Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kanuma (sebelipase alfa) – Rezumatul caracteristicilor produsului - A16

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiKanuma
Cod ATCA16
Substanţăsebelipase alfa
ProducătorAlexion Europe SAS

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

KANUMA 2 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de concentrat conţine sebelipase alfa* 2 mg. Fiecare flacon de 10 ml conţine sebelipase alfa 20 mg.

*Sebelipase alfa este produsă în albuşul de ou de Gallus transgenic prin tehnologie ADN recombinant (ADNr).

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare flacon conţine sodiu 33 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).

Soluţie transparentă până la uşor opalescentă, incoloră până la uşor colorată.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

KANUMA este indicat pentru tratamentul de substituţie enzimatică (TSE) pe termen lung la pacienţii de toate vârstele, cu deficienţă a lipazei acide lizozomale (LAL).

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu KANUMA trebuie supravegheat de un profesionist cu din domeniul sănătății, cu experienţă în îngrijirea pacienţilor cu deficienţă LAL, alte tulburări metabolice sau boli hepatice cronice. KANUMA trebuie administrat de un profesionist din domeniul sănătății calificat corespunzător, care poate gestiona urgenţe medicale.

Doze

Este importantă iniţierea tratamentului cât mai curând posibil după diagnosticarea deficienţei LAL.

Pentru instrucţiuni cu privire la măsurile de prevenire şi monitorizare a reacţiilor de hipersensibilitate, vezi pct. 4.4. În urma apariţiei unei reacţii de hipersensibilitate, trebuie luat în considerare un tratament prealabil adecvat, în conformitate cu tratamentul standard (vezi pct. 4.4).

Sugari (cu vârsta < 6 luni)

Doza iniţială recomandată la sugarii (cu vârsta < 6 luni) care prezintă deficienţă LAL cu progresie rapidă este de 1 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă o dată pe săptămână. Trebuie luată în considerare creşterea dozei la 3 mg/kg o dată pe săptămână în funcţie de răspunsul clinic.

Copii şi adulţi

Doza recomandată la copiii şi adulţii care nu prezintă deficienţă LAL cu progresie rapidă până la vârsta de 6 luni este de 1 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă o dată la două săptămâni.

Grupe speciale de populaţie

Insuficienţă renală sau hepatică

Nu se recomandă ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, pe baza cunoştinţelor actuale despre farmacocinetica şi farmacodinamica sebelipase alfa. Vezi pct. 5.2.

Copii şi adolescenţi

Administrarea KANUMA la sugarii cu insuficienţă multiplă de organ confirmată se va face la discreţia medicului curant.

Pacienţi supraponderali

Siguranţa şi eficacitatea KANUMA la pacienţii supraponderali nu au fost evaluate în detaliu, şi de aceea la aceşti pacienţi nu pot fi recomandate în prezent regimuri alternative de dozare.

Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani)

Siguranţa şi eficacitatea KANUMA la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani nu au fost evaluate, iar la aceşti pacienţi nu pot fi recomandate regimuri alternative de dozare. Vezi pct. 5.1.

Mod de administrare

KANUMA se administrează numai pe cale intravenoasă.

Volumul total al perfuziei trebuie administrat într-un interval de aproximativ 2 ore. După ce este stabilită tolerabilitatea pacientului, poate fi luată în considerare o durată de administrare a perfuziei de 1 oră. Perioada de perfuzare poate fi prelungită în cazul creşterii dozei.

KANUMA trebuie administrat printr-un filtru de 0,2 μm (vezi pct. 6.6).

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate care pune în pericol viaţa (reacţie anafilactică) la substanţa activă în cazul eşecului tentativelor de reluare a administrării sau la ouă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 (vezi pct. 4.4).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Reacţii de hipersensibilitate inclusiv anafilaxie

S-au raportat reacţii de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie, la pacienţii trataţi cu sebelipase alfa; vezi pct. 4.8. Prin urmare, trebuie să fie imediat disponibilă asistenţă medicală adecvată atunci când se administrează sebelipase alfa. În cazul apariţiei reacţiilor severe, perfuzia cu sebelipase alfa trebuie oprită imediat şi trebuie iniţiat tratamentul medical adecvat. Trebuie luate în considerare riscurile şi beneficiile re-administrării sebelipase alfa în urma unei reacţii severe.

După prima perfuzie cu sebelipase alfa, inclusiv prima perfuzie după o creştere a dozei, pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie timp de 1 oră, pentru monitorizarea oricăror semne sau simptome de anafilaxie sau reacţie severă de hipersensibilitate.

Măsurile recomandate în cazul reacţiilor de hipersensibilitate pot include întreruperea temporară a perfuziei, scăderea vitezei de perfuzare şi/sau tratamentul cu antihistaminice, antipiretice şi/sau corticosteroizi. Pentru pacienţii care au prezentat reacţii alergice în timpul perfuziei, se recomandă prudenţă la re-administrare. În cazul în care este întreruptă, perfuzia poate fi reluată cu o viteză mai scăzută, crescându-se apoi viteza treptat în funcţie de gradul de tolerabilitate. Tratamentul prealabil cu

antipiretice şi/sau antihistaminice poate preveni reacţiile ulterioare în cazurile care au necesitat tratament simptomatic.

În cazurile de reacţii severe la perfuzie şi în cazurile în care efectul este absent sau diminuat, se recomandă testarea pacienţilor pentru prezenţa anticorpilor.

Acest medicament poate conţine urme de proteine din ou. Pacienţii cu alergii cunoscute la ou au fost excluşi din studiile clinice (vezi pct. 4.3).

Excipienţi

Acest medicament conţine 33 mg sodiu per flacon şi se administrează în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (vezi pct. 6.6). Acest fapt trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricție de sodiu.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Deoarece este o proteină umană recombinantă, este puţin probabil ca sebelipase alfa să fie implicată în interacţiuni medicamentoase mediate de citocromul P450 sau alte interacţiuni medicamentoase.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea sebelipase alfa la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea sebelipase alfa în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu există date din studii la femeile care alăptează. Nu se cunoaşte dacă sebelipase alfa se excretă în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu sebelipase alfa având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu există date clinice privind efectele sebelipase alfa asupra fertilităţii. Studiile la animale nu au evidențiat nicio dovadă de afectare a fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

KANUMA nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai grave reacţii adverse care au apărut la 3% dintre pacienţii din studiile clinice au fost semne şi simptome compatibile cu anafilaxia. Semnele şi simptomele au inclus disconfort toracic, injectare conjunctivală, dispnee, erupţii cutanate tranzitorii generalizate însoţite de mâncărime, hiperemie, edem palpebral de intensitate uşoară, rinoree, detresă respiratorie severă, tahicardie, tahipnee şi urticarie.

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Datele din Tabelul 1 descriu reacţiile adverse raportate la sugari care au primit KANUMA în studii clinice, în doze de până la 3 mg/kg pe săptămână. Datele din Tabelul 2 descriu reacţiile adverse raportate la copii şi adulţi cărora li s-a administrat sebelipase alfa în studii clinice, în doză de 1 mg/kg o dată la două săptămâni.

Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcție de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1.000), foarte rare (< 1/10.000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţiile adverse raportate la sugaric trataţi cu KANUMA

Clasificare MedDRA pe aparate,

Frecvenţăa

Termen preferat MedDRA

sisteme şi organe

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte frecvente

Edem palpebral

 

 

 

Tulburări psihice

Foarte frecvente

Agitaţieb, iritabilitateb

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente

Hipotonie

 

 

 

Tulburări cardiace

Foarte frecvente

Tahicardieb

Tulburări vasculare

Foarte frecvente

Hipertensiune arterială, paloareb

Tulburări respiratorii, toracice şi

Foarte frecvente

Detresă respiratorie, wheezing, tuse,

mediastinale

rinită, congestie nazală, strănut

 

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente

Diaree, boală de reflux gastro-

esofagian, eructaţii, vărsăturib

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

 

Urticarieb, erupţii cutanate tranzitoriib,

Foarte frecvente

eczemeb, prurit, erupţii cutanate

subcutanat

 

maculopapulare

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de

Foarte frecvente

Frisoane, hipertermie, pirexieb, edem

administrare

 

 

Temperatură crescută a corpului, saturaţie în oxigen scăzută, tensiune

Investigaţii diagnosticeFoarte frecvente arterială crescută, frecvenţă cardiacă crescută, frecvenţă respiratorie crescută

aFoarte frecvente = raportate la ≥ 1 pacient tratat cu KANUMA

bRaportate la ≥ 2 pacienţi trataţi cu KANUMA

cVârsta la prima doză: 1 până la 6 luni

Tabelul 2: Reacţiile adverse raportate la copii si adulţid trataţi cu KANUMA

Clasificare MedDRA pe aparate,

Frecvenţăa

Termen preferat MedDRA

sisteme şi organe

 

 

Infecţii şi infestări

Frecvente

Infecţii ale tractului urinar

 

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente

Reacţie anafilactică, edem palpebral

 

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente

Hipercolesterolemie tranzitorie,

hipertrigliceridemie tranzitorie

 

 

Tulburări psihice

Frecvente

Anxietatec, insomnie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

Ameţeli

 

 

 

Tulburări cardiace

Frecvente

Tahicardie

 

 

 

Tulburări vasculare

Frecvente

Hiperemiee, hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi

Frecvente

Edem laringiane, dispneeb, c, e

mediastinale

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente

Diareeb,e, dureri abdominaleb,e,

distensie abdominală, greaţăb,e

 

 

Urticarie, erupţii cutanate tranzitoriic,e

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

Frecvente

(inclusiv erupţie cutanată papulară şi

subcutanat

erupţie cutanată pruriginoasă), prurite,

 

 

eczemăe

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Frecvente

Menoragie

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de

 

Frisoane, disconfort toracicc,e, edem,

Frecvente

fatigabilitate, induraţie la locul

administrare

 

perfuziei, pirexie

 

 

Investigaţii diagnostice

Frecvente

Temperatură crescută a corpuluib,c

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate

Frecvente

Reacţie asociată perfuzieic

de procedurile utilizate

 

 

aFrecvente = raportate la ≥ 1 pacient tratat cu KANUMA

bRaportate cu aceeaşi frecvenţă la pacienţii trataţi cu KANUMA sau cu placebo sau mai frecvent la pacienţii care au primit placebo în timpul perioadei în regim dublu-orb a studiului LAL-CL02

cRaportate ca parte a unei reacţii adverse la un singur pacient tratat cu KANUMA în studiul LAL-CL02

dVârsta la prima doză: 4 până la 58 de ani

eRaportate la ≥ 2 pacienţi trataţi cu KANUMA

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Hipersensibilitate

Trei din 106 pacienţi (3%) trataţi cu KANUMA, inclusiv 1 din 14 sugari (7%) şi 2 din 92 de copii şi adolescenţi (2%), în cadrul studiilor clinice au prezentat semne şi simptome compatibile cu anafilaxia. Anafilaxia a apărut în timpul perfuziei, chiar şi după 1 an de la iniţierea tratamentului.

În studiile clinice, 21 din 106 pacienţi (20%) trataţi cu KANUMA, inclusiv 9 din 14 sugari (64%) şi 12 din 92 de copii şi adulţi (13%), au manifestat semne şi simptome compatibile sau care pot fi asociate cu o reacţie de hipersensibilitate. Aceste semne şi simptome raportate, care au apărut la doi sau mai mulţi pacienţi, au inclus dureri abdominale, agitaţie, frisoane, diaree, eczemă, hipertensiune, iritabilitate, edem laringian, greaţă, edem, paloare, prurit, pirexie/creşterea temperaturii corpului, erupţii cutanate tranzitorii, tahicardie, urticarie şi vărsături. Majoritatea reacţiilor au apărut în timpul perfuziei sau în decurs de 4 ore de la finalizarea perfuziei.

Hiperlipidemie tranzitorie

În concordanţă cu mecanismul său de acţiune cunoscut, iniţierea tratamentului a fost urmată de observarea unor creşteri asimptomatice ale valorilor colesterolului şi trigliceridelor circulante. Aceste creşteri au apărut în general în primele 2 până la 4 săptămâni şi s-au ameliorat după alte cel mult

8 săptămâni de tratament. Vezi pct. 5.1.

Imunogenitate

Pacienţii au dezvoltat anticorpi anti-medicament (AAM) la sebelipase alfa. Pe baza datelor limitate disponibile în prezent, AAM par să se dezvolte mai frecvent la sugari.

În studiul LAL-CL03, 4 din 7 sugari evaluabili (57%) au dezvoltat AAM pe durata tratamentului cu KANUMA. La momentul pozitivităţii iniţiale la AAM, 3 pacienţi erau trataţi cu o doză de 1 mg/kg o dată pe săptămână şi 1 pacient era tratat cu o doză de 3 mg/kg o dată pe săptămână. Cei mai mulţi pacienţi care au dezvoltat AAM au făcut acest lucru în primele 2 luni de expunere. Titrurile AAM au scăzut până la valori nedetectabile la continuarea tratamentului la 3 dintre cei 4 pacienţi. S-a stabilit că doi pacienţi au avut rezultate pozitive la testarea pentru anticorpi care inhibă activitatea in vitro a enzimei şi absorbţia celulară a enzimei. Într-un studiu separat la sugari, unu din cinci pacienţi evaluabili au dezvoltat anticorpi care inhibă activitatea in vitro a enzimei şi absorbţia celulară a enzimei.

În studiul LAL-CL02, 5 din 35 de copii şi adulţi evaluabili (14%) care au fost trataţi cu KANUMA pe durata perioadei cu regim dublu-orb de 20 de săptămâni au dezvoltat AAM. Toţi pacienţii primeau o doză de 1 mg/kg o dată la două săptămâni. La pacienţii la care au apărut AAM, acest lucru a avut loc în primele 3 luni de expunere. Titrurile AAM au scăzut până la valori nedetectabile la continuarea tratamentului la toţi pacienţii. Doi pacienţi au avut rezultate pozitive numai la un singur moment în timp. Niciun pacient nu a dezvoltat anticorpi care inhibau activitatea in vitro a enzimei, iar un pacient a dezvoltat anticorpi care inhibau absorbţia celulară a enzimei in vitro.

Asocierea dintre apariția de AAM la sebelipase alfa şi reduceri ale efectului tratamentului sau apariţia de reacţii adverse nu a fost bine stabilită.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

În studiile clinice, dozele de sebelipase alfa au fost explorate până la 5 mg/kg o dată pe săptămână, fără să fi fost identificate semne sau simptome specifice după administrarea de doze mai crescute. Pentru tratamentul reacţiilor adverse, vezi pct. 4.4 şi 4.8.

5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte produse pentru tractul digestiv şi metabolism, enzime; codul ATC: încă nu a fost atribuit

Deficienţă a lipazei acide lizozomale (LAL)

Deficienţa LAL este o boală rară asociată cu morbiditate şi mortalitate semnificative, care afectează persoanele de la naştere şi până la maturitate. Deficienţa LAL prezentă la sugari este o urgenţă medicală cu progresie rapidă a bolii pe o perioadă de mai multe săptămâni, care este de obicei fatală în primele 6 luni de viaţă. Deficienţa LAL este o tulburare autozomal recesivă de depozitare, caracterizată printr-un defect genetic care are ca rezultat o scădere marcată sau completă a activităţii enzimei lipază acidă lizozomală (LAL).

Activitatea deficitară a enzimei LAL are drept rezultat acumularea lizozomală a esterilor de colesteril şi a trigliceridelor. La nivelul ficatului, această acumulare duce la hepatomegalie, creşterea conţinutului hepatic de grăsimi, creşterea valorii transaminazelor care semnalizează leziuni hepatice cronice şi progresia către fibroză, ciroză şi complicaţii ale bolii hepatice în stadiu terminal. La nivelul splinei, deficienţa LAL are ca rezultat splenomegalia, anemia şi trombocitopenia. Acumularea de lipide în peretele intestinal duce la malabsorbţie şi deficit de creştere. Dislipidemia este frecventă, cu valori crescute ale LDL şi trigliceridelor şi valori scăzute ale HDL, asociate cu o creştere a conţinutului hepatic de grăsimi şi creşterea valorilor transaminazelor. În plus față de boala hepatică, pacienţii cu deficienţă LAL sunt expuşi unui risc crescut de boli cardiovasculare şi ateroscleroză accelerată.

Mecanism de acţiune

Sebelipase alfa este o lipază acidă lizozomală umană recombinantă (rhLAL).

Sebelipase alfa se leagă la receptorii celulari de suprafaţă prin glicani exprimaţi pe proteină, fiind ulterior internalizată în lizozomi. Sebelipase alfa catalizează hidroliza lizozomală a esterilor de colesteril şi a trigliceridelor în colesterol liber, glicerol şi acizi graşi liberi. Substituirea activităţii enzimei LAL duce la reduceri ale conţinutului hepatic de grăsimi şi ale valorilor transaminazelor şi permite metabolizarea esterilor colesteril şi al trigliceridelor din lizozom, ducând la reducerea valorilor colesterolului cu lipoproteine cu densitate mică (LDL) şi ale colesterolului fără lipoproteine cu densitate mare (HDL), ale trigliceridelor şi creşterea valorilor colesterolului HDL. Ameliorarea creşterii apare ca rezultat al reducerii substratului în intestin.

Studii clinice

Sugari care prezintă deficienţă LAL

LAL-CL03 a fost un studiu multicentric, deschis, cu un singur grup, efectuat cu KANUMA la 9 pacienţi cu deficienţă LAL, cu deficit de creştere sau alte indicii de boală cu progresie rapidă înaintea vârstei de 6 luni. Pacienţii prezentau de asemenea boală hepatică cu progresie rapidă şi

hepatosplenomegalie severă. Intervalul de vârstă la intrarea în studiu a fost de 1-6 luni. Pacienţii au fost trataţi cu sebelipase alfa la doza de 0,35 mg/kg o dată pe săptămână în primele 2 săptămâni şi apoi de 1 mg/kg o dată pe săptămână. Pe baza răspunsului clinic, creşterea dozei la 3 mg/kg o dată pe săptămână a avut loc cel mai devreme la 1 lună şi cel mai târziu la 20 de luni de la începerea tratamentului cu doza de 1 mg/kg. A fost permisă o altă creştere a dozei la 5 mg/kg o dată pe săptămână.

Eficacitatea a fost evaluată prin compararea experienţei de supravieţuire a pacienţilor trataţi cu KANUMA care au supravieţuit peste vârsta de 12 luni în studiul LAL-CL03, cu o cohortă istorică de referinţă de sugari netrataţi, cu deficienţă LAL cu caracteristici clinice similare. În studiul LAL-CL03, 6 din 9 sugari trataţi cu KANUMA au supravieţuit peste vârsta de 12 luni (67% supravieţuire 12 luni, IÎ 95%: 30% până la 93%). La continuarea tratamentului mai mult de 12 luni de viaţă, încă 1 pacient a decedat la vârsta de 15 luni. În cohorta istorică de referinţă, 0 din 21 de pacienţi au supravieţuit mai mult de 8 luni de viaţă (0% supravieţuire la 12 luni, IÎ 95%: 0% până la 16%).

Administrat în doze de până la 1 mg/kg o dată pe săptămână, KANUMA a determinat ameliorarea valorilor alanin-aminotransferazei (ALT) şi aspartat-aminotransferazei (AST) şi creşterea în greutate în primele săptămâni de tratament. De la momentul iniţial până în săptămâna 48, reducerile medii ale valorilor ALT şi AST au fost de -34,0 U/l şi respectiv -44,5 U/l. Creşterea dozei la 3 mg/kg o dată pe săptămână a fost asociată cu ameliorarea suplimentară a creşterii în greutate, limfadenopatiei şi a valorilor albuminei serice. De la momentul iniţial până în săptămâna 48, percentila medie pentru greutate raportată la vârstă s-a îmbunătăţit de la 12,74% până la 29,83%, iar valorile medii ale albuminei plasmatice au crescut de la 26,7 g/l la 38,7 g/l.

Un sugar a fost tratat cu 5 mg/kg o dată pe săptămână în studiul LAL-CL03; nu s-au raportat reacţii adverse noi la această doză. În absenţa mai multor date clinice, această doză nu este recomandată.

Copii şi adulţi cu deficienţă LAL

LAL-CL02 a fost un studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 66 de copii şi adulţi cu deficienţă LAL. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi KANUMA în doză de 1 mg/kg (n=36) sau placebo (n=30) o dată la două săptămâni timp de 20 de săptămâni în perioada dublu-orb. Intervalul de vârstă la randomizare a fost de 4-58 de ani (71% dintre pacienți aveau vârsta < 18 ani).

Pentru a intra în studiu, pacienţii trebuiau să aibă o valoare a ALT ≥ 1,5 X limita superioară a normalului (LSN). La majoritatea pacienţilor (58%), valorile colesterolului LDL erau > 190 mg/dl la intrarea în studiu, iar 24% dintre pacienţii cu valori ale colesterolului LDL > 190 mg/dl erau trataţi cu medicamente hipolipemiante. Din cei 32 de pacienţi cărora le-a fost efectuată o biopsie hepatică la intrarea în studiu, 100% aveau fibroză şi 31% aveau ciroză. Intervalul de vârstă al pacienţilor cu ciroză confirmată prin biopsie era de 4-21 de ani.

Au fost evaluate următoarele criterii finale: normalizarea ALT, scăderea colesterolului LDL, scăderea colesterolului non-HDL, normalizarea AST, scăderea trigliceridelor, creşterea colesterolului HDL, scăderea conţinutului hepatic de grăsimi, evaluat prin imagistică prin rezonanţă magnetică multi-ecou de tip ecou de gradient (IRM MEGE) şi ameliorarea steatozei hepatice măsurată prin morfometrie.

La încheierea perioadei în regim dublu-orb de 20 de săptămâni a studiului, a fost observată o îmbunătăţire semnificativă statistic la grupul tratat cu sebelipase alfa comparativ cu grupul placebo, după cum se arată în Tabelul 3. Reducerea absolută a valorilor medii ale ALT a fost -57,9 U/l (-53%) la grupul tratat cu sebelipase alfa şi -6,7 U/l (-6%) la grupul la care s-a administrat placebo.

Tabelul 3: Criteriul final principal şi criteriile finale secundare de eficacitate în studiul LAL-

CL02

Criteriul final

KANUMA

Placebo

Valoarea

(n=36)

(n=30)

pd

Criteriul final principal

 

 

 

 

 

 

 

Tabelul 3: Criteriul final principal şi criteriile finale secundare de eficacitate în studiul LAL-

CL02

Criteriul final

KANUMA

Placebo

Valoarea

(n=36)

(n=30)

pd

Normalizarea ALTa

31%

7%

0,0271

Criteriile finale secundare

 

 

 

 

 

 

 

Colesterolul LDL, modificarea procentuală medie faţă

-28%

-6%

< 0,0001

de valoarea iniţială

 

 

 

Colesterolul non-HDL, modificarea procentuală medie

-28%

-7%

< 0,0001

faţă de valoarea iniţială

 

 

 

Normalizarea ASTb

42%

3%

0,0003

Trigliceridele, modificarea procentuală medie faţă de

-25%

-11%

0,0375

valoarea iniţială

 

 

 

Colesterolul HDL, modificarea procentuală medie faţă

20%

-0,3%

< 0,0001

de valoarea iniţială

 

 

 

Conţinutul hepatic de grăsimi c, modificarea

-32%

-4%

< 0,0001

procentuală medie faţă de valoarea iniţială

 

 

 

aProporţia pacienţilor la care s-a obţinut normalizarea, definită ca 34 sau 43 U/l, în funcţie de vârstă şi sex.

bProporţia pacienţilor la care s-a obţinut normalizarea, definită ca 34-59 U/l, în funcţie de vârstă şi sex. Evaluată la pacienţii cu valori iniţiale anormale (n=36 pentru KANUMA; n=29 pentru placebo).

cEvaluată la pacienţii la care s-a efectuat IRM MEGE (n=32 pentru KANUMA; n=25 pentru placebo).

dValorile p provin din testul exact al lui Fisher pentru criteriile finale de normalizare şi din testul lui Wilcoxon pentru suma rangurilor, pentru toate celelalte criterii finale.

Biopsii hepatice pereche la momentul iniţial şi în săptămâna 20 au fost disponibile la un subgrup de pacienţi (n=26). Dintre pacienţii cu biopsii hepatice pereche, la 63% (10/16) dintre pacienţii trataţi cu

KANUMA s-a obținut o ameliorare a steatozei hepatice (o reducere de cel puţin 5%) măsurată prin morfometrie, comparativ cu 40% (4/10) dintre pacienţii care au primit placebo. Această diferenţă nu a fost semnificativă statistic.

Perioada în regim deschis

Şaizeci şi cinci din 66 de pacienţi au intrat în perioada în regim deschis (până la 130 săptămâni) cu o doză de KANUMA de 1 mg/kg o dată la două săptămâni. La pacienţii cărora li s-a administrat KANUMA în timpul perioadei în regim dublu-orb s-au păstrat reducerile valorilor ALT în timpul primelor 20 săptămâni de tratament, fiind observate îmbunătăţiri suplimentare ale parametrilor lipidici, inclusiv ale valorilor colesterolului LDL şi colesterolului HDL. La patru (4) din 65 de pacienţi în perioada în regim deschis doza a fost crescută până la 3mg/kg o dată la două săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic.

Pacienţii trataţi cu placebo au prezentat valori crescute în mod constant ale transaminazelor plasmatice şi valori anormale ale lipidelor plasmatice în timpul perioadei în regim dublu-orb. În concordanţă cu ceea ce s-a observat la pacienţii trataţi cu KANUMA în timpul perioadei în regim dublu-orb, iniţierea tratamentului cu KANUMA în timpul perioadei în regim deschis a dus la îmbunătăţiri rapide ale valorilor ALT şi parametrilor lipidelor, inclusiv ale valorilor colesterolului LDL şi colesterolului HDL.

Într-un studiu în regim deschis, separat (LAL-CL01/LAL-CL04) efectuat la pacienţi adulţi cu deficienţă LAL, îmbunătăţirile valorilor serice ale transaminazelor şi lipidelor au fost susţinute de-a lungul întregii perioade de tratament de 104 săptămâni.

Copii şi adolescenţi

Cincizeci şi şase din 84 de pacienţi (67%) care au primit sebelipase alfa în timpul studiilor clinice (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 şi LAL-CL03) aveau vârsta cuprinsă în intervalul de vârstă pentru copii şi adolescenţi (1 lună până la 18 ani).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu KANUMA la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în deficienţa LAL (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Registrul pentru deficienţa LAL

Specialiştii medicali sau din domeniul sănătăţii sunt încurajaţi să participe şi să înscrie toţi pacienţii diagnosticaţi cu deficienţă LAL în registrul pentru deficienţa LAL.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Copii şi adulţi

Farmacocinetica sebelipase alfa la copii şi adulţi a fost determinată utilizând o analiză de farmacocinetică populaţională la 65 de pacienţi cu deficienţă LAL care au utilizat perfuzii intravenoase cu KANUMA în doză de 1 mg/kg o dată la două săptămâni în studiul LAL-CL02. Douăzeci şi patru de pacienţi aveau vârsta de 4-11 ani, 23 aveau vârsta de 12-17 ani, iar 18 aveau

vârsta de ≥ 18 ani (Tabelul 4). Pe baza unei analize non-compartimentale a datelor obţinute de la adulţi (LAL-CL01/LAL-CL-04), farmacocinetica sebelipase alfa a părut a fi nelineară, fiind observată o creştere a expunerii mai mare decât cea proporţională cu doza între dozele 1 mg/kg şi 3 mg/kg. Nu a fost observată nicio acumulare la dozele de 1 mg/kg (o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni) sau 3 mg/kg o dată pe săptămână.

Tabelul 4: Media parametrilor de farmacocinetică populaţională

 

 

Studiul LAL-CL02 - copii şi adulţi

 

Parametru

 

1 mg/kg o dată la două săptămâni

 

4-11 ani

12-17 ani

18 ani

farmacocin

n=24

n=23

n=18

etic

Săptămâna

Săptămâna

Săptămâna

Săptămâna

Săptămâna

Săptămâna

 

 

22*

22*

22*

ASCSE

1133,8

941,6

1436,4

1453,6

1989,3

1861,0

(ng∙ore/ml)

 

 

 

 

 

 

Cmax (ng/ml)

571,7

489,6

736,4

783,6

1076,9

957,0

Tmax (ore)

1,2

1,3

1,2

1,1

1,4

1,3

CL (l/oră)

28,8

31,1

35,1

37,4

36,4

38,2

Vc (l)

3,3

3,6

5,0

5,4

5,5

5,3

T1/2 (oră)

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

* Săptămâna 22 pentru pacienţii la care s-a administrat placebo resetată la Săptămâna 0, adică prima săptămână de tratament activ

ASCSE = Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcție de timp, la starea de echilibru Cmax = Concentraţia maximă

Tmax = Timpul până la concentraţia maximă CL = Eliminare (clearance)

Vc = Volumul de distribuţie central T1/2 = Timpul de înjumătăţire

Sugari (cu vârsta < 6 luni)

În studiul LAL-CL03, sebelipase alfa a fost eliminat din circulaţia sistemică cu un T1/2 mediu de 0,1 ore (interval: 0,1-0,2) la doza de 3 mg/kg o dată pe săptămână (n=4). Diferenţa dintre valorile de expunere la sebelipase alfa între grupurile cu doza de 0,35 mg/kg şi 3 mg/kg o dată pe săptămână a

fost mai mare decât cea proporţională cu doza, o creştere de 8,6 ori a dozei determinând o creştere de 9,6 ori a expunerii pentru ASC şi o creştere de 10,0 ori pentru Cmax.

Liniaritate/non-liniaritate

Pe baza acestor date, farmacocinetica sebelipase alfa a părut a fi neliniară, fiind observată o creştere a expunerii mai mare decât cea proporţională cu doza între doza de 1 mg/kg şi de 3 mg/kg.

Populaţii speciale

Din analiza covariabilelor modelului farmacocinetic populaţional pentru sebelipase alfa, nu s-a constatat că vârsta, greutatea corporală şi sexul ar avea o influenţă semnificativă asupra CL şi Vc ale sebelipase alfa. Sebelipase alfa nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta între 2 şi 4 ani sau la pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau peste.

Informaţiile despre farmacocinetica sebelipase alfa la grupuri etnice non-caucaziene sunt limitate.

Sebelipase alfa este o proteină şi este de aşteptat să fie degradată metabolic prin hidroliza peptidelor. Prin urmare, nu se anticipează ca insuficienţa hepatică să afecteze farmacocinetica sebelipase alfa. Nu sunt disponibile informaţii de la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.

Eliminarea renală a sebelipase alfa este considerată o cale minoră de eliminare. Nu sunt disponibile informaţii de la pacienţi cu insuficienţă renală.

Informaţiile privind impactul anticorpilor anti-medicament asupra farmacocineticii sebelipase alfa sunt limitate.

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate la şobolani şi maimuţe, sau asupra fertilității, dezvoltării embriofetale şi peri- şi post-natale la şobolani şi iepuri. Studiile de toxicitate cronică la pui de maimuţe cynomolgous nu au evidențiat toxicitate la doze de până la 3 ori doza recomandată la sugari şi de până la 10 ori doza recomandată la adulţi/copii. Nu au fost observate constatări adverse în studiile privind dezvoltarea embriofetală la şobolan şi iepure, la doze de până la cel puţin 10 ori doza recomandată la adulţi/copii şi în studiile privind fertilitatea şi dezvoltarea peri- şi post-natală la şobolan, la doze de până la 10 ori doza recomandată la adulţi/copii.

Nu s-au efectuat studii pentru evaluarea mutagenității şi carcinogenității sebelipase alfa.

6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Citrat trisodic dihidrat

Acid citric monohidrat

Albumină serică umană

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3Perioada de valabilitate

Flacoane nedeschise: 2 ani.

După diluare: Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru până la 24 de ore la temperaturi de 2 °C până la 8°C sau până la 12 ore la temperaturi sub 25 °C.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, durata şi condiţiile de păstrare după deschidere înaintea utilizării sunt în responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi de 2 °C până la 8 °C sau până la 12 ore la temperaturi sub 25 °C, cu excepţia cazului în care diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C până la 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă transparentă (tip I) cu dop din cauciuc butilic siliconat şi un sigiliu din aluminiu, cu un capac fără filet, detaşabil, din plastic, care conţine 10 ml de concentrat.

Mărimea ambalajului: 1 flacon

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fiecare flacon de KANUMA este destinat exclusiv unei singure utilizări. KANUMA trebuie diluat cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg /ml (0,9%), utilizând o tehnică aseptică.

Soluţia diluată trebuie administrată pacienţilor cu ajutorul unui set de perfuzie cu legare slabă a proteinelor, echipat cu filtru în linie, de 0,2 μm, cu o suprafaţă mai mare de 4,5 cm2 după cum este disponibil, pentru a evita ocluzia filtrului.

Pregătirea perfuziei cu sebelipase alfa

KANUMA trebuie pregătit şi utilizat conform următoarelor etape. Trebuie utilizată tehnica aseptică.

a.Trebuie stabilit numărul de flacoane care urmează să fie diluate pentru perfuzie, în funcţie de greutatea pacientului şi de doza prescrisă.

b.Se recomandă aducerea flacoanelor de KANUMA la o temperatură cuprinsă între 15°C şi 25 °C înainte de reconstituire, pentru a reduce la minimum potenţialul de formare a particulelor proteice de sebelipase alfa în soluţie. Flacoanele nu trebuie lăsate afară din frigider mai mult de 24 de ore înainte de diluarea pentru perfuzie. Flacoanele nu trebuie congelate, încălzite sau expuse la microunde şi trebuie protejate de lumină.

c.Flacoanele nu trebuie agitate. Înainte de diluare, soluţia din flacoane trebuie inspectată vizual; soluţia trebuie să fie transparentă până la uşor opalescentă, incoloră până la uşor colorată (galbenă). Din cauza naturii proteice a medicamentului, în soluţia din flacon poate fi prezentă flocularea uşoară (de exemplu fibre translucide subţiri), ea fiind acceptabilă pentru utilizare.

d.Nu utilizaţi dacă soluţia este tulbure sau dacă sunt prezente particule străine.

e.Din fiecare flacon trebuie extrasă încet până la 10 ml de soluţie şi diluată cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). A se vedea Tabelul 5 pentru volumul total de perfuzie recomandat în funcţie de intervalul de greutate. Soluţia trebuie amestecată uşor şi nu trebuie agitată.

Tabelul 5: Volume de perfuzie recomandate (doza 1 mg/kg)*

Interval de greutate (kg)

Volumul total de perfuzie (ml)

 

 

1-10

 

 

11-24

 

 

25-49

 

 

50-99

 

 

100-120

* Volumul de perfuzie trebuie să se bazeze pe doza prescrisă şi trebuie să fie preparat la o concentraţie finală de 0,1-1,5 mg/ml sebelipase alfa.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison Franţa

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/15/1033/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

28 august 2015

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate