Conţinutul articolelor
- 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
- 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
- 3. FORMA FARMACEUTICĂ
- 4. DATE CLINICE
- 4.1 Indicaţii terapeutice
- 4.2 Doze şi mod de administrare
- 4.3 Contraindicaţii
- 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
- 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
- 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
- 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
- 4.8 Reacţii adverse
- 4.9 Supradozaj
- 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
- 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
- 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
- 8. NUMĂRELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
- 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
- 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Karvezide 150 mg/12,5 mg comprimate
2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine irbesartan 150 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză 26,65 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3.FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
De culoarea piersicii, biconvex, oval, având o inimă gravată pe o faţă şi numărul 2775 inscripţionat pe cealaltă faţă.
4.DATE CLINICE
4.1Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Această asociere în doză fixă este indicată la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu irbesartan sau cu hidroclorotiazidă, administrate în monoterapie (vezi pct. 5.1).
4.2Doze şi mod de administrare
Doze
Karvezide se poate administra o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Se poate recomanda creşterea treptată a dozelor prin administrarea separată a fiecărui component (adică irbesartan şi hidroclorotiazidă).
Când este adecvat din punct de vedere clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la monoterapie la combinaţiile fixe:
Karvezide 150 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu hidroclorotiazidă sau cu irbesartan 150 mg, în monoterapie.
Karvezide 300 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii insuficient controlaţi terapeutic cu irbesartan 300 mg sau cu Karvezide 150 mg/12,5 mg.
Karvezide 300 mg/25 mg poate fi administrat la pacienţii insuficient controlaţi terapeutic cu Karvezide 300 mg/12,5 mg.
Nu se recomandă doze mai mari de 300 mg irbesartan/25 mg hidroclorotiazidă o dată pe zi.
Când este necesar, Karvezide se poate asocia cu un alt medicament antihipertensiv (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală: din cauza prezenţei hidroclorotiazidei în compoziţia sa, Karvezide nu se recomandă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min). La această grupă de pacienţi, diureticele de ansă sunt de preferat tiazidelor. La pacienţii cu insuficienţă renală al căror clearance al creatininei este ≥ 30 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică: Karvezide nu este indicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Tiazidele trebuie folosite cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Nu este necesară ajustarea dozelor de Karvezide la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.3).
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozei de Karvezide la persoanele vârstnice.
Copii şi adolescenţi: nu se recomandă utilizarea Karvezide la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Pentru administrare orală
4.3Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la alte substanţe derivate de sulfonamidă (hidroclorotiazida este o substanţă derivată de sulfonamidă)
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min)
Hipokaliemie refractară, hipercalcemie
Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază
Administrarea concomitentă a Karvezide cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (rata filtrării glomerulare (RFG) < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială - Pacienţi cu depleţie de volum: Karvezide a fost asociat rareori cu hipotensiune arterială simptomatică la pacienţii hipertensivi care nu au alţi factori de risc pentru hipotensiune arterială. Hipotensiunea arterială simptomatică poate să apară la pacienţii cu depleţie de volum şi/sau de sodiu, după tratament susţinut cu diuretice, dietă cu restricţie de sare, diaree sau vărsături. Astfel de stări trebuie corectate înaintea iniţierii tratamentului cu Karvezide.
Stenoză a arterei renale - Hipertensiune arterială renovasculară: există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcţional, dacă aceştia sunt trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II. Poate fi anticipat un efect similar pentru Karvezide, cu toate că nu a fost dovedit.
Insuficienţă renală şi transplant renal: atunci când Karvezide este utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului, creatininei şi acidului uric. Nu există experienţă privind administrarea Karvezide la pacienţi cu transplant renal recent. Karvezide nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Retenţia azotată asociată diureticelor tiazidice poate să apară la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală al căror clearance al creatininei este ≥ 30 ml/min. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei ≥ 30 ml/min, dar < 60 ml/min), această asociere în doză fixă trebuie administrată cu prudenţă.
Blocarea dublă a sistemului
administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
Insuficienţă hepatică: tiazidele trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu boală hepatică evolutivă, deoarece chiar şi modificările minore ale echilibrului
Stenoză aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă: ca şi în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie specială la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală sau cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar: în general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la medicamentele antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului
Efecte metabolice şi endocrine: tratamentul cu tiazide poate afecta toleranţa la glucoză. La pacienţii diabetici, poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice orale. Diabetul zaharat latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide.
Tratamentul cu diuretice tiazidice
La anumiţi pacienţi trataţi cu tiazide, poate să apară hiperuricemie sau poate fi declanşat un atac de gută.
Dezechilibru electrolitic: ca în cazul oricărui pacient tratat cu diuretice, este necesară determinarea periodică a electroliţilor plasmatici, la intervale adecvate.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidrice sau electrolitice (hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele de avertizare care preced dezechilibrul hidric sau electrolitic sunt uscăciunea gurii, setea, slăbiciunea, letargia, somnolenţa, neliniştea, durerea sau crampele musculare, oboseala musculară, hipotensiunea arterială, oliguria, tahicardia şi tulburările
Cu toate că poate să apară hipokaliemie în timpul utilizării diureticelor tiazidice, tratamentul asociat cu irbesartan poate reduce hipokaliemia indusă de diuretice. Cel mai mare risc de apariţie a hipokaliemiei îl au pacienţii cu ciroză hepatică, cei care prezintă diureză excesivă, pacienţii cu aport oral inadecvat de electroliţi şi cei care primesc tratament asociat cu glucocorticoizi sau ACTH. Dimpotrivă, din cauza componentei irbesartan din Karvezide, poate să apară hiperkaliemie, în special în prezenţa insuficienţei renale şi/sau a insuficienţei cardiace şi a diabetului zaharat. La pacienţii cu risc, se recomandă o monitorizare adecvată a potasiului plasmatic. Diureticele care economisesc potasiul, suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu trebuie să se administreze cu prudenţă la pacienţii trataţi cu Karvezide (vezi pct. 4.5).
Nu există dovezi că irbesartanul reduce sau previne hiponatremia indusă de diuretice. Deficitul de clor este, în general, uşor şi, de obicei, nu necesită tratament.
Tiazidele pot să scadă eliminarea urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. Hipercalcemia marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism nemanifest. Tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt înaintea efectuării testelor pentru funcţia glandei paratiroide.
Litiu: nu este recomandată asocierea litiului cu Karvezide (vezi pct. 4.5).
Test antidoping: hidroclorotiazida conţinută în acest medicament poate induce o reacţie pozitivă la testul de control antidoping.

Generale: la pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului
La pacienţii cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic, pot să apară reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă, dar acestea sunt mai probabile la pacienţii cu astfel de antecedente.
După utilizarea de diuretice tiazidice,
Sarcina: tratamentul cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea terapiei cu ARA II este considerată esenţială, tratamentul pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie începută terapia alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Lactoză: acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză - galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Miopia acută şi glaucomul secundar acut cu unghi închis: medicamentele de tip sulfonamide sau medicamentele derivate din sulfonamide pot determina reacţie indiosincrazică, ducând la apariţia tranzitorie a miopiei şi a glaucomului acut cu unghi închis. Având în vedere că hidroclorotiazida este o sulfonamidă, numai cazuri izolate de glaucom acut cu unghi închis au fost raportate până în prezent la hidroclorotiazidă. Simptomele includ debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau durere oculară şi, tipic, apar
4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alte medicamente antihipertensive: efectul antihipertensiv al Karvezide poate fi crescut prin asocierea cu alte antihipertensive. Irbesartanul şi hidroclorotiazida (în doze de până la 300 mg irbesartan/25 mg hidroclorotiazidă)
Medicamente care conţin aliskiren sau inhibitori ai ECA: datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului

Litiu: în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei,
Medicamente care influenţează kaliemia: efectul de depleţie de potasiu al hidroclorotiazidei este atenuat de efectul de economisire a potasiului de către irbesartan. Cu toate acestea, este de aşteptat ca acest efect al hidroclorotiazidei asupra potasiului plasmatic să fie potenţat de alte medicamente care determină pierdere de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu alte diuretice kaliuretice, laxative, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică). Dimpotrivă, pe baza experienţei cu alte medicamente care acţionează asupra sistemului
Medicamente ale căror efecte sunt influenţate de modificările potasiului plasmatic: se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului atunci când se administrează concomitent Karvezide cu medicamente ale căror efecte sunt influenţate de modificările potasiului plasmatic (de exemplu digitalice, antiaritmice).
Antiinflamatoare nesteroidiene: atunci când se administrează antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adică inhibitori selectivi ai
Informaţii suplimentare privind interacţiunile irbesartanului: în studiile clinice, farmacocinetica irbesartanului nu a fost influenţată de administrarea hidroclorotiazidei. Irbesartanul este metabolizat în principal de către CYP2C9 şi, în mai mică măsură, prin glucuronoconjugare. Nu
Informaţii suplimentare despre interacţiunile hidroclorotiazidei: următoarele medicamente pot interacţiona cu diureticele tiazidice, dacă sunt administrate concomitent:
Alcool etilic: poate să apară potenţarea hipotensiunii arteriale ortostatice;
Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insuline): poate fi necesară ajustarea dozelor de medicament antidiabetic (vezi pct. 4.4);
Răşini de tip colestiramină şi colestipol: absorbţia hidroclorotiazidei este modificată în prezenţa răşinilor schimbătoare de anioni. Karvezide trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte sau patru ore după administrarea acestor medicamente;
Glucocorticoizi, ACTH: depleţia de electroliţi, în special hipokaliemia, poate fi agravată;

Digitalice: hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă favorizează declanşarea aritmiilor cardiace induse de digitalice (vezi pct. 4.4);
Antiinflamatoare nesteroidiene: la unii pacienţi, administrarea unui antiinflamator nesteroidian poate reduce efectele diuretic, natriuretic şi antihipertensiv ale diureticelor tiazidice;
Amine vasopresoare (de exemplu noradrenalină): efectul aminelor vasopresoare poate fi scăzut, dar nu în asemenea măsură încât să împiedice utilizarea lor;
Curarizante antidepolarizante (de exemplu tubocurarină): efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă;
Medicamente antigutoase: poate fi necesară ajustarea dozelor de medicamente antigutoase, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă cu diureticele tiazidice poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la allopurinol;
Săruri de calciu: diureticele tiazidice pot creşte concentraţiile plasmatice ale calciului prin scăderea eliminării calciului. Dacă trebuie prescrise suplimente de calciu sau medicamente care economisesc calciul (de exemplu tratament cu vitamina D), concentraţiile plasmatice ale calciului trebuie monitorizate, iar dozele de calciu trebuie ajustate corespunzător;
Carbamazepină: utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi hidroclorotiazidei a fost asociată cu riscul de hiponatremie simptomatică. Electroliţii trebuie monitorizaţi pe durata utilizării concomitente. Dacă este posibil, trebuie utilizată altă clasă de diuretice.
Alte interacţiuni: efectul hiperglicemiant al
4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Antagoniştii receptorilor pentru angiotensina II (ARA II):
Folosirea ARA II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Folosirea ARA II este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenicitate după expunerea la inhibitori ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere mică a riscului. Deşi nu există date epidemiologice controlate privind riscul tratamentului cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II), riscuri similare pot să existe pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea terapiei cu ARA II este considerată esenţială, tratamentul pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie începută terapia alternativă.
Este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, osificarea întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie). (Vezi pct. 5.3). Dacă
Copiii ai căror mame au luat ARA II trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazida:
Există experienţă limitată cu privire la utilizarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, în special în primul trimestru de sarcină. Studiile la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează bariera
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul edemului gestaţional, hipertensiunii arteriale de sarcină sau al preeclampsiei din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi de hipoperfuzie placentară, fără un efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, cu excepţia situaţiilor rare în care niciun alt tratament nu poate fi utilizat.
Deoarece conţine hidroclorotiazidă, Karvezide nu este recomandat în primul trimestru de sarcină. Înainte de a se planifica o sarcină, trebuie efectuată schimbarea pe un tratament alternativ adecvat.
Alăptarea:
Antagoniştii receptorilor pentru angiotensina II (ARA II):
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Karvezide în timpul alăptării, nu se recomandă administrarea Karvezide şi sunt de preferat tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite în timpul alăptării, în special atunci când sunt alăptaţi
Nu se cunoaşte dacă irbesartanul sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman.
Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la şobolan au evidenţiat excreţia irbesartanului sau a metaboliţilor acestuia în lapte (pentru informaţii detaliate, vezi pct. 5.3).
Hidroclorotiazida:
Hidroclorotiazida se excretă în laptele uman în cantităţi mici. Provocând diureză intensă, tiazidele în doze mari pot inhiba producţia de lapte matern. Utilizarea Karvezide nu este recomandată în timpul alăptării. Dacă Karvezide se utilizează în timpul alăptării, dozele trebuie să rămână cât mai mici posibil.
Fertilitatea:
Irbesartanul nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi şi nici asupra puilor acestora la doze până la valori care determină primele semne de toxicitate la părinţi (vezi pct. 5.3).
4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu

4.8Reacţii adverse
Asocierea irbesartan/hidroclorotiazidă:
Dintre cei 898 de pacienţi hipertensivi care au primit doze variate de irbesartan/hidroclorotiazidă (cuprinse în intervalul 37,5 mg/6,25 mg şi 300 mg/25 mg) în studiile clinice controlate cu placebo, 29,5% dintre pacienţi au prezentat reacţii adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate au fost ameţeală (5,6%), oboseală (4,9%), greaţă/vărsături (1,8%) şi micţiune anormală (1,4%). În plus, în studiile clinice au fost observate frecvent, de asemenea, creşteri ale azotului ureic sanguin (BUN) (2,3%),
Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse observate din raportările spontane şi în studiile clinice controlate cu placebo.
Frecvenţa reacţiilor adverse prezentate mai jos este definită conform următoarei convenţii:
foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse din studii clinice controlate cu placebo şi din raportările spontane
Investigaţii diagnostice: | Frecvente: | creşteri ale azotului ureic sanguin (BUN), |
|
| creatininei şi |
| Mai puţin frecvente: | scăderi ale concentraţiilor plasmatice de |
|
| sodiu şi potasiu |
Tulburări cardiace: | Mai puţin frecvente: | sincopă, hipotensiune arterială, tahicardie, |
|
| edem |
Tulburări ale sistemului | Frecvente: | ameţeli |
nervos: | Mai puţin frecvente: | ameţeli ortostatice |
| Cu frecvenţă | cefalee |
| necunoscută: |
|
Tulburări acustice şi | Cu frecvenţă | tinitus |
vestibulare: | necunoscută: |
|
Tulburări respiratorii, toracice | Cu frecvenţă | tuse |
şi mediastinale: | necunoscută: |
|
Tulburări | Frecvente: | greaţă/vărsături |
| Mai puţin frecvente: | diaree |
| Cu frecvenţă | dispepsie, disgeuzie |
| necunoscută: |
|
Tulburări renale şi ale căilor | Frecvente: | micţiune anormală |
urinare: | Cu frecvenţă | alterarea funcţiei renale, inclusiv cazuri |
| necunoscută: | izolate de insuficienţă renală la pacienţii |
|
| cu risc (vezi pct. 4.4) |
Tulburări | Mai puţin frecvente: | edeme ale extremităţilor |
ale ţesutului conjunctiv: | Cu frecvenţă | artralgie, mialgie |
| necunoscută: |
|
Tulburări metabolice şi de | Cu frecvenţă | hiperkaliemie |
nutriţie: | necunoscută: |
|
Tulburări vasculare: | Mai puţin frecvente: | înroşirea feţei |
Tulburări generale şi la nivelul | Frecvente: | fatigabilitate |
locului de administrare: |
|
|
Tulburări ale sistemului | Cu frecvenţă | cazuri de reacţii de hipersensibilitate cum |
imunitar: | necunoscută: | sunt angioedemul, erupţiile cutanate, |
|
| urticaria |
Tulburări hepatobiliare: | Mai puţin frecvente: | icter |
| Cu frecvenţă | hepatită, funcţie hepatică anormală |
| necunoscută: |
|

Tulburări ale aparatului | Mai puţin frecvente: | disfuncţie sexuală, modificări ale |
genital şi sânului: |
| libidoului |
Informaţii suplimentare despre fiecare componentă: în plus faţă de reacţiile adverse prezentate mai sus pentru această asociere, alte reacţii adverse raportate anterior separat pentru componentele individuale sunt reacţii adverse potenţiale la Karvezide. Tabelele 2 şi 3 detaliază reacţiile adverse raportate pentru fiecare componentă a Karvezide.
Tabelul 2: Reacţii adverse raportate în timpul utilizării irbesartanului în monoterapie
Tulburări generale şi la nivelul Mai puţin frecvente: durere toracică locului de adminsitrare:
Tabelul 3: Reacţii adverse raportate în timpul utilizării hidroclorotiazidei în monoterapie
Investigaţii diagnostice: | Cu frecvenţă | dezechilibru electrolitic (inclusiv |
| necunoscută: | hipokaliemie şi hiponatremie, vezi pct. 4.4), |
|
| hiperuricemie, glicozurie, hiperglicemie, |
|
| creşteri ale colesterolului şi trigliceridelor |
Tulburări cardiace: | Cu frecvenţă | aritmii cardiace |
| necunoscută: |
|
Tulburări hematologice şi | Cu frecvenţă | anemie aplastică, deprimarea măduvei osoase, |
limfatice: | necunoscută: | neutropenie/agranulocitoză, anemie |
|
| hemolitică, leucopenie, trombocitopenie |
Tulburări ale sistemului | Cu frecvenţă | vertij, parestezii, stare confuzivă, nelinişte |
nervos: | necunoscută: |
|
Tulburări oculare: | Cu frecvenţă | vedere înceţoşată tranzitorie, xantopsie, |
| necunoscută: | miopie acută şi glaucom secundar acut cu |
|
| unghi închis |
Tulburări respiratorii, toracice | Cu frecvenţă | detresă respiratorie (inclusiv pneumopatie şi |
şi mediastinale: | necunoscută: | edem pulmonar) |
Tulburări | Cu frecvenţă | pancreatită, anorexie, diaree, constipaţie, |
| necunoscută: | iritaţie gastrică, sialadenită, pierderea |
|
| apetitului alimentar |
Tulburări renale şi ale căilor | Cu frecvenţă | nefrită interstiţială, disfuncţie renală |
urinare: | necunoscută: |
|
Afecţiuni cutanate şi ale | Cu frecvenţă | reacţii anafilactice, necroliză epidermică |
ţesutului subcutanat: | necunoscută: | toxică, angeite necrozante (vasculite, |
|
| vasculite cutanate), reacţii asemănătoare celor |
|
| din lupusul eritematos cutanat, reactivarea |
|
| lupusului eritematos cutanat, reacţii de |
|
| fotosensibilitate, erupţii cutanate, urticarie |
Tulburări | Cu frecvenţă | slăbiciune, spasm muscular |
ale ţesutului conjunctiv: | necunoscută: |
|
Tulburări vasculare: | Cu frecvenţă | hipotensiune arterială ortostatică |
| necunoscută: |
|
Tulburări generale şi la nivelul | Cu frecvenţă | febră |
locului de administrare: | necunoscută: |
|
Tulburări hepatobiliare: | Cu frecvenţă | icter (icter colestatic intrahepatic) |
| necunoscută: |
|
Tulburări psihice: | Cu frecvenţă | depresie, tulburări de somn |
| necunoscută: |
|
Reacţiile adverse dependente de doză ale hidroclorotiazidei (în special dezechilibrele electrolitice) pot fi intensificate de creşterea dozei de hidroclorotiazidă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu Karvezide. Pacientul trebuie supravegheat atent, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Abordarea terapeutică depinde de timpul scurs de la ingestie şi de severitatea simptomelor. Măsurile terapeutice recomandate includ provocarea vărsăturilor şi/sau efectuarea lavajului gastric. Cărbunele activat poate fi util în tratamentul supradozajului. Concentraţiile plasmatice ale electroliţilor şi creatininei trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie plasat în clinostatism şi reechilibrat
Cele mai probabile semne ale supradozajului cu irbesartan sunt hipotensiunea arterială şi tahicardia; de asemenea, poate să apară bradicardie.
Supradozajul cu hidroclorotiazidă se asociază cu depleţie de electroliţi (hipokaliemie, hipocloremie, hiponatremie) şi cu deshidratare, ca urmare a diurezei excesive. Semnele şi simptomele cele mai frecvente ale supradozajului sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate determina spasme musculare şi/sau agrava aritmiile cardiace determinate de tratamentul asociat cu digitalice sau cu anumite antiaritmice.
Irbesartanul nu se elimină prin hemodializă. Nu
5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II, combinaţii, codul ATC: C09DA04
Karvezide este o asociere între un antagonist al receptorilor pentru angiotensină II, irbesartanul, şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazida. Asocierea acestor două substanţe active are un efect antihipertensiv aditiv, scăzând tensiunea arterială
Irbesartanul este un antagonist puternic şi selectiv al receptorilor pentru angiotensină II (subtip AT1), activ după administrare pe cale orală. Se consideră că blochează toate acţiunile angiotensinei II mediate prin receptorul AT1, indiferent de originea sau calea de sinteză a angiotensinei II. Antagonizarea selectivă a receptorilor pentru angiotensină II (AT1) determină creşterea concentraţiilor plasmatice de renină şi de angiotensină II şi scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron. Concentraţiile plasmatice ale potasiului nu sunt afectate semnificativ de irbesartan în monoterapie, la dozele recomandate, la pacienţii fără risc de dezechilibru electrolitic (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5). Irbesartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), o enzimă care generează formarea de angiotensină II şi care metabolizează şi bradikinina la metaboliţi inactivi. Irbesartanul nu necesită activare metabolică pentru
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul acţiunii antihipertensive a diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele acţionează asupra mecanismelor renale tubulare de reabsorbţie a electroliţilor, crescând direct eliminarea sodiului şi a clorului în cantităţi aproximativ echivalente. Prin favorizarea diurezei, hidroclorotiazida reduce volumul plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice, creşte secreţia de aldosteron, cu creşterea consecutivă a kaliurezei, a eliminării de bicarbonat pe cale
urinară şi scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului. Administrarea concomitentă de irbesartan tinde să reducă pierderile de potasiu induse de aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului
Asocierea hidroclorotiazidei cu irbesartanul determină, în intervalul de doze terapeutice, scăderi ale tensiunii arteriale dependente de doză. Adăugarea a 12,5 mg hidroclorotiazidă la 300 mg irbesartan, administrat o dată pe zi, la pacienţii insuficient controlaţi terapeutic cu 300 mg irbesartan în monoterapie, a dus la o scădere suplimentară a tensiunii arteriale diastolice înaintea dozei următoare (după 24 ore de la administrare), cu cel puţin 6,1 mmHg în plus comparativ cu placebo. Asocierea de 300 mg irbesartan şi 12,5 mg hidroclorotiazidă a permis o scădere globală a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de până la 13,6/11,5 mmHg comparativ cu placebo.
Date clinice limitate (7 din 22 de pacienţi) sugerează că pacienţii care nu sunt controlaţi terapeutic cu asocierea irbesartan/hidroclorotiazidă în doză de 300 mg/12,5 mg, pot răspunde la o doză mai mare, de 300 mg/25 mg. La aceşti pacienţi,
8,3 mmHg).
La pacienţii cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, administrarea zilnică, în priză unică, de 150 mg irbesartan şi 12,5 mg hidroclorotiazidă a permis o scădere medie comparativ cu placebo de 12,9/6,9 mmHg a tensiunii arteriale sistolice/diastolice înaintea dozei următoare (după 24 ore de la administrare). Efectele maxime apar la
300 mg/12,5 mg. Aceste efecte pe 24 ore
La pacienţii care nu sunt suficient controlaţi terapeutic cu 25 mg hidroclorotiazidă în monoterapie, adăugarea irbesartanului a determinat o scădere medie suplimentară a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de 11,1/7,2 mmHg.
Efectul antihipertensiv al irbesartanului în asociere cu hidroclorotiazida apare după prima doză, devine notabil din primele
Nu
Răspunsul la Karvezide nu depinde de vârstă sau sex. Ca şi în cazul altor medicamente care influenţează sistemul
(definită prin valoarea tensiunii arteriale diastolice > 110 mmHg). Un număr total de 697 pacienţi au fost randomizaţi în proporţie de 2:1 cu irbesartan/hidroclorotiazidă 150 mg/12,5 mg sau cu irbesartan 150 mg şi crescute treptat dozele sistematic în mod forţat (înaintea obţinerii răspunsului la doze mai mici) după o săptămână, la irbesartan/hidroclorotiazidă 300 mg/25 mg sau respectiv irbesartan
300 mg.
La studiu au participat 58% bărbaţi. Vârsta medie a pacienţilor a fost de 52,2 ani, dintre care 13% cu vârsta ≥ 65 de ani şi numai 2% cu vârsta ≥ 75 de ani. Doisprezece la sută (12%) dintre pacienţi au fost diabetici, 34% prezentau hiperlipidemie şi afectarea cardiovasculară cea mai frecventă a fost angina pectorală stabilă prezentă la 3,5% dintre participanţi.
Obiectivul principal al acestui studiu a fost compararea numărului de pacienţi a căror tensiune arterială diastolică era controlată (TAD < 90 mmHg) în săptămâna a 5 a de tratament. Patruzeci şi şapte la sută (47,2%) dintre pacienţii trataţi cu terapie combinată au atins o valoare a TAD < 90 mmHg comparativ cu 33,2% dintre pacienţii cărora li
Tipul şi incidenţa evenimentelor adverse raportate la pacienţii trataţi cu terapie combinată au fost similare cu profilul evenimentelor adverse de la pacienţii cu monoterapie. În niciunul din grupurile de tratament nu
Blocarea dublă a sistemului
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care
5.2Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea de hidroclorotiazidă în asociere cu irbesartan nu are niciun efect asupra proprietăţilor farmacocinetice ale celor două substanţe active.
Irbesartanul şi hidroclorotiazida sunt medicamente active pe cale orală şi nu necesită biotransformare pentru activarea lor. După administrarea pe cale orală de Karvezide, biodisponibilitatea absolută a irbesartanului este de
Legarea irbesartanului de proteinele plasmatice este de aproximativ 96%, cu legare neglijabilă de componentele celulare sanguine. Volumul aparent de distribuţie al irbesartanului este de
Irbesartanul prezintă o farmacocinetică lineară, proporţională cu doza, la doze cuprinse între 10 şi 600 mg.
După administrarea orală sau intravenoasă de irbesartan marcat cu 14C,
Insuficienţă renală: la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care efectuează hemodializă, parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ. Irbesartanul nu se elimină prin hemodializă. La pacienţii cu
Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu ciroză uşoară până la moderată, parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ. Nu
5.3Date preclinice de siguranţă
Irbesartan/hidroclorotiazidă: toxicitatea potenţială a asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă după administrarea orală
modificări renale, caracterizate prin creşteri uşoare ale concentraţiilor plasmatice de uree şi creatinină şi hiperplazie/hipertrofie a aparatului juxtaglomerular, care sunt consecinţa directă a acţiunii irbesartanului asupra sistemului
scădere uşoară a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit);
scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului, din cauza hidroclorotiazidei şi prevenită parţial
atunci când hidroclorotiazida
Majoritatea efectelor menţionate mai sus par să fie datorate acţiunii farmacologice a irbesartanului (blocarea angiotensinei II inhibă eliberarea de renină, cu stimularea celulelor secretoare de renină) şi apar şi la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei. Aceste efecte nu par să aibă relevanţă pentru utilizarea în doze terapeutice a asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă la om.
Nu
Nu
Irbesartan: nu
≥ 100 mg/kg şi zi la maimuţă Macaccus) au produs o reducere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit). La doze foarte mari (≥ 500 mg/kg şi zi), irbesartanul a indus modificări degenerative ale rinichiului (cum sunt nefrită interstiţială, distensie tubulară, bazofilie tubulară, creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei) la şobolan şi la maimuţa Macaccus; acestea sunt considerate secundare efectelor hipotensive ale medicamentului, care duc la scăderea perfuziei renale. Mai mult, irbesartanul a indus hiperplazie/hipertrofie a celulelor juxtaglomerulare (la şobolani la doze ≥ 90 mg/kg şi zi, la maimuţă Macaccus la doze ≥ 10 mg/kg şi zi). Toate aceste modificări au fost considerate ca fiind determinate de acţiunea farmacologică a irbesartanului. La om, pentru dozele terapeutice de irbesartan, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare nu par să aibă nicio relevanţă.
Pentru irbesartan nu
Fertilitatea şi performanţele privind funcţia de reproducere nu au fost afectate în studiile clinice la masculii şi femelele de şobolan, chiar la doze orale de irbesartan care provoacă un grad de toxicitate la părinţi (de la 50 până la 650 mg/kg şi zi), inclusiv mortalitate la doza cea mai mare. Nu au fost observate efecte semnificative în ceea ce priveşte numărul de corpi luteali, nidări sau feţi vii. Irbesartanul nu a afectat supravieţuirea, dezvoltarea sau reproducerea puilor. Studiile la animale indică faptul că irbesartanul marcat radioactiv este detectat la feţii de şobolan şi iepure. Irbesartanul se excretă în laptele femelelor de şobolan.
Studiile efectuate cu irbesartan la animale au evidenţiat efecte toxice tranzitorii la fătul de şobolan (formarea frecventă de cavităţi la nivelul pelvisului renal, hidroureter sau edem subcutanat), care
remis după naştere. La iepure,
Hidroclorotiazidă: cu toate că în câteva modele experimentale
6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal hidratat
Amidon de porumb pregelatinizat
Oxid roşu şi galben de fer (E172)
6.2Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3Perioada de valabilitate
3 ani
6.4Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 14 comprimate în blistere din PVC/PVDC/Aluminiu. Cutie cu 28 comprimate în blistere din PVC/PVDC/Aluminiu. Cutie cu 56 comprimate în blistere din PVC/PVDC/Aluminiu. Cutie cu 98 comprimate în blistere din PVC/PVDC/Aluminiu.
Cutie cu 56 x 1 comprimate în blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate din PVC/PVDC/Aluminiu.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8.NUMĂRELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EU/1/98/085/007
EU/1/98/085/009
9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 16 Octombrie 1998
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 16 Octombrie 2008
10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Karvezide 300 mg/12,5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine irbesartan 300 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză 65,8 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
De culoarea piersicii, biconvex, oval, având o inimă gravată pe o faţă şi numărul 2776 inscripţionat pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Această asociere în doză fixă este indicată la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu irbesartan sau cu hidroclorotiazidă, administrate în monoterapie (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Karvezide se poate administra o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Se poate recomanda creşterea treptată a dozelor prin administrarea separată a fiecărui component (adică irbesartan şi hidroclorotiazidă).
Când este adecvat din punct de vedere clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la monoterapie la combinaţiile fixe:
Karvezide 150 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu hidroclorotiazidă sau cu irbesartan 150 mg, în monoterapie.
Karvezide 300 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii insuficient controlaţi terapeutic cu irbesartan 300 mg sau cu Karvezide 150 mg/12,5 mg.
Karvezide 300 mg/25 mg poate fi administrat la pacienţii insuficient controlaţi terapeutic cu Karvezide 300 mg/12,5 mg.
Nu se recomandă doze mai mari de 300 mg irbesartan/25 mg hidroclorotiazidă o dată pe zi.
Când este necesar, Karvezide se poate asocia cu un alt medicament antihipertensiv (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală: din cauza prezenţei hidroclorotiazidei în compoziţia sa, Karvezide nu se recomandă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min). La această grupă de pacienţi, diureticele de ansă sunt de preferat tiazidelor. La pacienţii cu insuficienţă renală al căror clearance al creatininei este ≥ 30 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică: Karvezide nu este indicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Tiazidele trebuie folosite cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Nu este necesară ajustarea dozelor de Karvezide la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.3).
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozei de Karvezide la persoanele vârstnice.
Copii şi adolescenţi: nu se recomandă utilizarea Karvezide la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Pentru administrare orală
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la alte substanţe derivate de sulfonamidă (hidroclorotiazida este o substanţă derivată de sulfonamidă)
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min)
Hipokaliemie refractară, hipercalcemie
Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază
Administrarea concomitentă a Karvezide cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (rata filtrării glomerulare (RFG) < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială - Pacienţi cu depleţie de volum: Karvezide a fost asociat rareori cu hipotensiune arterială simptomatică la pacienţii hipertensivi care nu au alţi factori de risc pentru hipotensiune arterială. Hipotensiunea arterială simptomatică poate să apară la pacienţii cu depleţie de volum şi/sau de sodiu, după tratament susţinut cu diuretice, dietă cu restricţie de sare, diaree sau vărsături. Astfel de stări trebuie corectate înaintea iniţierii tratamentului cu Karvezide.
Stenoză a arterei renale - Hipertensiune arterială renovasculară: există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcţional, dacă aceştia sunt trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II. Poate fi anticipat un efect similar pentru Karvezide, cu toate că nu a fost dovedit.
Insuficienţă renală şi transplant renal: atunci când Karvezide este utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului, creatininei şi acidului uric. Nu există experienţă privind administrarea Karvezide la pacienţi cu transplant renal recent. Karvezide nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Retenţia azotată asociată diureticelor tiazidice poate să apară la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală al căror clearance al creatininei este ≥ 30 ml/min. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei ≥ 30 ml/min, dar < 60 ml/min), această asociere în doză fixă trebuie administrată cu prudenţă.
Blocarea dublă a sistemului
administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
Insuficienţă hepatică: tiazidele trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu boală hepatică evolutivă, deoarece chiar şi modificările minore ale echilibrului
Stenoză aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă: ca şi în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie specială la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală sau cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar: în general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la medicamentele antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului
Efecte metabolice şi endocrine: tratamentul cu tiazide poate afecta toleranţa la glucoză. La pacienţii diabetici, poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice orale. Diabetul zaharat latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide.
Tratamentul cu diuretice tiazidice
La anumiţi pacienţi trataţi cu tiazide, poate să apară hiperuricemie sau poate fi declanşat un atac de gută.
Dezechilibru electrolitic: ca în cazul oricărui pacient tratat cu diuretice, este necesară determinarea periodică a electroliţilor plasmatici, la intervale adecvate.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidrice sau electrolitice (hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele de avertizare care preced dezechilibrul hidric sau electrolitic sunt uscăciunea gurii, setea, slăbiciunea, letargia, somnolenţa, neliniştea, durerea sau crampele musculare, oboseala musculară, hipotensiunea arterială, oliguria, tahicardia şi tulburările
Cu toate că poate să apară hipokaliemie în timpul utilizării diureticelor tiazidice, tratamentul asociat cu irbesartan poate reduce hipokaliemia indusă de diuretice. Cel mai mare risc de apariţie a hipokaliemiei îl au pacienţii cu ciroză hepatică, cei care prezintă diureză excesivă, pacienţii cu aport oral inadecvat de electroliţi şi cei care primesc tratament asociat cu glucocorticoizi sau ACTH. Dimpotrivă, din cauza componentei irbesartan din Karvezide, poate să apară hiperkaliemie, în special în prezenţa insuficienţei renale şi/sau a insuficienţei cardiace şi a diabetului zaharat. La pacienţii cu risc, se recomandă o monitorizare adecvată a potasiului plasmatic. Diureticele care economisesc potasiul, suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu trebuie să se administreze cu prudenţă la pacienţii trataţi cu Karvezide (vezi pct. 4.5).
Nu există dovezi că irbesartanul reduce sau previne hiponatremia indusă de diuretice. Deficitul de clor este, în general, uşor şi, de obicei, nu necesită tratament.
Tiazidele pot să scadă eliminarea urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. Hipercalcemia marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism nemanifest. Tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt înaintea efectuării testelor pentru funcţia glandei paratiroide.
Litiu: nu este recomandată asocierea litiului cu Karvezide (vezi pct. 4.5).
Test antidoping: hidroclorotiazida conţinută în acest medicament poate induce o reacţie pozitivă la testul de control antidoping.
- Ifirmacombi - irbesartan / hydrochlorothiazide
- Irbesartan hydrochlorothiazide bms - irbesartan / hydrochlorothiazide
- Coaprovel - irbesartan / hydrochlorothiazide
- Irbesartan hydrochlorothiazide zentiva (irbesartan hydrochlorothiazide winthrop) - irbesartan / hydrochlorothiazide
Medicamente prescrise enumerate. Substanţă: "Irbesartan / hydrochlorothiazide"

Generale: la pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului
La pacienţii cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic, pot să apară reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă, dar acestea sunt mai probabile la pacienţii cu astfel de antecedente.
După utilizarea de diuretice tiazidice,
Sarcina: tratamentul cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea terapiei cu ARA II este considerată esenţială, tratamentul pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie începută terapia alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Lactoză: acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză - galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Miopia acută şi glaucomul secundar acut cu unghi închis: medicamentele de tip sulfonamide sau medicamentele derivate din sulfonamide pot determina reacţie indiosincrazică, ducând la apariţia tranzitorie a miopiei şi a glaucomului acut cu unghi închis. Având în vedere că hidroclorotiazida este o sulfonamidă, numai cazuri izolate de glaucom acut cu unghi închis au fost raportate până în prezent la hidroclorotiazidă. Simptomele includ debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau durere oculară şi, tipic, apar
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alte medicamente antihipertensive: efectul antihipertensiv al Karvezide poate fi crescut prin asocierea cu alte antihipertensive. Irbesartanul şi hidroclorotiazida (în doze de până la 300 mg irbesartan/25 mg hidroclorotiazidă)
Medicamente care conţin aliskiren sau inhibitori ai ECA: datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului

Litiu: în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei,
Medicamente care influenţează kaliemia: efectul de depleţie de potasiu al hidroclorotiazidei este atenuat de efectul de economisire a potasiului de către irbesartan. Cu toate acestea, este de aşteptat ca acest efect al hidroclorotiazidei asupra potasiului plasmatic să fie potenţat de alte medicamente care determină pierdere de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu alte diuretice kaliuretice, laxative, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică). Dimpotrivă, pe baza experienţei cu alte medicamente care acţionează asupra sistemului
Medicamente ale căror efecte sunt influenţate de modificările potasiului plasmatic: se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului atunci când se administrează concomitent Karvezide cu medicamente ale căror efecte sunt influenţate de modificările potasiului plasmatic (de exemplu digitalice, antiaritmice).
Antiinflamatoare nesteroidiene: atunci când se administrează antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adică inhibitori selectivi ai
Informaţii suplimentare privind interacţiunile irbesartanului: în studiile clinice, farmacocinetica irbesartanului nu a fost influenţată de administrarea hidroclorotiazidei. Irbesartanul este metabolizat în principal de către CYP2C9 şi, în mai mică măsură, prin glucuronoconjugare. Nu
Informaţii suplimentare despre interacţiunile hidroclorotiazidei: următoarele medicamente pot interacţiona cu diureticele tiazidice, dacă sunt administrate concomitent:
Alcool etilic: poate să apară potenţarea hipotensiunii arteriale ortostatice;
Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insuline): poate fi necesară ajustarea dozelor de medicament antidiabetic (vezi pct. 4.4);
Răşini de tip colestiramină şi colestipol: absorbţia hidroclorotiazidei este modificată în prezenţa răşinilor schimbătoare de anioni. Karvezide trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte sau patru ore după administrarea acestor medicamente;
Glucocorticoizi, ACTH: depleţia de electroliţi, în special hipokaliemia, poate fi agravată;

Digitalice: hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă favorizează declanşarea aritmiilor cardiace induse de digitalice (vezi pct. 4.4);
Antiinflamatoare nesteroidiene: la unii pacienţi, administrarea unui antiinflamator nesteroidian poate reduce efectele diuretic, natriuretic şi antihipertensiv ale diureticelor tiazidice;
Amine vasopresoare (de exemplu noradrenalină): efectul aminelor vasopresoare poate fi scăzut, dar nu în asemenea măsură încât să împiedice utilizarea lor;
Curarizante antidepolarizante (de exemplu tubocurarină): efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă;
Medicamente antigutoase: poate fi necesară ajustarea dozelor de medicamente antigutoase, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă cu diureticele tiazidice poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la allopurinol;
Săruri de calciu: diureticele tiazidice pot creşte concentraţiile plasmatice ale calciului prin scăderea eliminării calciului. Dacă trebuie prescrise suplimente de calciu sau medicamente care economisesc calciul (de exemplu tratament cu vitamina D), concentraţiile plasmatice ale calciului trebuie monitorizate, iar dozele de calciu trebuie ajustate corespunzător;
Carbamazepină: utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi hidroclorotiazidei a fost asociată cu riscul de hiponatremie simptomatică. Electroliţii trebuie monitorizaţi pe durata utilizării concomitente. Dacă este posibil, trebuie utilizată altă clasă de diuretice.
Alte interacţiuni: efectul hiperglicemiant al
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Antagoniştii receptorilor pentru angiotensina II (ARA II):
Folosirea ARA II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Folosirea ARA II este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenicitate după expunerea la inhibitori ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere mică a riscului. Deşi nu există date epidemiologice controlate privind riscul tratamentului cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II), riscuri similare pot să existe pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea terapiei cu ARA II este considerată esenţială, tratamentul pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie începută terapia alternativă.
Este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, osificarea întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie). (Vezi pct. 5.3). Dacă
Copiii ai căror mame au luat ARA II trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazida:
Există experienţă limitată cu privire la utilizarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, în special în primul trimestru de sarcină. Studiile la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează bariera
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul edemului gestaţional, hipertensiunii arteriale de sarcină sau al preeclampsiei din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi de hipoperfuzie placentară, fără un efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, cu excepţia situaţiilor rare în care niciun alt tratament nu poate fi utilizat.
Deoarece conţine hidroclorotiazidă, Karvezide nu este recomandat în primul trimestru de sarcină. Înainte de a se planifica o sarcină, trebuie efectuată schimbarea pe un tratament alternativ adecvat.
Alăptarea:
Antagoniştii receptorilor pentru angiotensina II (ARA II):
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Karvezide în timpul alăptării, nu se recomandă administrarea Karvezide şi sunt de preferat tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite în timpul alăptării, în special atunci când sunt alăptaţi
Nu se cunoaşte dacă irbesartanul sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman.
Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la şobolan au evidenţiat excreţia irbesartanului sau a metaboliţilor acestuia în lapte (pentru informaţii detaliate, vezi pct. 5.3).
Hidroclorotiazida:
Hidroclorotiazida se excretă în laptele uman în cantităţi mici. Provocând diureză intensă, tiazidele în doze mari pot inhiba producţia de lapte matern. Utilizarea Karvezide nu este recomandată în timpul alăptării. Dacă Karvezide se utilizează în timpul alăptării, dozele trebuie să rămână cât mai mici posibil.
Fertilitatea:
Irbesartanul nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi şi nici asupra puilor acestora la doze până la valori care determină primele semne de toxicitate la părinţi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu

4.8 Reacţii adverse
Asocierea irbesartan/hidroclorotiazidă:
Dintre cei 898 de pacienţi hipertensivi care au primit doze variate de irbesartan/hidroclorotiazidă (cuprinse în intervalul 37,5 mg/6,25 mg şi 300 mg/25 mg) în studiile clinice controlate cu placebo, 29,5% dintre pacienţi au prezentat reacţii adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate au fost ameţeală (5,6%), oboseală (4,9%), greaţă/vărsături (1,8%) şi micţiune anormală (1,4%). În plus, în studiile clinice au fost observate frecvent, de asemenea, creşteri ale azotului ureic sanguin (BUN) (2,3%),
Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse observate din raportările spontane şi în studiile clinice controlate cu placebo.
Frecvenţa reacţiilor adverse prezentate mai jos este definită conform următoarei convenţii:
foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse din studii clinice controlate cu placebo şi din raportările spontane
Investigaţii diagnostice: | Frecvente: | creşteri ale azotului ureic sanguin (BUN), |
|
| creatininei şi |
| Mai puţin frecvente: | scăderi ale concentraţiilor plasmatice de |
|
| sodiu şi potasiu |
Tulburări cardiace: | Mai puţin frecvente: | sincopă, hipotensiune arterială, tahicardie, |
|
| edem |
Tulburări ale sistemului | Frecvente: | ameţeli |
nervos: | Mai puţin frecvente: | ameţeli ortostatice |
| Cu frecvenţă | cefalee |
| necunoscută: |
|
Tulburări acustice şi | Cu frecvenţă | tinitus |
vestibulare: | necunoscută: |
|
Tulburări respiratorii, toracice | Cu frecvenţă | tuse |
şi mediastinale: | necunoscută: |
|
Tulburări | Frecvente: | greaţă/vărsături |
| Mai puţin frecvente: | diaree |
| Cu frecvenţă | dispepsie, disgeuzie |
| necunoscută: |
|
Tulburări renale şi ale căilor | Frecvente: | micţiune anormală |
urinare: | Cu frecvenţă | alterarea funcţiei renale, inclusiv cazuri |
| necunoscută: | izolate de insuficienţă renală la pacienţii |
|
| cu risc (vezi pct. 4.4) |
Tulburări | Mai puţin frecvente: | edeme ale extremităţilor |
ale ţesutului conjunctiv: | Cu frecvenţă | artralgie, mialgie |
| necunoscută: |
|
Tulburări metabolice şi de | Cu frecvenţă | hiperkaliemie |
nutriţie: | necunoscută: |
|
Tulburări vasculare: | Mai puţin frecvente: | înroşirea feţei |
Tulburări generale şi la nivelul | Frecvente: | fatigabilitate |
locului de administrare: |
|
|
Tulburări ale sistemului | Cu frecvenţă | cazuri de reacţii de hipersensibilitate cum |
imunitar: | necunoscută: | sunt angioedemul, erupţiile cutanate, |
|
| urticaria |
Tulburări hepatobiliare: | Mai puţin frecvente: | icter |
| Cu frecvenţă | hepatită, funcţie hepatică anormală |
| necunoscută: |
|

Tulburări ale aparatului | Mai puţin frecvente: | disfuncţie sexuală, modificări ale |
genital şi sânului: |
| libidoului |
Informaţii suplimentare despre fiecare componentă: în plus faţă de reacţiile adverse prezentate mai sus pentru această asociere, alte reacţii adverse raportate anterior separat pentru componentele individuale sunt reacţii adverse potenţiale la Karvezide. Tabelele 2 şi 3 detaliază reacţiile adverse raportate pentru fiecare componentă a Karvezide.
Tabelul 2: Reacţii adverse raportate în timpul utilizării irbesartanului în monoterapie
Tulburări generale şi la nivelul Mai puţin frecvente: durere toracică locului de adminsitrare:
Tabelul 3: Reacţii adverse raportate în timpul utilizării hidroclorotiazidei în monoterapie
Investigaţii diagnostice: | Cu frecvenţă | dezechilibru electrolitic (inclusiv |
| necunoscută: | hipokaliemie şi hiponatremie, vezi pct. 4.4), |
|
| hiperuricemie, glicozurie, hiperglicemie, |
|
| creşteri ale colesterolului şi trigliceridelor |
Tulburări cardiace: | Cu frecvenţă | aritmii cardiace |
| necunoscută: |
|
Tulburări hematologice şi | Cu frecvenţă | anemie aplastică, deprimarea măduvei osoase, |
limfatice: | necunoscută: | neutropenie/agranulocitoză, anemie |
|
| hemolitică, leucopenie, trombocitopenie |
Tulburări ale sistemului | Cu frecvenţă | vertij, parestezii, stare confuzivă, nelinişte |
nervos: | necunoscută: |
|
Tulburări oculare: | Cu frecvenţă | vedere înceţoşată tranzitorie, xantopsie, |
| necunoscută: | miopie acută şi glaucom secundar acut cu |
|
| unghi închis |
Tulburări respiratorii, toracice | Cu frecvenţă | detresă respiratorie (inclusiv pneumopatie şi |
şi mediastinale: | necunoscută: | edem pulmonar) |
Tulburări | Cu frecvenţă | pancreatită, anorexie, diaree, constipaţie, |
| necunoscută: | iritaţie gastrică, sialadenită, pierderea |
|
| apetitului alimentar |
Tulburări renale şi ale căilor | Cu frecvenţă | nefrită interstiţială, disfuncţie renală |
urinare: | necunoscută: |
|
Afecţiuni cutanate şi ale | Cu frecvenţă | reacţii anafilactice, necroliză epidermică |
ţesutului subcutanat: | necunoscută: | toxică, angeite necrozante (vasculite, |
|
| vasculite cutanate), reacţii asemănătoare celor |
|
| din lupusul eritematos cutanat, reactivarea |
|
| lupusului eritematos cutanat, reacţii de |
|
| fotosensibilitate, erupţii cutanate, urticarie |
Tulburări | Cu frecvenţă | slăbiciune, spasm muscular |
ale ţesutului conjunctiv: | necunoscută: |
|
Tulburări vasculare: | Cu frecvenţă | hipotensiune arterială ortostatică |
| necunoscută: |
|
Tulburări generale şi la nivelul | Cu frecvenţă | febră |
locului de administrare: | necunoscută: |
|
Tulburări hepatobiliare: | Cu frecvenţă | icter (icter colestatic intrahepatic) |
| necunoscută: |
|
Tulburări psihice: | Cu frecvenţă | depresie, tulburări de somn |
| necunoscută: |
|
Reacţiile adverse dependente de doză ale hidroclorotiazidei (în special dezechilibrele electrolitice) pot fi intensificate de creşterea dozei de hidroclorotiazidă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu Karvezide. Pacientul trebuie supravegheat atent, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Abordarea terapeutică depinde de timpul scurs de la ingestie şi de severitatea simptomelor. Măsurile terapeutice recomandate includ provocarea vărsăturilor şi/sau efectuarea lavajului gastric. Cărbunele activat poate fi util în tratamentul supradozajului. Concentraţiile plasmatice ale electroliţilor şi creatininei trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie plasat în clinostatism şi reechilibrat
Cele mai probabile semne ale supradozajului cu irbesartan sunt hipotensiunea arterială şi tahicardia; de asemenea, poate să apară bradicardie.
Supradozajul cu hidroclorotiazidă se asociază cu depleţie de electroliţi (hipokaliemie, hipocloremie, hiponatremie) şi cu deshidratare, ca urmare a diurezei excesive. Semnele şi simptomele cele mai frecvente ale supradozajului sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate determina spasme musculare şi/sau agrava aritmiile cardiace determinate de tratamentul asociat cu digitalice sau cu anumite antiaritmice.
Irbesartanul nu se elimină prin hemodializă. Nu
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II, combinaţii, codul ATC: C09DA04
Karvezide este o asociere între un antagonist al receptorilor pentru angiotensină II, irbesartanul, şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazida. Asocierea acestor două substanţe active are un efect antihipertensiv aditiv, scăzând tensiunea arterială
Irbesartanul este un antagonist puternic şi selectiv al receptorilor pentru angiotensină II (subtip AT1), activ după administrare pe cale orală. Se consideră că blochează toate acţiunile angiotensinei II mediate prin receptorul AT1, indiferent de originea sau calea de sinteză a angiotensinei II. Antagonizarea selectivă a receptorilor pentru angiotensină II (AT1) determină creşterea concentraţiilor plasmatice de renină şi de angiotensină II şi scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron. Concentraţiile plasmatice ale potasiului nu sunt afectate semnificativ de irbesartan în monoterapie, la dozele recomandate, la pacienţii fără risc de dezechilibru electrolitic (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5). Irbesartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), o enzimă care generează formarea de angiotensină II şi care metabolizează şi bradikinina la metaboliţi inactivi. Irbesartanul nu necesită activare metabolică pentru
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul acţiunii antihipertensive a diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele acţionează asupra mecanismelor renale tubulare de reabsorbţie a electroliţilor, crescând direct eliminarea sodiului şi a clorului în cantităţi aproximativ echivalente. Prin favorizarea diurezei, hidroclorotiazida reduce volumul plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice, creşte secreţia de aldosteron, cu creşterea consecutivă a kaliurezei, a eliminării de bicarbonat pe cale
urinară şi scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului. Administrarea concomitentă de irbesartan tinde să reducă pierderile de potasiu induse de aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului
Asocierea hidroclorotiazidei cu irbesartanul determină, în intervalul de doze terapeutice, scăderi ale tensiunii arteriale dependente de doză. Adăugarea a 12,5 mg hidroclorotiazidă la 300 mg irbesartan, administrat o dată pe zi, la pacienţii insuficient controlaţi terapeutic cu 300 mg irbesartan în monoterapie, a dus la o scădere suplimentară a tensiunii arteriale diastolice înaintea dozei următoare (după 24 ore de la administrare), cu cel puţin 6,1 mmHg în plus comparativ cu placebo. Asocierea de 300 mg irbesartan şi 12,5 mg hidroclorotiazidă a permis o scădere globală a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de până la 13,6/11,5 mmHg comparativ cu placebo.
Date clinice limitate (7 din 22 de pacienţi) sugerează că pacienţii care nu sunt controlaţi terapeutic cu asocierea irbesartan/hidroclorotiazidă în doză de 300 mg/12,5 mg, pot răspunde la o doză mai mare, de 300 mg/25 mg. La aceşti pacienţi,
8,3 mmHg).
La pacienţii cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, administrarea zilnică, în priză unică, de 150 mg irbesartan şi 12,5 mg hidroclorotiazidă a permis o scădere medie comparativ cu placebo de 12,9/6,9 mmHg a tensiunii arteriale sistolice/diastolice înaintea dozei următoare (după 24 ore de la administrare). Efectele maxime apar la
300 mg/12,5 mg. Aceste efecte pe 24 ore
La pacienţii care nu sunt suficient controlaţi terapeutic cu 25 mg hidroclorotiazidă în monoterapie, adăugarea irbesartanului a determinat o scădere medie suplimentară a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de 11,1/7,2 mmHg.
Efectul antihipertensiv al irbesartanului în asociere cu hidroclorotiazida apare după prima doză, devine notabil din primele
Nu
Răspunsul la Karvezide nu depinde de vârstă sau sex. Ca şi în cazul altor medicamente care influenţează sistemul
(definită prin valoarea tensiunii arteriale diastolice > 110 mmHg). Un număr total de 697 pacienţi au fost randomizaţi în proporţie de 2:1 cu irbesartan/hidroclorotiazidă 150 mg/12,5 mg sau cu irbesartan 150 mg şi crescute treptat dozele sistematic în mod forţat (înaintea obţinerii răspunsului la doze mai mici) după o săptămână, la irbesartan/hidroclorotiazidă 300 mg/25 mg sau respectiv irbesartan
300 mg.
La studiu au participat 58% bărbaţi. Vârsta medie a pacienţilor a fost de 52,2 ani, dintre care 13% cu vârsta ≥ 65 de ani şi numai 2% cu vârsta ≥ 75 de ani. Doisprezece la sută (12%) dintre pacienţi au fost diabetici, 34% prezentau hiperlipidemie şi afectarea cardiovasculară cea mai frecventă a fost angina pectorală stabilă prezentă la 3,5% dintre participanţi.
Obiectivul principal al acestui studiu a fost compararea numărului de pacienţi a căror tensiune arterială diastolică era controlată (TAD < 90 mmHg) în săptămâna a 5 a de tratament. Patruzeci şi şapte la sută (47,2%) dintre pacienţii trataţi cu terapie combinată au atins o valoare a TAD < 90 mmHg comparativ cu 33,2% dintre pacienţii cărora li
Tipul şi incidenţa evenimentelor adverse raportate la pacienţii trataţi cu terapie combinată au fost similare cu profilul evenimentelor adverse de la pacienţii cu monoterapie. În niciunul din grupurile de tratament nu
Blocarea dublă a sistemului
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea de hidroclorotiazidă în asociere cu irbesartan nu are niciun efect asupra proprietăţilor farmacocinetice ale celor două substanţe active.
Irbesartanul şi hidroclorotiazida sunt medicamente active pe cale orală şi nu necesită biotransformare pentru activarea lor. După administrarea pe cale orală de Karvezide, biodisponibilitatea absolută a irbesartanului este de
Legarea irbesartanului de proteinele plasmatice este de aproximativ 96%, cu legare neglijabilă de componentele celulare sanguine. Volumul aparent de distribuţie al irbesartanului este de
Irbesartanul prezintă o farmacocinetică lineară, proporţională cu doza, la doze cuprinse între 10 şi 600 mg.
După administrarea orală sau intravenoasă de irbesartan marcat cu 14C,
Insuficienţă renală: la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care efectuează hemodializă, parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ. Irbesartanul nu se elimină prin hemodializă. La pacienţii cu
Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu ciroză uşoară până la moderată, parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ. Nu
5.3 Date preclinice de siguranţă
Irbesartan/hidroclorotiazidă: toxicitatea potenţială a asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă după administrarea orală
modificări renale, caracterizate prin creşteri uşoare ale concentraţiilor plasmatice de uree şi creatinină şi hiperplazie/hipertrofie a aparatului juxtaglomerular, care sunt consecinţa directă a acţiunii irbesartanului asupra sistemului
scădere uşoară a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit);
scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului, din cauza hidroclorotiazidei şi prevenită parţial
atunci când hidroclorotiazida
Majoritatea efectelor menţionate mai sus par să fie datorate acţiunii farmacologice a irbesartanului (blocarea angiotensinei II inhibă eliberarea de renină, cu stimularea celulelor secretoare de renină) şi apar şi la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei. Aceste efecte nu par să aibă relevanţă pentru utilizarea în doze terapeutice a asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă la om.
Nu
Nu
Irbesartan: nu
≥ 100 mg/kg şi zi la maimuţă Macaccus) au produs o reducere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit). La doze foarte mari (≥ 500 mg/kg şi zi), irbesartanul a indus modificări degenerative ale rinichiului (cum sunt nefrită interstiţială, distensie tubulară, bazofilie tubulară, creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei) la şobolan şi la maimuţa Macaccus; acestea sunt considerate secundare efectelor hipotensive ale medicamentului, care duc la scăderea perfuziei renale. Mai mult, irbesartanul a indus hiperplazie/hipertrofie a celulelor juxtaglomerulare (la şobolani la doze ≥ 90 mg/kg şi zi, la maimuţă Macaccus la doze ≥ 10 mg/kg şi zi). Toate aceste modificări au fost considerate ca fiind determinate de acţiunea farmacologică a irbesartanului. La om, pentru dozele terapeutice de irbesartan, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare nu par să aibă nicio relevanţă.
Pentru irbesartan nu
Fertilitatea şi performanţele privind funcţia de reproducere nu au fost afectate în studiile clinice la masculii şi femelele de şobolan, chiar la doze orale de irbesartan care provoacă un grad de toxicitate la părinţi (de la 50 până la 650 mg/kg şi zi), inclusiv mortalitate la doza cea mai mare. Nu au fost observate efecte semnificative în ceea ce priveşte numărul de corpi luteali, nidări sau feţi vii. Irbesartanul nu a afectat supravieţuirea, dezvoltarea sau reproducerea puilor. Studiile la animale indică faptul că irbesartanul marcat radioactiv este detectat la feţii de şobolan şi iepure. Irbesartanul se excretă în laptele femelelor de şobolan.
Studiile efectuate cu irbesartan la animale au evidenţiat efecte toxice tranzitorii la fătul de şobolan (formarea frecventă de cavităţi la nivelul pelvisului renal, hidroureter sau edem subcutanat), care
remis după naştere. La iepure,
Hidroclorotiazidă: cu toate că în câteva modele experimentale
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal hidratat
Amidon de porumb pregelatinizat
Oxid roşu şi galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 14 comprimate în blistere din PVC/PVDC/Aluminiu. Cutie cu 28 comprimate în blistere din PVC/PVDC/Aluminiu. Cutie cu 56 comprimate în blistere din PVC/PVDC/Aluminiu. Cutie cu 98 comprimate în blistere din PVC/PVDC/Aluminiu.
Cutie cu 56 x 1 comprimate în blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate din PVC/PVDC/Aluminiu.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EU/1/98/085/008
EU/1/98/085/010
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 16 Octombrie 1998
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 16 Octombrie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Karvezide 150 mg/12,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine irbesartan 150 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 38,5 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Culoarea piersicii, biconvex, oval, având o inimă gravată pe o faţă şi numărul 2875 inscripţionat pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Această asociere în doză fixă este indicată la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu irbesartan sau cu hidroclorotiazidă, administrate în monoterapie (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Karvezide se poate administra o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Se poate recomanda creşterea treptată a dozelor prin administrarea separată a fiecărui component (adică irbesartan şi hidroclorotiazidă).
Când este adecvat din punct de vedere clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la monoterapie la combinaţiile fixe:
Karvezide 150 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu hidroclorotiazidă sau cu irbesartan 150 mg, în monoterapie.
Karvezide 300 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii insuficient controlaţi terapeutic cu irbesartan 300 mg sau cu Karvezide 150 mg/12,5 mg.
Karvezide 300 mg/25 mg poate fi administrat la pacienţii insuficient controlaţi terapeutic cu Karvezide 300 mg/12,5 mg.
Nu se recomandă doze mai mari de 300 mg irbesartan/25 mg hidroclorotiazidă o dată pe zi.
Când este necesar, Karvezide se poate asocia cu un alt medicament antihipertensiv (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală: din cauza prezenţei hidroclorotiazidei în compoziţia sa, Karvezide nu se recomandă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min). La această grupă de pacienţi, diureticele de ansă sunt de preferat tiazidelor. La pacienţii cu insuficienţă renală al căror clearance al creatininei este ≥ 30 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică: Karvezide nu este indicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Tiazidele trebuie folosite cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Nu este necesară ajustarea dozelor de Karvezide la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.3).
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozei de Karvezide la persoanele vârstnice.
Copii şi adolescenţi: nu se recomandă utilizarea Karvezide la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Pentru administrare orală
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la alte substanţe derivate de sulfonamidă (hidroclorotiazida este o substanţă derivată de sulfonamidă)
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min)
Hipokaliemie refractară, hipercalcemie
Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază
Administrarea concomitentă a Karvezide cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (rata filtrării glomerulare (RFG) < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială - Pacienţi cu depleţie de volum: Karvezide a fost asociat rareori cu hipotensiune arterială simptomatică la pacienţii hipertensivi care nu au alţi factori de risc pentru hipotensiune arterială. Hipotensiunea arterială simptomatică poate să apară la pacienţii cu depleţie de volum şi/sau de sodiu, după tratament susţinut cu diuretice, dietă cu restricţie de sare, diaree sau vărsături. Astfel de stări trebuie corectate înaintea iniţierii tratamentului cu Karvezide.
Stenoză a arterei renale - Hipertensiune arterială renovasculară: există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcţional, dacă aceştia sunt trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II. Poate fi anticipat un efect similar pentru Karvezide, cu toate că nu a fost dovedit.
Insuficienţă renală şi transplant renal: atunci când Karvezide este utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului, creatininei şi acidului uric. Nu există experienţă privind administrarea Karvezide la pacienţi cu transplant renal recent. Karvezide nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Retenţia azotată asociată diureticelor tiazidice poate să apară la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală al căror clearance al creatininei este ≥ 30 ml/min. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei ≥ 30 ml/min, dar < 60 ml/min), această asociere în doză fixă trebuie administrată cu prudenţă.
Blocarea dublă a sistemului
administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
Insuficienţă hepatică: tiazidele trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu boală hepatică evolutivă, deoarece chiar şi modificările minore ale echilibrului
Stenoză aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă: ca şi în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie specială la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală sau cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar: în general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la medicamentele antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului
Efecte metabolice şi endocrine: tratamentul cu tiazide poate afecta toleranţa la glucoză. La pacienţii diabetici, poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice orale. Diabetul zaharat latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide.
Tratamentul cu diuretice tiazidice
La anumiţi pacienţi trataţi cu tiazide, poate să apară hiperuricemie sau poate fi declanşat un atac de gută.
Dezechilibru electrolitic: ca în cazul oricărui pacient tratat cu diuretice, este necesară determinarea periodică a electroliţilor plasmatici, la intervale adecvate.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidrice sau electrolitice (hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele de avertizare care preced dezechilibrul hidric sau electrolitic sunt uscăciunea gurii, setea, slăbiciunea, letargia, somnolenţa, neliniştea, durerea sau crampele musculare, oboseala musculară, hipotensiunea arterială, oliguria, tahicardia şi tulburările
Cu toate că poate să apară hipokaliemie în timpul utilizării diureticelor tiazidice, tratamentul asociat cu irbesartan poate reduce hipokaliemia indusă de diuretice. Cel mai mare risc de apariţie a hipokaliemiei îl au pacienţii cu ciroză hepatică, cei care prezintă diureză excesivă, pacienţii cu aport oral inadecvat de electroliţi şi cei care primesc tratament asociat cu glucocorticoizi sau ACTH. Dimpotrivă, din cauza componentei irbesartan din Karvezide, poate să apară hiperkaliemie, în special în prezenţa insuficienţei renale şi/sau a insuficienţei cardiace şi a diabetului zaharat. La pacienţii cu risc, se recomandă o monitorizare adecvată a potasiului plasmatic. Diureticele care economisesc potasiul, suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu trebuie să se administreze cu prudenţă la pacienţii trataţi cu Karvezide (vezi pct. 4.5).
Nu există dovezi că irbesartanul reduce sau previne hiponatremia indusă de diuretice. Deficitul de clor este, în general, uşor şi, de obicei, nu necesită tratament.
Tiazidele pot să scadă eliminarea urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. Hipercalcemia marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism nemanifest. Tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt înaintea efectuării testelor pentru funcţia glandei paratiroide.
Litiu: nu este recomandată asocierea litiului cu Karvezide (vezi pct. 4.5).
Test antidoping: hidroclorotiazida conţinută în acest medicament poate induce o reacţie pozitivă la testul de control antidoping.

Generale: la pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului
La pacienţii cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic, pot să apară reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă, dar acestea sunt mai probabile la pacienţii cu astfel de antecedente.
După utilizarea de diuretice tiazidice,
Sarcina: tratamentul cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea terapiei cu ARA II este considerată esenţială, tratamentul pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie începută terapia alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Lactoză: acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză - galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Miopia acută şi glaucomul secundar acut cu unghi închis: medicamentele de tip sulfonamide sau medicamentele derivate din sulfonamide pot determina reacţie indiosincrazică, ducând la apariţia tranzitorie a miopiei şi a glaucomului acut cu unghi închis. Având în vedere că hidroclorotiazida este o sulfonamidă, numai cazuri izolate de glaucom acut cu unghi închis au fost raportate până în prezent la hidroclorotiazidă. Simptomele includ debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau durere oculară şi, tipic, apar
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alte medicamente antihipertensive: efectul antihipertensiv al Karvezide poate fi crescut prin asocierea cu alte antihipertensive. Irbesartanul şi hidroclorotiazida (în doze de până la 300 mg irbesartan/25 mg hidroclorotiazidă)
Medicamente care conţin aliskiren sau inhibitori ai ECA: datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului

Litiu: în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
Medicamente care influenţează kaliemia: efectul de depleţie de potasiu al hidroclorotiazidei este atenuat de efectul de economisire a potasiului de către irbesartan. Cu toate acestea, este de aşteptat ca acest efect al hidroclorotiazidei asupra potasiului plasmatic să fie potenţat de alte medicamente care determină pierdere de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu alte diuretice kaliuretice, laxative, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică). Dimpotrivă, pe baza experienţei cu alte medicamente care acţionează asupra sistemului
Medicamente ale căror efecte sunt influenţate de modificările potasiului plasmatic: se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului atunci când se administrează concomitent Karvezide cu medicamente ale căror efecte sunt influenţate de modificările potasiului plasmatic (de exemplu digitalice, antiaritmice).
Antiinflamatoare nesteroidiene: atunci când se administrează antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adică inhibitori selectivi ai
Informaţii suplimentare privind interacţiunile irbesartanului: în studiile clinice, farmacocinetica irbesartanului nu a fost influenţată de administrarea hidroclorotiazidei. Irbesartanul este metabolizat în principal de către CYP2C9 şi, în mai mică măsură, prin glucuronoconjugare. Nu
Informaţii suplimentare despre interacţiunile hidroclorotiazidei: următoarele medicamente pot interacţiona cu diureticele tiazidice, dacă sunt administrate concomitent:
Alcool etilic: poate să apară potenţarea hipotensiunii arteriale ortostatice;
Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insuline): poate fi necesară ajustarea dozelor de medicament antidiabetic (vezi pct. 4.4);
Răşini de tip colestiramină şi colestipol: absorbţia hidroclorotiazidei este modificată în prezenţa răşinilor schimbătoare de anioni. Karvezide trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte sau patru ore după administrarea acestor medicamente;
Glucocorticoizi, ACTH: depleţia de electroliţi, în special hipokaliemia, poate fi agravată;

Digitalice: hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă favorizează declanşarea aritmiilor cardiace induse de digitalice (vezi pct. 4.4);
Antiinflamatoare nesteroidiene: la unii pacienţi, administrarea unui antiinflamator nesteroidian poate reduce efectele diuretic, natriuretic şi antihipertensiv ale diureticelor tiazidice;
Amine vasopresoare (de exemplu noradrenalină): efectul aminelor vasopresoare poate fi scăzut, dar nu în asemenea măsură încât să împiedice utilizarea lor;
Curarizante antidepolarizante (de exemplu tubocurarină): efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă;
Medicamente antigutoase: poate fi necesară ajustarea dozelor de medicamente antigutoase, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă cu diureticele tiazidice poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la allopurinol;
Săruri de calciu: diureticele tiazidice pot creşte concentraţiile plasmatice ale calciului prin scăderea eliminării calciului. Dacă trebuie prescrise suplimente de calciu sau medicamente care economisesc calciul (de exemplu tratament cu vitamina D), concentraţiile plasmatice ale calciului trebuie monitorizate, iar dozele de calciu trebuie ajustate corespunzător;
Carbamazepină: utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi hidroclorotiazidei a fost asociată cu riscul de hiponatremie simptomatică. Electroliţii trebuie monitorizaţi pe durata utilizării concomitente. Dacă este posibil, trebuie utilizată altă clasă de diuretice.
Alte interacţiuni: efectul hiperglicemiant al
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Antagoniştii receptorilor pentru angiotensina II (ARA II):
Folosirea ARA II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Folosirea ARA II este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenicitate după expunerea la inhibitori ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere mică a riscului. Deşi nu există date epidemiologice controlate privind riscul tratamentului cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II), riscuri similare pot să existe pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea terapiei cu ARA II este considerată esenţială, tratamentul pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie începută terapia alternativă.
Este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, osificarea întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie). (Vezi pct. 5.3). Dacă
Copiii ai căror mame au luat ARA II trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazida:
Există experienţă limitată cu privire la utilizarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, în special în primul trimestru de sarcină. Studiile la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează bariera
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul edemului gestaţional, hipertensiunii arteriale de sarcină sau al preeclampsiei din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi de hipoperfuzie placentară, fără un efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, cu excepţia situaţiilor rare în care niciun alt tratament nu poate fi utilizat.
Deoarece conţine hidroclorotiazidă, Karvezide nu este recomandat în primul trimestru de sarcină. Înainte de a se planifica o sarcină, trebuie efectuată schimbarea pe un tratament alternativ adecvat.
Alăptarea:
Antagoniştii receptorilor pentru angiotensina II (ARA II):
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Karvezide în timpul alăptării, nu se recomandă administrarea Karvezide şi sunt de preferat tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite în timpul alăptării, în special atunci când sunt alăptaţi
Nu se cunoaşte dacă irbesartanul sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman.
Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la şobolan au evidenţiat excreţia irbesartanului sau a metaboliţilor acestuia în lapte (pentru informaţii detaliate, vezi pct. 5.3).
Hidroclorotiazida:
Hidroclorotiazida se excretă în laptele uman în cantităţi mici. Provocând diureză intensă, tiazidele în doze mari pot inhiba producţia de lapte matern. Utilizarea Karvezide nu este recomandată în timpul alăptării. Dacă Karvezide se utilizează în timpul alăptării, dozele trebuie să rămână cât mai mici posibil.
Fertilitatea:
Irbesartanul nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi şi nici asupra puilor acestora la doze până la valori care determină primele semne de toxicitate la părinţi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu

4.8 Reacţii adverse
Asocierea irbesartan/hidroclorotiazidă:
Dintre cei 898 de pacienţi hipertensivi care au primit doze variate de irbesartan/hidroclorotiazidă (cuprinse în intervalul 37,5 mg/6,25 mg şi 300 mg/25 mg) în studiile clinice controlate cu placebo, 29,5% dintre pacienţi au prezentat reacţii adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate au fost ameţeală (5,6%), oboseală (4,9%), greaţă/vărsături (1,8%) şi micţiune anormală (1,4%). În plus, în studiile clinice au fost observate frecvent, de asemenea, creşteri ale azotului ureic sanguin (BUN) (2,3%),
Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse observate din raportările spontane şi în studiile clinice controlate cu placebo.
Frecvenţa reacţiilor adverse prezentate mai jos este definită conform următoarei convenţii:
foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse din studii clinice controlate cu placebo şi din raportările spontane
Investigaţii diagnostice: | Frecvente: | creşteri ale azotului ureic sanguin (BUN), |
|
| creatininei şi |
| Mai puţin frecvente: | scăderi ale concentraţiilor plasmatice de |
|
| sodiu şi potasiu |
Tulburări cardiace: | Mai puţin frecvente: | sincopă, hipotensiune arterială, tahicardie, |
|
| edem |
Tulburări ale sistemului | Frecvente: | ameţeli |
nervos: | Mai puţin frecvente: | ameţeli ortostatice |
| Cu frecvenţă | cefalee |
| necunoscută: |
|
Tulburări acustice şi | Cu frecvenţă | tinitus |
vestibulare: | necunoscută: |
|
Tulburări respiratorii, toracice | Cu frecvenţă | tuse |
şi mediastinale: | necunoscută: |
|
Tulburări | Frecvente: | greaţă/vărsături |
| Mai puţin frecvente: | diaree |
| Cu frecvenţă | dispepsie, disgeuzie |
| necunoscută: |
|
Tulburări renale şi ale căilor | Frecvente: | micţiune anormală |
urinare: | Cu frecvenţă | alterarea funcţiei renale, inclusiv cazuri |
| necunoscută: | izolate de insuficienţă renală la pacienţii cu |
|
| risc (vezi pct. 4.4) |
Tulburări | Mai puţin frecvente: | edeme ale extremităţilor |
ale ţesutului conjunctiv: | Cu frecvenţă | artralgie, mialgie |
| necunoscută: |
|
Tulburări metabolice şi de | Cu frecvenţă | hiperkaliemie |
nutriţie: | necunoscută: |
|
Tulburări vasculare: | Mai puţin frecvente: | înroşirea feţei |
Tulburări generale şi la nivelul | Frecvente: | fatigabilitate |
locului de administrare: |
|
|
Tulburări ale sistemului | Cu frecvenţă | cazuri de reacţii de hipersensibilitate cum |
imunitar: | necunoscută: | sunt angioedemul, erupţiile cutanate, |
|
| urticaria |
Tulburări hepatobiliare: | Mai puţin frecvente: | icter |
| Cu frecvenţă | hepatită, funcţie hepatică anormală |
| necunoscută: |
|

Tulburări ale aparatului | Mai puţin frecvente: | disfuncţie sexuală, modificări ale libidoului |
genital şi sânului: |
|
|
Informaţii suplimentare despre fiecare componentă: în plus faţă de reacţiile adverse prezentate mai sus pentru această asociere, alte reacţii adverse raportate anterior separat pentru componentele individuale sunt reacţii adverse potenţiale la Karvezide. Tabelele 2 şi 3 detaliază reacţiile adverse raportate pentru fiecare componentă a Karvezide.
- Fasturtec - Sanofi-aventis groupe
- Multaq - sanofi-aventis groupe
- Lyxumia - Sanofi-Aventis Groupe
- Jevtana - sanofi-aventis groupe
- Praluent - sanofi-aventis groupe
Medicamente prescrise enumerate. Producător: "Sanofi-aventis groupe"
Tabelul 2: Reacţii adverse raportate în timpul utilizării irbesartanului în monoterapie
Tulburări generale şi la nivelul Mai puţin frecvente: durere toracică locului de adminsitrare:
Tabelul 3: Reacţii adverse raportate în timpul utilizării hidroclorotiazidei în monoterapie
Investigaţii diagnostice: | Cu frecvenţă | dezechilibru electrolitic (inclusiv |
| necunoscută: | hipokaliemie şi hiponatremie, vezi pct. 4.4), |
|
| hiperuricemie, glicozurie, hiperglicemie, |
|
| creşteri ale colesterolului şi trigliceridelor |
Tulburări cardiace: | Cu frecvenţă | aritmii cardiace |
| necunoscută: |
|
Tulburări hematologice şi | Cu frecvenţă | anemie aplastică, deprimarea măduvei |
limfatice: | necunoscută: | osoase, neutropenie/agranulocitoză, anemie |
|
| hemolitică, leucopenie, trombocitopenie |
Tulburări ale sistemului | Cu frecvenţă | vertij, parestezii, stare confuzivă, nelinişte |
nervos: | necunoscută: |
|
Tulburări oculare: | Cu frecvenţă | vedere înceţoşată tranzitorie, xantopsie, |
| necunoscută: | miopie acută şi glaucom secundar acut cu |
|
| unghi închis |
Tulburări respiratorii, toracice | Cu frecvenţă | detresă respiratorie (inclusiv pneumopatie |
şi mediastinale: | necunoscută: | şi edem pulmonar) |
Tulburări | Cu frecvenţă | pancreatită, anorexie, diaree, constipaţie, |
| necunoscută: | iritaţie gastrică, sialadenită, pierderea |
|
| apetitului alimentar |
Tulburări renale şi ale căilor | Cu frecvenţă | nefrită interstiţială, disfuncţie renală |
urinare: | necunoscută: |
|
Afecţiuni cutanate şi ale | Cu frecvenţă | reacţii anafilactice, necroliză epidermică |
ţesutului subcutanat: | necunoscută: | toxică, angeite necrozante (vasculite, |
|
| vasculite cutanate), reacţii asemănătoare |
|
| celor din lupusul eritematos cutanat, |
|
| reactivarea lupusului eritematos cutanat, |
|
| reacţii de fotosensibilitate, erupţii cutanate, |
|
| urticarie |
Tulburări | Cu frecvenţă | slăbiciune, spasm muscular |
ale ţesutului conjunctiv: | necunoscută: |
|
Tulburări vasculare: | Cu frecvenţă | hipotensiune arterială ortostatică |
| necunoscută: |
|
Tulburări generale şi la nivelul | Cu frecvenţă | febră |
locului de administrare: | necunoscută: |
|
Tulburări hepatobiliare: | Cu frecvenţă | icter (icter colestatic intrahepatic) |
| necunoscută: |
|
Tulburări psihice: | Cu frecvenţă | depresie, tulburări de somn |
| necunoscută: |
|
Reacţiile adverse dependente de doză ale hidroclorotiazidei (în special dezechilibrele electrolitice) pot fi intensificate de creşterea dozei de hidroclorotiazidă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu Karvezide. Pacientul trebuie supravegheat atent, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Abordarea terapeutică depinde de timpul scurs de la ingestie şi de severitatea simptomelor. Măsurile terapeutice recomandate includ provocarea vărsăturilor şi/sau efectuarea lavajului gastric. Cărbunele activat poate fi util în tratamentul supradozajului. Concentraţiile plasmatice ale electroliţilor şi creatininei trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie plasat în clinostatism şi reechilibrat
Cele mai probabile semne ale supradozajului cu irbesartan sunt hipotensiunea arterială şi tahicardia; de asemenea, poate să apară bradicardie.
Supradozajul cu hidroclorotiazidă se asociază cu depleţie de electroliţi (hipokaliemie, hipocloremie, hiponatremie) şi cu deshidratare, ca urmare a diurezei excesive. Semnele şi simptomele cele mai frecvente ale supradozajului sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate determina spasme musculare şi/sau agrava aritmiile cardiace determinate de tratamentul asociat cu digitalice sau cu anumite antiaritmice.
Irbesartanul nu se elimină prin hemodializă. Nu
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II, combinaţii, codul ATC: C09DA04
Karvezide este o asociere între un antagonist al receptorilor pentru angiotensină II, irbesartanul, şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazida. Asocierea acestor două substanţe active are un efect antihipertensiv aditiv, scăzând tensiunea arterială
Irbesartanul este un antagonist puternic şi selectiv al receptorilor pentru angiotensină II (subtip AT1), activ după administrare pe cale orală. Se consideră că blochează toate acţiunile angiotensinei II mediate prin receptorul AT1, indiferent de originea sau calea de sinteză a
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul acţiunii antihipertensive a diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele acţionează asupra mecanismelor renale tubulare de reabsorbţie a electroliţilor, crescând direct eliminarea sodiului şi a clorului în cantităţi aproximativ echivalente. Prin favorizarea diurezei, hidroclorotiazida reduce volumul plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice, creşte secreţia de aldosteron, cu creşterea consecutivă a kaliurezei, a eliminării de bicarbonat pe cale
urinară şi scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului. Administrarea concomitentă de irbesartan tinde să reducă pierderile de potasiu induse de aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului
Asocierea hidroclorotiazidei cu irbesartanul determină, în intervalul de doze terapeutice, scăderi ale tensiunii arteriale dependente de doză. Adăugarea a 12,5 mg hidroclorotiazidă la 300 mg irbesartan, administrat o dată pe zi, la pacienţii insuficient controlaţi terapeutic cu 300 mg irbesartan în monoterapie, a dus la o scădere suplimentară a tensiunii arteriale diastolice înaintea dozei următoare (după 24 ore de la administrare), cu cel puţin 6,1 mmHg în plus comparativ cu placebo. Asocierea de 300 mg irbesartan şi 12,5 mg hidroclorotiazidă a permis o scădere globală a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de până la 13,6/11,5 mmHg comparativ cu placebo.
Date clinice limitate (7 din 22 de pacienţi) sugerează că pacienţii care nu sunt controlaţi terapeutic cu asocierea irbesartan/hidroclorotiazidă în doză de 300 mg/12,5 mg, pot răspunde la o doză mai mare, de 300 mg/25 mg. La aceşti pacienţi,
8,3 mmHg).
La pacienţii cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, administrarea zilnică, în priză unică, de 150 mg irbesartan şi 12,5 mg hidroclorotiazidă a permis o scădere medie comparativ cu placebo de 12,9/6,9 mmHg a tensiunii arteriale sistolice/diastolice înaintea dozei următoare (după 24 ore de la administrare). Efectele maxime apar la
300 mg/12,5 mg. Aceste efecte pe 24 ore
La pacienţii care nu sunt suficient controlaţi terapeutic cu 25 mg hidroclorotiazidă în monoterapie, adăugarea irbesartanului a determinat o scădere medie suplimentară a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de 11,1/7,2 mmHg.
Efectul antihipertensiv al irbesartanului în asociere cu hidroclorotiazida apare după prima doză, devine notabil din primele
Nu
Răspunsul la Karvezide nu depinde de vârstă sau sex. Ca şi în cazul altor medicamente care influenţează sistemul
(definită prin valoarea tensiunii arteriale diastolice > 110 mmHg). Un număr total de 697 pacienţi au fost randomizaţi în proporţie de 2:1 cu irbesartan/hidroclorotiazidă 150 mg/12,5 mg sau cu irbesartan 150 mg şi crescute treptat dozele sistematic în mod forţat (înaintea obţinerii răspunsului la doze mai mici) după o săptămână, la irbesartan/hidroclorotiazidă 300 mg/25 mg sau respectiv irbesartan
300 mg.
La studiu au participat 58% bărbaţi. Vârsta medie a pacienţilor a fost de 52,2 ani, dintre care 13% cu vârsta ≥ 65 de ani şi numai 2% cu vârsta ≥ 75 de ani. Doisprezece la sută (12%) dintre pacienţi au fost diabetici, 34% prezentau hiperlipidemie şi afectarea cardiovasculară cea mai frecventă a fost angina pectorală stabilă prezentă la 3,5% dintre participanţi.
Obiectivul principal al acestui studiu a fost compararea numărului de pacienţi a căror tensiune arterială diastolică era controlată (TAD < 90 mmHg) în săptămâna a 5 a de tratament. Patruzeci şi şapte la sută (47,2%) dintre pacienţii trataţi cu terapie combinată au atins o valoare a TAD < 90 mmHg comparativ cu 33,2% dintre pacienţii cărora li
Tipul şi incidenţa evenimentelor adverse raportate la pacienţii trataţi cu terapie combinată au fost similare cu profilul evenimentelor adverse de la pacienţii cu monoterapie. În niciunul din grupurile de tratament nu
Blocarea dublă a sistemului
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea de hidroclorotiazidă în asociere cu irbesartan nu are niciun efect asupra proprietăţilor farmacocinetice ale celor două substanţe active.
Irbesartanul şi hidroclorotiazida sunt medicamente active pe cale orală şi nu necesită biotransformare pentru activarea lor. După administrarea pe cale orală de Karvezide, biodisponibilitatea absolută a irbesartanului este de
Legarea irbesartanului de proteinele plasmatice este de aproximativ 96%, cu legare neglijabilă de componentele celulare sanguine. Volumul aparent de distribuţie al irbesartanului este de
Irbesartanul prezintă o farmacocinetică lineară, proporţională cu doza, la doze cuprinse între 10 şi 600 mg.
După administrarea orală sau intravenoasă de irbesartan marcat cu 14C,
Insuficienţă renală: la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care efectuează hemodializă, parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ. Irbesartanul nu se elimină prin hemodializă. La pacienţii cu
Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu ciroză uşoară până la moderată, parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ. Nu
5.3 Date preclinice de siguranţă
Irbesartan/hidroclorotiazidă: toxicitatea potenţială a asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă după administrarea orală
modificări renale, caracterizate prin creşteri uşoare ale concentraţiilor plasmatice de uree şi creatinină şi hiperplazie/hipertrofie a aparatului juxtaglomerular, care sunt consecinţa directă a acţiunii irbesartanului asupra sistemului
scădere uşoară a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit);
scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului, din cauza hidroclorotiazidei şi prevenită parţial
atunci când hidroclorotiazida
Majoritatea efectelor menţionate mai sus par să fie datorate acţiunii farmacologice a irbesartanului (blocarea angiotensinei II inhibă eliberarea de renină, cu stimularea celulelor secretoare de renină) şi apar şi la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei. Aceste efecte nu par să aibă relevanţă pentru utilizarea în doze terapeutice a asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă la om.
Nu
Nu
Irbesartan: nu
≥ 100 mg/kg şi zi la maimuţă Macaccus) au produs o reducere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit). La doze foarte mari (≥ 500 mg/kg şi zi), irbesartanul a indus modificări degenerative ale rinichiului (cum sunt nefrită interstiţială, distensie tubulară, bazofilie tubulară, creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei) la şobolan şi la maimuţa Macaccus; acestea sunt considerate secundare efectelor hipotensive ale medicamentului, care duc la scăderea perfuziei renale. Mai mult, irbesartanul a indus hiperplazie/hipertrofie a celulelor juxtaglomerulare (la şobolani la doze ≥ 90 mg/kg şi zi, la maimuţă Macaccus la doze ≥ 10 mg/kg şi zi). Toate aceste modificări au fost considerate ca fiind determinate de acţiunea farmacologică a irbesartanului. La om, pentru dozele terapeutice de irbesartan, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare nu par să aibă nicio relevanţă.
Pentru irbesartan nu
Fertilitatea şi performanţele privind funcţia de reproducere nu au fost afectate în studiile clinice la masculii şi femelele de şobolan, chiar la doze orale de irbesartan care provoacă un grad de toxicitate la părinţi (de la 50 până la 650 mg/kg şi zi), inclusiv mortalitate la doza cea mai mare. Nu au fost observate efecte semnificative în ceea ce priveşte numărul de corpi luteali, nidări sau feţi vii. Irbesartanul nu a afectat supravieţuirea, dezvoltarea sau reproducerea puilor. Studiile la animale indică faptul că irbesartanul marcat radioactiv este detectat la feţii de şobolan şi iepure. Irbesartanul se excretă în laptele femelelor de şobolan.
Studiile efectuate cu irbesartan la animale au evidenţiat efecte toxice tranzitorii la fătul de şobolan (formarea frecventă de cavităţi la nivelul pelvisului renal, hidroureter sau edem subcutanat), care
remis după naştere. La iepure,
Hidroclorotiazidă: cu toate că în câteva modele experimentale
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Hipermeloză
Dioxid de siliciu
Stearat de magneziu
Film:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 3000
Oxizi roşu şi galben de fer
Ceară carnauba
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 14 comprimate filmate în blistere din PVC/PVDC/Aluminiu. Cutie cu 28 comprimate filmate în blistere din PVC/PVDC/Aluminiu. Cutie cu 30 comprimate filmate în blistere din PVC/PVDC/ Aluminiu. Cutie cu 56 comprimate filmate în blistere din PVC/PVDC/Aluminiu. Cutie cu 84 comprimate filmate în blistere din PVC/PVDC/Aluminiu. Cutie cu 90 comprimate filmate în blistere din PVC/PVDC/ Aluminiu. Cutie cu 98 comprimate filmate în blistere din PVC/PVDC/Aluminiu.
Cutie cu 56 x 1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate din PVC/PVDC/Aluminiu.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EU/1/98/085/021
EU/1/98/085/029
EU/1/98/085/032
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 16 Octombrie 1998
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 16 Octombrie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Karvezide 300 mg/12,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine irbesartan 300 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 89,5 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Culoarea piersicii, biconvex, oval, având o inimă gravată pe o faţă şi numărul 2876 inscripţionat pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Această asociere în doză fixă este indicată la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu irbesartan sau cu hidroclorotiazidă, administrate în monoterapie (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Karvezide se poate administra o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Se poate recomanda creşterea treptată a dozelor prin administrarea separată a fiecărui component (adică irbesartan şi hidroclorotiazidă).
Când este adecvat din punct de vedere clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la monoterapie la combinaţiile fixe:
Karvezide 150 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu hidroclorotiazidă sau cu irbesartan 150 mg, în monoterapie.
Karvezide 300 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii insuficient controlaţi terapeutic cu irbesartan 300 mg sau cu Karvezide 150 mg/12,5 mg.
Karvezide 300 mg/25 mg poate fi administrat la pacienţii insuficient controlaţi terapeutic cu Karvezide 300 mg/12,5 mg.
Nu se recomandă doze mai mari de 300 mg irbesartan/25 mg hidroclorotiazidă o dată pe zi.
Când este necesar, Karvezide se poate asocia cu un alt medicament antihipertensiv (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală: din cauza prezenţei hidroclorotiazidei în compoziţia sa, Karvezide nu se recomandă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min). La această grupă de pacienţi, diureticele de ansă sunt de preferat tiazidelor. La pacienţii cu insuficienţă renală al căror clearance al creatininei este ≥ 30 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică: Karvezide nu este indicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Tiazidele trebuie folosite cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Nu este necesară ajustarea dozelor de Karvezide la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.3).
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozei de Karvezide la persoanele vârstnice.
Copii şi adolescenţi: nu se recomandă utilizarea Karvezide la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Pentru administrare orală
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la alte substanţe derivate de sulfonamidă (hidroclorotiazida este o substanţă derivată de sulfonamidă)
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min)
Hipokaliemie refractară, hipercalcemie
Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază
Administrarea concomitentă a Karvezide cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (rata filtrării glomerulare (RFG) < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială - Pacienţi cu depleţie de volum: Karvezide a fost asociat rareori cu hipotensiune arterială simptomatică la pacienţii hipertensivi care nu au alţi factori de risc pentru hipotensiune arterială. Hipotensiunea arterială simptomatică poate să apară la pacienţii cu depleţie de volum şi/sau de sodiu, după tratament susţinut cu diuretice, dietă cu restricţie de sare, diaree sau vărsături. Astfel de stări trebuie corectate înaintea iniţierii tratamentului cu Karvezide.
Stenoză a arterei renale - Hipertensiune arterială renovasculară: există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcţional, dacă aceştia sunt trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II. Poate fi anticipat un efect similar pentru Karvezide, cu toate că nu a fost dovedit.
Insuficienţă renală şi transplant renal: atunci când Karvezide este utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului, creatininei şi acidului uric. Nu există experienţă privind administrarea Karvezide la pacienţi cu transplant renal recent. Karvezide nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Retenţia azotată asociată diureticelor tiazidice poate să apară la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală al căror clearance al creatininei este ≥ 30 ml/min. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei ≥ 30 ml/min, dar < 60 ml/min), această asociere în doză fixă trebuie administrată cu prudenţă.
Blocarea dublă a sistemului
administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
Insuficienţă hepatică: tiazidele trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu boală hepatică evolutivă, deoarece chiar şi modificările minore ale echilibrului
Stenoză aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă: ca şi în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie specială la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală sau cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar: în general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la medicamentele antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului
Efecte metabolice şi endocrine: tratamentul cu tiazide poate afecta toleranţa la glucoză. La pacienţii diabetici, poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice orale. Diabetul zaharat latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide.
Tratamentul cu diuretice tiazidice
La anumiţi pacienţi trataţi cu tiazide, poate să apară hiperuricemie sau poate fi declanşat un atac de gută.
Dezechilibru electrolitic: ca în cazul oricărui pacient tratat cu diuretice, este necesară determinarea periodică a electroliţilor plasmatici, la intervale adecvate.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidrice sau electrolitice (hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele de avertizare care preced dezechilibrul hidric sau electrolitic sunt uscăciunea gurii, setea, slăbiciunea, letargia, somnolenţa, neliniştea, durerea sau crampele musculare, oboseala musculară, hipotensiunea arterială, oliguria, tahicardia şi tulburările
Cu toate că poate să apară hipokaliemie în timpul utilizării diureticelor tiazidice, tratamentul asociat cu irbesartan poate reduce hipokaliemia indusă de diuretice. Cel mai mare risc de apariţie a hipokaliemiei îl au pacienţii cu ciroză hepatică, cei care prezintă diureză excesivă, pacienţii cu aport oral inadecvat de electroliţi şi cei care primesc tratament asociat cu glucocorticoizi sau ACTH. Dimpotrivă, din cauza componentei irbesartan din Karvezide, poate să apară hiperkaliemie, în special în prezenţa insuficienţei renale şi/sau a insuficienţei cardiace şi a diabetului zaharat. La pacienţii cu risc, se recomandă o monitorizare adecvată a potasiului plasmatic. Diureticele care economisesc potasiul, suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu trebuie să se administreze cu prudenţă la pacienţii trataţi cu Karvezide (vezi pct. 4.5).
Nu există dovezi că irbesartanul reduce sau previne hiponatremia indusă de diuretice. Deficitul de clor este, în general, uşor şi, de obicei, nu necesită tratament.
Tiazidele pot să scadă eliminarea urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. Hipercalcemia marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism nemanifest. Tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt înaintea efectuării testelor pentru funcţia glandei paratiroide.
Litiu: nu este recomandată asocierea litiului cu Karvezide (vezi pct. 4.5).
Test antidoping: hidroclorotiazida conţinută în acest medicament poate induce o reacţie pozitivă la testul de control antidoping.

Generale: la pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului
La pacienţii cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic, pot să apară reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă, dar acestea sunt mai probabile la pacienţii cu astfel de antecedente.
După utilizarea de diuretice tiazidice,
Sarcina: tratamentul cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea terapiei cu ARA II este considerată esenţială, tratamentul pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie începută terapia alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Lactoză: acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză - galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Miopia acută şi glaucomul secundar acut cu unghi închis: medicamentele de tip sulfonamide sau medicamentele derivate din sulfonamide pot determina reacţie indiosincrazică, ducând la apariţia tranzitorie a miopiei şi a glaucomului acut cu unghi închis. Având în vedere că hidroclorotiazida este o sulfonamidă, numai cazuri izolate de glaucom acut cu unghi închis au fost raportate până în prezent la hidroclorotiazidă. Simptomele includ debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau durere oculară şi, tipic, apar
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alte medicamente antihipertensive: efectul antihipertensiv al Karvezide poate fi crescut prin asocierea cu alte antihipertensive. Irbesartanul şi hidroclorotiazida (în doze de până la 300 mg irbesartan/25 mg hidroclorotiazidă)
Medicamente care conţin aliskiren sau inhibitori ai ECA: datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului

Litiu: în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
Medicamente care influenţează kaliemia: efectul de depleţie de potasiu al hidroclorotiazidei este atenuat de efectul de economisire a potasiului de către irbesartan. Cu toate acestea, este de aşteptat ca acest efect al hidroclorotiazidei asupra potasiului plasmatic să fie potenţat de alte medicamente care determină pierdere de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu alte diuretice kaliuretice, laxative, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică). Dimpotrivă, pe baza experienţei cu alte medicamente care acţionează asupra sistemului
Medicamente ale căror efecte sunt influenţate de modificările potasiului plasmatic: se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului atunci când se administrează concomitent Karvezide cu medicamente ale căror efecte sunt influenţate de modificările potasiului plasmatic (de exemplu digitalice, antiaritmice).
Antiinflamatoare nesteroidiene: atunci când se administrează antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adică inhibitori selectivi ai
Informaţii suplimentare privind interacţiunile irbesartanului: în studiile clinice, farmacocinetica irbesartanului nu a fost influenţată de administrarea hidroclorotiazidei. Irbesartanul este metabolizat în principal de către CYP2C9 şi, în mai mică măsură, prin glucuronoconjugare. Nu
Informaţii suplimentare despre interacţiunile hidroclorotiazidei: următoarele medicamente pot interacţiona cu diureticele tiazidice, dacă sunt administrate concomitent:
Alcool etilic: poate să apară potenţarea hipotensiunii arteriale ortostatice;
Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insuline): poate fi necesară ajustarea dozelor de medicament antidiabetic (vezi pct. 4.4);
Răşini de tip colestiramină şi colestipol: absorbţia hidroclorotiazidei este modificată în prezenţa răşinilor schimbătoare de anioni. Karvezide trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte sau patru ore după administrarea acestor medicamente;
Glucocorticoizi, ACTH: depleţia de electroliţi, în special hipokaliemia, poate fi agravată;

Digitalice: hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă favorizează declanşarea aritmiilor cardiace induse de digitalice (vezi pct. 4.4);
Antiinflamatoare nesteroidiene: la unii pacienţi, administrarea unui antiinflamator nesteroidian poate reduce efectele diuretic, natriuretic şi antihipertensiv ale diureticelor tiazidice;
Amine vasopresoare (de exemplu noradrenalină): efectul aminelor vasopresoare poate fi scăzut, dar nu în asemenea măsură încât să împiedice utilizarea lor;
Curarizante antidepolarizante (de exemplu tubocurarină): efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă;
Medicamente antigutoase: poate fi necesară ajustarea dozelor de medicamente antigutoase, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă cu diureticele tiazidice poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la allopurinol;
Săruri de calciu: diureticele tiazidice pot creşte concentraţiile plasmatice ale calciului prin scăderea eliminării calciului. Dacă trebuie prescrise suplimente de calciu sau medicamente care economisesc calciul (de exemplu tratament cu vitamina D), concentraţiile plasmatice ale calciului trebuie monitorizate, iar dozele de calciu trebuie ajustate corespunzător;
Carbamazepină: utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi hidroclorotiazidei a fost asociată cu riscul de hiponatremie simptomatică. Electroliţii trebuie monitorizaţi pe durata utilizării concomitente. Dacă este posibil, trebuie utilizată altă clasă de diuretice.
Alte interacţiuni: efectul hiperglicemiant al
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Antagoniştii receptorilor pentru angiotensina II (ARA II):
Folosirea ARA II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Folosirea ARA II este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenicitate după expunerea la inhibitori ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere mică a riscului. Deşi nu există date epidemiologice controlate privind riscul tratamentului cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II), riscuri similare pot să existe pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea terapiei cu ARA II este considerată esenţială, tratamentul pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie începută terapia alternativă.
Este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, osificarea întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie). (Vezi pct. 5.3). Dacă
Copiii ai căror mame au luat ARA II trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazida:
Există experienţă limitată cu privire la utilizarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, în special în primul trimestru de sarcină. Studiile la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează bariera
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul edemului gestaţional, hipertensiunii arteriale de sarcină sau al preeclampsiei din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi de hipoperfuzie placentară, fără un efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, cu excepţia situaţiilor rare în care niciun alt tratament nu poate fi utilizat.
Deoarece conţine hidroclorotiazidă, Karvezide nu este recomandat în primul trimestru de sarcină. Înainte de a se planifica o sarcină, trebuie efectuată schimbarea pe un tratament alternativ adecvat.
Alăptarea:
Antagoniştii receptorilor pentru angiotensina II (ARA II):
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Karvezide în timpul alăptării, nu se recomandă administrarea Karvezide şi sunt de preferat tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite în timpul alăptării, în special atunci când sunt alăptaţi
Nu se cunoaşte dacă irbesartanul sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman.
Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la şobolan au evidenţiat excreţia irbesartanului sau a metaboliţilor acestuia în lapte (pentru informaţii detaliate, vezi pct. 5.3).
Hidroclorotiazida:
Hidroclorotiazida se excretă în laptele uman în cantităţi mici. Provocând diureză intensă, tiazidele în doze mari pot inhiba producţia de lapte matern. Utilizarea Karvezide nu este recomandată în timpul alăptării. Dacă Karvezide se utilizează în timpul alăptării, dozele trebuie să rămână cât mai mici posibil.
Fertilitatea:
Irbesartanul nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi şi nici asupra puilor acestora la doze până la valori care determină primele semne de toxicitate la părinţi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu

4.8 Reacţii adverse
Asocierea irbesartan/hidroclorotiazidă:
Dintre cei 898 de pacienţi hipertensivi care au primit doze variate de irbesartan/hidroclorotiazidă (cuprinse în intervalul 37,5 mg/6,25 mg şi 300 mg/25 mg) în studiile clinice controlate cu placebo, 29,5% dintre pacienţi au prezentat reacţii adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate au fost ameţeală (5,6%), oboseală (4,9%), greaţă/vărsături (1,8%) şi micţiune anormală (1,4%). În plus, în studiile clinice au fost observate frecvent, de asemenea, creşteri ale azotului ureic sanguin (BUN) (2,3%),
Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse observate din raportările spontane şi în studiile clinice controlate cu placebo.
Frecvenţa reacţiilor adverse prezentate mai jos este definită conform următoarei convenţii:
foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse din studii clinice controlate cu placebo şi din raportările spontane
Investigaţii diagnostice: | Frecvente: | creşteri ale azotului ureic sanguin (BUN), |
|
| creatininei şi |
| Mai puţin frecvente: | scăderi ale concentraţiilor plasmatice de |
|
| sodiu şi potasiu |
Tulburări cardiace: | Mai puţin frecvente: | sincopă, hipotensiune arterială, tahicardie, |
|
| edem |
Tulburări ale sistemului | Frecvente: | ameţeli |
nervos: | Mai puţin frecvente: | ameţeli ortostatice |
| Cu frecvenţă | cefalee |
| necunoscută: |
|
Tulburări acustice şi | Cu frecvenţă | tinitus |
vestibulare: | necunoscută: |
|
Tulburări respiratorii, toracice | Cu frecvenţă | tuse |
şi mediastinale: | necunoscută: |
|
Tulburări | Frecvente: | greaţă/vărsături |
| Mai puţin frecvente: | diaree |
| Cu frecvenţă | dispepsie, disgeuzie |
| necunoscută: |
|
Tulburări renale şi ale căilor | Frecvente: | micţiune anormală |
urinare: | Cu frecvenţă | alterarea funcţiei renale, inclusiv cazuri |
| necunoscută: | izolate de insuficienţă renală la pacienţii cu |
|
| risc (vezi pct. 4.4) |
Tulburări | Mai puţin frecvente: | edeme ale extremităţilor |
ale ţesutului conjunctiv: | Cu frecvenţă | artralgie, mialgie |
| necunoscută: |
|
Tulburări metabolice şi de | Cu frecvenţă | hiperkaliemie |
nutriţie: | necunoscută: |
|
Tulburări vasculare: | Mai puţin frecvente: | înroşirea feţei |
Tulburări generale şi la nivelul | Frecvente: | fatigabilitate |
locului de administrare: |
|
|
Tulburări ale sistemului | Cu frecvenţă | cazuri de reacţii de hipersensibilitate cum |
imunitar: | necunoscută: | sunt angioedemul, erupţiile cutanate, |
|
| urticaria |
Tulburări hepatobiliare: | Mai puţin frecvente: | icter |
| Cu frecvenţă | hepatită, funcţie hepatică anormală |
| necunoscută: |
|

Tulburări ale aparatului | Mai puţin frecvente: | disfuncţie sexuală, modificări ale libidoului |
genital şi sânului: |
|
|
Informaţii suplimentare despre fiecare componentă: în plus faţă de reacţiile adverse prezentate mai sus pentru această asociere, alte reacţii adverse raportate anterior separat pentru componentele individuale sunt reacţii adverse potenţiale la Karvezide. Tabelele 2 şi 3 detaliază reacţiile adverse raportate pentru fiecare componentă a Karvezide.
Tabelul 2: Reacţii adverse raportate în timpul utilizării irbesartanului în monoterapie
Tulburări generale şi la nivelul Mai puţin frecvente: durere toracică locului de adminsitrare:
Tabelul 3: Reacţii adverse raportate în timpul utilizării hidroclorotiazidei în monoterapie
Investigaţii diagnostice: | Cu frecvenţă | dezechilibru electrolitic (inclusiv |
| necunoscută: | hipokaliemie şi hiponatremie, vezi pct. 4.4), |
|
| hiperuricemie, glicozurie, hiperglicemie, |
|
| creşteri ale colesterolului şi trigliceridelor |
Tulburări cardiace: | Cu frecvenţă | aritmii cardiace |
| necunoscută: |
|
Tulburări hematologice şi | Cu frecvenţă | anemie aplastică, deprimarea măduvei |
limfatice: | necunoscută: | osoase, neutropenie/agranulocitoză, anemie |
|
| hemolitică, leucopenie, trombocitopenie |
Tulburări ale sistemului | Cu frecvenţă | vertij, parestezii, stare confuzivă, nelinişte |
nervos: | necunoscută: |
|
Tulburări oculare: | Cu frecvenţă | vedere înceţoşată tranzitorie, xantopsie, |
| necunoscută: | miopie acută şi glaucom secundar acut cu |
|
| unghi închis |
Tulburări respiratorii, toracice | Cu frecvenţă | detresă respiratorie (inclusiv pneumopatie |
şi mediastinale: | necunoscută: | şi edem pulmonar) |
Tulburări | Cu frecvenţă | pancreatită, anorexie, diaree, constipaţie, |
| necunoscută: | iritaţie gastrică, sialadenită, pierderea |
|
| apetitului alimentar |
Tulburări renale şi ale căilor | Cu frecvenţă | nefrită interstiţială, disfuncţie renală |
urinare: | necunoscută: |
|
Afecţiuni cutanate şi ale | Cu frecvenţă | reacţii anafilactice, necroliză epidermică |
ţesutului subcutanat: | necunoscută: | toxică, angeite necrozante (vasculite, |
|
| vasculite cutanate), reacţii asemănătoare |
|
| celor din lupusul eritematos cutanat, |
|
| reactivarea lupusului eritematos cutanat, |
|
| reacţii de fotosensibilitate, erupţii cutanate, |
|
| urticarie |
Tulburări | Cu frecvenţă | slăbiciune, spasm muscular |
ale ţesutului conjunctiv: | necunoscută: |
|
Tulburări vasculare: | Cu frecvenţă | hipotensiune arterială ortostatică |
| necunoscută: |
|
Tulburări generale şi la nivelul | Cu frecvenţă | febră |
locului de administrare: | necunoscută: |
|
Tulburări hepatobiliare: | Cu frecvenţă | icter (icter colestatic intrahepatic) |
| necunoscută: |
|
Tulburări psihice: | Cu frecvenţă | depresie, tulburări de somn |
| necunoscută: |
|
Reacţiile adverse dependente de doză ale hidroclorotiazidei (în special dezechilibrele electrolitice) pot fi intensificate de creşterea dozei de hidroclorotiazidă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu Karvezide. Pacientul trebuie supravegheat atent, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Abordarea terapeutică depinde de timpul scurs de la ingestie şi de severitatea simptomelor. Măsurile terapeutice recomandate includ provocarea vărsăturilor şi/sau efectuarea lavajului gastric. Cărbunele activat poate fi util în tratamentul supradozajului. Concentraţiile plasmatice ale electroliţilor şi creatininei trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie plasat în clinostatism şi reechilibrat
Cele mai probabile semne ale supradozajului cu irbesartan sunt hipotensiunea arterială şi tahicardia; de asemenea, poate să apară bradicardie.
Supradozajul cu hidroclorotiazidă se asociază cu depleţie de electroliţi (hipokaliemie, hipocloremie, hiponatremie) şi cu deshidratare, ca urmare a diurezei excesive. Semnele şi simptomele cele mai frecvente ale supradozajului sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate determina spasme musculare şi/sau agrava aritmiile cardiace determinate de tratamentul asociat cu digitalice sau cu anumite antiaritmice.
Irbesartanul nu se elimină prin hemodializă. Nu
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II, combinaţii, codul ATC: C09DA04
Karvezide este o asociere între un antagonist al receptorilor pentru angiotensină II, irbesartanul, şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazida. Asocierea acestor două substanţe active are un efect antihipertensiv aditiv, scăzând tensiunea arterială
Irbesartanul este un antagonist puternic şi selectiv al receptorilor pentru angiotensină II (subtip AT1), activ după administrare pe cale orală. Se consideră că blochează toate acţiunile angiotensinei II mediate prin receptorul AT1, indiferent de originea sau calea de sinteză a
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul acţiunii antihipertensive a diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele acţionează asupra mecanismelor renale tubulare de reabsorbţie a electroliţilor, crescând direct eliminarea sodiului şi a clorului în cantităţi aproximativ echivalente. Prin favorizarea diurezei, hidroclorotiazida reduce volumul plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice, creşte secreţia de aldosteron, cu creşterea consecutivă a kaliurezei, a eliminării de bicarbonat pe cale
urinară şi scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului. Administrarea concomitentă de irbesartan tinde să reducă pierderile de potasiu induse de aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului
Asocierea hidroclorotiazidei cu irbesartanul determină, în intervalul de doze terapeutice, scăderi ale tensiunii arteriale dependente de doză. Adăugarea a 12,5 mg hidroclorotiazidă la 300 mg irbesartan, administrat o dată pe zi, la pacienţii insuficient controlaţi terapeutic cu 300 mg irbesartan în monoterapie, a dus la o scădere suplimentară a tensiunii arteriale diastolice înaintea dozei următoare (după 24 ore de la administrare), cu cel puţin 6,1 mmHg în plus comparativ cu placebo. Asocierea de 300 mg irbesartan şi 12,5 mg hidroclorotiazidă a permis o scădere globală a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de până la 13,6/11,5 mmHg comparativ cu placebo.
Date clinice limitate (7 din 22 de pacienţi) sugerează că pacienţii care nu sunt controlaţi terapeutic cu asocierea irbesartan/hidroclorotiazidă în doză de 300 mg/12,5 mg, pot răspunde la o doză mai mare, de 300 mg/25 mg. La aceşti pacienţi,
8,3 mmHg).
La pacienţii cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, administrarea zilnică, în priză unică, de 150 mg irbesartan şi 12,5 mg hidroclorotiazidă a permis o scădere medie comparativ cu placebo de 12,9/6,9 mmHg a tensiunii arteriale sistolice/diastolice înaintea dozei următoare (după 24 ore de la administrare). Efectele maxime apar la
300 mg/12,5 mg. Aceste efecte pe 24 ore
La pacienţii care nu sunt suficient controlaţi terapeutic cu 25 mg hidroclorotiazidă în monoterapie, adăugarea irbesartanului a determinat o scădere medie suplimentară a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de 11,1/7,2 mmHg.
Efectul antihipertensiv al irbesartanului în asociere cu hidroclorotiazida apare după prima doză, devine notabil din primele
Nu
Răspunsul la Karvezide nu depinde de vârstă sau sex. Ca şi în cazul altor medicamente care influenţează sistemul
(definită prin valoarea tensiunii arteriale diastolice > 110 mmHg). Un număr total de 697 pacienţi au fost randomizaţi în proporţie de 2:1 cu irbesartan/hidroclorotiazidă 150 mg/12,5 mg sau cu irbesartan 150 mg şi crescute treptat dozele sistematic în mod forţat (înaintea obţinerii răspunsului la doze mai mici) după o săptămână, la irbesartan/hidroclorotiazidă 300 mg/25 mg sau respectiv irbesartan
300 mg.
La studiu au participat 58% bărbaţi. Vârsta medie a pacienţilor a fost de 52,2 ani, dintre care 13% cu vârsta ≥ 65 de ani şi numai 2% cu vârsta ≥ 75 de ani. Doisprezece la sută (12%) dintre pacienţi au fost diabetici, 34% prezentau hiperlipidemie şi afectarea cardiovasculară cea mai frecventă a fost angina pectorală stabilă prezentă la 3,5% dintre participanţi.
Obiectivul principal al acestui studiu a fost compararea numărului de pacienţi a căror tensiune arterială diastolică era controlată (TAD < 90 mmHg) în săptămâna a 5 a de tratament. Patruzeci şi şapte la sută (47,2%) dintre pacienţii trataţi cu terapie combinată au atins o valoare a TAD < 90 mmHg comparativ cu 33,2% dintre pacienţii cărora li
Tipul şi incidenţa evenimentelor adverse raportate la pacienţii trataţi cu terapie combinată au fost similare cu profilul evenimentelor adverse de la pacienţii cu monoterapie. În niciunul din grupurile de tratament nu
Blocarea dublă a sistemului
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea de hidroclorotiazidă în asociere cu irbesartan nu are niciun efect asupra proprietăţilor farmacocinetice ale celor două substanţe active.
Irbesartanul şi hidroclorotiazida sunt medicamente active pe cale orală şi nu necesită biotransformare pentru activarea lor. După administrarea pe cale orală de Karvezide, biodisponibilitatea absolută a irbesartanului este de
Legarea irbesartanului de proteinele plasmatice este de aproximativ 96%, cu legare neglijabilă de componentele celulare sanguine. Volumul aparent de distribuţie al irbesartanului este de
Irbesartanul prezintă o farmacocinetică lineară, proporţională cu doza, la doze cuprinse între 10 şi 600 mg.
După administrarea orală sau intravenoasă de irbesartan marcat cu 14C,
Insuficienţă renală: la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care efectuează hemodializă, parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ. Irbesartanul nu se elimină prin hemodializă. La pacienţii cu
Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu ciroză uşoară până la moderată, parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ. Nu
5.3 Date preclinice de siguranţă
Irbesartan/hidroclorotiazidă: toxicitatea potenţială a asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă după administrarea orală
modificări renale, caracterizate prin creşteri uşoare ale concentraţiilor plasmatice de uree şi creatinină şi hiperplazie/hipertrofie a aparatului juxtaglomerular, care sunt consecinţa directă a acţiunii irbesartanului asupra sistemului
scădere uşoară a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit);
- Ifirmacombi - C09DA04
- Irbesartan hydrochlorothiazide bms - C09DA04
- Coaprovel - C09DA04
- Irbesartan hydrochlorothiazide zentiva (irbesartan hydrochlorothiazide winthrop) - C09DA04
Medicamente prescrise enumerate. Cod ATC: "C09DA04"
scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului, din cauza hidroclorotiazidei şi prevenită parţial
atunci când hidroclorotiazida
Majoritatea efectelor menţionate mai sus par să fie datorate acţiunii farmacologice a irbesartanului (blocarea angiotensinei II inhibă eliberarea de renină, cu stimularea celulelor secretoare de renină) şi apar şi la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei. Aceste efecte nu par să aibă relevanţă pentru utilizarea în doze terapeutice a asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă la om.
Nu
Nu
Irbesartan: nu
≥ 100 mg/kg şi zi la maimuţă Macaccus) au produs o reducere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit). La doze foarte mari (≥ 500 mg/kg şi zi), irbesartanul a indus modificări degenerative ale rinichiului (cum sunt nefrită interstiţială, distensie tubulară, bazofilie tubulară, creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei) la şobolan şi la maimuţa Macaccus; acestea sunt considerate secundare efectelor hipotensive ale medicamentului, care duc la scăderea perfuziei renale. Mai mult, irbesartanul a indus hiperplazie/hipertrofie a celulelor juxtaglomerulare (la şobolani la doze ≥ 90 mg/kg şi zi, la maimuţă Macaccus la doze ≥ 10 mg/kg şi zi). Toate aceste modificări au fost considerate ca fiind determinate de acţiunea farmacologică a irbesartanului. La om, pentru dozele terapeutice de irbesartan, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare nu par să aibă nicio relevanţă.
Pentru irbesartan nu
Fertilitatea şi performanţele privind funcţia de reproducere nu au fost afectate în studiile clinice la masculii şi femelele de şobolan, chiar la doze orale de irbesartan care provoacă un grad de toxicitate la părinţi (de la 50 până la 650 mg/kg şi zi), inclusiv mortalitate la doza cea mai mare. Nu au fost observate efecte semnificative în ceea ce priveşte numărul de corpi luteali, nidări sau feţi vii. Irbesartanul nu a afectat supravieţuirea, dezvoltarea sau reproducerea puilor. Studiile la animale indică faptul că irbesartanul marcat radioactiv este detectat la feţii de şobolan şi iepure. Irbesartanul se excretă în laptele femelelor de şobolan.
Studiile efectuate cu irbesartan la animale au evidenţiat efecte toxice tranzitorii la fătul de şobolan (formarea frecventă de cavităţi la nivelul pelvisului renal, hidroureter sau edem subcutanat), care
remis după naştere. La iepure,
Hidroclorotiazidă: cu toate că în câteva modele experimentale
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Hipermeloză
Dioxid de siliciu
Stearat de magneziu
Film:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 3000
Oxizi roşu şi galben de fer
Ceară carnauba
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 14 comprimate filmate în blistere din PVC/PVDC/Aluminiu. Cutie cu 28 comprimate filmate în blistere din PVC/PVDC/Aluminiu. Cutie cu 30 comprimate filmate în blistere din PVC/PVDC/ Aluminiu. Cutie cu 56 comprimate filmate în blistere din PVC/PVDC/Aluminiu. Cutie cu 84 comprimate filmate în blistere din PVC/PVDC/Aluminiu. Cutie cu 90 comprimate filmate în blistere din PVC/PVDC/ Aluminiu. Cutie cu 98 comprimate filmate în blistere din PVC/PVDC/Aluminiu.
Cutie cu 56 x 1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate din PVC/PVDC/Aluminiu.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EU/1/98/085/022
EU/1/98/085/030
EU/1/98/085/033
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 16 Octombrie 1998
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 16 Octombrie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Karvezide 300 mg/25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine irbesartan 300 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 53,3 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Roz, biconvex, oval, având o inimă gravată pe o faţă şi numărul 2788 inscripţionat pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Această asociere în doză fixă este indicată la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu irbesartan sau cu hidroclorotiazidă, administrate în monoterapie (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Karvezide se poate administra o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Se poate recomanda creşterea treptată a dozelor prin administrarea separată a fiecărui component (adică irbesartan şi hidroclorotiazidă).
Când este adecvat din punct de vedere clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la monoterapie la combinaţiile fixe:
Karvezide 150 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu hidroclorotiazidă sau cu irbesartan 150 mg, în monoterapie.
Karvezide 300 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii insuficient controlaţi terapeutic cu irbesartan 300 mg sau cu Karvezide 150 mg/12,5 mg.
Karvezide 300 mg/25 mg poate fi administrat la pacienţii insuficient controlaţi terapeutic cu Karvezide 300 mg/12,5 mg.
Nu se recomandă doze mai mari de 300 mg irbesartan/25 mg hidroclorotiazidă o dată pe zi.
Când este necesar, Karvezide se poate asocia cu un alt medicament antihipertensiv (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală: din cauza prezenţei hidroclorotiazidei în compoziţia sa, Karvezide nu se recomandă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min). La această grupă de pacienţi, diureticele de ansă sunt de preferat tiazidelor. La pacienţii cu insuficienţă renală al căror clearance al creatininei este ≥ 30 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică: Karvezide nu este indicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Tiazidele trebuie folosite cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Nu este necesară ajustarea dozelor de Karvezide la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.3).
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozei de Karvezide la persoanele vârstnice.
Copii şi adolescenţi: nu se recomandă utilizarea Karvezide la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Pentru administrare orală
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la alte substanţe derivate de sulfonamidă (hidroclorotiazida este o substanţă derivată de sulfonamidă)
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min)
Hipokaliemie refractară, hipercalcemie
Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază
Administrarea concomitentă a Karvezide cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (rata filtrării glomerulare (RFG) < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială - Pacienţi cu depleţie de volum: Karvezide a fost asociat rareori cu hipotensiune arterială simptomatică la pacienţii hipertensivi care nu au alţi factori de risc pentru hipotensiune arterială. Hipotensiunea arterială simptomatică poate să apară la pacienţii cu depleţie de volum şi/sau de sodiu, după tratament susţinut cu diuretice, dietă cu restricţie de sare, diaree sau vărsături. Astfel de stări trebuie corectate înaintea iniţierii tratamentului cu Karvezide.
Stenoză a arterei renale - Hipertensiune arterială renovasculară: există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcţional, dacă aceştia sunt trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II. Poate fi anticipat un efect similar pentru Karvezide, cu toate că nu a fost dovedit.
Insuficienţă renală şi transplant renal: atunci când Karvezide este utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului, creatininei şi acidului uric. Nu există experienţă privind administrarea Karvezide la pacienţi cu transplant renal recent. Karvezide nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Retenţia azotată asociată diureticelor tiazidice poate să apară la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală al căror clearance al creatininei este ≥ 30 ml/min. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei ≥ 30 ml/min, dar < 60 ml/min), această asociere în doză fixă trebuie administrată cu prudenţă.
Blocarea dublă a sistemului
funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
Insuficienţă hepatică: tiazidele trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu boală hepatică evolutivă, deoarece chiar şi modificările minore ale echilibrului
Stenoză aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă: ca şi în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie specială la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală sau cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar: în general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la medicamentele antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului
Efecte metabolice şi endocrine: tratamentul cu tiazide poate afecta toleranţa la glucoză. La pacienţii diabetici, poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice orale. Diabetul zaharat latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide.
Tratamentul cu diuretice tiazidice
La anumiţi pacienţi trataţi cu tiazide, poate să apară hiperuricemie sau poate fi declanşat un atac de gută.
Dezechilibru electrolitic: ca în cazul oricărui pacient tratat cu diuretice, este necesară determinarea periodică a electroliţilor plasmatici, la intervale adecvate.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidrice sau electrolitice (hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele de avertizare care preced dezechilibrul hidric sau electrolitic sunt uscăciunea gurii, setea, slăbiciunea, letargia, somnolenţa, neliniştea, durerea sau crampele musculare, oboseala musculară, hipotensiunea arterială, oliguria, tahicardia şi tulburările
Cu toate că poate să apară hipokaliemie în timpul utilizării diureticelor tiazidice, tratamentul asociat cu irbesartan poate reduce hipokaliemia indusă de diuretice. Cel mai mare risc de apariţie a hipokaliemiei îl au pacienţii cu ciroză hepatică, cei care prezintă diureză excesivă, pacienţii cu aport oral inadecvat de electroliţi şi cei care primesc tratament asociat cu glucocorticoizi sau ACTH. Dimpotrivă, din cauza componentei irbesartan din Karvezide, poate să apară hiperkaliemie, în special în prezenţa insuficienţei renale şi/sau a insuficienţei cardiace şi a diabetului zaharat. La pacienţii cu risc, se recomandă o monitorizare adecvată a potasiului plasmatic. Diureticele care economisesc potasiul, suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu trebuie să se administreze cu prudenţă la pacienţii trataţi cu Karvezide (vezi pct. 4.5).
Nu există dovezi că irbesartanul reduce sau previne hiponatremia indusă de diuretice. Deficitul de clor este, în general, uşor şi, de obicei, nu necesită tratament.
Tiazidele pot să scadă eliminarea urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. Hipercalcemia marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism nemanifest. Tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt înaintea efectuării testelor pentru funcţia glandei paratiroide.
Litiu: nu este recomandată asocierea litiului cu Karvezide (vezi pct. 4.5).
Test antidoping: hidroclorotiazida conţinută în acest medicament poate induce o reacţie pozitivă la testul de control antidoping.
Generale: la pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului

severă sau cu boală renală preexistentă, inclusiv stenoză a arterelor renale), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II, care afectează acest sistem,
La pacienţii cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic, pot să apară reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă, dar acestea sunt mai probabile la pacienţii cu astfel de antecedente.
După utilizarea de diuretice tiazidice,
Sarcina: tratamentul cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea terapiei cu ARA II este considerată esenţială, tratamentul pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie începută terapia alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Lactoză: acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză - galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Miopia acută şi glaucomul secundar acut cu unghi închis: medicamentele de tip sulfonamide sau medicamentele derivate din sulfonamide pot determina reacţie indiosincrazică, ducând la apariţia tranzitorie a miopiei şi a glaucomului acut cu unghi închis. Având în vedere că hidroclorotiazida este o sulfonamidă, numai cazuri izolate de glaucom acut cu unghi închis au fost raportate până în prezent la hidroclorotiazidă. Simptomele includ debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau durere oculară şi, tipic, apar
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alte medicamente antihipertensive: efectul antihipertensiv al Karvezide poate fi crescut prin asocierea cu alte antihipertensive. Irbesartanul şi hidroclorotiazida (în doze de până la 300 mg irbesartan/25 mg hidroclorotiazidă)
Medicamente care conţin aliskiren sau inhibitori ai ECA: datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului

Litiu: în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
Medicamente care influenţează kaliemia: efectul de depleţie de potasiu al hidroclorotiazidei este atenuat de efectul de economisire a potasiului de către irbesartan. Cu toate acestea, este de aşteptat ca acest efect al hidroclorotiazidei asupra potasiului plasmatic să fie potenţat de alte medicamente care determină pierdere de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu alte diuretice kaliuretice, laxative, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică). Dimpotrivă, pe baza experienţei cu alte medicamente care acţionează asupra sistemului
Medicamente ale căror efecte sunt influenţate de modificările potasiului plasmatic: se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului atunci când se administrează concomitent Karvezide cu medicamente ale căror efecte sunt influenţate de modificările potasiului plasmatic (de exemplu digitalice, antiaritmice).
Antiinflamatoare nesteroidiene: atunci când se administrează antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adică inhibitori selectivi ai
Informaţii suplimentare privind interacţiunile irbesartanului: în studiile clinice, farmacocinetica irbesartanului nu a fost influenţată de administrarea hidroclorotiazidei. Irbesartanul este metabolizat în principal de către CYP2C9 şi, în mai mică măsură, prin glucuronoconjugare. Nu
Informaţii suplimentare despre interacţiunile hidroclorotiazidei: următoarele medicamente pot interacţiona cu diureticele tiazidice, dacă sunt administrate concomitent:
Alcool etilic: poate să apară potenţarea hipotensiunii arteriale ortostatice;
Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insuline): poate fi necesară ajustarea dozelor de medicament antidiabetic (vezi pct. 4.4);
Răşini de tip colestiramină şi colestipol: absorbţia hidroclorotiazidei este modificată în prezenţa răşinilor schimbătoare de anioni. Karvezide trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte sau patru ore după administrarea acestor medicamente;
Glucocorticoizi, ACTH: depleţia de electroliţi, în special hipokaliemia, poate fi agravată;
Digitalice: hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă favorizează declanşarea aritmiilor cardiace induse de digitalice (vezi pct. 4.4);

Antiinflamatoare nesteroidiene: la unii pacienţi, administrarea unui antiinflamator nesteroidian poate reduce efectele diuretic, natriuretic şi antihipertensiv ale diureticelor tiazidice;
Amine vasopresoare (de exemplu noradrenalină): efectul aminelor vasopresoare poate fi scăzut, dar nu în asemenea măsură încât să împiedice utilizarea lor;
Curarizante antidepolarizante (de exemplu tubocurarină): efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă;
Medicamente antigutoase: poate fi necesară ajustarea dozelor de medicamente antigutoase, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă cu diureticele tiazidice poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la allopurinol;
Săruri de calciu: diureticele tiazidice pot creşte concentraţiile plasmatice ale calciului prin scăderea eliminării calciului. Dacă trebuie prescrise suplimente de calciu sau medicamente care economisesc calciul (de exemplu tratament cu vitamina D), concentraţiile plasmatice ale calciului trebuie monitorizate, iar dozele de calciu trebuie ajustate corespunzător;
Carbamazepină: utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi hidroclorotiazidei a fost asociată cu riscul de hiponatremie simptomatică. Electroliţii trebuie monitorizaţi pe durata utilizării concomitente. Dacă este posibil, trebuie utilizată altă clasă de diuretice.
Alte interacţiuni: efectul hiperglicemiant al
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Antagoniştii receptorilor pentru angiotensina II (ARA II):
Folosirea ARA II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Folosirea ARA II este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenicitate după expunerea la inhibitori ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere mică a riscului. Deşi nu există date epidemiologice controlate privind riscul tratamentului cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II), riscuri similare pot să existe pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea terapiei cu ARA II este considerată esenţială, tratamentul pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie începută terapia alternativă.
Este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, osificarea întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie). (Vezi pct. 5.3). Dacă
Copiii ai căror mame au luat ARA II trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazida:
Există experienţă limitată cu privire la utilizarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, în special în primul trimestru de sarcină. Studiile la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează bariera
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul edemului gestaţional, hipertensiunii arteriale de sarcină sau al preeclampsiei din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi de hipoperfuzie placentară, fără un efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, cu excepţia situaţiilor rare în care niciun alt tratament nu poate fi utilizat.
Deoarece conţine hidroclorotiazidă, Karvezide nu este recomandat în primul trimestru de sarcină. Înainte de a se planifica o sarcină, trebuie efectuată schimbarea pe un tratament alternativ adecvat.
Alăptarea:
Antagoniştii receptorilor pentru angiotensina II (ARA II):
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Karvezide în timpul alăptării, nu se recomandă administrarea Karvezide şi sunt de preferat tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite în timpul alăptării, în special atunci când sunt alăptaţi
Nu se cunoaşte dacă irbesartanul sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman.
Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la şobolan au evidenţiat excreţia irbesartanului sau a metaboliţilor acestuia în lapte (pentru informaţii detaliate, vezi pct. 5.3).
Hidroclorotiazida:
Hidroclorotiazida se excretă în laptele uman în cantităţi mici. Provocând diureză intensă, tiazidele în doze mari pot inhiba producţia de lapte matern. Utilizarea Karvezide nu este recomandată în timpul alăptării. Dacă Karvezide se utilizează în timpul alăptării, dozele trebuie să rămână cât mai mici posibil.
Fertilitatea:
Irbesartanul nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi şi nici asupra puilor acestora la doze până la valori care determină primele semne de toxicitate la părinţi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu
4.8 Reacţii adverse
Asocierea irbesartan/hidroclorotiazidă:
Dintre cei 898 de pacienţi hipertensivi care au primit doze variate de irbesartan/hidroclorotiazidă (cuprinse în intervalul 37,5 mg/6,25 mg şi 300 mg/25 mg) în studiile clinice controlate cu placebo, 29,5% dintre pacienţi au prezentat reacţii adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate au fost ameţeală (5,6%), oboseală (4,9%), greaţă/vărsături (1,8%) şi micţiune anormală (1,4%). În plus, în

studiile clinice au fost observate frecvent, de asemenea, creşteri ale azotului ureic sanguin (BUN) (2,3%),
Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse observate din raportările spontane şi în studiile clinice controlate cu placebo.
Frecvenţa reacţiilor adverse prezentate mai jos este definită conform următoarei convenţii:
foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse din studii clinice controlate cu placebo şi din raportările spontane
Investigaţii diagnostice: | Frecvente: | creşteri ale azotului ureic sanguin (BUN), |
|
| creatininei şi |
| Mai puţin frecvente: | scăderi ale concentraţiilor plasmatice de |
|
| sodiu şi potasiu |
Tulburări cardiace: | Mai puţin frecvente: | sincopă, hipotensiune arterială, tahicardie, |
|
| edem |
Tulburări ale sistemului | Frecvente: | ameţeli |
nervos: | Mai puţin frecvente: | ameţeli ortostatice |
| Cu frecvenţă | cefalee |
| necunoscută: |
|
Tulburări acustice şi | Cu frecvenţă | tinitus |
vestibulare: | necunoscută: |
|
Tulburări respiratorii, toracice | Cu frecvenţă | tuse |
şi mediastinale: | necunoscută: |
|
Tulburări | Frecvente: | greaţă/vărsături |
| Mai puţin frecvente: | diaree |
| Cu frecvenţă | dispepsie, disgeuzie |
| necunoscută: |
|
Tulburări renale şi ale căilor | Frecvente: | micţiune anormală |
urinare: | Cu frecvenţă | alterarea funcţiei renale, inclusiv cazuri |
| necunoscută: | izolate de insuficienţă renală la pacienţii cu |
|
| risc (vezi pct. 4.4) |
Tulburări | Mai puţin frecvente: | edeme ale extremităţilor |
ale ţesutului conjunctiv: | Cu frecvenţă | artralgie, mialgie |
| necunoscută: |
|
Tulburări metabolice şi de | Cu frecvenţă | hiperkaliemie |
nutriţie: | necunoscută: |
|
Tulburări vasculare: | Mai puţin frecvente: | înroşirea feţei |
Tulburări generale şi la nivelul | Frecvente: | fatigabilitate |
locului de administrare: |
|
|
Tulburări ale sistemului | Cu frecvenţă | cazuri de reacţii de hipersensibilitate cum |
imunitar: | necunoscută: | sunt angioedemul, erupţiile cutanate, |
|
| urticaria |
Tulburări hepatobiliare: | Mai puţin frecvente: | icter |
| Cu frecvenţă | hepatită, funcţie hepatică anormală |
| necunoscută: |
|
Tulburări ale aparatului | Mai puţin frecvente: | disfuncţie sexuală, modificări ale libidoului |
genital şi sânului: |
|
|
Informaţii suplimentare despre fiecare componentă: în plus faţă de reacţiile adverse prezentate mai sus pentru această asociere, alte reacţii adverse raportate anterior separat pentru componentele individuale sunt reacţii adverse potenţiale la Karvezide. Tabelele 2 şi 3 detaliază reacţiile adverse raportate pentru fiecare componentă a Karvezide.

Tabelul 2: Reacţii adverse raportate în timpul utilizării irbesartanului în monoterapie
Tulburări generale şi la nivelul Mai puţin frecvente: durere toracică locului de adminsitrare:
Tabelul 3: Reacţii adverse raportate în timpul utilizării hidroclorotiazidei în monoterapie
Investigaţii diagnostice: | Cu frecvenţă | dezechilibru electrolitic (inclusiv |
| necunoscută: | hipokaliemie şi hiponatremie, vezi pct. 4.4), |
|
| hiperuricemie, glicozurie, hiperglicemie, |
|
| creşteri ale colesterolului şi trigliceridelor |
Tulburări cardiace: | Cu frecvenţă | aritmii cardiace |
| necunoscută: |
|
Tulburări hematologice şi | Cu frecvenţă | anemie aplastică, deprimarea măduvei |
limfatice: | necunoscută: | osoase, neutropenie/agranulocitoză, anemie |
|
| hemolitică, leucopenie, trombocitopenie |
Tulburări ale sistemului | Cu frecvenţă | vertij, parestezii, stare confuzivă, nelinişte |
nervos: | necunoscută: |
|
Tulburări oculare: | Cu frecvenţă | vedere înceţoşată tranzitorie, xantopsie, |
| necunoscută: | miopie acută şi glaucom secundar acut cu |
|
| unghi închis |
Tulburări respiratorii, toracice | Cu frecvenţă | detresă respiratorie (inclusiv pneumopatie |
şi mediastinale: | necunoscută: | şi edem pulmonar) |
Tulburări | Cu frecvenţă | pancreatită, anorexie, diaree, constipaţie, |
| necunoscută: | iritaţie gastrică, sialadenită, pierderea |
|
| apetitului alimentar |
Tulburări renale şi ale căilor | Cu frecvenţă | nefrită interstiţială, disfuncţie renală |
urinare: | necunoscută: |
|
Afecţiuni cutanate şi ale | Cu frecvenţă | reacţii anafilactice, necroliză epidermică |
ţesutului subcutanat: | necunoscută: | toxică, angeite necrozante (vasculite, |
|
| vasculite cutanate), reacţii asemănătoare |
|
| celor din lupusul eritematos cutanat, |
|
| reactivarea lupusului eritematos cutanat, |
|
| reacţii de fotosensibilitate, erupţii cutanate, |
|
| urticarie |
Tulburări | Cu frecvenţă | slăbiciune, spasm muscular |
ale ţesutului conjunctiv: | necunoscută: |
|
Tulburări vasculare: | Cu frecvenţă | hipotensiune arterială ortostatică |
| necunoscută: |
|
Tulburări generale şi la nivelul | Cu frecvenţă | febră |
locului de administrare: | necunoscută: |
|
Tulburări hepatobiliare: | Cu frecvenţă | icter (icter colestatic intrahepatic) |
| necunoscută: |
|
Tulburări psihice: | Cu frecvenţă | depresie, tulburări de somn |
| necunoscută: |
|
Reacţiile adverse dependente de doză ale hidroclorotiazidei (în special dezechilibrele electrolitice) pot fi intensificate de creşterea dozei de hidroclorotiazidă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu Karvezide. Pacientul trebuie supravegheat atent, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Abordarea terapeutică depinde de timpul scurs de la ingestie şi de severitatea simptomelor. Măsurile terapeutice recomandate includ provocarea vărsăturilor şi/sau efectuarea lavajului gastric. Cărbunele activat poate fi util în tratamentul supradozajului. Concentraţiile plasmatice ale electroliţilor şi creatininei trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie plasat în clinostatism şi reechilibrat
Cele mai probabile semne ale supradozajului cu irbesartan sunt hipotensiunea arterială şi tahicardia; de asemenea, poate să apară bradicardie.
Supradozajul cu hidroclorotiazidă se asociază cu depleţie de electroliţi (hipokaliemie, hipocloremie, hiponatremie) şi cu deshidratare, ca urmare a diurezei excesive. Semnele şi simptomele cele mai frecvente ale supradozajului sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate determina spasme musculare şi/sau agrava aritmiile cardiace determinate de tratamentul asociat cu digitalice sau cu anumite antiaritmice.
Irbesartanul nu se elimină prin hemodializă. Nu
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II, combinaţii, codul ATC: C09DA04
Karvezide este o asociere între un antagonist al receptorilor pentru angiotensină II, irbesartanul, şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazida. Asocierea acestor două substanţe active are un efect antihipertensiv aditiv, scăzând tensiunea arterială
Irbesartanul este un antagonist puternic şi selectiv al receptorilor pentru angiotensină II (subtip AT1), activ după administrare pe cale orală. Se consideră că blochează toate acţiunile angiotensinei II mediate prin receptorul AT1, indiferent de originea sau calea de sinteză a
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul acţiunii antihipertensive a diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele acţionează asupra mecanismelor renale tubulare de reabsorbţie a electroliţilor, crescând direct eliminarea sodiului şi a clorului în cantităţi aproximativ echivalente. Prin favorizarea diurezei, hidroclorotiazida reduce volumul plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice, creşte secreţia de aldosteron, cu creşterea consecutivă a kaliurezei, a eliminării de bicarbonat pe cale urinară şi scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului. Administrarea concomitentă de irbesartan tinde să reducă pierderile de potasiu induse de aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului
Asocierea hidroclorotiazidei cu irbesartanul determină, în intervalul de doze terapeutice, scăderi ale tensiunii arteriale dependente de doză. Adăugarea a 12,5 mg hidroclorotiazidă la 300 mg irbesartan, administrat o dată pe zi, la pacienţii insuficient controlaţi terapeutic cu 300 mg irbesartan în monoterapie, a dus la o scădere suplimentară a tensiunii arteriale diastolice înaintea dozei următoare (după 24 ore de la administrare), cu cel puţin 6,1 mmHg în plus comparativ cu placebo. Asocierea de 300 mg irbesartan şi 12,5 mg hidroclorotiazidă a permis o scădere globală a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de până la 13,6/11,5 mmHg comparativ cu placebo.
Date clinice limitate (7 din 22 de pacienţi) sugerează că pacienţii care nu sunt controlaţi terapeutic cu asocierea irbesartan/hidroclorotiazidă în doză de 300 mg/12,5 mg, pot răspunde la o doză mai mare, de 300 mg/25 mg. La aceşti pacienţi,
8,3 mmHg).
La pacienţii cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, administrarea zilnică, în priză unică, de 150 mg irbesartan şi 12,5 mg hidroclorotiazidă a permis o scădere medie comparativ cu placebo de 12,9/6,9 mmHg a tensiunii arteriale sistolice/diastolice înaintea dozei următoare (după 24 ore de la administrare). Efectele maxime apar la
300 mg/12,5 mg. Aceste efecte pe 24 ore
La pacienţii care nu sunt suficient controlaţi terapeutic cu 25 mg hidroclorotiazidă în monoterapie, adăugarea irbesartanului a determinat o scădere medie suplimentară a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de 11,1/7,2 mmHg.
Efectul antihipertensiv al irbesartanului în asociere cu hidroclorotiazida apare după prima doză, devine notabil din primele
Nu
Răspunsul la Karvezide nu depinde de vârstă sau sex. Ca şi în cazul altor medicamente care influenţează sistemul
300 mg.
La studiu au participat 58% bărbaţi. Vârsta medie a pacienţilor a fost de 52,2 ani, dintre care 13% cu vârsta ≥ 65 de ani şi numai 2% cu vârsta ≥ 75 de ani. Doisprezece la sută (12%) dintre pacienţi au fost diabetici, 34% prezentau hiperlipidemie şi afectarea cardiovasculară cea mai frecventă a fost angina pectorală stabilă prezentă la 3,5% dintre participanţi.
Obiectivul principal al acestui studiu a fost compararea numărului de pacienţi a căror tensiune arterială diastolică era controlată (TAD < 90 mmHg) în săptămâna a 5 a de tratament. Patruzeci şi şapte la sută (47,2%) dintre pacienţii trataţi cu terapie combinată au atins o valoare a TAD < 90 mmHg comparativ cu 33,2% dintre pacienţii cărora li
Tipul şi incidenţa evenimentelor adverse raportate la pacienţii trataţi cu terapie combinată au fost similare cu profilul evenimentelor adverse de la pacienţii cu monoterapie. În niciunul din grupurile de tratament nu
Blocarea dublă a sistemului
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea de hidroclorotiazidă în asociere cu irbesartan nu are niciun efect asupra proprietăţilor farmacocinetice ale celor două substanţe active.
Irbesartanul şi hidroclorotiazida sunt medicamente active pe cale orală şi nu necesită biotransformare pentru activarea lor. După administrarea pe cale orală de Karvezide, biodisponibilitatea absolută a irbesartanului este de
Legarea irbesartanului de proteinele plasmatice este de aproximativ 96%, cu legare neglijabilă de componentele celulare sanguine. Volumul aparent de distribuţie al irbesartanului este de
Irbesartanul prezintă o farmacocinetică lineară, proporţională cu doza, la doze cuprinse între 10 şi 600 mg.
După administrarea orală sau intravenoasă de irbesartan marcat cu 14C,
Insuficienţă renală: la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care efectuează hemodializă, parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ. Irbesartanul nu se elimină prin hemodializă. La pacienţii cu
Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu ciroză uşoară până la moderată, parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ. Nu
5.3 Date preclinice de siguranţă
Irbesartan/hidroclorotiazidă: toxicitatea potenţială a asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă după administrarea orală
modificări renale, caracterizate prin creşteri uşoare ale concentraţiilor plasmatice de uree şi creatinină şi hiperplazie/hipertrofie a aparatului juxtaglomerular, care sunt consecinţa directă a acţiunii irbesartanului asupra sistemului
scădere uşoară a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit);
scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului, din cauza hidroclorotiazidei şi prevenită parţial atunci când hidroclorotiazida
Majoritatea efectelor menţionate mai sus par să fie datorate acţiunii farmacologice a irbesartanului (blocarea angiotensinei II inhibă eliberarea de renină, cu stimularea celulelor secretoare de renină) şi apar şi la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei. Aceste efecte nu par să aibă relevanţă pentru utilizarea în doze terapeutice a asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă la om.
Nu
Nu
Irbesartan: nu
≥ 100 mg/kg şi zi la maimuţă Macaccus) au produs o reducere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit). La doze foarte mari (≥ 500 mg/kg şi zi), irbesartanul a indus modificări degenerative ale rinichiului (cum sunt nefrită interstiţială, distensie tubulară, bazofilie tubulară, creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei) la şobolan şi la maimuţa Macaccus; acestea sunt considerate secundare efectelor hipotensive ale medicamentului, care duc la scăderea perfuziei renale. Mai mult, irbesartanul a indus hiperplazie/hipertrofie a celulelor juxtaglomerulare (la şobolani la doze ≥ 90 mg/kg şi zi, la maimuţă Macaccus la doze ≥ 10 mg/kg şi zi). Toate aceste modificări au fost considerate ca fiind determinate de acţiunea farmacologică a irbesartanului. La om, pentru dozele terapeutice de irbesartan, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare nu par să aibă nicio relevanţă.
Pentru irbesartan nu
Fertilitatea şi performanţele privind funcţia de reproducere nu au fost afectate în studiile clinice la masculii şi femelele de şobolan, chiar la doze orale de irbesartan care provoacă un grad de toxicitate la părinţi (de la 50 până la 650 mg/kg şi zi), inclusiv mortalitate la doza cea mai mare. Nu au fost observate efecte semnificative în ceea ce priveşte numărul de corpi luteali, nidări sau feţi vii. Irbesartanul nu a afectat supravieţuirea, dezvoltarea sau reproducerea puilor. Studiile la animale indică faptul că irbesartanul marcat radioactiv este detectat la feţii de şobolan şi iepure. Irbesartanul se excretă în laptele femelelor de şobolan.
Studiile efectuate cu irbesartan la animale au evidenţiat efecte toxice tranzitorii la fătul de şobolan (formarea frecventă de cavităţi la nivelul pelvisului renal, hidroureter sau edem subcutanat), care
Hidroclorotiazidă: cu toate că în câteva modele experimentale
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Amidon pregelatinizat
Dioxid de siliciu
Stearat de magneziu
Oxizi roşu şi galben de fer
Film:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 3350
Oxizi roşu şi negru de fer
Ceară carnauba
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 14 comprimate filmate în blistere din PVC/PVDC/Aluminiu. Cutie cu 28 comprimate filmate în blistere din PVC/PVDC/Aluminiu. Cutie cu 30 comprimate filmate în blistere din PVC/PVDC/ Aluminiu. Cutie cu 56 comprimate filmate în blistere din PVC/PVDC/Aluminiu. Cutie cu 84 comprimate filmate în blistere din PVC/PVDC/Aluminiu. Cutie cu 90 comprimate filmate în blistere din PVC/PVDC/ Aluminiu. Cutie cu 98 comprimate filmate în blistere din PVC/PVDC/Aluminiu.
Cutie cu 56 x 1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate din PVC/PVDC/Aluminiu.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EU/1/98/085/031
EU/1/98/085/034
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 16 Octombrie 1998
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 16 Octombrie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe
Comentarii