Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Keppra (levetiracetam) – Rezumatul caracteristicilor produsului - N03AX14

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiKeppra
Cod ATCN03AX14
Substanţălevetiracetam
ProducătorUCB Pharma SA

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Keppra 250 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 250 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Formă alungită, culoare albastră, 13 mm, având marcat codul “ucb 250” pe una din feţe.

Linia mediană este numai pentru a facilita ruperea în vederea înghiţirii mai uşoare şi nu pentru divizarea în doze egale.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Keppra este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulţi şi adolescenţi cu epilepsie nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani.

Keppra este indicată ca terapie adăugată

în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.

în tratamentul crizelor mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă, adulţi şi adolescenţi

începând cu vârsta de 12 ani.

în tratamentul crizelor tonico-clonice primare generalizate, la pacienţi cu Epilepsie Generalizată Idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Monoterapie la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 16 ani

Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 250 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută după două săptămâni la o doză terapeutică iniţială de 500 mg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul clinic, doza poate fi ulterior mărită cu câte 250 mg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni, până la o doză maximă de 1500 mg de două ori pe zi.

Terapie adăugată la adulţi (≥ 18 ani) şi adolescenţi (12-17 ani), cu greutate de 50 kg sau peste

Doza terapeutică iniţială este de 500 mg, de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul din prima zi.

În funcţie de răspunsul clinic şi de toleranţă, doza zilnică poate fi crescută până la 1500 mg, de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu câte 500 mg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni.

Întreruperea tratamentului

Dacă administrarea de levetiracetam trebuie oprită, se recomandă întrerupere treptată (de exemplu la adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 de kg: diminuări cu câte 500 mg, de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni; la sugari cu vârsta mai mare de 6 luni, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 10 mg/kg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni; la sugari (cu vârsta mai mică de 6 luni), diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 7 mg/kg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (peste 65 ani)

La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi, mai jos, ”Insuficienţă renală”).

Insuficienţă renală

Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.

Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după cum este indicat. Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (Clcr) exprimat în ml/min. Acesta poate fi estimat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste, pornind de la concentraţia creatininei plasmatice (mg/dl), după următoarea formulă:

 

[140vârsta(ani)]xgreutatea (kg)

Clcr (ml/min) =

-------------------------------------------- (x 0,85 pentru femei)

 

72xcreatininaplasmatică (mg/dl)

Apoi Clcr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează:

Clcr (ml/min şi 1,73 m2) =

Clcr(ml/min)

-------------------------x 1,73

 

SCsubiect (m 2 )

Ajustarea dozei la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu greutate de 50 kg sau peste, cu insuficienţă renală: GrupClearance-ulDoze şi frecvenţă

creatininei

(ml/min şi 1.73 m2)

Funcţie renală normală

> 80

Insuficienţă renală uşoară

 

Insuficienţă renală moderată

50-79

Insuficienţă renală severă

 

Pacienţi cu boală renală în

30-49

stadiu terminal

 

care efectuează şedinţe de

< 30

dializă (1)

 

-

500 până la 1500 mg de două ori pe zi

500 până la 1000 mg de două ori pe zi

250 până la 750 mg de două ori pe zi

250 până la 500 mg de două ori pe zi

500 până la 1000 mg o dată pe zi (2)

(1)În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg.

(2)După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 250 mg până la 500 mg.

La copii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale deoarece eliminarea acestuia este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe rezultatele unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală.

Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, Clcr în ml/min şi 1,73 m2 poate fi evaluat din determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz):

înălţime (cm) x ks

Clcr (ml/min şi 1,73 m2) = -------------------------------------

creatinină plasmatică (mg/dl)

ks = 0,45 la sugari până la 1 an; ks = 0,55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani şi adolescenţi de sex feminin; ks = 0,7 pentru adolescenţii de sex masculin. Ajustarea dozei la sugari, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg, cu insuficienţă renală:

Grup

Clearance-ul

Doze şi frecvenţă (1)

 

creatininei

Sugari cu vârsta cuprinsă

Sugari cu vârsta cuprinsă între 6

 

(ml/min şi

între 1 lună şi 6 luni

şi 11 luni, copii mici

 

1,73 m2)

 

(12-23 luni) copii şi adolescenţi

 

 

 

cu greutatea sub 50 kg

Funcţie renală

> 80

7 până la 21 mg/kg (0,07

10 până la 30 mg/kg (0,10 până

normală

 

până la 0,21 ml/kg) de

la 0,30 ml/kg) de două ori pe zi

 

 

două ori pe zi

 

Insuficienţă renală

50-79

7 până la 14 mg/kg (0,07

10 până la 20 mg/kg (0,10 până

uşoară

 

până la 0,14 ml/kg) de

la 0,20 ml/kg) de două ori pe zi

 

 

două ori pe zi

 

Insuficienţă renală

30-49

3,5 până la 10,5 mg/kg

5 până la 15 mg/kg (0,05 până la

moderată

 

(0,035 până la

0,15 ml/kg) de două ori pe zi

 

 

0,105 ml/kg) de două ori

 

 

 

pe zi

 

Insuficienţă renală

< 30

3,5 până la 7 mg/kg

5 până la 10 mg/kg (0,05 până la

severă

 

(0,035 până la

0,10 ml/kg) de două ori pe

 

 

0,07 ml/kg) de două

zi

 

 

ori pe zi

 

Pacienţi cu boală

--

7 până la 14 mg/kg (0,07

10 până la 20 mg/kg (0,10 până

renală în stadiu

 

până la 0,14 ml/kg) o dată

la 0,20 ml/kg) o dată pe zi (3)(5)

terminal care

 

pe zi (2) (4)

 

efectuează şedinţe

 

 

 

de

 

 

 

dializă

 

 

 

(1)Keppra soluţie orală trebuie utilizat în cazul dozelor sub 250 mg, pentru doze care nu sunt multipli de 250 mg atunci când nu se poate atinge doza recomandată administrând mai multe comprimate şi în cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele filmate.

(2)În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg

(0,105 ml/kg).

(3)În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(4)După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la 0,07 ml/kg).

(5)După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10 ml/kg).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală. De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere, atunci când clearance-ul creatininei este

< 60 ml/min şi 1,73 m2.

Copii şi adolescenţi

Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia cea mai adecvată în funcţie de vârstă, de greutate şi doză.

Comprimatul filmat nu este adecvat pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. Keppra soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru sugari. În plus, comprimatele filmate nu sunt adecvate pentru începerea tratamentului la copii cu greutatea mai mică de 25 kg, pentru pacienţii care nu pot înghiţi

comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor sub 250 mg. În toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat Keppra soluţie orală.

Monoterapie

Siguranţa şi eficacitatea Keppra în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani nu au fost încă stabilite.

Nu există date disponibile.

Terapie adăugată la sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii (2 până la 11 ani) şi adolescenţi (12 până la 17 ani) cu greutate sub 50 kg

Keppra soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub

6 ani.

Pentru copii cu vârsta de 6 ani şi mai mare, Keppra soluţie orală trebuie utilizat pentru doze mai mici de 250 mg, pentru doze care nu sunt multipli de 250 mg atunci când doza recomandată nu poate fi atinsă luând mai multe comprimate şi în cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele filmate.

Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace. Doza de iniţiere pentru un copil sau adolescent cu greutatea de 25 de kg trebuie să fie 250 mg de două ori pe zi, cu o doză maximă de 750 mg de două ori pe zi. Dozele recomandate la copii și adolescenți cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare celor pentru adulţi.

Terapie adăugată la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni

Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată la sugari.

Mod de administrare

Comprimatele filmate trebuie administrate pe cale orală, înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid, şi pot fi administrate cu sau fără alimente. Doza zilnică este administrată în două prize egale.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitatea la substanţa activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Insuficienţa renală

Administrarea levetiracetam la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de alegerea dozei (vezi pct. 4.2).

Afecţiune renală acută

Utilizarea levetiracetamului a fost foarte rar asociată cu o afecţiune renală acută, cu un timp până la debut variind de la câteva zile la câteva luni.

Hemoleucogramă

În general, la începutul tratamentului, au fost descrise cazuri rare de scădere a numărului de celule sanguine (neutropenie, agranulocitoză, leucopenie, trombocitopenie și pancitopenie) în asociere cu administrarea levetiracetamului. Se recomandă efectuarea hemoleucogramei completela pacienţii care prezintă slăbiciune importantă, febră cu valori mari, infecții recurente sau tulburări de coagulare (vezi pct. 4.8).

Suicid

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de pacienţi) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

Copii şi adolescenţi

Comprimatul filmat nu este adecvat utilizării la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani.

Datele disponibile la copii, nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii. Totuşi, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi potenţialului fertil.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Medicamente antiepileptice

Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adulţi, indică faptul că levetiracetam nu influenţează concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice (fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că aceste medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetam.

În concordanţa cu datele obţinute la pacienţii adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor la care s-a administrat levetiracetam în doze de până la 60 mg/kg zilnic, nu au existat dovezi de interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.

O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (4-17 ani) cu epilepsie a confirmat că terapie adăugată cu levetiracetam administrat oral nu a influenţat concentraţia plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei şi valproatului administrate concomitent. Totuşi, datele existente sugerează că, în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice inductoare enzimatice cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor.

Probenecid

Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), un agent blocant al secreţiei tubulare renale, inhibă clearance-ul renal al metabolitului principal, dar nu şi pe cel al levetiracetamului. Totuşi, concentraţia plasmatică a acestui metabolit rămâne scăzută.

Metotrexat

S-a raportat că administrarea concomitentă de levetiracetam şi metotrexat diminuează clearence-ul metotrexatului, având ca rezultat o concentraţie sanguină crescută/prelungită a metotrexatului până la valori potenţial toxice. Concentrațiile sanguine ale metotrexatului şi levetiracetamului trebuie monitorizate atent la pacienţii trataţi concomitent cu cele două medicamente.

Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice

O doză zilnică de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi progesteronul) nu au fost modificaţi. O doză zilnică de 2000 mg levetiracetam nu a modificat farmacocinetica digoxinei şi warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat. Administrarea concomitentă cu digoxină, contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat farmacocinetica levetiracetamului.

Laxative

Au existat raportări izolate despre diminuarea eficacităţii levetiracetamului atunci când laxativul osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. De aceea macrogolul nu trebuie administrat pe cale orală cu o oră înainte şi o oră după administrarea levetiracetamului.

Alimente şi alcool etilic

Cantitatea de levetiracetam absorbită nu a fost modificată de ingestia concomitentă de alimente, dar viteza absorbţiei a fost uşor redusă.

Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcool etilic.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele post-autorizare din mai multe registre prospective referitoare la sarcină au furnizat dovezi privind rezultatele la peste 1000 de femei expuse la monoterapie cu levetiracetam în cursul primului trimestru de sarcină. Privite global, aceste date nu sugerează o creştere substanţială a riscului de malformaţii congenitale majore, deşi un risc teratogen nu poate fi complet exclus. Tratamentul cu mai multe medicamente antiepileptice se asociază cu un risc mai mare de malformaţii congenitale, comparativ cu monoterapia şi, de aceea, trebuie luată în considerare monoterapia. Studiile la animale au arătat existenţa unei toxicităţi asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Nu se recomandă administrarea Keppra în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu folosesc contraceptive, decât dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţia plasmatică a levetiracetamului. A fost observată scăderea concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Aceasta scădere este mai pronunţată în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină (până la 60% din concentraţia plasmatică iniţială înainte de sarcină). La gravidele tratate cu levetiracetam trebuie să se asigure o urmărire clinică adecvată. Întreruperea tratamentului antiepileptic poate determina o agravare a bolii, periculoasă atât pentru mamă cât şi pentru făt.

Alăptarea

Levetiracetamul se elimină în laptele uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în cursul tratamentului.

Cu toate acestea, dacă tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alăptării, raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie cântărit luând în considerare importanţa alăptării.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice; nu se cunoaşte riscul potenţial la om.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Levetiracetam are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în special la începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul sistemului nervos central. De aceea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie avertizaţi asupra

riscului de apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până când nu se stabilileşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este afectată.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi ameţeli. Profilul reacţiilor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce provin din studii clinice controlate placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de 3416 pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studiile de extensie corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă. Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă (pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse observate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari > 1 lună) şi din experienţa după punerea pe piaţă sunt prezentate în următorul tabel, în funcţie de sistemul afectat şi de frecvenţă. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității şi frecvenţa lor este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (≤ 1/10000).

Clasificarea

 

Categoria de frecvenţă

 

Foarte

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare

MedDRA ASO

frecvente

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi

rinofaringită

 

 

infecţii

infestări

 

 

 

 

Tulburări

 

 

trombocitopenie

pancitopenie,

hematologice şi

 

 

leucopenie

neutropenie,

limfatice

 

 

 

agranulocitoză

Tulburări ale

 

 

 

Reacţie adversă

sistemului

 

 

 

indusă de

imunitar

 

 

 

medicament,

 

 

 

 

asociată cu

 

 

 

 

eozinofilie şi

 

 

 

 

simptome sistemice

 

 

 

 

(Drug reaction with

 

 

 

 

eosinophilia and

 

 

 

 

systemic symptoms,

 

 

 

 

DRESS),

 

 

 

 

Hipersensibilitate

 

 

 

 

(inclusiv angioedem

 

 

 

 

şi anafilaxie).

Tulburări

 

anorexie

scădere ponderală,

Hiponatremie

metabolice şi de

 

 

creştere ponderală

 

nutriţie

 

 

 

 

Tulburări

 

depresie, ostilitate/

tentativă de suicid,

suicid reuşit,

psihice

 

agresivitate,

ideaţie suicidară,

tulburări de

 

 

anxietate,

tulburări psihotice,

personalitate,

 

 

insomnie,

comportament anormal,

tulburări ale

 

 

nervozitate/iritabi-

halucinaţii, furie, stare

gândirii

 

 

litate

confuzională, atac de

 

 

 

 

panică, labilitate

 

 

 

 

emoţională/modificări

 

 

 

 

ale dispoziţiei, agitaţie

 

Clasificarea

 

Categoria de frecvenţă

 

Foarte

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare

MedDRA ASO

frecvente

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

somnolenţă,

convulsii, tulburări

amnezie, afectare a

coreoatetoză,

sistemului

cefalee

de echilibru,

memoriei, tulburări de

diskinezie,

nervos

 

ameţeli, letargie,

coordonare/ataxie,

hiperkinezie

 

 

tremor

parestezii, tulburări de

 

 

 

 

atenţie

 

Tulburări

 

 

diplopie, vedere

 

oculare

 

 

înceţoşată

 

Tulburări

 

vertij

 

 

acustice şi

 

 

 

 

vestibulare

 

 

 

 

Tulburări

 

tuse

 

 

respiratorii,

 

 

 

 

toracice şi

 

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

Tulburări

 

dureri abdominale,

 

pancreatită

gastrointestinale

 

diaree, dispepsie,

 

 

 

 

vărsături, greaţă

 

 

Tulburări

 

 

rezultate anormale ale

insuficienţă

hepato-biliare

 

 

testelor funcţionale

hepatică, hepatită

 

 

 

hepatice

 

Tulburări renale

 

 

 

afecţiune renală

şi ale căilor

 

 

 

acută

urinare

 

 

 

 

Afecţiuni

 

erupţii cutanate

Alopecie, eczemă,

necroliză

cutanate şi ale

 

tranzitorii

prurit

epidermică toxică,

ţesutului

 

 

 

sindrom

subcutanat

 

 

 

Stevens-Johnson,

 

 

 

 

eritem polimorf

Tulburări

 

 

slăbiciune musculară,

rabdomioliză şi

musculo-

 

 

mialgie

valoare serică

scheletice şi ale

 

 

 

crescută a

ţesutului

 

 

 

creatinfosfokinazei

conjunctiv

 

 

 

*

Tulburări

 

astenie/fatigabilitat

 

 

generale şi la

 

e

 

 

nivelul locului

 

 

 

 

de administrare

 

 

 

 

Leziuni,

 

 

leziuni

 

intoxicaţii şi

 

 

 

 

complicaţii

 

 

 

 

legate de

 

 

 

 

procedurile

 

 

 

 

utilizate

 

 

 

 

* Prevalența este semnificativ mai mare la pacienții japonezi, în comparație cu pacienții non-japonezi.

Cazurile de encefalopatie au fost rar observate după administrarea levetiracetamului. Aceste reacții adverse au apărut, în general, la începutul tratamentului (la câteva zile până la câteva luni) și au fost reversibile după întreruperea tratamentului.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetam este administrat în asociere cu topiramat.

În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu levetiracetam.

În câteva cazuri de pancitopenie a fost identificată supresia măduvei hematogene.

Copii şi adolescenţi

Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Un număr total de 645 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date se adaugă experienţa utilizării levetiracetam după punerea pe piaţă.

În plus, 101 sugari cu vârste mai mici de 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă post-autorizare. Nu s-au identificat motive noi de îngrijorare privind siguranţa pentru sugarii cu vârste mai mici de 12 luni cu epilepsie.

Profilul reacţiilor adverse la levetiracetam este, în general, similar pentru toate categoriile de vârstă şi indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din studiile clinice controlate placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetam la adulţi, cu excepţia reacţiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii şi adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile adverse raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă au fost următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări ale dispoziţiei (frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%), comportament anormal (frecvent, 5,6%) şi letargie (frecvent, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare (frecvent, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă.

Un studiu clinic dublu-orb, controlat placebo cu un protocol de non-inferioritate, privind evaluarea siguranţei la copii şi adolescenţi, a analizat efectele cognitive şi neuropsihologice ale tratamentului cu levetiracetam la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale. S-a demonstrat că Keppra nu a fost diferit faţă de placebo (non-inferioritate) în ceea ce priveşte modificarea valorilor iniţiale ale scorului „Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite” în populaţia per protocol. Rezultatele referitoare la funcţiile comportamentale şi emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu levetiracetam, aşa cum a fost măsurat printr-o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un instrument validat (CBCL – Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach). Cu toate acestea, subiecţii la care s-a administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe termen lung, nu au prezentat o agravare, în medie, a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special estimările comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V

4.9Supradozaj

Simptome

În cazul supradozajului cu Keppra s-au observat somnolenţă, agitaţie, agresivitate, reducerea gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.

Abordarea terapeutică în caz de supradozaj

În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau inducerea emezei. Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu levetiracetam, tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializa. Prin dializă se îndepărtează 60% din levetiracetam şi 74% din metabolitul principal.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.

Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-pirolidină acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.

Mecanism de acţiune

Mecanismul de acţiune al levetiracetamului este încă necunoscut. Experimentele in vitro şi in vivo sugerează că levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia normală. Studiile in vitro arată că levetiracetamul influenţează concentraţiile intraneuronale de Ca2+, prin inhibarea parţială a curentului de Ca2+ tip N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele intraneuronale.

În plus are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină indusă de zinc şi β-carboline. Mai mult, studii in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un situs specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice, considerat a fi implicat în fuziunea veziculelor şi exocitoza neurotransmiţătorilor. Afinitatea levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest situs se corelează cu potenţa lor ca protectoare anticonvulsivante într-un model de epilepsie audiogenă indus la şoarece. Aceste date sugerează că interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice pare să contribuie la mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.

Efecte farmacodinamice

În studiile efectuate la animale de laborator, levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia crizelor parţiale şi primare generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv. La om, s-a observat o acţiune atât în crizele epileptice parţiale cât şi în cele generalizate (descărcare

epileptiformă/răspuns fotoparoxistic), ce a confirmat spectrul larg de acţiune al profilului farmacologic al levetiracetamului.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Terapia adăugată în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.

Pentru pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu–orb, controlate cu placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două prize, cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni. Într-o analiză comună a rezultatelor, s-a observat o scădere cu cel puţin 50% faţă de evaluarea iniţială a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre pacienţii cărora li s-au administrat doze de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv 3000 mg levetiracetam şi 12,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Copii şi adolescenţi

Pentru copii şi adolescenţi (4–16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu- orb, controlat cu placebo, care a inclus 198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament de 14 săptămâni. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză fixă de levetiracetam de 60 mg/kg şi zi, administrată în două doze zilnice.

Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin 6 luni, iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin un an.

Pentru sugari şi copii (1 lună–4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50 mg/kg soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu s-a utilizat o doză de 20 mg/kg şi zi care se creşte până la 40 mg/kg şi zi pentru sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi şase luni şi doza de 25 mg/kg şi zi care se creşte până la 50 mg/kg şi zi pentru sugarii şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s-a administrat în două prize.

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost procentul de pacienţi care au răspuns la tratament

(procentul de pacienţi cu reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale comparativ cu valorile iniţiale), evaluată de un examinator central orb, utilizând o înregistrare EEG video timp de 48 de ore. Analiza eficacităţii s-a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel puţin 24 de ore de înregistrări video EEG atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost consideraţi ca răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de vârstă. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 6 luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 1 an.

35 de sugari cu vârste mai mici de 1 an cu crize convulsive parţiale au fost expuşi în studii clinice placebo- controlate, dintre care numai 13 au avut vârste mai mici de 6 luni.

Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie nou diagnosticaţi, începând cu vârsta de 16 ani

Eficacitatea levetiracetamului în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu braţe paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC) la care au participat

576 pacienţi cu vârstă de 16 ani sau peste, având epilepsie nou sau recent diagnosticată. Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu fie crize convulsive parţiale neprovocate, fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţilor li s-a administrat aleator fie carbamazepină EC 400– 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000–3000 mg pe zi, pe o durată de până la 121 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic.

La 73,0% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină EC nu s-au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele două grupe de tratament a fost de 0,2% (IÎ 95%: -7,8 8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 58,5% dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină EC).

Într-un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi întrerupt la un număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adăugată cu levetiracetam (36 pacienţi adulţi din 69).

Terapia adăugată în crizele mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă adulţi şi adolescenţi

începând cu vârsta de 12 ani

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu–orb, controlat cu placebo, cu o durată de 16 săptămâni, la pacienţi în vârstă de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizată idiopatică,

prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacienţilor au fost încadraţi cu diagnosticul de Epilepsie Mioclonică Juvenilă.

În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două doze. S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate săptămânal la 58,3% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 23,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Prin

continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice cel puţin 6 luni şi 21,0% nu au mai avut crize mioclonice cel puţin un an.

Terapia adăugată în crizele tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată de 24 săptămâni, care a inclus pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie generalizată idiopatică având crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate în diferite sindroame (epilepsie mioclonică juvenilă, epilepsia de tip absenţă juvenilă, epilepsia de tip absenţă a copilului, epilepsia cu crize tonico-clonice la trezire). În acest studiu, levetiracetam a fos utilizat în doze zilnice de 3000 mg pentru adulţi şi adolescenţi şi de 60 mg/kg şi zi pentru copii, administrat în două prize pe zi.

S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG calculate săptămânal la 72,2% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 45,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin 6 luni şi 31,5% nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin un an.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Levetiracetamul este un compus foarte solubil şi permeabil. Profilul farmacocinetic este liniar, cu variabilitate intra- şi interindividuală mică. Nu există o modificare a clearance-ului după administrări repetate. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau ritm circadian. Profilul farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel al pacienţilor cu epilepsie.

Din cauza faptului că viteza absorbţiei este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată din doza de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată ca mg/kg. De aceea, nu este necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice de levetiracetam.

S-a observat o corelaţie seminificativă atât la adulţi cât şi la copii între concentraţia plasmatică şi cea de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi 1,7 pentru comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale).

Adulţi şi adolescenţi

Absorbţie

Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea după administrare orală este apropiată de 100%.

Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se obţine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se obţine după 2 zile de administrare de două ori pe zi.

Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) atinge valoarea de 31 µg/ml, respectiv 43 µg/ml, după administrarea unei doze de 1000 mg o dată pe zi, respectiv de 2 ori pe zi.

Gradul absorbţiei nu depinde de doză şi nu este modificat de consumul de alimente.

Distribuţie

Nu există date privind distribuţia tisulară la om.

Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său activ nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice (< 10%). Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5–0,7 l/kg, o valoare apropiată de volumul total al apei în organism.

Metabolizare

Levetiracetamul nu este metabolizat în proporţie mare la om. Calea metabolică principală (24% din doza administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producerea metabolitului principal, ucb L057 nu se realizează pe calea izoenzimelor citocromului hepatic P450. Hidroliza grupării acetamidă a fost observată într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine. Metabolitul

ucb L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6% din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului pirolidonic

(0,9% din doză). Alţi metaboliţi neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză.

Nu s-a observat o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său primar.

In vitro s-a observat că levetiracetamul şi metabolitul său principal nu inhibă activitatea izoenzimelor citocromului hepatic P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transferazei (UGT1A1 şi UGT1A6) şi epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenţează in vitro glucuronoconjugarea acidului valproic.

În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2, SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele in vitro şi datele despre interacţiunile in vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi warfarină indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă in vivo. De aceea, interacţiunea Keppra cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică la adult este de 7 ± 1 ore şi nu variază în funcţie de doză, cale de administrare sau administrare repetată. Clearance-ul mediu total pentru levetiracetam este de 0,96 ml/min

şi kg.

Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95% din doză (aproximativ 93% este excretat în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă aproximativ 0,3% din doză. Excreţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său principal, reprezintă aproximativ 66%, respectiv 24% din doză, în primele 48 ore.

Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este 0,6 şi, respectiv 4,2 ml/min şi kg, indicând faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară ulterioară şi că metabolitul principal este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei.

Vârstnici

La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore), din cauza scăderii funcţiei renale la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Atât clearance-ul aparent total al levetiracetamului cât şi cel al metabolitului său principal sunt corelate cu clearance-ul creatininei. Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2) se recomandă ajustarea dozei zilnice de întreţinere de Keppra, în funcţie de clearance-ul creatininei.

La subiecţii cu boală renală în stadiu final cu anurie, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de aproximativ 25 ore în perioada dintre două şedinţe de dializă, respectiv de 3,1 ore în cadrul aceleiaşi şedinţe de dializă.

Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51% în cadrul unei sesiuni de dializă cu durata de 4 ore.

Insuficienţă hepatică

La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu s-au observat modificări semnificative ale clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50% ca urmare a insuficienţei renale concomitente (vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi

Copii (4–12 ani)

După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copii cu epilepsie (6-12 ani), timpul de

înjumătăţire plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul aparent total, ajustat în funcţie de greutate a fost cu 30% mai mare decât la adulţii cu epilepsie.

După administrarea de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (între 4 şi 12 ani) levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă se obţine la 0,5 până la1 oră de la administrare. S-a obsrvat o creştere liniară şi proporţională cu doza a concentraţiei plasmatice maxime şi ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore, iar clearance-ul aparent total de 1,1 ml/min şi kg.

Sugari şi copii (1 lună-4 ani)

După administrarea la copii cu epilepsie (1 lună-4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală

100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid, iar concentraţia plasmatică maximă s-a obţinut la aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţă de adulţi (7,2 ore) şi un clearance aparent mai rapid (1,5 ml/min şi kg) decât la adulţi (0,96 ml/min şi kg).

Într-o analiză farmacocinetică populaţională efectuată la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 16 ani, greutatea corporală a fost corelată semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut cu creşterea greutăţii corporale) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o influenţă asupra ambilor parametri. Acest efect a fost marcat la sugari şi s-a redus cu înaintarea în vârstă, devenind nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.

În ambele analize farmacocinetice populaţionale, a existat o creştere de aproximativ 20% a clearance-ului aparent al levetiracetamului, când a fost administrat concomitent cu un medicament antiepileptic inductor enzimatic.

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogenic.

Reacţii adverse neobservate în studii clinice, dar observate în cadrul studiilor la şobolan şi în proporţie mai mică la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la om şi cu posibilă relevanţă clinică, au fost modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum sunt: creştere a masei hepatice, hipertrofie centrolobulară, infiltrare grasă şi creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice.

Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi performanţei reproductive la masculii şi femelele de şobolan la doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală) la genitori şi la generaţia F1 de urmaşi.

Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltare embrio-fetală (DEF) la şobolani, utilizând doze de 400, 1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într-unul dintre cele 2 studii DEF, la administrarea dozei de 3600 mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetuşilor, asociată cu o creştere limitată a anomaliilor /tulburărilor minore ale scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra mortalităţii embrionului şi nicio creştere a incidenţei malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse

(NOAEL) a fost de 3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg şi zi pentru fetus.

Au fost efectuate patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală la iepuri, utilizând doze de 200, 600,

800, 1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate maternă marcată şi o scădere a greutăţii fetuşilor, asociate cu o incidenţă crescută a fetuşilor cu anomalii cardiovasculare/scheletice. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost < 200 mg/kg şi zi pentru femele şi de 200 mg/kg şi zi pentru fetus (echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală).

Un studiu cu privire la dezvoltarea peri- şi postnatală a fost efectuat la şobolani, utilizând levetiracetam în doze de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost ≥ 1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşterea şi dezvoltarea puilor F1 până la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală).

Studii efectuate la nou-născuţii şi puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6-17 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală) au demonstrat că nu au fost observate reacţii adverse cu privire la vreunul dintre criteriile standard de dezvoltare sau maturizare.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

Croscarmeloză sodică

Macrogol 6000

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Film:

Alcool polivinilic parţial hidrolizat

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3350

Talc

Lac indigo carmin aluminiu (E 132).

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Comprimatele filmate Keppra 250 mg sunt ambalate în blistere de aluminiu/PVC, introduse în cutii conţinând câte 20, 30, 50, 60, 100 de comprimate filmate şi ambalaje multiple conţinând 200 (2 ambalaje de 100) comprimate filmate.

Comprimatele filmate Keppra 250 mg sunt ambalate în blistere unidoză, perforate, de aluminiu/PVC, introduse în cutii conţinând câte 100 x 1 comprimat filmat.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgia

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/00/146/001

EU/1/00/146/002

EU/1/00/146/003

EU/1/00/146/004

EU/1/00/146/005

EU/1/00/146/029

EU/1/00/146/034

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 29 septembrie 2000

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 August 2015

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

11/2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu/

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Keppra 500 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 500 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Formă alungită, culoare galbenă, 16 mm, având marcat codul “ucb 500” pe una din feţe.

Linia mediană este numai pentru a facilita ruperea în vederea înghiţirii mai uşoare şi nu pentru divizarea în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Keppra este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulţi şi adolescenţi cu epilepsie nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani.

Keppra este indicată ca terapie adăugată

în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.

în tratamentul crizelor mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă adulţi şi adolescenţi

începând cu vârsta de 12 ani.

în tratamentul crizelor tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu Epilepsie Generalizată Idiopatică adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Monoterapie la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 16 ani

Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 250 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută după două săptămâni la o doză terapeutică iniţială de 500 mg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul clinic, doza poate fi ulterior mărită cu câte 250 mg de două ori pe zi, doza fiind administrată la interval de două săptămâni, până la o doză maximă de 1500 mg de două ori pe zi.

Terapie adăugată la adulţi (≥18 ani) şi adolescenţi (12-17 ani), cu greutate de 50 kg sau peste

Doza terapeutică iniţială este de 500 mg, de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul din prima zi.

În funcţie de răspunsul clinic şi de tolera, doza zilnică poate fi crescută până la 1500 mg de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu câ 500 mg de două ori pe zi, doza fiind administrată la interval de două până la patru săptămâni.

Întreruperea tratamentului

Dacă administrarea de levetiracetam trebuie oprită, se recomandă întrerupere treptată (de exemplu la adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 de kg: diminuări cu câte 500 mg, de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni; la sugari cu vârsta mai mare de 6 luni, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 10 mg/kg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni; la sugari (cu vârsta mai mică de 6 luni), diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 7 mg/kg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (peste 65 ani)

La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi, mai jos, ”Insuficienţă renală”).

Insuficienţă renală

Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.

Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după cum este indicat. Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (CLcr) exprimat în ml/min. Acesta poate fi estimat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste, pornind de la concentraţia creatininei plasmatice (mg/dl), după următoarea formulă:

 

[140vârsta(ani)]xgreutatea (kg)

CLcr (ml/min) =

--------------------------------------------- (x 0,85 pentru femei)

 

72xcreatininaplasmatică (mg/dl)

Apoi CLcr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează:

CLcr (ml/min şi 1,73 m2) =

CLcr(ml/min)

------------------------ x 1,73

 

SCsubiect (m 2 )

Ajustarea dozei la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu greutate de 50 kg sau peste, cu insuficienţă renală: GrupClearance-ulDoze şi frecvenţă

creatininei

(ml/min şi 1.73 m2)

Funcţie renală normală

> 80

Insuficienţă renală uşoară

50-79

Insuficienţă renală moderată

 

Insuficienţă renală severă

30-49

Pacienţi cu boală renală în

< 30

stadiu terminal care

 

efectuează şedinţe de

 

dializă(1)

-

500 până la 1500 mg de două ori pe zi 500 până la 1000 mg de două ori pe zi

250 până la 750 mg de două ori pe zi 250 până la 500 mg de două ori pe zi

500 până la 1000 mg o dată pe zi (2)

(1)În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg.

(2)După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 250 mg până la 500 mg.

La copii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale deoarece eliminarea acestuia este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe rezultatele unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală.

Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, CLcr în ml/min şi 1,73 m2 poate fi evaluat din determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz):

înălţimea (cm) x ks

CLcr (ml/min şi 1,73 m2) = ------------------------------------

creatinină plasmatică (mg/dl)

ks = 0,45 la sugari până la 1 an; ks = 0,55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani şi adolescenţi de sex feminin; ks = 0,7 pentru adolescenţii de sex masculin.

Ajustarea dozei la sugari, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg, cu insuficienţă renală:

Grup

Clearance-ul

Doze şi frecvenţă (1)

 

creatininei

Sugari cu vârsta cuprinsă

Suagri cu vârsta cuprinsă între 6

 

(ml/min şi

între 1 lună şi 6 luni

şi 11 luni, copii mici (12-23

 

1,73m2)

 

luni), copii şi adolescenţi cu

 

 

 

greutatea sub 50 kg

Funcţie renală

> 80

7 până la 21 mg/kg (0,07

10 până la 30 mg/kg (0,10 până

normală

 

până la 0,21 ml/kg) de

la 0,30 ml/kg) de două ori pe zi

 

 

două ori pe zi

 

Insuficienţă renală

50-79

7 până la 14 mg/kg (0,07

10 până la 20 mg/kg (0,10 până

uşoară

 

până la 0,14 ml/kg) de

la 0,20 ml/kg) de două ori pe zi

 

 

două ori pe zi

 

Insuficienţă renală

30-49

3,5 până la 10,5 mg/kg

5 până la 15 mg/kg (0,05 până la

moderată

 

(0,035 până la 0,105

0,15 ml/kg) de două ori pe zi

 

 

ml/kg) de două ori pe zi

 

Insuficienţă renală

< 30

3,5 până la 7 mg/kg

5 până la 10 mg/kg (0,05 până la

severă

 

(0,035 până la 0,07 ml/kg)

0,10 ml/kg) de două ori pe zi

 

 

de două ori pe zi

 

Pacienţi cu boală

--

7 până la 14 mg/kg (0,07

10 până la 20 mg/kg (0,10 până

renală în stadiu

 

până la 0,14 ml/kg) o dată

la 0,20 ml/kg) o dată pe zi (3)(5)

terminal care

 

pe zi (2) (4)

 

efectuează şedinţe

 

 

 

de dializă

 

 

 

(1)Keppra soluţie orală trebuie utilizat în cazul dozelor sub 250 mg, pentru doze care nu sunt multipli de 250 mg atunci când nu se poate atinge doza recomandată administrând mai multe comprimate

şi în cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele filmate.

(2)În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).

(3)În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(4)După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la 0,07 ml/kg).

(5)După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10 ml/kg).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală. De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere atunci când clearance-ul creatininei este <60 ml/min şi 1,73 m2.

Copii şi adolescenţi

Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia, cea mai adecvată în funcţie de vârstă, de greutate şi doză.

Comprimatul filmat nu este adecvat pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. Keppra soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru sugari. În plus, comprimatele filmate nu sunt adecvate pentru începerea tratamentului la copii cu greutatea mai mică de 25 kg, pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor sub 250 mg. În toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat Keppra soluţie orală.

Monoterapie

Siguranţa şi eficacitatea Keppra în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani nu au fost încă stabilite.

Nu există date disponibile.

Terapie adăugată la sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii (2 până la 11 ani) şi adolescenţi (12 până la17 ani) cu greutate sub 50 kg

Keppra soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani.

Pentru copii cu vârsta de 6 ani şi mai mare, Keppra soluţie orală trebuie utilizat pentru doze mai mici de

250 mg, pentru doze care nu sunt multipli de 250 mg atunci când doza recomandată nu poate fi atinsă luând mai multe comprimate şi în cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele filmate.

Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace. Doza de iniţiere pentru un copil sau adolescent cu greutatea de 25 de kg trebuie să fie 250 mg de două ori pe zi, cu o doză maximă de 750 mg de două ori pe zi. Dozele recomandate la copii şi adolescenţi cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare celor pentru adulţi.

Tratament adjuvan la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni

Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată la sugari.

Mod de administrare

Comprimatele filmate trebuie administrate pe cale orală, înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid, şi pot fi administrate cu sau fără alimente. Doza zilnică este administrată în două prize egale.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitatea la substanţa activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Insuficienţa renală

Administrarea levetiracetam la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de alegerea dozei (vezi pct.

4.2).

Afecţiune renală acută

Utilizarea levetiracetamului a fost foarte rar asociată cu o afecţiune renală acută, cu un timp până la debut variind de la câteva zile la câteva luni.

Hemoleucogramă

În general, la începutul tratamentului, au fost descrise cazuri rare de scădere a numărului de celule sanguine (neutropenie, agranulocitoză, leucopenie, trombocitopenie și pancitopenie) în asociere cu administrarea levetiracetamului. Se recomandă efectuarea hemoleucogramei completela pacienţii care prezintă slăbiciune importantă, febră cu valori mari, infecții recurente sau tulburări de coagulare (vezi pct. 4.8).

Suicid

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de pacienţi) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

Copii şi adolescenţi

Comprimatul filmat nu este adecvat utilizării la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani.

Datele disponibile la copii, nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii. Totuşi, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi potenţialului fertil.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Medicamente antiepileptice

Datele din studiile clinice desfaşurate înainte de punerea pe piaţă efectuate la adulţi indică faptul că levetiracetam nu influenţează concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice (fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că aceste medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetam.

În concordanţă cu datele obţinute la pacienţii adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor la care s-a administrat levetiracetam în doze de până la 60 mg/kg zilnic, nu au existat dovezi de interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.

O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (4-17 ani) cu epilepsie a confirmat că terapia adăugată cu levetiracetam administrat oral nu a influenţat concentraţia plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei şi valproatului administrate concomitent. Totuşi, datele existente sugerează că, în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice inductoare enzimatice cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor.

Probenecid

Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), un agent blocant al secreţiei tubulare renale, inhibă clearance-ul renal al metabolitului principal, dar nu şi pe cel al levetiracetamului. Totuşi, concentraţia plasmatică a acestui metabolit rămâne scăzută.

Metotrexat

S-a raportat că administrarea concomitentă de levetiracetam şi metotrexat diminuează clearence-ul metotrexatului, având ca rezultat o concentraţie sanguină crescută/prelungită a metotrexatului până la

valori potenţial toxice. Concentraţiile sanguine ale metotrexatului şi levetiracetamului trebuiemonitorizate atent la pacienţii trataţi concomitent cu cele două medicamente.

Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice

O doză zilnică de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi progesteronul) nu au fost modificaţi. O doză zilnică de 2000 mg levetiracetam nu a modificat farmacocinetica digoxinei şi warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat. Administrarea concomitentă cu digoxină, contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat farmacocinetica levetiracetamului.

Laxative

Au existat raportări izolate despre diminuarea eficacităţii levetiracetamului atunci când laxativul osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. De aceea macrogolul nu trebuie administrat pe cale orală cu o oră înainte şi o oră după administrarea levetiracetamului.

Alimente şi alcool etilic

Cantitatea de levetiracetam absorbită nu a fost modificată de ingestia concomitentă de alimente, dar viteza absorbţiei a fost uşor redusă.

Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcool etilic.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele post-autorizare din mai multe registre prospective referitoare la sarcină au furnizat dovezi privind rezultatul la peste 1.000 de femei expuse la monoterapie cu levetiracetam în cursul primului trimestru de sarcină. Privite global, aceste date nu sugerează o creştere substanţială a riscului de malformaţii congenitale majore, deşi un risc teratogen nu poate fi complet exclus. Tratamentul cu mai multe medicamente antiepileptice se asociază cu un risc mai mare de malformaţii congenitale, comparativ cu monoterapia şi, de aceea, trebuie luată în considerare monoterapia. Studiile la animale au arătat existenţa unei toxicităţi asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.5.3).

Nu se recomandă administrarea Keppra în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu folosesc contraceptive, decât dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţia plasmatică a levetiracetamului. A fost observatǎ scăderea concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Aceasta scădere este mai pronunţată în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcinǎ (până la 60% din concentraţia plasmatică iniţială înainte de sarcină). La gravidele tratate cu levetiracetam trebuie sǎ se asigure o urmǎrire clinicǎ adecvatǎ. Întreruperea tratamentului antiepileptic poate determina o agravare a bolii, periculoasă atât pentru mamă cât şi pentru făt.

Alăptarea

Levetiracetamul se elimină în laptele uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în cursul tratamentului. Cu toate acestea, dacǎ tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alǎptǎrii, raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie cântǎrit luând în considerare importanţa alǎptǎrii.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice; nu se cunoaşte riscul potenţial la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Levetiracetam are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în special la începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul sistemului nervos central.

De aceea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până când nu se stabilileşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este afectată.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi ameţeli. Profilul reacţiilor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce provin din studii clinice controlate placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de 3416 pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studiile de extensie corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă. Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă (pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse observate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari >1 lună) şi din experienţa după punerea pe piaţă sunt prezentate în următorul tabel, în funcţie de sistemul afectat şi de frecvenţă. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii şi frecvenţa lor este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (<1/10000).

Clasificarea

 

Categoria de frecvenţă

 

MedDRA ASO

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare

Infecţii şi

rino-faringită

 

 

infecţii

infestări

 

 

 

 

Tulburări

 

 

trombocitopenie

pancitopenie,

hematologice şi

 

 

leucopenie

neutropenie,

limfatice

 

 

 

agranulocitoză

Tulburări ale

 

 

 

Reacţie adversă

sistemului

 

 

 

indusă de

imunitar

 

 

 

medicament, asociată

 

 

 

 

cu eozinofilie şi

 

 

 

 

simptome sistemice

 

 

 

 

(Drug reaction with

 

 

 

 

eosinophilia and

 

 

 

 

systemic symptoms,

 

 

 

 

DRESS),

 

 

 

 

Hipersensibilitate

 

 

 

 

(inclusiv angioedem

 

 

 

 

şi anafilaxie).

Tulburări

 

anorexie

scădere ponderală,

hiponatremie

metabolice şi de

 

 

creştere ponderală

 

nutriţie

 

 

 

 

Tulburări

 

depresie, ostilitate/

tentativă de suicid,

suicid reuşit,

psihice

 

agresivitate,

ideaţie suicidară,

tulburări de

 

 

anxietate,

tulburări psihotice,

personalitate,

 

 

insomnie,

comportament

tulburări ale gândirii

Clasificarea

 

Categoria de frecvenţă

 

MedDRA ASO

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare

 

 

nervozitate/iritabili-

anormal, halucinaţii,

 

 

 

tate

furie, stare

 

 

 

 

confuzională, atac

 

 

 

 

de panică, labilitate

 

 

 

 

emoţională/modifică

 

 

 

 

ri ale dispoziţiei,

 

 

 

 

agitaţie

 

Tulburări ale

somnolenţă,

convulsii, tulburări

amnezie, afectarea

coreoatetoză,

sistemului

cefalee

de echilibru,

memoriei, tulburări

diskinezie,

nervos

 

ameţeli, letargie,

de

hiperkinezie

 

 

tremor

coordonare/ataxie,

 

 

 

 

parestezii, tulburări

 

 

 

 

de atenţie

 

Tulburări

 

 

diplopie, vedere

 

oculare

 

 

înceţoşată

 

Tulburări

 

vertij

 

 

acustice şi

 

 

 

 

vestibulare

 

 

 

 

Tulburări

 

tuse

 

 

respiratorii,

 

 

 

 

toracice şi

 

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

Tulburări gastro-

 

dureri abdominale,

 

pancreatită

intestinale

 

diaree, dispepsie,

 

 

 

 

vărsături, greaţă

 

 

Tulburări

 

 

rezultate anormale

insuficienţă hepatică,

hepato-biliare

 

 

ale testelor

hepatită

 

 

 

funcţionale hepatice

 

Tulburări renale

 

 

 

afecţiune renală acută

şi ale căilor

 

 

 

 

urinare

 

 

 

 

Afecţiuni

 

erupţii cutanate

alopecie, eczemă,

necroliză epidermică

cutanate şi ale

 

tranzitorii

prurit

toxică, sindrom

ţesutului

 

 

 

Stevens-Johnson,

subcutanat

 

 

 

eritem polimorf

Tulburări

 

 

slăbiciune

rabdomioliză şi

musculo-

 

 

musculară, mialgie

valoare serică

scheletice şi ale

 

 

 

crescută a

ţesutului

 

 

 

creatinfosfokinazei*

conjunctiv

 

 

 

 

Tulburări

 

astenie/fatigabilita-

 

 

generale şi la

 

te

 

 

nivelul locului

 

 

 

 

de administrare

 

 

 

 

Leziuni,

 

 

leziuni

 

intoxicaţii şi

 

 

 

 

complicaţii

 

 

 

 

legate de

 

 

 

 

procedurile

 

 

 

 

utilizate

 

 

 

 

* Prevalența este semnificativ mai mare la pacienții japonezi, în comparație cu pacienții non-japonezi.

Cazurile de encefalopatie au fost rar observate după administrarea levetiracetamului. Aceste reacții adverse au apărut, în general, la începutul tratamentului (la câteva zile până la câteva luni) și au fost reversibile după întreruperea tratamentului.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetam este administrat în asociere cu topiramat.

În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu levetiracetam. În câteva cazuri de pancitopenie a fost identificată supresia măduvei hematogene.

Copii şi adolescenţi

Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci (60) dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Un număr total de 645 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în cadrul studiilor controlate placebo şi al studiilor deschise de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în cadrul studiilor controlate placebo. Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date se adaugă experienţa utilizării levetiracetam de după punerea pe piaţă.

În plus, 101 sugari cu vârste mai mici de 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă post-autorizare. Nu s-au identificat motive noi de îngrijorare privind siguranţa pentru sugarii cu vârste mai mici de 12 luni cu epilepsie.

Profilul reacţiilor adverse la levetiracetam este în general similar pentru toate categoriile de vârstă şi indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din studiile clinice controlate placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetam la adulţi, cu excepţia reacțiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii şi adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile adverse raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă au fost următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări ale dispoziţiei (frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%), comportament anormal (frecvent,

5,6%) şi letargie (frecvent, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare (frecvent, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă.

Un studiu clinic, dublu-orb, controlat placebo cu un protocol de non-inferioritate, privind evaluarea siguranţei la copii și adolescenți a evaluat efectele cognitive şi neuropsihologice ale tratamentului cu levetiracetam la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale. S-a demonstrat că Keppra nu a fost diferit faţă de placebo (non-inferioritate) în ceea ce priveşte modificarea valorilor iniţiale ale scorului „Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite” în populaţia per protocol. Rezultatele referitoare la funcţiile comportamentale şi emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu levetiracetam, aşa cum a fost măsurat printr-o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un instrument validat (CBCL – Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach). Cu toate acestea, subiecţii la care s-a administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe termen lung, nu au prezentat o agravare, în medie, a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special estimările comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

În cazul supradozajului cu Keppra s-au observat somnolenţă, agitaţie, agresivitate, reducerea gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.

Abordarea terapeutică în caz de supradozaj

În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau inducerea emezei. Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu levetiracetam, tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializa. Prin dializă se îndepărtează 60% din levetiracetam şi 74% din metabolitul principal.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.

Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-pirolidină acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.

Mecanism de acţiune

Mecanismul de acţiune al levetiracetamului este încă necunoscut. Experimentele in vitro şi in vivo sugerează că levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia normală. Studiile in vitro arată că levetiracetamul influenţează concentraţiile intraneuronale de Ca2+, prin inhibarea parţială a curentului de Ca2+ tip N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele intraneuronale.

În plus are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină indusă de zinc şi β- carboline. Mai mult, studii in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un situs specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice, considerat a fi implicat în fuziunea veziculelor şi exocitoza neurotransmiţătorilor.

Afinitatea levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest situs se corelează cu potenţa lor ca protectoare anticonvulsivante într-un model de epilepsie audiogenă indus la şoarece. Aceste date sugerează că interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice pare să contribuie la mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.

Efecte farmacodinamice

În studiile efectuate la animale de laborator, levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia crizelor parţiale şi primare generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv. La om, s-a observat o acţiune atât în crizele epileptice parţiale cât şi în cele generalizate (descărcare

epileptiformă/răspuns fotoparoxistic), ce a confirmat spectrul larg de acţiune al profilului farmacologic al levetiracetamului.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Terapie adăugată în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1lună.

Pentru pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu – orb, controlate placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două prize,

cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni. Într-o analiză comună a rezultatelor, s-a observat o scădere cu cel puţin 50% - faţă de evaluarea iniţială - a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre pacienţii care au primit doze de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg levetiracetam şi 12,6% dintre pacienţii care au primit placebo.

Copii şi adolescenţi

Pentru copii și adolescenți (4 – 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu- orb, controlat placebo, care a inclus 198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament de 14 săptămâni. În acest studiu, pacienţii au primit o doză fixă de levetiracetam de 60 mg/kg/zi, administrată în două doze zilnice.

Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii care au primit placebo s-a înregistrat o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin 6 luni, iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin un an.

Pentru sugari şi copii (1lună – 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu- orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50 mg/kg soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu s-a utilizat o doză de 20 mg/kg şi zi care se creşte până la 40 mg/kg şi zi pentru sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi şase luni şi doza de 25 mg/kg şi zi care se creşte până la 50 mg/kg şi zi pentru sugarii şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s-a administrat în două prize.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost procentul de pacienţi care au răspuns la tratament (procentul de pacienţi cu reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale comparativ cu valorile iniţiale), evaluată de un examinator central orb, utilizând o înregistrare EEG video timp de 48 de ore. Analiza eficacităţii s-a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel puţin 24 de ore de înregistrări video EEG atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost consideraţi ca răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de vârstă. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 6 luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 1 an.

35 de sugari cu vârste mai mici de 1 an cu crize convulsive parţiale au fost expuşi în studii clinice placebo- controlate, dintre care numai 13 au avut vârste mai mici de 6 luni.

Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie nou diagnosticaţi, începând cu vârsta de 16 ani.

Eficacitatea levetiracetamului în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu braţe paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (CR) la care au participat 576 pacienţi cu vârstă de 16 ani sau peste, având epilepsie nou sau recent diagnosticată. Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu fie crize convulsive parţiale neprovocate, fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţii au primit aleator fie carbamazepină CR 400 – 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durată de până la 121 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic. La 73,0% dintre pacienţii care au primit levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii care au primit carbamazepină CR nu s-au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele două grupe de tratament a fost de 0,2% (95% IC: -7,8 8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi au rămas fără crize timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţii care au primit levetiracetam şi 58,5% dintre pacienţii care au primit carbamazepină CR).

Într-un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi întrerupt la un număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adjuvantă cu levetiracetam ( 36 pacienţi adulţi din 69).

Trament adjuvant în crizele mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă adulţi şi adolescenţi

începând cu vârsta de 12 ani

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu – orb, controlat placebo, cu o durată de 16 săptămâni, la pacienţi în vârstă de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizată idiopatică, prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacienţilor au fost încadraţi drept Epilepsie Mioclonică Juvenilă.

În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două doze.

S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate săptămânal la 58,3% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 23,3% dintre pacienţii care au primit placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice cel puţin 6 luni şi 21,0% nu au mai avut crize mioclonice cel puţin un an.

Terapie adăugată în crizele tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată idiopatică adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat placebo, pe o durată de 24 săptămâni, cu pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie generalizată idiopatică având crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate în diferite sindroame (epilepsie mioclonică juvenilă, epilepsia de tip absenţă juvenilă, epilepsia de tip absenţă a copilului, epilepsia cu crize tonico-clonice la trezire). În acest studiu, levetiracetam a fos utilizat în doze zilnice de 3000 mg pentru adulţi şi adolescenţi şi de 60 mg/kg/zi pentru copii, administrat în două prize pe zi.

S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG calculate săptămânal la 72,2% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 45,2% dintre pacienţii care au primit placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin 6 luni şi

31,5% nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin un an.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Levetiracetamul este un compus foarte solubil şi permeabil. Profilul farmacocinetic este liniar, cu variabilitate intra- şi interindividuală mică. Nu există o modificare a clearance-ului după administrări repetate. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau ritm circadian. Profilul farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel al pacienţilor cu epilepsie.

Din cauza faptului că viteza absorbţiei este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată din doza de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată ca mg/kg. De aceea nu este necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice de levetiracetam.

S-a observat o corelaţie seminificativă atât la adulţi cât şi la copii între concentraţia plasmatică şi cea de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi 1,7 pentru comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale).

Adulţi şi adolescenţi

Absorbţie

Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea după administrare orală este apropiată de 100%.

Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se obţine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se obţine după 2 zile de administrare de două ori pe zi.

Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) atinge valoarea de 31 µg/ml, respectiv 43 µg/ml, după administrarea unei doze de 1000 mg o dată pe zi, respectiv de 2 ori pe zi.

Gradul absorbției nu depinde de doză şi nu este modificat de consumul de alimente.

Distribuţie

Nu există date privind distribuţia tisulară la om.

Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său activ nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice (<10%). Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/kg, o valoare apropiată de volumul total al apei în organism.

Metabolizare

Levetiracetamul nu este metabolizat în proporție mare la om. Calea metabolică principală (24% din doza administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producerea metabolitului principal, ucb L057, nu se realizează pe calea izomerazelor citocromului hepatic P450. Hidroliza grupării acetamidă a fost observată într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine. Metabolitul ucb

L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6% din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului pirolidonic

(0,9% din doză). Alţi metaboliți neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză.

Nu s-a observat o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său primar.

In vitro s-a observat că levetiracetamul şi metabolitul său principal nu inhibă activitatea izoenzimelor citocromului hepatic P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transferazei (UGT1A1 şi UGT1A6) şi epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenţează in vitro glucuronoconjugarea acidului valproic.

În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2, SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele in vitro şi datele despre interacţiunile in vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi warfarină indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă in vivo. De aceea, interacţiunea Keppra cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică la adult, este de 7 ± 1 ore şi nu variază în funcţie de doză, cale de administrare sau administrare repetată. Clearance-ul mediu total pentru levetiracetam este de 0,96 ml/min

şi kg.

Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95% din doză (aproximativ 93% este excretat în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă aproximativ 0,3% din doză. Excreţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său principal, reprezintă aproximativ 66%, respectiv 24% din doză, în primele 48 ore.

Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este 0,6 şi respectiv 4,2 ml/min şi kg, indicând faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară ulterioară şi că metabolitul primar este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă.

Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei.

Vârstnici

La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore), din cauza scăderii funcţiei renale la acest grup de pacienți (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Atât clearence-ul aparent total al levetiracetamului, cât şi cel al metabolitului său principal sunt corelate cu clearance-ul creatininei. Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2) se recomandă ajustarea dozei zilnice de întreţinere de Keppra, în funcţie de clearance-ul creatininei.

La subiecţii cu boală renală în stadiul final cu anurie, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de aproximativ 25 ore, în perioada dintre două sedinţe de dializă, respectiv de 3,1 ore în cadrul aceleiaşi şedinţe de dializă.

Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51%, în cadrul unei sesiuni de dializă cu durata de 4 ore.

Insuficienţă hepatică

La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu s-au observat modificări semnificative ale clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50% ca urmare a insuficienţei renale concomitente (vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi

Copii (4 – 12 ani)

După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copii cu epilepsie (6 - 12 ani), timpul de

înjumătăţire plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul aparent total ajustat în funcţie de greutate a fost cu 30% mai mare decât la adulţii cu epilepsie.

După administrarea de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (între 4 şi 12 ani) levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă se obţine la 0,5 până la 1 oră de la administrare. S-a obsrvat o creştere liniară şi proporţională cu doza a concentraţiei plasmatice maxime şi ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore, iar clearance-ul aparent total de 1,1ml/min şi kg.

Sugari şi copii (1 lună - 4 ani)

După administrarea la copii cu epilepsie (1 lună - 4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală 100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă s-a obţinut la aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţă de adulţi (7,2 ore) şi un clearance aparent mai rapid (1,5 ml/min şi kg) decât la adulţi (0, 96 ml/min şi kg).

Într-o analiză farmacocinetică populaţională, efectuată la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 16 ani, greutatea corporală a fost corelată semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut cu creşterea greutăţii corporale) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o influenţă asupra ambilor parametri. Acest efect a fost marcat la sugari şi s-a redus cu înaintarea în vârstă, devenind nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.

În ambele analize farmacocinetice populaţionale, a existat o creştere de aproximativ 20% a clearance-ului aparent al levetiracetamului, când a fost administrat concomitent cu un medicament antiepileptic inductor enzimatic.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranței, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogenic.

Reacţii adverse neobservate în studii clinice, dar observate în cadrul studiilor la şobolan şi în proporţie mai mică la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la om şi cu posibilă relevanţă clinică,

au fost modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum sunt: creşterea masei hepatice, hipertrofie centrolobulară, infiltrare grasă şi creşterea concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice.

Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi performanţei reproductive la masculii şi femelele de şobolan la doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală), la genitori şi la generaţia F1 de urmași.

Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltare embrio-fetală (DEF) la şobolani, utilizând doze de

400, 1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într-unul dintre cele 2 studii DEF, la administrarea dozei de 3600 mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetușilor, asociată cu o creştere limitată a anomaliilor /tulburărilor minore ale scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra mortalităţii embrionului şi nicio creştere a incidenţei malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse

(NOAEL) a fost de 3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg şi zi pentru fetus.

Au fost efectuate patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală la iepuri, utilizând doze de 200, 600,

800, 1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate maternă marcată şi o scădere a greutăţii fetușilor, asociate cu o incidenţă crescută a fetușilor cu anomalii cardiovasculare/scheletice. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost < 200 mg/kg şi zi pentru femele şi de 200 mg/kg şi zi pentru fetus (echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală).

Un studiu cu privire la dezvoltarea peri- şi postnatală a fost efectuat la şobolani, utilizând levetiracetam în doze de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost ≥ 1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşterea şi dezvoltarea puilor F1 până la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală).

Studii efectuate la nou-născuţii şi puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 –17 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală), au demonstrat că nu au fost observate reacţii adverse cu privire la vreunul dintre criteriile standard de dezvoltare sau maturizare.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

Croscarmeloză sodică

Macrogol 6000

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Film:

Alcool polivinilic parțial hidrolizat

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3350

Talc

Oxid galben de fier (E 172).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Comprimatele filmate Keppra 500 mg sunt ambalate în blistere de aluminiu/PVC, introduse în cutii conţinând câte 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 de comprimate filmate şi ambalaje multiple conţinând 200 (2 ambalaje de 100) comprimate filmate.

Comprimatele filmate Keppra 500 mg sunt ambalate în blistere unidoză, perforate, de aluminiu/PVC, introduse în cutii conţinând câte 100 x 1 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/00/146/006

EU/1/00/146/007

EU/1/00/146/008

EU/1/00/146/009

EU/1/00/146/010

EU/1/00/146/011

EU/1/00/146/012

EU/1/00/146/013

EU/1/00/146/035

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REINNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 29 septembrie 2000

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 August 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

11/2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu/

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Keppra 750 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 750 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conţine 0,19 mg agent colorant galben amurg FCF (E110)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Formă alungită, culoare portocalie, 18 mm, având marcat codul “ucb 750” pe una din feţe.

Linia mediană este numai pentru a facilita ruperea în vederea înghiţirii mai uşoare şi nu pentru divizarea în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Keppra este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulţi şi adolescenţi cu epilepsie nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani.

Keppra este indicată ca terapie adăugată

în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.

în tratamentul crizelor mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă adulţi şi adolescenţi

începând cu vârsta de 12 ani.

în tratamentul crizelor tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu Epilepsie Generalizată Idiopatică adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Monoterapie la adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta peste 16 ani

Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 250 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută după două săptămâni la o doză terapeutică iniţială de 500 mg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul clinic, doza poate fi ulterior mărită cu câte 250 mg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni, până la o doză maximă de 1500 mg de două ori pe zi.

Terapie adăugată la adulţi (≥18 ani) şi adolescenţi (12 - 17 ani,) cu greutate de 50 kg sau peste

Doza terapeutică iniţială este de 500 mg, de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul din prima zi.

În funcţie de răspunsul clinic şi de toleranţă, doza zilnică poate fi crescută până la 1500 mg, de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu câte 500 mg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni.Întreruperea tratamentului

Dacă administrarea de levetiracetam trebuie oprită, se recomandă întrerupere treptată (de exemplu la adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 de kg: diminuări cu câte 500 mg, de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni; la sugari cu vârsta mai mare de 6 luni, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 10 mg/kg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni; la sugari (cu vârsta mai mică de 6 luni), diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 7 mg/kg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (peste 65 ani)

La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi, mai jos, ”Insuficienţă renală”).

Insuficienţă renală

Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.

Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după cum este indicat. Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (CLcr) exprimat în ml/min. Acesta poate fi estimat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste, pornind de la concentraţia creatininei plasmatice (mg/dl), după următoarea formulă:

[140 – vârsta (ani)] x greutatea (kg)CLcr (ml/min) = -----------------------------------------

----- (x 0,85 pentru femei)

72 x creatinina plasmatică (mg/dl)

Apoi CLcr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează:

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min şi 1,73 m2) = ----------------------- x 1,73 SC subiect (m2)

Ajustarea dozei la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu greutate de 50 kg sau peste, cu insuficienţă renală:

Grup

Clearance-ul

Doze şi frecvenţă

 

creatininei

 

 

(ml/min şi 1.73 m2)

 

Funcţie renală normală

> 80

Insuficienţă renală uşoară

50-79

Insuficienţă renală moderată

 

Insuficienţă renală severă

30-49

Pacienţi cu boală renală în

< 30

stadiu terminal

 

care efectuează şedinţe de

 

dializă(1)

-

500 până la 1500 mg de două ori pe zi 500 până la 1000 mg de două ori pe zi

250 până la 750 mg de două ori pe zi 250 până la 500 mg de două ori pe zi

500 până la 1000 mg o dată pe zi (2)

(1)În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg.

(2)După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 250 mg până la 500 mg.

La copii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale deoarece eliminarea acestuia este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe rezultatele unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală.

Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, CLcr în ml/min şi 1,73 m2 poate fi evaluat din determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz):

înălţime (cm) x ks

CLcr (ml/min şi 1,73 m2) = ------------------------------------

creatinină plasmatică (mg/dl)

ks = 0,45 la sugari până la 1 an; ks = 0,55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani şi adolescenţii de sex feminin; ks = 0,7 pentru adolescenţii de sex masculin.

Ajustarea dozei la sugari, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg, cu insuficienţă renală:

Grup

Clearance-ul

Doze şi frecvenţă (1)

 

creatininei

Sugari cu vârsta cuprinsă

Sugari cu vârsta cuprinsă între 6

 

(ml/min şi

între 1 lună şi 6 luni

şi 11 luni, copii mici (12 - 23

 

1,73m2)

 

luni), copii şi adolescenţi cu

 

 

 

greutatea sub 50 kg

Funcţie renală

> 80

7 până la 21 mg/kg (0,07

10 până la 30 mg/kg (0,10 până

normală

 

până la 0,21 ml/kg) de

la 0,30 ml/kg) de două ori pe zi

 

 

două ori pe zi

 

Insuficienţă renală

50-79

7 până la 14 mg/kg (0,07

10 până la 20 mg/kg (0,10 până

uşoară

 

până la 0,14 ml/kg) de

la 0,20 ml/kg) de două ori pe zi

 

 

două ori pe zi

 

Insuficienţă renală

30-49

3,5 până la 10,5 mg/kg

5 până la 15 mg/kg (0,05 până la

moderată

 

(0,035 până la 0,105

0,15 ml/kg) de două ori pe zi

 

 

ml/kg) de două ori pe zi

 

Insuficienţă renală

< 30

3,5 până la 7 mg/kg

5 până la 10 mg/kg (0,05 până la

severă

 

(0,035 până la 0,07 ml/kg)

0,10 ml/kg) de două ori pe zi

 

 

de două ori pe zi

 

Pacienţi cu boală

--

7 până la 14 mg/kg (0,07

10 până la 20 mg/kg (0,10 până

renală în stadiu

 

până la 0,14 ml/kg) o dată

la 0,20 ml/kg) o dată pe zi (3)(5)

terminal care

 

pe zi (2) (4)

 

efectuează şedinţe

 

 

 

dedializă

 

 

 

(1)Keppra soluţie orală trebuie utilizat în cazul dozelor sub 250 mg, pentru doze care nu sunt multipli de 250 mg atunci când nu se poate atinge doza recomandată administrând mai multe comprimate

şi în cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele filmate.

(2)În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).

(3)În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(4)După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la 0,07 ml/kg).

(5)După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10 ml/kg).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală. De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere, atunci când clearance-ul creatininei este <60 ml/min şi 1,73 m2.

Copii şi adolescenţi

Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia cea mai adecvată în funcţie de vârstă, de greutate şi doză.

Comprimatul filmat nu este adecvat pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. Keppra soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru sugari. În plus, comprimatele filmate nu sunt adecvate pentru începerea tratamentului la copii cu greutatea mai mică de 25 kg, pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor sub 250 mg. În toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat Keppra soluţie orală.

Monoterapie

Siguranţa şi eficacitatea Keppra în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani nu au fost încă stabilite.

Nu există date disponibile.

Terapie adăugată la sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii (2 până la 11 ani) şi adolescenţi (12 până la 17 ani) cu greutate sub 50 kg

Keppra soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani.

Pentru copii cu vârsta de 6 ani şi mai mare, Keppra soluţie orală trebuie utilizată pentru doze mai mici de 250 mg, pentru doze care nu sunt multipli de 250 mg atunci când doza recomandată nu poate fi atinsă luând mai multe comprimate şi în cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele filmate.

Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace. Doza de iniţiere pentru un copil sau adolescent cu greutatea de 25 de kg trebuie să fie 250 mg de două ori pe zi, cu o doză maximă de 750 mg de două ori pe zi. Dozele recomandate la copii şi adolescenţi cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare celor pentru adulţi.

Terapie adăugată pentru sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni

Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată la sugari.

Mod de administrare

Comprimatele filmate trebuie administrate pe cale orală, înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid, şi pot fi administrate cu sau fără alimente. Doza zilnică este administrată în două prize egale.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitatea la substanţa activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Insuficienţa renală

Administrarea levetiracetam la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de alegerea dozei (vezi pct. 4.2).

Afecţiune renală acută

Utilizarea levetiracetamului a fost foarte rar asociată cu o afecţiune renală acută, cu un timp până la debut variind de la câteva zile la câteva luni.

Hemoleucogramă

În general, la începutul tratamentului, au fost descrise cazuri rare de scădere a numărului de celule sanguine (neutropenie, agranulocitoză, leucopenie, trombocitopenie și pancitopenie) în asociere cu administrarea levetiracetamului. Se recomandă efectuarea hemoleucogramei completela pacienţii care prezintă slăbiciune importantă, febră cu valori mari, infecții recurente sau tulburări de coagulare (vezi pct. 4.8).

Suicid

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de pacienţi ) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

Copii

Comprimatul filmat nu este adecvat uilizării la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani.

Datele disponibile la copii, nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii. Totuşi, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi potenţialului fertil.

Excipienţi

Keppra 750 mg comprimate filmate conţine agentul colorant E110, care ar putea determina apariţia de reacţii adverse.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Medicamente antiepileptice

Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă efectuate la adulţi indică faptul că levetiracetam nu influenţează concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice (fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că aceste medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetam.

În concordanţă cu datele obţinute la pacienţii adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor la care s-a administrat levetiracetam în doze de până la 60 mg/kg zilnic, nu au existat dovezi de interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.

O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (4-17 ani) cu epilepsie a confirmat că terapia adăugată cu levetiracetam administrat oral nu a influenţat concentraţia plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei şi valproatului administrate concomitent. Totuşi, datele existente sugerează că, în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice inductoare enzimatice cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor.

Probenecid

Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), un agent blocant al secreţiei tubulare renale, inhibă clearance-ul renal al metabolitului principal, dar nu şi pe cel al levetiracetamului. Totuşi, concentraţia plasmatică a acestui metabolit rămâne scăzută.

Metotrexat

S-a raportat că administrarea concomitentă de levetiracetam şi metotrexat diminuează clearence-ul metotrexatului, având ca rezultat o concentraţie sanguină crescută/prelungită a metotrexatului până la

valori potenţial toxice. Concentraţiile sanguine ale metotrexatului şi levetiracetamului trebuie monitorizate atent la pacienţii trataţi concomitent cu cele două medicamente.

Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice

O doză zilnică de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi progesteronul) nu au fost modificaţi. O doză zilnică de 2000 mg levetiracetam nu a modificat farmacocinetica digoxinei şi warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat. Administrarea concomitentă cu digoxină, contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat farmacocinetica levetiracetamului.

Laxative

Au existat raportări izolate despre diminuarea eficacităţii levetiracetamului atunci când laxativul osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. De aceea macrogolul nu trebuie administrat pe cale orală cu o oră înainte şi o oră după administrarea levetiracetamului.

Alimente şi alcool etilic

Cantitatea de levetiracetam absorbită nu a fost modificată de ingestia concomitentă de alimente, dar viteza absorbţiei a fost uşor redusă.

Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcool etilic.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele post-autorizare din mai multe registre prospective referitoare la sarcină au furnizat dovezi privind rezultatul la peste 1.000 de femei expuse la monoterapie cu levetiracetam în cursul primului trimestru de sarcină. Privite global, aceste date nu sugerează o creştere substanţială a riscului de malformaţii congenitale majore, deşi un risc teratogen nu poate fi complet exclus. Tratamentul cu mai multe medicamente antiepileptice se asociază cu un risc mai mare de malformaţii congenitale comparativ cu monoterapia şi, de aceea, trebuie luată în considerare monoterapia. Studiile la animale au arătat existenţa unei toxicităţi asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se recomandă administrarea Keppra în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu folosesc contraceptive, decât dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţia plasmatică a levetiracetamului. A fost observatǎ scăderea concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Aceasta scădere este mai pronunţată în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcinǎ (până la 60% din concentraţia plasmatică iniţială înainte de sarcină). La gravidele, tratate cu levetiracetam trebuie sǎ se asigure o urmǎrire clinicǎ adecvatǎ.

Întreruperea tratamentului antiepileptic poate determina o agravare a bolii, periculoasă atât pentru mamă cât şi pentru făt.

Alăptarea

Levetiracetamul se elimină în laptele uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în cursul tratamentului. Cu toate acestea, dacǎ tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alǎptǎrii, raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie cântǎrit luând în considerare importanţa alǎptǎrii.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice; nu se cunoaşte riscul potenţial la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Levetiracetam are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în special la începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul sistemului nervos-central. De aceea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până când nu se stabilileşte că abilitatea lor pentru aceate activităţi nu este afectată.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi ameţeli. Profilul reacţiilor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce provin din studii clinice controlate placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de 3416 pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studiile de extensie corespunzătoare, de tip deschis, precum şi datele provenite din utilizarea după punerea pe piaţă. Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă (pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse observate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari > 1 lună) şi din experienţa după punerea pe piaţă sunt prezentate în următorul tabel, în funcţie de sistemul afectat şi de frecvenţă. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii şi frecvenţa lor este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi<1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (<1/10000).

Clasificarea

 

Categoria de frecvenţă

 

Foarte

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare

MedDRA ASO

frecvente

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi

rino-faringită

 

 

infecţii

infestări

 

 

 

 

Tulburări

 

 

trombocitopenie

pancitopenie,

hematologice şi

 

 

leucopenie

neutropenie,

limfatice

 

 

 

agranulocitoză

Tulburări ale

 

 

 

Reacţie adversă

sistemului

 

 

 

indusă de

imunitar

 

 

 

medicament,

 

 

 

 

asociată cu

 

 

 

 

eozinofilie şi

 

 

 

 

simptome sistemice

 

 

 

 

(Drug reaction with

 

 

 

 

eosinophilia and

 

 

 

 

systemic symptoms,

 

 

 

 

DRESS),

 

 

 

 

Hipersensibilitate

 

 

 

 

(inclusiv angioedem

 

 

 

 

şi anafilaxie).

Tulburări

 

anorexie

scădereponderală,

hiponatremia

metabolice şi de

 

 

creştere ponderală

 

nutriţie

 

 

 

 

Tulburări

 

depresie, ostilitate/

tentativă de

suicid reuşit,

Clasificarea

 

Categoria de frecvenţă

 

Foarte

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare

MedDRA ASO

frecvente

 

 

 

 

 

 

 

psihice

 

agresivitate,

suicid,ideaţie

tulburări de

 

 

anxietate,

suicidară, tulburări

personalitate,

 

 

insomnie,

psihotice,

tulburări ale

 

 

nervozitate/iritabili-

comportament

gândirii

 

 

tate

anormal, halucinaţii,

 

 

 

 

furie, stare

 

 

 

 

confuzională, atac de

 

 

 

 

panică, labilitate

 

 

 

 

emoţională/modifică-

 

 

 

 

ri ale dispoziţiei,

 

 

 

 

agitaţie

 

Tulburări ale

somnolenţă,

convulsii, tulburări de

amnezie, afectarea

coreoatetoză,

sistemului

cefalee

echilibru, ameţeli,

memoriei, tulburări de

diskinezie,

nervos

 

letargie, tremor

coordonare/ataxie,

hiperkinezie

 

 

 

parestezii, tulburări de

 

 

 

 

atenţie

 

Tulburări

 

 

diplopie, vedere

 

oculare

 

 

înceţoşată

 

Tulburări

 

vertij

 

 

acustice şi

 

 

 

 

vestibulare

 

 

 

 

Tulburări

 

tuse

 

 

respiratorii,

 

 

 

 

toracice şi

 

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

Tulburări gastro-

 

dureri abdominale,

 

pancreatită

intestinale

 

diaree, dispepsie,

 

 

 

 

vărsături, greaţă

 

 

Tulburări

 

 

rezultate anormale ale

insuficienţă

hepato-biliare

 

 

testelor funcţionale

hepatică, hepatită

 

 

 

hepatice

 

Tulburări renale

 

 

 

afecţiune renală

şi ale căilor

 

 

 

acută

urinare

 

 

 

 

Afecţiuni

 

erupţii cutanate

alopecie, eczemă,

necroliză

cutanate şi ale

 

tranzitorii

prurit

epidermică toxică,

ţesutului

 

 

 

sindrom Stevens-

subcutanat

 

 

 

Johnson, eritem

 

 

 

 

polimorf

Tulburări

 

 

slăbiciune musculară,

rabdomioliză şi

musculo-

 

 

mialgie

valoare serică

scheletice şi ale

 

 

 

crescută a

ţesutului

 

 

 

creatinfosfokinazei*

conjunctiv

 

 

 

 

Tulburări

 

astenie/fatigabilitate

 

 

generale şi la

 

 

 

 

nivelul locului

 

 

 

 

de administrare

 

 

 

 

Leziuni,

 

 

leziuni

 

intoxicaţii şi

 

 

 

 

complicaţii

 

 

 

 

Clasificarea

 

 

Categoria de frecvenţă

 

Foarte

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare

MedDRA ASO

frecvente

 

 

 

 

 

 

 

legate de procedurile utilizate

* Prevalența este semnificativ mai mare la pacienții japonezi, în comparație cu pacienții non-japonezi.

Cazurile de encefalopatie au fost rar observate după administrarea levetiracetamului. Aceste reacții adverse au apărut, în general, la începutul tratamentului (la câteva zile până la câteva luni) și au fost reversibile după întreruperea tratamentului.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetam este administrat în asociere cu topiramat.

În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu levetiracetam.

În câteva cazuri de pancitopenie a fost identificată supresia măduvei hematogene. Copii şi adolescenţi

Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci (60) dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Un număr total de 645 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date se adaugă experienţa utilizării levetiracetam după punerea pe piaţă.

În plus, 101 sugari cu vârste mai mici de 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă post-autorizare. Nu s-au identificat motive noi de îngrijorare privind siguranţa pentru sugarii cu vârste mai mici de 12 luni cu epilepsie.

Profilul reacţiilor adverse la levetiracetam este în general similar pentru toate categoriile de vârstă şi indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din studiile clinice controlate placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetam la adulţi, cu excepţia reacțiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii şi adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile adverse raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă au fost următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări ale dispoziţiei (frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%), comportament anormal (frecvent,

5,6%) şi letargie (frecvent, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare (frecvent, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă.

Un studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo cu un protocol de non-inferioritate, privind evaluarea siguranţei la copii și adolescenți, a analizat efectele cognitive şi neuropsihologice ale tratamentului cu levetiracetam la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale. S-a demonstrat că Keppra nu a fost diferit faţă de placebo (non inferioritate) în ceea ce priveşte modificarea valorilor iniţiale ale scorului „Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite” în populaţia per protocol. Rezultatele referitoare la funcţiile comportamentale şi emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu levetiracetam, aşa cum a fost măsurat printr-o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un instrument validat (CBCL – Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach). Cu toate acestea, subiecţii la care s-a administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe termen lung, nu au prezentat o agravare, în medie, a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special estimările comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

În cazul supradozajului cu Keppra s-au observat somnolenţă, agitaţie, agresivitate, reducerea gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.

Abordarea terapeutică în caz de supradozaj

În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau inducerea emezei. Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu levetiracetam, tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializa. Prin dializă se îndepărtează 60% din levetiracetam şi 74% din metabolitul principal.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.

Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-pirolidină acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.

Mecanism de acţiune

Mecanismul de acţiune al levetiracetamului este încă necunoscut. Experimentele in vitro şi in vivo sugerează că levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia normală. Studiile in vitro arată că levetiracetamul influenţează influenţează concentraţiile intraneuronale de Ca2+, prin inhibarea parţială a curentului de Ca2+ tip N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele intraneuronale.

În plus are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină indusă de zinc şi β- carboline. Mai mult, studii in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un situs specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice, considerat a fi implicat în fuziunea veziculelor şi exocitoza neurotransmiţătorilor. Afinitatea levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest situs se corelează cu potenţa lor ca protectoare anticonvulsivante într-un model de epilepsie audiogenă indus la şoarece. Aceste date sugerează că interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice pare să contribuie la mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.

Efecte farmacodinamice

În studiile efectuate la animale de laborator, levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia crizelor parţiale şi primare generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv. La om, s-a observat o acţiune atât în crizele epileptice parţiale cât şi în cele generalizate (descărcare

epileptiformă/răspuns fotoparoxistic), ce a confirmat spectrul larg de acţiune al profilului farmacologic al levetiracetamului.

Eficacitate şi experienţă clinică

Terapie adăugată în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.

Pentru pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu – orb, controlate placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două prize, cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni. Într-o analiză comună a rezultatelor, s-a observat o scădere cu cel puţin 50% - faţă de evaluarea iniţială - a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre pacienţii care au primit doze de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg levetiracetam şi 12,6% dintre pacienţii care au primit placebo.

Copii şi adolescenţi

Pentru copii și adolescenți (4 – 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu- orb, controlat placebo, care a inclus198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament de 14 săptămâni. În acest studiu, pacienţii au primit o doză fixă de levetiracetam de 60 mg/kg/zi, administrată în două doze zilnice.

Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii care au primit placebo s-a înregistrat o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin 6 luni, iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin un an.

Pentru sugari şi copii (1 lună – 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu- orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50 mg/kg soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu s-a utilizat o doză de

20 mg/kg şi zi care se creşte până la 40 mg/kg şi zi pentru sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi şase luni şi doza de 25 mg/kg şi zi care se creşte până la 50 mg/kg şi zi pentru sugarii şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s-a administrat în două prize.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost procentul de pacienţi care au răspuns la tratament

(procentul de pacienţi cu reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale comparativ cu valorile iniţiale), evaluată de un examinator central orb, utilizând o înregistrare EEG video timp de 48 de ore. Analiza eficacităţii s-a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel puţin 24 de ore de înregistrări video EEG atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost consideraţi ca răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de vârstă. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 6 luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 1 an.

35 de sugari cu vârste mai mici de 1 an cu crize convulsive parţiale au fost expuşi în studii clinice placebo- controlate, dintre care numai 13 au avut vârste mai mici de 6 luni.

Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie nou diagnosticaţi, începând cu vârsta de 16 ani.

Eficacitatea levetiracetamului în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu braţe paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (CR) la care au participat 576 pacienţi cu vârstă de 16 ani sau peste, având epilepsie nou sau recent diagnosticată. Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu fie crize convulsive parţiale neprovocate, fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţii au primit aleator fie carbamazepină CR 400 – 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durată de până la 121 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic.

La 73,0% dintre pacienţii care au primit levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii care au primit carbamazepină CR nu s-au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele două grupe de tratament a fost de 0,2% (95% IC: -7,8 8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi au rămas fără crize timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţii care au primit levetiracetam şi 58,5% dintre pacienţii care au primit carbamazepină CR).

Într-un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi întrerupt la un număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adăugată cu levetiracetam ( 36 pacienţi adulţi din 69).

Terapie adăugată în crizele mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă adulţi şi adolescenţi

începând cu vârsta de 12 ani

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu – orb, controlat placebo, cu o durată de 16 săptămâni, la pacienţi în vârstă de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizată idiopatică, prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacienţilor au fost încadraţi drept Epilepsie Mioclonică Juvenilă.

În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două doze. S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate săptămânal la 58,3%

dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 23,3% dintre pacienţii care au primit placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice cel puţin 6 luni şi 21,0% nu au mai avut crize mioclonice cel puţin un an.

Terapie adăugată în crizele tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată idiopatică adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat placebo, pe o durată de 24 săptămâni, cu pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie generalizată idiopatică având crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate în diferite sindroame (epilepsie mioclonică juvenilă, epilepsia de tip absenţă juvenilă, epilepsia de tip absenţă a copilului, epilepsia cu crize tonico-clonice la trezire). În acest studiu, levetiracetam a fos utilizat în doze zilnice de 3000 mg pentru adulţi şi adolescenţi şi de 60 mg/kg/zi pentru copii, administrat în două prize pe zi.

S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG calculate săptămânal la 72,2% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 45,2% dintre pacienţii care au primit placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin 6 luni şi

31,5% nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin un an.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Levetiracetamul este un compus foarte solubil şi permeabil. Profilul farmacocinetic este liniar, cu variabilitate intra- şi interindividuală mică. Nu există o modificare a clearance-ului după administrări repetate. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau ritm circadian. Profilul farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel al pacienţilor cu epilepsie.

Din cauza faptului că viteza absorbţiei este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată din doza de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată ca mg/kg. De aceea nu este necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice de levetiracetam.

S-a observat o corelaţie seminificativă atât la adulţi cât şi la copii între concentraţia plasmatică şi cea de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi 1,7 pentru comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale).

Adulţi şi adolescenţi

Absorbţie

Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea după administrare orală este apropiată de 100%.

Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se obţine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se obţine după 2 zile de administrare de două ori pe zi.

Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) atinge valoarea de 31 µg/ml, respectiv 43 µg/ml, după administrarea unei doze de 1000 mg o dată pe zi, respectiv de 2 ori pe zi.

Gradul absorbției nu depinde de doză şi nu este modificată de consumul de alimente.

Distribuţie

Nu există date privind distribuţia tisulară la om.

Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său activ nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice (<10%). Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/kg, o valoare apropiată de volumul total al apei în organism.

Metabolizare

Levetiracetamul nu este metabolizat în proporție mare la om. Calea metabolică principală (24% din doza administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producerea metabolitului principal, ucb L057, nu se realizează pe calea izoenzimelor citocromului hepatic P450. Hidroliza grupării acetamidă a fost observată într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine. Metabolitul ucb L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6% din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului pirolidonic (0,9% din doză). Alţi metaboliți neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză.

Nu s-a observat o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său primar.

In vitro s-a observat că levetiracetamul şi metabolitul său principal nu inhibă activitatea izoenzimelor citocromului hepatic P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transferazei (UGT1A1 şi UGT1A6) şi epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenţează in vitro glucuronoconjugarea acidului valproic.

În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2,

SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele in vitro şi datele despre interacţiunile in vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi warfarină indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă in vivo. De aceea, interacţiunea Keppra cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică la adult, este de 7 ± 1 ore şi nu variază în funcţie de doză, cale de administrare sau administrare repetată. Clearance-ul mediu total pentru levetiracetam este de 0,96 ml/min

şi kg.

Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95% din doză (aproximativ 93% este excretat în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă aproximativ 0,3% din doză. Excreţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său principal, reprezintă aproximativ 66%, respectiv 24% din doză, în primele 48 ore.

Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este 0,6 şi, respectiv 4,2 ml/min şi kg, indicând faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară ulterioară şi că metabolitul principal este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei.

Vârstnici

La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore), din cauza scăderii funcţiei renale la acest grup de pacienți (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Atât clearence-ul aparent total al levetiracetamului cât şi cel al metabolitului său principal sunt corelate cu clearance-ul creatininei. Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2) se recomandă ajustarea dozei zilnice de întreţinere de Keppra, în funcţie de clearance-ul creatininei.

La subiecţii cu boală renală în stadiul final cu anurie, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de aproximativ 25 ore, în perioada dintre două şedinţe de dializă, respectiv de 3,1 ore în cadrul aceleiaşi şedinţe de dializă.

Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51%, în cadrul unei sesiuni de dializă cu durata de 4 ore.

Insuficienţă hepatică

La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu s-au observat modificări semnificative ale clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50% ca urmare a insuficienţei renale concomitente (vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi

Copii (4 – 12 ani)

După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copii cu epilepsie (6-12 ani), timpul de

înjumătăţire plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul aparent total, ajustat în funcţie de greutate a fost cu 30% mai mare decât la adulţii cu epilepsie.

După administrarea de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (între 4 şi 12 ani) levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă se obţine la 0,5 până la 1 oră de la administrare. S-a obsrvat o creştere liniară şi proporţională cu doza a concentraţiei plasmatice maxime şi ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore, iar clearance-ul aparent total de 1,1ml/min şi kg.

Sugari şi copii (1 lună - 4 ani)

După administrarea la copii cu epilepsie (1 lună-4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală 100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă s-a obţinut la aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţă de adulţi (7,2 ore) şi un clearance aparent mai rapid (1,5 ml/min şi kg) decât la adulţi (0, 96 ml/min şi kg).

Într-o analiză farmacocinetică populaţională, efectuată la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 16 ani, greutatea corporală a fost corelată semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut cu creşterea greutăţii corporale) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o influenţă asupra ambilor parametri. Acest efect a fost marcat la sugari şi s-a redus cu înaintarea în vârstă, devenind nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.

În ambele analize farmacocinetice populaţionale, a existat o creştere de aproximativ 20% a clearance-ului aparent al levetiracetamului, când a fost administrat concomitent cu un medicament antiepileptic inductor enzimatic.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranței, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogenic.

Reacţii adverse neobservate în studii clinice dar observate în cadrul studiilor la şobolan şi în proporţie mai mică la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la om şi cu posibilă relevanţă clinică, au fost modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum sunt: creşterea masei hepatice, hipertrofie centrolobulară, infiltrare grasă şi creşterea concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice.

Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi performanţei reproductive la masculii şi femelele de şobolan la doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală), la genitori şi la generaţia F1 de urmași.

Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltare embrio-fetală (DEF) la şobolani, utilizând doze de 400, 1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într-unul dintre cele 2 studii DEF, la administrarea dozei de 3600 mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetușilor, asociată cu o creştere limitată a anomaliilor /tulburărilor minore ale scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra mortalităţii embrionului şi nicio creştere a incidenţei malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) a fost de 3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg şi zi pentru fetus.

Au fost efectuate patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală la iepuri, utilizând doze de 200, 600,

800, 1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate maternă marcată şi o scădere a greutăţii fetușilor, asociate cu o incidenţă crescută a fetușilor cu anomalii cardiovasculare/scheletice. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost < 200 mg/kg şi zi pentru femele şi de 200 mg/kg şi zi pentru fetus (echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală).

Un studiu cu privire la dezvoltarea peri- şi postnatală a fost efectuat la şobolani, utilizând levetiracetam în doze de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost ≥ 1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşterea şi dezvoltarea puilor F1 până la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală).

Studii efectuate la nou-născuţii şi la puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6–17 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală), au demonstrat că nu au fost observate reacţii adverse cu privire la vreunul dintre criteriile standard de dezvoltare sau maturizare.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

Croscarmeloză sodică

Macrogol 6000

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Film:

Alcool polivinilic parțial hidrolizat

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3350

Talc

Lac galben amurg aluminiu FCF (E110)

Oxid roşu de fier (E 172).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Comprimatele filmate Keppra 750 mg sunt ambalate în blistere de aluminiu/PVC, introduse în cutii conţinând câte 20, 30, 50, 60, 80, 100 de comprimate filmate şi ambalaje multiple conţinând şi 200 (2 ambalaje de 100) comprimate filmate.

Comprimatele filmate Keppra 750 mg sunt ambalate în blistere unidoză, perforate, de aluminiu/PVC, introduse în cutii conţinând câte 100 x 1 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/00/146/014

EU/1/00/146/015

EU/1/00/146/016

EU/1/00/146/017

EU/1/00/146/018

EU/1/00/146/019

EU/1/00/146/028

EU/1/00/146/036

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REINNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 29 septembrie 2000

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 August 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

11/2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu/

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Keppra 1000 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 1000 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat Formă alungită, culoare albă, 19 mm, având marcat codul “ucb 1000” pe una din feţe. Linia mediană este numai pentru a facilita ruperea în vederea înghiţirii mai uşoare şi nu pentru divizarea în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Keppra este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulţi şi adolescenţi cu epilepsie nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani.

Keppra este indicată ca terapie adăugată terapie adăugată

în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie epileptici adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.

în tratamentul crizelor mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă adulţi şi adolescenţi

începând cu vârsta de 12 ani.

în tratamentul crizelor tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu Epilepsie Generalizată Idiopatică adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Monoterapie la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de peste 16 ani

Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 250 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută după două săptămâni la o doză terapeutică iniţială de 500 mg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul clinic, doza poate fi ulterior mărită cu câte 250 mg, doza fiind administrata de două ori pe zi, la interval de două săptămâni, până la o doză maximă de 1500 mg de două ori pe zi.

Terapie adăugată la adulţi (≥18 ani) şi adolescenţi (12-17 ani), cu greutate de 50 kg sau peste

Doza terapeutică iniţială este de 500 mg, de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul din prima zi.

În funcţie de răspunsul clinic şi de toleranţă, doza zilnică poate fi crescută până la 1500 mg, de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu câte 500 mg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni.

Întreruperea tratamentului

Dacă administrarea de levetiracetam trebuie oprită, se recomandă întrerupere treptată (de exemplu la adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 de kg: diminuări cu câte 500 mg, de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni; la sugari cu vârsta mai mare de 6 luni, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 10 mg/kg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni; la sugari (cu vârsta mai mică de 6 luni), diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 7 mg/kg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (peste 65 ani)

La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi, mai jos, ”Insuficienţă renală”).

Insuficienţă renală

Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.

Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după cum este indicat. Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (CLcr) exprimat în ml/min. Acesta poate fi estimat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste, pornind de la concentraţia creatininei plasmatice (mg/dl), după următoarea formulă:

 

[140vârsta(ani)]xgreutatea (kg)

CLcr (ml/min) =

-------------------------------------------- (x 0,85 pentru femei)

 

72xcreatininaplasmatică (mg/dl)

Apoi CLcr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează:

 

CLcr(ml/min)

CLcr (ml/min şi 1,73 m2) =

----------------------- x 1,73

 

SCsubiect (m 2 )

Ajustarea dozei la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu greutate de 50 kg sau peste, cu insuficienţă renală: GrupClearance-ulDoze şi frecvenţă

creatininei

(ml/min şi 1.73 m2)

Funcţie renală normală

 

 

Insuficienţă renală uşoară

> 80

500 până la 1500 mg de două ori pe zi

Insuficienţă renală moderată

50-79

500 până la 1000 mg de două ori pe zi

Insuficienţă renală severă

 

 

Pacienţi cu boală renală în

30-49

250 până la 750 mg de două ori pe zi

stadiu terminal

< 30

250 până la 500 mg de două ori pe zi

care efectuează şedinţe de

-

500 până la 1000 mg o dată pe zi (2)

dializă(1)

 

 

(1)În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg.

(2)După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 250 mg până la 500 mg.

La copii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale deoarece eliminarea acestuia este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe rezultatele unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală.

Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, CLcr în ml/min şi 1,73 m2 poate fi evaluat din determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz):

înălţime (cm) x ks CLcr (ml/min şi 1,73 m2) = ------------------------------------

creatinină plasmatică (mg/dl)

ks = 0,45 la sugari până la 1 an; ks = 0,55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani şi adolescenţii de sex feminin; ks = 0,7 pentru adolescenţii de sex masculin.

Ajustarea dozei la sugari, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg cu insuficienţă renală:

Grup

Clearance-ul

Doze şi frecvenţă (1)

 

creatininei

Sugari cu vârsta cuprinsă

Sugari cu vârsta cuprinsă între 6

 

(ml/min şi

între 1 lună şi 6 luni

şi 11 luni, copii mici (12 - 23

 

1,73m2)

 

luni), copii şi adolescenţi cu

 

 

 

greutatea sub 50 kg

Funcţie renală

> 80

7 până la 21 mg/kg (0,07

10 până la 30 mg/kg (0,10 până

normală

 

până la 0,21 ml/kg) de

la 0,30 ml/kg) de două ori pe zi

 

 

două ori pe zi

 

Insuficienţă renală

50-79

7 până la 14 mg/kg (0,07

10 până la 20 mg/kg (0,10 până

uşoară

 

până la 0,14 ml/kg) de

la 0,20 ml/kg) de două ori pe zi

 

 

două ori pe zi

 

Insuficienţă renală

30-49

3,5 până la 10,5 mg/kg

5 până la 15 mg/kg (0,05 până la

moderată

 

(0,035 până la 0,105

0,15 ml/kg) de două ori pe zi

 

 

ml/kg) de două ori pe zi

 

Insuficienţă renală

< 30

3,5 până la 7 mg/kg

5 până la 10 mg/kg (0,05 până la

severă

 

(0,035 până la 0,07 ml/kg)

0,10 ml/kg) de două ori pe zi

 

 

de două ori pe zi

 

Pacienţi cu boală

--

7 până la 14 mg/kg (0,07

10 până la 20 mg/kg (0,10 până

renală în stadiu

 

până la 0,14 ml/kg) o dată

la 0,20 ml/kg) o dată pe zi (3)(5)

terminal

 

pe zi (2) (4)

 

care efectuează

 

 

 

şedinţe de dializă

 

 

 

(1) Keppra soluţie orală trebuie utilizat în cazul dozelor sub 250 mg, pentru doze care nu sunt multipli de

250 mg atunci când nu se poate atinge doza recomandată administrând mai multe comprimate şi în cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele filmate.

(2) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).

(3)În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(4)După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la 0,07 ml/kg).

(5)După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10 ml/kg).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală. De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere, atunci când clearance-ul creatininei este <60 ml/min şi 1,73 m2.

Copii şi adolescenţi

Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia, cea mai adecvată în funcţie de vârstă, de greutate şi doză.

Comprimatul filmat nu este adecvat pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. Keppra soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru sugari. În plus, comprimatele filmate nu sunt adecvate pentru începerea tratamentului la copii cu greutatea mai mică de 25 kg, pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor sub 250 mg. În toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat Keppra soluţie orală.

Monoterapie

Siguranţa şi eficacitatea Keppra în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani nu au fost încă stabilite.

Nu există date disponibile.

Terapie adăugată şi copii mici la sugari cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii (2 până la 11 ani) şi adolescenţi (12 până la 17 ani) cu greutate sub 50 kg

Keppra soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani.

Pentru copii cu vârsta de 6 ani şi mai mare, Keppra soluţie orală trebuie utilizată pentru doze mai mici de 250 mg, pentru doze care nu sunt multipli de 250 mg atunci când doza recomandată nu poate fi atinsă luând mai multe comprimate şi în cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele filmate.

Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace. Doza de iniţiere pentru un copil sau adolescent cu greutatea de 25 de kg trebuie să fie 250 mg de două ori pe zi cu o doză maximă de 750 mg de două ori pe zi. Dozele recomandate la copii şi adolescenţi cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare celor pentru adulţi.

Terapie adăugată la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni

Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată la sugari.

Mod de administrare

Comprimatele filmate trebuie administrate pe cale orală, înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid, şi pot fi administrate cu sau fără alimente. Doza zilnică este administrată în două prize egale.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitatea la substanţa activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Insuficienţa renală

Administrarea levetiracetam la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de alegerea dozei (vezi pct.

4.2).

Afecţiune renală acută

Utilizarea levetiracetamului a fost foarte rar asociată cu o afecţiune renală acută, cu un timp până la debut variind de la câteva zile la câteva luni.

Hemoleucogramă

În general, la începutul tratamentului, au fost descrise cazuri rare de scădere a numărului de celule sanguine (neutropenie, agranulocitoză, leucopenie, trombocitopenie și pancitopenie) în asociere cu administrarea levetiracetamului. Se recomandă efectuarea hemoleucogramei completela pacienţii care prezintă slăbiciune importantă, febră cu valori mari, infecții recurente sau tulburări de coagulare (vezi pct. 4.8).

Suicid

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de pacienţi ) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

Copii şi adolescenţi

Comprimatul filmat nu este adecvat utilizării la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani.

Datele disponibile la copii, nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii. Totuşi, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi potenţialului fertil.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Medicamente antiepileptice

Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă efectuate la adulţi indică faptul că levetiracetam nu influenţează concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice (fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că aceste medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetam.

În concordanţă cu datele obţinute la pacienţii adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor la care s-a administrat levetiracetam în doze de până la 60 mg/kg zilnic, nu au existat dovezi de interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.

O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (4-17 ani) cu epilepsie a confirmat că terapia adăugată cu levetiracetam administrat oral nu a influenţat concentraţia plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei şi valproatului administrate concomitent. Totuşi, dDatele existente sugerează că, în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice inductoare enzimatice cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor.

Probenecid

Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), un agent blocant al secreţiei tubulare renale, inhibă clearance-ul renal al metabolitului principal, dar nu şi pe cel al levetiracetamului. Totuşi, concentraţia plasmatică a acestui metabolit rămâne scăzută.

Metotrexat

S-a raportat că administrarea concomitentă de levetiracetam şi metotrexat diminuează clearence-ul metotrexatului, având ca rezultat o concentraţie sanguină crescută/prelungită a metotrexatului până la

valori potenţial toxice. Concentraţiile sanguine ale metotrexatului şi levetiracetamului trebuie monitorizate atent la pacienţii trataţi concomitent cu cele două medicamente.

Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice

O doză zilnică de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi progesteronul) nu au fost modificaţi. O doză zilnică de 2000 mg levetiracetam nu a modificat farmacocinetica digoxinei şi warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat. Administrarea concomitentă cu digoxină, contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat farmacocinetica levetiracetamului.

Laxative

Au existat raportări izolate despre diminuarea eficacităţii levetiracetamului atunci când laxativul osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. De aceea macrogolul nu trebuie administrat pe cale orală cu o oră înainte şi o oră după administrarea levetiracetamului.

Alimente şi alcool etilic

Cantitatea de levetiracetam absorbită nu a fost modificată de ingestia concomitentă de alimente, dar viteza absorbţiei a fost uşor redusă.

Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcool etilic.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele post-autorizare din mai multe registre prospective referitoare la sarcină au furnizat dovezi privind rezultatul la peste 1000 de femei expuse la monoterapie cu levetiracetam în cursul primului trimestru de sarcină. Privite global, aceste date nu sugerează o creştere substanţială a riscului de malformaţii congenitale majore, deşi un risc teratogen nu poate fi complet exclus. Tratamentul cu mai multe medicamente antiepileptice se asociază cu un risc mai mare de malformații congenitale comparativ cu monoterapia şi, de aceea, trebuie luată în considerare monoterapia. Studiile la animale au arătat existenţa unei toxicităţi asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Nu se recomandă administrarea Keppra în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu folosesc contraceptive, decât dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţia plasmatică a levetiracetamului. A fost observatǎ scăderea concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Această scădere este mai pronunţată în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcinǎ (până la 60% din concentraţia plasmatică iniţială înainte de sarcină). La gravidele tratate cu levetiracetam trebuie sǎ se asigure o urmǎrire clinicǎ adecvatǎ.

Întreruperea tratamentului antiepileptic poate determina o agravare a bolii, periculoasă atât pentru mamă cât şi pentru făt.

Alăptarea

Levetiracetamul se elimină în laptele uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în cursul tratamentului. Cu toate acestea, dacǎ tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alǎptǎrii, raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie cântǎrit luând în considerare importanţa alǎptǎrii.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice; nu se cunoaşte riscul potenţial la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Levetiracetam are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în special la începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul sistemului nervos-central. De aceea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până când nu se stabilileşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este afectată.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi ameţeli. Profilul reacţiilor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce provin din studii clinice controlate placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de 3416 pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studiile de extensie corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă. Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă (pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse observate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari > 1 lună) şi din experienţa după punerea pe piaţă sunt prezentate în următorul tabel, în funcţie de sistemul afectat şi de frecvenţă. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii şi frecvenţa lor este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente

(≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/100) şi foarte rare (<1/10000), ).

Clasificarea

 

Categoria de frecvenţă

 

MedDRA

Foarte

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare

ASO

frecvente

 

 

 

Infecţii şi

rino-

 

 

infecţii

infestări

faringită

 

 

 

Tulburări

 

 

trombocitopenie

pancitopenie,neutropen

hematologice

 

 

leucopenie

ie, agranulocitoză

şi limfatice

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

Reacţie adversă indusă

sistemului

 

 

 

de medicament,

imunitar

 

 

 

asociată cu eozinofilie

 

 

 

 

şi simptome sistemice

 

 

 

 

(Drug reaction with

 

 

 

 

eosinophilia and

 

 

 

 

systemic symptoms,

 

 

 

 

DRESS),

 

 

 

 

Hipersensibilitate

 

 

 

 

(inclusiv angioedem şi

 

 

 

 

anafilaxie).

Tulburări

 

anorexie

scădere ponderală,

hiponatremie

metabolice şi

 

 

creştere ponderală

 

de nutriţie

 

 

 

 

Tulburări

 

depresie, ostilitate/

tentativă de suicid,

suicid reuşit, tulburări

psihice

 

agresivitate, anxietate,

ideaţie

de personalitate,

Clasificarea

 

Categoria de frecvenţă

 

MedDRA

Foarte

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare

ASO

frecvente

 

 

 

 

 

insomnie,

suicidară,tulburări

tulburări ale gândirii

 

 

nervozitate/iritabilitate

psihotice,

 

 

 

 

comportament

 

 

 

 

anormal, halucinaţii,

 

 

 

 

furie, stare

 

 

 

 

confuzională, atac de

 

 

 

 

panică, labilitate

 

 

 

 

emoţională/modifică-ri

 

 

 

 

ale dispoziţiei, agitaţie

 

Tulburări ale

somnolenţă,

convulsii, tulburări de

amnezie, afectarea

coreoatetoză,

sistemului

cefalee

echilibru, ameţeli,

memoriei, tulburări de

diskinezie, hiperkinezie

nervos

 

letargie, tremor

coordonare/ataxie,

 

 

 

 

parestezii, tulburări de

 

 

 

 

atenţie

 

Tulburări

 

 

diplopie, vedere

 

oculare

 

 

înceţoşată

 

Tulburări

 

vertij

 

 

acustice şi

 

 

 

 

vestibulare

 

 

 

 

Tulburări

 

tuse

 

 

respiratorii,

 

 

 

 

toracice şi

 

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

Tulburări

 

dureri abdominale,

 

pancreatită

gastro-

 

diaree, dispepsie,

 

 

intestinale

 

vărsături, greaţă

 

 

Tulburări

 

 

rezultate anormale ale

insuficienţă hepatică,

hepato-biliare

 

 

testelor funcţionale

hepatită

 

 

 

hepatice

 

Tulburări

 

 

 

afecţiune renală acută

renale şi ale

 

 

 

 

căilor urinare

 

 

 

 

Afecţiuni

 

erupţii cutanate

alopecie, eczemă,

necroliză epidermică

cutanate şi

 

tranzitorii

prurit

toxică, sindrom

ale ţesutului

 

 

 

Stevens-Johnson,

subcutanat

 

 

 

eritem polimorf

Tulburări

 

 

slăbiciune musculară,

rabdomioliză şi valoare

musculo-

 

 

mialgie

serică crescută a

scheletice şi

 

 

 

creatinfosfokinazei*

ale ţesutului

 

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

Tulburări

 

astenie/fatigabilitate

 

 

generale şi la

 

 

 

 

nivelul

 

 

 

 

locului de

 

 

 

 

administrare

 

 

 

 

Leziuni,

 

 

leziuni

 

intoxicaţii şi

 

 

 

 

complicaţii

 

 

 

 

legate de

 

 

 

 

procedurile

 

 

 

 

Clasificarea

 

 

Categoria de frecvenţă

 

MedDRA

Foarte

Frecvente

 

Mai puţin frecvente

Rare

ASO

frecvente

 

 

 

 

utilizate

 

 

 

 

 

* Prevalența este semnificativ mai mare la pacienții japonezi, în comparație cu pacienții non-japonezi.

Cazurile de encefalopatie au fost rar observate după administrarea levetiracetamului. Aceste reacții adverse au apărut, în general, la începutul tratamentului (la câteva zile până la câteva luni) și au fost reversibile după întreruperea tratamentului.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetam este administrat în asociere cu topiramat.

În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu levetiracetam.

În câteva cazuri de pancitopenie a fost identificată supresia măduvei hematogene.

Copii şi adolescenţi

Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci (60) dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Un număr total de 645 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date se adaugă experienţa utilizării levetiracetam după punerea pe piaţă.

În plus, 101 sugari cu vârste mai mici de 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă post-autorizare. Nu s-au identificat motive noi de îngrijorare privind siguranţa pentru sugarii cu vârste mai mici de 12 luni cu epilepsie.

Profilul reacţiilor adverse la levetiracetam este în general similar pentru toate categoriile de vârstă şi indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din studiile clinice controlate placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetam la adulţi, cu excepţia reacțiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii şi adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile adverse raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă au fost următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări ale dispoziţiei (frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%), comportament anormal (frecvent,

5,6%) şi letargie (frecvent, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare (frecvent, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă.

Un studiu clinic dublu orb, controlat placebo cu un protocol de non-inferioritate privind evaluarea siguranţei la copii și adolescenți a analizat efectele cognitive şi neuropsihologice ale tratamentului cu levetiracetam la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale. S-a demonstrat că Keppra nu a fost diferit faţă de placebo (non inferioritate) în ceea ce priveşte modificarea valorilor iniţiale ale scorului „Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite” în populaţia per protocol. Rezultatele referitoare la funcţiile comportamentale şi emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu levetiracetam, aşa cum a fost măsurat printr-o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un instrument validat (CBCL – Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach).Cu toate acestea, subiecţii la care s-a administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe termen lung, nu au prezentat o agravare, în medie, a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special estimările comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

În cazul supradozajului cu Keppra s-au observat stare de somnolenţă, agitaţie, agresivitate, reducerea gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.

Abordarea terapeutică în caz de supradozaj

În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau inducerea emezei. Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu levetiracetam, tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializa. Prin dializă se îndepărtează 60% din levetiracetam şi 74% din metabolitul principal.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.

Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-pirolidină acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.

Mecanism de acţiune

Mecanismul de acţiune al levetiracetamului este încă necunoscut. Experimentele in vitro şi in vivo sugerează că levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia normală. Studiile in vitro arată că levetiracetamul influenţează concentraţiile intraneuronale de Ca2+, prin inhibarea parţială a curentului de Ca2+ tip N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele intraneuronale.

În plus are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină indusă de zinc şi β- carboline. Mai mult, studii in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un situs specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice, considerat a fi implicat în fuziunea veziculelor şi exocitoza neurotransmiţătorilor. Afinitatea levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest situs se corelează cu potenţa lor ca protectoare anticonvulsivante într-un model de epilepsie audiogenă indus la şoarece. Aceste date sugerează că interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice pare să contribuie la mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.

Efecte farmacodinamice

În studiile efectuate la animale de laborator, levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia crizelor parţiale şi primaer generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv. La om, s-a observat o acţiune atât în crizele epileptice parţiale cât şi în cele generalizate (descărcare

epileptiformă/răspuns fotoparoxistic), ce a confirmat spectrul larg de acţiune al profilului farmacologic al levetiracetamului.

Eficacitate şi experienţă clinică

Terapie adăugată în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.

Pentru pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu – orb, controlate placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două prize, cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni. Într-o analiză comună a rezultatelor, s-a observat o scădere cu cel puţin 50% - faţă de evaluarea iniţială - a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre pacienţii care au primit doze de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg levetiracetam şi 12,6% dintre pacienţii care au primit placebo.

Copii şi adolescenţi

Pentru copii și adolescenți (4 – 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu- orb, controlat placebo, care a inclus 198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament de 14 săptămâni. În acest studiu, pacienţii au primit o doză fixă de levetiracetam de 60 mg/kg/zi, administrată în două doze zilnice.

Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii care au primit placebo s-a înregistrat o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin 6 luni, iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin un an.

Pentru sugari şi copii (1 lună – 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu- orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50 mg/kg soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu s-a utilizat o doză de

20 mg/kg şi zi care se creşte până la 40 mg/kg şi zi pentru sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi şase luni şi doza de 25 mg/kg şi zi care se creşte până la 50 mg/kg şi zi pentru sugarii şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s-a administrat în două prize.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost procentul de pacienţi care au răspuns la tratament

(procentul de pacienţi cu reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale comparativ cu valorile iniţiale), evaluată de un examinator central orb, utilizând o înregistrare EEG video timp de 48 de ore. Analiza eficacităţii s-a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel puţin 24 de ore de înregistrări video EEG atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost consideraţi ca răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de vârstă. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 6 luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 1 an.

35 de sugari cu vârste mai mici de 1 an cu crize convulsive parţiale au fost expuşi în studii clinice placebo- controlate, dintre care numai 13 au avut vârste mai mici de 6 luni.

Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie nou diagnosticaţi, începând cu vârsta de 16 ani.

Eficacitatea levetiracetamului în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu braţe paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (CR) la care au participat 576 pacienţi cu vârstă de 16 ani sau peste, având epilepsie nou sau recent diagnosticată. Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu fie crize convulsive parţiale neprovocate, fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţii au primit aleator fie carbamazepină CR 400 – 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durată de până la 121 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic. La 73,0% dintre pacienţii care au primit levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii care au primit carbamazepină CR nu s-au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată

dintre cele două grupe de tratament a fost de 0,2% (95% IC: -7,8 8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi au rămas fără crize timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţii care au primit levetiracetam şi 58,5% dintre pacienţii care au primit carbamazepină CR).

Într-un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi întrerupt la un număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adăugată cu levetiracetam ( 36 pacienţi adulţi din 69).

Terapie adăugată în crizele mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă adulţi şi adolescenţi

începând cu vârsta de 12 ani

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu – orb, controlat placebo, cu o durată de 16 săptămâni, la pacienţi în vârstă de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizată idiopatică, prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacienţilor au fost încadraţi drept Epilepsie Mioclonică Juvenilă.

În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două doze. S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate săptămânal la 58,3%

dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 23,3% dintre pacienţii care au primit placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice cel puţin 6 luni şi 21,0% nu au mai avut crize mioclonice cel puţin un an.

Terapie adăugată în crizele tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată idiopatică adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat placebo, pe o durată de 24 săptămâni, cu pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie generalizată idiopatică având crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate în diferite sindroame (epilepsie mioclonică juvenilă, epilepsia de tip absenţă juvenilă, epilepsia de tip absenţă a copilului, epilepsia cu crize tonico-clonice la trezire). În acest studiu, levetiracetam a fos utilizat în doze zilnice de 3000 mg pentru adulţi şi adolescenţi şi de 60 mg/kg/zi pentru copii, administrat în două prize pe zi.

S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG calculate săptămânal la 72,2% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 45,2% dintre pacienţii care au primit placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin 6 luni şi

31,5% nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin un an.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Levetiracetamul este un compus foarte solubil şi permeabil. Profilul farmacocinetic este liniar, cu variabilitate intra- şi interindividuală mică. Nu există o modificare a clearance-ului după administrări repetate. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau ritm circadian. Profilul farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel al pacienţilor cu epilepsie.

Din cauza faptului că viteza absorbţiei este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată din doza de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată ca mg/kg. De aceea nu este necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice de levetiracetam.

S-a observat o corelaţie seminificativă atât la adulţi cât şi la copii între concentraţia plasmatică şi cea de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi 1,7 pentru comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale).

Adulţi şi adolescenţi

Absorbţie

Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea după administrarea orală este apropiată de 100%.

Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se obţine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se obţine după 2 zile de administrare de două ori pe zi.

Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) atinge valoarea de 31 µg/ml, respectiv 43 µg/ml, după administrarea unei doze de 1000 mg o dată pe zi, respectiv de 2 ori pe zi.

Gradul absorbției nu depinde de doză şi nu este modificat de consumul de alimente.

Distribuţie

Nu există date privind distribuţia tisulară la om.

Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său activ nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice (<10%). Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/kg, o valoare apropiată de volumul total al apei în organism.

Metabolizare

Levetiracetamul nu este metabolizat în proporție mare la om. Calea metabolică principală (24% din doza administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producerea metabolitului principal, ucb L057, nu se realizează pe calea izoenzimelor citocromului hepatic P450. Hidroliza grupării acetamidă a fost observată într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine. Metabolitul ucb

L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6% din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului pirolidonic

(0,9% din doză). Alţi metaboliți neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză.

Nu s-a observat o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său primar.

In vitro s-a observat că levetiracetamul şi metabolitul său principal nu inhibă activitatea izoenzimelor citocromului hepatic P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transferazei (UGT1A1 şi UGT1A6) şi epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenţează in vitro glucuronoconjugarea acidului valproic.

În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2,

SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele in vitro şi datele despre interacţiunile in vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi warfarină indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă in vivo. De aceea, interacţiunea Keppra cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică la adult, este de 7 ± 1 ore şi nu variază în funcţie de doză, cale de administrare sau administrare repetată. Clearance-ul mediu total pentru levetiracetam este de 0,96 ml/min

şi kg.

Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95% din doză (aproximativ 93% este excretat în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă aproximativ 0,3% din doză. Excreţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său principal, reprezintă aproximativ 66%, respectiv 24% din doză, în primele 48 ore.

Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este 0,6 şi respectiv 4,2 ml/min şi kg, indicând faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară ulterioară şi că metabolitul principal este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei.

Vârstnici

La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore), din cauza scăderii funcţiei renale la acest grup de pacienți (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Atât clearence-ul aparent total al levetiracetamului cât şi al metabolitului său principal sunt corelate cu clearance-ul creatininei. Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2) se recomandă ajustarea dozei zilnice de întreţinere de Keppra, în funcţie de clearance-ul creatininei.

La subiecţii cu boală renală în stadiul final cu anurie, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de aproximativ 25 ore, în perioada dintre două şedinţe de dializă, respectiv de 3,1 ore în cadrul aceleiaşi şedinţe de dializă.

Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51%, în cadrul unei sesiuni de dializă cu durata de 4 ore.

Insuficienţă hepatică

La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu s-au observat modificări semnificative ale clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50% ca urmare a insuficienţei renale concomitente (vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi

Copii (4 – 12 ani)

După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copii cu epilepsie (6-12 ani), timpul de înjumătăţire plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul aparent total ajustat în funcţie de greutate a fost cu 30% mai mare decât la adulţii cu epilepsie.

După administrarea de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (între 4 şi 12 ani) levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă se obţine la 0,5 până la 1 oră de la administrare. S-a obsrvat o creştere liniară şi proporţională cu doza a concentraţiei plasmatice maxime şi ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore, iar clearance-ul aparent total de 1,1ml/min şi kg.

Sugari şi copii (1 lună - 4 ani)

După administrarea la copii cu epilepsie (1 lună-4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală

100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă (Cmax) s-a obţinut la aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţă de adulţi (7,2 ore) şi un clearance aparent mai rapid (1,5 ml/min şi kg) decât la adulţi (0, 96 ml/min şi kg).

Într-o analiză farmacocinetică populaţională, efectuată la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 16 ani, greutatea corporală a fost corelată semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut cu creşterea greutăţii corporale) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o influenţă asupra ambilor parametri. Acest efect a fost marcat la sugari şi s-a redus cu înaintarea în vârstă, devenind nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.

În ambele analize farmacocinetice populaţionale, a existat o creştere de aproximativ 20% a clearance-ului aparent al levetiracetamului, când a fost administrat concomitent cu un medicament antiepileptic inductor enzimatic.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranței, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogenic.

Reacţii adverse neobservate în studii clinice dar observate în cadrul studiilor la şobolan şi în proporţie mai mică la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la om şi cu posibilă relevanţă clinică, au fost modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum sunt: creşterea masei hepatice, hipertrofie centrolobulară, infiltrare grasă şi creşterea concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice.

Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi performanţei reproductive la masculii şi femelele de şobolan la doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală), la genitori şi la generaţia F1 de urmași.

Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltare embrio-fetală (DEF) la şobolani, utilizând doze de

400, 1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într-unul dintre cele 2 studii DEF, la administrarea dozei de 3600 mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetușilor, asociată cu o creştere limitată a anomaliilor /tulburărilor minore ale scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra mortalităţii embrionului şi nicio creştere a incidenţei malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse

(NOAEL) a fost de 3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg şi zi pentru fetus.

Au fost efectuate patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală la iepuri, în doze de 200, 600, 800,

1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate maternă marcată şi o scădere a greutăţii fetușilor asociate cu o incidenţă crescută a fetușilor cu anomalii cardiovasculare/scheletice. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost < 200 mg/kg şi zi pentru femele şi 200 mg/kg şi zi pentru fetus (echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală).

Un studiu cu privire la dezvoltarea peri- şi postnatală a fost efectuat la şobolaniutilizând levetiracetam în doze de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost ≥ 1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşterea şi dezvoltarea puilor F1 până la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală).

Studii efectuate la nou-născuţii şi la puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6–17 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală), au demonstrat că nu au fost observate reacţii adverse cu privire la vreunul dintre criteriile standard de dezvoltare sau maturizare.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

Croscarmeloză sodică

Macrogol 6000

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Film:

Alcool polivinilic parțial hidrolizat

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3350

Talc.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Comprimatele filmate Keppra 1000 mg sunt ambalate în blistere de aluminiu/PVC, introduse în cutii conţinând câte 10, 20, 30, 50, 60, 100 de comprimate filmate şi ambalaje multiple conţinând şi 200 (2 ambalaje de 100) comprimate filmate.

Comprimatele filmate Keppra 1000 mg sunt ambalate în blistere unidoză, perforate, de aluminiu/PVC, introduse în cutii conţinând câte 100 x 1 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

UCB Pharma SA

Allee de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/00/146/020

EU/1/00/146/021

EU/1/00/146/022

EU/1/00/146/023

EU/1/00/146/024

EU/1/00/146/025

EU/1/00/146/026

EU/1/00/146/037

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REINNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 29 septembrie 2000

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 August 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

11/2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu/

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Keppra 100 mg/ml soluţie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine levetiracetam 100 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare ml conţine 2,7 mg parahidroxibenzoat de metil (E218), 0,3 mg parahidroxibenzoat de propil (E216) şi 300 mg maltitol lichid.

Pentru lista completă a excipienţilor, vezi 6.1

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie orală.

Lichid incolor.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Keppra este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulţi şi adolescenţi cu epilepsie nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani.

Keppra este indicată ca terapie adăugată

în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.

în tratamentul crizelor mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă adulţi şi adolescenţi

începând cu vârsta de 12 ani.

în tratamentul crizelor tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu Epilepsie Generalizată Idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Monoterapie la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de peste 16 ani

Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 250 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută după două săptămâni la o doză terapeutică iniţială de 500 mg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul clinic, doza poate fi ulterior mărită cu câte 250 mg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni, până la o doză maximă de 1500 mg de două ori pe zi.

Terapie adăugată la adulţi (≥18 ani) şi adolescenţi (12-17 ani), cu greutate de 50 kg sau peste

Doza terapeutică iniţială este de 500 mg, de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul din prima zi.

În funcţie de răspunsul clinic şi de toleranţă, doza zilnică poate fi crescută până la 1500 mg, de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu câte 500 mg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni.

Întreruperea tratamentului

Dacă administrarea de levetiracetam trebuie oprită, se recomandă întrerupere treptată (de exemplu la adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 de kg: diminuări cu câte 500 mg, de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni; la sugari cu vârsta mai mare de 6 luni, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 10 mg/kg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni; la sugari (cu vârsta mai mică de 6 luni), diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 7 mg/kg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (peste 65 ani)

La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi, mai jos, ”Insuficienţă renală”).

Insuficienţă renală

Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.

Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după cum este indicat. Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (CLcr) exprimat în ml/min. Acesta poate fi estimat pornind de la concentraţia creatininei plasmatice (mg/dl), după următoarea formulă:

 

[140vârsta(ani)]xgreutatea (kg)

CLcr (ml/min) =

--------------------------------------------- (x 0,85 pentru femei)

 

72xcreatininaplasmatică (mg/dl)

Apoi CLcr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează:

 

CLcr(ml/min)

CLcr (ml/min şi 1,73 m2) =

-------------------------- x 1,73

 

SCsubiect (m 2 )

Ajustarea dozei la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu greutate de 50 kg sau peste, cu insuficienţă renală: GrupClearance-ulDoze şi frecvenţă

creatininei

(ml/min şi 1.73 m2)

Funcţie renală normală

> 80

500 până la 1500 mg de două ori pe zi

Insuficienţă renală uşoară

50-79

500 până la 1000 mg de două ori pe zi

insuficienţă renală moderată

30-49

250 până la 750 mg de două ori pe zi

Insuficienţă renală severă

< 30

250 până la 500 mg de două ori pe zi

Pacienţi cu boală renală în

 

 

stadiu terminal

 

 

care efectuează şedinţe de

-

500 până la 1000 mg o dată pe zi (2)

dializă (1)

 

 

(1)În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg.

(2)După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 250 mg până la 500 mg.

La copii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale deoarece eliminarea acestuia este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe rezultatele unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală.

Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, CLcr în ml/min şi 1,73 m2 poate fi evaluat din determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz):

înălţime (cm) x ks CLcr (ml/min şi 1,73 m2) = ------------------------------------

creatinină plasmatică (mg/dl)

ks = 0,45 la sugari până la 1 an; ks = 0,55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani şi adolescenţi de sex feminin; ks = 0,7 pentru adolescenţii de sex masculin.

Ajustarea dozei la sugari, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg cu insuficienţă renală:

Grup

Clearance-ul

Doze şi frecvenţă (1)

 

creatininei

Sugari cu vârsta cuprinsă

Sugari cu vârsta cuprinsă între 6

 

(ml/min şi

între 1 lună şi 6 luni

şi 23 luni, copii şi adolescenţi cu

 

1,73m2)

 

greutatea sub 50 kg

Funcţie renală

> 80

7 până la 21 mg/kg (0,07

10 până la 30 mg/kg (0,10 până

normală

 

până la 0,21 ml/kg) de

la 0,30 ml/kg) de două ori pe zi

 

 

două ori pe zi

 

Insuficienţă renală

50-79

7 până la 14 mg/kg (0,07

10 până la 20 mg/kg (0,10 până

uşoară

 

până la 0,14 ml/kg) de

la 0,20 ml/kg) de două ori pe zi

 

 

două ori pe zi

 

Insuficienţă renală

30-49

3,5 până la 10,5 mg/kg

5 până la 15 mg/kg (0,05 până la

moderată

 

(0,035 până la 0,105

0,15 ml/kg) de două ori pe zi

 

 

ml/kg) de două ori pe zi

 

Insuficienţă renală

< 30

3,5 până la 7 mg/kg

5 până la 10 mg/kg (0,05 până la

severă

 

(0,035 până la 0,07 ml/kg)

0,10 ml/kg) de două ori pe zi

 

 

de două ori pe zi

 

Pacienţi cu boală

--

7 până la 14 mg/kg (0,07

10 până la 20 mg/kg (0,10 până

renală în stadiu

 

până la 0,14 ml/kg) o dată

la 0,20 ml/kg) o dată pe zi (3)(5)

terminal

 

pe zi (2) (4)

 

care efectuează

 

 

 

şedinţe de dializă

 

 

 

(1)Keppra soluţie orală trebuie utilizat în cazul dozelor sub 250 mg, pentru doze care nu sunt multipli de 250 mg atunci când nu se poate atinge doza recomandată administrând mai multe comprimate

şi în cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele filmate.

(2)În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg

(0,105 ml/kg).

(3)În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(4)După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la 0,07 ml/kg).

(5)După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10 ml/kg).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală. De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere atunci când clearance-ul creatininei este

<60 ml/min şi 1,73m2.

Copii şi adolescenţi

Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia cea mai adecvată în funcţie de vârstă, de greutate şi doză.

Comprimatul filmat nu este adecvat pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. Keppra soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru sugari. În plus, comprimatele filmate nu sunt adecvate pentru începerea tratamentului la copii cu greutatea mai mică de 25 kg, pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor sub 250 mg. În toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat Keppra soluţie orală.

Monoterapie

Siguranţa şi eficacitatea Keppra în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani nu au fost încă stabilite.

Nu există date disponibile.

Terapie adăugată la sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii (2 până la 11 ani) şi adolescenţi (12 până la 17 ani) cu greutate sub 50 kg

Doza terapeutică iniţială este de 10 mg/kg de două ori pe zi.

În funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate, doza poate fi crescută până la 30 mg/kg de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu cel mult 10 mg/kg de două ori pe zi, la fiecare 2 săptămâni. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace.

Dozele recomandate la copii cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare celor pentru adulţi.

Dozele recomandate la sugari cu vârsta peste 6 luni, copii şi adolescenţi:

Greutate

Doză iniţială:

Doză maximă:

 

10 mg/kg de două ori pe zi

30 mg/kg de două ori pe zi

 

 

 

6 kg (1)

60 mg (0,6 ml) de două ori pe zi

180 mg (1,8 ml) de două ori pe zi

10 kg (1)

100 mg (1ml) de două ori pe zi

300 mg (3 ml) de două ori pe zi

15 kg (1)

150 mg (1,5 ml) de două ori pe zi

450 mg (4,5 ml) de două ori pe zi

20 kg (1)

200 mg (2 ml) de două ori pe zi

600 mg (6 ml) de două ori pe zi

25 kg

250 mg de două ori pe zi

750 mg de două ori pe zi

≥50 kg (2)

500 mg de două ori pe zi

1500 mg de două ori pe zi

(1)Este de preferat ca la copii cu greutate≤ 25 kg tratamentul să fie iniţiat cu Keppra 100 mg/ml soluţie orală.

(2)Dozele recomandate la copii şi adolescenţi cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare celor recomandate la adulţi.

Terapia adăugată la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni

Doza terapeutică iniţială este de 7 mg/kg de două ori pe zi.

În funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate, doza poate fi crescută până la 21 mg/kg de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu cel mult 7 mg/kg de două ori pe zi, la interval de 2 săptămâni. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace.

Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată la sugari.

Dozele recomandate la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni:

Greutate

Doză iniţială:

Doză maximă:

 

7 mg/kg de două ori pe zi

21 mg/kg de două ori pe zi

 

 

 

4 kg

28 mg (0.3 ml) de două ori pe zi

84 mg (0.85 ml) de două ori pe zi

5 kg

35 mg (0.35 ml) de două ori pe zi

105 mg (1.05 ml) de două ori pe zi

7 kg

49 mg (0.5 ml) de două ori pe zi

147 mg (1.5 ml) de două ori pe zi

Sunt disponibile trei forme de prezentare:

-

Un flacon a 300 ml cu o seringă gradată, pentru administrare orală, a 10 ml (furnizând până la

 

1000 mg levetiracetam), cu o gradaţie la fiecare 0,25 ml (corespunzător la 25 mg).

 

Această formă de prezentare trebuie prescrisă la copii cu vârsta de 4 ani şi peste, adolescenţi şi

 

adulţi.

 

 

-Un flacon a 150 ml cu o seringă gradată, pentru administrare orală, a 3ml (furnizând până la 300 mg levetiracetam), cu o gradaţie la fiecare 0,1 ml (corespunzător la 10 mg).

Pentru a asigura exactitatea dozării, această formă de prezentare trebuie prescrisă la sugarii şi la

 

copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani .

-

Un flacon de 150 ml cu o seringă gradată, pentru administrare orală, a 1 ml (furnizând până la

 

100 mg de levetiracetam), cu o gradaţie la fiecare 0,05 ml (corespunzător la 5 mg).

 

Pentru a asigura exactitatea dozării, această formă de prezentare trebuie prescrisă la sugarii cu vârsta

 

cuprinsă între o lună şi 6 luni.

Mod de administrare

Soluţia orală poate fi diluată într-un pahar cu apă sau biberon şi se poate administra cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitatea la substanţa activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Insuficienţa renală

Administrarea levetiracetam la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de alegerea dozei (vezi pct. 4.2).

Afecţiune renală acută

Utilizarea levetiracetamului a fost foarte rar asociată cu o afecţiune renală acută, cu un timp până la debut variind de la câteva zile la câteva luni.

Hemoleucogramă

În general, la începutul tratamentului, au fost descrise cazuri rare de scădere a numărului de celule sanguine (neutropenie, agranulocitoză, leucopenie, trombocitopenie și pancitopenie) în asociere cu administrarea levetiracetamului. Se recomandă efectuarea hemoleucogramei completela pacienţii care prezintă slăbiciune importantă, febră cu valori mari, infecții recurente sau tulburări de coagulare (vezi pct. 4.8).

Suicid

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de pacienţi ) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

Copii şi adolescenţi

Datele disponibile la copii nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii.

Totuşi, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi potenţialului fertil.

Excipienţi

Keppra 100 mg/ml soluţie orală conţine parahidroxibenzoat de metil (E218) şi parahidroxibenzoat de propil (E216), care pot produce reacţii alergice (posibil de tip întârziat).

De asemenea, conţine şi maltitol lichid; pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, nu trebuie să ia acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Medicamente antiepileptice

Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adulţi, indică faptul că levetiracetam nu influenţează concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice (fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că aceste medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetam.

În concordanţă cu datele obţinute la pacienţii adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor la care s-a administrat levetiracetam în doze de până la 60 mg/kg zilnic, nu au existat dovezi de interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.

O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (4-17 ani) cu epilepsie a confirmat că terapia adăugată cu levetiracetam administrat oral nu a influenţat concentraţia plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei şi valproatului administrate concomitent. Totuşi, datele existente sugerează că, în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice inductoare enzimatice cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor.

Probenecid

Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), un agent blocant al secreţiei tubulare renale, inhibă clearance-ul renal al metabolitului principal, dar nu şi pe cel al levetiracetamului. Totuşi, concentraţia plasmatică a acestui metabolit rămâne scăzută.

Metotrexat

S-a raportat că administrarea concomitentă de levetiracetam şi metotrexat diminuează clearence-ul metotrexatului, având ca rezultat o concentraţie sanguină crescută/prelungită a metotrexatului până la valori potenţial toxice. Concentraţiile sanguine ale metotrexatului şi levetiracetamului trebuie monitorizate atent la pacienţii trataţi concomitent cu cele două medicamente.

Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice

O doză zilnică de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi progesteronul) nu au fost modificaţi. O doză zilnică de 2000 mg levetiracetam nu a modificat farmacocinetica digoxinei şi warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat. Administrarea concomitenta cu digoxină, contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat farmacocinetica levetiracetamului.

Laxative

Au existat raportări izolate despre diminuarea eficacităţii levetiracetamului atunci când laxativul osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. De aceea macrogolul nu trebuie administrat pe cale orală cu o oră înainte şi o oră după administrarea levetiracetamului.

Alimente şi alcool etilic

Cantitatea de levetiracetam absorbită nu a fost modificată de ingestia concomitentă de alimente, dar viteza absorbţiei a fost uşor redusă.

Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcool etilic.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele post-autorizare din mai multe registre prospective referitoare la sarcină au furnizat dovezi privind rezultatul la peste 1.000 de femei expuse la monoterapie cu levetiracetam în cursul primului trimestru de sarcină. Privite global, aceste date nu sugerează o creştere substanţială a riscului de malformaţii congenitale majore, deşi un risc teratogen nu poate fi complet exclus. Tratamentul cu mai multe medicamente antiepileptice se asociază cu un risc mai mare de malformaţii congenitale comparativ cu monoterapia şi, de aceea, trebuie luată în considerare monoterapia. Studiile la animale au arătat existenţa unei toxicităţi asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Nu se recomandă administrarea Keppra în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu folosesc contraceptive, decât dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţia plasmatică a levetiracetamului. A fost observatǎ scăderea concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Aceasta scădere este mai pronunţată în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcinǎ (până la 60% din concentraţia plasmatică iniţială înainte de sarcină). La gravidele, tratate cu levetiracetam trebuie sǎ se asigure o urmǎrire clinicǎ adecvatǎ.

Întreruperea tratamentului antiepileptic poate determina o agravare a bolii, periculoasă atât pentru mamă cât şi pentru făt.

Alăptarea

Levetiracetamul se elimină în laptele uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în cursul tratamentului. Cu toate acestea, dacǎ tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alǎptǎrii, raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie cântǎrit luând în considerare importanţa alǎptǎrii.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice; nu se cunoaşte riscul potenţial la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Levetiracetam are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în special la începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul sistemului nervos-central. De aceea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până când nu se stabilileşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este afectată.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi ameţeli. Profilul reacţiilor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce provin din studii clinice controlate placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de 3416 pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studiile de extensie corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă. Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă (pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse observate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari > 1 lună) şi din experienţa după punerea pe piaţă sunt prezentate în următorul tabel, în funcţie de sistemul afectat şi de frecvenţă. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii şi frecvenţa lor este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (<1/10000) .

Clasificarea

 

Categoria de frecvenţă

 

MedDRA ASO

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare

Infecţii şi

rino-faringită

 

 

infecţii

infestări

 

 

 

 

Tulburări

 

 

trombocitopenie

pancitopenie

hematologice şi

 

 

leucopenie

neutropenie,

limfatice

 

 

 

agranulocitoză

Tulburări ale

 

 

 

Reacţie adversă

sistemului

 

 

 

indusă de

imunitar

 

 

 

medicament,

 

 

 

 

asociată cu

 

 

 

 

eozinofilie şi

 

 

 

 

simptome sistemice

 

 

 

 

(Drug reaction with

 

 

 

 

eosinophilia and

 

 

 

 

systemic symptoms,

 

 

 

 

DRESS),

 

 

 

 

Hipersensibilitate

 

 

 

 

(inclusiv angioedem

 

 

 

 

şi anafilaxie).

Tulburări

 

anorexie

scădere ponderală,

hiponatremie

metabolice şi de

 

 

creştere ponderală

 

nutriţie

 

 

 

 

Tulburări

 

depresie, ostilitate/

tentativă de suicid,

suicid reuşit,

psihice

 

agresivitate,

ideaţie suicidară,

tulburări de

 

 

anxietate,

tulburări psihotice,

personalitate,

 

 

insomnie,

comportament

tulburări ale

 

 

nervozitate/iritabili-

anormal, halucinaţii,

gândirii

 

 

tate

furie, stare

 

 

 

 

confuzională, atac

 

 

 

 

de panică, labilitate

 

 

 

 

emoţională/modifi-

 

 

 

 

cări ale dispoziţiei,

 

 

 

 

agitaţie

 

Clasificarea

 

Categoria de frecvenţă

 

MedDRA ASO

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare

Tulburări ale

somnolenţă,

convulsii, tulburări de

amnezie, afectarea

coreoatetoză,

sistemului

cefalee

echilibru, ameţeli,

memoriei, tulburări

diskinezie

nervos

 

letargie, tremor

de

hiperkinezie

 

 

 

coordonare/ataxie,

 

 

 

 

parestezii, tulburări

 

 

 

 

de atenţie

 

Tulburări

 

 

diplopie, vedere

 

oculare

 

 

înceţoşată

 

Tulburări

 

vertij

 

 

acustice şi

 

 

 

 

vestibulare

 

 

 

 

Tulburări

 

tuse

 

 

respiratorii,

 

 

 

 

toracice şi

 

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

Tulburări gastro-

 

dureri abdominale,

 

pancreatită

intestinale

 

diaree, dispepsie,

 

 

 

 

vărsături, greaţă

 

 

Tulburări

 

 

rezultate anormale

insuficienţă

hepato-biliare

 

 

ale testelor

hepatică, hepatită

 

 

 

funcţionale hepatice

 

Tulburări renale

 

 

 

afecţiune renală

şi ale căilor

 

 

 

acută

urinare

 

 

 

 

Afecţiuni

 

erupţii cutanate

alopecie, eczemă,

necroliză

cutanate şi ale

 

tranzitorii

prurit

epidermică toxică,

ţesutului

 

 

 

sindrom Stevens-

subcutanat

 

 

 

Johnson, eritem

 

 

 

 

polimorf

Tulburări

 

 

slăbiciune

rabdomioliză şi

musculo-

 

 

musculară, mialgie

valoare serică

scheletice şi ale

 

 

 

crescută a

ţesutului

 

 

 

creatinfosfokinazei*

conjunctiv

 

 

 

 

Tulburări

 

astenie/fatigabilitate

 

 

generale şi la

 

 

 

 

nivelul locului

 

 

 

 

de administrare

 

 

 

 

Leziuni,

 

 

leziuni

 

intoxicaţii şi

 

 

 

 

complicaţii

 

 

 

 

legate de

 

 

 

 

procedurile

 

 

 

 

utilizate

 

 

 

 

* Prevalența este semnificativ mai mare la pacienții japonezi, în comparație cu pacienții non-japonezi.

Cazurile de encefalopatie au fost rar observate după administrarea levetiracetamului. Aceste reacții adverse au apărut, în general, la începutul tratamentului (la câteva zile până la câteva luni) și au fost reversibile după întreruperea tratamentului.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetam este administrat în asociere cu topiramat.

În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu levetiracetam.

În câteva cazuri de pancitopenie a fost identificată supresia măduvei hematogene.

Copii şi adolescenţi

Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci (60) dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Un număr total de 645 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date se adaugă experienţa utilizării levetiracetam după punerea pe piaţă.

În plus, 101 sugari cu vârste mai mici de 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă post-autorizare. Nu s-au identificat motive noi de îngrijorare privind siguranţa pentru sugarii cu vârste mai mici de 12 luni cu epilepsie.

Profilul reacţiilor adverse la levetiracetam este în general similar pentru toate categoriile de vârstă şi indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din studiile clinice controlate placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetam la adulţi, cu excepţia reacțiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii şi adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile adverse raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă au fost următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări ale dispoziţiei (frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%), comportament anormal (frecvent,

5,6%) şi letargie (frecvent, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare (frecvent, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă.

Un studiu clinic dublu-orb, controlat placebo cu un protocol de non-inferioritate privind evaluarea siguranţei la copii și adolescenți a analizat efectele cognitive şi neuropsihologice ale tratamentului cu levetiracetam la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale. S-a demonstrat că Keppra nu a fost diferit faţă de placebo (non inferioritate) în ceea ce priveşte modificarea valorilor iniţiale ale scorului „Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite” în populaţia per protocol. Rezultatele referitoare la funcţiile comportamentale şi emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu levetiracetam, aşa cum a fost măsurat printr-o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un instrument validat (CBCL – Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach).Cu toate acestea, subiecţii la care s-a administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe termen lung, nu au prezentat o agravare, în medie, a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special estimările comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

În cazul supradozajului cu Keppra s-au observat somnolenţă, agitaţie, agresivitate, reducerea gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.

Abordarea terapeutică în caz de supradozaj

În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau inducerea emezei. Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu levetiracetam, tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializa. Prin dializă se îndepărtează 60% din levetiracetam şi 74% din metabolitul principal.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.

Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-pirolidină acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.

Mecanism de acţiune

Mecanismul de acţiune al levetiracetamului este încă necunoscut. Experimentele in vitro şi in vivo sugerează că levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia normală. Studiile in vitro arată că levetiracetamul influenţează concentraţiile intraneuronale de Ca2+, prin inhibarea parţială a curentului de Ca2+ tip N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele intraneuronale.

În plus are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină indusă de zinc şi β- carboline. Mai mult, studii in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un situs specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice, considerat a fi implicat în fuziunea veziculelor şi exocitoza neurotransmiţătorilor. Afinitatea levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest situs se corelează cu potenţa lor ca protectoare anticonvulsivante într-un model de epilepsie audiogenă indus la şoarece. Aceste date sugerează că interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice pare să contribuie la mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.

Efecte farmacodinamice

În studiile efectuate la animale de laborator, levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia crizelor parţiale şi primare generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv. La om, s-a observat o acţiune atât în crizele epileptice parţiale cât şi în cele generalizate (descărcare

epileptiformă/răspuns fotoparoxistic), ce a confirmat spectrul larg de acţiune al profilului farmacologic al levetiracetamului.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Terapie adăugată în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1lună.

Pentru pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu – orb, controlate placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două prize, cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni. Într-o analiză comună a rezultatelor, s-a observat o scădere cu cel puţin 50% - faţă de evaluarea iniţială - a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre pacienţii care au primit doze de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg levetiracetam şi 12,6% dintre pacienţii care au primit placebo.

Copii şi adolescenţi

Pentru copii și adolescenți (4 – 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu- orb, controlat placebo, care a inclus 198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament de 14 săptămâni. În acest studiu, pacienţii au primit o doză fixă de levetiracetam de 60 mg/kg/zi, administrată în două doze zilnice.

Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii care au primit placebo s-a înregistrat o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin 6 luni, iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin un an.

Pentru sugari şi copii (1 lună – 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu- orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50 mg/kg soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu s-a utilizat o doză de 20 mg/kg şi zi care se creşte până la 40 mg/kg şi zi pentru sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi şase luni şi doza de 25 mg/kg şi zi care se creşte până la 50 mg/kg şi zi pentru sugarii şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s-a administrat în două prize.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost procentul de pacienţi care au răspuns la tratament (procentul de pacienţi cu reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale comparativ cu valorile iniţiale), evaluată de un examinator central orb, utilizând o înregistrare EEG video timp de 48 de ore. Analiza eficacităţii s-a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel puţin 24 de ore de înregistrări video EEG atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost consideraţi ca răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de vârstă. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 6 luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 1 an.

35 de sugari cu vârste mai mici de 1 an cu crize convulsive parţiale au fost expuşi în studii clinice placebo- controlate, dintre care numai 13 au avut vârste mai mici de 6 luni.

Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie nou diagnosticaţi, începând cu vârsta de 16 ani.

Eficacitatea levetiracetamului în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu braţe paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (CR) la care au participat 576 pacienţi cu vârstă de 16 ani sau peste, având epilepsie nou sau recent diagnosticată. Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu fie crize convulsive parţiale neprovocate, fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţii au primit aleator fie carbamazepină CR 400 – 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durată de până la 121 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic. La 73,0% dintre pacienţii care au primit levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii care au primit carbamazepină CR nu s-au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele două grupe de tratament a fost de 0,2% (95% IC: -7,8 8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi au rămas fără crize timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţii care au primit levetiracetam şi 58,5% dintre pacienţii care au primit carbamazepină CR).

Într-un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi întrerupt la un număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adăugată cu levetiracetam ( 36 pacienţi adulţi din 69).

Terapie adăugată în crizele mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă adulţi şi adolescenţi

începând cu vârsta de 12 ani

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu – orb, controlat placebo, cu o durată de 16 săptămâni, la pacienţi în vârstă de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizată idiopatică, prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacienţilor au fost încadraţi drept Epilepsie Mioclonică Juvenilă.

În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două doze. S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate săptămânal la 58,3%

dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 23,3% dintre pacienţii care au primit placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice cel puţin 6 luni şi 21,0% nu au mai avut crize mioclonice cel puţin un an.

Terapie adăugată în crizele tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată idiopatică adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat placebo, pe o durată de 24 săptămâni, cu pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie generalizată idiopatică având crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate în diferite sindroame (epilepsie mioclonică juvenilă, epilepsia de tip absenţă juvenilă, epilepsia de tip absenţă a copilului, epilepsia cu crize tonico-clonice la trezire). În acest studiu, levetiracetam a fos utilizat în doze zilnice de 3000 mg pentru adulţi şi adolescenţi şi de 60 mg/kg/zi pentru copii, administrat în două prize pe zi.

S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG calculate săptămânal la 72,2% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 45,2% dintre pacienţii care au primit placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin 6 luni şi

31,5% nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin un an.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Levetiracetamul este un compus foarte solubil şi permeabil. Profilul farmacocinetic este liniar, cu variabilitate intra- şi interindividuală mică. Nu există o modificare a clearance-ului după administrări repetate. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau ritm circadian. Profilul farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel al pacienţilor cu epilepsie.

Din cauza faptului că viteza absorbţiei este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată din doza de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată ca mg/kg. De aceea nu este necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice de levetiracetam.

S-a observat o corelaţie seminificativă atât la adulţi cât şi la copii între concentraţia plasmatică şi cea de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi 1,7 pentru comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale).

Adulţi şi adolescenţi

Absorbţie

Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea după administrare orală este apropiată de 100%.

Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se obţine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se obţine după 2 zile de administrare de două ori pe zi.

Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) atinge valoarea de 31 µg/ml, respectiv 43 µg/ml, după administrarea unei doze de 1000 mg o dată pe zi, respectiv de 2 ori pe zi.

Gradul absorbției nu depinde de doză şi nu este modificat de consumul de alimente.

Distribuţie

Nu există date privind distribuţia tisulară la om.

Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său activ nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice (<10%). Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/kg, o valoare apropiată de volumul total al apei în organism.

Metabolizare

Levetiracetamul nu este metabolizat în proporție mare la om. Calea metabolică principală (24% din doza administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producerea metabolitului principal, ucb L057, nu se realizează pe calea izoenzimelor citocromului hepatic P450. Hidroliza grupării acetamidă a fost observată într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine. Metabolitul ucb

L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6% din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului pirolidonic

(0,9% din doză). Alţi metaboliți neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză.

Nu s-a observat o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său primar.

In vitro s-a observat că levetiracetamul şi metabolitul său principal nu inhibă activitatea izoenzimelor citocromului hepatic P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transferazei

(UGT1A1 şi UGT1A6) şi epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenţează in vitro glucuronoconjugarea acidului valproic.

În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2, SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele in vitro şi datele despre interacţiunile in vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi warfarină indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă in vivo. De aceea, interacţiunea Keppra cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică la adult, este de 7 ± 1 ore şi nu variază în funcţie de doză, cale de administrare sau administrare repetată. Clearance-ul mediu total pentru levetiracetam este de 0,96 ml/min

şi kg.

Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95% din doză (aproximativ 93% este excretat în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă aproximativ 0,3% din doză. Excreţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său principal, reprezintă aproximativ 66%, respectiv 24% din doză, în primele 48 ore.

Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este 0,6 şi respectiv 4,2 ml/min şi kg, indicând faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară ulterioară şi că metabolitul principal este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă.

Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei.

Vârstnici

La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore), din cauza scăderii funcţiei renale la acest grup de pacienți (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Atât clearence-ul aparent total al levetiracetamului cât şi cel al metabolitului său principal sunt corelate cu clearance-ul creatininei. Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2) se recomandă ajustarea dozei zilnice de întreţinere a Keppra în funcţie de clearance-ul creatininei.

La subiecţii cu boală renală în stadiul final cu anurie, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de aproximativ 25 ore, în perioada dintre două şedinţe de dializă, respectiv de 3,1 ore în cadrul aceleiaşi şedinţe de dializă.

Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51%, în cadrul unei sesiuni de dializă cu durata de 4 ore.

Insuficienţă hepatică

La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu s-au observat modificări semnificative ale clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50% ca urmare a insuficienţei renale concomitente (vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi

Copii (4 – 12 ani)

După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copii cu epilepsie (6-12 ani), timpul de

înjumătăţire plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul aparent total ajustat în funcţie de greutate a fost cu 30% mai mare decât la adulţii cu epilepsie.

După administrarea de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (între 4 şi 12 ani) levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă se obţine la 0,5 până la 1 oră de la administrare. S-a obsrvat o creştere liniară şi proporţională cu doza a concentraţiei plasmatice maxime şi ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore, iar clearance-ul aparent total de 1,1ml/min şi kg.

Sugari şi copii (1 lună - 4 ani)

După administrarea la copii cu epilepsie (1 lună-4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală 100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă s-a obţinut la aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţă de adulţi (7,2 ore) şi un clearance aparent mai rapid (1,5 ml/min şi kg) decât la adulţi (0, 96 ml/min şi kg).

Într-o analiză farmacocinetică populaţională, efectuată la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 16 ani, greutatea corporală a fost corelată semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut cu creşterea greutăţii corporale) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o influenţă asupra ambilor parametri. Acest efect a fost marcat la sugari şi s-a redus cu înaintarea în vârstă, devenind nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.

În ambele analize farmacocinetice populaţionale, a existat o creştere de aproximativ 20% a clearance-ului aparent al levetiracetamului, când a fost administrat concomitent cu un medicament antiepileptic inductor enzimatic.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranței, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogenic.

Reacţii adverse neobservate în studii clinice dar observate în cadrul experimentelor la şobolan şi în proporţie mai mică la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la om şi cu posibilă relevanţă clinică, au fost modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum sunt: creşterea masei hepatice, hipertrofie centrolobulară, infiltrare grasă şi creşterea concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice.

Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi performanţei reproductive la masculii şi femelele de şobolan la doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală) la genitori şi la generaţia F1 de urmași.

Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltare embrio-fetală (DEF) la şobolani, utilizând doze de

400, 1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într-unul dintre cele 2 studii DEF, la administrarea dozei de 3600 mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetușilor, asociată cu o creştere limitată a anomaliilor /tulburărilor minore ale scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra mortalităţii embrionului şi nicio creştere a incidenţei malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse

(NOAEL) a fost de 3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg şi zi pentru fetus.

Au fost efectuate patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală la iepuri, utilizând doze de 200, 600,

800, 1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate maternă marcată şi o scădere a greutăţii fetușilor asociate cu o incidenţă crescută a fetușilor cu anomalii cardiovasculare/scheletice. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost < 200 mg/kg şi zi pentru femele şi 200 mg/kg şi zi pentru fetus (echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală).

Un studiu cu privire la dezvoltarea peri- şi postnatală a fost efectuat la şobolani utilizând levetiracetam în doze de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost ≥ 1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşterea şi dezvoltarea puilor F1 până la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală).

Studii efectuate la nou-născuţii şi la puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 – 17 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală), au demonstrat că nu au fost observate reacţii adverse cu privire la vreunul dintre criteriile standard de dezvoltare sau maturizare.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Citrat de sodiu

Acid citric monohidrat

Parahidroxibenzoat de metil (E218)

Parahidroxibenzoat de propil (E216)

Glicirizinat de amoniu

Glicerol (E422)

Maltitol lichid (E965)

Acesulfam de potasiu (E950)

Aromă de struguri

Apă purificată.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

După prima deschidere a flaconului: 7 luni.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în flaconul original pentru a fi protejată de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III) a 300 ml, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii (din polipropilenă), însoţit de o seringă pentru administrare orală (din polipropilenă, polietilenă), gradată, a 10 ml şi un adaptor pentru seringă (polietilenă).

Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III) a 150 ml, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii (din polipropilenă), însoţit de o seringă pentru administrare orală (din polipropilenă, polietilenă), gradată, a 3 ml şi un adaptor pentru seringă (polietilenă).

Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III) a 150 ml, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii (din polipropilenă), însoţit de o seringă pentru administrare orală (din polipropilenă, polietilenă), gradată, a 1 ml şi un adaptor pentru seringă (polietilenă).

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/00/146/027

EU/1/00/146/031

EU/1/00/146/032

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REINNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 29 septembrie 2000

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 August 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

11/2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Keppra 100 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine levetiracetam 100 mg.

Fiecare flacon a 5 ml conţine levetiracetam 500 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare flacon conţine 19 mg sodiu.

Pentru lista completă a excipienţilor, vezi 6.1

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).

Lichid incolor, limpede.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Keppra este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulţi şi adolescenţi cu epilepsie nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani.

Keppra este indicată ca terapie adăugată

în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie adulţi, adolescenţi şi copii începând cu vârsta de 4 ani.

în tratamentul crizelor mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă adulţi şi adolescenţi

începând cu vârsta de 12 ani.

în tratamentul crizelor tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu Epilepsie Generalizată Idiopatică adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.

Keppra concentrat pentru soluţie perfuzabilă este o alternativă pentru pacienţii la care administrarea orală nu este temporar posibilă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Tratamentul cu Keppra poate fi început fie prin administrare orală, fie prin administrare intravenoasă. Conversia către sau de la administrarea orală către administrarea intravenoasă poate fi făcută direct, fără ajustarea dozei. Doza zilnică totală şi frecvenţa de administrare trebuie păstrate.

Monoterapie la adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 16 ani

Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 250 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută după două săptămâni la o doză terapeutică iniţială de 500 mg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul clinic, doza poate fi ulterior mărită cu câe 250 mg, doza fiind administrată de două ori pe zi la interval de două săptămâni, până la o doză maximă de 1500 mg de două ori pe zi.

Tratamen adjuvant la adulţi (≥18 ani) şi adolescenţi (12-17 ani) cu greutate de 50 kg sau peste

Doza terapeutică iniţială este de 500 mg de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul în prima zi.

În funcţie de răspunsul clinic şi de toleranţă, doza zilnică poate fi crescută până la 1500 mg de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu câte 500 mg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni.

Durata tratamentului

Nu exista experienţă legată de administrarea intravenoasă a levetiracetamului pe o perioadă mai mare de 4 zile.

Întreruperea tratamentului

Dacă administrarea de levetiracetam trebuie oprită, se recomandă întrerupere treptată (de exemplu la adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 de kg: diminuări cu câte 500 mg, de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni; la sugari cu vârsta mai mare de 6 luni, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 10 mg/kg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni; la sugari (cu vârsta mai mică de 6 luni), diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 7 mg/kg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (peste 65 ani)

La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi, mai jos, ”Insuficienţă renală”).

Insuficienţă renală

Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.

Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după cum este indicat. Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (CLcr) exprimat în ml/min. Acesta poate fi estimat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste, pornind de la concentraţia creatininei plasmatice (mg/dl), după următoarea formulă:

 

[140vârsta(ani)]xgreutatea (kg)

CLcr (ml/min) =

---------------------------------------------- (x 0,85 pentru femei)

 

72xcreatininaplasmatică (mg/dl)

Apoi CLcr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează:

 

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min şi 1,73 m2) =

----------------------- x 1,73

 

SCsubiect (m 2 )

Ajustarea dozei la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu greutate de 50 kg sau peste, cu insuficienţă renală: GrupClearance-ulDoze şi frecvenţă

creatininei

(ml/min şi 1.73 m2)

Funcţie renală normală

> 80

500 până la 1500 mg de două ori pe zi

Insuficienţă renală uşoară

50-79

500 până la 1000 mg de două ori pe zi

Insuficienţă renală moderată

30-49

250 până la 750 mg de două ori pe zi

Insuficienţă renală severă

< 30

250 până la 500 mg de două ori pe zi

Pacienţi cu boală renală în

 

 

stadiu terminal

 

 

care efectuează şedinţe de

-

500 până la 1000 mg o dată pe zi (2)

dializă (1)

 

 

(1)În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg.

(2)După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 250 mg până la 500 mg.

La copii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale deoarece eliminarea acestuia este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe rezultatele unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală.

Pentru adolescenţi tineri şi copii, CLcr în ml/min şi 1,73 m2 poate fi evaluat din determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz):

înălţime (cm) x ks CLcr (ml/min şi 1,73 m2) = ------------------------------------

creatinină plasmatică (mg/dl)

ks = 0,55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani şi adolescenţi de sex feminin; ks = 0,7 pentru adolescenţii de sex masculin.

Ajustarea dozei la copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg, cu insuficienţă renală:

Grup

Clearance-ul

Doza şi frecvenţa administrării

 

creatininei

Copii cu vârsta peste 4 ani şi adolescenţi cu greutatea sub 50 kg

 

(ml/min şi

 

 

1,73m2)

 

Funcţie renală

> 80

10 până la 30 mg/kg (0,10 până la 0,30 ml/kg) de două ori pe zi

normală

 

 

Insuficienţă

50-79

10 până la 20 mg/kg (0,10 până la 0,20 ml/kg) de două ori pe zi

renală uşoară

 

 

Insuficienţă

30-49

5 până la 15 mg/kg (0,05 până la 0,15 ml/kg) de două ori pe zi

renală moderată

 

 

Insuficienţă

< 30

5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10 ml/kg) de două ori pe zi

renală severă

 

 

Pacienţi cu boală

--

10 până la 20 mg/kg (0,10 până la 0,20 ml/kg) o dată pe zi (1)(2)

renală în stadiu

 

 

terminal

 

 

care efectuează

 

 

şedinţe de

 

 

dializă

 

 

(1)În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(2)După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10 ml/kg).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală. De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere atunci când clearance-ul creatininei este

<60 ml/min şi 1,73 m2.

Copii şi adolescenţi

Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia, cea mai adecvată în funcţie de vârstă, de greutate şi doză.

Monoterapie

Siguranţa şi eficacitatea Keppra în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani nu au fost încă stabilite.

Nu există date disponibile.

Terapie adăugată la copii (4-11 ani) şi adolescenţi (12-17 ani) cu greutate sub 50 kg

Doza terapeutică iniţială este de 10 mg/kg de două ori pe zi.

În funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate, doza poate fi crescută până la 30 mg/kg de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu cel mult 10 mg/kg de două ori pe zi, la interval de 2 săptămâni. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace.

Dozele recomandate la copii cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare celor pentru adulţi.

Doze recomandate la copii şi adolescenţi:

Greutate

Doză iniţială:

Doză maximă:

 

10 mg/kg de două ori pe zi

30 mg/kg de două ori pe zi

 

 

 

15 kg (1)

150 mg (1,5 ml) de două ori pe zi

450 mg (4,5 ml) de două ori pe zi

20 kg (1)

200 mg (2 ml) de două ori pe zi

600 mg (6 ml) de două ori pe zi

25 kg

250 mg de două ori pe zi

750 mg de două ori pe zi

≥50 kg (2)

500 mg de două ori pe zi

1500 mg de două ori pe zi

(1)Este de preferat ca la copiii cu greutate≤ 25 kg tratamentul să fie iniţiat cu Keppra 100 mg/ml soluţie orală.

(2)Dozele recomandate la copii şi adolescenţi cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare celor recomandate la adulţi.

Terapie adăugată la sugari şi copii cu vârsta mai mică de 4 ani

Siguranţa şi eficacitatea Keppra concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu a fost stabilită la sugari şi copii cu vârstă mai mică de 4 ani.

Datele disponibile actual sunt descrise la pct . 4.8, 5.1 şi 5.2, însă nu poate fi făcută nici o recomandare privind dozajul.

Mod de administrare

Keppra concentrat pentru soluţie perfuzabilă este indicat numai pentru administrare intravenoasă, iar doza recomandată trebuie diluată în cel puţin 100 ml solvent compatibil şi administrată ca perfuzie intravenoasă cu durata de 15 minute (vezi pct. 6.6).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitatea la substanţa activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Insuficienţa renală

Administrarea levetiracetam la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de alegerea dozei (vezi pct.

4.2).

Afecţiune renală acută

Utilizarea levetiracetamului a fost foarte rar asociată cu o afecţiune renală acută, cu un timp până la debut variind de la câteva zile la câteva luni.

Hemoleucogramă

În general, la începutul tratamentului, au fost descrise cazuri rare de scădere a numărului de celule sanguine (neutropenie, agranulocitoză, leucopenie, trombocitopenie și pancitopenie) în asociere cu administrarea levetiracetamului. Se recomandă efectuarea hemoleucogramei completela pacienţii care prezintă slăbiciune importantă, febră cu valori mari, infecții recurente sau tulburări de coagulare (vezi pct. 4.8).

Suicid

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice

randomizate controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de pacienţi ) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

Copii

Datele disponibile la copii nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii. Totuşi, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi potenţialului fertil.

Excipienţi

Acest medicament conţine sodiu 2,5 mmoli (sau 57 mg) pe doza unică maximă (0,8 mmoli (sau 19 mg) pe flacon). A se lua în considerare de către pacienţii cu diete controlate în sodiu.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Medicamente antiepileptice

Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adulţi, indică faptul că levetiracetam nu influenţează concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice (fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că aceste medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetam.

În concordanţă cu datele obţinute la pacienţii adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor la care s-a administrat levetiracetam în doze de până la 60 mg/kg zilnic, nu au existat dovezi de interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.

O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (4-17 ani) cu epilepsie a confirmat că terapia adăugată cu levetiracetam administrat oral nu a influenţat concentraţia plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei şi valproatului administrate concomitent. Totuşi, datele existente sugerează că, în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice inductoare enzimatice cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor.

Probenecid

Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), un agent blocant al secreţiei tubulare renale, inhibă clearance-ul renal al metabolitului principal, dar nu şi pe cel al levetiracetamului. Totuşi, concentraţia plasmatică a acestui metabolit rămâne scăzută.

Metotrexat

S-a raportat că administrarea concomitentă de levetiracetam şi metotrexat diminuează clearence-ul metotrexatului, având ca rezultat o concentraţie sanguină crescută/prelungită a metotrexatului până la valori potenţial toxice. Concentraţiile sanguine ale metotrexatului şi levetiracetamului trebuie monitorizate atent la pacienţii trataţi concomitent cu cele două medicamente.

Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice

O doză zilnică de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi progesteronul) nu au fost modificaţi. O doză zilnică de 2000 mg levetiracetam nu a modificat farmacocinetica digoxinei şi

warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat. Administrarea concomitentă cu digoxină, contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat farmacocinetica levetiracetamului.

Alcool etilic

Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcool etilic.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele post-autorizare din mai multe registre prospective referitoare la sarcină au furnizat dovezi privind rezultatul la peste 1.000 de femei expuse la monoterapie cu levetiracetam în cursul primului trimestru de sarcină. Privite global, aceste date nu sugerează o creştere substanţială a riscului de malformaţii congenitale majore, deşi un risc teratogen nu poate fi complet exclus. Tratamentul cu mai multe medicamente antiepileptice se asociază cu un risc mai mare de malformaţii congenitale comparativ cu monoterapia şi, de aceea, trebuie luată în considerare monoterapia. Studiile la animale au arătat existenţa unei toxicităţi asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Nu se recomandă administrarea Keppra în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu folosesc contraceptive, decât dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţia plasmatică a levetiracetamului. A fost observatǎ scăderea concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Aceasta scădere este mai pronunţată în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcinǎ (până la 60% din concentraţia plasmatică iniţială înainte de sarcină). La gravidele, tratate cu levetiracetam trebuie sǎ se asigure o urmǎrire clinicǎ adecvatǎ.

Întreruperea tratamentului antiepileptic poate determina o agravare a bolii, periculoasă atât pentru mamă cât şi pentru făt.

Alăptarea

Levetiracetamul se elimină în laptele uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în cursul tratamentului. Cu toate acestea, dacǎ tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alǎptǎrii, raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie cântǎrit luând în considerare importanţa alǎptǎrii.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice; nu se cunoaşte riscul potenţial la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Levetiracetam are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în special la începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul sistemului nervos-central. De aceea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până când nu se stabilileşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este afectată.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi ameţeli. Profilul reacţiilor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce provin

din studii clinice controlate placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de 3416 pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studiile de extensie corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă. Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă (pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie. Având în vedere că experienţa legată de administrarea intravenoasă a Keppra este limitată, iar forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă este bioechivalentă cu cea orală, informaţiile despre siguranţa administrării intravenoase a Keppra se vor baza pe cele cunoscute pentru administrarea orală a Keppra.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse observate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi şi copii) şi din experienţa după punerea pe piaţă sunt prezentate în următorul tabel, în funcţie de sistemul afectat şi de frecvenţă. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii şi frecvenţa lor este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/100) şi foarte rare (<1/10000).

Clasificarea

 

Categoria de frecvenţă

 

MedDRA ASO

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare

Infecţii şi

rino-faringită

 

 

infecţii

infestări

 

 

 

 

Tulburări

 

 

trombocitopenie

pancitopenie,

hematologice şi

 

 

leucopenie

neutropenie,

limfatice

 

 

 

agranulocitoză

Tulburări ale

 

 

 

Reacţie adversă

sistemului

 

 

 

indusă de

imunitar

 

 

 

medicament, asociată

 

 

 

 

cu eozinofilie şi

 

 

 

 

simptome sistemice

 

 

 

 

(Drug reaction with

 

 

 

 

eosinophilia and

 

 

 

 

systemic symptoms,

 

 

 

 

DRESS),

 

 

 

 

Hipersensibilitate

 

 

 

 

(inclusiv angioedem

 

 

 

 

şi anafilaxie).

Tulburări

 

anorexie

scădere ponderală,

hiponatremia

metabolice şi de

 

 

creştere ponderală

 

nutriţie

 

 

 

 

Tulburări

 

depresie, ostilitate/

tentativă de suicid,

suicid reuşit, tulburări

psihice

 

agresivitate,

ideaţie

de personalitate,

 

 

anxietate,

suicidară,tulburări

tulburări ale gândirii

 

 

insomnie,

psihotice,

 

 

 

nervozitate/irita-

comportament

 

 

 

bilitate

anormal, halucinaţii,

 

 

 

 

furie, stare

 

 

 

 

confuzională, atac de

 

 

 

 

panică, labilitate

 

 

 

 

emoţională/modifică-

 

 

 

 

ri ale dispoziţiei,

 

 

 

 

agitaţie

 

Tulburări ale

somnolenţă,

convulsii, tulburări

amnezie,afectarea

coreoatetoză,

sistemului

cefalee

de echilibru,

memoriei, tulburări de

diskinezie,

nervos

 

ameţeli, letargie,

coordonare/ataxie,

hiperkinezie

 

 

tremor

parestezii, tulburări de

 

 

 

 

atenţie

 

Clasificarea

 

Categoria de frecvenţă

 

MedDRA ASO

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare

Tulburări

 

 

diplopie, vedere

 

oculare

 

 

înceţoşată

 

Tulburări

 

vertij

 

 

acustice şi

 

 

 

 

vestibulare

 

 

 

 

Tulburări

 

tuse

 

 

respiratorii,

 

 

 

 

toracice şi

 

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

Tulburări gastro-

 

dureri abdominale,

 

pancreatită

intestinale

 

diaree, dispepsie,

 

 

 

 

vărsături, greaţă

 

 

Tulburări

 

 

rezultate anormale ale

insuficienţă hepatică,

hepato-biliare

 

 

testelor funcţionale

hepatită

 

 

 

hepatice

 

Tulburări renale

 

 

 

afecţiune renală acută

şi ale căilor

 

 

 

 

urinare

 

 

 

 

Afecţiuni

 

erupţii cutanate

alopecie, eczemă,

necroliză epidermică

cutanate şi ale

 

tranzitorii

prurit

toxică, sindrom

ţesutului

 

 

 

Stevens-Johnson,

subcutanat

 

 

 

eritem polimorf

Tulburări

 

 

slăbiciune musculară,

rabdomioliză şi

musculo-

 

 

mialgie

valoare serică

scheletice şi ale

 

 

 

crescută a

ţesutului

 

 

 

creatinfosfokinazei*

conjunctiv

 

 

 

 

Tulburări

 

astenie/fatigabili-

 

 

generale şi la

 

tate

 

 

nivelul locului

 

 

 

 

de administrare

 

 

 

 

Leziuni,

 

 

leziuni

 

intoxicaţii şi

 

 

 

 

complicaţii

 

 

 

 

legate de

 

 

 

 

procedurile

 

 

 

 

utilizate

 

 

 

 

* Prevalența este semnificativ mai mare la pacienții japonezi, în comparație cu pacienții non-japonezi.

Cazurile de encefalopatie au fost rar observate după administrarea levetiracetamului. Aceste reacții adverse au apărut, în general, la începutul tratamentului (la câteva zile până la câteva luni) și au fost reversibile după întreruperea tratamentului.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetam este administrat în asociere cu topiramat.

În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu levetiracetam.

În câteva cazuri de pancitopenie a fost identificată supresia măduvei hematogene.

Copii şi adolescenţi

Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci (60) dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Un număr total de 645 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date se adaugă experienţa utilizării levetiracetam după punerea pe piaţă.

În plus, 101 sugari cu vârste mai mici de 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă post-autorizare. Nu s-au identificat motive noi de îngrijorare privind siguranţa pentru sugarii cu vârste mai mici de 12 luni cu epilepsie.

Profilul reacţiilor adverse la levetiracetam este în general similar pentru toate categoriile de vârstă şi indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din studiile clinice controlate placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetam la adulţi, cu excepţia reacțiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii şi adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile adverse raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă au fost următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări ale dispoziţiei (frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%), comportament anormal (frecvent,

5,6%) şi letargie (frecvent, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare (frecvent, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă.

Un studiu clinic dublu-orb, controlat placebo cu un protocol de non-inferioritate privind evaluarea siguranţei la copii și adolescenți, a analizat efectele cognitive şi neuropsihologice ale tratamentului cu levetiracetam la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale. S-a demonstrat că Keppra nu a fost diferit faţă de placebo (non inferioritate) în ceea ce priveşte modificarea valorilor iniţiale ale scorului „Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite” în populaţia per protocol. Rezultatele referitoare la funcţiile comportamentale şi emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu levetiracetam, aşa cum a fost măsurat printr-o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un instrument validat (CBCL – Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach).Cu toate acestea, subiecţii la care s-a administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe termen lung, nu au prezentat o agravare, în medie, a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special estimările comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

În cazul supradozajului cu Keppra s-au observat somnolenţă, agitaţie, agresivitate, reducerea gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.

Abordare terapeutică în caz de supradozaj

Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu levetiracetam, tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializa. Prin dializă se îndepărtează 60% din levetiracetam şi 74% din metabolitul principal.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.

Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-pirolidină acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.

Mecanism de acţiune

Mecanismul de acţiune al levetiracetamului este încă necunoscut. Experimentele in vitro şi in vivo sugerează că levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia normală.

Studiile in vitro arată că levetiracetamul influenţează concentraţiile intraneuronale de Ca2+, prin inhibarea parţială a curentului de Ca2+ tip N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele intraneuronale.

În plus are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină indusă de zinc şi β- carboline. Mai mult, studii in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un situs specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice, considerat a fi implicat în fuziunea veziculelor şi exocitoza neurotransmiţătorilor. Afinitatea levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest situs se corelează cu potenţa lor ca protectoare anticonvulsivante într-un model de epilepsie audiogenă indus la şoarece. Aceste date sugerează că interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice pare să contribuie la mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.

Efecte farmacodinamice

În studiile efectuate la animale de laborator, levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia crizelor parţiale şi primare generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv. La om, s-a observat o acţiune atât în crizele epileptice parţiale cât şi în cele generalizate (descărcare

epileptiformă/răspuns fotoparoxistic), ce a confirmat spectrul larg de acţiune al profilului farmacologic al levetiracetamului.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Terapie adăugată în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie adulţi, adolescenţi şi copii începând cu vârsta de 4 ani.

Pentru pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu – orb, controlate placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două prize, cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni. Într-o analiză comună a rezultatelor, s-a observat o scădere cu cel puţin 50% - faţă de evaluarea iniţială - a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre pacienţii care au primit doze de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg levetiracetam şi 12,6% dintre pacienţii care au primit placebo.

Copii şi adolescenţi

Pentru pacienţii de vârstă pediatrică (4 – 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat placebo, care a inclus198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament de 14 săptămâni. În acest studiu, pacienţii au primit o doză fixă de levetiracetam de 60 mg/kg/zi, administrată în două doze zilnice.

Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii care au primit placebo s-a înregistrat o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin 6 luni, iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin un an.

35 de sugari cu vârste mai mici de 1 an cu crize convulsive parţiale au fost expuşi în studii clinice placebo- controlate, dintre care numai 13 au avut vârste mai mici de 6 luni.

Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie nou diagnosticaţi, începând cu vârsta de 16 ani.

Eficacitatea levetiracetamului în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu braţe paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (CR) la care au participat 576 pacienţi cu vârstă de 16 ani sau peste, având epilepsie nou sau recent diagnosticată. Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu fie crize convulsive parţiale neprovocate, fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţii au primit aleator fie carbamazepină CR 400 – 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durată de până la 121 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic. La 73,0% dintre pacienţii care au primit levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii care au primit carbamazepină CR nu s-au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele două grupe de tratament a fost de 0,2% (95% IC: -7,8 8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi au rămas fără crize timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţii care au primit levetiracetam şi 58,5% dintre pacienţii care au primit carbamazepină CR).

Într-un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi întrerupt la un număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adăugată cu levetiracetam ( 36 pacienţi adulţi din 69).

Terapie adăugată în crizele mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă adulţi şi adolescenţi

începând cu vârsta de 12 ani

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu – orb, controlat placebo, cu o durată de 16 săptămâni, la pacienţi în vârstă de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizată idiopatică, prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacienţilor au fost încadraţi drept

Epilepsie Mioclonică Juvenilă.

În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două doze. S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate săptămânal la 58,3%

dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 23,3% dintre pacienţii care au primit placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice cel puţin 6 luni şi 21,0% nu au mai avut crize mioclonice cel puţin un an.

Terapie adăugată în crizele tonico-clonice primar generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată idiopatică adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat placebo, pe o durată de 24 săptămâni, cu pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie generalizată idiopatică având crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate în diferite sindroame (epilepsie mioclonică juvenilă, epilepsia de tip absenţă juvenilă, epilepsia de tip absenţă a copilului, epilepsia cu crize tonico-clonice la trezire). În acest studiu, levetiracetam a fos utilizat în doze zilnice de 3000 mg pentru adulţi şi adolescenţi şi de 60 mg/kg/zi pentru copii, administrat în două prize pe zi.

S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG calculate săptămânal la 72,2% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 45,2% dintre pacienţii care au primit placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin 6 luni şi

31,5% nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin un an.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Profilul farmacocinetic a fost caracterizat pentru administrarea orală. O singură doză de 1500 mg levetiracetam diluat în 100 ml solvent compatibil şi administratăîn perfuzie intravenoasă cu durata de 15 minute este bioechivalentă cu 1500 mg levetiracetam administrat oral, sub forma a trei comprimate a 500 mg.

Au fost evaluate administrarea unor doze de până la 4000 mg diluate în 100 ml clorură de sodiu 0,9% în perfuzie intravenoasă cu durata de 15 minute şi administrarea unor doze de pâna la 2500 mg diluate în 100 ml clorură de sodiu 0,9% în perfuzie intravenoasă cu durata de 5 minute. Profilele farmacocinetic şi de siguranţă nu au identificat implicaţii legate de siguranţă.

Levetiracetamul este un compus foarte solubil şi permeabil. Profilul farmacocinetic este liniar, cu variabilitate intra- şi interindividuală mică. Nu există o modificare a clearance-ului după administrări repetate. Profilul farmacocinetic independent faţă de timp a fost deasemenea confirmat la administrarea în perfuzie intravenoasă a 1500 mg de două ori pe zi, timp de 4 zile.

Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau ritm circadian. Profilul farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel al pacienţilor cu epilepsie.

Adulţi şi adolescenţi

Distribuţie

Concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) observate la 17 pacienţi în urma unei singure administrări a 1500 mg în perfuzie intravenoasă cu durata de 15 minute au fost de 51 ± 19 μg/ml (media aritmetică ± deviaţia standard).

Nu există date privind distribuţia tisulară la om.

Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său activ nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice (<10%). Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/kg, o valoare apropiată de volumul total al apei în organism.

Metabolizare

Levetiracetamul nu este metabolizat în proporție mare la om. Calea metabolică principală (24% din doza administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producerea metabolitului principal, ucb L057, nu se realizează pe calea izoenzimelor citocromului hepatic P450. Hidroliza grupării acetamidă a fost observată într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine. Metabolitul ucb

L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6% din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului pirolidonic (0,9% din doză). Alţi metaboliți neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză.

Nu s-a observat o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său primar.

In vitro s-a observat că levetiracetamul şi metabolitul său principal nu inhibă activitatea izoenzimelor citocromului hepatic P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transferazei (UGT1A1 şi UGT1A6) şi epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenţează in vitro glucuronoconjugarea acidului valproic.

În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2, SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele in vitro şi datele despre interacţiunile in vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi warfarină

indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă in vivo. De aceea, interacţiunea Keppra cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică la adult, este de 7 ±1 ore şi nu variază în funcţie de doză, cale de administrare sau administrare repetată. Clearance-ul mediu total pentru levetiracetam este de 0,96 ml/min

şi kg.

Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95% din doză (aproximativ 93% este excretat în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă aproximativ 0,3% din doză. Excreţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său principal, reprezintă aproximativ 66%, respectiv 24% din doză, în primele 48 ore.

Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este 0,6 şi respectiv 4,2 ml/min şi kg, indicând faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară ulterioară şi că metabolitul principal este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei.

Vârstnici

La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore), din cauza scăderii funcţiei renale la acest grup de pacienți (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Atât clearence-ul aparent total al levetiracetamului, cât şi cel al metabolitului său principal sunt corelate cu clearance-ul creatininei. Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2) se recomandă ajustarea dozei zilnice de întreţinere zilnice de Keppra în funcţie de clearance-ul creatininei.

La subiecţii cu boală renală în stadiul final cu anurie, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de aproximativ 25 ore, în perioada dintre două şedinţe de dializă, respectiv de 3,1 ore în cadrul aceleiaşi şedinţe de dializă.

Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51%, în cadrul unei sesiuni de dializă cu durata de 4 ore.

Insuficienţă hepatică

La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu s-au observat modificări semnificative ale clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50% ca urmare a insuficienţei renale concomitente (vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi

Copii (4 – 12 ani)

La copii nu a fost investigată farmacocinetica în urma administrării intravenoase. Totuşi, pe baza caracteristicilor farmacocinetice ale levetiracetamului, ale farmacocineticii la adulţi după administrarea intravenoasă şi ale farmacocineticii la copil după administrarea orală, se apreciază că expunerea la levetiracetam (aria de sub curbă, AUC) este similară la pacienţii pediatrici cu vârstă între 4 şi 12 ani după administrarea intravenoasă şi după administrarea orală.

După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copii cu epilepsie (6-12 ani), timpul de

înjumătăţire plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul aparent total ajustat în funcţie de greutate a fost cu 30% mai mare decât la adulţii cu epilepsie.

După administrarea de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (între 4 şi 12 ani) levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă se obţine la 0,5 până la 1 oră de la administrare. S-a obsrvat o creştere liniară şi proporţională cu doza a concentraţiei plasmatice maxime şi ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore, iar clearance-ul aparent total de 1,1ml/min şi kg.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidențiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogenic.

Reacţii adverse neobservate în studii clinice dar observate în cadrul studiilor la şobolan şi în proporţie mai mică la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la om şi cu posibilă relevanţă clinică, au fost modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum sunt: creşterea masei hepatice, hipertrofie centrolobulară, infiltrare grasă şi creşterea concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice.

Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi performanţei reproductive la masculii şi femelele de şobolan la doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală) la genitori şi la generaţia F1 de urmași.

Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltare embrio-fetală (DEF) la şobolani, utilizând doze de 400, 1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într-unul dintre cele 2 studii DEF, la administrarea dozei de 3600 mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetușilor, asociată cu o creştere limitată a anomaliilor /tulburărilor minore ale scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra mortalităţii embrionului şi nicio creştere a incidenţei malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse

(NOAEL) a fost de 3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg şi zi pentru fetus.

Au fost efectuate patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală la iepuri, utilizând doze de 200, 600,

800, 1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate maternă marcată şi o scădere a greutăţii fetușilor asociate cu o incidenţă crescută a fetușilor cu anomalii cardiovasculare/scheletice. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost < 200 mg/kg şi zi pentru femele şi 200 mg/kg şi zi pentru fetus (echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală).

Un studiu cu privire la dezvoltarea peri- şi postnatală a fost efectuat la şobolani utilizând levetiracetam în doze de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost ≥ 1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşterea şi dezvoltarea puilor F1 până la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală).

Studii efectuate la nou-născuţii şi la puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 – 17 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală), au demonstrat că nu au fost observate reacţii adverse cu privire la vreunul dintre criteriile standard de dezvoltare sau maturizare.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Acetat de sodiu

Acid acetic glacial

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie să fie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la pct.

6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după diluare. Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la 2 - 8ºC, decât în cazul în care diluţia a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Nu necesită condiţii speciale de păstrare. Pentru condiţii de păstrare ale medicamentului diluat, a se vedea pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon cu capacitatea de 5 ml din sticlă (tip I), închis cu dop din cauciuc clorobutilic de culoare gri, cu o faţă acoperită cu politetrafluoroetilenă sau cu dop din cauciuc clorobutilic de culoare gri, neacoperit, şi sigilat cu un capac din aluminiu/polipropilenă. Fiecare cutie conţine câte 10 flacoane.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Pentru modalitatea de preparare şi administrare a concentratului Kepra pentru soluţie perfuzabilă în doză zilnică totală de 500 mg, 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, divizată în două prize a se vedea tabelul 1.

Tabel 1. Prepararea şi administrarea concentratului pentru soluţie perfuzabilă Keppra

Doza

Volum extras

Volum

Durata

Frecvenţa de

Doză zilnică

 

 

solvent

perfuziei

administrare

totală

250 mg

2,5 ml (jumătate flacon a 5ml)

100 ml

15 minute

De două ori/zi

500 mg/zi

500 mg

5 ml (un flacon a5 ml)

100 ml

15 minute

De două ori/zi

1000 mg/zi

1000 mg

10 ml (două flacoane a câte a

100 ml

15 minute

De două ori/zi

2000 mg/zi

 

5 ml)

 

 

 

 

1500 mg

15 ml (trei flacoane a câte

100 ml

15 minute

De două ori/zi

3000 mg/zi

 

5 ml)

 

 

 

 

Acest medicament este pentru utilizare unică; orice cantitate din soluţie rămasă neutilizată trebuie aruncată.

Keppra concentrat pentru soluţie perfuzabilă este compatibil fizic şi stabil chimic pentru cel puţin 24 ore la temperaturi de 15-250C, atunci când este amestecat cu solvenţii următori şi se păstrează în pungi de PVC.

Solvenţi:

Soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)

Soluţie injectabilă de Ringer lactat

Soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%)

Nu trebuie utilizate produse care prezintă modificări de culoare sau care conţin particule . Orice produs neutilizat sau material trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/00/146/030

EU/1/00/146/033

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REINNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 29 septembrie 2000

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 August 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

11/2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu/

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate