilizarea unui corticosteroid

 

 

care nu este metabolizat de către

 

 

CYP3A4 (de exemplu

 

 

beclometazonă). În plus, în

 

 

cazul întreruperii administrării

 

 

corticosteroizilor, este posibil ca

 

 

scăderea progresivă a dozelor să

 

 

necesite o perioadă mai lungă de

 

 

timp.

Inhibitori de fosfodiesterază (PDE5)

 

Avanafil

Avanafil:

Este contraindicată utilizarea

(ritonavir 600 mg de două ori pe

ASC: ↑ de 13 ori

avanafilului cu Kaletra (vezi

zi)

Ca urmare a inhibării CYP3A

pct. 4.3).

 

de către lopinavir/ritonavir.

 

Tadalafil

Tadalafil:

În tratamentul hipertensiunii

 

ASC: ↑ de 2 ori

arteriale pulmonare:

 

Ca urmare a inhibării CYP3A4

Este contraindicată

 

de către lopinavir/ritonavir.

administrarea concomitentă de

 

 

Kaletra cu sildenafil (vezi pct.

 

 

4.3). Nu se recomandă

 

 

administrarea concomitentă de

 

 

Kaletra cu tadalafil.

 

 

În tratamentul disfuncţiei

Sildenafil

Sildenafil:

erectile:

 

ASC: ↑ de 11 ori

Este necesară atenţie deosebită

 

Ca urmare a inhibării CYP3A

atunci când se prescrie sildenafil

 

de către lopinavir/ritonavir.

sau tadalafil pacienţilor cărora li

 

 

se administrează Kaletra şi

 

 

monitorizarea atentă a

 

 

evenimentelor adverse cum sunt

 

 

hipotensiune arterială, sincopă,

 

 

tulburări de vedere şi erecţie

 

 

prelungită (vezi pct. 4.4). Atunci

 

 

când se administrează

 

 

concomitent cu Kaletra, dozele

 

 

de sildenafil nu trebuie să

 

 

depăşească 25 mg în 48 ore, iar

 

 

dozele de tadalafil nu trebuie să

 

 

depăşească 10 mg la interval de

 

 

72 ore.

Vardenafil

Vardenafil:

Este contraindicată utilizarea

 

ASC: ↑ de 49 ori

concomitentă de vardenafil cu

 

Ca urmare a inhibării CYP3A

Kaletra (vezi pct. 4.3).

 

de către Kaletra

 

Inhibitori ai proteazei VHC

 

 

Boceprevir 800 mg de trei ori pe

Boceprevir:

Nu se recomandă utilizarea

zi

ASC: ↓ 45%

concomitentă de Kaletra cu

 

Cmax: ↓ 50%

boceprevir.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

ASC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

 

 

 

Simeprevir 200 mg zilnic

Simeprevir:

Nu se recomandă utilizarea

(ritonavir 100 mg de două ori pe

ASC: ↑ 7,2 ori

concomitentă de Kaletra cu

zi)

Cmax: ↑ 4,7 ori

simeprevir.

 

Cmin: ↑ 14,4 ori

 

Telaprevir 750 mg de trei ori pe

Telaprevir:

Nu se recomandă utilizarea

zi

ASC: ↓ 54%

concomitentă de Kaletra cu

 

Cmax: ↓ 53%

telaprevir.

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Produse din plante medicinale

Sunătoare (Hypericum

Lopinavir:

Preparatele din plante

perforatum)

Concentraţiile plasmatice pot să

medicinale care conţin

 

scadă ca urmare a inhibării

sunătoare nu trebuie asociate cu

 

CYP3A de către preparatele din

lopinavir şi ritonavir. Dacă un

 

plante medicinale care conţin

pacient utilizează deja

 

sunătoare.

sunătoare, administrarea

 

 

acesteia trebuie întreruptă şi,

 

 

dacă este posibil, se verifică

 

 

încărcătura virală.

 

 

Concentraţiile plasmatice de

 

 

lopinavir şi ritonavir pot să

 

 

crească după întreruperea

 

 

administrării preparatelor

 

 

conţinând sunătoare. Este

 

 

posibil ca doza de Kaletra să

 

 

necesite ajustare. Efectul

 

 

inductor poate persista cel puţin

 

 

2 săptămâni după oprirea

 

 

tratamentului cu sunătoare (vezi

 

 

pct. 4.3). Prin urmare,

 

 

administrarea Kaletra poate să

 

 

înceapă în condiţii de siguranţă

 

 

la 2 săptămâni după întreruperea

 

 

administrării preparatelor

 

 

conţinând sunătoare.

Imunosupresoare

 

 

Ciclosporină, sirolimus

Ciclosporină, sirolimus

Se recomandă monitorizarea cu

(rapamicină) şi tacrolimus

(rapamicină), tacrolimus:

frecvenţă mai mare a

 

Concentraţiile plasmatice pot să

concentraţiilor terapeutice, până

 

crească ca urmare a inhibării

când concentraţiile plasmatice

 

CYP3A de către Kaletra.

ale acestor medicamente se

 

 

stabilizează.

Medicamente hipolipemiante

 

 

Lovastatină şi simvastatină

Lovastatină, simvastatină:

Deoarece concentraţiile

 

Creştere marcată a

plasmatice crescute ale

 

concentraţiilor plasmatice ca

inhibitorilor de HMG-CoA

 

urmare a inhibării CYP3A de

reductază pot determina

 

către Kaletra.

miopatie, inclusiv rabdomioliză,

 

 

asocierea acestor medicamente

 

 

cu Kaletra este contraindicată

 

 

(vezi pct. 4.3).

Atorvastatină

Atorvastatină:

Nu se recomandă administrarea

 

ASC: ↑ de 5,9 ori

concomitentă cu atorvastatină.

 

Cmax: ↑ de 4,7 ori

Dacă utilizarea atorvastatinei

 

Ca urmare a inhibării CYP3A

este absolut necesară, trebuie să

 

de către Kaletra.

se administreze cea mai mică

 

 

doză posibilă cu monitorizare

 

 

atentă a reacţiilor adverse (vezi

 

 

pct. 4.4).

Rosuvastatină, 20 mg o dată pe

Rosuvastatină:

Este necesară precauţie şi

zi.

ASC: ↑ de 2 ori

trebuie luată în considerare

 

Cmax: ↑ de 5 ori

reducerea dozei de rosuvastatină

 

Deşi rosuvastatina este

atunci când Kaletra se

 

metabolizată în proporţie mică

administrează concomitent (vezi

 

de CYP3A4, s-a observat o

pct. 4.4).

 

creştere a concentraţiilor

 

 

plasmatice a acesteia.

 

 

Mecanismul acestei interacţiuni

 

 

se poate datora inhibării

 

 

proteinelor transportoare.

 

Fluvastatină sau pravastatină

Fluvastatină, pravastatină:

Dacă este indicat tratamentul cu

 

Nu se anticipează interacţiuni

un inhibitor de HMG-CoA

 

relevante clinic.

reductază, se recomandă

 

Pravastatina nu este

fluvastatina sau pravastatina.

 

metabolizată de CYP450.

 

 

Fluvastatina este parţial

 

 

metabolizată de CYP2C9.

 

Opioide

 

 

Buprenorfină, 16 mg o dată pe

Buprenorfină: ↔

Nu este necesară ajustarea

zi

 

dozei.

Metadonă

Metadonă: ↓

Se recomandă monitorizarea

 

 

concentraţiilor plasmatice de

 

 

metadonă.

Contraceptive orale

 

 

Etinilestradiol

Etinilestradiol: ↓

În cazul administrării

 

 

concomitente de Kaletra cu

 

 

contraceptive care conţin

 

 

etinilestradiol (indiferent de

 

 

forma de prezentare a

 

 

contraceptivului, de exemplu cel

 

 

cu administrare orală sau sub

 

 

formă de plasture), trebuie

 

 

utilizate metode suplimentare de

 

 

contracepţie.

Medicamente care ajută la renunţarea la fumat

 

Bupropionă

Bupropionă şi metabolitul său

Dacă este absolut necesară

 

activ, hidroxibupropionă:

administrarea concomitentă de

 

ASC şi Cmax ↓ ~50%

lopinavir/ritonavir cu

 

 

bupropionă, aceasta trebuie

 

Acest efect poate fi ca urmare a

făcută cu monitorizare clinică

 

inducţiei metabolismului

atentă în ceea ce priveşte

 

bupropionei.

eficacitatea bupropionei, fără

 

 

creşterea dozei recomandate, în

 

 

pofida efectului inductor

 

 

observat.

Medicamente vasodilatatoare

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Trebuie precauţie în cazul în

 

Concentraţiile plasmatice ale

care se administrează

 

lopinavir/ritonavir pot să scadă

concomitent Kaletra cu

 

ca urmare a inducerii CYP3A4

bosentan.

 

de către bosentan.

Atunci când Kaletra se

 

 

 

Bosentan:

administrează concomitent cu

 

ASC: ↑ 5-ori

bosentan, mai ales în prima

 

Cmax: ↑ 6-ori

săptămână de administrare

 

Iniţial, Cmin a bosentan: ↑ de

concomitentă, trebuie controlată

 

aproximativ 48-ori.

eficacitatea tratamentului pentru

 

Ca urmare a inhibării CYP3A4

HIV şi pacienţii trebuie

 

de către lopinavir/ritonavir.

monitorizaţi atent pentru

 

 

toxicitatea asociată

 

 

bosentanului.

Riociguat

Concentrațiile serice pot să

Nu se recomandă administrarea

 

crească din cauza inhibării

concomitentă de riociguat și

 

cyp3a și a p-gp de către kaletra.

kaletra (vezi pct. 4.4 și

 

 

consultați rezumatul

 

 

caracteristicilor produsului

 

 

pentru riociguat).

Alte medicamente

Pe baza profilelor metabolice cunoscute, nu se anticipează interacţiuni semnificative clinic între

Kaletra şi dapsonă, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicină sau fluconazol.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptara

Sarcină

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi ca urmare pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou născut, pentru a stabili siguranţa fătului, trebuie luate în considerare studiile efectuate la animale precum şi experienţa clinică la gravide.

A fost studiată utilizarea lopinavir/ritonavir în timpul sarcinii la peste 3000 femei, inclusiv în timpul primului trimestru de sarcină la peste 1000 femei.

În supravegherea după punerea pe piaţă prin intermediul Registrului Antiretroviral al Gravidelor iniţiat în ianuarie 1989, la un număr de peste 1000 femei expuse la Kaletra în timpul primului trimestru de sarcină nu s-a observat risc crescut de apariţie a defectelor la naştere după expunere. Prevalenţa defectelor la naştere după expunerea la lopinavir în orice trimestru este comparabilă cu prevalenţa observată la populaţia generală. Nu s-a observat nicio caracteristică a defectelor la naştere sugestivă pentru o etiologie comună. Studiile efectuate la animale au indicat o toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza datelor menţionate, este puţin probabil un risc malformativ la om. Dacă este necesar din punct de vedere clinic, lopinavir se poate utiliza în timpul sarcinii.

Alăptare

În studiile la şobolan s-a arătat că lopinavirul se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă acest medicament se excretă în laptele uman. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze în nici un caz, pentru a evita transmiterea HIV.

Fertilitate

Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Nu sunt disponibile date privind efectul lopinavir/ritonavir asupra fertilităţii la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pacienţii trebuie atenţionaţi că a fost raportată greaţă în timpul tratamentului cu Kaletra (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa Kaletra a fost studiată la peste 2600 pacienţi în studii clinice de fază II-IV, dintre care la peste 700 s-a administrat o doză de 800/200 mg (6 capsule sau 4 comprimate) o dată pe zi. În ceea ce priveşte inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT), în unele studii, Kaletra a fost utilizat în asociere cu efavirenz sau nevirapină.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în legătură cu Kaletra în timpul studiilor clinice au fost diaree, greaţă, vărsături, hipertrigliceridemie şi hipercolesterolemie. Diareea, greaţa şi vărsăturile pot să apară la începutul tratamentului, în timp ce hipertrigliceridemia şi hipercolesterolemia pot să apară mai târziu, pe parcursul tratamentului. În studiile clinice de fază II-IV, reacţiile adverse legate de tratament au dus la retragerea prematură din studiu a 7% dintre subiecţi.

Este important de reţinut că s-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu Kaletra, inclusiv la cei care au dezvoltat hipertrigliceridemie. În plus, în timpul tratamentului cu Kaletra s-au raportat cazuri rare de creşteri ale intervalului PR (vezi pct. 4.4).

b. Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Reacţii adverse raportate în studii clinice şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă, la adulţi şi copii:

Următoarele evenimente au fost identificate ca fiind reacţii adverse. Categoria de frecvenţă include toate evenimentele raportate, de intensitate moderată până la severă, indiferent de evaluarea cauzalităţii individuale. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi<1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Evenimentele notate ca având frecvenţa “Necunoscută” au fost identificate în timpul supravegherii după punerea pe piaţă.

Reacţii adverse în studii clinice şi după punerea pe piaţă la pacienţi adulţi

Aparate, organe și sisteme

 

 

Frecvența

Reacția adversă

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

Foarte frecvente

Infecţii ale căilor respiratorii superioare

 

Frecvente

 

Infecţii ale căilor respiratorii inferioare, infecţii

 

 

 

 

cutanate inclusiv celulită, foliculită şi furuncul

Tulburări hematologice şi

Frecvente

 

Anemie, leucopenie, neutropenie,

limfatice

 

 

 

limfadenopatie

 

Tulburări ale sistemului

Frecvente

 

Hipersensibilitate, inclusiv urticarie şi

imunitar

 

 

 

angioedem

 

 

Mai puţin

 

Sindrom inflamator de reconstrucție imună

 

frecvente

 

 

 

Tulburări endocrine

Mai puţin

 

Hipogonadism

 

 

frecvente

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi de

Frecvente

Modificări ale glicemiei, inclusiv diabet

nutriţie

 

zaharat, hipertrigliceridemie,

 

 

hipercolesterolemie, scădere ponderală,

 

 

scădere a apetitului alimentar

 

Mai puţin

Creştere ponderală, creştere a apetitului

 

frecvente

alimentar

Tulburări psihice

Frecvente

Anxietate

 

Mai puţin

Coşmaruri, scădere a libidoului

 

frecvente

 

Tulburări ale sistemului

Frecvente

Cefalee (inclusiv migrenă), neuropatie

nervos

 

(inclusiv neuropatie periferică), ameţeli,

 

 

insomnie

 

Mai puţin

Accident vascular cerebral, convulsii,

 

frecvente

disgeuzie, ageuzie, tremor

Tulburări oculare

Mai puţin

Tulburări de vedere

 

frecvente

 

Tulburări acustice şi

Mai puţin

Tinitus, vertij

vestibulare

frecvente

 

Tulburări cardiace

Mai puţin

Ateroscleroză manifestată prin infarct

 

frecvente

miocardic, bloc atrioventricular, insuficienţă

 

 

tricuspidiană

Tulburări vasculare

Frecvente

Hipertensiune arterială

 

Mai puţin

Tromboză venoasă profundă

 

frecvente

 

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente

Diaree, greaţă

 

Frecvente

Pancreatită1 , vărsături, boală de reflux

 

 

gastroesofagian, gastroenterită şi colită, dureri

 

 

abdominale (regiunea superioară şi inferioară),

 

 

distensie abdominală, dispepsie, hemoroizi,

 

 

flatulenţă

 

Mai puţin

Hemoragie gastro-intestinală inclusiv ulcer

 

frecvente

gastric şi duodenal, duodenită, gastrită şi

 

 

rectoragie, stomatită şi ulceraţii bucale,

 

 

incontinenţă fecală, constipaţie, xerostomie

Tulburări hepatobiliare

Frecvente

Hepatită inclusiv creşteri ale AST, ALT şi

 

 

GGT

 

Mai puţin

Steatoză hepatică, hepatomegalie, colangită,

 

frecvente

hiperbilirubinemie

 

Necunoscută

Icter

Tulburări cutanate şi ale

Frecvente

Erupţie cutanată tranzitorie inclusiv erupţie

ţesutului subcutanat

 

cutanată maculopapulară, dermatită/erupţie

 

 

cutanată inclusiv eczemă şi dermatită

 

 

seboreică, transpiraţii nocturne, prurit

 

Mai puţin

Alopecie, capilarită, vasculită

 

frecvente

 

 

Necunoscută

Sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice

Frecvente

Mialgie, durere musculară şi osoasă inclusiv

 

şi ale ţesutului conjunctiv

 

artralgie şi dorsalgie, tulburări musculare cum

 

 

 

sunt slăbiciune musculară şi spasme musculare

 

 

Mai puţin

Rabdomioliză, osteonecroză

 

 

frecvente

 

 

Tulburări renale şi ale căilor

Mai puţin

Scădere a clearance-ului creatininei, nefrită,

 

urinare

frecvente

hematurie

 

Tulburări ale aparatului

Frecvente

Disfuncţie erectilă, tulburări ale menstruaţiei -

 

genital şi sânului

 

amenoree, menoragie

 

Tulburări generale şi la

Frecvente

Fatigabilitate inclusiv astenie

 

nivelul locului de

 

 

administrare

 

 

Vezi pct. 4.4: pancreatită şi lipide

 

 

c. Descrierea reacţiilor adverse menţionate

S-a raportat sindrom Cushing la pacienţii care utilizează ritonavir concomitent cu propionat de fluticazonă administrat pe cale inhalatorie sau intranazală; de asemenea, acest sindrom poate să apară şi la alţi corticosteroizi metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A a citocromului P450 3A, de exemplu budesonidă (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Pe parcursul tratamentului cu inhibitori de protează, în special în asociere cu inhibitori nucleozidici de revers transcriptază, s-au raportat creşteri ale creatinfosfokinazei (CPK), mialgie, miozită şi, rar, rabdomioliză.

Parametrii metabolici

În timpul tratamentului antiretroviral, pot să crească greutatea şi valorile lipidelor sanguine şi ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), pot să apară reacţii inflamatorii până la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale. S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului

(vezi pct. 4.4).

S-au raportat cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi, cu boală HIV avansată sau cu expunere de lungă durată la tratamentul antiretroviral combinat (TARC). Frecvenţa cu care apare această reacţie este necunoscută (vezi pct. 4.4).

d. Copii şi adolescenţi

La copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, profilul de siguranţă este similar cu cel observat la adulţi (vezi

Tabelul la pct. b).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin sistemul național de raportare menţionat în Anexa 5.

4.9 Supradozaj

Până în prezent, la om există experienţă limitată privind supradozajul acut cu Kaletra.

Reacţiile adverse observate la câine au inclus salivaţie, vărsături şi diaree/scaune anormale. La şoarece, şobolan şi câine s-au observat semne de toxicitate care au inclus scăderea activităţii, ataxie, emaciere, deshidratare şi tremor.

Nu există antidot specific pentru supradozajul cu Kaletra. Tratamentul supradozajului cu Kaletra constă în măsuri generale de susţinere care includ monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este necesar, substanţa activă neabsorbită se elimină prin provocarea emezei sau prin lavaj gastric. De asemenea, pentru îndepărtarea substanţei active neabsorbite se poate utiliza administrarea de cărbune activat. Deoarece Kaletra se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea semnificativă a substanţei active.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiilor cu HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR10.

Mecanism de acţiune

Lopinavirul este responsabil de activitatea antivirală a Kaletra. Lopinavirul este un inhibitor al proteazelor HIV-1 şi HIV-2. Inhibarea proteazei HIV previne scindarea poliproteinei gag-pol şi are drept rezultat producerea de particule virale imature, neinfectante.

Modificări ale electrocardiogramei

Într-un studiu randomizat încrucişat controlat activ (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi) şi placebo la 39 adulţi sănătoşi, în ziua 3 a fost evaluat prin 10 măsurători, timp de peste 12 ore, intervalul QTcF. Valoarea maximă a diferenţei medii (limita superioară a intervalului de încredere 95%) a intervalului QTcF faţă de grupul placebo a fost de 3,6 (6,3) în grupul la care s-au administrat lopinavir/ritonavir

400/100 mg de două ori pe zi, respectiv 13,1 (15,8) în grupul la care s-au administrat 800/200 mg de două ori pe zi. Prelungirea intervalului QRS de la 6 ms la 9,5 ms indusă de doza mare de lopinavir/ritonavir (800/200 mg de două ori pe zi) contribuie la prelungirea QT. La starea de echilibru, cele două regimuri au determinat în ziua 3 expuneri de aproximativ 1,5, respectiv, de 3 ori mai mari faţă de cele observate la lopinavir/ritonavir la dozele recomandate o dată pe zi sau de două ori pe zi. Niciun subiect nu a avut o prelungire a intervalului QTcF ≥60 msec faţă de valoarea iniţială sau o depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, de 500 msec.

În acelaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir a fost observată de asemenea o prelungire modestă a intervalului PR. Variaţia medie faţă de valoarea iniţială a intervalului PR s-a modificat de la 11,6 ms la 24,4 ms într-un interval de 12 ore după administrarea dozei. Intervalul maxim PR a fost de 286 msec şi nu s-a observat niciun bloc cardiac de gradul doi sau trei (vezi pct. 4.4).

Activitate antivirală in vitro

Activitatea antivirală in vitro a lopinavirului împotriva tulpinilor HIV de laborator şi clinice a fost evaluată pe liniile celulare limfoblastice infectate acut, respectiv pe limfocitele din sângele periferic. În absenţa serului uman, valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva a cinci tulpini de laborator de HIV-1 diferite, a fost de 19 nM. În absenţa şi în prezenţa serului uman 50%, valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva HIV–1HIB pe celule MT4 a fost de 17 nM, respectiv 102 nM. În absenţa serului uman, valoarea medie CE50 a lopinavirului a fost de 6,5 nM faţă de câteva tulpini clinice de HIV-1.

Rezistenţă

Selectarea rezistenţei in vitro

S-au selectat tulpini HIV-1 cu sensibilitate scăzută la lopinavir. In vitro, s-au efectuat treceri seriate ale HIV-1 cu lopinavir în monoterapie şi cu lopinavir plus ritonavir, în proporţii corespunzătoare celor observate pentru intervalele de concentraţii plasmatice realizate de tratamentul cu Kaletra. Analizele genotipice şi fenotipice ale virusurilor selectate în urma acestor treceri seriate sugerează că prezenţa ritonavirului, în aceste raporturi de concentraţie, nu are o influenţă măsurabilă asupra selecţiei virusurilor rezistente la lopinavir. În ansamblu, caracteristicile in vitro ale rezistenţei fenotipice încrucişate între lopinavir şi alţi inhibitori de protează sugerează că sensibilitatea scăzută la lopinavir se corelează strâns cu sensibilitate scăzută la ritonavir şi indinavir, dar nu şi cu sensibilitatea scăzută la amprenavir, saquinavir şi nelfinavir.

Analiza rezistenţei la pacienţii netrataţi anterior cu ARV

În studiile clinice în care s-a analizat un număr limitat de tulpini virale, nu s-a observat selectarea rezistenţei la lopinavir la pacienţii netrataţi anterior cu ARV care nu au avut rezistenţă semnificativă la inhibitori de protează la iniţierea tratamentului. Vezi în continuare descrierea detaliată a studiilor clinice.

Analiza rezistenţei la pacienţii trataţi anterior cu IP

În 2 studii de Fază II şi unul de Fază III, selecţia rezistenţei la lopinavir la pacienţii cu lipsa răspunsului terapeutic anterior la inhibitorii de protează s-a caracterizat prin analizarea tulpinilor longitudinale de la 19 subiecţi trataţi anterior cu inhibitori de protează care au prezentat supresie virală incompletă sau recădere ulterioară la răspunsul iniţial la Kaletra şi care a demonstrat rezistenţă crescută in vitro între faza iniţială şi recădere (definit ca apariţie a noi mutaţii sau schimbare de 2 ori a susceptibilităţii fenotipice la lopinavir). Creşterea rezistenţei a fost cel mai des întâlnită la pacienţii ale căror tulpini virale iniţiale au avut câteva mutaţii asociate inhibitorilor de protează, dar o scădere a susceptibilităţii la lopinavir în faza iniţială, mai mică de 40 ori. Mutaţiile V82A, I54V şi M46I au fost cel mai des întâlnite. Au fost observate de asemenea mutaţiile L33F, I50V şi V32I combinată cu I47V/A. 19 tulpini virale au demonstrat o creştere de 4,3 ori a CI50 comparativ cu tulpinile iniţiale (de 6,2 până la 43 ori, comparativ cu virusul sălbatic).

Corelaţii genotipice ale sensibilităţii fenotipice reduse la lopinavir la virusurile selectate de alţi inhibitori de protează. Activitatea antivirală a lopinavirului a fost evaluată in vitro împotriva a 112 tulpini clinice obţinute de la pacienţi cu absenţa răspunsului terapeutic la unul sau mai mulţi inhibitori de protează. Următoarele mutaţii ale proteazei HIV au fost asociate cu sensibilitate redusă in vitro la lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V şi L90M. Valoarea mediană CE50 a lopinavirului împotriva tulpinilor cu 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 şi 8 - 10 mutaţii la poziţiile de mai sus ale aminoacizilor, a fost de 0,8, 2,7, 13,5 şi 44,0 ori mai mare decât CE50 împotriva tipului sălbatic de HIV. Toate cele 16 virusuri care au avut modificări de peste 20 ori mai mari ale sensibilităţii, au prezentat mutaţii la poziţiile 10, 54, 63 plus 82 şi/sau 84. În plus, ele au prezentat o valoare mediană de 3 mutaţii la poziţiile aminoacizilor 20, 24, 46, 53, 71 şi 90. În plus faţă de mutaţiile descrise mai sus, au fost observate mutaţiile V32I şi I47A ale tulpinilor de recădere cu reducerea susceptibilităţii la lopinavir la pacienţii care au primit tratament cu Kaletra şi au fost trataţi anterior cu inhibitori de protează şi au fost observate mutaţiile I47A şi L76V în tulpinile de recădere cu reducerea sensibilităţii la lopinavir la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu Kaletra.

Concluziile privind relevanţa apariţiei mutaţiilor specifice sau a tipului mutaţional se pot modifica în funcţie de datele suplimentare şi de aceea se recomandă consultarea sistemului curent de interpretare a rezultatelor testelor de evaluare a rezistenţei.

Activitatea antivirală a Kaletra la pacienţi care nu au răspuns la tratamentul cu inhibitori de protează

La 56 pacienţi, care nu au răspuns la tratamentul cu diferiţi inhibitori de protează, a fost studiată semnificaţia clinică a sensibilităţii reduse la lopinavir in vitro, prin evaluarea răspunsului viral la tratamentul cu Kaletra, cu respectarea genotipului şi fenotipului viral iniţial. CE50 ale lopinavirului împotriva a 56 tulpini virale iniţiale au fost de 0,6 până la 96 ori mai mari decât CE50 împotriva tipului sălbatic de HIV. După 48 săptămâni de tratament cu Kaletra, efavirenz şi INRT, s-au observat

≤400 copii/ml ARN HIV în plasmă la 93% (25/27), 73% (11/15) şi 25% (2/8) dintre pacienţii care au prezentat o reducere a sensibilităţii la lopinavir <10 ori, între 10 până la 40 ori şi >40 ori faţă de valoarea iniţială. În plus, răspunsul viral a fost observat la 91% (21/23), 71% (15/21) şi 33% (2/6) dintre pacienţii cu 0-5, 6-7 şi 8-10 mutaţii ale proteazei HIV asociate cu reducerea sensibilităţii in vitro la lopinavir. Deoarece aceşti pacienţi nu au fost expuşi anterior la Kaletra sau la efavirenz, o parte din răspuns poate fi atribuită activităţii antivirale a efavirenzului, în special la pacienţii infectaţi cu un virus cu rezistenţă semnificativă la lopinavir. Studiul nu a inclus un grup de control cu pacienţi la care să nu se administreze Kaletra.

Rezistenţă încrucişată

Activitatea inhibitorilor de protează asupra tulpinilor care au dezvoltat rezistenţă crescută la lopinavir după tratamentul cu Kaletra la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează: În 3 studii de Fază II şi unul de Fază III cu Kaletra, efectuate la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează, prezenţa rezistenţei încrucişate la alţi inhibitori de protează a fost analizată la 18 tulpini de recădere care au demonstrat evoluţia rezistenţei la lopinavir. Valoarea mediană a CI50 a lopinavirului pentru aceste 18 tulpini iniţiale şi de recădere a fost de 6,9 şi respectiv de 63 ori comparativ cu tipul sălbatic de virus. În general, tulpinile de recădere fiecare a menţinut (dacă a fost rezistenţă încrucişată iniţială) şi dezvoltat rezistenţă încrucişată importantă la indinavir, saquinavir şi atazanavir. A fost notată o scădere redusă a activităţii amprenavirului, cu o creştere mediană a CI50 de la 3,7 la 8 ori pentru tulpinile virale iniţiale şi respectiv tulpinile de recădere. Tulpinile au menţinut susceptibilitatea la tipranavir cu o creştere mediană a CI50 a tulpinilor iniţiale şi de recădere, de 1,9 şi respectiv 1,8 ori, comparativ cu tipul sălbatic de virus. Pentru informaţii suplimentare privind utilizarea tipranavirului în tratamentul infecţiei cu HIV-1 rezistent la lopinavir, inclusiv indicatorii răspunsului genotipic, vă rugăm consultaţi

Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Aptivus.

Rezultate clinice

Efectele Kaletra (în asociere cu alte antiretrovirale) asupra markerilor biologici (valorile plasmatice ale ARN HIV şi numărul CD4+celule T) s-au investigat în studii controlate cu Kaletra pe o durată de 48 până la 360 săptămâni.

Utilizare la adulţi

Pacienţi fără tratament antiretroviral anterior

Studiul M98-863 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, efectuat la 653 pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale, la care s-a administrat Kaletra (400/100 mg de două ori pe zi) comparativ cu nelfinavir

(750 mg de trei ori pe zi) plus stavudină şi lamivudină. Valoarea medie a numărului iniţial de CD4+celule T a fost de 259 celule/mm3 (interval: între 2 şi 949 celule/mm3) şi ARN HIV-1 mediu iniţial din plasmă a fost 4,9 log10 copii/ml (interval: între 2,6 şi 6,8 log10 copii/ml).

Tabel 1

Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

ARN HIV <400 copii/ml*

75%

63%

ARN HIV <50 copii/ml*†

67%

52%

Creştere medie faţă de numărul

iniţial de CD4+celule T

 

 

(celule/mm3)

 

 

* analiza intenţiei de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri virologice

† p<0,001

O sută treisprezece pacienţi trataţi cu nelfinavir şi 74 pacienţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au avut peste 400 copii/ml ARN HIV în timpul tratamentului pe perioada dintre săptămânile 24 şi 96. Dintre aceştia, tulpinile izolate de la 96 subiecţi trataţi cu nelfinavir şi 51 subiecţi trataţi cu lopinavir/ritonavir

au putut fi amplificate pentru testele de rezistenţă. Rezistenţa la nelfinavir, definită ca fiind prezenţa mutaţiilor D30N sau L90M ale proteazei, a fost observată la 41/96 (43%) din subiecţi. Rezistenţa la lopinavir, definită ca fiind prezenţa oricărei mutaţii primare sau active ale proteazei (vezi mai sus) a fost observată la 0/51 (0%) subiecţi. Lipsa rezistenţei la lopinavir a fost confirmată de analiza fenotipică.

Studiul M05-730 a fost un studiu randomizat, deschis, multicentric în care s-a comparat tratamentul cu

Kaletra 800/200 mg o dată pe zi în asociere cu tenofovir DF şi emtricitabină cu tratamentul cu Kaletra 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu tenofovir DF şi emtricitabină la 664 pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale. Având în vedere interacţiunea farmacocinetică între Kaletra şi tenofovir, rezultatele acestui studiu nu se pot extrapola la tratamentul cu Kaletra administrat cu alte antiretrovirale (vezi pct. 4.5). Pacienţii au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 şi au primit 800/200 mg Kaletra o dată pe zi (n=333) sau 400/100 mg Kaletra de două ori pe zi (n=331). Stratificarea ulterioară în cadrul fiecărui grup a fost de 1:1 (comprimate versus capsule moi). Pacienţilor li s-au administrat ori comprimate ori capsule moi timp de 8 săptămâni, apoi tuturor pacienţilor li s-au administrat comprimate o dată pe zi sau de două ori pe zi în perioada de studiu rămasă. Pacienţilor li s-a administrat emtricitabină 200 mg o dată pe zi şi tenofovir DF 300 mg o dată pe zi. Non-inferioritatea, aşa cum a fost definită prin protocol, a regimului de doză o dată pe zi, comparat cu regimul de doză de două ori pe zi, la săptămâna 48, a fost demonstrată valoarea inferioară a intervalului de siguranţă de 95% pentru diferenţa dintre proporţiile de subiecţi responderi (o dată pe zi minus de două ori pe zi) a exclus -12%. Vârsta medie a pacienţilor înrolaţi a fost de 39 ani (interval: 19 până la 71); 75% au fost caucazieni şi 78% au fost bărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului de celule CD4+celule T a fost de 216 celule/mm3 (interval: 20 până la 775 celule/mm3) şi valoarea iniţială a HIV-1 ARN plasmatic a fost de 5,0 log10 copii/ml (interval: 1,7 până la 7,0 log10 copii/ml).

Tabel 2

Răspuns virologic la pacienţii înrolaţi în studiu în săptămâna 48 şi săptămâna 96

 

 

Săptămâna 48

 

 

Săptămâna 96

 

 

O dată pe

De două

 

Diferenţa

O dată pe

De două

 

Diferenţa

 

zi

ori pe zi

 

[95%IÎ]

zi

ori pe zi

 

[95%IÎ]

CN= Eşec

257/333

251/331

 

1,3%

216/333

229/331

 

-4,3%

 

(77,2%)

(75,8%)

 

[-5,1; 7,8]

(64,9%)

(69,2%)

 

[-11,5; 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Date

257/295

250/280

 

-2,2%

216/247

229/248

 

-4,9%

observaţionale

(87,1%)

(89,3%)

 

[-7,4; 3,1]

(87,4%)

(92,3%)

 

[-10,2; 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Creştere

 

 

 

 

medie faţă de

 

 

 

 

 

 

 

 

numărul

 

 

 

 

 

 

 

 

iniţial de

 

 

 

 

 

 

 

 

CD4+celule T

 

 

 

 

 

 

 

 

(celule/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

 

Pe durata celor 96 săptămâni de tratament, la 25 pacienţi din grupul „O dată pe zi”şi la 26 pacienţi din grupul „De două ori pe zi” care nu au avut răspuns virologic complet, au fost disponibile rezultatele analizei genotipice ale tulpinilor virale. În studiu, în grupul „O dată pe zi”, la niciun pacient nu s-a observat rezistenţă la lopinavir, iar în grupul „De două ori pe zi”, la 1 pacient care a avut rezistenţă importantă la inhibitorii de protează la iniţierea tratamentului, s-a observat în plus rezistenţă la lopinavir.

De asemenea, răspunsul virologic susţinut la Kaletra (în asociere cu inhibitorii nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază) a fost observat în cadrul unui studiu de mică amploare de fază II (M97-720), efectuat timp de 360 săptămâni de tratament. În acest studiu au fost trataţi iniţial o sută de pacienţi (din care 51 pacienţi au primit 400/100 mg de două ori pe zi şi 49

pacienţi au primit fie 200/100 mg de două ori pe zi, fie 400/200 mg de două ori pe zi). Între săptămâna 48 şi 72, toţi pacienţii au fost incluşi în studiul deschis Kaletra şi au primit o doză de 400/100 mg de două ori pe zi. Treizeci şi nouă pacienţi (39%) au întrerupt studiul, incluzând cei 16 (16%) care au întrerupt studiul datorită evenimentelor adverse, dintre acestea, unul a condus la deces. Șaizeci și unul pacienţi au terminat studiul (35 pacienţi au primit doza recomandată de 400/100 mg de două ori pe zi pe tot parcursul studiului).

Tabel 3

Rezultate în săptămâna 360: Studiul M97-720

 

Kaletra (N=100)

ARN HIV <400 copii/ml

61%

ARN HIV <50 copii/ml

59%

Creştere medie față de numărul iniţial de CD4+celule T

(celule/mm3)

 

Pe parcursul celor 360 săptămâni de tratament, analiza genotipică a tulpinilor virale a fost efectuată cu succes la 19 din cei 28 pacienţi cu peste 400 copii/ml ARN HIV confirmat şi nu a pus în evidenţă mutaţii primare sau active ale proteazei (aminoacizi în poziţiile 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 şi 90) sau rezistenţă fenotipică pentru inhibitorii de protează.

Pacienţi cu tratament antiretroviral anterior

Studiul M06-802 a fost un studiu deschis, randomizat, care a comparat siguranţa, tolerabilitatea şi efectul antiretroviral ale lopinavir/ritonavir comprimate administrat o dată pe zi cu lopinavir/ritonavir comprimate administrat de două ori pe zi la 599 subiecţi cu încărcătură virală detectabilă în perioada tratamentului antiretroviral. Pacienţii nu au primit anterior tratament cu lopinavir/ritonavir. Au fost randomizaţi în raport 1:1 să primească fie lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi (n=300), fie lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi (n=299). Pacienţilor li s-a administrat cel puţin doi inhibitori de nucleozid/nucleotid transcriptază selectaţi de către investigatori. Pacienţii înrolaţi au fost anterior expuşi moderat la IP, mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au primit niciodată anterior tratament cu IP şi aproximativ 80% dintre pacienţi au avut tulpini virale cu mai puţin de 3 mutaţii la IP. Vârsta medie a pacienţilor înrolaţi a fost de 41 ani (interval: de la 21 la 73 ani); 51% au fost caucazieni şi 66% au fost bărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului celulelor CD4+celule T a fost de 254 celule/mm3 (interval: între 4 şi 952 celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV-1 plasmatic a fost de 4,3 log10 copii/ml (interval: între 1,7 şi 6,6 log10 copii/ml). Aproximativ 85% dintre pacienţi au avut încărcătura virală <100000 copii/ml.

Tabel 4

Răspuns virologic în săptămâna 48 la pacienţi înrolaţi în studiul 802

 

O dată pe zi

De două ori pe zi

Diferenţa [95%IÎ]

 

 

 

 

CN= Eşec

171/300

161/229

3,2%

 

(57%)

(53,8%)

[-4,8%; 11,1%]

 

 

 

 

Date observaţionale

171/225(76%

161/223

3,8%

 

)

(72,2%)

[-4,3%; 11,9%]

 

 

 

 

Creştere medie faţă

 

de numărul iniţial de

 

 

 

CD4+celule T

 

 

 

(celule/mm3)

 

 

 

 

 

 

Pe durata celor 48 săptămâni de tratament, la 75 pacienţi din grupul „O dată pe zi”şi la 75 pacienţi din grupul „De două ori pe zi” care nu au avut răspuns virologic complet, au fost disponibile rezultatele analizei genotipice ale tulpinilor virale. La 6/75 (8%) pacienţi din grupul „O dată pe zi” şi la 12/77 (16%) pacienţi din grupul „De două ori pe zi”, s-au observat mutaţii primare ale proteazei (aminoacizi în poziţiile 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90).

Utilizare la copii

M98-940 a fost un studiu deschis, în care s-a folosit forma farmaceutică lichidă de Kaletra la 100 copii, netrataţi anterior (44%) şi trataţi anterior (56%) cu antiretrovirale. Toţi pacienţii nu au fost trataţi anterior cu inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază. Pacienţii au fost randomizaţi, fie pentru 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir pe m², fie pentru 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir pe m². De asemenea, la pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale s-a administrat INRT. La pacienţii trataţi anterior s-a administrat nevirapină plus cel mult doi inhibitori nucleozidici de revers transcriptază. Siguranţa, eficacitatea şi profilele farmacocinetice ale celor două regimuri terapeutice au fost evaluate după 3 săptămâni de tratament la fiecare subiect. Ulterior, toţi pacienţii au continuat cu doza de 300/75 mg pe m². Vârsta medie a pacienţilor a fost de 5 ani (interval 6 luni până la 12 ani), 14 pacienţi având vârsta mai mică de 2 ani şi 6 pacienţi având vârsta de un an sau mai puţin. Valoarea medie iniţială a numărului celulelor CD4+celule T a fost de 838 celule/mm³ şi valoarea medie iniţială a ARN

HIV-1 plasmatic a fost de 4,7 log10 copii/ml.

Tabel 5

Rezultate în săptămâna 48: Studiu M98-940

 

Pacienţi netrataţi

Pacienţi trataţi

 

anterior cu ARV

anterior cu ARV

 

(N=44)

(N=56)

ARN HIV <400 copii/ml

84%

75%

Creştere medie faţă de numărul

iniţial de CD4+celule T

 

 

(celule/mm3)

 

 

KONCERT/PENTA 18 este un studiu multicentric prospectiv, randomizat, deschis care a evaluat profilul farmacocinetic, eficacitatea și siguranța administrării de două ori pe zi comparativ cu administrarea o dată pe zi a dozei de lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg comprimate, în funcţie de greutate, ca parte componentă a tratamentului antiretroviral (TARC) la copii infectaţi HIV-1 cu supresie a încărcăturii virale (n = 173). Copiii şi adolescenţii au fost eligibili atunci când au avut vârsta <18 ani, greutatea ≥15 kg, au primit TARC care a inclus lopinavir/ritonavir, au avut acid ribonucleic (ARN) a HIV-1 <50 copii/ml timp de cel puțin 24 săptămâni și au putut înghiți comprimate. În săptămâna 48, eficacitatea și siguranța lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg comprimate de două ori pe zi la copii şi adolescenţi (n = 87), au fost în concordanță cu concluziile privind eficacitatea și siguranța observate în studiile precedente la adulți și la copii şi adolescenţi la care s-a utilizat lopinavir/ritonavir două ori pe zi. Procentul pacienților cu eșec virologic confirmat > 50 copii/ml în timpul a 48 săptămâni de urmărire a fost mai mare la pacienţii copii și adolescenți cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir comprimate o dată pe zi (12%), decât la pacienții cărora li s-a administrat tratamentul de două ori pe zi (8%, p = 0,19), în principal ca urmare a scăderii aderenţei în grupul cu o singură administrare pe zi. Datele de eficacitate care favorizează tratamentul de două ori pe zi sunt întărite de parametri farmacocinetici distinctivi care favorizează semnificativ tratamentul de două ori pe zi (vezi pct. 5.2).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale lopinavirului administrat concomitent cu ritonavir au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; nu s-au observat diferenţe semnificative între cele două grupuri. Lopinavirul este metabolizat complet de CYP3A. Ritonavirul inhibă metabolizarea lopinavirului, crescând astfel concentraţia plasmatică a acestuia. În timpul studiilor la pacienţii

infectaţi cu HIV, administrarea Kaletra 400/100 mg de două ori zilnic a realizat o valoare medie a concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de lopinavir de 15 până la 20 ori mai mare decât cele realizate de ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV. Concentraţiile plasmatice ale ritonavirului au fost mai mici decât 7% din cele obţinute prin administrarea de ritonavir 600 mg de două ori pe zi. CE50 antivirală in vitro a lopinavirului a fost de aproximativ 10 ori mai mică decât cea a ritonavirului. Rezultă că activitatea antivirală a Kaletra se datorează lopinavirului.

Absorbţie

Administrarea repetată a dozelor de 400/100 mg Kaletra de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, fără restricţie de alimente, a realizat la aproximativ 4 ore după administrare, o valoare medie a concentraţiei plasmatice maxime±DS pentru lopinavir (Cmax) de 12,3±5,4 μg/ml. Concentraţia plasmatică medie la starea de echilibru înaintea dozei de dimineaţă a fost de 8,1±5,7 μg/ml. ASC a lopinavirului în timpul intervalului de 12 ore între doze a fost în medie de 113,2±60,5 μg●h/ml. La om, biodisponibilitatea absolută a lopinavirului în combinaţie cu ritonavirul nu a fost stabilită.

Efectele alimentelor asupra absorbţiei după administrare orală

Administrarea unei doze unice de 400/100 mg Kaletra comprimate cu o masă bogată în lipide (872 kcal, 56% provenite din grăsimi) comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar nu s-a asociat cu modificări semnificative ale Cmax şi ale ASCinf. De aceea, comprimatele de Kaletra pot fi administrate cu sau fără alimente. De asemenea, s-a dovedit că medicamentul Kaletra comprimate are o variabilitate farmacocinetică mai mică în toate condiţiile de alimentaţie comparativ cu Kaletra capsule moi.

Distribuţie

La starea de echilibru, lopinavirul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98-99%. Lopinavirul se leagă atât de alfa-1 glicoproteina acidă (AGA) cât şi de albumină, cu o afinitate mai mare pentru AGA. La starea de echilibru, legarea lopinavirului de proteine rămâne constantă în intervalul concentraţiilor realizate de 400/100 mg Kaletra de două ori pe zi şi este similară atât pentru subiecţii sănătoşi cât şi pentru cei infectaţi cu HIV .

Biotransformare

Studii in vitro cu microzomi hepatici umani arată că lopinavirul este metabolizat în principal prin oxidare. Lopinavirul este metabolizat în proporţie mare de sistemul enzimatic al citocromului P450 din ficat, aproape exclusiv de izoenzima CYP3A. Ritonavirul este un inhibitor puternic al CYP3A inhibând metabolizarea lopinavirului şi crescând astfel concentraţia plasmatică a acestuia. Un studiu cu lopinavir 14C efectuat la om a arătat că 89% din radioactivitatea plasmatică după administrarea unei doze unice de 400/100 mg Kaletra s-a datorat substanţei active. La om, s-au identificat cel puţin 13 metaboliţi ai lopinavirului produşi prin oxidare. Perechile epimerice 4-oxo şi 4-hidroxi sunt metaboliţii majori cu activitate antivirală, dar reprezintă numai cantităţi foarte mici din radioactivitatea plasmatică totală. Ritonavirul a dovedit că induce enzime metabolice, determinând inducţia propriei sale metabolizări şi probabil a metabolizării lopinavirului. În timpul administrării repetate concentraţiile dinaintea dozei următoare de lopinavir scad treptat, realizând concentraţii stabile după aproximativ 10 zile până la 2 săptămâni.

Eliminare

După o doză de 400/100 mg 14C lopinavir /ritonavir, aproximativ 10,4±2,3% şi

82,6±2,5% din cantitatea de lopinavir 14C poate fi regăsită în urină, respectiv în materiile fecale. Aproximativ 2,2% şi 19,8% din doza administrată se elimină prin urină, respectiv materii fecale sub formă de lopinavir nemodificat. După administrări repetate, mai puţin de 3% din doza de lopinavir se excretă nemodificată prin urină. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică al lopinavirului (concentraţia maximă - concentraţia dinaintea dozei următoare), pentru un interval dintre doze de

12 ore, este în medie de 5-6 ore şi clearance-ul aparent după administrare orală (CL/F) este de 6 până la 7 l/oră.

Doza o dată pe zi: a fost evaluată farmacocinetica Kaletra, doza administrată o dată pe zi, la pacienţii infectaţi cu HIV care nu au primit anterior tratament antiretroviral. S-a administrat Kaletra

800/200 mg în asociere cu emtricitabină 200 mg şi tenofovir DF 300 mg ca parte a tratamentului administrat o dată pe zi. Doze repetate de Kaletra 800/200 mg o dată pe zi timp de 2 săptămâni fără restricţie de alimente (n=16) au avut ca rezultat la 6 ore după administrare, o medie±DS a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) a lopinavir de 14,8±3,5 μg/ml. Media valorilor minime a concentraţiei la starea de echilibru înainte de doza administrată dimineaţa a fost de 5,5±5,4 μg/ml.

ASC a lopinavir în timpul intervalului de 12 ore între doze a fost în medie 206,5±89,7 μg●h /ml.

Comparativ cu tratamentul de două ori pe zi, tratamentul o dată pe zi se asociază cu scăderea valorilor

Cmin/Cmax cu aproximativ 50%.

Grupe speciale de pacienţi

Copii

Există date limitate de farmacocinetică la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani. Farmacocinetica dozelor de Kaletra soluţie orală de 300/75 mg/m2 de două ori pe zi şi de 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi a fost studiată la un total de 53 copii, cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 12 ani. ASC medie la starea de

echilibru pentru lopinavir, Cmax şi Cmin au fost de 72,6±31,1 μg•oră/ml, 8,2±2,9 μg/ml şi

respectiv 3,4±2,1 μg/ml, după doza de Kaletra soluţie orală de 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi fără

nevirapină (n=12) şi au fost de 85,8±36,9 μg•oră/ml, 10,0±3,3 μg/ml şi respectiv 3,6±3,5 μg/ml, după doza de Kaletra de 300/75 mg/m2 de două ori pe zi cu nevirapină (n=12).

Regimul de 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi fără nevirapină şi cel de 300/75 mg/m2 de două ori pe zi cu nevirapină au determinat concentraţii plasmatice de lopinavir asemănătoare cu cele obţinute la pacienţii adulţi cu un regim de 400/100 mg de două ori pe zi fără nevirapină.

Sex, rasă şi vârstă

Farmacocinetica Kaletra nu a fost studiată la vârstnici. La pacienţii adulţi nu s-a observat nici o diferenţă farmacocinetică legată de vârstă sau de sex. Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice în funcţie de rasă.

Sarcina şi postpartum

Într-un studiu deschis privind farmacocinetica, 12 gravide infectate cu HIV care aveau mai puţin de 20 săptămâni de sarcină care primeau tratament antiretroviral combinat au primit inițial lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (două comprimate a câte 200 mg/50 mg) de două ori pe zi până la vârsta gestaţională de 30 săptămâni. La vârsta gestaţională de 30 săptămâni, doza a fost crescută la 500/125 mg (două comprimate a câte 200 mg/50 mg şi un comprimat a 100 mg/25 mg) de două ori pe zi până ce gravidele aveau 2 săptămâni postpartum. Concentraţiile plasmatice ale lopinavir au fost măsurate în patru perioade a câte 12 ore în al doilea trimestru (20-24 săptămâni de sarcină), al treilea trimestru înainte de creșterea dozei (30 de săptămâni de sarcină), al treilea trimestru după creșterea dozei (32 săptămâni de sarcină) și la 8 săptămâni postpartum. Creșterea dozei nu a dus la o creștere semnificativă a concentrației de lopinavir în plasmă.

Într-un alt studiu deschis privind farmacocinetica, 19 gravide infectate cu HIV au primit în timpul sarcinii lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi ca parte a tratamentului antiretroviral combinat în timpul sarcinii înainte de concepţie. Pentru analiza farmacocinetică a nivelurilor totale și a nivelurilor libere ale concentrațiilor plasmatice de lopinavir, au fost colectate o serie de probe de sânge înainte de administrarea dozei și la intervale de timp pe parcursul a 12 de ore în trimestrul 2 și trimestrul 3, la naștere și 4-6 săptămâni postpartum (la femeile care au continuat tratamentul după ce au născut).

Datele farmacocinetice la femeile gravide infectate cu HIV-1 care au utilizat lopinavir/ritonavir comprimate 400/100 mg de două ori pe zi, sunt prezentate în tabelul 6 (vezi pct. 4.2).

Tabel 6

Media (CV%) parametrilor farmacocinetici la starea de echilibru pentru lopinavir la gravide infectate cu HIV

Parametru farmacocinetic

Trimestrul 2

Trimestrul 3

Postpartum

n = 17*

n = 23

n = 17**

 

ASC0-12 μgh/ml

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cpredoză μg/ml

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n = 18 pentru Cmax

 

 

 

** n = 16 pentru Cpredoză

 

 

 

Insuficienţă renală

Farmacocinetica Kaletra nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; cu toate acestea, deoarece clearance-ul renal al lopinavirului este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală nu se anticipează o scădere a clearance-ului total.

Insuficienţă hepatică

Parametrii farmacocinetici în starea de echilibru pentru lopinavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată comparativ cu pacienţii infectaţi cu HIV cu funcţie hepatică normală în condiţiile administrării de doze multiple de lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi. S-a observat o creştere limitată a concentraţiei lopinavirului total cu aproximativ 30%, fără relevanţă clinică (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studii de toxicitate după doze repetate efectuate la rozătoare şi câine au identificat organe ţintă majore cum sunt ficatul, rinichiul, tiroida, splina şi hematiile circulante. Modificările hepatice au indicat inflamaţie celulară cu degenerare focală. În timp ce expunerea care determină aceste modificări era comparabilă sau sub expunerea clinică la om, dozele la animale au fost de peste 6 ori mai mari decât doza recomandată clinic. La şoarece a fost evidenţiată o degenerare tubulară renală uşoară la o expunere de cel puţin două ori mai mare decât cea realizată terapeutic la om; rinichiul nu a fost afectat la şobolan şi câine. La şobolan scăderea tiroxinei plasmatice a determinat o creştere a eliberării TSH rezultând hipertrofie celulară foliculară la nivelul glandei tiroide. Aceste modificări au fost reversibile după întreruperea administrării substanţei active şi au lipsit la şoarece şi câine. La şobolan, dar nu şi la şoarece şi câine, s-au observat anizocitoză Coombs negativă şi poikilocitoză. La şobolan, dar nu şi la alte specii, s-a produs mărirea splinei cu histiocitoză. Colesterolul plasmatic a fost crescut la rozătoare, dar nu la câine, trigliceridele au fost crescute numai la şoarece.

În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace (HERG) au fost inhibate cu 30% la cea mai mare concentraţie de lopinavir testată, corespunzător unei expuneri la lopinavir totale de 7 ori şi de 15 ori concentraţiile plasmatice libere realizate la om în cazul dozei maxime terapeutice recomandate. În contrast, concentraţii plasmatice similare de lopinavir/ritonavir nu au determinat întârziere în repolarizarea fibrelor cardiace Purkinje canine. O concentraţie mai mică a lopinavir/ritonavir nu produce un blocaj semnificativ al canalelor de potasiu (HERG). Studiile privind distribuţia tisulară la şobolan, nu au evidenţiat o retenţie cardiacă semnificativă a substanţei active; ASC la 72 ore la nivelul inimii a fost de aproximativ 50% din ASC plasmatică. Prin urmare,se anticipează ca valorile concentraţiilor de lopinavir la nivelul cordului să nu fie semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice.

La câine, s-au observat pe electrocardiogramă unde U proeminente, asociate cu un interval PR prelungit şi bradicardie. S-a presupus că aceste efecte au fost determinate de tulburările electrolitice.

Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor date preclinice, cu toate acestea, nu trebuie excluse potenţialele efecte cardiace ale acestui medicament la om (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

La şobolan, la doze materne toxice, s-au observat embriofetotoxicitatea (pierderea sarcinii, viabilitate redusă a fătului, scăderea greutăţii fătului, frecvenţa crescută a malformaţiilor scheletice) şi toxicitatea în dezvoltarea postnatală (scăderea ratei de supravieţuire a puilor). Expunerea sistemică la lopinavir/ritonavir la doze toxice materne şi la doze toxice asupra dezvoltării a fost mai mică decât expunerea terapeutică la om.

Studiile de carcinogenitate pe termen lung cu lopinavir/ritonavir la şoarece au dovedit un potenţial non-genotoxic, mitogen de inducere a tumorilor hepatice, în general considerat a avea o relevanţă mică la om.

Studiile de carcinogenitate la şobolan nu au evidenţiat efecte tumorigene. Lopinavir/ritonavirul nu s-a dovedit a avea efect mutagen sau clastogen într-o baterie de teste in vitro şi in vivo care au inclus testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames, testul limfomului la şoarece, testul micronucleilor la şoarece şi testele defectelor cromozomiale pe limfocite umane.

6.PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

Copovidonă

Laurat de sorbitan

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearil fumarat de sodiu

Film:

Hipromeloză

Dioxid de titan

Macrogol 400 (Propilenglicol 400)

Hidroxipropilceluloză

Talc

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Macrogol 3350 (Propilenglicol 3350)

Oxid galben de fer (E 172)

Polisorbat 80

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate, închise cu capace din propilenă. Fiecare flacon conţine

120 comprimate.

Sunt disponibile două mărimi de ambalaj:

-1 flacon a 120 comprimate

-Ambalaj multiplu care conţine 360 comprimate filmate (3 flacoane a câte 120 comprimate filmate).

Ambalaj cu blistere: blistere din policlorură de vinil (PVC) acoperite cu folie din fluoropolimer. Sunt disponibile două mărimi de ambalaj:

-Cutie cu 120 comprimate filmate

-Ambalaj multiplu care conţine 120 comprimate filmate (3 cutii a câte 40 comprimate filmate).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.DETINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 20 martie 2001

Data ultimei reînnoiri a reautorizări: 20 martie 2011

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA}

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Kaletra 100 mg/25 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine lopinavir 100 mg combinat cu ritonavir 25 mg ca potenţator farmacocinetic.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate de culoare galben deschis, marcate cu sigla „Abbott” şi „KC”.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Kaletra este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în tratamentul copiilor cu vârsta peste 2 ani, adolescenţilor şi adulţilor infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

Alegerea Kaletra pentru tratarea pacienţilor infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior cu inhibitori de protează trebuie să aibă la bază testarea individuală a rezistenţei virale şi antecedentele privind tratamentele efectuate (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Kaletra trebuie prescrisă de către medici cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Comprimatele de Kaletra trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate.

Doze

Adulţi şi adolescenţi

Doza standard recomandată de Kaletra comprimate este 400/100 mg (două comprimate a 200/50 mg) de două ori pe zi, administrată cu sau fără alimente. În cazul în care administrarea o dată pe zi a dozei se consideră necesară pentru managementul pacientului, Kaletra comprimate se poate administra la pacienţii adulţi în doză de 800/200 mg (patru comprimate a 200/100 mg) o dată pe zi cu sau fără alimente. Utilizarea dozei o dată pe zi, comparativ cu administrarea dozei standard de două ori pe zi, trebuie limitată numai la acei pacienţi adulţi la care virusul are foarte puţine mutaţii asociate inhibitorilor de protează (IP) (de exemplu 3 mutaţii la IP conform rezultatelor studiilor clinice, pentru descrierea completă a populaţiilor vezi pct. 5.1) şi trebuie să se ia în calcul riscul unei mai mici durabilităţi a supresiei virale (vezi pct. 5.1) şi creşterii riscului de apariţie a diareei (vezi pct. 4.8). Pentru pacienţii cu tulburări de deglutiţie, este disponibilă soluţia orală. Pentru instrucţiuni privind dozele, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Kaletra soluţie orală.

Copii (cu vârsta de 2 ani şi peste)

Doza de Kaletra comprimate (400/100 mg de două ori pe zi) recomandată pentru adulţi poate fi utilizată la copii cu greutate egală sau mai mare de 40 kg sau cu suprafaţă corporală (SC)* mai mare de 1,4 m2. Pentru copiii cu greutate mai mică de 40 kg sau cu suprafaţă corporală (SC)* între 0,5 şi 1,4 m2 care pot înghiţi comprimate, consultaţi tabelul următor cu dozele recomandate. Pentru copiii care nu

pot înghiţi comprimate, vă rugăm citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Kaletra soluţie orală. Conform datelor disponibile în prezent, Kaletra nu trebuie să se utilizeze o dată pe zi la copii şi adolescenţi (vezi pct.5.1).

Copiilor şi copiilor mici trebuie să li se testeze capacitatea de a înghiţi comprimate înainte de a li se prescrie Kaletra 100/25 mg comprimate. Dacă un copil nu poate înghiţi comprimatul de Kaletra, trebuie prescris Kaletra soluţie orală.

Tabelul următor conţine recomandări privind dozajul în funcţie de greutate şi de SC pentru Kaletra 100 mg/25 mg comprimate.

Recomandări privind dozajul la copii

fără utilizarea concomitentă de efavirenz sau nevirapină*

Greutate (kg)

Suprafaţa corporală (m2)

Număr de comprimate a 100

 

 

mg/25 mg de două ori pe zi

15 până la 25

≥0,5 şi <0,9

2 comprimate (200/50 mg)

> 25 până la 35

≥0,9 şi <1,4

3 comprimate (300/75 mg)

> 35

≥1,4

4 comprimate (400/100 mg)

*recomandările privind dozajul în funcţie de greutate se bazează pe date limitate

Dacă este mai uşor pentru pacient, pentru a se asigura doza recomandată, comprimatele de

Kaletra 200/50 mg pot fi utilizate singure sau în asociere cu comprimatele de Kaletra 100/25 mg.

* Suprafaţa corporală se poate calcula folosind ecuaţia următoare:

SC (m2) = √ (înălţimea (cm) X greutatea (kg)/3600)

Copii cu vârsta mai mică de 2 ani

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Kaletra la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se pot face recomandări privind doza.

Tratament concomitent: efavirenz sau nevirapină

Tabelul următor conţine recomandări privind dozajul la copii pentru Kaletra 100 mg/25 mg comprimate în funcţie de suprafaţa corporală atunci când este utilizat concomitent cu efavirenz sau nevirapină.

Recomandări privind dozajul la copii în cazul utilizării concomitente cu efavirenz sau nevirapină

Suprafaţa Corporală (m2)

Număr de comprimate a 100 mg/25 mg de două

 

ori pe zi

≥0,5 şi <0,8

2 comprimate (200/50 mg)

≥0,8 şi <1,2

3 comprimate (300/75 mg)

≥1,2 şi <1,4

4 comprimate (400/100 mg)

≥1,4

5 comprimate (500/125 mg)

Dacă este mai uşor pentru pacient, pentru a se asigura doza recomandată, comprimatele de Kaletra

200/50 mg pot fi utilizate singure sau în asociere cu comprimatele de Kaletra 100/25 mg.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a observat o creştere a expunerii la lopinavir cu aproximativ 30%, dar nu se anticipează să aibă semnificaţie clinică (vezi pct.5.2). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Kaletra nu trebuie administrat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă renală

Deoarece clearance-ul renal al lopinavir şi ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală, nu se anticipează creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Deoarece lopinavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Sarcina şi postpartum

Nu este necesară ajustarea dozei de lopinavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum.

Din cauza lipsei datelor farmacocinetice și clinice, administrarea o dată pe zi de lopinavir/ritonavir nu este recomandată pentru femeile gravide.

Mod de administrare

Comprimatele de Kaletra se administrează pe cale orală şi trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate. Kaletra comprimate poate fi luat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.

Insuficienţă hepatică severă.

Kaletra conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Kaletra nu trebuie administrat în asociere cu medicamente cu clearance în mare măsură dependent de CYP3A şi ale căror concentraţii plasmatice mari sunt asociate cu evenimente adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol. Aceste medicamente includ:

Grupa

Medicamentul din

Raţionament

medicamentului

cadrul grupei

 

 

Creştere a concentraţiei medicamentului utilizat concomitent

 

 

 

Antagonist alfa1-

Alfuzosin

Creştere a concentraţiei plasmatice a

adrenoreceptor

 

alfuzosinului ce poate determina hipotensiune

 

 

arterială severă. Este contraindicată administrarea

 

 

concomitentă cu alfuzosin (vezi pct. 4.5).

Antianginos

Ranolazină

Creștere a concentrației plasmatice a ranolazinei

 

 

care poate crește riscul apariției reacțiilor adverse

 

 

grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct.

 

 

4.5).

Antiaritmice

Amiodaronă,

Creştere a concentraţiei plasmatice a amiodaronei

 

dronedaronă

și a dronedaronei. Astfel, creşte riscul de aritmii

 

 

sau de alte reacţii adverse grave.

Antibiotice

Acid fusidic

Creştere a concentraţiei plasmatice a acidului

 

 

fusidic. Este contraindicată administrarea

 

 

concomitentă cu acid fusidic în infecţiile

 

 

dermatologice (vezi pct. 4.5).

Medicamente

Colchicină

Creștere a concentrației plasmatice a colchicinei.

antigutoase

 

La pacienții cu insuficiență renală și/sau hepatică

 

 

este posibil să apară reacții adverse grave și/sau

 

 

care pun viața în pericol (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Antihistaminice

Astemizol, terfenadină

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

 

 

astemizolului şi terfenadinei. Astfel, creşte riscul

 

 

de aritmii grave al acestor medicamente.

 

 

Antipsihotice/

 

Lurasidonă

 

Creștere a concentrației plasmatice a lurasidonei

Neuroleptice

 

 

 

care poate crește riscul apariției reacțiilor adverse

 

 

 

 

grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct.

 

 

 

4.5).

 

 

 

Pimozidă

 

Creştere a concentraţiei plasmatice a pimozidei.

 

 

 

 

Astfel, creşte riscul de tulburări grave

 

 

 

 

hematologice sau de alte reacţii adverse grave ale

 

 

 

 

acestui medicament.

 

 

Quetiapină

 

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

 

 

 

 

quetiapinei, ceea ce poate duce la comă. Este

 

 

 

 

contraindicată administrarea concomitentă cu

 

 

 

 

quetiapină (vezi pct. 4.5).

Alcaloizi de ergot

 

Dihidroergotamină,

 

Creştere a concentraţiei plasmatice a derivaţilor

 

 

ergonovină,

 

de ergot care determină toxicitate acută, inclusiv

 

 

ergotamină,

 

vasospasm şi ischemie.

 

 

metilergonovină

 

 

 

Medicamente

 

Cisapridă

 

Creştere a concentraţiei plasmatice a cisapridei.

prochinetice GI

 

 

 

Astfel, creşte riscul de aritmii grave ale acestui

 

 

 

 

medicament.

Inhibitori de

 

 

 

 

 

HMG Co-A reductază

 

Lovastatină,

 

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

 

 

simvastatină

 

lovastatinei şi simvastatinei; astfel, creşte riscul

 

 

 

 

de miopatie, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.5).

 

 

 

 

 

Inhibitori ai

 

Avanafil

 

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

fosfodiesterazei

 

 

 

avanafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5)

(PDE5)

 

 

 

 

 

 

 

Sildenafil

 

Contraindicat numai atunci când este utilizat

 

 

 

 

 

pentru tratamentul hipertensiunii arteriale

 

 

 

 

pulmonare (HAP). Creştere a concentraţiei

 

 

 

 

plasmatice a sildenafil. Astfel, creşte posibilitatea

 

 

 

 

reacţiilor adverse asociate sildenafilului (care

 

 

 

 

includ hipotensiune arterială şi sincopă).

 

 

 

 

Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5 pentru administrarea

 

 

 

 

concomitentă de sildenafil la pacienţii cu

 

 

 

 

disfuncţie erectilă.

 

 

Vardenafil

 

Creştere a concentraţiei plasmatice a

 

 

 

 

vardenafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5)

Sedative/hipnotice

 

Midazolam forma de

 

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

 

 

administrare orală,

 

midazolam forma de administrare orală şi

 

 

triazolam

 

triazolam. Astfel, creşte riscul de sedare extremă

 

 

 

 

şi de deprimare respiratorie din cauza acestor

 

 

 

 

medicamente.

 

 

 

 

Pentru precauţii privind administrarea parenterală

 

 

 

 

a midazolam, vezi pct. 4.5.

Scădere a concentraţiei medicamentului lopinavir/ritonavir

 

 

 

 

 

Medicamente care

 

Sunătoare

 

Medicamente din plante care conţin sunătoare

conţin plante

 

 

 

(Hypericum perforatum) ca urmare a riscului de

medicinale

 

 

 

scădere a concentraţiei plasmatice şi a eficacităţii

 

 

 

 

clinice a lopinavirului şi ritonavirului (vezi

 

 

 

 

pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţi cu afecţiuni coexistente

Insuficienţă hepatică

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Kaletra la pacienţii cu afecţiuni hepatice severe subiacente. Kaletra este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C care urmează tratament antiretroviral combinat prezintă risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice severe şi care pot pune viaţa în pericol. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexitente, inclusiv hepatită cronică, prezintă o frecvenţă crescută a tulburărilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi conform recomandărilor standard de practică clinică. Dacă la aceşti pacienţi se observă agravarea afecţiunii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

La 7 zile de la iniţierea tratamentului cu lopinavir/ritonavir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale s-a raportat creşterea valorilor transaminazelor cu sau fără creşterea bilirubinei atât la pacienţii mono infectaţi cu HIV-1 cât şi la persoanele la care s-a administrat tratament pentru profilaxia postexpunere. În unele cazuri, tulburările hepatice au fost grave.

Trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare înainte de iniţierea tratamentului cu lopinavir/ritonavir şi trebuie efectuată o monitorizare atentă în timpul tratamentului.

Insuficienţă renală

Deoarece clearance-ul renal al lopinavirului şi ritonavirului este neglijabil, nu se anticipează o creştere a concentraţiilor plasmatice la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece lopinavirul şi ritonavirul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Hemofilie

S-a raportat creşterea sângerărilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroză, la pacienţii cu hemofilie tip A şi B trataţi cu inhibitori de protează. La unii pacienţi s-a administrat în plus factor VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, în cazul întreruperii prealabile a tratamentului cu inhibitori de protează, acesta a fost continuat sau a fost reluat. S-a observat o relaţie de cauzalitate chiar dacă mecanismul de acţiune nu a fost elucidat.

Ca urmare, pacienţii cu hemofilie trebuie informaţi despre posibilitatea creşterii sângerărilor.

Pancreatită

S-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu Kaletra, inclusiv la cei care au dezvoltat hipertrigliceridemie. În majoritatea acestor cazuri, pacienţii au prezentat în antecedente pancreatită şi/sau tratament concomitent cu alte medicamente care pot determina pancreatită. Creşterea semnificativă a trigliceridelor este un factor de risc pentru apariţia pancreatitei. Pacienţii infectaţi cu HIV în stadiu avansat pot prezenta riscul de creştere a trigliceridelor şi de apariţie a pancreatitei.

Pancreatita trebuie luată în considerare dacă apar simptome clinice (greaţă, vărsături, dureri abdominale) sau modificări ale valorilor testelor de laborator (cum sunt valori crescute ale lipazei sau amilazei plasmatice), care sugerează pancreatita. Pacienţii care prezintă aceste semne sau simptome trebuie examinaţi iar tratamentul cu Kaletra trebuie întrerupt dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită (vezi pct. 4.8).

Sindrom inflamator de reconstrucție imună

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC) poate să apară o reacţie inflamatorie la germenii patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali care poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomatologiei. De obicei, astfel de reacţii s-au observat în primele câteva săptămâni sau luni de la

iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.

S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves) care apar în cadrul reconstrucției imune; cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Prelungirea intervalului PR

La unii subiecţi adulți sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că lopinavir/ritonavir poate determina prelungirea uşoară, asimptomatică, a intervalului PR. La pacienţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir şi care aveau afecţiuni cardiace organice subiacente şi tulburări de conducere preexistente sau care utilizau medicamente despre care se cunoaşte că determină prelungirea intervalului PR (cum sunt verapamil sau atazanavir), s-au raportat cazuri rare de bloc atrioventricular de grad 2 sau 3. La aceşti pacienţi, Kaletra trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 5.1).

Greutatea şi parametrii metabolici

În timpul tratamentului antiretroviral poate să apară o creştere a greutății și a valorilor lipidelor sanguine și ale glicemiei. Într-o anumită măsură, astfel de modificări pot fi în legătură cu controlul bolii și cu stilul de viață. În unele cazuri, pentru creşterea lipidelor există dovezi că aceasta este un efect al tratamentului, în timp ce pentru creşterea în greutate nu există dovezi foarte clare ca fiind în legătură cu un anumit tratament. Pentru monitorizarea lipidelor sanguine şi a glicemiei, se face trimitere la ghidurile privind tratamentul HIV disponibile. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate prin măsuri clinice adecvate.

Interacţiuni cu medicamente

Kaletra conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Este posibil ca administrarea Kaletra să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A. Aceste creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, pot determina creşterea sau prelungirea efectului lor terapeutic şi a reacţiilor adverse (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Inhibitorii puternici ai CYP3A4, aşa cum sunt inhibitorii de protează, pot să crească expunerea la bedaquilină ceea ce ar putea să crească riscul reacţiilor adverse ale bedaquilinei. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a bedaquilinei cu lopinavir/ritonavir. Cu toate acestea, dacă beneficiul tratamentului depăşeşte riscul, administrarea concomitentă de bedaquilină cu lopinavir/ritonavir trebuie să se facă cu precauţie. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a electrocardiogramei şi monitorizarea transaminazelor (vezi pct. 4.5 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului al bedaquilinei).

Administrarea concomitentă a delamanid cu un inhibitor puternic al CYP3A (lopinavir/ritonavir) poate să crească uşor expunerea la metabolitul delamanidului, care a fost asociat cu prelungirea intervalului QT. Prin urmare, în cazul în care se consideră necesară administrarea concomitentă a delamanid cu lopinavir/ritonavir, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG pe tot parcursul întregii perioade de tratament cu delamanid (vezi pct. 4.5 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru delamanid).

S-au raportat interacțiuni medicamentoase care au pus viața în pericol și au avut efect letal la pacienții tratați concomitent cu colchicină și inhibitori puternici ai CYP3A așa cum este ritonavir. Este

contraindicată administrarea concomitentă de colchicină la pacienţii cu insuficienţă renală și/sau hepatică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Kaletra cu:

-tadalafil, indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.5);

-riociguat (vezi pct. 4.5);

-vorapaxar (vezi pct. 4.5);

-acid fusidic în infecţiile osteo-articulare (vezi pct. 4.5);

-salmeterol (vezi pct. 4.5);

-rivaroxaban (vezi pct.4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Kaletra cu atorvastatină. Dacă se consideră strict necesară utilizarea atorvastatinei, trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă de atorvastatină cu monitorizarea atentă a reacţiilor adverse. De asemenea, este necesară precauţie şi trebuie luată în considerare reducerea dozei, dacă se utilizează Kaletra concomitent cu rosuvastatină. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază, se recomandă utilizarea de pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).

Inhibitori PDE5

La pacienţii care utilizează Kaletra se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescrie sildenafil sau tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează ca administrarea concomitentă de Kaletra cu aceste medicamente să determine creşterea substanţială a concentraţiilor plasmatice ale acestora care pot duce la apariţia reacţiilor adverse asociate cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea concomitentă de avanafil sau vardenafil cu lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). Este contraindicată utilizarea concomitentă de Kaletra şi sildenafil indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).

Este necesară o atenţie deosebită când se prescrie Kaletra concomitent cu medicamente cunoscute că induc prelungirea intervalului QT, cum sunt: clorfeniramină, chinidină, eritromicină, claritromicină. Într-adevăr, Kaletra poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent şi acest lucru poate creşte frecvenţa reacţiilor adverse cardiace asociate. În studiile preclinice s-au raportat evenimente cardiace în timpul tratamentului cu Kaletra; prin urmare, în prezent nu se pot exclude posibilele evenimente cardiace determinate de Kaletra (vezi pct. 4.8 şi 5.3).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de Kaletra cu rifampicină. Rifampicina în asociere cu Kaletra poate determina scăderi importante ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot reduce semnificativ efectul terapeutic al lopinavirului. Expunerea adecvată la lopinavir/ritonavir poate fi atinsă atunci când se utilizează o doză mai mare de Kaletra, dar aceasta este asociată cu un risc crescut de apariţie a efectelor toxice hepatice şi gastrointestinale. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care este considerată că este absolut necesară (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea Kaletra concomitent cu fluticazonă sau alţi glucocorticoizi, cum sunt budesonidă și triamcinolon, care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul apariţiei efectelor sistemice determinate de corticosteroizi, incluzând sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei (vezi pct. 4.5).

Alte interacţiuni

Kaletra nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA. Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale. Persoanele tratate cu Kaletra pot dezvolta în continuare infecţii sau alte afecţiuni asociate cu infecţia cu HIV şi cu SIDA.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Kaletra conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori in vitro ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Administrarea concomitentă de Kaletra şi medicamente metabolizate în principal de către CYP3A, poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, care poate creşte sau prelungi efectele terapeutice şi reacţiile adverse ale acestora. Kaletra nu inhibă CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 sau CYP1A2 la concentraţii plasmatice relevante clinic (vezi pct. 4.3).

S-a demonstrat că, in vivo, Kaletra îşi induce propria metabolizare şi creşte biotransformarea unor medicamente metabolizate de către izoenzimele citocromului P450 (inclusiv CYP2C şi CYP2C19) şi prin glucuronoconjugare. Aceasta poate determina concentraţii plasmatice scăzute şi reducerea potenţială a eficacităţii medicamentelor administrate concomitent.

Medicamentele contraindicate în special datorită amplorii anticipate a interacţiunilor şi din cauza riscului de evenimente adverse grave, sunt enumerate la pct.4.3.

Toate studiile privind interacţiunile, atunci când nu s-a declarat altfel, s-au efectuat folosind Kaletra capsule care determină o expunere la lopinavir mai mică cu 20% decât Kaletra 200/50 mg comprimate.

Interacţiunile atât cunoscute cât şi cele teoretice cu alte medicamente antiretrovirale selectate şi cu medicamente non-antivirale sunt enumerate în tabelul următor.

Tabel cu date privind interacţiuni cu alte medicamente

Interacţiunile între Kaletra şi medicamente administrate concomitent sunt enumerate în tabelul următor (creştere este indicată “↑”, scădere este indicată “↓”, nemodificat “↔”).

Cu excepţia cazului în care este menţionată specific doza, studiile enumerate în continuare s-au efectuat cu doza recomandată pentru lopinavir/ritonavir (de exemplu 400/100 mg de două ori pe zi).

Medicament administrat concomitent

Efecte asupra concentraţiei

Recomandări clinice

în funcţie de aria terapeutică

plasmatice a

privind administrarea

 

medicamentului

concomitentă de

 

Modificarea valorii mediei

Kaletra

 

 

 

geometrice (%) a ASC, Cmax,

 

 

Cmin

 

 

Mecanismul interacţiunii

 

Medicamente antiretrovirale

 

 

Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai revers transcriptazei (INRT)

 

Stavudină, lamivudină

Lopinavir: ↔

Nu este necesară

 

 

ajustarea dozei.

 

 

 

Abacavir, zidovudină

Abacavir, zidovudină:

Nu se cunoaşte

 

Pot să scadă concentraţiile

semnificaţia clinică a

 

plasmatice ca urmare a

scăderii concentraţiilor

 

creşterii glucuronoconjugării

plasmatice de abacavir

 

de către Kaletra.

şi zidovudină

Tenofovir, 300 mg o dată pe zi

Tenofovir:

Nu este necesară

 

ASC: ↑ 32%

ajustarea dozei.

 

Cmax: ↔

Concentraţiile

 

Cmin: ↑ 51%

plasmatice crescute ale

 

 

tenofovir pot exacerba

 

Lopinavir: ↔

reacţiile adverse

 

 

 

 

asociate administrării

 

 

tenofovir, inclusiv

 

 

tulburări renale.

Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT)

 

Efavirenz, 600 mg o dată pe zi

Lopinavir:

Atunci când se

 

ASC: ↓ 20%

administrează

 

Cmax: ↓ 13%

concomitent cu

 

Cmin: ↓ 42%

efavirenz, doza de

Efavirenz, 600 mg o dată pe zi

 

Kaletra trebuie crescută

 

Lopinavir: ↔

la 500/125 mg de două

(Lopinavir/ritonavir 500/125 mg de două

(comparativ cu 400/100 mg de

ori pe zi.

ori pe zi)

două ori pe zi administrat în

Kaletra nu trebuie să se

 

monoterapie)

administreze o dată pe

 

 

zi atunci când se

 

 

utilizează concomitent

 

 

efavirenz.

Nevirapină, 200 mg de două ori pe zi

Lopinavir:

Atunci când se

 

ASC: ↓ 27%

administrează

 

Cmax: ↓ 19%

concomitent cu

 

Cmin: ↓ 51%

nevirapină, doza de

 

 

Kaletra trebuie crescută

 

 

la 500/125 mg de două

 

 

ori pe zi.

 

 

Kaletra nu trebuie să se

 

 

administreze o dată pe

 

 

zi atunci când se

 

 

utilizează concomitent

 

 

nevirapină.

Etravirină

Etravirină:

Nu este necesară

(Lopinavir/ritonavir comprimate

ASC: ↓ 35%

ajustarea dozei

 

400/100 mg de două ori pe zi)

Cmin: ↓ 45%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Lopinavir :

 

 

ASC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirină

Rilpivirină:

Utilizarea concomitentă

 

ASC: ↑ 52%

de Kaletra cu rilpivirină

(Lopinavir/ritonavir capsule 400/100 mg

Cmin: ↑ 74%

determină o creştere a

de două ori pe zi)

Cmax: ↑ 29%

concentraţiilor

 

 

plasmatice ale

 

Lopinavir:

rilpivirinei, dar nu este

 

ASC: ↔

necesară ajustarea

 

Cmin: ↓ 11%

dozei.

 

Cmax: ↔

 

 

(inhibiţia enzimelor CYP3A)

 

Antagonist CCR5 HIV

 

 

Maraviroc

Maraviroc:

În timpul utilizării

 

ASC: ↑ 295%

concomitente cu

 

Cmax: ↑ 97%

Kaletra 400 mg/100 mg

 

Ca urmare a inhibării CYP3A

de două ori pe zi, doza

 

de către lopinavir/ritonavir

de maraviroc trebuie

 

 

scăzută la 150 mg de

 

 

două ori pe zi.

Inhibitor de integrază

Raltegravir

Raltegravir:

Nu este necesară

 

ASC: ↔

ajustarea dozei.

 

Cmax: ↔

 

 

C12 : ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Administrarea concomitentă cu alţi inhibitori de protează HIV (IP)

Conform recomandărilor actuale de tratament, în general nu se recomandă tratamentul dublu cu inhibitori de protează.

Fosamprenavir/ritonavir (700/100 mg de

Fosamprenavir:

Administrarea

două ori pe zi)

Concentraţiile plasmatice de

concomitentă de

 

amprenavir scad semnificativ

fosamprenavir în doze

(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două

 

crescute (1400 mg, de

ori pe zi)

 

două ori pe zi) cu

 

 

lopinavir/ritonavir

sau

 

(533/133 mg de două

 

 

ori pe zi), la pacienţii

Fosamprenavir (1400 mg de două ori pe

 

trataţi anterior cu

zi)

 

inhibitori de protează,

 

 

comparativ cu

(Lopinavir/ritonavir 533/133 mg de două

 

administrarea dozelor

ori pe zi)

 

standard de

 

 

fosamprenavir/ritonavir,

 

 

a determinat creşterea

 

 

incidenţei

 

 

evenimentelor adverse

 

 

gastro-intestinale cu o

 

 

incidenţă mai mare şi

 

 

creşterea trigliceridelor

 

 

fără creşterea

 

 

eficacităţii virologice în

 

 

cazul utilizării

 

 

regimului combinat.

 

 

Administrarea

 

 

concomitentă a acestor

 

 

medicamente nu este

 

 

recomandată.

 

 

Kaletra nu trebuie să se

 

 

administreze o dată pe

 

 

zi atunci când se

 

 

utilizează concomitent

 

 

amprenavir.

Indinavir, 600 mg de două ori pe zi

Indinavir:

Nu au fost stabilite

 

ASC: ↔

dozele adecvate pentru

 

Cmin: ↑ de 3,5 ori

acest tratament

 

Cmax: ↓

concomitent, în ceea ce

 

(comparativ cu indinavir

priveşte eficacitatea şi

 

800 mg de trei ori pe zi

siguranţa.

 

administrat în monoterapie)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(comparativ cu datele deja

 

 

cunoscute)

 

Saquinavir 1000 mg de două ori pe zi

Saquinavir: ↔

Nu este necesară

 

 

ajustarea dozei.

 

 

 

 

 

Tipranavir/ritonavir

 

Lopinavir:

Nu se recomandă

(500/100 mg de două ori pe zi)

 

ASC: ↓ 55%

administrarea

 

 

Cmin: ↓ 70%

concomitentă a acestor

 

 

Cmax: ↓ 47%

medicamente.

 

 

 

 

Medicamente antiacide

 

 

 

Omeprazol (40 mg o dată pe

zi)

Omeprazol: ↔

Nu este necesară

 

 

Lopinavir: ↔

ajustarea dozei.

 

 

 

Ranitidină (150 mg doză unică)

 

Ranitidină: ↔

Nu este necesară

 

 

 

ajustarea dozei.

Antagonist alfa1 adrenergic

 

 

 

Alfuzosin

 

Alfuzosin:

Administrarea

 

 

Ca urmare a inhibării CYP3A

concomitentă de

 

 

de către lopinavir/ritonavir, se

Kaletra şi alfuzosin este

 

 

aşteaptă să crească

contraindicată (vezi pct.

 

 

concentraţiile alfuzosinului.

4.3) din cauza creşterii

 

 

 

toxicităţii legată de

 

 

 

alfuzosin, inclusiv

 

 

 

hipotensiune arterială

Analgezice

 

 

 

Fentanil

 

Fentanil

Se recomandă

 

 

Creşte riscul apariţiei reacţiilor

monitorizarea atentă a

 

 

adverse (deprimare

reacţiilor adverse (în

 

 

respiratorie, sedare) datorită

special a deprimării

 

 

concentraţiilor plasmatice

respiratorii, dar, şi a

 

 

crescute ca urmare a inhibării

sedării) atunci când

 

 

CYP3A4 de către Kaletra.

fentanil se

 

 

 

administrează

 

 

 

concomitent cu Kaletra.

Antianginos

 

 

 

Ranolazină

 

Ca urmare a inhibării CYP3A

Este contraindicată

 

 

de către lopinavir/ritonavir, se

administrarea

 

 

aşteaptă să crească

concomitentă cu

 

 

concentraţiile ranolazinei.

ranolazină (vezi pct.

 

 

 

4.3).

Antiaritmice

 

 

 

Amiodaronă, Dronedaronă

 

Amiodaronă, Dronedaronă:

Este contraindicată

 

 

Pot să crească concentrațiile

administrarea

 

 

plasmatice ca urmare a

concomitentă de

 

 

inhibării CYP3A4 de către

Kaletra și amiodaronă

 

 

Kaletra.

sau dronedaronă (vezi

 

 

 

pct. 4.3) deoarece poate

 

 

 

să crească riscul de

 

 

 

apariție a aritmiilor sau

 

 

 

a altor reacții adverse

 

 

 

grave.

Digoxină

 

Digoxină:

Se impune precauţie şi

 

 

Pot să crească concentraţiile

se recomandă

 

 

plasmatice ca urmare a

monitorizarea

 

 

inhibării glicoproteinei-P de

concentraţiilor

 

 

către Kaletra. Creşterea

plasmatice de digoxină,

 

 

concentraţiilor plasmatice ale

dacă este posibil, în

 

 

digoxinei poate diminua în

cazul administrării

 

 

timp, datorită apariţiei

concomitente de

 

 

inducţiei Pgp.

Kaletra cu digoxină.

 

 

 

 

Este necesară prudenţă

 

 

deosebită atunci când se

 

 

prescrie Kaletra

 

 

pacienţilor trataţi cu

 

 

digoxină, deoarece

 

 

efectul inhibitor acut al

 

 

ritonavirului asupra Pgp

 

 

se aşteaptă să crească

 

 

semnificativ

 

 

concentraţiile

 

 

plasmatice ale

 

 

digoxinei. Iniţierea

 

 

tratamentului cu

 

 

digoxină la pacienţii

 

 

trataţi deja cu Kaletra

 

 

este posibil să

 

 

determine creşteri mai

 

 

mici decât se aşteaptă

 

 

ale concentraţiilor

 

 

plasmatice de digoxină.

Bepridil, lidocaină forma cu administrare

Bepridil, lidocaină forma cu

Se impune precauţie şi

sistemică şi quinidină

administrare sistemică,

atunci când este posibil,

 

quinidină:

se recomandă

 

Concentraţiile plasmatice pot

monitorizarea

 

să crească atunci când sunt

concentraţiei plasmatice

 

administrate concomitent cu

a medicamentului.

 

Kaletra.

 

Antibiotice

 

 

Claritromicină

Claritromicină:

La pacienţii cu

 

Se anticipează creşteri

insuficienţă renală

 

moderate ale ASC a

(ClCr <30 ml/min)

 

claritromicinei ca urmare a

trebuie luată în

 

inhibării CYP3A de către

considerare reducerea

 

Kaletra.

dozei de claritromicină

 

 

(vezi pct. 4.4). Este

 

 

necesară prudenţă

 

 

atunci când se

 

 

administrează

 

 

concomitent

 

 

claritromicină şi Kaletra

 

 

la pacienţii cu

 

 

insuficienţă hepatică

 

 

sau renală.

Medicamente antineoplazice

 

 

Afatinib

Afatinib:

Este necesară prudență

 

ASC: ↑

atunci când se

(Ritonavir 200 mg de două ori pe zi)

Cmax: ↑

administrează

 

 

concomitent afatinib și

 

Amploarea creșterii depinde

Kaletra. Consultați

 

de momentul administrării

Rezumatul

 

ritonavirului.

caracteristicilor

 

 

produsului pentru

 

Din cauza PRCS (proteine

afatinib pentru

 

rezistente la cancerul de

recomandări privind

 

sân/ABCG2) și inhibării

ajustarea dozelor.

 

puternice a P-gp de către

Monitorizați reacțiile

 

Kaletra

adverse care sunt în

 

 

legătură cu afatinib.

 

 

 

Ceritinib

Concentrațiile serice pot să

Este necesară prudență

 

crească din cauza inhibării

atunci când se

 

CYP3A și a P-gp de către

administrează

 

Kaletra.

concomitent ceritinib și

 

 

Kaletra. Consultați

 

 

Rezumatul

 

 

caracteristicilor

 

 

produsului pentru

 

 

ceritinib pentru

 

 

recomandări privind

 

 

ajustarea dozelor.

 

 

Monitorizați reacțiile

 

 

adverse care sunt în

 

 

legătură cu ceritinib.

Majoritatea inhibitorilor tirozin kinazei,

Majoritatea inhibitorilor

Monitorizare atentă a

aşa cum sunt dasatinib şi nilotinib,

tirozin kinazei, aşa cum sunt

toleranţei la aceste

vincristină, vinblastină

dasatinib şi nilotinib, de

medicamente

 

asemenea, vincristină şi

antineoplazice.

 

vinblastină:

 

 

Risc de creştere a reacţiilor

 

 

adverse din cauza

 

 

concentraţiilor plasmatice

 

 

crescute ca urmare a inhibării

 

 

CYP3A4 de către Kaletra

 

Anticoagulante

 

 

Warfarină

Warfarină:

Se recomandă

 

Concentraţiile plasmatice ale

monitorizarea INR

 

warfarinei pot fi influenţate în

(raport internaţional

 

cazul administrării

standardizat).

 

concomitente cu Kaletra ca

 

 

urmare a inducţiei CYP2C9.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Administrarea

 

ASC: ↑ 153%

concomitentă de

(Ritonavir 600 mg de 2 ori pe zi)

Cmax: ↑ 55%

rivaroxaban şi Kaletra

Ca urmare a inhibării CYP3A

poate creşte expunerea

 

şi gp-P de către

la rivaroxaban, care

 

lopinavir/ritonavir

poate creşte riscul de

 

 

sângerare.

 

 

Nu se recomandă

 

 

utilizarea de

 

 

rivaroxaban la pacienţii

 

 

 

 

care primesc tratament

 

 

concomitent cu Kaletra

 

 

(vezi pct. 4.4).

Vorapaxar

Concentrațiile serice pot să

Nu se recomandă

 

crească din cauza inhibării

administrarea

 

CYP3A de către Kaletra.

concomitentă de

 

 

vorapaxar și Kaletra

 

 

(vezi pct. 4.4 și

 

 

consultați Rezumatul

 

 

caracteristicilor

 

 

produsului pentru

 

 

vorapaxar).

Anticonvulsivante

 

 

Fenitoină

Fenitoină:

Este necesară prudenţă

 

Concentraţiile plasmatice de

atunci când se

 

fenitoină la starea de echilibru

administrează

 

au scăzut ca urmare a inducţiei

concomitent fenitoină

 

CYP2C9 şi CYP2C19 de către

cu Kaletra.

 

Kaletra.

Concentraţia fenitoinei

 

 

trebuie monitorizată

 

Lopinavir:

atunci când se

 

Concentraţiile plasmatice scad

administrează

 

ca urmare a inducţiei CYP3A

concomitent cu

 

de către fenitoină.

lopinavir/ritonavir.

 

 

Trebuie avută în vedere

 

 

creşterea dozei de

 

 

Kaletra atunci când se

 

 

administrează

 

 

concomitent cu

 

 

fenitoină. Nu există

 

 

date clinice în ceea ce

 

 

priveşte ajustarea dozei.

 

 

Kaletra nu trebuie să se

 

 

administreze o dată pe

 

 

zi atunci când se

 

 

utilizează concomitent

 

 

fenitoină.

Carbamazepină şi fenobarbital

Carbamazepină:

Este necesară prudenţă

 

Concentraţiile serice pot să

atunci când se

 

crească ca urmare a inhibării

administrează

 

CYP3A de către Kaletra.

concomitent

 

 

carbamazepină sau

 

Lopinavir:

fenobarbital cu Kaletra.

 

Concentraţiile plasmatice pot

Concentraţiile

 

să scadă ca urmare a inducţiei

plasmatice de

 

CYP3A de către

carbamazepină şi

 

carbamazepină şi fenobarbital.

fenobarbital trebuie

 

 

monitorizate atunci

 

 

când acestea sunt

 

 

administrate

 

 

concomitent cu

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

 

Trebuie avută în vedere

 

 

creşterea dozei de

 

 

Kaletra atunci când se

 

 

administrează

 

 

concomitent cu

 

 

carbamazepină sau fenobarbital. Nu există date clinice în ceea ce priveşte ajustarea dozei. Kaletra nu trebuie să se administreze o dată pe zi atunci când se utilizează concomitent carbamazepină şi fenobarbital.

Lamotrigină şi valproat

Lamotrigină:

Atunci când Kaletra şi

 

ASC: ↓ 50%

acidul valproic sau

 

Cmax: ↓ 46%

valproatul sunt

 

Cmin: ↓ 56%

administrate

 

 

concomitent, pacienţii

 

Ca urmare a inducerii

trebuie atent

 

glucuronoconjugării

monitorizaţi pentru un

 

lamotriginei

efect scăzut al AVP.

 

Valproat: ↓

La pacienţii care încep

 

 

sau opresc Kaletra în

 

 

timp ce utilizează

 

 

lamotrigină doză de

 

 

întreţinere:

 

 

poate fi necesar să se

 

 

crească doza de

 

 

lamotrigină dacă se

 

 

adaugă Kaletra sau să

 

 

se scadă dacă se

 

 

întrerupe Kaletra; prin

 

 

urmare, pentru a vedea

 

 

dacă este necesară

 

 

ajustarea dozei de

 

 

lamotrigină, trebuie să

 

 

se monitorizeze

 

 

concentraţia plasmatică

 

 

a lamotriginei, în

 

 

special înainte şi timp

 

 

de 2 săptămâni de la

 

 

începerea sau

 

 

întreruperea

 

 

tratamentului cu

 

 

Kaletra.

 

 

La pacienţii care

 

 

utilizează deja Kaletra

 

 

şi încep tratamentul cu

 

 

lamotrigină:

 

 

nu este necesară altă

 

 

ajustare a dozei de

 

 

lamotrigină în afară de

 

 

creşterea dozei

 

 

recomandată.

Antidepresive şi anxiolitice

 

 

Trazodonă doză unică

Trazodonă:

Nu se cunoaşte dacă

 

ASC: ↑ de 2,4 ori

combinaţia

(Ritonavir, 200 mg de două ori pe zi)

 

lopinavir/ritonavir

 

 

determină o creştere

 

S-au observat reacţii adverse

similară a expunerii la

 

cum sunt greaţă, ameţeli,

trazodonă.

 

hipotensiune arterială şi

Administrarea

 

sincopă în cazul administrării

concomitentă trebuie

 

concomitente de trazodonă şi

făcută cu precauţie şi

 

ritonavir.

trebuie luată în

 

 

considerare utilizarea

 

 

unei doze mai mici de

 

 

trazodonă.

Antifungice

 

 

 

 

Ketoconazol şi itraconazol

Ketoconazol, itraconazol:

Nu se recomandă doze

 

Concentrațiile serice pot să

mari de ketoconazol şi

 

crească în urma inhibării

itraconazol

 

CYP3A de către Kaletra.

(>200 mg pe zi).

 

 

 

Voriconazol

Voriconazol:

Administrarea

 

Concentraţiile plasmatice pot

concomitentă de

 

să scadă.

voriconazol cu doze

 

 

mici de ritonavir (100

 

 

mg de două ori pe zi),

 

 

atât cât conţine şi

 

 

Kaletra, trebuie evitată,

 

 

cu excepţia cazurilor în

 

 

care evaluarea

 

 

raportului beneficiu/risc

 

 

pentru pacient justifică

 

 

utilizarea voriconazol.

Medicamente antigutoase

 

 

Colchicină doză unică

Colchicină:

Administrarea

 

ASC: ↑ 3 ori

concomitentă de

(Ritonavir 200 mg de două ori pe zi)

Cmax: ↑ 1,8 ori

Kaletra cu colchicină

 

Ca urmare a inhibării gp-P

este contraindicată la

 

şi/sau CYP3A4 de către

pacienții cu insuficienţă

 

ritonavir.

renală și/sau hepatică

 

 

din cauza creşterii

 

 

potenţiale a reacțiilor

 

 

adverse grave și/sau

 

 

care pun viata în pericol

 

 

cum este toxicitatea

 

 

neuromusculară a

 

 

colchicinei (inclusiv

 

 

rabdomioliză) (vezi

 

 

pct. 4.3 și 4.4). Se

 

 

recomandă scăderea

 

 

dozei sau întreruperea

 

 

tratamentului cu

 

 

colchicină la pacienții

 

 

cu funcția renală sau

 

 

hepatică normală dacă

 

 

este necesar tratamentul

 

 

cu Kaletra. Consultați

 

 

informațiile privind

 

 

prescrierea pentru

 

 

colchicină.

Antiinfecțioase

 

 

Acid fusidic

Acid fusidic:

Administrarea

 

Concentraţiile pot să crească

concomitentă de

 

Kaletra cu acid fusidic

 

ca urmare a inhibării CYP3A

în afecţiunile

 

de către lopinavir/ritonavir.

dermatologice este

 

 

contraindicată din cauza

 

 

creşterii riscului de

 

 

reacţii adverse ale

 

 

acidului fusidic, în

 

 

special rabdomioliza

 

 

(vezi pct. 4.3). Atunci

 

 

când acesta se utilizează

 

 

pentru infecţiile

 

 

osteo-articulare, în

 

 

cazul în care

 

 

administrarea

 

 

concomitentă este

 

 

inevitabilă, se

 

 

recomandă

 

 

monitorizarea clinică

 

 

atentă a reacţiilor

 

 

adverse musculare (vezi

 

 

pct. 4.4).

Antimicobacteriene

 

 

Bedaquilină

Bedaquilină:

Utilizarea concomitentă

(doză unică)

ASC: ↑ 22%

a bedaquilinei cu

(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două

Cmax: ↔

lopinavir/ritonavir

 

trebuie evitată din cauza

ori pe zi, doze multiple)

În timpul administrării

riscului de apariţie a

 

concomitente pe termen lung

evenimentelor adverse

 

 

 

cu lopinavir/ritonavir, s-a

ale bedaquilinei. Dacă

 

observant un efect mai

beneficiul tratamentului

 

pronunţat al expunerii la

depăşeşte riscul,

 

bedaquilina plasmatică

administrarea

 

 

concomitentă de

 

Probabil din cauza inhibării

bedaquilină cu

 

CYP3A4 de către

lopinavir/ritonavir

 

lopinavir/ritonavir.

trebuie să se facă cu

 

 

precauţie. Se

 

 

recomandă

 

 

monitorizarea mai

 

 

frecventă a

 

 

electrocardiogramei şi

 

 

monitorizarea

 

 

transaminazelor (vezi

 

 

pct. 4.4 și consultaţi

 

 

Rezumatul

 

 

caracteristicilor

 

 

produsului al

 

 

bedaquilinei).

Delamanid (100 mg de două ori pe zi)

Delamanid :

Din cauza riscului

 

ASC: ↑ 22%

prelungirii intervalului

(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două

 

QT asociată cu

ori pe zi)

DM-6705 (metabolitul activ

DM 6705, dacă se

 

al delamanid):

consideră necesară

 

ASC: ↑ 30%

administrarea

 

 

concomitentă a

 

Un efect mai crescut la

delamanid cu

 

expunerea la DM-6705 poate

lopinavir/ritonavir, se

 

fi observat în timpul

recomandă

 

administrării concomitente cu

monitorizarea frecventă

 

lopinavir/ritonavir.

a ECG pe parcursul

 

 

întregii perioade de

 

 

tratament cu delamanid

 

 

(vezi 4.4 şi consultaţi

 

 

Rezumatul

 

 

caracteristicilor

 

 

produsului pentru

 

 

delamanid).

Rifabutină 150 mg o dată pe zi

Rifabutină (substanţa activă şi

Atunci când se

 

metabolitul său activ

utilizează în asociere cu

 

25-O-dezacetil):

Kaletra, doza

 

ASC: ↑ de 5,7 ori

recomandată de

 

Cmax: ↑ de 3,5 ori

rifabutină este de

 

 

150 mg de 3 ori pe

 

 

săptămână în zile

 

 

stabilite (de exemplu

 

 

luni-miercuri-vineri).

 

 

Se impune

 

 

monitorizarea atentă a

 

 

reacţiilor adverse

 

 

asociate rifabutinei,

 

 

inclusiv neutropenie şi

 

 

uveită, din cauza unei

 

 

creşteri anticipate a

 

 

expunerii la rifabutină.

 

 

La pacienţii la care

 

 

doza de 150 mg de 3 ori

 

 

pe săptămână nu este

 

 

tolerată, se recomandă

 

 

reducerea suplimentară

 

 

a dozei de rifabutină la

 

 

150 mg de 2 ori pe

 

 

săptămână în zile

 

 

stabilite. Trebuie avut

 

 

în vedere faptul că doza

 

 

de 150 mg administrată

 

 

de două ori pe

 

 

săptămână nu oferă o

 

 

expunere optimă la

 

 

rifabutină, determinând

 

 

un risc de apariţie a

 

 

rezistenţei la rifamicină

 

 

şi eşec terapeutic. Nu

 

 

este necesară ajustarea

 

 

dozei de Kaletra.

Rifampicină

Lopinavir:

Nu se recomandă

 

 

S-au observat scăderi importante ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir ca urmare a inducţiei CYP3A de către rifampicină.

administrarea concomitentă de Kaletra cu rifampicină, deoarece poate determina scăderi importante ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot să reducă semnificativ efectul terapeutic al lopinavir. Ajustarea dozei de Kaletra la 400 mg/400 mg (de exemplu Kaletra 400/100 mg + ritonavir

300 mg) de două ori pe zi a permis compensarea efectului inductor al rifampicinei asupra CYP 3A4. Cu toate acestea, această ajustare a dozei poate fi asociată cu o creştere a ALT/AST şi cu o creştere a tulburărilor gastrointestinale. Ca urmare, această administrare concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut necesar. Dacă s-a hotărât că această administrare concomitentă nu poate fi evitată, o doză mai mare de Kaletra de

400 mg/400 mg de două ori pe zi poate fi administrată concomitent cu rifampicina cu monitorizarea atentă a siguranţei şi a efectului terapeutic ale medicamentului. Doza de Kaletra trebuie crescută treptat numai după iniţierea tratamentului cu rifampicină (vezi pct.

4.4).

Antipsihotice

Lurasidonă

Ca urmare a inhibării CYP3A

Este contraindicată

 

de către lopinavir/ritonavir, se

administrarea

 

aşteaptă creşterea

concomitentă cu

 

concentrațiilor de lurasidonă.

lurasidonă (vezi pct.

 

 

4.3).

Quetiapină

Ca urmare a inhibării CYP3A

Este contraindicată

 

de către lopinavir/ritonavir, se

administrarea

 

aşteaptă creşterea

concomitentă de

 

concentrațiilor de quetiapină.

Kaletra şi quetiapină,

 

 

deoarece poate creşte

 

 

efectele toxice ale

 

 

quetiapinei.

Bezodiazepine

 

 

Midazolam

Midazolam forma de

Kaletra nu trebuie

 

administrare orală:

utilizat concomitent cu

 

ASC: ↑ de 13 ori

forma orală de

 

Midazolam forma injectabilă:

midazolam (vezi pct.

 

ASC: ↑ de 4 ori

4.3), în timp ce

 

Ca urmare a inhibării CYP3A

utilizarea concomitentă

 

de către Kaletra.

de Kaletra cu

 

 

midazolam forma

 

 

injectabilă trebuie

 

 

făcută cu prudenţă.

 

 

Dacă se administrează

 

 

Kaletra concomitent cu

 

 

midazolam forma

 

 

injectabilă, această

 

 

administrare trebuie

 

 

făcută în secţia de

 

 

terapie intensivă (ATI)

 

 

sau secţii similare care

 

 

asigură monitorizare

 

 

clinică şi abordare

 

 

medicală adecvată în

 

 

caz de deprimare

 

 

respiratorie şi/sau

 

 

sedare prelungită.

 

 

Trebuie avută în vedere

 

 

ajustarea dozei de

 

 

midazolam în special

 

 

dacă se utilizează mai

 

 

mult de o singură doză.

Agonist beta2-adrenergic (cu durată lungă de acţiune)

 

 

 

 

Salmeterol

Salmeterol:

Utilizarea concomitentă

 

Se așteaptă creșterea

poate determina

 

concentraţiilor plasmatice ca

creşterea riscului de

 

urmare a inhibării CYP3A de

reacţii adverse

 

către lopinavir/ritonavir.

cardiovasculare asociate

 

 

cu salmeterol, inclusiv

 

 

prelungirea intervalului

 

 

QT, palpitaţii şi

 

 

tahicardie sinusală.

 

 

Prin urmare, nu se

 

 

recomandă

 

 

administrarea

 

 

concomitentă de

 

 

 

 

Kaletra cu salmeterol

 

 

(vezi pct. 4.4).

Blocante ale canalelor de calciu

 

 

Felodipină, nifedipină şi nicarpidină

Felodipină, nifedipină şi

Se recomandă

 

nicarpidină:

monitorizarea clinică

 

Concentraţiile plasmatice pot

atât a efectelor

 

să crească în urma inhibării

terapeutice cât şi a

 

CYP3A de către Kaletra.

reacţiilor adverse atunci

 

 

când aceste

 

 

medicamente se

 

 

administrează

 

 

concomitent cu Kaletra.

Corticosteroizi

 

 

Dexametazonă

Lopinavir:

Se recomandă

 

Concentraţiile plasmatice pot

monitorizarea clinică a

 

să scadă ca urmare a inducţiei

eficacităţii antivirale

 

CYP3A de către

atunci când aceste

 

dexametazonă.

medicamente se

 

 

administrează

 

 

concomitent cu Kaletra.

Propionat de fluticazonă, budosenidă,

Propionat de fluticazonă,

Efecte de intensitate

trimacinolon în formele farmaceutice cu

50 g intranazal de patru ori

mai mare se anticipează

administrare inhalatorie, injectabilă sau

pe zi:

în cazul administrării pe

intranazală

Concentraţiile plasmatice: ↑

cale inhalatorie a

 

Concentraţiile cortizolului:

propionatului de

 

↓ 86%

fluticazonă. S-au

 

 

raportat efecte

 

 

corticosteroide

 

 

sistemice, inclusiv

 

 

sindrom Cushing şi

 

 

supresie

 

 

corticosuprarenală la

 

 

pacienţii care au utilizat

 

 

concomitent ritonavir şi

 

 

propionat de fluticazonă

 

 

pe cale intranazală sau

 

 

inhalatorie; acest lucru

 

 

se constată şi în cazul

 

 

altor corticosteroizi

 

 

metabolizaţi de către

 

 

izoenzima CYP3A a

 

 

citocromului P450, de

 

 

exemplu budesonidă și

 

 

triamcinolon. În

 

 

consecinţă, nu se

 

 

recomandă

 

 

administrarea

 

 

concomitentă de

 

 

Kaletra cu aceşti

 

 

corticosteroizi, decât

 

 

dacă beneficiul

 

 

potenţial al

 

 

tratamentului depăşeşte

 

 

riscul efectelor

 

 

corticosteroide

 

 

sistemice (vezi

 

 

pct. 4.4). Trebuie luată

 

 

în considerare fie

 

 

scăderea dozei de

 

 

corticosteroid şi

 

 

monitorizarea atentă a

 

 

efectelor locale şi

 

 

sistemice, fie utilizarea

 

 

unui corticosteroid care

 

 

nu este metabolizat de

 

 

către CYP3A4 (de

 

 

exemplu

 

 

beclometazonă). În

 

 

plus, în cazul

 

 

întreruperii

 

 

 

 

administrării

 

 

corticosteroizilor, este

 

 

posibil ca scăderea

 

 

progresivă a dozelor să

 

 

necesite o perioadă mai

 

 

lungă de timp.

Medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile, inhibitori de fosfodiesterază (PDE5)

Avanafil

Avanafil:

Este contraindicată

(ritonavir 600 mg de două ori pe zi)

ASC: ↑ de 13 ori

utilizarea avanafilului

 

Ca urmare a inhibării CYP3A

cu Kaletra (vezi pct.

 

de către lopinavir/ritonavir.

4.3).

Tadalafil

Tadalafil:

În tratamentul

 

ASC: ↑ de 2 ori

hipertensiunii arteriale

 

Ca urmare a inhibării

pulmonare:

 

CYP3A4 de către

Este contraindicată

 

lopinavir/ritonavir.

administrarea

 

 

concomitentă de

 

 

Kaletra cu sildenafil

 

 

(vezi pct. 4.3). Nu se

 

 

recomandă

 

 

administrarea

Sildenafil

Sildenafil:

concomitentă de

 

ASC: ↑ de 11 ori

Kaletra cu tadalafil.

 

Ca urmare a inhibării CYP3A

În tratamentul

 

de către lopinavir/ritonavir.

 

 

disfuncţiei erectile:

 

 

Este necesară atenţie

 

 

deosebită atunci când se

 

 

prescrie sildenafil sau

 

 

tadalafil pacienţilor

 

 

cărora li se

 

 

administrează Kaletra şi

 

 

monitorizarea atentă a

 

 

evenimentelor adverse

 

 

cum sunt hipotensiune

 

 

arterială, sincopă,

 

 

tulburări de vedere şi

 

 

erecţie prelungită (vezi

 

 

pct. 4.4). Atunci când se

 

 

administrează

 

 

concomitent cu Kaletra,

 

 

dozele de sildenafil nu

 

 

trebuie să depăşească

 

 

25 mg în 48 ore, iar

 

 

dozele de tadalafil nu

 

 

trebuie să depăşească

 

 

10 mg la interval de 72

 

 

ore.

Vardenafil

Vardenafil:

Este contraindicată

 

ASC: ↑ de 49 ori

utilizarea concomitentă

 

Ca urmare a inhibării CYP3A

de vardenafil cu Kaletra

 

de către Kaletra

(vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai proteazei VHC

 

 

Boceprevir 800 mg de trei ori pe zi

Boceprevir:

Nu se recomandă

 

ASC: ↓ 45%

utilizarea concomitentă

 

Cmax: ↓ 50%

de Kaletra cu

 

Cmin: ↓ 57%

boceprevir.

 

 

 

Lopinavir:

 

 

ASC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

 

 

 

Simeprevir 200 mg zilnic (ritonavir

Simeprevir:

Nu se recomandă

100 mg de două ori pe zi)

ASC: ↑ 7,2 ori

utilizarea concomitentă

 

Cmax: ↑ 4,7 ori

de Kaletra cu

 

Cmin: ↑ 14,4 ori

simeprevir.

Telaprevir 750 mg de trei ori pe zi

Telaprevir:

Nu se recomandă

 

ASC: ↓ 54%

utilizarea concomitentă

 

Cmax: ↓ 53%

de Kaletra cu telaprevir.

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Produse din plante medicinale

 

 

Sunătoare (Hypericum perforatum)

Lopinavir:

Preparatele din plante

 

Concentraţiile plasmatice pot

medicinale care conţin

 

să scadă ca urmare a inhibării

sunătoare nu trebuie

 

CYP3A de către preparatele

asociate cu lopinavir şi

 

din plante medicinale care

ritonavir. Dacă un

 

conţin sunătoare.

pacient utilizează deja

 

 

sunătoare,

 

 

administrarea acesteia

 

 

trebuie întreruptă şi,

 

 

dacă este posibil, se

 

 

verifică încărcătura

 

 

virală. Concentraţiile

 

 

plasmatice de lopinavir

 

 

şi ritonavir pot să

 

 

crească după

 

 

întreruperea

 

 

administrării

 

 

preparatelor conţinând

 

 

sunătoare. Este posibil

 

 

ca doza de Kaletra să

 

 

necesite ajustare.

 

 

Efectul inductor poate

 

 

persista cel puţin 2

 

 

săptămâni după oprirea

 

 

tratamentului cu

 

 

sunătoare (vezi pct.

 

 

4.3). Prin urmare,

 

 

administrarea Kaletra

 

 

poate să înceapă în

 

 

condiţii de siguranţă la

 

 

2 săptămâni după

 

 

întreruperea

 

 

administrării

 

 

preparatelor conţinând

 

 

sunătoare.

Imunosupresoare

 

 

Ciclosporină, sirolimus (rapamicină) şi

Ciclosporină, sirolimus

Se recomandă

tacrolimus

(rapamicină), tacrolimus:

monitorizarea cu

 

Concentraţiile plasmatice pot

frecvenţă mai mare a

 

să crească ca urmare a

concentraţiilor

 

 

 

inhibării CYP3A de către

terapeutice, până când

 

Kaletra.

concentraţiile

 

 

plasmatice ale acestor

 

 

medicamente se

 

 

stabilizează.

Medicamente hipolipemiante

 

 

Lovastatină şi simvastatină

Lovastatină, simvastatină:

Deoarece concentraţiile

 

Creştere marcată a

plasmatice crescute ale

 

concentraţiilor plasmatice ca

inhibitorilor de

 

urmare a inhibării CYP3A de

HMG-CoA reductază

 

către Kaletra.

pot determina miopatie,

 

 

inclusiv rabdomioliză,

 

 

asocierea acestor

 

 

medicamente cu Kaletra

 

 

este contraindicată (vezi

 

 

pct. 4.3).

Atorvastatină

Atorvastatină:

Nu se recomandă

 

ASC: ↑ de 5,9 ori

administrarea

 

Cmax: ↑ de 4,7 ori

concomitentă cu

 

Ca urmare a inhibării CYP3A

atorvastatină. Dacă

 

de către Kaletra.

utilizarea atorvastatinei

 

 

este absolut necesară,

 

 

trebuie să se

 

 

administreze cea mai

 

 

mică doză posibilă cu

 

 

monitorizare atentă a

 

 

reacţiilor adverse (vezi

 

 

pct. 4.4).

Rosuvastatină, 20 mg o dată pe zi.

Rosuvastatină:

Este necesară precauţie

 

ASC: ↑ de 2 ori

şi trebuie luată în

 

Cmax: ↑ de 5 ori

considerare reducerea

 

Deşi rosuvastatina este

dozei de rosuvastatină

 

metabolizată în proporţie mică

atunci când Kaletra se

 

de CYP3A4, s-a observat o

administrează

 

creştere a concentraţiilor

concomitent (vezi pct.

 

plasmatice a acesteia.

4.4).

 

Mecanismul acestei

 

 

interacţiuni se poate datora

 

 

inhibării proteinelor

 

 

transportoare.

 

Fluvastatină sau pravastatină

Fluvastatină, pravastatină:

Dacă este indicat

 

Nu se anticipează interacţiuni

tratamentul cu un

 

relevante clinic.

inhibitor de HMG-CoA

 

Pravastatina nu este

reductază, se

 

metabolizată de CYP450.

recomandă fluvastatina

 

Fluvastatina este parţial

sau pravastatina.

 

metabolizată de CYP2C9.

 

Opioide

 

 

Buprenorfină, 16 mg o dată pe zi

Buprenorfină: ↔

Nu este necesară

 

 

ajustarea dozei.

Metadonă

Metadonă: ↓

Se recomandă

 

 

monitorizarea

 

 

concentraţiilor

 

 

plasmatice de

 

 

metadonă.

Contraceptive orale

 

 

Etinilestradiol

Etinilestradiol: ↓

În cazul administrării

 

 

 

 

concomitente de

 

 

Kaletra cu

 

 

contraceptive care

 

 

conţin etinilestradiol

 

 

(indiferent de forma de

 

 

prezentare a

 

 

contraceptivului, de

 

 

exemplu cel cu

 

 

administrare orală sau

 

 

sub formă de plasture),

 

 

trebuie utilizate metode

 

 

suplimentare de

 

 

contracepţie.

Medicamente care ajută la renunţarea la fumat

 

Bupropionă

Bupropionă şi metabolitul său

Dacă este absolut

 

activ, hidroxibupropionă:

necesară administrarea

 

ASC şi Cmax ↓ ~50%

concomitentă de

 

 

lopinavir/ritonavir cu

 

Acest efect poate fi ca urmare

bupropionă, aceasta

 

a inducţiei metabolizării

trebuie făcută cu

 

bupropionei.

monitorizare clinică

 

 

atentă în ceea ce

 

 

priveşte eficacitatea

 

 

bupropionei, fără

 

 

depăşirea dozei

 

 

recomandate, în pofida

 

 

efectului inductor

 

 

observat.

Medicamente vasodilatatoare

 

 

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Trebuie precauţie în

 

Concentraţiile plasmatice ale

cazul în care se

 

lopinavir/ritonavir pot să scadă

administrează

 

ca urmare a inducerii CYP3A4

concomitent Kaletra cu

 

de către bosentan.

bosentan.

 

Bosentan:

Atunci când Kaletra se

 

ASC: ↑ 5-ori

administrează

 

Cmax: ↑ 6-ori

concomitent cu

 

Iniţial, Cmin a bosentan: ↑ de

bosentan, mai ales în

 

aproximativ 48-ori.

prima săptămână de

 

Ca urmare a inhibării

administrare

 

CYP3A4 de către

concomitentă, trebuie

 

lopinavir/ritonavir.

controlată eficacitatea

 

 

tratamentului pentru

 

 

HIV şi pacienţii trebuie

 

 

monitorizaţi atent

 

 

pentru toxicitatea

 

 

asociată bosentanului.

Riociguat

Concentrațiile serice pot să

Nu se recomandă

 

crească din cauza inhibării

administrarea

 

cyp3a și a p-gp de către

concomitentă de

 

kaletra.

riociguat și kaletra (vezi

 

 

pct. 4.4 și consultați

 

 

rezumatul

 

 

caracteristicilor

 

 

produsului pentru

 

 

riociguat).

 

 

Alte medicamente

Pe baza profilelor metabolice cunoscute, nu se anticipează interacţiuni semnificative clinic între

Kaletra şi dapsonă, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicină sau fluconazol.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcină

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi ca urmare pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou născut, pentru a stabili siguranţa fătului, trebuie luate în considerare studiile efectuate la animale precum şi experienţa clinică la gravide.

A fost studiată utilizarea lopinavir/ritonavir în timpul sarcinii la peste 3000 femei, inclusiv în timpul primului trimestru de sarcină la peste 1000 femei.

În supravegherea după punerea pe piaţă prin intermediul Registrului Antiretroviral al Gravidelor iniţiat în ianuarie 1989, la un număr de peste 1000 femei expuse la Kaletra în timpul primului trimestru de sarcină nu s-a observat risc crescut de apariţie a defectelor la naştere după expunere. Prevalenţa defectelor la naştere după expunerea la lopinavir în orice trimestru este comparabilă cu prevalenţa observată la populaţia generală. Nu s-a observat nicio caracteristică a defectelor la naştere sugestivă pentru o etiologie comună. Studiile efectuate la animale au indicat o toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza datelor menţionate, este puţin probabil un risc malformativ la om. Dacă este necesar din punct de vedere clinic, lopinavir se poate utiliza în timpul sarcinii.

Alăptare

În studiile la şobolan s-a arătat că lopinavirul se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă acest medicament se excretă în laptele uman. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze în nici un caz, pentru a evita transmiterea HIV.

Fertilitate

Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Nu sunt disponibile date privind efectul lopinavir/ritonavir asupra fertilităţii la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pacienţii trebuie atenţionaţi că a fost raportată greaţă în timpul tratamentului cu Kaletra (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa Kaletra a fost studiată la peste 2600 pacienţi în studii clinice de fază II-IV, dintre care la peste 700 s-a administrat o doză de 800/200 mg (6 capsule sau 4 comprimate) o dată pe zi. În ceea ce priveşte inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT), în unele studii, Kaletra a fost utilizat în asociere cu efavirenz sau nevirapină.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în legătură cu Kaletra în cursul studiilor clinice, au fost diaree, greaţă, vărsături, hipertrigliceridemie şi hipercolesterolemie. Diareea, greaţa şi vărsăturile pot să apară la începutul tratamentului, în timp ce hipertrigliceridemia şi hipercolesterolemia pot să apară mai târziu, pe parcursul tratamentului. În studiile clinice de fază II-IV, reacţiile adverse legate de tratament au dus la retragerea prematură din studiu a 7% dintre subiecţi.

Este important de reţinut că s-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu Kaletra, inclusiv la cei care au dezvoltat hipertrigliceridemie. În plus, în timpul tratamentului cu Kaletra s-au raportat cazuri rare de creşteri ale intervalului PR (vezi pct. 4.4).

b. Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Reacţii adverse raportate în studii clinice şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă, la adulţi şi copii:

Următoarele evenimente au fost identificate ca fiind reacţii adverse. Categoria de frecvenţă include toate evenimentele raportate, de intensitate moderată până la severă, indiferent de evaluarea cauzalităţii individuale. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii, folosind următoarele categorii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Evenimentele notate ca având frecvenţa “Necunoscută” au fost identificate în timpul supravegherii după punerea pe piaţă.

Reacţii adverse în studii clinice şi după punerea pe piaţă, la pacienţi adulţi

Aparate, organe și sisteme

Frecvența

Reacția adversă

 

 

 

Infecţii şi infestări

Foarte frecvente

Infecţii ale căilor respiratorii superioare

 

Frecvente

Infecţii ale căilor respiratorii inferioare, infecţii

 

 

cutanate inclusiv celulită, foliculită şi furuncul

Tulburări hematologice şi

Frecvente

Anemie, leucopenie, neutropenie,

limfatice

 

limfadenopatie

Tulburări ale sistemului

Frecvente

Hipersensibilitate, inclusiv urticarie şi

imunitar

 

angioedem

 

Mai puţin

Sindrom inflamator de reconstrucție imună

 

frecvente

 

Tulburări endocrine

Mai puţin

Hipogonadism

 

frecvente

 

Tulburări metabolice şi de

Frecvente

Modificări ale glicemiei, inclusiv diabet

nutriţie

 

zaharat, hipertrigliceridemie,

 

 

hipercolesterolemie, scădere ponderală,

 

 

scădere a apetitului alimentar

 

Mai puţin

Creştere ponderală, creştere a apetitului

 

frecvente

alimentar

Tulburări psihice

Frecvente

Anxietate

 

Mai puţin

Coşmaruri, scădere a libidoului

 

frecvente

 

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

Cefalee (inclusiv migrenă), neuropatie

 

 

(inclusiv neuropatie periferică), ameţeli,

 

 

insomnie

 

Mai puţin

Accident vascular cerebral, convulsii,

 

frecvente

disgeuzie, ageuzie, tremor

Tulburări oculare

Mai puţin

Tulburări de vedere

 

frecvente

 

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin

Tinitus, vertij

 

frecvente

 

Tulburări cardiace

Mai puţin

Ateroscleroză manifestată prin infarct

 

frecvente

miocardic, bloc atrioventricular, insuficienţă

 

 

tricuspidiană

Tulburări vasculare

Frecvente

Hipertensiune arterială

 

 

 

 

Mai puţin

Tromboză venoasă profundă

 

 

frecvente

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente

Diaree, greaţă

 

 

Frecvente

Pancreatită1, vărsături, boală de reflux

 

 

 

gastroesofagian, gastroenterită şi colită, dureri

 

 

 

abdominale (regiunea superioară şi inferioară),

 

 

 

distensie abdominală, dispepsie, hemoroizi,

 

 

 

flatulenţă

 

 

Mai puţin

Hemoragie gastrointestinală, inclusiv ulcer

 

 

frecvente

gastric şi duodenal, duodenită, gastrită şi

 

 

 

rectoragie, stomatită şi ulceraţii bucale,

 

 

 

incontinenţă fecală, constipaţie, xerostomie

 

Tulburări hepatobiliare

Frecvente

Hepatită inclusiv creşteri ale AST, ALT şi

 

 

 

GGT

 

 

Mai puţin

Steatoză hepatică, hepatomegalie, colangită,

 

 

frecvente

hiperbilirubinemie

 

 

Necunoscută

Icter

 

Tulburări cutanate şi ale

Frecvente

Erupţie cutanată tranzitorie inclusiv erupţie

 

ţesutului subcutanat

 

cutanată maculopapulară, dermatită/erupţie

 

 

 

cutanată, inclusiv eczemă şi dermatită

 

 

 

seboreică, transpiraţii nocturne, prurit

 

 

Mai puţin

Alopecie, capilarită, vasculită

 

 

frecvente

 

 

 

Necunoscută

Sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf

 

Tulburări musculo-scheletice şi

Frecvente

Mialgie, durere musculară şi osoasă inclusiv

 

ale ţesutului conjunctiv

 

artralgie şi dorsalgie, tulburări musculare cum

 

 

 

sunt slăbiciune musculară şi spasme musculare

 

 

Mai puţin

Rabdomioliză, osteonecroză

 

 

frecvente

 

 

Tulburări renale şi ale căilor

Mai puţin

Scădere a clearance-ului creatininei, nefrită,

 

urinare

frecvente

hematurie

 

Tulburări ale aparatului genital

Frecvente

Disfuncţie erectilă, tulburări ale menstruaţiei -

 

şi sânului

 

amenoree, menoragie

 

Tulburări generale şi la nivelul

Frecvente

Fatigabilitate inclusiv astenie

locului de administrare

 

 

Vezi pct. 4.4: pancreatită şi lipide

 

 

c. Descrierea reacţiilor adverse menţionate

S-a raportat sindrom Cushing la pacienţii care utilizează ritonavir concomitent cu propionat de fluticazonă administrat pe cale inhalatorie sau intranazală; de asemenea, acest sindrom poate să apară şi la alţi corticosteroizi metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A a citocromului P450, de exemplu budesonidă (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Pe parcursul tratamentului cu inhibitori de protează, în special în asociere cu inhibitori nucleozidici de revers transcriptază, s-au raportat creşteri ale creatin fosfochinazei (CPK), mialgie, miozită şi, rareori, rabdomioliză.

Parametrii metabolici

În timpul tratamentului antiretroviral, pot să crească greutatea şi valorile lipidelor sanguine şi ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), pot să apară reacţii inflamatorii până la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale. S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul de ap