Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kalydeco (ivacaftor) – Rezumatul caracteristicilor produsului - R07AX02

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiKalydeco
Cod ATCR07AX02
Substanţăivacaftor
ProducătorVertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Kalydeco 150 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine ivacaftor 150 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 167,2 mg (sub formă de monohidrat)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimate filmate de culoare albastru deschis, de formă capsulară, inscripţionate cu cerneală neagră cu „V 150” pe una din părţi şi neinscripţionate pe cealaltă parte (16,5 mm x 8,4 mm, în formă de comprimat modificată).

4.DATE CLINICE

4.1.Indicaţii terapeutice

Kalydeco comprimate este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu fibroză chistică (FC) cu vârsta de 6 ani şi peste şi cu greutatea de 25 kg sau mai mult, care prezintă una dintre următoarele mutaţii de sincronizare (clasa III) la nivelul genei CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Kalydeco comprimate este de asemenea indicat pentru tratamentul pacienţilor cu fibroză chistică (FC) cu vârsta de 18 ani şi peste care prezintă o mutaţie R117H a genei CFTR (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Kalydeco trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul fibrozei chistice. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului, trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă şi validată, pentru a confirma prezenţa uneia dintre mutaţiile de sincronizare (clasa III) menţionate mai sus sau o mutaţie R117H în cel puţin o alelă a genei CFTR. Faza variantei poli-T identificate cu mutaţia R117H trebuie determinată în conformitate cu recomandările clinice locale.

Doze

Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani şi peste şi cu greutatea de 25 kg sau mai mult

Doza recomandată de comprimate Kalydeco este de 150 mg pe cale orală la interval de 12 ore (doza zilnică totală este de 300 mg) cu alimente cu conţinut lipidic.

Doză omisă

Dacă este omisă o doză în decurs de până la 6 ore faţă de ora la care este administrată de obicei, pacientul trebuie sfătuit să ia doza cât mai curând posibil, apoi să ia următoarea doză conform schemei obişnuite de dozare. Dacă au trecut mai mult de 6 ore de la ora la care este administrată de obicei doza, pacientul trebuie sfătuit să aştepte până la următoarea doză programată.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A

La administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicină şi claritromicină), doza de Kalydeco trebuie redusă la 150 mg, de două ori pe săptămână (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

La administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A (de exemplu, fluconazol, eritromicină), doza de Kalydeco trebuie redusă la 150 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Cu toate că sunt disponibile date foarte limitate de la pacienţii vârstnici cu o mutaţie R117H-CFTR trataţi cu ivacaftor în studiul 6, ajustarea dozei nu este considerată necesară, cu excepţia cazurilor de insuficienţă hepatică moderată. Se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Se recomandă prudenţă când se administrează Kalydeco la pacienţii cu insuficienţă renală severă

(clearance-ul creatininei mai mic sau egal cu 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh Clasa A). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh Clasa B), se recomandă o doză redusă de 150 mg o dată pe zi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, nu există experienţe privind utilizarea Kalydeco şi, prin urmare, administrarea acestuia nu este recomandată, cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc riscurile. În astfel de cazuri, doza iniţială trebuie să fie de 150 mg, la două zile. Intervalele de dozare trebuie să fie modificate în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Kalydeco la copiii cu vârsta sub 2 ani cu o mutaţie de sincronizare (clasa III) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Doza corespunzătoare pentru copii cu vârsta sub 6 ani şi cu greutatea mai mică de 25 kg nu poate fi obţinută prin administrarea comprimatelor Kalydeco.

Eficacitatea Kalydeco la pacienţii cu vârsta sub 18 ani cu o mutaţie R117H a genei CFTR nu a fost stabilită. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.4, 4.8 şi 5.1, dar nu se poate emite nicio recomandare cu privire la doze.

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Kalydeco trebuie administrat cu alimente cu conţinut lipidic.

Pe parcursul tratamentului cu Kalydeco trebuie evitat consumul de alimente care conţin grepfrut sau portocale de Sevilla (vezi pct. 4.5).

Pacienţii trebuie instruiţi să înghită comprimatele întregi (adică, pacientul nu trebuie să mestece, să spargă sau să dizolve comprimatele).

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4.Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În studiile 1, 2, 5 şi 6 au fost incluşi numai pacienţi cu FC care prezentau o mutaţie de sincronizare (clasa III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R sau o mutaţie R117H în cel puţin o alelă a genei CFTR (vezi pct. 5.1).

În cadrul studiului 5, au fost incluşi patru pacienţi care prezentau mutaţia G970R. La trei dintre cei patru pacienţi, modificarea în ceea ce priveşte testul pentru clorură în transpiraţie a fost de <5 mmol/l, iar la acest grup nu s-a demonstrat o îmbunătăţire relevantă din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte FEV1 după 8 săptămâni de tratament. Eficacitatea clinică la pacienţii cu mutaţia G970R la nivelul genei CFTR nu a putut fi stabilită (vezi pct. 5.1)

Rezultatele privind eficacitatea, provenite dintr-un studiu de fază 2, efectuat la pacienţi cu FC homozigoţi pentru mutaţia F508del la nivelul genei CFTR nu au arătat diferenţe semnificative statistic ale valorilor FEV1 pe parcursul tratamentului de 16 săptămâni cu ivacaftor, comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1). Prin urmare, nu se recomandă administrarea Kalydeco la aceşti pacienţi.

Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani cu FC care prezentau o mutaţie R117H, în timp ce numai doi pacienţi adolescenţi au fost înrolaţi în studiul 6 (vezi pct. 5.1).

S-au relevat mai puţine dovezi ale unui efect pozitiv al ivacaftorului la pacienţii cu o mutaţie

R117H-7T asociată cu o boală mai puţin severă (vezi pct. 5.1). Ori de câte ori este posibil, trebuie determinată faza variantei poli-T identificate cu mutaţia R117H, deoarece aceasta poate oferi informaţii utile atunci când se ia în considerare tratamentul pacienţilor cu o mutaţie R117H (vezi pct. 4.2).

Efectul asupra testelor funcţionale hepatice

Creşterile moderate ale transaminazelor serice (alanin transaminaza [ALT] sau aspartat transaminaza [AST]) sunt comune la pacienţii cu FC. În studiile controlate cu placebo (studiile 1 şi 2), incidenţa creşterii valorilor transaminazelor (>3 x limita superioară a normalului [LSN]) a fost similară între subiecţii din grupul de tratament cu ivacaftor şi din cel cu placebo (vezi pct. 4.8). În subgrupul de pacienţi cu antecedente medicale de creştere a valorilor transaminazelor, valorile crescute ale ALT sau AST au fost raportate mai frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat ivacaftor comparativ cu placebo. Prin urmare, testele funcţionale hepatice sunt recomandate tuturor pacienţilor înaintea începerii tratamentului cu ivacaftor, la intervale de 3 luni pe parcursul primului an de tratament şi ulterior anual. Pentru toţi pacienţii cu antecedente de creşteri ale transaminazelor, trebuie avută în vedere monitorizarea mai frecventă a testelor funcţiilor hepatice.

Pacienţii care dezvoltă concentraţii plasmatice crescute de transaminaze trebuie monitorizaţi cu atenţie până la rezolvarea anomaliilor. Dozarea trebuie întreruptă la pacienţii cu valori crescute ale ALT sau AST mai mari de 5 ori faţă de LSN. După ce concentraţiile crescute ale transaminazelor au revenit la valorile normale, trebuie avute în vedere beneficiile şi riscurile reluării dozelor de Kalydeco.

Insuficienţă hepatică

Administrarea ivacaftorului nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, decât dacă se anticipează că beneficiile vor depăşi riscurile de supraexpunere. În astfel de cazuri, doza iniţială trebuie să fie de 150 mg, la două zile (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficienţă renală

Se recomandă prudenţă când se administrează ivacaftor la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiul terminal (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Pacienţi după un transplant de organ

Nu s-a studiat administrarea ivacaftorului la pacienţii cu FC cărora li s-a efectuat un transplant de organ. Prin urmare, utilizarea la pacienţi cu transplant nu este recomandată. Vezi pct. 4.5 pentru interacţiunile cu ciclosporină sau tacrolimus.

Interacţiuni cu medicamente

Inductori ai CYP3A

Expunerea la ivacaftor poate fi redusă prin administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A, ducând la o potenţială scădere a eficacităţii ivacaftorului. Prin urmare, administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Inhibitori ai CYP3A

Doza de Kalydeco trebuie ajustată atunci când acesta se administrează concomitent cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Cataractă

S-au raportat cazuri de opacitate necongenitală a cristalinului, fără impact asupra vederii, la pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat tratament cu ivacaftor. Cu toate că în unele cazuri au fost prezenţi alţi factori de risc (cum sunt utilizarea de corticosteroizi şi expunerea la radiaţii), nu poate fi exclus un risc posibil atribuit ivacaftorului. Se recomandă efectuarea unor examene oftalmologice la momentul iniţial şi în perioada de urmărire la pacienţii copii şi adolescenţi la care se începe tratamentul cu ivacaftor.

Lactoză

Kalydeco conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5.Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Ivacaftorul este un substrat al CYP3A4 şi CYP3A5. Este un inhibitor slab al CYP3A şi P-gp şi un inhibitor potenţial al CYP2C9.

Medicamente care afectează farmacocinetica ivacaftorului:

Inductori ai CYP3A

Administrarea concomitentă a ivacaftorului cu rifampicina, un inductor puternic al CYP3A, a scăzut expunerea la ivacaftor (ASC) cu 89% şi a scăzut expunerea la M1 în măsură mai mică decât la ivacaftor. Nu se recomandă administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A, cum sunt rifampicina, rifabutina, fenobarbitalul, carbamazepina, fenitoina şi sunătoarea (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A slabi până la moderaţi (de exemplu, dexametazonă, prednison în doză mare) poate scădea expunerea la ivacaftor. Nu se recomandă ajustarea dozei de ivacaftor. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a depista reducerea eficacităţii ivacaftorului în cazul administrării concomitente cu inductori moderaţi ai CYP3A.

Inhibitori ai CYP3A

Ivacaftorul este un substrat sensibil al CYP3A. Administrarea concomitentă cu ketoconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A, a crescut expunerea la ivacaftor (măsurată prin aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp [ASC]) de 8,5 ori şi a crescut expunerea la hidroximetil- ivacaftor (M1) în măsură mai mică decât la ivacaftor. Se recomandă scăderea dozei de Kalydeco la 150 mg de două ori pe săptămână în cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai

CYP3A, cum sunt ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicină şi claritromicină

(vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Administrarea concomitentă cu fluconazol, un inhibitor moderat al CYP3A, a crescut expunerea la ivacaftor de 3 ori şi a crescut expunerea la M1 în măsură mai mică decât la ivacaftor. La pacienţii cărora li se administrează concomitent inhibitori moderaţi ai CYP3A, cum sunt fluconazolul şi eritromicina, se recomandă scăderea dozei de Kalydeco la 150 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Administrarea concomitentă a ivacaftorului cu suc de grepfrut, care conţine una sau mai multe componente cu acţiune inhibitoare moderată asupra CYP3A, poate creşte expunerea la ivacaftor. În timpul tratamentului cu Kalydeco trebuie evitat consumul de alimente care conţin grepfrut sau portocale de Sevilla (vezi pct. 4.2).

Ciprofloxacină

Administrarea concomitentă de ciprofloxacină cu ivacaftor nu a afectat expunerea la ivacaftor. Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea concomitentă a Kalydeco cu ciprofloxacină.

Medicamente a căror acţiune este afectată de către ivacaftor:

Substraturi CYP3A, P-gp sau CYP2C9

Pe baza rezultatelor in vitro, ivacaftorul şi metabolitul M1 al acestuia prezintă potenţialul de a inhiba CYP3A şi P-gp. Administrarea concomitentă împreună cu midazolamul (pe cale orală), un substrat sensibil al CYP3A, a crescut expunerea la midazolam de 1,5 ori, ceea ce confirmă efectul inhibitor slab al ivacaftorului asupra CYP3A. Administrarea concomitentă cu digoxină, un substrat sensibil al P-gp, a crescut expunerea la digoxină de 1,3 ori, ceea ce confirmă efectul inhibitor slab al ivacaftorului asupra P-gp. Administrarea ivacaftorului poate creşte expunerea sistemică la medicamentele care sunt substraturi sensibile ale CYP3A şi/sau P-gp, ceea ce poate determina creşterea sau prelungirea efectelor terapeutice şi reacţiilor adverse ale acestora. Atunci când se utilizează concomitent cu midazolam, alprazolam, diazepam sau triazolam, Kalydeco trebuie utilizat cu prudenţă şi pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte monitorizarea reacţiilor adverse asociate benzodiazepinelor. Se recomandă prudenţa şi monitorizarea adecvată în cazul administrării concomitente a Kalydeco cu digoxină, ciclosporină sau tacrolimus. Ivacaftorul poate inhiba CYP2C9. Prin urmare, se recomandă monitorizarea INR-ului în timpul administrării concomitente cu warfarina.

Alte recomandări

Ivacaftorul a fost studiat împreună cu un contraceptiv oral pe bază de estrogen/progesteron şi s-a constatat că nu prezintă un efect semnificativ asupra expunerii la contraceptivul oral. Nu se anticipează ca ivacaftorul să modifice eficacitatea contraceptivelor orale. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei contraceptivelor orale.

Ivacaftorul a fost studiat împreună cu desipramina, un substrat al CYP2D6. Nu s-a evidenţiat un efect semnificativ asupra expunerii la desipramină. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei în cazul substraturilor CYP2D6, cum este desipramina.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea ivacaftorului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate ale sarcinilor). Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Kalydeco în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă ivacaftorul şi/sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Datele farmacocinetice disponibile la animale au evidenţiat că ivacaftorul se excretă în lapte la femele lactante de şobolan. Prin urmare, nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Nu s-a stabilit siguranţa administrării Kalydeco în timpul alăptării. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu Kalydeco având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Ivacaftorul a afectat indicii de performanţă ai fertilităţii şi ai funcţiei de reproducere la şobolanul mascul şi femelă, la doze de 200 mg/kg şi zi (rezultând expuneri de aproximativ 8 şi, respectiv, 5 ori mai mari decât expunerea umană la DMRO, pe baza ASC însumate ale ivacaftorului şi principalilor metaboliţi ai acestuia), când doza a fost administrată la femelă înaintea şi în timpul primelor luni de gestaţie (vezi pct. 5.3). Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii la mascul sau femelă şi asupra indicilor de performanţă ai funcţiei de reproducere când s-au administrat doze ≤100 mg/kg şi zi

(rezultând expuneri de aproximativ 6 şi, respectiv, 3 ori mai mari decât expunerea umană la DMRO pe baza ASC însumate ale ivacaftorului şi principalilor metaboliţi ai acestuia).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Kalydeco are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Ivacaftorul poate provoca ameţeli (vezi pct. 4.8) şi, prin urmare, pacienţilor care prezintă ameţeli trebuie să li se recomande să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până la ameliorarea simptomelor.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse prezentate de pacienţii cu vârsta de 6 ani şi peste cărora li s-a administrat ivacaftor în studiile cumulate de fază 3, cu durata de 48 săptămâni, controlate cu placebo, reacţii cu o incidenţă de cel puţin 3% şi până la 9% mai mare decât în cadrul braţului cu placebo, au fost cefalee (23,9%), durere orofaringiană (22,0%), infecţie a tractului respirator superior (22,0%), congestie nazală (20,2%), durere abdominală (15,6%), rinofaringită (14,7%), diaree (12,8%), ameţeală (9,2%), erupţie cutanată tranzitorie (12,8%) şi prezenţa de bacterii în spută (12,8%). Creşteri ale valorilor transaminazelor au apărut la 12,8% dintre pacienţii trataţi cu ivacaftor faţă de 11,5% dintre pacienţii trataţi cu placebo.

La pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi mai puţin de 6 ani, cele mai frecvente reacţii adverse au fost congestia nazală (26,5%), infecţia tractului respirator superior (23,5%), creşterea valorilor transaminazelor (14,7%), erupţia cutanată tranzitorie (11,8%) şi prezenţa de bacterii în spută (11,8%).

Reacţiile adverse grave la pacienţii cărora li s-a administrat ivacaftor au inclus durere abdominală şi creşterea valorilor transaminazelor (vezi pct. 4.4).

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse observate cu ivacaftor în studiile clinice (controlate cu placebo şi necontrolate), în care durata expunerii la ivacaftor s-a încadrat între 16 săptămâni şi 144 săptămâni. Frecvenţa reacţiilor adverse este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1. Reacţiile adverse la pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste trataţi cu ivacaftor

Aparate, sisteme şi organe

Reacţii adverse

Frecvenţă

 

 

 

Infecţii şi infestări

Infecţie a tractului respirator

foarte frecvente

 

superior

 

 

Rinofaringită

foarte frecvente

 

Rinită

frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee

foarte frecvente

 

Ameţeli

foarte frecvente

Tulburări acustice şi vestibulare

Durere auriculară

frecvente

 

Disconfort auricular

frecvente

 

Tinitus

frecvente

 

Hiperemie a membranei

frecvente

 

timpanului

 

 

Tulburare vestibulară

frecvente

 

Congestie auriculară

mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice şi

Durere orofaringiană

foarte frecvente

mediastinale

Congestie nazală

foarte frecvente

 

Congestie sinusală

frecvente

 

Eritem faringian

frecvente

Tulburări gastro-intestinale

Durere abdominală

foarte frecvente

 

 

 

 

Diaree

foarte frecvente

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

Creşteri ale valorilor

foarte frecvente

 

transaminazelor

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Erupţie cutanată tranzitorie

foarte frecvente

ţesutului subcutanat

 

 

Tulburări ale aparatului genital

Formaţiune mamară

frecvente

şi sânului

Inflamaţie mamară

mai puţin frecvente

 

Ginecomastie

mai puţin frecvente

 

Afecţiuni ale mamelonului

mai puţin frecvente

 

Durere de mamelon

mai puţin frecvente

Investigaţii diagnostice

Prezenţa de bacterii în spută

foarte frecvente

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Tulburări hepatobiliare

Creşteri ale valorilor transaminazelor

Pe parcursul studiilor clinice 1 şi 2, controlate cu placebo, cu durata de 48 săptămâni, la pacienţii cu vârsta de 6 ani şi peste, incidenţa valorilor maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) de peste 8, de peste 5 sau de peste 3 ori mai mari decât LSN a fost de 3,7%, 3,7% şi 8,3% la pacienţii cărora li s-a administrat ivacaftor şi, respectiv, de 1,0%, 1,9% şi 8,7% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Doi pacienţi, unul din grupul cu placebo şi unul din grupul tratat cu ivacaftor, au întrerupt permanent tratamentul din cauza valorilor crescute ale transaminazelor, în fiecare caz de peste 8 ori mai mari decât LSN. Niciunul dintre pacienţii cărora li s-a administrat ivacaftor nu a prezentat valori crescute ale transaminazelor de peste 3 ori mai mari decât LSN asociate cu valori crescute ale bilirubinei totale de peste 1,5 ori mai mari decât LSN. La pacienţii cărora li s-a administrat ivacaftor, majoritatea cazurilor de creştere a valorilor transaminazelor de până la 5 ori LSN s-au remis fără întreruperea tratamentului. Administrarea dozelor de ivacaftor a fost întreruptă la majoritatea pacienţilor cu creşteri ale valorilor transaminazelor de peste 5 ori mai mari decât LSN. În toate cazurile în care administrarea dozelor a fost întreruptă din cauza creşterii valorilor transaminazelor şi reluată ulterior, administrarea de ivacaftor a putut fi reluată cu succes (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Datele de siguranţă au fost evaluate la 34 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi mai puţin de 6 ani, la 61 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 12 ani şi la 94 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi sub 18 ani.

Profilul de siguranţă este în general unitar între copii şi adolescenţi şi este de asemenea unitar cu profilul de siguranţă la pacienţii adulţi.

Pe durata studiului clinic deschis de fază 3, cu durata de 24 săptămâni, la 34 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 ani şi mai puţin de 6 ani (studiul 7), incidenţa pacienţilor care au prezentat creşteri ale transaminazelor (ALT sau AST) >3 x LSN a fost de 14,7% (5/34). Toţi cei 5 pacienţi care au prezentat niveluri maxime ale ALT sau AST >8 x LSN au revenit la nivelurile de bază ca urmare a întreruperii administrării dozelor de ivacaftor granule. Administrarea de ivacaftor a fost întreruptă permanent la un pacient. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi mai puţin de 12 ani, incidenţa pacienţilor care au prezentat creşteri ale valorilor transaminazelor (ALT sau AST) >3 x LSN a fost de 15,0% (6/40) la pacienţii trataţi cu ivacaftor şi de 14,6% (6/41) la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Un singur pacient tratat cu ivacaftor (2,5%) din această grupă de vârstă a prezentat o creştere a ALT şi AST

>8 x LSN. Creşterile maxime (ale ALT sau AST) la TFH au fost în general mai mari la pacienţii copii decât la pacienţii cu vârste mai mari. În aproape toate cazurile în care administrarea dozelor a fost

întreruptă din cauza creşterii valorilor transaminazelor şi reluată ulterior, administrarea de ivacaftor a putut fi reluată cu succes (vezi pct. 4.4). S-au observat cazuri care sugerau reexpunere pozitivă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu este disponibil un antidot specific pentru supradozajul cu ivacaftor. Tratamentul supradozajului constă în măsuri generale de susţinere, incluzând monitorizarea semnelor vitale, teste funcţionale hepatice şi observarea stării clinice a pacientului.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente care acţionează asupra sistemului respirator, codul ATC:

R07AX02

Mecanism de acţiune

Ivacaftorul este un medicament cu efect de potenţare a proteinei CFTR; adică, in vitro, ivacaftorul măreşte sincronizarea canalelor CFTR pentru a creşte transportul de clorură în mutaţiile de sincronizare specificate (listate la pct. 4.1) care prezintă o probabilitate redusă de deschidere a canalelor comparativ cu CFTR normală. Ivacaftorul a potenţat, de asemenea, probabilitatea de deschidere a canalului R117H-CFTR, care prezintă atât o probabilitate mică de deschidere a canalului (sincronizare), cât şi o amplitudine redusă a curentului canalului (conductanţă). Răspunsurile in vitro observate în experimentele „patch clamp” pe un singur canal, utilizând grefe de membrană provenite de la celule de rozătoare care prezentau forme mutante ale CFTR, nu corespund neapărat cu răspunsul farmacodinamic in vivo (de exemplu, concentraţia clorurii în transpiraţie) sau cu beneficiul clinic. Mecanismul exact prin care ivacaftorul potenţează activitatea de sincronizare a formelor normale şi a unor forme mutante ale CFTR în acest sistem nu a fost complet elucidat.

Efecte farmacodinamice

În cadrul studiilor 1 şi 2 efectuate la pacienţi care prezentau mutaţia G551D într-o alelă a genei CFTR, ivacaftorul a determinat scăderi rapide (de 15 zile), substanţiale (modificarea medie a concentraţiei de clorură în transpiraţie, de la momentul iniţial până în Săptămâna 24, a fost de -48 mmol/l [IÎ

95% -51, -45] şi, respectiv, de -54 mmol/l [IÎ 95% -62, -47]) şi susţinute (pe parcursul a 48 săptămâni) ale concentraţiei de clorură în transpiraţie.

În studiul 5, partea 1 la pacienţii care prezentau o mutaţie de sincronizare non-G551D la nivelul genei CFTR, tratamentul cu ivacaftor a dus la o modificare medie rapidă (15 zile) şi substanţială faţă de concentraţia iniţială a clorurii în transpiraţie de -49 mmol/l (IÎ 95% -57, -41) până în săptămâna 8 de tratament. Cu toate acestea, la pacienţii cu mutaţia G970R-CFTR, modificarea medie absolută (DS) a concentraţiei clorurii în transpiraţie în Săptămâna 8 a fost de -6,25 (6,55) mmol/l. În partea 2 a studiului au fost observate rezultate similare celor din partea 1. La vizita de urmărire la 4 săptămâni (adică, la 4 săptămâni după încheierea administrării dozelor de ivacaftor), valorile medii ale clorurii în transpiraţie pentru fiecare grup se aliniau tendinţelor înregistrate de concentraţiile pre-tratament.

În studiul 6, efectuat la pacienţi cu vârsta de 6 ani sau peste cu FC care prezentau o mutaţie R117H a genei CFTR, diferenţa de tratament exprimată prin modificarea medie a concentraţiei clorurii în transpiraţie de la momentul iniţial până la finalul a 24 Săptămâni de tratament a fost de -24 mmol/l (IÎ 95% -28, -20).

Eficacitate şi siguranţă clinică

Studiul 1 și 2: studii la pacienții cu FC care prezintă mutaţii de sincronizare G551D

Eficacitatea Kalydeco a fost evaluată în două studii de fază 3 randomizate, dublu-orb, placebo- controlate, multicentrice, la pacienţi cu FC stabili din punct de vedere clinic, care prezentau mutaţia

G551D la nivelul genei CFTR în cel puţin 1 alelă şi la care s-a anticipat o valoare FEV1 ≥40%.

În cadrul ambelor studii, pacienţii au fost repartizaţi randomizat în raport de 1:1 pentru a li se administra ivacaftor 150 mg sau placebo, la intervale de 12 ore, împreună cu alimente cu conţinut lipidic, timp de 48 săptămâni, în asociere cu tratamentele prescrise pentru FC (de exemplu, tobramicină, dornază alfa). Nu s-a permis administrarea clorurii de sodiu hipertonice inhalatorii.

Studiul 1 a evaluat 161 pacienţi cu vârsta de 12 ani sau peste; 122 de pacienţi (75,8%) prezentau mutaţia F508del pe a doua alelă. La începutul studiului, pacienţii din grupul cu placebo au primit unele medicamente cu o frecvenţă mai ridicată decât cei din grupul cu ivacaftor. Aceste medicamente au inclus dornază alfa (73,1% versus 65,1%), salbutamol (53,8% versus 42,2%), tobramicină (44,9% versus 33,7%) şi salmeterol/fluticazonă (41,0% versus 27,7%). La momentul iniţial,valoarea medie anticipată a FEV1 a fost de 63,6% (cu limite cuprinse între 31,6% şi 98,2%), iar vârsta medie a fost de 26 ani (cu limite cuprinse între 12 şi 53 ani).

Studiul 2 a evaluat 52 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani la momentul selecţionării; media (DS) a greutăţii corporale a fost de 30,9 (8,63) kg; 42 de pacienţi (80,8%) prezentau mutaţia F508del pe a doua alelă. La momentul iniţial, valoarea medie anticipată a FEV1 a fost de 84,2% (cu limite cuprinse între 44,0% şi 133,8%), iar vârsta medie a fost de 9 ani (cu limite cuprinse între 6 - 12 ani); 8 pacienţi (30,8%) din grupul cu placebo şi 4 pacienţi (15,4%) din grupul cu ivacaftor au prezentat o valoare a FEV1 cu 70% mai mică decât fusese anticipat la momentul iniţial.

În ambele studii, criteriul final principal de eficacitate a fost reprezentat de modificarea medie absolută a valorii procentuale anticipate a FEV1 faţă de momentul iniţial, pe parcursul celor 24 săptămâni de tratament.

Diferenţa de tratament între ivacaftor şi placebo în ceea ce priveşte modificarea medie absolută

(IÎ 95%) a valorii procentuale anticipate a FEV1 de la momentul iniţial până în Săptămâna 24 a fost de 10,6 puncte procentuale (8,6; 12,6) în studiul 1 şi de 12,5 puncte procentuale (6,6; 18,3) în studiul 2. Diferenţa de tratament între ivacaftor şi placebo în ceea ce priveşte modificarea medie relativă

(IÎ 95%) a valorii procentuale anticipate a FEV1 de la momentul iniţial până în Săptămâna 24 a fost de

17,1% (13,9; 20,2) în cadrul studiului 1 şi de 15,8% (8,4; 23,2) în cadrul studiului 2. Modificarea

medie a FEV1 (l) de la momentul iniţial până în Săptămâna 24 a fost de 0,37 l în grupul cu ivacaftor şi

0,01 l în grupul cu placebo, în cadrul studiului 1, şi de 0,30 l în grupul cu ivacaftor şi 0,07 l în grupul cu placebo, în cadrul studiului 2. În ambele studii, îmbunătăţirea valorilor FEV1 a prezentat un debut rapid (Ziua 15) şi s-a menţinut pe parcursul celor 48 săptămâni.

Diferenţa de tratament între ivacaftor şi placebo în ceea ce priveşte modificarea medie absolută (IÎ 95%) a valorii procentuale anticipate a FEV1 de la momentul iniţial până în Săptămâna 24, la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani, a fost de 11,9 puncte procentuale (5,9; 17,9), în studiul 1.

Diferenţa de tratament între ivacaftor şi placebo în ceea ce priveşte modificarea medie absolută (IÎ 95%) a valorii procentuale anticipate a FEV1 de la momentul iniţial până în Săptămâna 24, la pacienţii cu o valoare a FEV1 anticipată la momentul iniţial mai mare de 90%, a fost de 6,9 puncte procentuale

(-3,8; 17,6), în studiul 2.

Rezultatele pentru criteriile finale secundare relevante clinic sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2. Efectul ivacaftorului asupra altor criterii finale privind eficacitatea în cadrul studiilor 1 şi 2

 

Studiul 1

Studiul 2

 

Diferenţa de

 

Diferenţa de

 

 

tratamenta

Valoarea p

tratamenta

Valoarea p

Criteriul final

(IÎ 95%)

(IÎ 95%)

Modificarea medie absolută faţă de momentul iniţial în ceea ce priveşte scorul CFQ-Rb în domeniul respirator (puncte)c

Până în Săptămâna 24

8,1

<0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7; 11,4)

 

(-1,4; 13,5)

 

Până în Săptămâna 48

8,6

<0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3; 11,9)

 

(-1,6; 11,8)

 

Riscul relativ de exacerbare pulmonară

 

 

 

Până în Săptămâna 24

0,40d

0,0016

NA

NA

Până în Săptămâna 48

0,46d

0,0012

NA

NA

Modificarea medie absolută a greutăţii corporale (kg) faţă de momentul iniţial

 

În Săptămâna 24

2,8

<0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8; 3,7)

 

(0,9; 2,9)

 

În Săptămâna 48

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3; 4,1)

 

(1,3; 4,2)

 

Modificarea medie absolută a IMC (kg/m2) faţă de momentul iniţial

 

 

 

 

 

 

În Săptămâna 24

0,94

<0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62; 1,26)

 

(0,34; 1,28)

 

În Săptămâna 48

0,93

<0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48; 1,38)

 

(0,51; 1,67)

 

Modificarea medie a scorului Z faţă de momentul iniţial

 

 

 

 

 

 

 

Scor Z greutate corporală

0,33

0,0260

0,39

<0,0001

raportată la vârstă, în

(0,04; 0,62)

 

(0,24; 0,53)

 

Săptămâna 48e

 

 

 

 

Scor Z IMC raportat la

0,33

0,0490

0,45

<0,0001

vârstă, în Săptămâna 48e

(0,002; 0,65)

 

(0,26; 0,65)

 

IÎ: interval de încredere; NA= neanalizat din cauza frecvenţei scăzute a reacţiilor adverse

aDiferenţa de tratament = efectul ivacaftorului – efectul placebo

bCFQ-R: Chestionar privind fibroza chistică-revizuit este un instrument de evaluare specific bolii, privind calitatea vieţii asociată cu boala, pentru FC.

cDatele din studiul 1 au fost cumulate din CFQ-R pentru adulţi/adolescenţi şi CFQ-R pentru copii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 13 ani; datele din studiul 2 au fost obţinute din CFQ-R pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani.

dRaportul riscurilor pentru intervalul de timp până la prima exacerbare pulmonară

eLa subiecţii cu vârsta sub 20 de ani (grafice de creştere CDC)

Studiul 5: studiu la pacienţii cu FC care prezintă mutaţii de sincronizare non-G551D

Studiul 5 a fost un studiu încrucişat, de fază 3, cu două părţi, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (partea 1), urmat de o perioadă de extensie deschisă, cu durata de 16 săptămâni (partea 2), pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa ivacaftorului la pacienţii cu FC, cu vârsta de 6 ani şi peste, care prezintă o mutaţie de sincronizare non-G551D la nivelul genei CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P sau G1349D).

În partea 1, pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru a li se administra ivacaftor 150 mg sau placebo, la intervale de 12 ore, împreună cu alimente cu conţinut lipidic, timp de 8 săptămâni, în plus faţă de tratamentele prescrise pentru FC, şi au trecut la celălalt tratament timp de încă 8 săptămâni, după o perioadă de eliminare cu durata de 4 până la 8 săptămâni. Nu s-a permis administrarea soluţiei saline hipertonice inhalatorii. În partea 2, tuturor pacienţilor li s-a administrat ivacaftor conform indicaţiilor din partea 1 timp de încă 16 săptămâni. Durata tratamentului continuu cu ivacaftor a fost de 24 săptămâni pentru pacienţii randomizaţi în partea 1 la secvenţa de tratament cu placebo/ivacaftor şi de 16 săptămâni pentru pacienţii randomizaţi în partea 1 la secvenţa de tratament ivacaftor/placebo.

Au fost înrolaţi 39 de pacienţi (cu vârsta medie de 23 ani) cu o valoare anticipată iniţială a FEV1 ≥40% (valoarea anticipată medie a FEV1 de 78% [interval: între 43% şi 119%]). Dintre aceştia, 62% (24/39) prezentau mutaţia F508del-CFTR pe a doua alelă. În total, 36 pacienţi au continuat participarea în partea 2 (18 per secvenţă de tratament).

În partea 1 a studiului 5, la momentul iniţial, valoarea procentuală anticipată medie a FEV1 la pacienţii trataţi cu placebo a fost de 79,3%, în timp ce la pacienţii trataţi cu ivacaftor această valoare a fost de 76,4%. Valoarea generală medie după momentul iniţial a fost de 76,0% şi, respectiv, 83,7%. Modificarea medie absolută faţă de momentul iniţial până în Săptămâna 8 în ceea ce priveşte valoarea procentuală anticipată a FEV1 (criteriul de eficacitate primară) a fost de 7,5% în perioada de tratament cu ivacaftor şi de -3,2% în perioada de tratament cu placebo. Diferenţa de tratament observată (IÎ 95%) între ivacaftor şi placebo a fost de 10,7 % (7,3; 14,1) (p <0,0001).

Efectul ivacaftorului la nivelul populaţiei generale din studiul 5 (inclusiv criteriile de evaluare finale secundare privind modificarea absolută în ceea ce priveşte IMC la 8 săptămâni de tratament şi modificarea absolută în ceea ce priveşte scorul CFQ-R în domeniul respirator până în săptămâna 8 de tratament) şi în funcţie de mutaţia individuală (modificarea absolută în ceea ce priveşte clorura în transpiraţie şi valoarea procentuală anticipată a FEV1 în Săptămâna 8) este indicat în Tabelul 3. Pe baza răspunsurilor clinice (valoarea procentuală anticipată a FEV1) şi farmacodinamice (clorură în transpiraţie) la ivacaftor, eficacitatea la pacienţii cu mutaţie G970R nu a putut fi stabilită.

Tabelul 3. Efectul ivacaftorului asupra variabilelor de eficacitate la nivelul populaţiei generale şi pentru mutaţiile CFTR specifice

Modificarea absolută în ceea

IMC

Scorul CFQ-R în domeniul

ce priveşte valoarea

(kg/m2)

respirator (puncte)

procentuală anticipată a

 

 

FEV1

 

 

Până în Săptămâna 8

În Săptămâna 8

Până în Săptămâna 8

Toţi pacienţii (N=39)

Rezultate prezentate ca modificare medie (IÎ 95%) faţă de momentul iniţial la pacienţii trataţi cu ivacaftor comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)

Pacienţi grupaţi după tipul mutaţiilor (n)

Rezultate prezentate ca medie (minim, maxim) în ceea ce priveşte modificarea faţă de momentul iniţial la pacienţii trataţi cu ivacaftor în Săptămâna 8*:

Mutaţie (n)

Modificarea absolută în ceea ce

Modificarea absolută în ceea ce

 

priveşte clorura în transpiraţie

priveşte valoarea procentuală

 

(mmol/l)

anticipată a FEV1

 

 

 

(puncte procentuale)

 

În Săptămâna 8

În Săptămâna 8

G1244E (5)

-55

(-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80

(-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53

(-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16, -2)

(-1,

5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20,

21)

S1255P (2)

-78

(-82, -74)

(-1,

8)

S549N (6)

-74

(-93, -53)

(-2,

20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

*Nu s-a efectuat testarea statistică din cauza numărului scăzut de mutaţii individuale.

Reflectă rezultatele provenite de la un pacient cu mutaţia G551S, cu date obţinute în momentul de timp din Săptămâna 8.

†† n=3 pentru analiza modificării absolute a clorurii în transpiraţie.

În partea 2 a studiului 5, modificarea medie absolută (DS) a valorii procentuale anticipate a FEV1 după 16 săptămâni (pacienţii randomizaţi la secvenţa de tratament ivacaftor/placebo în partea 1) de tratament continuu cu ivacaftor a fost de 10,4% (13,2%). La vizita de urmărire, la 4 săptămâni după încheierea administrării dozelor de ivacaftor, modificarea medie absolută (DS) a valorii procentuale anticipate a FEV1 din partea 2, în Săptămâna 16, fost de -5,9% (9,4%). Pentru pacienţii randomizaţi la secvenţa de tratament placebo/ivacaftor în partea 1, a existat o modificare medie (DS) suplimentară de

3,3% (9,3%) a valorii procentuale anticipate a FEV1 după cele 16 săptămâni suplimentare de tratament cu ivacaftor. La vizita de urmărire, la 4 săptămâni după încheierea administrării dozelor de ivacaftor, modificarea medie absolută (DS) a valorii procentuale anticipate a FEV1 din partea 2, în Săptămâna 16, a fost de -7.4% (5.5%).

Studiul 3: studiu la pacienţi cu FC şi mutaţia F508del la nivelul genei CFTR

Studiul 3 (partea A) a fost un studiu de fază 2 cu grup paralel, placebo-controlat, dublu-orb, cu randomizare în raport de 4:1, cu durata de 16 săptămâni, în care s-a administrat ivacaftor (150 mg la intervale de 12 ore) la 140 pacienţi cu FC, cu vârsta de 12 ani şi peste, care erau homozigoţi pentru mutaţia F508del la nivelul genei CFTR şi care aveau o valoare anticipată a FEV1 ≥40%.

Modificarea medie absolută de la momentul iniţial până în Săptămâna 16 în ceea ce priveşte valoarea procentuală anticipată a FEV1 (criteriul de eficacitate primară) a fost de 1,5 puncte procentuale în grupul cu ivacaftor şi -0,2 puncte procentuale în grupul cu placebo. Diferenţa de tratament estimată

pentru ivacaftor faţă de placebo a fost de 1,7 puncte procentuale (IÎ 95%: -0,6; 4,1); această diferenţă nu a fost semnificativă statistic (p = 0,15).

Studiul 4: studiu deschis, de extensie

În cadrul studiului 4, pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiile 1 şi 2 au trecut la tratament cu ivacaftor, iar pacienţii cu ivacaftor au continuat acest tratament timp de cel puţin 96 săptămâni; prin urmare, durata tratamentului cu ivacaftor a fost de cel puţin 96 săptămâni pentru pacienţii din grupul cu placebo/ivacaftor şi de cel puţin 144 săptămâni pentru pacienţii din grupul cu ivacaftor/ivacaftor.

O sută patruzeci şi patru (144) de pacienţi din studiul 1 au fost transferaţi în studiul 4, 67 în grupul cu placebo/ivacaftor şi 77 în grupul cu ivacaftor/ivacaftor. Patruzeci şi opt (48) pacienţi din studiul 2 au fost transferaţi în studiul 4, 22 în grupul cu placebo/ivacaftor şi 26 în grupul cu ivacaftor/ivacaftor.

Tabelul 4 arată rezultatele modificării medii (DS) absolute a valorii procentuale anticipate a FEV1 pentru ambele grupuri de pacienţi. Pentru pacienţii din grupul cu placebo/ivacaftor, valoarea procentuală anticipată iniţială a FEV1 este aceea din cadrul studiului 4, în timp ce pentru pacienţii din grupul cu ivacaftor/ivacaftor valoarea iniţială este aceea din cadrul studiilor 1 şi 2.

Tabelul 4. Efectul ivacaftor asupra valorii procentuale anticipate a FEV1 în cadrul studiului 4

Studiul şi grupul

Durata tratamentului cu

Modificarea absolută a valorii procentuale

de tratament

ivacaftor (săptămâni)

anticipate a FEV1 comparativ cu valoarea

iniţial

 

anticipată iniţială (puncte procentuale)

 

 

N

Medie (DS)

 

 

 

 

 

Studiul 1

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

9,4

(8,3)

 

9,4 (10,8)

 

 

 

 

Placebo

0*

-1,2 (7,8)

 

9,5 (11,2)

 

 

 

 

 

Studiul 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

10,2

(15,7)

 

 

 

 

 

 

10,3

(12,4)

 

 

 

 

Placebo

0*

-0,6 (10,1)

 

10,5

(11,5)

 

 

 

 

 

* Tratamentul a avut loc în timpul studiului de fază 3, în regim orb, controlat, cu durata de 48 de săptămâni.

Modificare faţă de valoarea iniţială din cadrul studiului anterior, după 48 de săptămâni de tratament cu placebo.

Atunci când modificarea medie (DS) absolută a valorii procentuale anticipate a FEV1 a fost comparată cu valoarea iniţială din cadrul studiului 4, pentru pacienţii din grupul cu ivacaftor/ivacaftor (n=72) care au fost transferaţi din studiul 1, modificarea medie (DS) absolută a valorii procentuale anticipate a FEV1 a fost de 0,0% (9,05), în timp ce pentru pacienţii din grupul cu ivacaftor/ivacaftor (n=25) care au fost transferaţi din studiul 2, această valoare a fost de 0,6% (9,1). Aceasta indică faptul că pacienţii din grupul cu ivacaftor/ivacaftor şi-au menţinut îmbunătăţirea observată în Săptămâna 48 a studiului iniţial (din Ziua 0 până în Săptămâna 48), în ceea ce priveşte valoarea procentuală anticipată a FEV1, până în Săptămâna 144. Nu au existat îmbunătăţiri suplimentare în cadrul studiului 4 (din Săptămâna 48 până în Săptămâna 144).

Pentru pacienţii din grupul cu placebo/ivacaftor în cadrul studiului 1, rata anualizată a exacerbărilor pulmonare a fost mai mare în studiul iniţial, când pacienţilor li s-a administrat placebo (1,34 evenimente/an), decât în timpul studiului 4 ulterior, când pacienţii au trecut la tratament cu ivacaftor (0,48 evenimente/an din Ziua 1 până în Săptămâna 48 şi 0,67 evenimente/an din Săptămâna 48 până în Săptămâna 96). Pentru pacienţii din grupul cu ivacaftor/ivacaftor în cadrul studiului 1, rata anualizată

a exacerbărilor pulmonare a fost de 0,57 evenimente/an din Ziua 1 până în Săptămâna 48, când pacienţilor li s-a administrat ivacaftor. Atunci când aceştia au fost transferaţi în studiul 4, rata anualizată a exacerbărilor pulmonare a fost de 0,91 evenimente/an din Ziua 1 până în Săptămâna 48 şi de 0,77 evenimente/an din Săptămâna 48 până în Săptămâna 96.

Pentru pacienţii care au fost transferaţi din studiul 2, numărul de evenimente a fost, în general, scăzut.

Studiul 6: studiu la pacienţi cu FC care prezintă o mutaţie R117H a genei CFTR

Studiul 6 a evaluat 69 pacienţi cu vârsta de 6 ani sau peste; 53 (76,8%) dintre pacienţi prezentau o mutaţie F508del pe a doua alelă. Varianta poli-T confirmată a R117H a fost 5T la 38 pacienţi şi 7T la 16 pacienţi. La momentul iniţial, valoarea medie anticipată a FEV1 a fost de 73% (interval: 32,5% până la 105,5%), iar vârsta medie a fost de 31 ani (interval: 6 ani până la 68 ani). Modificarea medie absolută de la momentul iniţial până în Săptămâna 24 a valorii procentuale anticipate a FEV1 (criteriul de eficacitate primară) a fost de 2,57 puncte procentuale în grupul cu ivacaftor şi 0,46 puncte procentuale în grupul cu placebo. Diferenţa de tratament estimată pentru ivacaftor comparativ cu placebo a fost de 2,1 puncte procentuale (IÎ 95% -1,1, 5,4).

O analiză preplanificată de subgrup a fost efectuată la pacienţii cu vârsta de 18 ani şi peste (26 pacienţi trataţi cu placebo şi 24 cu ivacaftor). Tratamentul cu ivacaftor a determinat o modificare medie absolută a valorii procentuale anticipate a FEV1 până în Săptămâna 24 de 4,5 puncte procentuale în grupul cu ivacaftor comparativ cu -0,46 puncte procentuale în grupul cu placebo. Diferenţa de tratament estimată pentru ivacaftor comparativ cu placebo a fost de 5,0 puncte procentuale

(IÎ 95% -1,1, 8,8).

Într-o analiză de subgrup la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani (8 pacienţi trataţi cu placebo şi 9 pacienţi cu ivacaftor), grupul cu placebo a înregistrat o ameliorare a valorii procentuale medii anticipate a FEV1, de la 94,0% la momentul iniţial la 98,4% după momentul iniţial; grupul cu ivacaftor a înregistrat o uşoară scădere a valorii medii a FEV1, de la 97,5% la momentul iniţial la 96,2% per global după momentul iniţial. Modificarea medie absolută de la momentul iniţial până în

Săptămâna 24 a valorii procentuale anticipate a FEV1 a fost de -2,8 puncte procentuale în grupul cu ivacaftor comparativ cu 3,5 puncte procentuale în grupul cu placebo. Diferenţa de tratament pentru ivacaftor comparativ cu placebo a fost de -6,3 puncte procentuale (IÎ 95% -12,0, -0,7). Nu s-a efectuat nicio analiză statistică la subiecţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani, întrucât numai 2 pacienţi au fost înrolaţi în acest studiu.

Într-o analiză de subgrup la pacienţii cu o variantă genetică R117H-5T confirmată, diferenţa dintre modificarea medie absolută a valorii procentuale anticipate a FEV1 de la momentul iniţial până în Săptămâna 24 între ivacaftor şi placebo a fost de 5,3% (IÎ 95% 1,3, 9,3). La pacienţii cu o variantă genetică R117H-7T confirmată, diferenţa de tratament între ivacaftor şi placebo a fost de 0,2% (IÎ 95% -8,1, 8,5).

Variabilele de eficacitate secundare au inclus modificarea medie a concentraţiei de clorură în transpiraţie de la momentul iniţial până în Săptămâna 24, modificarea medie a IMC de la momentul iniţial la 24 săptămâni de tratament, modificarea absolută a scorului la domeniul respirator al evaluării CFQ-R după 24 săptămâni de tratament şi timpul până la prima exacerbare pulmonară. Nu s-au observat diferenţe de tratament pentru ivacaftor comparativ cu placebo, cu excepţia domeniului respirator al CFQ-R (diferenţa de tratament după 24 săptămâni pentru ivacaftor comparativ cu placebo a fost de 8,4 [2,2, 14,6] puncte) şi a modificării medii a concentraţiei de clorură în transpiraţie de la momentul iniţial (vezi Efecte farmacodinamice).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Kalydeco la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în fibroza chistică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica ivacaftorului este similară la voluntarii adulţi sănătoşi şi la pacienţii cu FC.

După administrarea orală a unei doze unice de 150 mg la voluntarii sănătoşi care au consumat alimente, valorile medii (±DS) pentru ASC şi Cmax au fost de 10600 (5260) ng*h/ml şi, respectiv, de 768 (233) ng/ml. La fiecare interval de dozare de 12 ore, concentraţiile plasmatice ale ivacaftorului la starea de echilibru au fost atinse după 3 până la 5 zile, cu un raport de acumulare cuprins între 2,2

şi 2,9.

Absorbţie

În urma administrării unor doze multiple de ivacaftor pe cale orală, expunerea la ivacaftor a crescut în general odată cu creşterea dozei de la 25 mg la intervale de 12 ore, la 450 mg la intervale de 12 ore. Expunerea la ivacaftor a crescut de aproximativ 2,5 –4 ori când s-a administrat cu alimente cu conţinut lipidic. Prin urmare, ivacaftorul trebuie administrat cu alimente cu conţinut lipidic. În condiţiile consumului de alimente, valoarea mediană (intervalul de valori) pentru tmax este de aproximativ

4,0 (3,0; 6,0) ore.

Granulele de ivacaftor (2 pliculeţe a câte 75 mg) au avut o biodisponibilitate similară cu cea a comprimatelor de 150 mg atunci când au fost administrate cu alimente cu conţinut lipidic subiecţilor adulţi sănătoşi. Raportul mediilor geometrice calculate prin metoda celor mai mici pătrate (IÎ 90%) pentru granule faţă de comprimate a fost de 0,951 (0,839, 1,08) pentru ASC0-∞ şi 0,918 (0,750, 1,12) pentru Cmax. Efectul alimentelor asupra absorbţiei ivacaftorului este similar în cazul ambelor formulări, adică comprimate şi granule.

Distribuţie

Ivacaftorul este legat în proporţie de aproximativ 99% de proteinele plasmatice, în principal de alfa-1 glicoproteina acidă şi de albumină. Ivacaftorul nu se leagă de eritrocitele umane.

După administrarea unei doze orale de 150 mg la intervale de 12 ore, timp de 7 zile, la voluntari sănătoşi, în condiţii de consum de alimente, valoarea medie (±DS) a volumului aparent de distribuţie a fost de 353 (122) l.

Metabolizare

Ivacaftorul este metabolizat intens la om. Datele in vitro şi in vivo indică faptul că ivacaftorul este metabolizat în principal de către CYP3A. M1 şi M6 sunt cei doi metaboliţi principali ai ivacaftorului la om. M1 posedă aproximativ o şesime din potenţa ivacaftorului şi este considerat activ din punct de vedere farmacologic. M6 posedă mai puţin de o cincizecime din potenţa ivacaftorului şi nu este considerat activ din punct de vedere farmacologic.

Eliminare

După administrarea orală, cea mai mare parte a ivacaftorului (87,8%) a fost eliminată prin materii fecale, în urma transformării metabolice. Metaboliţii principali M1 şi M6 au reprezentat aproximativ 65% din doza totală eliminată, cu 22% sub formă de M1 şi 43% sub formă de M6. Excreţia urinară a ivacaftorului sub formă de compus iniţial nemodificat a fost neglijabilă. Timpul de înjumătăţire plasmatică aparent prin eliminare a fost de aproximativ 12 ore în urma administrării unei doze unice în condiţii de consum de alimente. Clearance-ul aparent (Cl/F) al ivacaftorului a fost similar pentru subiecţii sănătoşi şi pentru pacienţii cu FC. Valoarea medie (±DS) a Cl/F pentru o doză unică de

150 mg a fost de 17,3 (8,4) l/oră la subiecţii sănătoşi.

Liniaritate/Non-liniaritate

Farmacocinetica ivacaftorului este în general lineară în raport cu timpul sau cu intervale de doze cuprinse între 25 mg şi 250 mg.

Insuficienţă hepatică

După o doză unică de 150 mg de ivacaftor, subiecţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child- Pugh Clasa B, scor 7 - 9) au prezentat valori similare ale Cmax a ivacaftorului (medie [±DS] de

735 [331] ng/ml), dar o creştere de aproximativ două ori a ASC0- a ivacaftorului (medie [±DS] de 16800 [6140] ng*h/ml), comparativ cu subiecţii sănătoşi, corespunzători din punct de vedere demografic. Simulările pentru anticiparea expunerii ivacaftorului în stare stabilă au arătat că prin reducerea dozei de la 150 mg, la intervale de 12 ore, la 150 mg o dată pe zi, adulţii cu insuficienţă hepatică moderată prezintă valori ale Cmin în stare stabilă comparabile cu cele obţinute cu o doză de 150 mg la intervale de 12 ore, la adulţii care nu prezintă insuficienţă hepatică. Prin urmare, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată se recomandă o doză scăzută de 150 mg o dată pe zi. Nu s-a studiat impactul insuficienţei hepatice uşoare (Child-Pugh Clasa A, scor 5 - 6) asupra farmacocineticii ivacaftorului, dar se anticipează o creştere a ASC0- a ivacaftorului de cel mult două ori. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară.

Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh Clasa C, scor 10 - 15), dar se anticipează ca expunerea să fie superioară celei de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Administrarea ivacaftorului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu este, prin urmare, recomandată decât dacă beneficiile depăşesc riscurile. În astfel de cazuri, doza iniţială trebuie să fie de 150 mg, la două zile. Intervalele de dozare trebuie să fie modificate în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Insuficienţă renală

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu ivacaftor la pacienţii cu insuficienţă renală. Într-un studiu farmacocinetic la om, a existat o eliminare minimă a ivacaftorului şi metaboliţilor acestuia în urină (numai 6,6% din radioactivitatea totală a fost recuperată în urină). A existat o excreţie urinară neglijabilă a ivacaftorului sub formă de compus iniţial nemodificat (sub 0,01% după administrarea unei doze orale unice de 500 mg). Prin urmare, nu se recomandă ajustări ale dozei în cazul insuficienţei renale uşoare şi moderate. Cu toate acestea, se recomandă prudenţă când se administrează ivacaftor la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic sau egal cu

30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Copii şi adolescenţi

Expunerea la ivacaftor anticipată pe baza concentraţiilor de ivacaftor observate în cadrul studiilor clinice de fază 2 şi 3, aşa cum a fost determinată folosind analiza farmacocinetică (FC) populaţională, este prezentată în funcţie de grupe de vârstă în Tabelul 5. Expunerile pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani sunt predicţii bazate pe simulări din modelul populaţional FC folosind datele obţinute pentru această grupă de vârstă.

Tabelul 5. Media (DS) expunerii la ivacaftor pe grupe de vârstă

Grupă de vârstă

Doză

Cmin, ss (ng/ml)

ASCτ, ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

între 2 şi 5 ani

50 mg o dată la 12 ore

577 (317)

10500 (4260)

(<14 kg)

 

 

 

între 2 şi 5 ani

75 mg o dată la 12 ore

629 (296)

11300 (3820)

(între ≥14 kg şi <25 kg)

 

 

 

între 6 şi 11 ani

75 mg o dată la 12 ore

641 (329)

10760 (4470)

(între ≥14 kg şi <25 kg)

 

 

 

între 6 şi 11 ani

150 mg o dată la 12 ore

958 (546)

15300 (7340)

(≥25 kg)

 

 

 

între 12 şi 17 ani

150 mg o dată la 12 ore

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

Adulţi (≥18 ani)

150 mg o dată la 12 ore

701 (317)

10700 (4100)

 

 

 

 

5.3Date preclinice de siguranţă

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.

Ivacaftorul a produs un efect inhibitor dependent de concentraţie asupra curenţilor reziduali ai genei hERG (gena umană ether à-go-go), cu un IC15 de 5,5 μM, care este comparabil cu o valoare a Cmax (5,0 μM) pentru ivacaftor la doza terapeutică. Cu toate acestea, nu s-a observat nicio prelungire a intervalului QT indusă de ivacaftor într-un studiu de telemetrie la câine, cu doze unice de până la 60 mg/kg, sau în măsurătorile ECG din studiile la câine cu doză repetată, cu durata de până la 1 an şi cu un nivel de doză de 60 mg/kg şi zi (Cmax după 365 de zile = între 36,2 şi 47,6 μM). Ivacaftorul a produs o creştere legată de doză, dar tranzitorie, a parametrilor privind tensiunea arterială la câine, după administrarea unor doze orale unice de cel mult 60 mg/kg.

Ivacaftorul nu a provocat efecte toxice asupra sistemului de reproducere la şobolanul mascul şi femelă la doze de 200 mg/kg şi zi şi, respectiv, de 100 mg/kg şi zi. La femelă, dozele superioare acestei valori au fost asociate cu reduceri ale indicelui global de fertilitate, ale numărului de sarcini, ale numărului de corpi galbeni şi de locuri de implantare şi modificări ale ciclului estral. La mascul s-au observat scăderi uşoare ale greutăţii veziculelor seminale.

Ivacaftorul nu a provocat efecte teratogene la femelele gestante de şobolan şi iepure, pe parcursul fazei de organogeneză a dezvoltării fetale, după administrarea pe cale orală a unor doze care au determinat expuneri de aproximativ 5 ori (pe baza ASC însumate ale ivacaftorului şi principalilor metaboliţi ai acestuia) şi respectiv 11 ori (pe baza ASC a ivacaftorului) mai mari decât expunerea umană la DMRO.

La şobolan, la doze toxice materne, ivacaftorul a provocat scăderi ale greutăţii corporale fetale şi creşterea frecvenţei de apariţie a coastelor cervicale, coastelor hipoplastice, coastelor ondulate şi anomaliilor sternale, incluzând fuziuni. Semnificaţia acestor date în cazul administrării la om nu este cunoscută.

Ivacaftorul nu a provocat defecte de dezvoltare la puii femelelor gestante de şobolan la care s-au administrat doze orale de 100 mg/kg şi zi din momentul gestaţiei şi până în momentul naşterii şi înţărcării. Dozele superioare acestor valori au produs reduceri cu 92% şi, respectiv, cu 98% ale indicilor de supravieţuire şi alăptare, ca şi scăderi ale greutăţii corporale ale puilor.

S-au observat manifestări de cataractă la şobolanii tineri la care medicamentul a fost administrat din Ziua 7 până în Ziua 35 după naştere, în doze de 10 mg/kg şi zi sau mai mari (rezultând expuneri de 0,22 ori mai mari faţă de expunerea umană la DMRO, pe baza expunerii sistemice a ivacaftorului şi principalilor metaboliţi ai acestuia. Aceste manifestări nu s-au observat la fetuşii ale căror mame au fost tratate în perioada de gestaţie, din Ziua 7 până în Ziua 17, la puii de şobolan expuşi într-o oarecare măsură prin ingestia de lapte din Ziua 20 după naştere, la şobolanii cu vârsta de 7 săptămâni sau la câinii cu vârsta cuprinsă între 4 şi 5 luni. Nu se cunoaşte relevanţa potenţială a acestor aspecte la om.

Studiile cu durata de doi ani, efectuate la şoarece şi şobolan pentru a evalua potenţialul carcinogen al ivacaftorului, au demonstrat că ivacaftorul nu a fost carcinogen la niciuna dintre aceste specii. Expunerile plasmatice ale ivacaftorului la şoareci masculi şi femele la doze non-carcinogene

(200 mg/kg şi zi, doza maximă testată) au fost de aproximativ 4 şi, respectiv, 7 ori mai mari decât expunerea măsurată la om în urma administrării tratamentului cu ivacaftor şi de cel puţin 1,2 şi, respectiv, 2,4 ori mai mari raportat la ASC însumate ale ivacaftorului şi principalilor metaboliţi ai acestuia. Expunerile plasmatice ale ivacaftorului la şobolani masculi şi femele, la doze non- carcinogene (50 mg/kg şi zi, doza maximă testată) au fost de aproximativ 16 şi, respectiv, 29 ori mai mari decât expunerea măsurată la om, în urma administrării tratamentului cu ivacaftor, și de aproximativ 6 şi, respectiv, 9 ori mai mari raportat la ASC însumate ale ivacaftorului şi principalilor metaboliţi ai acestuia.

Ivacaftorul a determinat rezultate negative într-o serie standard de teste in vitro şi in vivo privind genotoxicitatea.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Hipromeloză acetat succinat

Croscarmeloză sodică

Laurilsulfat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (PEG 3350)

Talc

Indigotină (E132)

Ceară Carnauba

Cerneală de tipărire

Shellac

Oxid negru de fer (E172)

Propilenglicol

Hidroxid de amoniu

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

4 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30 °C.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Comprimatele filmate sunt ambalate într-un blister termoformat (din policlorotrifluoroetilenă [PCTFE]/folie de aluminiu) sau într-un flacon din polietilenă de înaltă densitate (HDPE) cu sigiliu de închidere din polipropilenă cu protecție pentru copii şi folie izotermică şi desicant (sită moleculară).

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj:

Blister conţinând 56 comprimate filmate

Flacon conţinând 56 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale la eliminare.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Marea Britanie

Tel: +44 (0) 1923 437672

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/12/782/001-002

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 23 iulie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Kalydeco 50 mg granule în plic

Kalydeco 75 mg granule în plic

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Kalydeco 50 mg granule în plic

Fiecare plic conţine ivacaftor 50 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare plic conţine lactoză 73,2 mg (sub formă de monohidrat)

Kalydeco 75 mg granule în plic

Fiecare plic conţine ivacaftor 75 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare plic conţine lactoză 109,8 mg (sub formă de monohidrat)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Granule în plic.

Granule de culoare albă până la albicioasă, cu un diametru de aproximativ 2 mm.

4. DATE CLINICE

4.1.Indicaţii terapeutice

Kalydeco granule este indicat pentru tratamentul copiilor cu fibroză chistică (FC) cu vârsta de 2 ani şi peste şi cu greutatea de sub 25 kg, care prezintă una dintre următoarele mutaţii de sincronizare (clasa

III) la nivelul genei CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau

S549R (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Kalydeco trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul fibrozei chistice. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, trebuie aplicată înainte de începerea tratamentului o metodă de genotipare precisă şi validată, pentru a confirma prezenţa uneia dintre mutaţiile de sincronizare (clasa III) menţionate mai sus în cel puţin o alelă a genei CFTR.

Doze

Copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, adolescenţii şi adulţii trebuie să primească doze conform

Tabelului 1.

Tabelul 1. Doze recomandate pentru pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste

Greutate

Doză

Doză zilnică totală

<14 kg

50 mg granule administrate pe cale orală o

100 mg

 

dată la 12 ore, cu alimente cu conţinut lipidic

 

≥14 kg şi <25 kg

75 mg granule administrate pe cale orală o

150 mg

 

dată la 12 ore, cu alimente cu conţinut lipidic

 

≥25 kg

Vezi RCP pentru Kalydeco comprimate pentru detalii suplimentare

 

 

 

Doză omisă

Dacă este omisă o doză în decurs de până la 6 ore faţă de ora la care este administrată de obicei, pacientul trebuie sfătuit să ia doza cât mai curând posibil, apoi să ia următoarea doză conform schemei obişnuite de dozare. Dacă au trecut mai mult de 6 ore de la ora la care este administrată de obicei doza, pacientul trebuie sfătuit să aştepte până la următoarea doză programată.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A

La administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicină şi claritromicină), doza de Kalydeco trebuie redusă la 50 mg de două ori pe săptămână la pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste şi o greutate corporală mai mică de 14 kg şi de 75 mg de două ori pe săptămână la cei cu o greutate corporală cuprinsă între

14 kg şi sub 25 kg (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

La administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A (de exemplu, fluconazol, eritromicină), doza de Kalydeco trebuie redusă la 150 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Se recomandă prudenţă când se administrează Kalydeco la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic sau egal cu 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh Clasa A). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh Clasa B), se recomandă o doză redusă de 50 mg o dată pe zi la pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste şi o greutate corporală mai mică de 14 kg şi de 75 mg o dată pe zi la cei cu o greutate corporală cuprinsă între 14 kg şi sub 25 kg. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, nu există experienţe privind utilizarea Kalydeco şi, prin urmare, administrarea acestuia nu este recomandată, cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc riscurile. În astfel de cazuri, doza iniţială trebuie să fie aceeaşi cu cea recomandată mai sus, dar administrată o dată la două zile. Intervalele de dozare trebuie să fie modificate în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Kalydeco la copiii cu vârsta sub 2 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Fiecare plic este numai pentru unică folosinţă.

Fiecare plic de granule trebuie amestecat cu 5 ml de alimente sau lichid adecvate vârstei şi trebuie consumat integral, imediat. Alimentele sau lichidul trebuie să fie la sau sub temperatura camerei. În cazul în care nu se consumă imediat, amestecul s-a arătat a fi stabil timp de o oră şi, prin urmare, trebuie ingerat în această perioadă. Imediat înainte sau imediat după administrarea dozei trebuie consumată o masă sau o gustare cu conţinut lipidic.

Pe parcursul tratamentului cu Kalydeco trebuie evitat consumul de alimente care conţin grepfrut sau portocale de Sevilla (vezi pct. 4.5).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4.Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În studiile 1, 2, 5 şi 7 au fost incluşi numai pacienţi cu FC care prezentau o mutaţie de sincronizare (clasa III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N sau S549R în cel puţin o alelă a genei CFTR (vezi pct. 5.1).

În cadrul studiului 5, au fost incluşi patru pacienţi care prezentau mutaţia G970R. La trei dintre cei patru pacienţi, modificarea în ceea ce priveşte testul pentru clorură în transpiraţie a fost de <5 mmol/l, iar la acest grup nu s-a demonstrat o îmbunătăţire relevantă din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte FEV1 după 8 săptămâni de tratament. Eficacitatea clinică la pacienţii cu mutaţia G970R la nivelul genei CFTR nu a putut fi stabilită (vezi pct. 5.1)

Rezultatele privind eficacitatea, provenite dintr-un studiu de fază 2, efectuat la pacienţi cu FC homozigoţi pentru mutaţia F508del la nivelul genei CFTR nu au arătat diferenţe semnificative statistic ale valorilor FEV1 pe parcursul tratamentului de 16 săptămâni cu ivacaftor, comparativ cu placebo

(vezi pct. 5.1). Prin urmare, nu se recomandă administrarea Kalydeco la aceşti pacienţi.

Efectul asupra testelor funcţionale hepatice

Creşterile moderate ale transaminazelor serice (alanin transaminaza [ALT] sau aspartat transaminaza [AST]) sunt comune la pacienţii cu FC. În studiile controlate cu placebo (studiile 1 şi 2), incidenţa creşterii valorilor transaminazelor (> 3 x limita superioară a normalului [LSN]) a fost similară între subiecţii din grupul de tratament cu ivacaftor şi din cel cu placebo (vezi pct. 4.8). În subgrupul de pacienţi cu antecedente medicale de creştere a valorilor transaminazelor, valorile crescute ale ALT sau AST au fost raportate mai frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat ivacaftor comparativ cu placebo. Prin urmare, testele funcţionale hepatice sunt recomandate tuturor pacienţilor înaintea

începerii tratamentului cu ivacaftor, la intervale de 3 luni pe parcursul primului an de tratament şi ulterior anual. Pentru toţi pacienţii cu antecedente de creşteri ale transaminazelor, trebuie avută în vedere monitorizarea mai frecventă a testelor funcţiilor hepatice.

Pacienţii care dezvoltă concentraţii plasmatice crescute de transaminaze trebuie monitorizaţi cu atenţie până la rezolvarea anomaliilor. Dozarea trebuie întreruptă la pacienţii cu valori crescute ale ALT sau AST mai mari de 5 ori faţă de LSN. După ce concentraţiile crescute ale transaminazelor au revenit la valorile normale, trebuie avute în vedere beneficiile şi riscurile reluării dozelor de Kalydeco.

Insuficienţă hepatică

Administrarea ivacaftorului nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, decât dacă se anticipează că beneficiile vor depăşi riscurile de supraexpunere. În astfel de cazuri, doza iniţială trebuie să fie de 50 mg o dată la două zile la pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste şi o greutate corporală mai mică de 14 kg şi de 75 mg o dată la două zile la cei cu o greutate corporală cuprinsă între 14 kg şi sub 25 kg (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficienţă renală

Se recomandă prudenţă când se administrează ivacaftor la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiul terminal (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Pacienţi după un transplant de organ

Nu s-a studiat administrarea ivacaftorului la pacienţii cu FC cărora li s-a efectuat un transplant de organ. Prin urmare, utilizarea la pacienţi cu transplant nu este recomandată. Vezi pct. 4.5 pentru interacţiunile cu ciclosporină sau tacrolimus.

Interacţiuni cu medicamente

Inductori ai CYP3A

Expunerea la ivacaftor poate fi redusă prin administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A, ducând la o potenţială scădere a eficacităţii ivacaftorului. Prin urmare, administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Inhibitori ai CYP3A

Doza de Kalydeco trebuie ajustată atunci când acesta se administrează concomitent cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Cataractă

S-au raportat cazuri de opacitate necongenitală a cristalinului, fără impact asupra vederii, la pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat tratament cu ivacaftor. Cu toate că în unele cazuri au fost prezenţi alţi factori de risc (cum sunt utilizarea de corticosteroizi şi expunerea la radiaţii), nu poate fi exclus un risc posibil atribuit ivacaftorului. Se recomandă efectuarea unor examene oftalmologice la momentul iniţial şi în perioada de urmărire la pacienţii copii şi adolescenţi la care se începe tratamentul cu ivacaftor.

Lactoză

Kalydeco conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5.Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Ivacaftorul este un substrat al CYP3A4 şi CYP3A5. Este un inhibitor slab al CYP3A şi P-gp şi un inhibitor potenţial al CYP2C9.

Medicamente care afectează farmacocinetica ivacaftorului:

Inductori ai CYP3A

Administrarea concomitentă a ivacaftorului cu rifampicina, un inductor puternic al CYP3A, a scăzut expunerea la ivacaftor (ASC) cu 89% şi a scăzut expunerea la M1 în măsură mai mică decât la ivacaftor. Nu se recomandă administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A, cum sunt rifampicina, rifabutina, fenobarbitalul, carbamazepina, fenitoina şi sunătoarea (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A slabi până la moderaţi (de exemplu, dexametazonă, prednison în doză mare) poate scădea expunerea la ivacaftor. Nu se recomandă ajustarea dozei de ivacaftor. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a depista reducerea eficacităţii ivacaftorului în cazul administrării concomitente cu inductori moderaţi ai CYP3A.

Inhibitori ai CYP3A

Ivacaftorul este un substrat sensibil al CYP3A. Administrarea concomitentă cu ketoconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A, a crescut expunerea la ivacaftor (măsurată prin aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp [ASC]) de 8,5 ori şi a crescut expunerea la hidroximetil- ivacaftor (M1) în măsură mai mică decât la ivacaftor. Se recomandă scăderea dozei de Kalydeco la

50 mg de două ori pe săptămână la pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste şi o greutate corporală mai mică de 14 kg şi la 75 mg de două ori pe săptămână la cei cu o greutate corporală cuprinsă între 14 kg şi sub

25 kg, în cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A, cum sunt ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicină şi claritromicină (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Administrarea concomitentă cu fluconazol, un inhibitor moderat al CYP3A, a crescut expunerea la ivacaftor de 3 ori şi a crescut expunerea la M1 în măsură mai mică decât la ivacaftor. La pacienţii cărora li se administrează concomitent inhibitori moderaţi ai CYP3A, cum sunt fluconazolul şi eritromicina, se recomandă scăderea dozei de Kalydeco la aceeaşi doză cu cea recomandată mai sus, dar administrată o dată pe zi (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Administrarea concomitentă a ivacaftorului cu suc de grepfrut, care conţine una sau mai multe componente cu acţiune inhibitoare moderată asupra CYP3A, poate creşte expunerea la ivacaftor. În timpul tratamentului cu Kalydeco trebuie evitat consumul de alimente care conţin grepfrut sau portocale de Sevilla (vezi pct. 4.2).

Ciprofloxacină

Administrarea concomitentă de ciprofloxacină cu ivacaftor nu a afectat expunerea la ivacaftor. Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea concomitentă a Kalydeco cu ciprofloxacină.

Medicamente a căror acţiune este afectată de către ivacaftor:

Substraturi CYP3A, P-gp sau CYP2C9

Pe baza rezultatelor in vitro, ivacaftorul şi metabolitul M1 al acestuia prezintă potenţialul de a inhiba CYP3A şi P-gp. Administrarea concomitentă împreună cu midazolamul (pe cale orală), un substrat sensibil al CYP3A, a crescut expunerea la midazolam de 1,5 ori, ceea ce confirmă efectul inhibitor slab al ivacaftorului asupra CYP3A. Administrarea concomitentă cu digoxină, un substrat sensibil al P-gp, a crescut expunerea la digoxină de 1,3 ori, ceea ce confirmă efectul inhibitor slab al ivacaftorului asupra P-gp. Administrarea ivacaftorului poate creşte expunerea sistemică la medicamentele care sunt substraturi sensibile ale CYP3A şi/sau P-gp, ceea ce poate determina creşterea sau prelungirea efectelor terapeutice şi reacţiilor adverse ale acestora. Atunci când se utilizează concomitent cu midazolam, alprazolam, diazepam sau triazolam, Kalydeco trebuie utilizat cu prudenţă şi pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte monitorizarea reacţiilor adverse asociate benzodiazepinelor. Se recomandă prudenţa şi monitorizarea adecvată în cazul administrării concomitente a Kalydeco cu digoxină, ciclosporină sau tacrolimus. Ivacaftorul poate inhiba CYP2C9. Prin urmare, se recomandă monitorizarea INR-ului în timpul administrării concomitente cu warfarina.

Alte recomandări

Ivacaftorul a fost studiat împreună cu un contraceptiv oral pe bază de estrogen/progesteron şi s-a constatat că nu prezintă un efect semnificativ asupra expunerii la contraceptivul oral. Nu se anticipează ca ivacaftorul să modifice eficacitatea contraceptivelor orale. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei contraceptivelor orale.

Ivacaftorul a fost studiat împreună cu desipramina, un substrat al CYP2D6. Nu s-a evidenţiat un efect semnificativ asupra expunerii la desipramină. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei în cazul substraturilor CYP2D6, cum este desipramina.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea ivacaftorului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate ale sarcinilor). Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Kalydeco în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă ivacaftorul şi/sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Datele farmacocinetice disponibile la animale au evidenţiat că ivacaftorul se excretă în lapte la femele lactante de şobolan. Prin urmare, nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Nu s-a stabilit siguranţa administrării Kalydeco în timpul alăptării. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu Kalydeco având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Ivacaftorul a afectat indicii de performanţă ai fertilităţii şi ai funcţiei de reproducere la şobolanul mascul şi femelă, la doze de 200 mg/kg şi zi (rezultând expuneri de aproximativ 8 şi, respectiv, 5 ori mai mari decât expunerea umană la DMRO, pe baza ASC însumate ale ivacaftorului şi principalilor metaboliţi ai acestuia), când doza a fost administrată la femelă înaintea şi în timpul primelor luni de gestaţie (vezi pct. 5.3). Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii la mascul sau femelă şi asupra indicilor de performanţă ai funcţiei de reproducere când s-au administrat doze ≤100 mg/kg şi zi

(rezultând expuneri de aproximativ 6 şi, respectiv, 3 ori mai mari decât expunerea umană la DMRO pe baza ASC însumate ale ivacaftorului şi principalilor metaboliţi ai acestuia).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Kalydeco are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Ivacaftorul poate provoca ameţeli (vezi pct. 4.8) şi, prin urmare, pacienţilor care prezintă ameţeli trebuie să li se recomande să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până la ameliorarea simptomelor.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse prezentate de pacienţii cu vârsta de 6 ani şi peste cărora li s-a administrat ivacaftor în studiile cumulate de fază 3, cu durata de 48 săptămâni, controlate cu placebo, reacţii cu o incidenţă de cel puţin 3% şi până la 9% mai mare decât în cadrul braţului cu placebo, au fost cefalee (23,9%), durere orofaringiană (22,0%), infecţie a tractului respirator superior (22,0%), congestie nazală (20,2%), durere abdominală (15,6%), rinofaringită (14,7%), diaree (12,8%), ameţeală (9,2%), erupţie cutanată tranzitorie (12,8%) şi prezenţa de bacterii în spută (12,8%). Creşteri ale valorilor transaminazelor au apărut la 12,8% dintre pacienţii trataţi cu ivacaftor faţă de 11,5% dintre pacienţii trataţi cu placebo.

La pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi mai puţin de 6 ani, cele mai frecvente reacţii adverse au fost congestia nazală (26,5%), infecţia tractului respirator superior (23,5%), creşterea valorilor transaminazelor (14,7%), erupţia cutanată tranzitorie (11,8%) şi prezenţa de bacterii în spută (11,8%).

Reacţiile adverse grave la pacienţii cărora li s-a administrat ivacaftor au inclus durere abdominală şi creşterea valorilor transaminazelor (vezi pct. 4.4).

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Tabelul 2 prezintă reacţiile adverse observate cu ivacaftor în studiile clinice (controlate cu placebo şi necontrolate), în care durata expunerii la ivacaftor s-a încadrat între 16 săptămâni şi 144 săptămâni. Frecvenţa reacţiilor adverse este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 2. Reacţiile adverse la pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste

Aparate, sisteme şi organe

Reacţii adverse

Categoria de frecvenţă

 

 

 

Infecţii şi infestări

Infecţie a tractului respirator

foarte frecvente

 

superior

 

 

Rinofaringită

foarte frecvente

 

Rinită

frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee

foarte frecvente

 

Ameţeli

foarte frecvente

Tulburări acustice şi vestibulare

Durere auriculară

frecvente

 

Disconfort auricular

frecvente

 

Tinitus

frecvente

 

Hiperemie a membranei

frecvente

 

timpanului

 

 

Tulburare vestibulară

frecvente

 

Congestie auriculară

mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice şi

Durere orofaringiană

foarte frecvente

mediastinale

Congestie nazală

foarte frecvente

 

Congestie sinusală

frecvente

 

Eritem faringian

frecvente

Tulburări gastro-intestinale

Durere abdominală

foarte frecvente

 

 

 

 

Diaree

foarte frecvente

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

Creşteri ale valorilor

foarte frecvente

 

transaminazelor

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Erupţie cutanată tranzitorie

foarte frecvente

ţesutului subcutanat

 

 

Tulburări ale aparatului genital

Formaţiune mamară

frecvente

şi sânului

Inflamaţie mamară

mai puţin frecvente

 

Ginecomastie

mai puţin frecvente

 

Afecţiuni ale mamelonului

mai puţin frecvente

 

Durere de mamelon

mai puţin frecvente

Investigaţii diagnostice

Prezenţa de bacterii în spută

foarte frecvente

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Tulburări hepatobiliare

Creşteri ale valorilor transaminazelor

Pe parcursul studiilor clinice 1 şi 2, controlate cu placebo, cu durata de 48 săptămâni, la pacienţii cu vârsta de 6 ani şi peste, incidenţa valorilor maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) de peste 8, de peste 5 sau de peste 3 ori mai mari decât LSN a fost de 3,7%, 3,7% şi 8,3% la pacienţii cărora li s-a administrat ivacaftor şi, respectiv, de 1,0%, 1,9% şi 8,7% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Doi pacienţi, unul din grupul cu placebo şi unul din grupul tratat cu ivacaftor, au întrerupt permanent tratamentul din cauza valorilor crescute ale transaminazelor, în fiecare caz de peste 8 ori mai mari decât LSN. Niciunul dintre pacienţii cărora li s-a administrat ivacaftor nu a prezentat valori crescute ale transaminazelor de peste 3 ori mai mari decât LSN asociate cu valori crescute ale bilirubinei totale de peste 1,5 ori mai mari decât LSN. La pacienţii cărora li s-a administrat ivacaftor, majoritatea cazurilor de creştere a valorilor transaminazelor de până la 5 ori LSN s-au remis fără întreruperea tratamentului. Administrarea dozelor de ivacaftor a fost întreruptă la majoritatea pacienţilor cu creşteri ale valorilor transaminazelor de peste 5 ori mai mari decât LSN. În toate cazurile în care administrarea dozelor a fost întreruptă din cauza creşterii valorilor transaminazelor şi reluată ulterior, administrarea de ivacaftor a putut fi reluată cu succes (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Datele de siguranţă au fost evaluate la 34 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi mai puţin de 6 ani, la 61 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 12 ani şi la 94 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi sub

18 ani.

Profilul de siguranţă este în general unitar între copii şi adolescenţi şi este de asemenea unitar cu profilul de siguranţă la pacienţii adulţi.

Pe durata studiului clinic deschis de fază 3, cu durata de 24 săptămâni, la 34 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 ani şi mai puţin de 6 ani (studiul 7), incidenţa pacienţilor care au prezentat creşteri ale transaminazelor (ALT sau AST) >3 x LSN a fost de 14,7% (5/34). Toţi cei 5 pacienţi care au prezentat niveluri maxime ale ALT sau AST >8 x LSN au revenit la nivelurile de bază ca urmare a întreruperii administrării dozelor de ivacaftor granule. Administrarea de ivacaftor a fost întreruptă permanent la un pacient. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi mai puţin de 12 ani, incidenţa pacienţilor care au prezentat creşteri ale valorilor transaminazelor (ALT sau AST) > 3 x LSN a fost de 15,0% (6/40) la pacienţii trataţi cu ivacaftor şi de 14,6% (6/41) la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Un singur pacient tratat cu ivacaftor (2,5%) din această grupă de vârstă a prezentat o creştere a ALT şi AST

> 8 x LSN. Creşterile maxime (ale ALT sau AST) la TFH au fost în general mai mari la pacienţii copii decât la pacienţii cu vârste mai mari. În aproape toate cazurile în care administrarea dozelor a fost întreruptă din cauza creşterii valorilor transaminazelor şi reluată ulterior, administrarea de ivacaftor a putut fi reluată cu succes (vezi pct. 4.4). S-au observat cazuri care sugerau reexpunere pozitivă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu este disponibil un antidot specific pentru supradozajul cu ivacaftor. Tratamentul supradozajului constă în măsuri generale de susţinere, incluzând monitorizarea semnelor vitale, teste funcţionale hepatice şi observarea stării clinice a pacientului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente care acţionează asupra sistemului respirator, codul ATC: R07AX02

Mecanism de acţiune

Ivacaftorul este un medicament cu efect de potenţare a proteinei CFTR; adică, in vitro, ivacaftorul măreşte sincronizarea canalelor CFTR pentru a creşte transportul de clorură. Răspunsurile in vitro observate în experimentele „patch clamp” pe un singur canal, utilizând grefe de membrană provenite de la celule de rozătoare care prezentau forme mutante ale CFTR, nu corespund neapărat cu răspunsul farmacodinamic in vivo (de exemplu, concentraţia clorurii în transpiraţie) sau cu beneficiul clinic. Mecanismul exact prin care ivacaftorul potenţează activitatea de sincronizare a formelor normale şi a unor forme mutante ale CFTR în acest sistem nu a fost complet elucidat.

Efecte farmacodinamice

În cadrul studiilor 1 şi 2 efectuate la pacienţi care prezentau mutaţia G551D într-o alelă a genei CFTR, ivacaftorul a determinat scăderi rapide (de 15 zile), substanţiale (modificarea medie a concentraţiei de clorură în transpiraţie, de la momentul iniţial până în Săptămâna 24, a fost de -48 mmol/l [IÎ

95% -51, -45] şi, respectiv, de -54 mmol/l [IÎ 95% -62, -47]) şi susţinute (pe parcursul a 48 săptămâni) ale concentraţiei de clorură în transpiraţie.

În studiul 5, partea 1 la pacienţii care prezentau o mutaţie de sincronizare non-G551D la nivelul genei CFTR, tratamentul cu ivacaftor a dus la o modificare medie rapidă (15 zile) şi substanţială faţă de concentraţia iniţială a clorurii în transpiraţie de -49 mmol/l (IÎ 95% -57, -41) până în săptămâna 8 de

tratament. Cu toate acestea, la pacienţii cu mutaţia G970R-CFTR, modificarea medie absolută (DS) a concentraţiei clorurii în transpiraţie în Săptămâna 8 a fost de -6,25 (6,55) mmol/l. În partea 2 a studiului au fost observate rezultate similare celor din partea 1. La vizita de urmărire la 4 săptămâni (adică, la 4 săptămâni după încheierea administrării dozelor de ivacaftor), valorile medii ale clorurii în transpiraţie pentru fiecare grup se aliniau tendinţelor înregistrate de concentraţiile pre-tratament.

În studiul 7 efectuat la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 ani şi mai puţin de 6 ani cu o mutaţie de sincronizare la cel puţin 1 alelă a genei CFTR cărora li s-au administrat fie 50 mg, fie 75 mg de ivacaftor de două ori pe zi, modificarea absolută faţă de concentraţia iniţială a clorurii în transpiraţie a fost de -47 mmol/l (IÎ 95% -58, -36) în Săptămâna 24.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Studiul 1 și 2: studii la pacienții cu FC care prezintă mutaţii de sincronizare G551D

Eficacitatea Kalydeco a fost evaluată în două studii de fază 3 randomizate, dublu-orb, placebo- controlate, multicentrice, la pacienţi cu FC stabili din punct de vedere clinic, care prezentau mutaţia

G551D la nivelul genei CFTR în cel puţin 1 alelă şi la care s-a anticipat o valoare FEV1 ≥40%.

În cadrul ambelor studii, pacienţii au fost repartizaţi randomizat în raport de 1:1 pentru a li se administra ivacaftor 150 mg sau placebo, la intervale de 12 ore, împreună cu alimente cu conţinut lipidic, timp de 48 săptămâni, în asociere cu tratamentele prescrise pentru FC (de exemplu tobramicină, dornază alfa). Nu s-a permis administrarea clorurii de sodiu hipertonice inhalatorii.

Studiul 1 a evaluat 161 pacienţi cu vârsta de 12 ani sau peste; 122 de pacienţi (75,8%) prezentau mutaţia F508del pe a doua alelă. La începutul studiului, pacienţii din grupul cu placebo au primit unele medicamente cu o frecvenţă mai ridicată decât cei din grupul cu ivacaftor. Aceste medicamente au inclus dornază alfa (73,1% versus 65,1%), salbutamol (53,8% versus 42,2%), tobramicină (44,9% versus 33,7%) şi salmeterol/fluticazonă (41,0% versus 27,7%). La momentul iniţial,valoarea medie anticipată a FEV1 a fost de 63,6% (cu limite cuprinse între 31,6% şi 98,2%), iar vârsta medie a fost de 26 ani (cu limite cuprinse între 12 şi 53 ani).

Studiul 2 a evaluat 52 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani la momentul selecţionării; media (DS) a greutăţii corporale a fost de 30,9 (8,63) kg; 42 de pacienţi (80,8%) prezentau mutaţia F508del pe a doua alelă. La momentul iniţial, valoarea medie anticipată a FEV1 a fost de 84,2% (cu limite cuprinse între 44,0% şi 133,8%), iar vârsta medie a fost de 9 ani (cu limite cuprinse între 6 - 12 ani); 8 pacienţi (30,8%) din grupul cu placebo şi 4 pacienţi (15,4%) din grupul cu ivacaftor au prezentat o valoare a FEV1 cu 70% mai mică decât fusese anticipat la momentul iniţial.

În ambele studii, criteriul final principal de eficacitate a fost reprezentat de modificarea medie absolută a valorii procentuale anticipate a FEV1 faţă de momentul iniţial, pe parcursul celor 24 săptămâni de tratament.

Diferenţa de tratament între ivacaftor şi placebo în ceea ce priveşte modificarea medie absolută

(IÎ 95%) a valorii procentuale anticipate a FEV1 de la momentul iniţial până în Săptămâna 24 a fost de 10,6 puncte procentuale (8,6; 12,6) în studiul 1 şi de 12,5 puncte procentuale (6,6; 18,3) în studiul 2.

Diferenţa de tratament între ivacaftor şi placebo în ceea ce priveşte modificarea medie relativă

(IÎ 95%) a valorii procentuale anticipate a FEV1 de la momentul iniţial până în Săptămâna 24 a fost de 17,1% (13,9; 20,2) în cadrul studiului 1 şi de 15,8% (8,4; 23,2) în cadrul studiului 2. Modificarea medie a FEV1 (l) de la momentul iniţial până în Săptămâna 24 a fost de 0,37 l în grupul cu ivacaftor şi

0,01 l în grupul cu placebo, în cadrul studiului 1, şi de 0,30 l în grupul cu ivacaftor şi 0,07 l în grupul cu placebo, în cadrul studiului 2. În ambele studii, îmbunătăţirea valorilor FEV1 a prezentat un debut rapid (Ziua 15) şi s-a menţinut pe parcursul celor 48 săptămâni.

Diferenţa de tratament între ivacaftor şi placebo în ceea ce priveşte modificarea medie absolută (IÎ 95%) a valorii procentuale anticipate a FEV1 de la momentul iniţial până în Săptămâna 24, la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani, a fost de 11,9 puncte procentuale (5,9; 17,9), în studiul 1.

Diferenţa de tratament între ivacaftor şi placebo în ceea ce priveşte modificarea medie absolută (IÎ 95%) a valorii procentuale anticipate a FEV1 de la momentul iniţial până în Săptămâna 24, la pacienţii

cu o valoare a FEV1 anticipată la momentul iniţial mai mare de 90%, a fost de 6,9 puncte procentuale (-3,8; 17,6), în studiul 2.

Rezultatele pentru criteriile finale secundare relevante clinic sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3. Efectul ivacaftorului asupra altor criterii finale privind eficacitatea în cadrul studiilor 1 şi 2

 

Studiul 1

Studiul 2

 

Diferenţa de

 

Diferenţa de

 

 

tratamenta

Valoarea p

tratamenta

Valoarea p

Criteriul final

(IÎ 95%)

(IÎ 95%)

Modificarea medie absolută faţă de momentul iniţial în ceea ce priveşte scorul CFQ-Rb în domeniul respirator (puncte)c

Până în Săptămâna 24

8,1

<0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7; 11,4)

 

(-1,4; 13,5)

 

Până în Săptămâna 48

8,6

<0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3; 11,9)

 

(-1,6; 11,8)

 

Riscul relativ de exacerbare pulmonară

 

 

 

Până în Săptămâna 24

0,40d

0,0016

NA

NA

Până în Săptămâna 48

0,46d

0,0012

NA

NA

Modificarea medie absolută a greutăţii corporale (kg) faţă de momentul iniţial

 

În Săptămâna 24

2,8

<0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8; 3,7)

 

(0,9; 2,9)

 

În Săptămâna 48

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3; 4,1)

 

(1,3; 4,2)

 

Modificarea medie absolută a IMC (kg/m2) faţă de momentul iniţial

 

 

 

 

 

 

În Săptămâna 24

0,94

<0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62; 1,26)

 

(0,34; 1,28)

 

În Săptămâna 48

0,93

<0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48; 1,38)

 

(0,51; 1,67)

 

Modificarea medie a scorului Z faţă de momentul iniţial

 

 

 

 

 

 

 

Scor Z greutate corporală

0,33

0,0260

0,39

<0,0001

raportată la vârstă, în

(0,04; 0,62)

 

(0,24; 0,53)

 

Săptămâna 48e

 

 

 

 

Scor Z IMC raportat la

0,33

0,0490

0,45

<0,0001

vârstă, în Săptămâna 48e

(0,002; 0,65)

 

(0,26; 0,65)

 

IÎ: interval de încredere; NA= neanalizat din cauza frecvenţei scăzute a reacţiilor adverse

aDiferenţa de tratament = efectul ivacaftorului – efectul placebo

bCFQ-R: Chestionar privind fibroza chistică-revizuit este un instrument de evaluare specific bolii, privind calitatea vieţii asociată cu boala, pentru FC.

cDatele din studiul 1 au fost cumulate din CFQ-R pentru adulţi/adolescenţi şi CFQ-R pentru copii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 13 ani; datele din studiul 2 au fost obţinute din CFQ-R pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani.

dRaportul riscurilor pentru intervalul de timp până la prima exacerbare pulmonară

eLa subiecţii cu vârsta sub 20 de ani (grafice de creştere CDC)

Studiul 5: studiu la pacienţii cu FC care prezintă mutaţii de sincronizare non-G551D

Studiul 5 a fost un studiu încrucişat, de fază 3, cu două părţi, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (partea 1), urmat de o perioadă de extensie deschisă, cu durata de 16 săptămâni (partea 2), pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa ivacaftorului la pacienţii cu FC, cu vârsta de 6 ani şi peste, care prezintă o mutaţie de sincronizare non-G551D la nivelul genei CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P sau G1349D).

În partea 1, pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru a li se administra ivacaftor 150 mg sau placebo, la intervale de 12 ore, împreună cu alimente cu conţinut lipidic, timp de 8 săptămâni, în plus faţă de tratamentele prescrise pentru FC, şi au trecut la celălalt tratament timp de încă 8 săptămâni,

după o perioadă de eliminare cu durata de 4 până la 8 săptămâni. Nu s-a permis administrarea soluţiei saline hipertonice inhalatorii. În partea 2, tuturor pacienţilor li s-a administrat ivacaftor conform indicaţiilor din partea 1 timp de încă 16 săptămâni. Durata tratamentului continuu cu ivacaftor a fost de 24 săptămâni pentru pacienţii randomizaţi în partea 1 la secvenţa de tratament cu placebo/ivacaftor şi de 16 săptămâni pentru pacienţii randomizaţi în partea 1 la secvenţa de tratament ivacaftor/placebo.

Au fost înrolaţi 39 de pacienţi (cu vârsta medie de 23 ani) cu o valoare anticipată iniţială a

FEV1 ≥ 40% (valoarea anticipată medie a FEV1 de 78% [interval: între 43% şi 119%]). Dintre aceştia, 62% (24/39) prezentau mutaţia F508del-CFTR pe a doua alelă. În total, 36 pacienţi au continuat participarea în partea 2 (18 per secvenţă de tratament).

În partea 1 a studiului 5, la momentul iniţial, valoarea procentuală anticipată medie a FEV1 la pacienţii trataţi cu placebo a fost de 79,3%, în timp ce la pacienţii trataţi cu ivacaftor această valoare a fost de 76,4%. Valoarea generală medie după momentul iniţial a fost de 76,0% şi, respectiv, 83,7%. Modificarea medie absolută faţă de momentul iniţial până în Săptămâna 8 în ceea ce priveşte valoarea procentuală anticipată a FEV1 (criteriul de eficacitate primară) a fost de 7,5% în perioada de tratament cu ivacaftor şi de -3,2% în perioada de tratament cu placebo. Diferenţa de tratament observată (IÎ 95%) între ivacaftor şi placebo a fost de 10,7 % (7,3; 14,1) (p<0,0001).

Efectul ivacaftorului la nivelul populaţiei generale din studiul 5 (inclusiv criteriile de evaluare finale secundare privind modificarea absolută în ceea ce priveşte IMC la 8 săptămâni de tratament şi modificarea absolută în ceea ce priveşte scorul CFQ-R în domeniul respirator până în săptămâna 8 de tratament) şi în funcţie de mutaţia individuală (modificarea absolută în ceea ce priveşte clorura în transpiraţie şi valoarea procentuală anticipată a FEV1 în Săptămâna 8) este indicat în Tabelul 4. Pe baza răspunsurilor clinice (valoarea procentuală anticipată a FEV1) şi farmacodinamice (clorură în transpiraţie) la ivacaftor, eficacitatea la pacienţii cu mutaţie G970R nu a putut fi stabilită.

Tabelul 4. Efectul ivacaftorului asupra variabilelor de eficacitate la nivelul populaţiei generale şi pentru mutaţiile CFTR specifice

Modificarea absolută în ceea

IMC

Scorul CFQ-R în domeniul

ce priveşte valoarea

(kg/m2)

respirator (puncte)

procentuală anticipată a

 

 

FEV1

 

 

Până în Săptămâna 8

În Săptămâna 8

Până în Săptămâna 8

Toţi pacienţii (N=39)

Rezultate prezentate ca modificare medie (IÎ 95%) faţă de momentul iniţial la pacienţii trataţi cu ivacaftor comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)

Pacienţi grupaţi după tipul mutaţiilor (n)

Rezultate prezentate ca medie (minim, maxim) în ceea ce priveşte modificarea faţă de momentul iniţial la pacienţii trataţi cu ivacaftor în Săptămâna 8*:

Mutaţie (n)

Modificarea absolută în ceea ce

Modificarea absolută în ceea ce

 

priveşte clorura în transpiraţie

priveşte valoarea procentuală

 

(mmol/l)

anticipată a FEV1

 

 

 

(puncte procentuale)

 

În Săptămâna 8

În Săptămâna 8

G1244E (5)

-55

(-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80

(-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53

(-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16, -2)

(-1,

5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20,

21)

S1255P (2)

-78

(-82, -74)

(-1,

8)

S549N (6)

-74

(-93, -53)

(-2,

20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

*Nu s-a efectuat testarea statistică din cauza numărului scăzut de mutaţii individuale.

Reflectă rezultatele provenite de la un pacient cu mutaţia G551S, cu date obţinute în momentul de timp din Săptămâna 8.

†† n=3 pentru analiza modificării absolute a clorurii în transpiraţie.

În partea 2 a studiului 5, modificarea medie absolută (DS) a valorii procentuale anticipate a FEV1 după 16 săptămâni (pacienţii randomizaţi la secvenţa de tratament ivacaftor/placebo în partea 1) de tratament continuu cu ivacaftor a fost de 10,4% (13,2%). La vizita de urmărire, la 4 săptămâni după încheierea administrării dozelor de ivacaftor, modificarea medie absolută (DS) a valorii procentuale anticipate a FEV1 din partea 2, în Săptămâna 16, fost de -5,9% (9,4%). Pentru pacienţii randomizaţi la secvenţa de tratament placebo/ivacaftor în partea 1, a existat o modificare medie (DS) suplimentară de

3,3% (9,3%) a valorii procentuale anticipate a FEV1 după cele 16 săptămâni suplimentare de tratament cu ivacaftor. La vizita de urmărire, la 4 săptămâni după încheierea administrării dozelor de ivacaftor, modificarea medie absolută (DS) a valorii procentuale anticipate a FEV1 din partea 2, în Săptămâna 16, a fost de -7.4% (5.5%).

Studiul 3: studiu la pacienţi cu FC şi mutaţia F508del la nivelul genei CFTR

Studiul 3 (partea A) a fost un studiu de fază 2 cu grup paralel, placebo-controlat, dublu-orb, cu randomizare în raport de 4:1, cu durata de 16 săptămâni, în care s-a administrat ivacaftor (150 mg la intervale de 12 ore) la 140 pacienţi cu FC, cu vârsta de 12 ani şi peste, care erau homozigoţi pentru mutaţia F508del la nivelul genei CFTR şi care aveau o valoare anticipată a FEV1 ≥40%.

Modificarea medie absolută de la momentul iniţial până în Săptămâna 16 în ceea ce priveşte valoarea procentuală anticipată a FEV1 (criteriul de eficacitate primară) a fost de 1,5 puncte procentuale în grupul cu ivacaftor şi -0,2 puncte procentuale în grupul cu placebo. Diferenţa de tratament estimată

pentru ivacaftor faţă de placebo a fost de 1,7 puncte procentuale (IÎ 95%: -0,6; 4,1); această diferenţă nu a fost semnificativă statistic (p = 0,15).

Studiul 4: studiu deschis, de extensie

În cadrul studiului 4, pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiile 1 şi 2 au trecut la tratament cu ivacaftor, iar pacienţii cu ivacaftor au continuat acest tratament timp de cel puţin 96 săptămâni; prin urmare, durata tratamentului cu ivacaftor a fost de cel puţin 96 săptămâni pentru pacienţii din grupul cu placebo/ivacaftor şi de cel puţin 144 săptămâni pentru pacienţii din grupul cu ivacaftor/ivacaftor.

O sută patruzeci şi patru (144) de pacienţi din studiul 1 au fost transferaţi în studiul 4, 67 în grupul cu placebo/ivacaftor şi 77 în grupul cu ivacaftor/ivacaftor. Patruzeci şi opt (48) pacienţi din studiul 2 au fost transferaţi în studiul 4, 22 în grupul cu placebo/ivacaftor şi 26 în grupul cu ivacaftor/ivacaftor.

Tabelul 5 arată rezultatele modificării medii (DS) absolute a valorii procentuale anticipate a FEV1 pentru ambele grupuri de pacienţi. Pentru pacienţii din grupul cu placebo/ivacaftor, valoarea procentuală anticipată iniţială a FEV1 este aceea din cadrul studiului 4, în timp ce pentru pacienţii din grupul cu ivacaftor/ivacaftor valoarea iniţială este aceea din cadrul studiilor 1 şi 2.

Tabelul 5. Efectul ivacaftor asupra valorii procentuale anticipate a FEV1 în cadrul studiului 4

Studiul şi grupul

Durata tratamentului cu

Modificarea absolută a valorii procentuale

de tratament

ivacaftor (săptămâni)

anticipate a FEV1 comparativ cu valoarea

iniţial

 

anticipată iniţială (puncte procentuale)

 

 

N

Medie (DS)

 

 

 

 

 

Studiul 1

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

9,4

(8,3)

 

9,4 (10,8)

 

 

 

 

Placebo

0*

-1,2 (7,8)

 

9,5 (11,2)

 

 

 

 

 

Studiul 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

10,2

(15,7)

 

 

 

 

 

 

10,3

(12,4)

 

 

 

 

Placebo

0*

-0,6 (10,1)

 

10,5

(11,5)

 

 

 

 

 

*Tratamentul a avut loc în timpul studiului de fază 3, în regim orb, controlat, cu durata de 48 de săptămâni.

Modificare faţă de valoarea iniţială din cadrul studiului anterior, după 48 de săptămâni de tratament cu placebo.

Atunci când modificarea medie (DS) absolută a valorii procentuale anticipate a FEV1 a fost comparată cu valoarea iniţială din cadrul studiului 4, pentru pacienţii din grupul cu ivacaftor/ivacaftor (n=72) care au fost transferaţi din studiul 1, modificarea medie (DS) absolută a valorii procentuale anticipate a FEV1 a fost de 0,0% (9,05), în timp ce pentru pacienţii din grupul cu ivacaftor/ivacaftor (n=25) care au fost transferaţi din studiul 2, această valoare a fost de 0,6% (9,1). Aceasta indică faptul că pacienţii din grupul cu ivacaftor/ivacaftor şi-au menţinut îmbunătăţirea observată în Săptămâna 48 a studiului iniţial (din Ziua 0 până în Săptămâna 48), în ceea ce priveşte valoarea procentuală anticipată a FEV1,până în Săptămâna 144. Nu au existat îmbunătăţiri suplimentare în cadrul studiului 4 (din Săptămâna 48 până

în Săptămâna 144).

Pentru pacienţii din grupul cu placebo/ivacaftor în cadrul studiului 1, rata anualizată a exacerbărilor pulmonare a fost mai mare în studiul iniţial, când pacienţilor li s-a administrat placebo

(1,34 evenimente/an), decât în timpul studiului 4 ulterior, când pacienţii au trecut la tratament cu ivacaftor (0,48 evenimente/an din Ziua 1 până în Săptămâna 48 şi 0,67 evenimente/an din

Săptămâna 48 până în Săptămâna 96). Pentru pacienţii din grupul cu ivacaftor/ivacaftor în cadrul

studiului 1, rata anualizată a exacerbărilor pulmonare a fost de 0,57 evenimente/an din Ziua 1 până în Săptămâna 48, când pacienţilor li s-a administrat ivacaftor. Atunci când aceştia au fost transferaţi în studiul 4, rata anualizată a exacerbărilor pulmonare a fost de 0,91 evenimente/an din Ziua 1 până în Săptămâna 48 şi de 0,77 evenimente/an din Săptămâna 48 până în Săptămâna 96.

Pentru pacienţii care au fost transferaţi din studiul 2, numărul de evenimente a fost, în general, scăzut.

Studiul 7: studiu la pacienţi copii cu FC cu vârsta cuprinsă între 2 ani şi mai puţin de 6 ani, care prezintă mutaţia G551D sau o altă mutaţie de sincronizare

Profilul farmacocinetic, siguranţa şi eficacitatea ivacaftorului la 34 pacienţi cu vârsta cuprinsă între

2 ani şi mai puţin de 6 ani cu FC, care prezentau o mutaţie G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R a genei CFTR, au fost evaluate în cadrul unui studiu necontrolat cu durata de 24 săptămâni cu ivacaftor (pacienţilor cu greutatea sub 14 kg li s-a administrat ivacaftor 50 mg, iar pacienţilor cu greutatea de sau peste 14 kg li s-a administrat ivacaftor 75 mg). Ivacaftorul a fost administrat pe cale orală, la intervale de 12 ore, cu alimente cu conţinut lipidic, pe lângă tratamentele pentru FC prescrise.

Pacienţii din studiul 7 au avut vârste cuprinse între 2 ani şi mai puţin de 6 ani (vârsta medie 3 ani). Douăzeci şi şase de pacienţi dintre cei 34 înrolaţi (76,5%) au avut genotipul CFTR G551D/F508del, şi numai 2 pacienţi au prezentat o mutaţie non-G551D (S549N). Concentraţia medie (DS) a clorurii în transpiraţie la momentul iniţial (n=25) a fost de 97,88 mmol/l (14,00). Concentraţia medie (DS) a elastazei 1 fecale la momentul iniţial (n=27) a fost de 28 µg/g (95).

Criteriul final primar privind siguranţa a fost evaluat până în Săptămâna 24 (vezi pct. 4.8). Criteriile finale secundare şi exploratorii privind eficacitatea evaluate au fost modificările absolute faţă de momentul iniţial ale concentraţiei clorurii în transpiraţie, în decurs de 24 săptămâni de tratament, şi modificările absolute faţă de momentul iniţial ale valorii greutăţii, indicelui de masă corporală (IMC) şi taliei (pe baza scorurilor Z pentru greutate, IMC şi talie) după 24 săptămâni de tratament, precum şi măsurătorile funcţiei pancreatice, cum este elastaza 1 fecală. Datele privind valoarea procentuală anticipată a FEV1 (criteriu final exploratoriu) au fost disponibile pentru 3 pacienţi din grupul tratat cu ivacaftor 50 mg şi pentru 17 pacienţi din grupul tratat cu 75 mg.

Modificarea medie (DS) absolută (pentru ambele grupuri tratate cu ivacaftor, combinate) a IMC de la momentul iniţial până în Săptămâna 24 a fost de 0,32 kg/m2 (0,54), iar modificarea medie (DS) absolută a scorului Z pentru IMC raportat la vârstă a fost de 0,37 (0,42). Modificarea medie (DS) absolută a scorului Z pentru talie, raportată la vârstă, a fost de -0,01 (0,33). Modificarea medie (DS) absolută a elastazei 1 fecale faţă de momentul iniţial (n=27) a fost de 99,8 µg/g (138,4). Şase pacienţi cu niveluri iniţiale sub 200 μg/g au atins, în Săptămâna 24, un nivel ≥ 200 μg/g. Modificarea medie (DS) absolută a valorii procentuale anticipate a FEV1 (criteriu final exploratoriu) de la momentul iniţial până în Săptămâna 24 a fost de 1,8 (17,81).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Kalydeco la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în fibroza chistică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica ivacaftorului este similară la voluntarii adulţi sănătoşi şi la pacienţii cu FC.

După administrarea orală a unei doze unice de 150 mg la voluntarii sănătoşi care au consumat alimente, valorile medii (±DS) pentru ASC şi Cmax au fost de 10600 (5260) ng*h/ml şi, respectiv, de

768 (233) ng/ml. La fiecare interval de dozare de 12 ore, concentraţiile plasmatice ale ivacaftorului la starea de echilibru au fost atinse după 3 până la 5 zile, cu un raport de acumulare cuprins între 2,2

şi 2,9.

Absorbţie

În urma administrării unor doze multiple de ivacaftor pe cale orală, expunerea la ivacaftor a crescut în general odată cu creşterea dozei de la 25 mg la intervale de 12 ore, la 450 mg la intervale de 12 ore. Expunerea la ivacaftor a crescut de aproximativ 2,5 –4 ori când s-a administrat cu alimente cu conţinut lipidic. Prin urmare, ivacaftorul trebuie administrat cu alimente cu conţinut lipidic. În condiţiile consumului de alimente, valoarea mediană (intervalul de valori) pentru tmax este de aproximativ

4,0 (3,0; 6,0) ore.

Granulele de ivacaftor (2 pliculeţe a câte 75 mg) au avut o biodisponibilitate similară cu cea a comprimatelor de 150 mg atunci când au fost administrate cu alimente cu conţinut lipidic subiecţilor adulţi sănătoşi. Raportul mediilor geometrice calculate prin metoda celor mai mici pătrate (IÎ 90%) pentru granule faţă de comprimate a fost de 0,951 (0,839, 1,08) pentru ASC0-∞ şi 0,918 (0,750, 1,12) pentru Cmax. Efectul alimentelor asupra absorbţiei ivacaftorului este similar în cazul ambelor formulări, adică comprimate şi granule.

Distribuţie

Ivacaftorul este legat în proporţie de aproximativ 99% de proteinele plasmatice, în principal de alfa-1 glicoproteina acidă şi de albumină. Ivacaftorul nu se leagă de eritrocitele umane.

După administrarea unei doze orale de 150 mg la intervale de 12 ore, timp de 7 zile, la voluntari sănătoşi, în condiţii de consum de alimente, valoarea medie (±DS) a volumului aparent de distribuţie a fost de 353 (122) l.

Metabolizare

Ivacaftorul este metabolizat intens la om. Datele in vitro şi in vivo indică faptul că ivacaftorul este metabolizat în principal de către CYP3A. M1 şi M6 sunt cei doi metaboliţi principali ai ivacaftorului la om. M1 posedă aproximativ o şesime din potenţa ivacaftorului şi este considerat activ din punct de vedere farmacologic. M6 posedă mai puţin de o cincizecime din potenţa ivacaftorului şi nu este considerat activ din punct de vedere farmacologic.

Eliminare

După administrarea orală, cea mai mare parte a ivacaftorului (87,8%) a fost eliminată prin materii fecale, în urma transformării metabolice. Metaboliţii principali M1 şi M6 au reprezentat aproximativ 65% din doza totală eliminată, cu 22% sub formă de M1 şi 43% sub formă de M6. Excreţia urinară a ivacaftorului sub formă de compus iniţial nemodificat a fost neglijabilă. Timpul de înjumătăţire plasmatică aparent prin eliminare a fost de aproximativ 12 ore în urma administrării unei doze unice în condiţii de consum de alimente. Clearance-ul aparent (Cl/F) al ivacaftorului a fost similar pentru subiecţii sănătoşi şi pentru pacienţii cu FC. Valoarea medie (±DS) a Cl/F pentru o doză unică de

150 mg a fost de 17,3 (8,4) l/oră la subiecţii sănătoşi.

Liniaritate/Non-liniaritate

Farmacocinetica ivacaftorului este în general lineară în raport cu timpul sau cu intervale de doze cuprinse între 25 mg şi 250 mg.

Insuficienţă hepatică

După o doză unică de 150 mg de ivacaftor, subiecţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child- Pugh Clasa B, scor 7 - 9) au prezentat valori similare ale Cmax a ivacaftorului (medie [±DS] de

735 [331] ng/ml), dar o creştere de aproximativ două ori a ASC0-∞ a ivacaftorului (medie [±DS] de 16800 [6140] ng*h/ml), comparativ cu subiecţii sănătoşi, corespunzători din punct de vedere demografic. Simulările pentru anticiparea expunerii ivacaftorului în stare stabilă au arătat că prin reducerea dozei de la 150 mg, la intervale de 12 ore, la 150 mg o dată pe zi, adulţii cu insuficienţă hepatică moderată prezintă valori ale Cmin în stare stabilă comparabile cu cele obţinute cu o doză de 150 mg la intervale de 12 ore, la adulţii care nu prezintă insuficienţă hepatică. Prin urmare, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată se recomandă o doză scăzută de 50 mg o dată pe zi la pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste şi o greutate corporală mai mică de 14 kg şi de 75 mg o dată pe zi la cei cu o greutate corporală cuprinsă între 14 kg şi sub 25 kg. Nu s-a studiat impactul insuficienţei hepatice uşoare (Child-Pugh Clasa A, scor 5 - 6) asupra farmacocineticii ivacaftorului, dar se anticipează o

creştere a ASC0-∞ a ivacaftorului de cel mult două ori. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară.

Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh Clasa C, scor 10 - 15), dar se anticipează ca expunerea să fie superioară celei de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Administrarea ivacaftor la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu este, prin urmare, recomandată decât dacă beneficiile depăşesc riscurile. În astfel de cazuri, doza iniţială trebuie să fie aceeaşi cu cea recomandată mai sus, dar administrată o dată la două zile. Intervalele de dozare trebuie să fie modificate în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Insuficienţă renală

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu ivacaftor la pacienţii cu insuficienţă renală. Într-un studiu farmacocinetic la om, a existat o eliminare minimă a ivacaftorului şi metaboliţilor acestuia în urină (numai 6,6% din radioactivitatea totală a fost recuperată în urină). A existat o excreţie urinară neglijabilă a ivacaftorului sub formă de compus iniţial nemodificat (sub 0,01% după administrarea unei doze orale unice de 500 mg). Prin urmare, nu se recomandă ajustări ale dozei în cazul insuficienţei renale uşoare şi moderate. Cu toate acestea, se recomandă prudenţă când se administrează ivacaftor la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic sau egal cu

30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Copii şi adolescenţi

Expunerea la ivacaftor anticipată pe baza concentraţiilor de ivacaftor observate în cadrul studiilor clinice de fază 2 şi 3, aşa cum a fost determinată folosind analiza farmacocinetică (FC) populaţională, este prezentată în funcţie de grupe de vârstă în Tabelul 6. Expunerile pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani sunt predicţii bazate pe simulări din modelul populaţional FC folosind datele obţinute pentru această grupă de vârstă.

Tabelul 6. Media (DS) expunerii la ivacaftor pe grupe de vârstă

Grupă de vârstă

Doză

Cmin, ss (ng/ml)

ASCτ,ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

între 2 şi 5 ani

50 mg o dată la 12 ore

577 (317)

10500 (4260)

(<14 kg)

 

 

 

între 2 şi 5 ani

75 mg o dată la 12 ore

629 (296)

11300 (3820)

(între ≥14 kg şi <25 kg)

 

 

 

între 6 şi 11 ani

75 mg o dată la 12 ore

641 (329)

10760 (4470)

(între ≥14 kg şi <25 kg)

 

 

 

între 6 şi 11 ani

150 mg o dată la 12 ore

958 (546)

15300 (7340)

(≥25 kg)

 

 

 

între 12 şi 17 ani

150 mg o dată la 12 ore

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

Adulţi (≥18 ani)

150 mg o dată la 12 ore

701 (317)

10700 (4100)

 

 

 

 

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.

Ivacaftorul a produs un efect inhibitor dependent de concentraţie asupra curenţilor reziduali ai genei hERG (gena umană ether à-go-go), cu un IC15 de 5,5 μM, care este comparabil cu o valoare a Cmax (5,0 μM) pentru ivacaftor la doza terapeutică. Cu toate acestea, nu s-a observat nicio prelungire a intervalului QT indusă de ivacaftor într-un studiu de telemetrie la câine, cu doze unice de până la 60 mg/kg, sau în măsurătorile ECG din studiile la câine cu doză repetată, cu durata de până la 1 an şi cu

un nivel de doză de 60 mg/kg şi zi (Cmax după 365 de zile = între 36,2 şi 47,6 μM). Ivacaftorul a produs o creştere legată de doză, dar tranzitorie, a parametrilor privind tensiunea arterială la câine,

după administrarea unor doze orale unice de cel mult 60 mg/kg.

Ivacaftorul nu a provocat efecte toxice asupra sistemului de reproducere la şobolanul mascul şi femelă la doze de 200 mg/kg şi zi şi, respectiv, de 100 mg/kg şi zi. La femelă, dozele superioare acestei valori au fost asociate cu reduceri ale indicelui global de fertilitate, ale numărului de sarcini, ale numărului de corpi galbeni şi de locuri de implantare şi modificări ale ciclului estral. La mascul s-au observat scăderi uşoare ale greutăţii veziculelor seminale.

Ivacaftorul nu a provocat efecte teratogene la femelele gestante de şobolan şi iepure, pe parcursul fazei de organogeneză a dezvoltării fetale, după administrarea pe cale orală a unor doze care au determinat expuneri de aproximativ 5 ori (pe baza ASC însumate ale ivacaftorului şi principalilor metaboliţi ai acestuia) şi respectiv 11 ori (pe baza ASC a ivacaftorului) mai mari decât expunerea umană la DMRO.

La şobolan, la doze toxice materne, ivacaftorul a provocat scăderi ale greutăţii corporale fetale şi creşterea frecvenţei de apariţie a coastelor cervicale, coastelor hipoplastice, coastelor ondulate şi anomaliilor sternale, incluzând fuziuni. Semnificaţia acestor date în cazul administrării la om nu este cunoscută.

Ivacaftorul nu a provocat defecte de dezvoltare la puii femelelor gestante de şobolan la care s-au administrat doze orale de 100 mg/kg şi zi din momentul gestaţiei şi până în momentul naşterii şi înţărcării. Dozele superioare acestor valori au produs reduceri cu 92% şi, respectiv, cu 98% ale indicilor de supravieţuire şi alăptare, ca şi scăderi ale greutăţii corporale ale puilor.

S-au observat manifestări de cataractă la şobolanii tineri la care medicamentul a fost administrat din Ziua 7 până în Ziua 35 după naştere, în doze de 10 mg/kg şi zi sau mai mari (rezultând expuneri de 0,22 ori mai mari faţă de expunerea umană la DMRO, pe baza expunerii sistemice a ivacaftorului şi principalilor metaboliţi ai acestuia. Aceste manifestări nu s-au observat la fetuşii ale căror mame au fost tratate în perioada de gestaţie, din Ziua 7 până în Ziua 17, la puii de şobolan expuşi într-o oarecare măsură prin ingestia de lapte din Ziua 20 după naştere, la şobolanii cu vârsta de 7 săptămâni sau la câinii cu vârsta cuprinsă între 4 şi 5 luni. Nu se cunoaşte relevanţa potenţială a acestor aspecte la om.

Studiile cu durata de doi ani, efectuate la şoarece şi şobolan pentru a evalua potenţialul carcinogen al ivacaftorului, au demonstrat că ivacaftorul nu a fost carcinogen la niciuna dintre aceste specii. Expunerile plasmatice ale ivacaftorului la şoareci masculi şi femele la doze non-carcinogene

(200 mg/kg şi zi, doza maximă testată) au fost de aproximativ 4 şi, respectiv, 7 ori mai mari decât expunerea măsurată la om în urma administrării tratamentului cu ivacaftor şi de cel puţin 1,2 şi, respectiv, 2,4 ori mai mari raportat la ASC însumate ale ivacaftorului şi principalilor metaboliţi ai acestuia. Expunerile plasmatice ale ivacaftorului la şobolani masculi și femele, la doze non- carcinogene (50 mg/kg şi zi, doza maximă testată) au fost de aproximativ 16 și, respectiv, 29 ori mai mari decât expunerea măsurată la om, în urma administrării tratamentului cu ivacaftor, și de aproximativ 6 şi, respectiv, 9 ori mai mari raportat la ASC însumate ale ivacaftorului şi principalilor metaboliţi ai acestuia.

Ivacaftorul a determinat rezultate negative într-o serie standard de teste in vitro şi in vivo privind genotoxicitatea.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Dioxid de siliciu coloidal

Croscarmeloză sodică

Hipromeloză acetat succinat

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Manitol

Sucraloză

Lauril sulfat de sodiu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

După amestecare, s-a arătat că amestecul este stabil timp de o oră.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30 °C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Granulele sunt ambalate într-un plic de poli(etilenă tereftalat) orientată biaxial/polietilenă/folie/polietilenă (BOPET/PE/folie/PE).

Ambalaj cu 56 plicuri (conţine 4 pliante individuale cu 14 plicuri per pliant).

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale la eliminare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Marea Britanie

Tel: +44 (0) 1923 437672

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/12/782/003-004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 23 iulie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate