Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Keytruda (pembrolizumab) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiKeytruda
Cod ATCL01
Substanţăpembrolizumab
ProducătorMerck Sharp

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

KEYTRUDA 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un flacon cu pulbere conține pembrolizumab 50 mg.

După reconstituire, 1 ml de concentrat conține pembrolizumab 25 mg.

Pembrolizumab este un anticorp monoclonal umanizat cu acțiune împotriva receptorului 1 cu rol în controlul morții celulare programate (PD-1 – programmed cell death-1) (izotipul IgG4/kappa cu o modificare a secvenţei de stabilizare în regiunea Fc) produs în celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologia ADN recombinat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere liofilizată de culoare albă la aproape albă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

KEYTRUDA este indicat în monoterapie pentru tratamentul melanomului avansat (nerezecabil sau metastatic) la pacienți adulţi.

KEYTRUDA este indicat în monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporţional (STP) ≥ 50%, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive.

KEYTRUDA este indicat în monoterapie pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un STP ≥ 1% și cărora li s-a administrat anterior cel puțin o schemă de chimioterapie. Pacienților cu mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive trebuie, de asemenea, să li se fi administrat tratament specific înaintea administrării KEYTRUDA.

KEYTRUDA este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin clasic (LHc) recidivat sau refractar, la care transplantul autolog de celule stem (TACS) și tratamentul cu brentuximab vedotin (BV) au eșuat sau care nu sunt eligibili pentru transplant în condițiile eșecului tratamentului cu BV.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de medici cu experienţă în tratamentul neoplasmului.

Testarea PD-L1 pentru pacienții cu NSCLC

Pacienții cu NSCLC trebuie selectați pentru tratament pe baza expresiei tumorale PD-L1, confirmată printr-un test validat (vezi pct. 5.1).

Doze

KEYTRUDA trebuie administrat sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni.

Doza recomandată de KEYTRUDA este:

200 mg pentru NSCLC care nu a fost tratat anterior cu chimioterapie sau pentru LHc.

2 mg/kg pentru NSCLC care a fost tratat anterior cu chimioterapie sau pentru melanom.

Pacienților trebuie să li se administreze KEYTRUDA până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii.

Amânarea sau întreruperea administrării tratamentului (vezi şi pct. 4.4)

Tabelul 1: Recomandări privind modificarea tratamentului pentru KEYTRUDA

Reacţii adverse mediate

Severitate

Modificarea tratamentului

imun

 

 

Pneumonită

Gradul 2

Se amână administrarea dozei*

 

Gradul 3 sau 4, sau recurență de

Se întrerupe definitiv tratamentul

 

gradul 2

 

Colită

Gradul 2 sau 3

Se amână administrarea dozei*

 

Gradul 4

Se întrerupe definitiv tratamentul

Nefrită

Gradul 2 cu valori ale

Se amână administrarea dozei*

 

creatininei > 1,5 până la ≤ 3 ori

 

 

limita superioară a valorilor

 

 

normale (LSVN)

 

 

Gradul ≥ 3 cu valori ale

Se întrerupe definitiv tratamentul

 

creatininei > 3 ori LSVN

 

Endocrinopatii

Hipofizită simptomatică

Se amână administrarea dozei*

 

Diabet zaharat de tip 1 asociat cu

Pentru pacienții cu

 

hiperglicemie de gradul > 3

endocrinopatie de gradul 3 sau 4

 

(glucoză > 250 mg/dl

care se ameliorează până la

 

sau > 13,9 mmol/l) sau asociată cu

gradul 2 sau mai puțin și care este

 

cetoacidoză

controlată cu tratament de

 

Hipertiroidism de grad ≥ 3

substituție hormonală, dacă este

 

 

indicat, continuarea administrării

 

 

pembrolizumab poate fi luată în

 

 

considerare după întreruperea

 

 

treptată a corticoterapiei.

 

 

În caz contrar, taratamentul

 

 

trebuie întrerupt definitiv.

 

 

Hipotiroidismul poate fi gestionat

 

 

prin tratament de substituție

 

 

hormonală, fără a fi necesară

 

 

întreruperea tratamentului.

Hepatită

Gradul 2 cu valori ale aspartat

Se amână administrarea dozei*

 

aminotransferazei (AST) sau alanin

 

 

aminotransferazei (ALT) > 3 până

 

 

la de 5 ori LSVN sau ale bilirubinei

 

 

totale > 1,5 până la de 3 ori LSVN

 

 

Gradul ≥ 3cu valori ale AST sau

Se întrerupe definitiv tratamentul

 

ALT > 5 ori LSVN sau ale

 

 

bilirubinei totale > 3 ori LSVN

 

 

În cazul metastazelor hepatice cu

Se întrerupe definitiv tratamentul

 

creșteri de gradul 2 ale valorilor

 

 

inițiale ale AST sau ALT, hepatită

 

 

cu creștereri ale AST sau

 

 

ALT ≥ 50% și

 

 

durata ≥ 1 săptămână

 

Reacții cutanate

Gradul 3, sau sindrom

Se amână administrarea dozei*

 

Stevens-Johnson (SSJ) sau

 

 

necroliză epidermică toxică (NET)

 

 

suspectate

 

 

Gradul 4, sau SSJ sau NET

Se întrerupe definitiv tratamentul

 

confirmate

 

Reacţii adverse asociate

Gradul 3 sau 4

Se întrerupe definitiv tratamentul

administrării în perfuzie

 

 

Notă: gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Terminologia Criteriilor pentru Reacții Adverse Versiunea 4.0 (formulate de Institutul Naţional al Cancerului (NCI-CTCAE v.4)

* până când reacțiile adverse se ameliorează la gradul 0-1.

Tratamentul cu KEYTRUDA trebuie întrerupt definitiv:

În cazul în care survine toxicitate de gradul 4, cu excepţia cazurilor de: o endocrinopatii controlate prin tratament de substituţie hormonală sau

Dacă doza zilnică de corticosteroizi nu poate fi redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent, în interval de 12 săptămâni

Dacă toxicitatea asociată tratamentului nu se remite până la gradul 0-1 în interval de 12 săptămâni după administrarea ultimei doze de KEYTRUDA

Dacă orice eveniment survine a doua oară la un grad de severitate ≥ 3

Pacienții tratați cu KEYTRUDA trebuie să primească Cardul de avertizare al pacientului și să fie informați despre riscurile administrării KEYTRUDA (vezi de asemenea prospectul).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

În general, nu s-au raportat diferențe cu privire la siguranța sau eficacitatea medicamentului între pacienții vârstnici (≥ 65 ani) și pacienții mai tineri (< 65 ani). Nu este necesară ajustarea dozei la această grupă de pacienţi.

Datele provenite de la pacienţi cu vârsta ≥ 65 ani sunt prea limitate pentru a formula concluzii privind categoria de pacienţi cu LHc (vezi pct. 5.1).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu KEYTRUDA nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficienţă hepatică uşoară. Tratamentul cu KEYTRUDA nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.4 și

5.2).

Melanom ocular

Datele privind siguranța și eficacitatea KEYTRUDA la pacienții cu melanom ocular sunt limitate (vezi pct. 5.1).

Scor al statusului de performanță conform Grupului Estic de Cooperare Oncologică (ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2

Pacienții cu scorul statusului de performanță ECOG ≥ 2 au fost excluși din studiile clinice (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea KEYTRUDA la copiii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

KEYTRUDA trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. KEYTRUDA nu trebuie administrat sub forma unei injecţii intravenoase rapide sau în bolus.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Evaluarea statusului PD-L1

La evaluarea statusului PD-L1 al tumorii, este important ca o metodologie bine validată și solidă să fie aleasă pentru a minimiza determinările fals negative sau fals pozitive.

Reacţii adverse mediate imun

Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile și gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susținere. Reacțiile adverse mediate imun au apărut și după ultima doză de pembrolizumab. Reacțiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.

În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă şi trebuie administrați corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei și continuată timp de cel puţin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare.

Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de KEYTRUDA dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.

Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun, și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Pneumonită mediată imun

La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de pneumonită, inclusiv cazuri letale (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor

de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică și trebuie exclusă prezența altor cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv

în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente (vezi pct. 4.2).

Colită mediată imun

La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de colită (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de

1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de grad 2 sau 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4 (vezi pct. 4.2). Trebuie luat în considerație riscul potențial de perforație gastro-intestinală.

Hepatită mediată imun

La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de hepatită (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a simptomelor de hepatită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi (doză iniţială de 0,5-1 mg/kg și zi

(pentru evenimente de gradul 2) și 1-2 mg/kg și zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) și, în funcție de severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab (vezi pct. 4.2).

Nefrită mediată imun

La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de nefrită (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale și trebuie excluse alte cauze de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) și, în funcție de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4 (vezi pct. 4.2).

Endocrinopatii mediate imun

La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și hipertiroidism.

În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție hormonală pe termen lung.

La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de hipofizită (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism și insuficiență secundară a glandelor suprarenale) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienței corticosuprarenaliene secundare trebuie administrați corticosteroizi şi în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală, iar în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituție hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei (vezi pct. 4.2). Funcția hipofizară și valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituție corespunzătoare.

La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de diabet zaharat tip 1, inclusiv cetoacidoză diabetică (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină şi trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul 3, până la obţinerea controlului metabolic (vezi pct. 4.2).

La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat tulburări tiroidiene, inclusiv hipotiroidism, hipertiroidism și tiroidită, care pot surveni în orice moment pe durata tratamentului; prin urmare, pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a semnelor clinice şi a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție fără întreruperea tratamentului și fără utilizarea corticosteroizilor.

Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad ≤ 1. Dacă este necesar, la pacienții cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea trepată a corticoterapiei (vezi pct. 4.2 și 4.8). Funcția tiroidiană și valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituție hormonală corespunzător.

Reacții adverse cutanate mediate imun

Reacţii cutanate severe mediate imun au fost raportate la pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea reacţiilor cutanate severe suspectate și trebuie excluse alte cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată sau întreruptă definitiv şi trebuie administrați corticosteroizi (vezi pct. 4.2).

Au fost raportate cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală, la pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab (vezi

pct. 4.8). În cazul apariției semnelor sau simptomelor de SSJ sau NET, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. În cazul în care se confirmă apariția SSJ sau NET, administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv (vezi pct. 4.2).

Se recomandă precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea pembrolizumab la un pacient care a prezentat anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol, în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.

Alte reacţii adverse mediate imun

În plus, următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, au fost raportate la pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab: uveită, artrită, miozită, pancreatită, sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, anemie hemolitică și crize convulsive parțiale apărute la pacienții cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral (vezi pct. 4.8).

Reacțiile adverse mediate imun, inclusiv cazurile severe și letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienţei după punerea pe piaţă.

În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.

Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de KEYTRUDA dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.

Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Ulterior introducerii pe piață, a fost raportat rejetul de transplant de organ solid la pacienții tratați cu inhibitori ai PD-1. Tratamentul cu pembrolizumab poate crește riscul de rejet la primitorii de transplant de organ solid. La acești pacienți trebuie analizat beneficiul tratamentului cu pembrolizumab raportat la riscul posibil de rejet de organ.

Reacții asociate administrării în perfuzie

La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat reacții adverse severe asociate administrării în perfuzie (vezi pct. 4.8). În cazul reacțiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab (vezi pct. 4.2). Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice ca premedicație.

Complicații ale transplantului alogen de celule stem hematopoietice (TCSH alogen) în limfomul Hodgkin clasic

Cazuri de boală grefă contra gazdă (BGcG) și boală veno-ocluzivă (BVO) hepatică au fost observate la pacienții la care s-a efectuat TCSH alogen, după expunerea anterioară la pembrolizumab. Până când devin disponibile date suplimentare, o analiză atentă a beneficiilor potențiale ale TCSH și a riscului posibil crescut de complicații asociate transplantului trebuie să fie făcută pentru fiecare caz în parte (vezi pct. 4.8).

Pacienți excluși din studiile clinice

Pacienții cu următoarele afecțiuni au fost excluşi din studiile clinice: metastaze active la nivelul SNC; status de performanță ECOG ≥ 2; infecție HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali; cărora li se administrează tratament imunosupresor şi cei cu antecedente de reacţii adverse severe mediate imun la tratamentul cu ipilimumab, definite ca orice tip de toxicitate de grad 4 sau toxicitate de grad 3 care necesită tratament cu corticosteroizi (> 10 mg/zi prednison sau echivalent) cu durata de peste

12 săptămâni. Pacienții cu infecţii active au fost excluşi din studiile clinice şi a fost necesar să li se trateze aceste infecții înainte de administrarea pembrolizumab. Pacienții cu infecţii active care au survenit în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost trataţi prin tratament medical corespunzător. Pacienții cu anomalii renale semnificative clinic (creatinină > 1,5 x LSVN) sau anomalii hepatice semnificative clinic (bilirubină > 1,5 x LSVN, ALT, AST > 2,5 x LSVN în absența metastazelor hepatice) la momentul inițial au fost excluși din studiile clinice, prin urmare informațiile sunt limitate la pacienții cu insuficiență renală severă și insuficiență hepatică moderată până la severă.

Pentru subiecții cu limfom Hodgkin clasic recidivat sau refractar, datele clinice privind utilizarea pembrolizumab la pacienții care nu sunt eligibili pentru TACS din alte motive decât eșecul la chimioterapia de salvare sunt limitate (vezi pct. 5.1).

După o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți în condițiile unei conduite medicale adecvate.

Card de avertizare al pacientului

Toți prescriptorii KEYTRUDA trebuie să fie familiarizați cu Informaţiile pentru medic şi Ghidurile de abordare terapeutică. Prescriptorul trebuie să discute cu pacientul riscurile tratamentului cu KEYTRUDA. Pacientul va primi Cardul de avertizare al pacientului odată cu fiecare prescripție.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii cu pembrolizumab privind interacțiunile farmacocinetice cu alte medicamente. Deoarece pembrolizumab este eliminat din circulația sistemică prin catabolizare, nu se așteaptă să apară interacțiuni metabolice cu alte medicamente.

Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după inițierea administrării pembrolizumab pot fi utilizați corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun (vezi pct. 4.4).

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile cu potențial fertil

Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pembrolizumab şi timp de cel puţin 4 luni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab.

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind utilizarea pembrolizumab la femei gravide. Nu au fost efectuate studii la animale privind efectele pembrolizumab asupra funcţiei de reproducere; cu toate acestea, la modelele gestante de murine s-a demonstrat că blocarea semnalizării pe calea PD-L1 afectează toleranța față de făt și crește incidenţa cazurilor de avort fetal (vezi pct. 5.3). Dat fiind mecanismul de acţiune, aceste rezultate indică un risc potenţial ca administrarea de pembrolizumab în timpul sarcinii să aibă efecte nocive asupra fătului, inclusiv creşterea incidenţei avortului sau a nașterii de feţi morţi. Se cunoaște faptul că imunoglobulinele umane G4 (IgG4) traversează bariera feto-placentară; prin urmare, fiind o IgG4, pembrolizumab are potențialul de a fi transferat de la mamă la fătul aflat în dezvoltare. Pembrolizumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu pembrolizumab.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă pembrolizumab se excretă în laptele uman. Întrucât este cunoscut faptul că anticorpii pot fi secretați în laptele uman, riscul pentru nou-născuți/sugari nu poate fi exclus. Decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date clinice privind efectele posibile ale pembrolizumab asupra fertilităţii. Pe baza studiilor efectuate la maimuţe privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de 1 lună şi 6 luni, nu au existat efecte notabile asupra organelor de reproducere masculine şi feminine (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pembrolizumab poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. După administrarea pembrolizumab s-a raportat apariţia oboselii (vezi pct. 4.8).

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacțiile adverse severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab (vezi „Descrierea reacțiilor adverse selectate” de mai jos)

Siguranța pembrolizumab a fost evaluată la 3194 pacienți cu melanom în stadiu avansat, NSCLC sau LHc în cadrul studiilor clinice în care s-au utilizat patru doze (2 mg/kg la interval de 3 săptămâni, 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 10 mg/kg la interval de 2 sau 3 săptămâni). La acest grup de pacienți, cele mai frecvente reacții adverse (> 10%) la pembrolizumab au fost fatigabilitatea (22%),

pruritul (15%), erupţia cutanată tranzitorie (13%), diareea (12%) și greața (10%). Majoritatea reacţiilor adverse raportate au fost de grad 1 sau 2 ca severitate. Cele mai grave reacții adverse raportate au fost reacţiile adverse mediate imun și reacțiile severe asociate administrării în perfuzie (vezi pct. 4.4).

Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse observate în studiile clinice și raportate în timpul utilizării după punerea pe piață a pembrolizumab sunt enumerate în Tabelul 2. Aceste reacţii sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității.

Tabelul 2: Reacţii adverse survenite la pacienții trataţi cu pembrolizumab

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente

 

anemie

Mai puţin frecvente

 

neutropenie, trombocitopenie, leucopenie, limfopenie, eozinofilie

Rare

 

purpură trombocitopenică imună, anemie hemolitică

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente

 

reacții asociate administrării în perfuziea

Rare

 

sarcoidoză

Cu frecvenţă necunoscută

 

rejetul transplantului de organ solid

Tulburări endocrine

 

Frecvente

 

hipertiroidism, hipotiroidismb

Mai puţin frecvente

 

hipofizităc, insuficienţă corticosuprarenaliană, tiroidită

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente

 

scădere a apetitului alimentar

Mai puţin frecvente

 

diabet zaharat tip 1d, hiponatremie, hipokaliemie, hipocalcemie

Tulburări psihice

 

Mai puţin frecvente

 

insomnie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

 

cefalee, ameţeli, disgeuzie

Mai puţin frecvente

 

epilepsie, letargie, neuropatie periferică

Rare

 

sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic

Tulburări oculare

 

Frecvente

 

xeroftalmie

Mai puţin frecvente

 

uveităe

Tulburări vasculare

 

Mai puţin frecvente

 

hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente

 

pneumonităf, dispnee, tuse

Tulburări gastro-intestinale

 

Foarte frecvente

 

diaree, greață

Frecvente

 

colităg, vărsături, durere abdominalăh, constipație, xerostomie

Mai puţin frecvente

 

pancreatităi

Rare

 

perforație la nivelul intestinului subțire

Tulburări hepatobiliare

 

Mai puţin frecvente

 

hepatităj

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente

 

erupţie cutanată tranzitoriek, pruritl

Frecvente

 

reacții cutanate severem, vitiligon, xerodermie, eritem, eczemă

Mai puţin frecvente

 

keratoză lichenoidăo, psoriazis, alopecie, dermatită, dermatită

 

 

acneiformă, modificări ale culorii părului, papule

Rare

 

necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem nodos

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente

 

artralgie, miozităp, durere musculo-scheleticăq, durere la nivelul

 

 

extremităților, artrităr

Mai puţin frecvente

 

tenosinovităs

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente

 

nefrităt

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

 

fatigabilitate

Frecvente

 

astenie, edemu, pirexie, simptome asemănătoare gripei, frisoane

Investigaţii diagnostice

Frecvente

creştere a valorii plasmatice a alanin aminotransferazei, creştere a

 

valorii plasmatice a aspartat aminotransferazei, creştere a valorii

 

sanguine a fosfatazei alcaline, creştere a valorii sanguine a creatininei

Mai puţin frecvente

creştere a valorii plasmatice a amilazei, creștere a valorii sanguine a

 

bilirubinei, hipercalcemie

Următorii termeni reprezintă un grup de evenimente asociate care descriu mai degrabă o afecțiune medicală decât un eveniment unic.

a.reacții asociate administrării în perfuzie (hipersensibilitate la medicament, reacție anafilactică, hipersensibilitate și sindrom de eliberare a citokinelor)

b.hipotiroidism (mixedem)

c.hipofizită (hipopituitarism)

d.diabet zaharat tip 1 (cetoacidoză diabetică)

e.uveită (irită și iridociclită)

f.pneumonită (boală pulmonară interstițială)

g.colită (colită microscopică și enterocolită)

h.durere abdominală (disconfort abdominal, durere în etajul abdominal superior și durere în etajul abdominal inferior)

i.pancreatită (pancreatită autoimună și pancreatită acută)

j.hepatită (hepatită autoimună și afectare hepatică indusă de medicament)

k.erupție cutanată tranzitorie (erupție cutanată tranzitorie eritematoasă, erupție cutanată tranzitorie foliculară, erupție cutanată tranzitorie generalizată, erupție cutanată tranzitorie maculară, erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară, erupție cutanată tranzitorie papulară, erupție cutanată tranzitorie pruriginoasă, erupție cutanată tranzitorie veziculară și erupție cutanată tranzitorie genitală)

l.prurit (urticarie, urticarie papulară, prurit generalizat și prurit genital)

m.reacții cutanate severe (dermatită exfoliativă, eritem multiform, erupție cutanată tranzitorie exfoliativă, pemfigoid și grad ≥ 3 pentru următoarele: prurit, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie generalizată și erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară, dermatită psoriaziformă)

n.vitiligo (depigmentare cutanată, hipopigmentare cutanată și hipopigmentare la nivelul pleoapei)

o.keratoză lichenoidă (lichen plan și lichen scleros)

p.miozită (mialgie, miopatie, polimialgie reumatică și rabdomioliză)

q.durere musculo-scheletică (disconfort musculo-scheletic, dorsalgie, rigiditate musculo-scheletică, durere musculo-scheletică toracică și torticolis)

r.artrită (tumefiere articulară, poliartrită și efuziune articulară)

s.tenosinovită (tendinită, sinovită și durere la nivelul tendonului)

t.nefrită (nefrită autoimună, nefrită tubulo-interstițială și insuficiență renală sau insuficiență renală acută cu dovada prezenței nefritei, sindrom nefrotic)

u.edem (edem periferic, edem generalizat, supraîncărcare cu fluide, retenţie de fluide, edem palpebral și edem la nivelul buzei, edem facial, edem localizat și edem periorbital)

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Datele pentru următoarele reacții adverse mediate imun se bazează pe studiile clinice în cadrul cărora pacienților li s-a administrat pembrolizumab în trei doze (2 mg/kg la interval de 3 săptămâni sau

10 mg/kg la interval de 2 sau 3 săptămâni) (vezi pct. 5.1). Ghidurile de management pentru aceste reacții adverse sunt descrise la punctul 4.4.

Reacții adverse mediate imun (vezi pct. 4.4)

Pneumonita mediată imun

Pneumonita a survenit la 113 (3,5%) pacienți, incluzând cazurile de grad 2, 3, 4 sau 5 la 49 (1,5%), 27 (0,8%), 9 (0,3%), respectiv 4 (0,1%) pacienți tratați cu pembrolizumab. Intervalul median de timp

până la debutul pneumonitei a fost de 3,1 luni (interval: 2 zile până la 19,3 luni). Durata mediană a fost de 1,9 luni (interval: 1 zi până la 17,2+ luni). Pneumonita a dus la întreruperea tratamentului cu pembrolizumab la 48 (1,5%) pacienți. Pneumonita s-a remis la 68 pacienți, la 1 caz existând sechele.

Colita mediată imun

Colita a survenit la 56 (1,8%) pacienți, incluzând cazurile de grad 2, 3 sau 4 la 12 (0,4%), 35 (1,1%), respectiv 2 (< 0,1%) pacienți tratați cu pembrolizumab. Intervalul median de timp până la debutul colitei a fost de 3,5 luni (interval: 7 zile până la 16,2 luni). Durata mediană a fost de 1,4 luni (interval: 1 zi până la 8,7+ luni). Colita a dus la întreruperea tratamentului cu pembrolizumab la 15 (0,5%) pacienți. Colita s-a remis la 47 pacienți.

Hepatita mediată imun

Hepatita a survenit la 19 (0,6%) pacienți, incluzând cazurile de grad 2, 3 sau 4 la 4 (0,1%), 12 (0,4%), respectiv 2 (< 0,1%) pacienți tratați cu pembrolizumab. Intervalul median de timp până la debutul hepatitei a fost de 1,3 luni (interval: 8 zile până la 21,4 luni). Durata mediană a fost de 1,8 luni (interval: 8 zile până la 20,9+ luni). Hepatita a dus la întreruperea tratamentului cu pembrolizumab la 6 (0,2%) pacienți. Hepatita s-a remis la 15 pacienți.

Nefrita mediată imun

Nefrita a survenit la 11 (0,3%) pacienți, incluzând cazurile de grad 2, 3 sau 4 la 3 (0,1%), 6 (0,2%), respectiv 1 (< 0,1%) pacienți tratați cu pembrolizumab. Intervalul median de timp până la debutul nefritei a fost de 4,9 luni (interval: 12 zile până la 12,8 luni). Durata mediană a fost de 3,3 luni (interval: 12 zile până la 10,5+ luni). Nefrita a dus la întreruperea tratamentului cu pembrolizumab la 4 (0,1%) pacienți. Nefrita s-a remis la 6 pacienți.

Endocrinopatii mediate imun

Hipofizita a survenit la 18 (0,6%) pacienți, incluzând cazurile de grad 2, 3 sau 4 la 6 (0,2%), 9 (0,3%), respectiv 1 (< 0,1%) pacienți tratați cu pembrolizumab. Intervalul median de timp până la debutul hipofizitei a fost de 4,0 luni (interval: 1 zi până la 11,9 luni). Durata mediană a fost de 4,7 luni (interval: 8+ zile până la 12,7+ luni). Hipofizita a dus la întreruperea tratamentului cu pembrolizumab la 4 (0,1%) pacienți. Hipofizita s-a remis la 7 pacienți, în 2 cazuri existând sechele.

Hipertiroidismul a survenit la 115 (3,6%) pacienți, incluzând cazurile de grad 2 sau 3 la 27 (0,8%), respectiv 4 (0,1%) pacienți tratați cu pembrolizumab. Intervalul median de timp până la debutul hipertiroidismului a fost de 1,4 luni (interval: 1 zi până la 21,9 luni). Durata mediană a fost de 2,0 luni (interval: 10 zile până la 15,0+ luni). Hipertiroidismul a dus la întreruperea tratamentului cu pembrolizumab la 2 (0,1%) pacienți. Hipertiroidismul s-a remis la 88 (77%) pacienți, la 1 caz existând sechele.

Hipotiroidismul a survenit la 285 (8,9%) pacienți, incluzând cazurile de grad 2 sau 3 la 204 (6,4%), respectiv 4 (0,1%) pacienți tratați cu pembrolizumab. Intervalul median de timp până la debutul hipotiroidismului a fost de 3,5 luni (interval: 1 zi până la 18,9 luni). Durata mediană nu a fost atinsă

(interval: 2 zile până la 29,9+ luni). Un pacient (< 0,1%) a întrerupt tratamentul cu pembrolizumab din cauza hipotiroidismului. Hipotiroidismul s-a remis la 67 (24%) pacienți, în 4 cazuri existând sechele. La pacienții cu LHc (n=241), incidența hipotiroidismului a fost de 14,1% (toate gradele), cu 0,4% cazuri de grad 3.

Reacții adverse cutanate mediate imun

Reacţiile cutanate severe mediate imun au survenit la 53 (1,7%) pacienți, incluzând cazurile de grad 2 sau 3 la 3 (0,1%), respectiv 45 (1,4%) pacienți cărora li s-a administrat pembrolizumab. Valoarea mediană a timpului până la debutul reacţiilor cutanate severe a fost de 2,4 luni (interval: 4 zile până la

21,5 luni). Durata mediană a fost de 1,2 luni (interval: 3 zile până la 17,8+ luni). Reacţiile cutanate severe au dus la întreruperea tratamentului cu pembrolizumab la 5 (0,2%) pacienți. Reacţiile cutanate severe s-au remis la 36 pacienți.

Au fost observate cazuri rare de SSJ și NET, unele dintre acestea cu evoluție letală (vezi pct. 4.2 și

4.4).

Complicații ale TCSH alogen în limfomul Hodgkin clasic

Dintre 23 pacienți cu LHc la care s-a efectuat TCSH alogen după tratamentul cu pembrolizumab, 6 pacienți (26%) au dezvoltat boala grefă contra gazdă (BGcG), unul dintre cazuri fiind letal, iar 2 pacienți (9%) au dezvoltat BVO hepatică severă, ca urmare a tratamentului de condiţionare de

intensitate redusă, unul dintre cazuri fiind letal. Cei 23 pacienți au avut o durată mediană a perioadei de urmărire ulterioară TCSH alogen de 5,1 luni (interval: 0-26,2 luni).

Imunogenitate

În studiile clinice la pacienți tratați cu pembrolizumab în doză de 2 mg/kg la interval de 3 săptămâni, 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 10 mg/kg la interval de două sau trei săptămâni, 29 (1,8%) din

1619 pacienți care au putut fi evaluați au avut rezultate pozitive pentru anticorpi împotriva pembrolizumab. Nu a existat nicio dovadă de modificare a profilului farmacocinetic sau a celui de siguranță asociată apariţiei anticorpilor anti-pembrolizumab.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu pembrolizumab.

În caz de supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea semnelor sau simptomelor de reacţii adverse şi trebuie instituit tratament simptomatic corespunzător.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali, codul ATC: L01XC18

Mecanism de acţiune

KEYTRUDA este un anticorp monoclonal umanizat care se leagă de receptorul 1 (PD-1) cu rol în controlul morții celulare programate și blochează interacțiunea acestuia cu liganzii PD-L1 şi PD-L2. Receptorul PD-1 este un reglator negativ al activității celulelor T, care s-a dovedit a fi implicat în controlul răspunsurilor imune ale celulelor T. KEYTRUDA potențează răspunsurile celulelor T, inclusiv răspunsurile anti-tumorale, prin blocarea legării PD-1 de PD-L1 și PD-L2, care sunt exprimate în celulele ce prezintă antigenul și pot fi exprimate de tumori sau alte celule din micromediul tumoral.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Dozajul pentru pacienții cu melanom și NSCLC tratat anterior

În studii clinice care au comparat administrarea pembrolizumab în doze de 2 mg/kg la interval de

3 săptămâni, 10 mg/kg la interval de 3 săptămâni și 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni, la pacienți cu melanom sau pacienți cu NSCLC tratați anterior, eficacitatea şi siguranţa au fost similare. Doza recomandată este de 2 mg/kg la interval de 3 săptămâni.

Melanom

KEYNOTE-006: Studiu clinic controlat efectuat la pacienți cu melanom, netratați anterior cu ipilimumab

Siguranța și eficacitatea pembrolizumab au fost investigate în studiul KEYNOTE-006, un studiu de fază III, multicentric, controlat, de evaluare a tratamentului pentru melanom avansat la pacienți netratați anterior cu ipilimumab. Pacienții au fost randomizați (în raport 1:1:1) pentru a li se administra tratament cu pembrolizumab în doză de 10 mg/kg la interval de 2 (n=279) sau 3 săptămâni (n=277) sau ipilimumab 3 mg/kg la interval de 3 săptămâni (n=278). Nu a fost obligatoriu ca pacienților cu melanom cu mutaţie BRAF V600E să li se fi administrat anterior tratament cu un inhibitor al BRAF.

Pacienții au fost trataţi cu pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicității inacceptabile. Pacienților cu stare clinică stabilă și la care au apărut inițial semne de progresie a bolii li s-a permis să continue tratamentul până la confirmarea progresiei bolii. Evaluarea statusului tumoral a fost efectuată la 12 săptămâni, apoi la interval de 6 săptămâni până la săptămâna 48, și ulterior la interval de 12 săptămâni.

Dintre cei 834 pacienți, 60% au fost bărbaţi, 44% au avut vârsta ≥ 65 ani (vârsta mediană a fost de

62 ani [interval: 18-89]) şi 98% au fost de rasă caucaziană. O proporţie de 65% dintre pacienți au avut boală în stadiul M1c, 9% au avut antecedente de metastaze cerebrale, 66% nu au utilizat niciun tratament anterior, iar 34% au utilizat un tratament anterior. O proporţie de 31% au avut un status de performanță ECOG 1, 69% au avut un status de performanță ECOG 0 și 32% au avut valori crescute de LDH. Mutaţiile BRAF au fost raportate la 302 (36%) pacienți. Dintre pacienţii cu mutaţii tumorale BRAF, 139 (46%) au fost trataţi anterior cu un inhibitor al BRAF.

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP; pe baza Evaluării Integrate Radiologice și Oncologice [IRO] utilizând Criteriile de Evaluare a Răspunsului în Tumorile Solide [RECIST], versiunea 1.1) și supraviețuirea globală (SG). Criteriile secundare de evaluare a eficacității au fost rata globală de răspuns (RGR) și durata răspunsului. Tabelul 3 prezintă criteriile cheie de evaluare a eficacităţii la pacienții netratați anterior cu ipilimumab, la analiza finală efectuată după cel puțin 21 luni de urmărire. Pe baza analizei finale, curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SG și SFP sunt ilustrate în Figurile 1 şi 2.

Tabelul 3: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-006

Criteriu final

Pembrolizumab

Pembrolizumab

Ipilimumab

 

10 mg/kg la interval de

10 mg/kg la interval

3 mg/kg la interval

 

3 săptămâni

de 2 săptămâni

de 3 săptămâni

 

n=277

n=279

n=278

SG

 

 

 

Număr (%) de pacienți la

119 (43%)

122 (44%)

142 (51%)

care a survenit

 

 

 

evenimentul

 

 

 

Risc relativ* (IÎ 95%)

0,68 (0,53 - 0,86)

0,68 (0,53 - 0,87)

---

Valoarea p

< 0,001

< 0,001

---

Durata mediană

Nu a fost atinsă

Nu a fost atinsă

exprimată în luni

(24 - NA)

(22 - NA)

(14 - 22)

(IÎ 95%)

 

 

 

SFP

 

 

 

Număr (%) de pacienți la

183 (66%)

181 (65%)

202 (73%)

care a survenit

 

 

 

evenimentul

 

 

 

Risc relativ* (IÎ 95%)

0,61 (0,50 - 0,75)

0,61 (0,50 - 0,75)

---

Valoarea p

< 0,001

< 0,001

---

Durata mediană

4,1

5,6

2,8

exprimată în luni

(2,9 - 7,2)

(3,4 - 8,2)

(2,8 - 2,9)

(IÎ 95%)

 

 

 

Cel mai bun răspuns

 

 

 

global

 

 

 

RGR % (IÎ 95%)

36%

37%

13%

 

(30 - 42)

(31 - 43)

(10 - 18)

Răspuns complet %

13%

12%

5%

Răspuns parțial %

23%

25%

8%

Durata răspunsului

 

 

 

Durata mediană

Nu a fost atinsă

Nu a fost atinsă

Nu a fost atinsă

exprimată în luni

(2,0 - 22,8+)

(1,8 - 22,8+)

(1,1+ - 23,8+)

(interval)

 

 

 

% răspuns persistent la

68%§

71%§

70%§

18 luni

 

 

 

*Riscul relativ (pembrolizumab comparativ cu ipilimumab) pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional

Pe baza testului log-rank stratificat

Pe baza pacienților cu cel mai bun răspuns global, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial

§

Pe baza estimării Kaplan-Meier

 

NA = nu a fost disponibil

Figura 1: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale, în funcţie de brațul de tratament din studiul KEYNOTE-006 (populația cu intenție de tratament)

Supraviețuire globală (%)

Număr de subiecți cu risc

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Braț de tratament

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rata SG la 24 luni RR (IÎ 95%)

 

Valoarea p

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni

55,1%

 

 

0,68 (0,53 - 0,87)

0,00085

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg la interval de 3 săptămâni

55,3%

 

 

0,68 (0,53 - 0,86)

0,00083

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ipilimumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

43,0%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Timp (luni)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni:

Pembrolizumab 10 mg/kg la interval de 3 săptămâni:

ipilimumab:

 

Figura 2: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii în funcţie de brațul de tratament din studiul KEYNOTE-006 (populația cu intenție de tratament)

Supraviețuire fără progresia bolii (%)

Număr de subiecți cu risc

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Braț de tratament

Rata SFP la 18 luni

 

 

RR (IÎ 95%)

Valoarea p

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni

32,4%

 

 

 

 

0,61 (0,50 - 0,75)

 

0,00000

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg la interval de 3 săptămâni

32,9%

 

 

 

 

0,61 (0,50 - 0,75)

 

0,00000

 

 

 

 

 

 

 

 

ipilimumab

15,2%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Timp (luni)

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni:

Pembrolizumab 10 mg/kg la interval de 3 săptămâni:

ipilimumab:

 

KEYNOTE-002: Studiu clinic controlat efectuat la pacienți cu melanom, tratați anterior cu ipilimumab

Siguranța și eficacitatea pembrolizumab au fost investigate în studiul KEYNOTE-002, un studiu multicentric, controlat, de evaluare a tratamentului în melanomul avansat, la pacienți tratați anterior cu ipilimumab și, în cazul în care aceștia aveau status mutațional BRAF V600 pozitiv, tratați anterior cu un inhibitor BRAF sau MEK. Pacienții au fost randomizați (în raport 1:1:1) pentru a li se administra tratament cu pembrolizumab în doză de 2 mg/kg (n=180) sau 10 mg/kg (n=181) la interval de

3 săptămâni sau chimioterapie (n=179; incluzând dacarbazină, temozolomidă, carboplatină, paclitaxel sau carboplatină+paclitaxel). Studiul nu a înrolat pacienți cu boli autoimune sau pacienți tratați cu imunosupresoare; alte criterii de excludere au fost antecedentele de reacţii adverse severe sau care pun viaţa în pericol, mediate imun, din cauza tratamentului cu ipilimumab, definite ca toxicitate de grad 4 sau toxicitate de grad 3 care a necesitat corticoterapie (doză > 10 mg/zi prednison sau echivalent) cu durata de peste 12 săptămâni; prezența reacțiilor adverse de grad ≥ 2 din cauza tratamentului anterior cu ipilimumab; antecedente de reacții severe de hipersensibilitate la utilizarea altor anticorpi monoclonali; antecedente de pneumonită sau boală pulmonară interstițială; infecție cu virusul HIV, virusul hepatitic B sau hepatitic C și status de performanță ECOG ≥ 2.

Pacienților li s-a administrat tratament cu pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicității inacceptabile. Pacienților cu stare clinică stabilă și la care au apărut inițial semne de progresie a bolii li s-a permis să continue tratamentul până la confirmarea progresiei bolii. Evaluarea statusului tumoral a fost efectuată la 12 săptămâni, apoi la interval de 6 săptămâni până la 48 de săptămâni și ulterior la interval de 12 săptămâni. Pacienții tratați cu chimioterapie care au prezentat progresia bolii evaluată independent după prima evaluare planificată a bolii au putut trece în celălalt braț de tratament pentru a li se administra pembrolizumab în doză de 2 mg/kg sau 10 mg/kg la interval de 3 săptămâni fără a se cunoaște alocarea la tratament.

Dintre cei 540 pacienți, 61% au fost bărbaţi, 43% au avut vârsta ≥ 65 ani (vârsta mediană a fost de

62 ani [interval: 15-89]) și 98% au fost de rasă caucaziană. O proporţie de 82% dintre pacienți au avut boală în stadiul M1c, 73% au utilizat cel puțin două și la 32% dintre pacienți li s-au administrat trei sau mai multe tratamente sistemice anterioare pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat. O proporţie de 45% au avut un status de performanță ECOG 1, 40% au avut valori crescute de LDH şi 23% au prezentat mutaţii tumorale BRAF.

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SFP, pe baza IRO, utilizând RECIST

versiunea 1.1 și SG. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au fost RGR și durata răspunsului. Tabelul 4 prezintă criteriile cheie de evaluare a eficacităţii la analiza finală, provenite de la pacienții tratați anterior cu ipilimumab, iar curba Kaplan-Meier corespunzătoare SFP este ilustrată în Figura 3. Ambele brațe de tratament cu pembrolizumab au fost superioare chimioterapiei în ceea ce priveşte SFP, și nu a existat nicio diferență între dozele de pembrolizumab. Nu s-au depistat diferenţe semnificative statistic între pembrolizumab şi chimioterapie în analiza finală a SG neajustată pentru potenţialele efectele generatoare de confuzie ale trecerii în celălalt braţ de tratament. Dintre pacienții randomizați pentru a li se administra chimioterapie, 55% au trecut în celălalt braţ de tratament și li s-a administrat ulterior tratament cu pembrolizumab.

Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-002

Criteriu final

Pembrolizumab

Pembrolizumab

Chimioterapie

 

2 mg/kg la interval de

10 mg/kg la interval de

 

 

3 săptămâni

3 săptămâni

 

 

n=180

n=181

n=179

SFP

 

 

 

Număr (%) de

150 (83%)

144 (80%)

172 (96%)

pacienți la care a

 

 

 

survenit

 

 

 

evenimentul

 

 

 

Risc relativ*

0,58 (0,46 - 0,73)

0,47 (0,37 - 0,60)

---

(IÎ 95%)

 

 

 

Valoarea p

< 0,001

< 0,001

---

Durata mediană

2,9 (2,8 - 3,8)

3,0 (2,8 - 5,2)

2,8 (2,6 - 2,8)

exprimată în luni

 

 

 

(IÎ 95%)

 

 

 

SG

 

 

 

Număr (%) de

123 (68%)

117 (65%)

128 (72%)

pacienți la care a

 

 

 

survenit

 

 

 

evenimentul

 

 

 

Risc relativ*

0,86 (0,67 - 1,10)

0,74 (0,57 - 0,96)

---

(IÎ 95%)

 

 

 

Valoarea p

0,1173

0,0106

---

Durata mediană

13,4 (11,0 - 16,4)

14,7 (11,3 - 19,5)

11,0 (8,9 - 13,8)

exprimată în luni

 

 

 

(IÎ 95%)

 

 

 

Cel mai bun

 

 

 

răspuns global

 

 

 

RGR % (IÎ 95%)

22% (16 - 29)

28% (21 - 35)

5% (2 - 9)

Răspuns complet %

3%

7%

0%

Răspuns parțial %

19%

20%

5%

Durata răspunsului§

 

 

 

Durata mediană

22,8

Nu a fost atinsă

6,8

exprimată în luni

(1,4+ - 25,3+)

(1,1+ - 28,3+)

(2,8 - 11,3)

(interval)

 

 

 

% răspuns

73%

79%

0%

persistent la 12 luni

 

 

 

*Riscul relativ (pembrolizumab comparativ cu chimioterapia) pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional

Pe baza testului log-rank stratificat

Nu a fost semnificativă statistic după ajustarea pentru multiplicitate

§Pe baza pacienților cu cel mai bun răspuns global, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial la analiza finală

Pe baza estimării Kaplan-Meier

Figura 3: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii, în funcţie de brațul de tratament din studiul KEYNOTE-002 (populația cu intenție de tratament)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Braț de tratament

 

 

Rata SFP la 18 luni

RR (IÎ 95%)

Valoarea p

 

 

 

 

Pembrolizumab 2 mg/kg la interval de 3 săptămâni

19,6%

0,58 (0,46 - 0,73)

<0,0001

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg la interval de 3 săptămâni

25,0%

0,47 (0,37 - 0,60)

<0,0001

 

 

 

 

 

Chimioterapie

 

 

 

 

1,3%

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bolii

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

progresia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fără

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Supraviețuire

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab 2 mg/kg la interval de 3 săptămâni:

Pembrolizumab 10 mg/kg la interval de 3 săptămâni:

Chimioterapie

 

KEYNOTE-001: Studiu deschis efectuat la pacienți cu melanom, netratați anterior și tratați anterior cu ipilimumab

Siguranța și eficacitatea pembrolizumab la pacienții cu melanom avansat au fost investigate într-un studiu fără grup control, deschis, KEYNOTE-001. Eficacitatea a fost evaluată la 276 pacienți din două cohorte definite, una care a inclus pacienți tratați anterior cu ipilimumab (și în cazul prezenței mutației BRAF V600, cu un inhibitor al BRAF sau MEK) și cealaltă care a inclus pacienți netratați anterior cu ipilimumab. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra pembrolizumab în doză de 2 mg/kg la interval de 3 săptămâni sau 10 mg/kg la interval de 3 săptămâni. Pacienților li s-a administrat tratament cu pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicității inacceptabile. Pacienților cu stare clinică stabilă și la care au apărut inițial semne de progresie a bolii li s-a permis să continue tratamentul până la confirmarea progresiei bolii. Criteriile de excludere au fost similare celor din studiul KEYNOTE-002.

Dintre cei 89 pacienți cărora li s-a administrat pembrolizumab în doză de 2 mg/kg și care au fost tratați anterior cu ipilimumab, 53% au fost bărbaţi, 33% au avut vârsta ≥ 65 ani şi vârsta mediană a fost de 59 ani (interval: 18-88). Cu excepția a doi pacienți, toți au fost de rasă caucaziană. O proporţie de 84% dintre pacienți au avut boală în stadiul M1c și 8% dintre pacienți au avut antecedente de metastaze cerebrale. O proporţie de 70% au utilizat cel puţin două şi 35% dintre pacienți au utilizat trei sau mai multe tratamente sistemice anterioare pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat. Mutaţiile BRAF au fost raportate la 13% din populaţia înrolată în studiu. Toţi pacienții cu mutaţii tumorale BRAF au fost tratați anterior cu un inhibitor al BRAF.

Dintre cei 51 pacienți cărora li s-a administrat pembrolizumab în doză de 2 mg/kg şi nu au fost tratați anterior cu ipilimumab, 63% au fost bărbaţi, 35% au avut vârsta ≥ 65 ani şi vârsta mediană a fost de 60 ani (interval: 35-80). Cu excepția unui pacient, toți au fost de rasă caucaziană. O proporţie de 63% dintre pacienți au avut boală în stadiul M1c și 2% dintre pacienți au avut antecedente de metastaze cerebrale. La 45% nu s-a administrat anterior niciun fel de tratament pentru melanomul în stadiu

avansat. Mutaţiile BRAF au fost raportate la 20 (39%) pacienți. Dintre pacienţii cu mutaţii tumorale BRAF, 10 (50%) pacienți au fost tratați anterior cu un inhibitor al BRAF.

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost RGR conform evaluării independente pe baza criteriilor RECIST 1.1. Criteriile secundare de evaluare a eficacităţii au fost rata de control al bolii (RCB; incluzând răspunsul complet, răspunsul parțial şi boala stabilă), durata răspunsului, SFP și SG. Răspunsul tumoral a fost evaluat la intervale de 12 săptămâni. Tabelul 5 prezintă criteriile cheie de evaluare a eficacității provenite de la pacienții tratați anterior sau netratați anterior cu ipilimumab, cărora li s-a administrat pembrolizumab în doza recomandată, pe baza unei perioade minime de urmărire de 30 luni pentru toți pacienții.

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-001

Criteriu final

Pembrolizumab 2 mg/kg la

Pembrolizumab 2 mg/kg la

 

interval de 3 săptămâni la

interval de 3 săptămâni la

 

pacienții tratați anterior cu

pacienții netratați anterior

 

ipilimumab

cu ipilimumab

 

n=89

n=51

Cel mai bun răspuns global*

 

 

conform evaluării IRO

 

 

RGR %, (IÎ 95%)

26% (17 - 36)

35% (22 - 50)

Răspuns complet

7%

12%

Răspuns parțial

19%

24%

Rata de control al bolii %

48%

49%

Durata răspunsului§

 

 

Durata mediană exprimată în

30,5 (2,8+ - 30,6+)

27,4 (1,6+ - 31,8+)

luni (interval)

 

 

% răspuns persistent la 24 luni

75%

71%

SFP

 

 

Durata mediană exprimată în

4,9 (2,8 - 8,3)

4,7 (2,8 - 13,8)

luni (IÎ 95%)

 

 

Rata SFP la 12 luni

34%

38%

SG

 

 

Durata mediană exprimată în

18,9 (11 - nu a fost disponibil)

28,0 (14 - nu a fost disponibil)

luni (IÎ 95%)

 

 

Rata SG la 24 luni

44%

56%

*Include pacienții fără tumoră măsurabilă la momentul iniţial, conform evaluării radiologice independente

IRO = radiologie integrată şi evaluare oncologică utilizând RECIST 1.1

Pe baza celui mai bun răspuns reprezentat de boală stabilă sau mai bun decât acesta

§Pe baza pacienților cu răspuns confirmat de evaluarea independentă, începând cu data la care răspunsul a fost prima dată

înregistrat; n=23 pentru pacienții tratați anterior cu ipilimumab; n=18 pentru pacienții netratați anterior cu ipilimumab

Pe baza estimării Kaplan-Meier

Rezultatele provenite de la pacienții tratați anterior cu ipilimumab (n=84) și cei netratați anterior cu ipilimumab (n=52), cărora li s-a administrat pembrolizumab 10 mg/kg la interval de 3 săptămâni, au fost similare celor observate la pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab 2 mg/kg la interval de 3 săptămâni.

Analizele pe subgrupuri de pacienți

Statusul mutațional BRAF în melanom

S-a efectuat o analiză de subgrup, ca parte a analizei finale din studiul KEYNOTE-002, care a vizat pacienții cu status BRAF tipul sălbatic (n=414; 77%) sau cu mutații BRAF tratați anterior cu tratament anti-BRAF (n=126; 23%), așa cum se prezintă în Tabelul 6.

Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate în funcție de statusul mutațional BRAF în studiul KEYNOTE-002

 

BRAF tipul sălbatic

Pacienți cu mutații BRAF tratați anterior cu

 

 

 

tratament anti-BRAF

Criteriu

Pembrolizumab

Chimioterapie

Pembrolizumab

Chimioterapie

final

2 mg/kg la interval

(n=137)

2 mg/kg la interval de

(n=42)

 

de 3 săptămâni

 

3 săptămâni (n=44)

 

 

(n=136)

 

 

 

Risc

0,50 (0,39 - 0,66)

---

0,79 (0,50 - 1,25)

---

relativ*

 

 

 

 

SFP

 

 

 

 

(IÎ 95%)

 

 

 

 

Risc

0,78 (0,58 - 1,04)

---

1,07 (0,64 - 1,78)

---

relativ*

 

 

 

 

SG

 

 

 

 

(IÎ 95%)

 

 

 

 

RGR %

26%

6%

9%

0%

*Riscul relativ (pembrolizumab comparativ cu chimioterapia) pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional

S-a efectuat o analiză de subgrup, ca parte a analizei finale din studiul KEYNOTE-006, care a vizat pacienții cu BRAF tipul sălbatic (n=525; 63%), cu mutaţii BRAF care nu au utilizat anterior tratament anti-BRAF (n=163; 20%) şi cu mutaţii BRAF care au utilizat anterior tratament anti-BRAF (n=139; 17%), așa cum se prezintă în Tabelul 7.

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate în funcție de statusul mutațional BRAF în studiul KEYNOTE-006

 

BRAF tipul sălbatic

Pacienți cu mutații BRAF

Pacienți cu mutații BRAF

 

 

 

netratați anterior cu

tratați anterior cu tratament

 

 

 

tratament anti-BRAF

anti-BRAF

Criteriu

Pembrolizumab

Ipilimumab

Pembrolizumab

Ipilimumab

Pembrolizumab

Ipilimumab

final

10 mg/kg la

(n=170)

10 mg/kg la

(n=55)

10 mg/kg la

(n=52)

 

interval de 2

 

interval de 2

 

interval de 2

 

 

sau 3 săptămâni

 

sau 3 săptămâni

 

sau 3 săptămâni

 

 

(toate schemele

 

(toate schemele

 

(toate schemele

 

 

de tratament)

 

de tratament)

 

de tratament)

 

Risc

0,61 (0,49 - 0,76)

---

0,52 (0,35 - 0,78)

---

0,76 (0,51 - 1,14)

---

relativ*

 

 

 

 

 

 

SFP

 

 

 

 

 

 

(IÎ 95%)

 

 

 

 

 

 

Risc

0,68 (0,52 - 0,88)

---

0,70 (0,40 - 1,22)

---

0,66 (0,41 - 1,04)

---

relativ*

 

 

 

 

 

 

SG

 

 

 

 

 

 

(IÎ 95%)

 

 

 

 

 

 

RGR %

38%

14%

41%

15%

24%

10%

* Riscul relativ (pembrolizumab comparativ cu ipilimumab) pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional

Statusul PD-L1 în melanom

A fost efectuată o analiză de subgrup, ca parte a analizei finale din studiul KEYNOTE-002, care a vizat pacienții cu status PD-L1 pozitiv (expresia PD-L1 în ≥ 1% din celulele tumorale și celulele imune asociate tumorii) comparativ cu cei cu status PD-L1 negativ. Exprimarea PD-L1 a fost testată retrospectiv prin teste imunohistochimice cu anticorpul 22C3 anti-PD-L1. Printre pacienții care au putut fi evaluaţi din punct de vedere al expresiei PD-L1 (79%), 69% (n=294) au avut status PD-L1 pozitiv și 31% (n=134) au avut status PD-L1 negativ. Tabelul 8 prezintă rezultatele de eficacitate în funcție de expresia PD-L1.

Tabelul 8: Rezultatele de eficacitate în funcție de expresia PD-L1 în studiul KEYNOTE-002

Criteriu final

Pembrolizumab

Chimioterapie

Pembrolizumab

Chimioterapie

 

2 mg/kg la interval

 

2 mg/kg la interval

 

 

de 3 săptămâni

 

de 3 săptămâni

 

 

Status PD-L1 pozitiv

Status PD-L1 negativ

Risc relativ* SFP

0,55 (0,40 - 0,76)

---

0,81 (0,50 - 1,31)

---

(IÎ 95%)

 

 

 

 

Risc relativ* SG

0,90 (0,63 - 1,28)

---

1,18 (0,70 - 1,99)

---

(IÎ 95%)

 

 

 

 

RGR %

25%

4%

10%

8%

*Riscul relativ (pembrolizumab comparativ cu chimioterapia) pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional

A fost efectuată o analiză de subgrup, ca parte a analizei finale din studiul KEYNOTE-006, care a vizat pacienții cu status PD-L1 pozitiv (n=671; 80%) comparativ cu cei cu status PD-L1

negativ (n=150; 18%). Dintre pacienții care au putut fi evaluați pentru exprimarea PD-L1 (98%), 82% au avut status PD-L1 pozitiv şi 18% status PD-L1 negativ. Tabelul 9 prezintă rezultatele de eficacitate în funcție de expresia PD-L1.

Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate în funcție de expresia PD-L1 în studiul KEYNOTE-006

Criteriu final

Pembrolizumab

Ipilimumab

Pembrolizumab

Ipilimumab

 

10 mg/kg la interval

 

10 mg/kg la interval

 

 

de 2 sau 3 săptămâni

 

de 2 sau 3 săptămâni

 

 

(toate schemele de

 

(toate schemele de

 

 

tratament)

 

tratament)

 

 

Status PD-L1 pozitiv

Status PD-L1 negativ

Risc relativ* SFP (IÎ 95%)

0,53 (0,44 - 0,65)

---

0,87 (0,58 - 1,30)

---

Risc relativ* SG (IÎ 95%)

0,63 (0,50 - 0,80)

---

0,76 (0,48 - 1,19)

---

RGR %

40%

14%

24%

13%

*Riscul relativ (pembrolizumab comparativ cu ipilimumab) pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional

Melanom ocular

La 20 subiecți cu melanom ocular înrolați în studiul KEYNOTE-001, nu s-au raportat răspunsuri obiective; boala stabilă a fost raportată la 6 pacienți.

NSCLC

KEYNOTE-024: Studiu clinic controlat efectuat la pacienți cu NSCLC, netratați anterior

Siguranța și eficacitatea pembrolizumab au fost investigate în KEYNOTE-024, un studiu multicentric, controlat, de evaluare a tratamentului în NSCLC metastatic, netratat anterior. Pacienții au prezentat expresie PD-L1 cu un scor tumoral proporţional (STP) 50% utilizând kit-ul

PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Pacienții au fost randomizați (în raport 1:1) pentru a li se administra pembrolizumab într-o doză de 200 mg la interval de 3 săptămâni (n=154) sau chimioterapie care conţine săruri de platină conform alegerii investigatorului (n=151; incluzând pemetrexed+carboplatină, pemetrexed+cisplatină, gemcitabină+cisplatină, gemcitabină+carboplatină sau paclitaxel+carboplatină. La pacienții cu tipul non-scuamos s-a putut administra pemetrexed ca tratament de întreținere). Pacienții au fost tratați cu pembrolizumab până la apariţia toxicității inacceptabile sau până la progresia bolii. În cazul în care pacientul a fost stabil din punct de vedere clinic și a fost considerat de către investigator ca obținând un beneficiu clinic, a fost permisă continuarea tratamentului după confirmarea progresiei bolii. Pacienții la care nu s-a evidențiat progresia bolii au putut fi tratați pe o perioadă de până la 24 luni. Studiul a exclus pacienții cu aberații genomice tumorale EGFR sau ALK; cu boală autoimună care a necesitat tratament sistemic în decurs de 2 ani de la tratament; cu o afecțiune medicală care a necesitat tratament cu imunosupresoare; sau cei care au fost expuși la doze de radiații toracice de peste 30 Gy în cele 26 săptămâni anterioare. Evaluarea statusului tumoral a fost efectuată la interval de 9 săptămâni. Pacienții tratați cu chimioterapie care au prezentat progresia bolii evaluată independent au avut posibilitatea de a schimba tratamentul pentru a li se administra pembrolizumab.

În rândul celor 305 pacienți din KEYNOTE-024, caracteristicile inițiale au fost: vârsta mediană 65 ani (54% cu vârsta de 65 ani sau peste); 61% bărbaţi; 82% de rasă caucaziană, 15% asiatici; statusul de performanță ECOG 0 și 1 la 35% și respectiv 65%. Caracteristicile bolii au fost scuamos (18%) și non-scuamos (82%); M1 (99%); și metastaze cerebrale (9%).

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost SFP, pe baza evaluării prin BICR utilizând RECIST 1.1. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au fost SG și RRO (pe baza evaluării prin BICR utilizând RECIST 1.1). Tabelul 10 prezintă criteriile cheie de evaluare a eficacităţii pentru întreaga populație cu intenție de tratament (ITT).

Tabelul 10: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-024

Criteriu final

Pembrolizumab

 

Chimioterapie

 

200 mg la interval de

 

 

3 săptămâni

 

 

 

n=154

 

n=151

SFP

 

 

 

Număr (%) de pacienți la care a survenit

73 (47%)

 

116 (77%)

evenimentul

 

 

 

Risc relativ* (IÎ 95%)

0,50 (0,37 – 0,68)

Valoarea p

 

<0,001

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%)

10,3 (6,7 - NA)

 

6,0 (4,2 – 6,2)

SG

 

 

 

Număr (%) de pacienți la care a survenit

44 (29%)

 

64 (42%)

evenimentul

 

 

 

Risc relativ* (IÎ 95%)

0,60 (0,41 – 0,89)

Valoarea p

 

0,005

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%)

Nu a fost atinsă

 

Nu a fost atinsă

 

(NA - NA)

 

(9,4 - NA)

Rata răspunsului obiectiv

 

 

 

RRO % (IÎ 95%)

45% (37 - 53)

 

28% (21 - 36)

Răspuns complet %

4%

 

1%

Răspuns parțial %

41%

 

27%

Durata răspunsului

 

 

 

Durata mediană exprimată în luni (interval)

Nu a fost atinsă

 

6,3

 

(1,9+ - 14,5+)

 

(2,1+ - 12,6+)

% cu durata ≥ 6 luni

88%§

 

59%

*Riscul relativ (pembrolizumab comparativ cu chimioterapie) pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional

Pe baza testului log-rank stratificat

Pe baza pacienților cu cel mai bun răspuns global, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial

§Pe baza estimărilor Kaplan-Meier; include 43 pacienți cu răspunsuri timp de 6 luni sau mai mult

Pe baza estimărilor Kaplan-Meier; include 16 pacienți cu răspunsuri timp de 6 luni sau mai mult

 

NA = nu este disponibil

Figura 4: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii, în funcţie de brațul de tratament din studiul KEYNOTE-024 (populația cu intenție de tratament)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Braț de tratament

Rata SFP la 6 luni

 

 

 

Rata SFP la 12 luni

 

 

RR (IÎ 95%)

Valoarea P

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab

62%

 

 

 

 

48%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,50 (0,37 - 0,68)

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Chimioterapie

50%

 

 

 

15%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bolii

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

progresia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fără

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Supraviețuire

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Timp (luni)

 

 

 

 

Număr de subiecți cu risc

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab:

Chimioterapie:

Figura 5: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale, în funcţie de brațul de tratament din studiul KEYNOTE-024 (populația cu intenție de tratament)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

globală

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Supraviețuire

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Braț de tratament

 

 

Rata SG la 6 luni

Rata SG la 12 luni

 

 

 

 

RR (IÎ 95%)

 

Valoarea P

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab

80%

 

 

 

 

 

 

 

70%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,60 (0,41 - 0,89)

0,005

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Chimioterapie

 

 

 

 

 

72%

 

 

 

 

 

 

 

54%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Număr de subiecți cu risc

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Timp (luni)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab: 154

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Chimioterapie:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

În cadrul unei analize de subgrup, a fost observat un beneficiu redus al pembrolizumab, comparativ cu chimioterapia, în ceea ce privește supraviețuirea la numărul mic de pacienți care nu au fost niciodată fumători; cu toate acestea, din cauza numărului mic de pacienți, nu se poate ajunge la concluzii definitive pe baza acestor date.

KEYNOTE-010: Studiu clinic controlat efectuat la pacienți cu NSCLC, tratați anterior cu chimioterapie

Siguranța și eficacitatea pembrolizumab au fost investigate în KEYNOTE-010, un studiu multicentric, deschis, controlat, de evaluare a tratamentului în NSCLC avansat, la pacienți tratați anterior cu chimioterapie care conţine săruri de platină. Pacienții au prezentat expresie PD-L1 cu un STP 1% utilizând kit-ul PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Pacienții cu mutație de activare a EGFR sau translocație ALK au prezentat, de asemenea, progresia bolii la utilizarea tratamentului aprobat pentru aceste mutații înainte de a li se administra pembrolizumab. Pacienții au fost randomizați (în raport 1:1:1) pentru a li se administra pembrolizumab într-o doză de 2 mg/kg (n=344) sau 10 mg/kg (n=346) la interval de 3 săptămâni sau docetaxel într-o doză de 75 mg/m2 la interval de 3 săptămâni (n=343) până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Studiul a exclus pacienții cu boli autoimune, cu o afecțiune medicală care a necesitat tratament cu imunosupresoare sau cei care au fost expuși la doze de radiații toracice de peste 30 Gy în cele 26 săptămâni anterioare. Evaluarea statusului tumoral a fost efectuată la interval de 9 săptămâni.

Caracteristicile inițiale pentru această populație au inclus: vârsta mediană 63 ani (42% cu vârsta de

65 ani sau peste); 61% bărbaţi; 72% de rasă caucaziană și 21% asiatici, iar 34% și 66% cu un status de performanță ECOG 0, respectiv 1. Caracteristicile bolii au fost scuamos (21%) și non-scuamos (70%); M1 (91%); metastaze cerebrale stabile (15%), iar incidența mutațiilor a fost EGFR (8%) sau

ALK (1%). Tratamentul anterior a inclus o schemă bazată pe dublete ale platinei (100%); pacienților li s-au administrat unul (69%) sau două sau mai multe (29%) linii de tratament.

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SG și SFP, pe baza evaluării prin analiză centrală, independentă, oarbă (BICR) utilizând RECIST 1.1. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au fost RGR și durata răspunsului. Tabelul 11 prezintă criteriile cheie de evaluare a eficacităţii pentru întreaga populație (STP 1%) și pentru pacienții cu STP 50%, iar curba Kaplan-Meier corespunzătoare SG (STP 1%) este ilustrată în Figura 6.

Tabelul 11: Răspunsul la tratamentul cu pembrolizumab administrat în doză de 2 mg/kg sau 10 mg/kg la interval de 3 săptămâni, la pacienții cu NSCLC tratați anterior, incluși în studiul

KEYNOTE-010

Criteriu final

Pembrolizumab

Pembrolizumab

Docetaxel

 

2 mg/kg la

10 mg/kg la

75 mg/m2 la

 

interval de

interval de

interval de

 

3 săptămâni

3 săptămâni

3 săptămâni

STP 1%

 

 

 

Număr de pacienți

SG

 

 

 

Număr (%) de pacienți la care a

172 (50%)

156 (45%)

193 (56%)

survenit evenimentul

 

 

 

Risc relativ* (IÎ 95%)

0,71 (0,58 - 0,88)

0,61 (0,49 - 0,75)

---

Valoarea p

< 0,001

< 0,001

---

Durata mediană exprimată în luni

10,4 (9,4 - 11,9)

12,7 (10,0 - 17,3)

8,5 (7,5 - 9,8)

(IÎ 95%)

 

 

 

SFP§

 

 

 

Număr (%) de pacienți la care a

266 (77%)

255 (74%)

257 (75%)

survenit evenimentul

 

 

 

Risc relativ* (IÎ 95%)

0,88 (0,73 - 1,04)

0,79 (0,66 - 0,94)

---

Valoarea p

0,068

0,005

---

Durata mediană exprimată în luni

3,9 (3,1 - 4,1)

4,0 (2,6 - 4,3)

4,0 (3,1 - 4,2)

(IÎ 95%)

 

 

 

Rata globală de răspuns§

 

 

 

RGR %(IÎ 95%)

18% (14 - 23)

18% (15 - 23)

9% (7 - 13)

Durata răspunsului§,#,Þ

 

 

 

Durata mediană exprimată în luni

Nu a fost atinsă

Nu a fost atinsă

6,2

(interval)

(0,7+ - 20,1+)

(2,1+ - 17,8+)

(1,4+ - 8,8+)

% răspuns persistent

73%

72%

34%

 

 

 

 

STP 50%

 

 

 

Număr de pacienți

SG

 

 

 

Număr (%) de pacienți la care a

58 (42%)

60 (40%)

86 (57%)

survenit evenimentul

 

 

 

Risc relativ* (IÎ 95%)

0,54 (0,38 - 0,77)

0,50 (0,36 - 0,70)

---

Valoarea p

< 0,001

< 0,001

---

Durata mediană exprimată în luni

14,9 (10,4 - NA)

17,3 (11,8 - NA)

8,2 (6,4 - 10,7)

(IÎ 95%)

 

 

 

SFP§

 

 

 

Număr (%) de pacienți la care a

89 (64%)

97 (64%)

118 (78%)

survenit evenimentul

 

 

 

Risc relativ* (IÎ 95%)

0,58 (0,43 - 0,77)

0,59 (0,45 - 0,78)

---

Valoarea p

< 0,001

< 0,001

---

Durata mediană exprimată în luni

5,2 (4,0 - 6,5)

5,2 (4,1 - 8,1)

4,1 (3,6 - 4,3)

(IÎ 95%)

 

 

 

Rata globală de răspuns§

 

 

 

RGR %(IÎ 95%)

30% (23 - 39)

29% (22 - 37)

8% (4 - 13)

Durata răspunsului§,#,ß

 

 

 

Durata mediană exprimată în luni

Nu a fost atinsă

Nu a fost atinsă

8,1

(interval)

(0,7+ - 16,8+)

(2,1+ - 17,8+)

(2,1+ - 8,8+)

% răspuns persistent

76%

75%

33%

*Riscul relativ (pembrolizumab comparativ cu docetaxel) pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional

Pe baza testului log-rank stratificat

Semnificativ statistic bazat pe un nivel α prespecificat ajustat pentru multiplicitate

§Evaluat prin analiză centrală, independentă, oarbă (BICR) utilizând RECIST 1.1

Toate răspunsurile au fost răspunsuri parțiale

#Pe baza pacienților cu cel mai bun răspuns global, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial

ÞInclude 30, 31 și 2 pacienți cu răspunsuri persistente timp de 6 luni sau mai mult în brațele de tratament cu pembrolizumab 2 mg/kg, pembrolizumab 10 mg/kg, respectiv docetaxel

ßInclude 22, 24 și 1 pacienți cu răspunsuri persistente timp de 6 luni sau mai mult în brațele de tratament cu pembrolizumab 2 mg/kg, pembrolizumab 10 mg/kg, respectiv docetaxel

Figura 6: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale în funcţie de brațul de tratament în studiul KEYNOTE-010 (pacienți cu scorul tumoral proporţional reprezentând expresia PD-L1 1%, populația cu intenție de tratament)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Braț de tratament

Rata SG la 9 luni

Rata SG la 12 luni

 

 

RR (IÎ 95%)

Valoarea P

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 2 mg/kg

59%

 

 

 

43%

 

0,71 (0,58 - 0,88)

0,00076

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg

62%

 

 

 

52%

 

0,61 (0,49 - 0,75)

<0,00001

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Docetaxel

47%

 

 

 

35%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

globală

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Supraviețuire

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Timp (luni)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Număr de subiecți cu risc

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 2 mg/kg:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Docetaxel:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rezultatele de eficacitate au fost similare pentru brațele de tratament cu pembrolizumab 2 mg/kg și

10 mg/kg. Rezultatele de eficacitate privind SG au fost concordante, indiferent de durata perioadei de timp de la prelevarea specimenului de țesut tumoral (recent comparativ cu anterior), pe baza unei comparații între grupuri.

În cadrul analizelor de subgrup, a fost observat un beneficiu redus al pembrolizumab, comparativ cu docetaxel, în ceea ce privește supraviețuirea la pacienții care nu au fost niciodată fumători sau la pacienții cu tumori prezentând mutații de activare a EGFR cărora li s-a administrat cel puțin chimioterapie care conţine săruri de platină și un inhibitor de tirozin kinază; cu toate acestea, din cauza numărului mic de pacienți, nu se poate ajunge la concluzii definitive pe baza acestor date.

Eficacitatea și siguranța pembrolizumab la pacienții cu tumori care nu exprimă PD-L1 nu au fost stabilite.

Limfom Hodgkin clasic

KEYNOTE-087 și KEYNOTE-013: Studii deschise efectuate la pacienți cu limfom Hodgkin clasic (LHc) refractar sau recidivat

Eficacitatea pembrolizumab a fost investigată în KEYNOTE-087 și KEYNOTE-013, două studii multicentrice, deschise, de evaluare a tratamentului la 241 pacienți cu LHc. Aceste studii au inclus pacienți la care au eșuat TACS și tratamentul cu BV, care nu au fost eligibili pentru TACS deoarece nu au reușit să obțină o remisiune completă sau parțială la chimioterapia de salvare, în condițiile eșecului tratamentului cu BV sau care au eșuat la TACS fără să li se fi administrat tratament cu BV. Cinci subiecți din studiu nu au fost eligibili pentru TACS din alte motive decât eșecul la chimioterapia

de salvare. Ambele studii au inclus pacienți indiferent de exprimarea PD-L1. Pacienții cu pneumonită activă, non-infecțioasă, un transplant alogen efectuat în ultimii 5 ani (sau > 5 ani, dar cu apariția BGcG), boală autoimună activă sau o afecțiune medicală care a necesitat tratament cu imunosupresoare nu au fost eligibili pentru niciun studiu. Pacienților li s-a administrat pembrolizumab 200 mg la interval de 3 săptămâni (n=210; KEYNOTE-087) sau 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni (n=31; KEYNOTE-013), până la apariţia toxicităţii inacceptabile sau confirmarea progresiei bolii.

În rândul pacienților din KEYNOTE-087, caracteristicile inițiale au fost: vârsta mediană 35 ani (9% cu vârsta de 65 ani sau peste); 54% bărbaţi; 88% de rasă caucaziană; iar 49% și 51% au avut un status de performanță ECOG de 0 și respectiv 1. Numărul median de linii anterioare de tratament administrate pentru LHc a fost de 4 (interval de 1 până la 12). Un procent de 81% au fost refractari la cel puțin un tratament anterior, incluzând 35% care au fost refractari la tratamentul de primă linie. La un procent de 61% dintre pacienți s-a efectuat un auto-transplant de celule stem (auto-TCS), 38% nu au fost eligibili pentru transplant; la 17% nu s-a utilizat anterior brentuximab; iar 36% dintre pacienți au efectuat anterior radioterapie. Subtipurile afecțiunii au fost 80% cu scleroză nodulară, 11% cu celularitate mixtă, 4% bogat limfocitar și 2% cu depleţie limfocitară.

În rândul pacienților din KEYNOTE-013, caracteristicile inițiale au fost: vârsta mediană 32 ani (7% cu vârsta de 65 ani sau peste); 58% bărbaţi; 94% de rasă caucaziană; iar 45% și 55% au avut un status de performanță ECOG de 0 și respectiv 1. Numărul median de linii anterioare de tratament administrate pentru LHc a fost de 5 (interval de 2 până la 15). Un procent de 87% au fost refractari la cel puțin un tratament anterior, incluzând 39% care au fost refractari la tratamentul de primă linie. La un procent de 74% dintre pacienți s-a efectuat un auto-TCS, 26% nu au fost eligibili pentru transplant; iar 42% dintre pacienți au efectuat anterior radioterapie. Subtipurile afecțiunii au fost 97% cu scleroză nodulară și 3% cu celularitate mixtă.

Criteriile principale de evaluare a eficacității (RRO și RRC) au fost evaluate prin analiză centrală, independentă, oarbă, în conformitate cu criteriile Grupului de Lucru Internațional (International Working Group - IWG) revizuite în 2007. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au fost durata răspunsului, SFP și SG. Răspunsul a fost evaluat în KN087 și KN013 la interval de 12 și respectiv

8 săptămâni, prima evaluare după momentul inițial fiind planificată la săptămâna 12. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 12.

Tabelul 12: Rezultate de eficacitate în studiile KEYNOTE-087 și KEYNOTE-013

 

KEYNOTE-087a

KEYNOTE-013b

Criteriu final

Pembrolizumab

Pembrolizumab

 

200 mg la interval de

10 mg/kg la interval de

 

3 săptămâni

2 săptămâni

 

n=210

n=31

Rata răspunsului obiectivc

 

 

RRO % (IÎ 95%)

69% (62,3 - 75,2)

58% (39,1 – 75,5)

Remisiune completă

22%

19%

Remisiune parțială

47%

39%

Durata răspunsuluic

 

 

Durata mediană exprimată în luni

11,1 (0,0+ - 11,1)d

Nu a fost atinsă

(interval)

 

(0,0+ - 26,1+)e

% cu durata ≥ 6 luni

76%f

80%g

% cu durata ≥ 12 luni

---

70%h

Timpul până la răspuns

 

 

Durata mediană exprimată în luni

2,8 (2,1 – 8,8)d

2,8 (2,4 – 8,6)e

(interval)

 

 

SFPc

 

 

Număr (%) de pacienți la care a

70 (33%)

18 (58%)

survenit evenimentul

 

 

Durata mediană exprimată în luni

11,3 (10,8 - Nu a fost atinsă)

11,4 (4,9 - 27,8)

(IÎ 95%)

 

 

Rata SFP la 6 luni

72%

66%

Rata SFP la 9 luni

62%

---

Rata SFP la 12 luni

---

48%

SG

 

 

Număr (%) de pacienți la care a

4 (2%)

4 (13%)

survenit evenimentul

 

 

Rata SG la 6 luni

99,5%

100%

Rata SG la 12 luni

97,6%

87,1%

aDurată mediană a perioadei de urmărire de 10,1 luni

bDurată mediană a perioadei de urmărire de 28,7 luni

cEvaluat prin analiză centrală, independentă, oarbă, în conformitate cu criteriile Grupului de Lucru Internațional (IWG) revizuite în 2007, pe baza examinărilor prin tomografie computerizată cu emisie de pozitroni (TC PET)

dPe baza pacienților (n=145) cu răspuns la evaluarea independentă

ePe baza pacienților (n=18) cu răspuns la evaluarea independentă

fPe baza estimării Kaplan-Meier; include 31 pacienți cu răspunsuri timp de 6 luni sau mai mult

gPe baza estimării Kaplan-Meier; include 9 pacienți cu răspunsuri timp de 6 luni sau mai mult

hPe baza estimării Kaplan-Meier; include 7 pacienți cu răspunsuri timp de 12 luni sau mai mult

Siguranța și eficacitatea la pacienții vârstnici

Per ansamblu, 20 pacienți cu LHc cu vârsta ≥ 65 ani au fost tratați cu pembrolizumab în cadrul studiilor KEYNOTE-087 și KEYNOTE-013. Datele provenite de la acești pacienţi sunt prea limitate pentru a formula orice concluzie privind siguranța sau eficacitatea la această categorie de pacienţi.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu pembrolizumab la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul tuturor afecțiunilor incluse în categoria neoplasmelor maligne (cu excepția celor de la nivelul sistemului nervos central, al țesuturilor hematopoietice și limfoide) (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Profilul farmacocinetic al pembrolizumab a fost studiat la un număr de 2993 pacienți cu melanom metastatic sau nerezecabil, NSCLC sau carcinom cărora li s-au administrat doze situate între 1-10 mg/kg la interval de 2 sau 3 săptămâni.

Absorbţie

Pembrolizumab se administrează în perfuzie intravenoasă şi de aceea este biodisponibil imediat și în totalitate.

Distribuţie

În concordanță cu distribuția extravasculară limitată, volumul de distribuţie al pembrolizumab la starea de echilibru este mic (~7,5 l; CV: 20%). Așa cum este de așteptat pentru un anticorp, pembrolizumab nu prezintă legare specifică de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Pembrolizumab este catabolizat pe căi nespecifice; metabolizarea nu are nici un rol în eliminarea acestuia.

Eliminare

Clearance-ul sistemic al pembrolizumab este de ~0,2 l/zi (CV: 37%), iar timpul terminal de

înjumătăţire plasmatică (t½) este de ~25 zile (CV: 38%).

Liniaritate/Non-liniaritate

Expunerea la pembrolizumab exprimată sub forma concentrației maxime (Cmax) sau a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) a crescut proporțional cu doza din intervalul de dozaj care conferă eficacitate. S-a constatat că după administrarea de doze repetate, clearance-ul pembrolizumab este independent de timpși acumularea sistemică a fost de aproximativ 2,1 ori în cazul administrării la interval de 3 săptămâni. Concentraţiile apropiate de cele de la starea de echilibru ale pembrolizumab au fost obţinute până la 18 săptămâni; valorile mediane ale concentraţiilor plasmatice minime la starea de echilibru (Cmin) la 18 săptămâni au fost de aproximativ 21 mcg/ml după administrarea unei doze de 2 mg/kg la interval de 3 săptămâni și de 28 mcg/ml după administrarea unei doze de 200 mg la interval de 3 săptămâni. Aria mediană de sub curba concentraţiei plasmatice în

funcţie de timp, la starea de echilibru, pe durata a 3 săptămâni (ASC0-3 săptămâni) a fost de 658 mcg∙zi/ml după administrarea unei doze de 2 mg/kg la interval de 3 săptămâni și de 876 mcg∙zi/ml după

administrarea unei doze de 200 mg la interval de 3 săptămâni.

După administrarea a 200 mg pembrolizumab la interval de 3 săptămâni la pacienții cu LHc, valoarea mediană a Cmin observată la starea de echilibru a fost cu până la 40% mai mare decât cea din alte tipuri de tumori tratate cu aceeași doză; cu toate acestea, intervalul concentrațiilor plasmatice minime este similar. Nu există diferențe notabile privind valoarea mediană a Cmax între LHc și alte tipuri de tumori. Pe baza datelor de siguranță disponibile în LHc și alte tipuri de tumori, aceste diferențe nu sunt semnificative clinic.

Grupe speciale de pacienţi

Efectele unor covariabile diferite asupra farmacocineticii pembrolizumab au fost evaluate prin analize de farmacocinetică populaţională. Următorii factori nu au avut niciun efect clinic important asupra eliminării pembrolizumab: vârsta (interval: 15-94 ani), sexul, rasa, insuficienţa renală ușoară sau moderată, insuficienţa hepatică ușoară și volumul tumoral. Relația dintre greutatea corporală și clearance susține utilizarea fie în doză fixă, fie în funcție de greutatea corporală, pentru a asigura un control adecvat și similar al expunerii.

Insuficienţă renală

Efectul insuficienţei renale asupra clearance-ului pembrolizumab a fost evaluat prin analize de farmacocinetică populaţională la pacienți cu insuficienţă renală uşoară sau moderată comparativ cu cei cu funcţie renală normală. Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinicreferitor la clearance-ul

pembrolizumab între pacienții cu insuficienţă renală ușoară sau moderată și cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficienţă renală severă.

Insuficienţă hepatică

Efectul insuficienţei hepatice asupra clearance-ului pembrolizumab a fost evaluat prin analize de farmacocinetică populaţională la pacienți cu insuficienţă hepatică uşoară (definită pe baza criteriilor Institutului Naţional pentru Cancer din SUA privind disfuncţia hepatică) comparativ cu pacienți cu funcție hepatică normală. Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab între pacienții cu insuficienţă hepatică ușoară și cei cu cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficienţă hepatică moderată sau severă

(vezi pct. 4.2).

5.3Date preclinice de siguranţă

Siguranța pembrolizumab a fost evaluată în două studii de toxicitate după doze repetate, cu durata de 1 lună şi de 6 luni, efectuate la maimuţe cynomolgus cărora li s-au administrat intravenos doze de 6, 40 sau 200 mg/kg o dată pe săptămână în studiul cu durata de 1 lună şi o dată la două săptămâni în studiul cu durata de 6 luni, urmate de o perioadă cu durata de 4 luni în care nu s-a administrat tratament. Nu s-au observat efecte toxicologice relevante şi valoarea la care nu s-a observat niciun efect advers (NOAEL) în ambele studii a fost ≥ 200 mg/kg, echivalent cu de 19 ori valoarea de expunere la om corespunzător celei mai mari doze investigate în studiile clinice (10 mg/kg).

Nu au fost efectuate studii privind efectul pembrolizumab asupra funcţiei de reproducere la animale. Calea anti-PD-1/PD-L1 se consideră a fi implicată în menţinerea toleranţei faţă de făt în timpul sarcinii. La modelele gestante de murine s-a demonstrat că blocarea semnalizării pe calea PD-L1 afectează toleranţa faţă de făt şi creşte incidenţa cazurilor de avort fetal.

Nu au fost efectuate studii privind efectul pembrolizumab asupra fertilității la animale. În studiile cu durata de 1 lună şi de 6 luni privind toxicitatea după doze repetate efectuate la maimuţe, nu s-au observat efecte notabile asupra organelor de reproducere masculine şi feminine; cu toate acestea, numeroase animale din aceste studii nu ajunseseră la maturitate sexuală.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

L-histidină

Clorhidrat de L-histidină monohidrat

Zaharoză

Polisorbat 80

6.2Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis 3 ani.

După reconstituire

Din punct de vedere microbiologic, soluția reconstituită sau diluată trebuie utilizată imediat. Soluţia reconstituită sau diluată nu trebuie congelată. Dacă nu este utilizată imediat, stabilitatea chimică și fizică în uz a soluției de KEYTRUDA fost demonstrată pentru 24 ore la temperaturi de 2°C până la

8°C. Acest interval total de 24 ore de la reconstituire poate include păstrarea timp de până la 6 ore la

temperatura camerei (temperaturi ≤ 25°C). Dacă se păstrează la frigider, flacoanele şi/sau pungile pentru soluţie intravenoasă trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei înainte de utilizare.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire sau diluare, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă de tip I a 15 ml, cu un dop din bromobutil de culoare gri și un sigiliu din aluminiu cu capac detașabil de culoare verde, care conține pembrolizumab 50 mg.

Fiecare cutie conține un flacon.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Pregătire și administrare

Înainte de reconstituire, flaconul cu pulbere liofilizată poate fi scos de la frigider (temperaturi ≤ 25°C) pentru un interval maxim de 24 ore.

Respectând tehnica aseptică, se adaugă 2,3 ml de apă pentru preparate injectabile pentru a obţine o soluție de KEYTRUDA cu concentrația de 25 mg/ml (pH 5,2-5,8). Fiecare flacon conține o cantitate de umplere suplimentară de 10 mg (0,4 ml) pentru a asigura recuperarea a 50 mg KEYTRUDA pe flacon. După reconstituire, 1 ml de concentrat conține pembrolizumab

25 mg.

Pentru a preveni formarea de spumă, se introduce apa pentru preparate injectabile pe lângă peretele flaconului și nu direct peste pulberea liofilizată.

Se rotește ușor flaconul pentru a facilita reconstituirea pulberii liofilizate. Se lasă să se odihnească 5 minute pentru ca bulele să dispară. A nu se agita flaconul.

Medicamentele cu administrare parenterală trebuie inspectate vizual pentru a depista prezența particulelor și a modificărilor de culoare înainte de administrare. Soluția reconstituită de KEYTRUDA este limpede până la ușor opalescentă, incoloră până la ușor gălbuie. Se aruncă flaconul dacă se observă particule vizibile.

Se extrage volumul necesar până la 2 ml (50 mg) de KEYTRUDA și se transferă într-o pungă pentru administrare intravenoasă care conține clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau

glucoză 50 mg/ml (5%) pentru a pregăti o soluție diluată cu o concentrație finală care variază între 1 și 10 mg/ml. Se omogenizează soluția diluată răsturnând cu grijă flaconul.

Din punct de vedere microbiologic, soluția reconstituită sau diluată trebuie utilizată imediat. Soluţia reconstituită sau diluată nu trebuie congelată. Dacă nu este utilizată imediat, stabilitatea chimică și fizică în uz a soluției de KEYTRUDA fost demonstrată pentru 24 ore la temperaturi de 2°C până la 8°C. Acest interval total de 24 ore de la reconstituire poate include păstrarea timp de până la 6 ore la temperatura camerei (temperaturi ≤ 25°C). Dacă se păstrează la frigider, flacoanele şi/sau pungile pentru soluţie intravenoasă trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei înainte de utilizare. Soluția perfuzabilă se administrează intravenos pe durata a

30 minute utilizând un filtru steril, apirogen, cu afinitate redusă pentru proteine și pori cu dimensiuni de 0,2-5 µm, încorporat sau aplicat liniei intravenoase.

Nu se administrează concomitent alte medicamente prin aceeași linie intravenoasă.

KEYTRUDA este indicat pentru o singură utilizare. Orice cantitate neutilizată rămasă în flacon trebuie aruncată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road

Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/15/1024/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 17 iulie 2015

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

KEYTRUDA 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un flacon cu 4 ml de concentrat conține pembrolizumab 100 mg.

Fiecare ml de concentrat conține pembrolizumab 25 mg.

Pembrolizumab este un anticorp monoclonal umanizat cu acțiune împotriva receptorului 1 cu rol în controlul morții celulare programate (PD-1 – programmed cell death-1) (izotipul IgG4/kappa cu o modificare a secvenţei de stabilizare în regiunea Fc) produs în celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologia ADN recombinat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede până la uşor opalescentă, incoloră până la ușor gălbuie, cu pH-ul 5,2-5,8.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

KEYTRUDA este indicat în monoterapie pentru tratamentul melanomului avansat (nerezecabil sau metastatic) la pacienți adulţi.

KEYTRUDA este indicat în monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporţional (STP) ≥ 50%, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive.

KEYTRUDA este indicat în monoterapie pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un STP ≥ 1% și cărora li s-a administrat anterior cel puțin o schemă de chimioterapie. Pacienților cu mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive trebuie, de asemenea, să li se fi administrat tratament specific înaintea administrării KEYTRUDA.

KEYTRUDA este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin clasic (LHc) recidivat sau refractar, la care transplantul autolog de celule stem (TACS) și tratamentul cu brentuximab vedotin (BV) au eșuat sau care nu sunt eligibili pentru transplant în condițiile eșecului tratamentului cu BV.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de medici cu experienţă în tratamentul neoplasmului.

Testarea PD-L1 pentru pacienții cu NSCLC

Pacienții cu NSCLC trebuie selectați pentru tratament pe baza expresiei tumorale PD-L1, confirmată printr-un test validat (vezi pct. 5.1).

Doze

KEYTRUDA trebuie administrat sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni.

Doza recomandată de KEYTRUDA este:

200 mg pentru NSCLC care nu a fost tratat anterior cu chimioterapie sau pentru LHc.

2 mg/kg pentru NSCLC care a fost tratat anterior cu chimioterapie sau pentru melanom.

Pacienților trebuie să li se administreze KEYTRUDA până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii.

Amânarea sau întreruperea administrării tratamentului (vezi şi pct. 4.4)

Tabelul 1: Recomandări privind modificarea tratamentului pentru KEYTRUDA

Reacţii adverse mediate

Severitate

Modificarea tratamentului

imun

 

 

Pneumonită

Gradul 2

Se amână administrarea dozei*

 

Gradul 3 sau 4, sau recurență de

Se întrerupe definitiv tratamentul

 

gradul 2

 

Colită

Gradul 2 sau 3

Se amână administrarea dozei*

 

Gradul 4

Se întrerupe definitiv tratamentul

Nefrită

Gradul 2 cu valori ale

Se amână administrarea dozei*

 

creatininei > 1,5 până la ≤ 3 ori

 

 

limita superioară a valorilor

 

 

normale (LSVN)

 

 

Gradul ≥ 3 cu valori ale

Se întrerupe definitiv tratamentul

 

creatininei > 3 ori LSVN

 

Endocrinopatii

Hipofizită simptomatică

Se amână administrarea dozei*

 

Diabet zaharat de tip 1 asociat cu

Pentru pacienții cu

 

hiperglicemie de gradul > 3

endocrinopatie de gradul 3 sau 4

 

(glucoză > 250 mg/dl

care se ameliorează până la

 

sau > 13,9 mmol/l) sau asociată cu

gradul 2 sau mai puțin și care este

 

cetoacidoză