Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Selectaţi limba site-ului

Kogenate Bayer (octocog alfa) – Rezumatul caracteristicilor produsului - B02BD02

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiKogenate Bayer
Cod ATCB02BD02
Substanţăoctocog alfa
ProducătorBayer AG  

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

KOGENATE Bayer 250 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

KOGENATE Bayer 500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

KOGENATE Bayer 1000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

KOGENATE Bayer 2000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

KOGENATE Bayer 3000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine 250/500/1000/2000/3000 UI factor VIII uman de coagulare (INN: octocog alfa).

Factorul VIII uman de coagulare este produs prin tehnologie ADN recombinant (rDNA) din celule renale de pui de hamster conţinând gena factorului VIII uman.

Un ml de KOGENATE Bayer 250 UI conţine aproximativ 100 UI (250 UI / 2,5 ml) factor uman de coagulare (INN: octocog alfa) după reconstituire.

Un ml de KOGENATE Bayer 500 UI conţine aproximativ 200 UI (500 UI / 2,5 ml) factor uman de coagulare (INN: octocog alfa) după reconstituire.

Un ml de KOGENATE Bayer 1000 UI conţine aproximativ 400 UI (1000 UI / 2,5 ml) factor uman de coagulare (INN: octocog alfa) după reconstituire.

Un ml de KOGENATE Bayer 2000 UI conţine aproximativ 400 UI (2000 UI / 5 ml) factor uman de coagulare (INN: octocog alfa) după reconstituire.

Un ml de KOGENATE Bayer 3000 UI conţine aproximativ 600 UI (3000 UI / 5 ml) factor uman de coagulare (INN: octocog alfa) după reconstituire.

Potenţa (UI) este determinată utilizând un test de coagulare monofazic conform standardului Mega al FDA, care la rândul lui a fost calibrat conform standardului OMS în Unităţi Internaţionale (UI). Activitatea specifică a KOGENATE Bayer este egală cu aproximativ 4000 UI/mg proteină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă (Sistem Bio-Set).

Pulbere: pulbere sau o masă uscată, de culoare albă spre uşor gălbuie.

Solvent: apă pentru preparate injectabile, o soluţie clară şi incoloră.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Tratamentul şi profilaxia hemoragiilor în cazul pacienţilor cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII). Acest preparat nu conţine factor von Willebrand şi de aceea nu este indicat în boala von Willebrand.

Acest medicament este indicat pentru adulți, adolescenți și copii de toate vârstele.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu hemofilie.

Doze

Numărul de unităţi de factor VIII administrat este exprimat în Unităţi Internaţionale (UI), în conformitate cu standardul actual al OMS pentru medicamentele pe bază de factor VIII. Activitatea factorului VIII plasmatic se exprimă fie în procente (raportată la plasma umană normală) sau în Unităţi Internaţionale (raportată la Standardul Internaţional pentru factorul VIII plasmatic).

O Unitate Internaţională (UI) de activitate a factorului VIII este echivalentă cu acea cantitate de factor VIII care se găseşte într-un ml de plasmă umană normală.

Tratament la nevoie

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe descoperirea empirică a faptului că 1 Unitate Internaţională (UI) de factor VIII per kg de masă corporală creşte activitatea factorului VIII plasmatic cu 1,5% până la 2,5% din activitatea normală. Doza necesară se determină pe baza următoarelor formule:

I. UI necesare = greutatea (kg) × creşterea dorită a factorului VIII (% din normal) × 0,5

II. Creşterea anticipată a factorului VIII (% din normal) =

2 × UI administrate

 

greutatea (kg)

Doza, frecvenţa şi durata terapiei de substituţie trebuie individualizată în funcţie de necesităţile pacientului (greutate, severitatea afectării funcţiei hemostatice, locul şi gradul hemoragiei, prezenţa inhibitorilor şi nivelul dorit al factorului VIII).

Următorul tabel furnizează repere privind nivelurile sanguine minime ale factorului VIII. În cazul evenimentelor hemoragice enumerate, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub nivelul precizat (în % din normal) în perioada corespunzătoare:

Tabel 1: Ghid pentru dozare în episoadele de hemoragie sau în intervenţii chirurgicale

Gradul hemoragiei/

Nivelul necesar al

Frecvenţa dozelor (ore)/ Durata

Tipul procedurii chirurgicale

factorului VIII (%)

tratamentului (zile)

 

(UI/dl)

 

Hemoragie

 

 

Hemartroză incipientă,

20 - 40

Se repetă la fiecare 12 - 24 de ore.

hemoragie musculară sau

 

Cel puţin 1 zi, până la rezoluţia

hemoragie bucală

 

episodului hemoragic indicat prin

 

 

ameliorarea durerii sau până la

Hemartroză şi hemoragie

 

producerea vindecării.

30 - 60

Se repetă perfuzia la fiecare 12-24

musculară extinsă sau

 

de ore timp de cel puţin 3 - 4 zile,

hematom

 

până la rezoluţia durerii şi

Hemoragii potenţial letale

 

invalidităţii.

60 - 100

Se repetă perfuzia la fiecare 8 - 24

(precum hemoragia

 

de ore, până la eliminarea

intracraniană, hemoragia

 

pericolului.

faringiană, hemoragia

 

 

abdominală severă)

 

 

Proceduri chirurgicale

 

 

Minore

30 - 60

La fiecare 24 de ore, timp de cel

inclusiv extracţia dentară

 

puţin 1 zi, până la vindecare.

Majore

80 - 100

a) Prin injectare intravenoasă în

 

(preoperator şi

bolus

 

postoperator)

Se repetă injectarea intravenoasă în

 

 

bolus la fiecare 8 - 24 de ore, până

 

 

la vindecarea satisfăcătoare a

 

 

leziunii, apoi se continuă terapia

 

 

timp de cel puţin încă 7 zile, pentru

 

 

menţinerea activităţii factorului VIII

 

 

între 30% şi 60% (UI/dl).

 

 

b) În perfuzie continuă

 

 

Se creşte preoperator activitatea

 

 

factorului VIII cu o injectare

 

 

intravenoasă iniţială în bolus, apoi

 

 

se continuă imediat cu perfuzie

 

 

continuă (în UI/kg şi oră), ajustată

 

 

în funcţie de clearance-ul zilnic al

 

 

pacientului şi de nivelurile dorite ale

 

 

factorului VIII, timp de cel puţin 7

 

 

zile.

Doza care trebuie administrată şi frecvenţa administrării vor fi întotdeauna adaptate conform eficacităţii clinice în cazurile individuale. În anumite circumstanţe, pot fi necesare doze mai mari decât cele calculate, în special în cazul dozei iniţiale.

Pe parcursul desfăşurării tratamentului, se recomandă determinarea corespunzătoare a nivelurilor factorului VIII, în funcţie de care se stabileşte doza care trebuie administrată şi frecvenţa perfuziilor. În special în cazul intervenţiilor chirurgicale majore, monitorizarea atentă a terapiei de substituţie prin intermediului testelor de coagulare (activitatea factorului VIII plasmatic) este indispensabilă. Răspunsul la factorul VIII poate varia de la pacient la pacient, dovedind timpi de înjumătăţire plasmatică și de recuperare diferiţi.

Perfuzie continuă

Pentru calcularea ritmului iniţial de perfuzare, se poate obţine valoarea clearance-ului prin metoda calculării curbei de descreştere înaintea intervenţiei sau pornind de la valoarea medie pentru populaţie (3,0-3,5 ml/oră şi kg), ce va fi ajustată corespunzător.

Ritmul de perfuzare (în UI/kg şi oră) = clearance (în ml/oră şi kg) × nivelul dorit al factorului VIII (în UI/ml).

Pentru perfuzia continuă, stabilitatea clinică şi in vitro a fost demonstrată utilizând pompe portabile cu rezervor din PVC. KOGENATE Bayer conţine o cantitate redusă de polisorbat 80 ca excipient, cunoscut pentru creşterea ratei de eliberare a di-(2-etilhexil)ftalatului (DEHP) din clorura de polivinil (PVC). Acest fapt va fi luat în considerare la administrarea în perfuzie continuă.

Profilaxie

Pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A severă, se vor administra doze uzuale de 20 până la 40 UI de KOGENATE Bayer per kg la intervale de 2-3 zile. În unele cazuri, în special la pacienţii mai tineri, pot fi necesare intervale de dozaj mai scurte sau doze mai mari.

Grupuri speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea KOGENATE Bayer la copii de toate vârstele au fost stabilite. Datele au fost obţinute din studii clinice la 61 de copii cu vârsta sub 6 ani şi studii neintervenţionale la copii şi adolescenţi de toate vârstele.

Pacienţii cu inhibitori prezenţi

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru determinarea dezvoltării de inhibitori de factor VIII. Dacă activitatea factorului VIII plasmatic nu atinge nivelurile anticipate, sau dacă hemoragia nu este controlată cu dozajul corect, trebuie efectuat un test pentru determinarea prezenţei inhibitorilor de factor VIII. Dacă nivelul de inhibitori nu depăşeşte 10 Unităţi Bethesda (UB) per ml, administrarea suplimentară de factor de coagulare VIII recombinant poate neutraliza inhibitorul şi permite continuarea terapiei cu KOGENATE Bayer eficace din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, dozajul necesar în prezenţa unui inhibitor variază şi trebuie ajustat în funcţie de răspunsul clinic şi de monitorizarea activităţii factorului VIII plasmatic. La pacienţii la care titrul de inhibitori depăşeşte 10 UB sau cu răspuns anamnestic intens, se va lua în considerare utilizarea concentratului de complex protrombinic activat (CCP) sau a preparatelor de factor VII activat recombinant (FVIIar). Aceste terapii trebuie dirijate de medici cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu hemofilie.

Mod de administrare

Administrare intravenoasă.

KOGENATE Bayer trebuie injectat intravenos pe o durată de 2 până la 5 minute. Ritmul de administrare va fi determinat de nivelul de confort al pacientului (ritmul maxim de injectare: 2 ml/min).

Perfuzie continuă

KOGENATE Bayer poate fi administrat în perfuzie continuă. Ritmul de perfuzare se va calcula pe baza clearance-ului şi a nivelului dorit al FVIII.

De exemplu: pentru un pacient cu greutatea de 75 kg şi având un clearance de 3 ml/oră şi kg, ritmul iniţial de perfuzare pentru atingerea unui nivel al FVIII de 100% va fi de 3 UI/oră şi kg. Pentru calcularea în ml/oră, se va multiplica ritmul de perfuzare în UI/oră şi kg cu kg/concentraţia soluţiei (UI/ml).

Tabel 2: Exemplu pentru calculul vitezei de perfuzare după injectarea iniţială în bolus

 

Nivelul plasmatic

Ritmul de perfuzare

Ritmul de perfuzare pentru un pacient de

 

dorit al FVIII

UI/oră si kg

75 kg în ml/oră

 

Clearance:

 

 

Concentraţiile soluţiei de rFVIII

3 ml/oră şi

 

 

100 UI/ml

200 UI/ml

400 UI/ml

kg

 

 

 

 

 

 

100 % (1 UI/ml)

3,0

2,25

1,225

0,56

 

60 % (0,6 UI/ml)

1,8

1,35

0,68

0,34

 

40 % (0,4 UI/ml)

1,2

0,9

0,45

0,225

Este posibil ca ritmul de perfuzare necesar să fie mai mare în situaţii cu clearance accelerat în timpul unor hemoragii majore sau în cazul lezării tisulare extinse în timpul timpul intervenţiilor chirurgicale. După primele 24 de ore de perfuzie continuă, clerance-ul trebuie recalculat zilnic utilizând ecuaţia la starea echilibru cu valoarea măsurată a concentraţiei de FVIII şi viteza de perfuzare astfel:

Clearance = viteza de perfuzare/concentraţia actuală a FVIII

Pe parcursul perfuzării continue, pungile de perfuzare trebuie înlocuite la fiecare 24 de ore.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6 şi prospectul pentru pacient.

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Hipersensibilitate cunoscută la proteine de şoarece sau hamster.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitate

Sunt posibile reacţii de hipersensibilitate de tip alergic cu KOGENATE Bayer. Medicamentul conține urme de proteine de șoarece și hamster și proteine umane, altele decât factorul VIII (vezi pct. 5.1).

Dacă apar simptome de hipersensibilitate, pacienții trebuie sfătuiți să întrerupă imediat utilizarea medicamentului și să se adreseze medicului.

Pacienții trebuie informați cu privire la semnele precoce ale reacțiilor hipersensibilitate, care includ urticarie, greață, urticarie generalizată, constricție toracică, wheezing, hipotensiune arterială și anafilaxie.

În cazul şocului anafilactic, trebuie aplicat tratamentul medical standard pentru şoc.

Inhibitori

Formarea anticorpilor de neutralizare (inhibitori) ai factorului VIII este o complicaţie cunoscută a tratamentului pacienţilor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt de obicei imunoglobuline IgG direcţionate împotriva activităţii procoagulante a factorului VIII, a căror determinare cantitativă se exprimă în Unităţi Bethesda modificate (UB) per ml de plasmă utilizând testul modificat. Riscul de dezvoltare al inhibitorilor este corelat, printre altele, cu factorii genetici şi cu expunerea la factorul VIII, atingând nivelul maxim în intervalul primelor 20 de zile de expunere. Rar, se pot dezvolta inhibitori după primele 100 de zile de expunere.

La pacienţii trataţi anterior timp de peste 100 de zile şi care au dezvoltat inhibitori în antecedente, s-au observat cazuri de reapariţie a inhibitorilor (titru scăzut) după trecerea de la un medicament cu factor VIII recombinant la altul. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienților pentru apariția inhibitorilor, după fiecare trecere de la un medicament cu factor VIII recombinant la altul.

În general, toți pacienţii trataţi cu medicamente cu factor de coagulare VIII recombinant vor fi monitorizaţi cu atenţie pentru determinarea dezvoltării inhibitorilor, prin observaţii clinice şi teste de laborator corespunzătoare. În cazul în care nu se reuşeşte atingerea valorilor plasmatice anticipate ale activităţii factorului VIII sau în cazul în care sângerarea nu poate fi controlată cu o doză corespunzătoare, trebuie efectuate teste pentru a determina prezența inhibitorilor factorului VIII. La pacienţii cu valori crescute ale inhibitorilor, este posibil ca tratamentul cu factor VIII să nu fie eficient, și, în acest caz, trebuind luate în considerare alte opţiuni terapeutice. Asistenţa medicală acordată acestor pacienţi trebuie să fie coordonată de medici cu experienţă privind tratamentul pacienţilor cu hemofilie și privind inhibitorii factorului VIII.

Perfuzie continuă

În cadrul unui studiu clinic privind utilizarea perfuziei continue în procedurile chirurgicale, s-a utilizat heparină pentru prevenirea tromboflebitei la locul perfuzării, ca şi în cazul oricărei perfuzii intravenoase pe termen lung.

Conţinutul în sodiu

Acest medicament conţine mai puţin de sodiu, 1 mmol (23 mg) pentru fiecare flacon, adică practic „nu conţine sodiu”.

Evenimente cardiovasculare

Pacienții hemofilici cu factori de risc sau boli cardiovasculare pot prezenta același risc de a dezvolta evenimente cardiovasculare ca și pacienții non-hemofilici atunci când coagularea a fost normalizată de tratamentul cu FVIII. Creșterea valorilor de FVIII după administrare, în special la pacienții cu factori de risc cardiovascular existenți, poate avea același risc de obstrucție vasculară sau de infarct miocardic ca și pentru pacienții non-hemofilici. Prin urmare, pacienții trebuie evaluați și monitorizați pentru factorii de risc cardiac.

Complicaţii legate de cateter

Dacă este necesar un dispozitiv pentru acces venos central (DAVC), trebuie luat în considerare riscul complicaţiilor legate de DAVC, incluzând infecţiile locale, bacteriemia şi tromboză la locul cateterului.

Înregistrare

Se recomandă ferm ca de fiecare dată când se administrează KOGENATE Bayer la un pacient, să se înregistreze denumirea și numărul de serie al medicamentului, pentru a se păstra legătura dintre pacient și seria medicamentului.

Copii și adolescenți

Atenționările și precauțiile menționate sunt valabile atât la adulți, cât și la copii.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au raportat interacţiuni ale KOGENATE Bayer cu alte medicamente.

4.6Fertilitate, sarcina şi alăptarea

Nu au fost efectuate studii cu KOGENATE Bayer la animale, privitoare la funcţia de reproducere.

Sarcina şi alăptarea

Datorită incidenţei rare a hemofiliei A la femei, nu sunt disponibile date privind utilizarea KOGENATE Bayer în timpul sarcinii şi alăptării. Din acest motiv, KOGENATE Bayer va fi utilizat în timpul sarcinii şi alăptării numai când este strict necesar.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date referitoare la fertilitate.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

KOGENATE Bayer nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

După administrarea de medicamente care conțin factor VIII recombinant, s-au observat reacții de hipersensibilitate sau reacții alergice [(care pot include angioedem, senzații de arsură și înțepătură la locul de injectare a perfuziei, frisoane, hiperemie facială tranzitorie, urticarie generalizată, cefalee, urticarie, letargie, greață, neliniște, tahicardie, constricție toracică, furnicături, vărsături, wheezing), care în unele cazuri pot evolua către anafilaxie severă (inclusiv șoc)]. În special, pot să apară frecvent reacții cutanate, în timp ce progresul către anafilaxie severă (inclusiv șoc), este considerat a fi rar.

Pacienții cu hemofilie A pot dezvolta anticorpi de neutralizare (inhibitori) ai factorului VIII. Aceasta se poate manifesta sub forma unui răspuns clinic insuficient. În astfel de cazuri, se recomandă contactarea unui centru specializat de hemofilie.

Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse

Tabelul prezentat mai jos este în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termeni preferaţi).

Frecvenţele au fost evaluate conform următoarei convenții: foarte frecvente: ( 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabel 3: Frecvenţa reacţiilor adverse

 

 

 

 

 

 

Clasificarea

 

 

 

Frecvența

 

 

 

MedDRA pe

 

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare /

 

 

aparate, sisteme

 

frecvente

 

frecvente

 

Cu

 

 

şi organe

 

 

 

 

 

frecvenţă

 

 

 

 

 

 

 

 

necunoscută

 

 

Tulburări

Formarea de

 

Formarea de

 

 

 

 

hematologice şi

inhibitori de

 

inhibitori de

 

 

 

 

limfatice

factor VIII

 

factor VIII

 

 

 

 

 

 

(raportată la

 

(raportată la

 

 

 

 

 

 

PNA și la

 

PTA şi în

 

 

 

 

 

 

PTM)*

 

studile după

 

 

 

 

 

 

 

 

introducerea

 

 

 

 

 

 

 

 

medicamentu-

 

 

 

 

 

 

 

 

lui pe piaţă) *

 

 

 

 

Tulburări

 

Reacţie locală la

 

Reacţie

 

 

 

generale şi la

 

locul injectării

 

febrilă legată

 

 

 

nivelul locului

 

 

 

de perfuzie

 

 

 

de administrare

 

 

 

(pirexie)

 

 

 

Tulburări ale

 

Reacţii de

 

Reacţii

 

 

 

sistemului

 

hipersensibilita-

 

sistemice de

 

 

 

imunitar

 

te la nivel

 

hipersensibili

 

 

 

 

 

 

cutanat (prurit,

 

-tate

 

 

 

 

 

 

urticarie şi

 

(incluzând

 

 

 

 

 

 

erupţie cutanată)

 

reacţie

 

 

 

 

 

 

 

 

anafilactică,

 

 

 

 

 

 

 

 

greaţă,

 

 

 

 

 

 

 

 

creşterea sau

 

 

 

 

 

 

 

 

scăderea

 

 

 

 

 

 

 

 

tensiunii

 

 

 

 

 

 

 

 

arteriale,

 

 

 

 

 

 

 

 

ameţeală)

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

Disgeuzie

 

 

sistemului

 

 

 

 

 

 

 

nervos

 

 

 

 

 

PNA = pacienți netratați anterior PTA = pacienți tratați anterior

PTM = pacienți care au primit tratament minim * vezi punctele de mai jos

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Dezvoltarea inhibitorilor

S-a raportat dezvoltarea inhibitorilor la pacienții netratați anterior și la pacienții tratați anterior (PNA/PTA) (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice, s-a utilizat KOGENATE Bayer în tratamentul episoadelor hemoragice la 37 de pacienţi netrataţi anterior (PNA) şi 23 de pacienţi copii şi adolescenţi cu tratament minim (PTM, definiţi ca având un timp de expunere egal cu sau mai mic de 4 zile) cu FVIII rezidual: C < 2 UI/dl. Cinci din 37 (14%) pacienţi PNA şi 4 din 23 (17%) pacienţi PTM trataţi cu KOGENATE Bayer au dezvoltat inhibitori într-o perioadă de 20 de zile de expunere.

În total, 9 din 60 (15%) au dezvoltat inhibitori. Un pacient a fost pierdut din urmărire, iar un pacient a dezvoltat inhibitori în titru scăzut în timpul fazei de urmărire după încheierea studiului.

Într-un studiu observațional, incidența dezvoltării inhibitorilor la pacienții cu hemofilie severă A, netratați anterior, a fost de 64/183 (37,7%) la administrarea KOGENATE Bayer (urmăriți până la 75 zile de expunere).

În studiile clinice cu 73 de pacienţi trataţi anterior (PTA, definiţi ca având mai mult de 100 de zile de expunere), urmăriţi timp de patru ani, nu s-au observat inhibitori de novo.

În studiile observaționale extinse post-autorizare cu KOGENATE Bayer, în care au fost incluşi peste 1000 de pacienţi, s-au observat următoarele: Mai puţin de 0,2% PTA au dezvoltat inhibitori de novo.

Copii și adolescenți

Este de așteptat ca frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii să fie aceleași ca şi în cazul tuturor grupelor de pacienți, cu excepția formării inhibitorilor.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu s-au raportat cazuri de supradozaj pentru factorul de coagulare VIII recombinant.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice: factor de coagulare VIII, codul ATC: B02BD02.

Mecanism de acţiune

Complexul factor VIII/factor von Willebrand (vWF) constă din două molecule (factor VIII şi vWF) cu funcţii fiziologice diferite. Perfuzat la un pacient hemofilic, factorul VIII se leagă de factorul vWF din circulaţia sanguină a pacientului. Factorul VIII activat acţionează ca un cofactor pentru factorul IX activat, accelerând conversia factorului X în factor X activat. Factorul X activat catalizează conversia protrombinei în trombină. Apoi, trombina transformă fibrinogenul în fibrină şi se poate forma un cheag. Hemofilia A este o afecţiune ereditară a coagulării sanguine cu transmitere pe cromozomii sexuali, datorată nivelurilor scăzute de factor VIII:C şi care determină hemoragii profuze la nivelul articulaţiilor, muşchilor şi organelor interne, fie spontane, fie ca rezultat al unui traumatism produs accidental sau prin intervenţie chirurgicală. În urma tratamentului de substituţie, valorile plasmatice ale factorului VIII cresc, ducând la o corectare temporară a deficitului de factor VIII precum şi a tendinţei de apariţie a episoadelor hemoragice.

Efecte farmacodinamice

Determinarea timpului parţial de tromboplastină activată (TPTA) este o metodă convenţională de testare in vitro a activităţii biologice a factorului VIII. TPTA este prelungit la toţi hemofilicii. Gradul şi durata de normalizare a TPTA observată după administrarea KOGENATE Bayer sunt similare celor obţinute cu factorul VIII derivat din plasmă.

Perfuzie continuă

În cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienţi adulţi cu hemofilie A care au suferit o intervenţie chirurgicală majoră, s-a demonstrat că KOGENATE Bayer poate fi utilizat în perfuzie continuă în intervenţiile chirurgicale (pre-, intra- şi postoperator). În acest studiu s-a utilizat heparină pentru prevenirea tromboflebitei la locul perfuzării, similar oricărei alte perfuzii intravenoase pe termen lung.

Hipersensibilitate

În timpul studiilor, niciun pacient nu a dezvoltat titruri de anticorpi relevante din punct de vedere clinic la urmele de proteină de şoarece şi hamster prezente în preparat. Cu toate acestea, există posibilitatea ca unii pacienţi predispuşi să manifeste reacţii alergice la constituenţi, de exemplu la urmele de proteină de şoarece şi hamster prezente în preparat (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Inducţia toleranţei imune (ITI)

Datele privind inducţia toleranţei imune au fost colectate de la pacienţi cu hemofilie A care au dezvoltat inhibitori ai FVIII. S-a efectuat o analiză retrospectivă la 40 de pacienţi şi 39 de pacienţi au fost incluşi într-un studiu clinic prospectiv, iniţiat de către investigator. Datele arată că KOGENATE Bayer a fost utilizat pentru inducerea toleranţei imune. La pacienţii la care s-a obţinut toleranţa imună, hemoragiile au putut fi prevenite sau controlate din nou cu KOGENATE Bayer, iar pacienţii au putut continua cu tratamentul profilactic ca terapie de întreţinere.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Analiza tuturor recuperărilor in vivo raportate la pacienţii trataţi anterior a demonstrat o creştere medie a activităţii factorului VIII de 2% per UI/kg pentru KOGENATE Bayer. Acest rezultat este similar valorilor raportate pentru factorul VIII derivat din plasma umană.

Distribuţie şi eliminare

După administrarea KOGENATE Bayer, activitatea maximă a factorului VIII a scăzut conform unui model de descreştere exponenţial bifazic, având un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mediu de aproximativ 15 ore. Acesta este similar celui al factorului VIII derivat plasmatic, care are un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mediu de aproximativ 13 ore. Alţi parametri farmacocinetici pentru KOGENATE Bayer la administrarea intravenoasă în bolus sunt: timpul mediu de persistenţă [TMP (0-48)] de aproximativ 22 de ore şi clearance-ul de aproximativ 160 ml/oră. Valoarea medie a clearance-ului iniţial la 14 pacienţi adulţi supuşi unor intervenţii chirurgicale majore la care s-a administrat KOGENATE Bayer în perfuzie continuă, este de 188 ml/oră, corespunzător cu 3,0 ml/oră şi kg (în intervalul 1,6-4,6 ml/oră şi kg).

5.3Date preclinice de siguranţă

Nici chiar pentru dozele de câteva ori mai mari decât doza clinică recomandată (corelată cu greutatea), datele preclinice nu au evidenţiat efecte toxice acute sau subacute ale KOGENATE Bayer la animalele de laborator (şoarece, şobolan, iepure şi câine).

Nu s-au efectuat studii specifice pentru administrarea repetată a octocog alfa, precum toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, toxicitatea cronică şi carcinogenitatea, din cauza răspunsului imunitar heterolog la proteine, la toate speciile de mamifere.

Nu s-au efectuat studii ale potenţialului mutagen al KOGENATE Bayer, deoarece nu a putut fi detectat un potenţial mutagen in vitro sau in vivo pentru produsul predecesor KOGENATE Bayer.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Pulbere

Glicocol

Clorură de sodiu

Clorură de calciu

Histidină

Polisorbat 80

Sucroză

Solvent

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionaţi la pct. 6.6.

Trebuie utilizate numai componentele pentru reconstituire şi injectare furnizate (flacon cu pulbere cu sistem Bio-Set, seringă preumplută cu solvent şi set pentru puncţie venoasă), deoarece adsorbţia factorului de coagulare VIII uman recombinant pe suprafeţele interne ale unor echipamente de perfuzare poate avea drept consecinţă eşecul tratamentului.

6.3Perioada de valabilitate

30 luni.

După reconstituire, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpii de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.

Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată însă, în cadrul studiilor in vitro, pentru 24 ore la 300 C în pungi din PVC pentru perfuzare continuă. După reconstituire, în cadrul studiilor in vitro, stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru 3 ore.

A nu se refrigera după reconstituire.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se ţine flaconul şi seringa preumplută în cutie pentru a fi protejate de lumină.

Pe parcursul perioadei totale de valabilitate de 30 luni, medicamentul poate fi păstrat în ambalajul original la temperatura camerei (până la 25°C) pentru o perioadă limitată de 12 luni. În acest caz, medicamentul expiră la finalul perioadei de 12 luni sau la data de expirare menţionată pe flaconul medicamentului, în funcţie de cea mai apropiată dată. Noua dată de expirare trebuie menţionată pe cutie.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului şi echipamentul special pentru utilizare, administrare sau implantare

Fiecare ambalaj de KOGENATE Bayer conţine:

un flacon şi un sistem Bio-Set, conţinând pulbere (flacon 10 ml din sticlă transparentă tip 1 cu dop din cauciuc halogen-butilic fără latex, de culoare gri, şi un sistem de transfer cu capac protector [Bio-Set])

o seringă preumplută cu 2,5 ml (pentru 250 UI, 500 UI şi 1000 UI) sau 5 ml (pentru 2000 UI şi 3000 UI) solvent (cilindru din sticlă transparentă tip 1 cu dopuri de cauciuc brombutilic fără latex, de culoare gri)

tijă piston de seringă

un set pentru puncţie venoasă

două tampoane îmbibate cu alcool medicinal, de utilizare unică

două tampoane uscate

doi plasturi

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiunile detaliate pentru pregătirea şi administrarea medicamentului se găsesc în prospectul furnizat cu KOGENATE Bayer.

Medicamentul reconstituit este o soluţie clară şi incoloră.

Pulberea KOGENATE Bayer trebuie reconstituită numai cu solventul furnizat 2,5 ml (pentru 250 UI, 500 UI şi 1000 UI) sau 5 ml (pentru 2000 UI şi 3000 UI) apă pentru preparate injectabile) în seringa preumplută şi sistemul de transfer inclus (Bio-Set). Pentru perfuzie, medicamentul trebuie pregătit în condiţii aseptice. În cazul în care vreuna dintre componentele din ambalaj este deschisă sau deteriorată, nu utilizaţi componenta respectivă.

Rotiţi flaconul uşor, până la dizolvarea completă a pulberii. După reconstituire, soluţia este limpede. Înainte de utilizare, medicamentele ce sunt administrate parenteral trebuie examinate vizual pentru a observa existenţa eventualelor particule sau modificări de culoare. Nu utilizaţi KOGENATE Bayer dacă observaţi particule vizibile sau dacă soluţia este tulbure.

După reconstituire, soluţia va fi aspirată înapoi în seringă. KOGENATE Bayer trebuie reconstituit şi administrat utilizând componentele disponibile în fiecare ambalaj.

Medicamentul reconstituit trebuie filtrat înainte de administrare, pentru a îndepărta eventualele particule din soluţie. Filtrarea se poate realiza urmând paşii referitori la reconstituire şi/sau administrare detaliaţi în prospectul disponibil pentru KOGENATE Bayer. Este important să utilizaţi setul pentru puncţie venoasă disponibil pentru administrare împreună cu medicamentul, deoarece acesta conţine şi un filtru de linie.

În cazurile în care nu se poate utiliza setul pentru puncţie venoasă disponibil, (de exemplu la perfuzarea într-o linie centrală sau periferică), trebuie utilizat un filtru separat, compatibil cu KOGENATE Bayer. Astfel de filtre compatibile sunt cele tip adaptor Luer al carcasei poliacrilice cu element filtru integrat al ecranului poliamidic cu dimensiunea ochiurilor de 5 – 20 micrometri.

Setul pentru puncţie venoasă disponibil împreună cu medicamentul nu trebuie utilizat pentru a aspira sânge, deoarece conţine un filtru de linie. În cazul în care trebuie aspirat sânge înainte de administrarea unei perfuzii, utilizaţi un set de administrare fără filtru, apoi perfuzaţi KOGENATE Bayer printr-un filtru pentru injectare.

Dacă aveţi întrebări despre KOGENATE Bayer şi filtrele compatibile separate, contactaţi Bayer Pharma AG.

Pentru utilizare unică.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Bayer AG

51368 Leverkusen

Germania

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/00/143/004 - KOGENATE Bayer 250 IU

EU/1/00/143/005 - KOGENATE Bayer 500 IU

EU/1/00/143/006 - KOGENATE Bayer 1000 IU

EU/1/00/143/010 - KOGENATE Bayer 2000 IU

EU/1/00/143/012 - KOGENATE Bayer 3000 IU

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 04 august 2000

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 06 august 2010

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

KOGENATE Bayer 250 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

KOGENATE Bayer 500 IU pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

KOGENATE Bayer 1000 IU pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

KOGENATE Bayer 2000 IU pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

KOGENATE Bayer 3000 IU pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine 250/500/1000/2000/3000 UI factor VIII uman de coagulare (INN: octocog alfa).

Factorul VIII uman de coagulare este produs prin tehnologie ADN recombinant (rDNA) din celule renale de pui de hamster conţinând gena factorului VIII uman.

Un ml de KOGENATE Bayer 250 UI conţine aproximativ 100 UI (250 UI / 2,5 ml) factor uman de coagulare (INN: octocog alfa) după reconstituire cu apă pentru preparate injectabile.

Un ml de KOGENATE Bayer 500 UI conţine aproximativ 200 UI (500 UI / 2,5 ml) factor uman de coagulare (INN: octocog alfa) după reconstituire cu apă pentru preparate injectabile.

Un ml de KOGENATE Bayer 1000 UI conţine aproximativ 400 UI (1000 UI / 2,5 ml) factor uman de coagulare (INN: octocog alfa) după reconstituire cu apă pentru preparate injectabile.

Un ml de KOGENATE Bayer 2000 UI conţine aproximativ 400 UI (2000 UI / 5 ml) factor uman de coagulare (INN: octocog alfa) după reconstituire cu apă pentru preparate injectabile.

Un ml de KOGENATE Bayer 3000 UI conţine aproximativ 600 UI (3000 UI / 5 ml) factor uman de coagulare (INN: octocog alfa) după reconstituire cu apă pentru preparate injectabile.

Potenţa (UI) este determinată utilizând un test de coagulare monofazic conform standardului Mega al FDA, care la rândul lui a fost calibrat conform standardului OMS în Unităţi Internaţionale (UI). Activitatea specifică a KOGENATE Bayer este egală cu aproximativ 4000 UI/mg proteină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă (adaptor de flacon).

Pulbere: pulbere sau o masă uscată, de culoare albă spre uşor gălbuie.

Solvent: apă pentru preparate injectabile, o soluţie clară şi incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul şi profilaxia hemoragiilor în cazul pacienţilor cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII). Acest preparat nu conţine factor von Willebrand şi de aceea nu este indicat în boala von Willebrand.

Acest medicament este indicat pentru adulți, adolescenți și copii de toate vârstele.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu hemofilie.

Doze

Numărul de unităţi de factor VIII administrat este exprimat în Unităţi Internaţionale (UI), în conformitate cu standardul actual al OMS pentru medicamentele pe bază de factor VIII. Activitatea factorului VIII plasmatic se exprimă fie în procente (raportată la plasma umană normală), fie în Unităţi Internaţionale (raportată la Standardul Internaţional pentru factorul VIII plasmatic).

O Unitate Internaţională (UI) de activitate a factorului VIII este echivalentă cu acea cantitate de factor VIII care se găseşte într-un ml de plasmă umană normală.

Tratament la nevoie

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe descoperirea empirică a faptului că 1 Unitate Internaţională (UI) de factor VIII per kg creşte activitatea factorului VIII plasmatic cu 1,5% până la 2,5% din activitatea normală. Doza necesară se determină pe baza următoarelor formule:

I. UI necesare = greutatea (kg) × creşterea dorită a factorului VIII (% din normal) × 0,5

II. Creşterea anticipată a factorului VIII (% din normal) =

2 × UI administrate

 

greutatea (kg)

Doza, frecvenţa şi durata terapiei de substituţie trebuie individualizată în funcţie de necesităţile pacientului (greutate, severitatea afectării funcţiei hemostatice, locul şi gradul hemoragiei, prezenţa inhibitorilor şi nivelul dorit al factorului VIII).

Următorul tabel furnizează repere privind nivelurile sanguine minime ale factorului VIII. În cazul evenimentelor hemoragice enumerate, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub nivelul precizat (în % din normal) în perioada corespunzătoare:

Tabel 1: Ghid pentru dozare în episoadele de hemoragie sau în intervenţii chirurgicale

Gradul hemoragiei/

Nivelul necesar al

Frecvenţa dozelor (ore)/ Durata

Tipul procedurii chirurgicale

factorului VIII (%)

tratamentului (zile)

 

(UI/dl)

 

Hemoragie

 

 

Hemartroză incipientă,

20 - 40

Se repetă la fiecare 12 - 24 de ore.

hemoragie musculară sau

 

Cel puţin 1 zi, până la rezoluţia

hemoragie bucală

 

episodului hemoragic indicat prin

 

 

ameliorarea durerii sau până la

Hemartroză şi hemoragie

 

producerea vindecării.

30 - 60

Se repetă perfuzia la fiecare 12 - 24

musculară extinsă sau

 

de ore timp de cel puţin 3 - 4 zile,

hematom

 

până la rezoluţia durerii şi

Hemoragii potenţial letale

 

invalidităţii.

60 - 100

Se repetă perfuzia la fiecare 8 - 24

(precum hemoragia

 

de ore, până la până la eliminarea

intracraniană, hemoragia

 

pericolului.

faringiană, hemoragia

 

 

abdominală severă)

 

 

Proceduri chirurgicale

 

 

Minore

30 - 60

La fiecare 24 de ore, timp de cel

inclusiv extracţia dentară

 

puţin 1 zi, până la vindecare.

Majore

80 - 100

a) Prin injectare intravenoasă în

 

(preoperator şi

bolus

 

postoperator)

Se repetă injectarea intravenoasă în

 

 

bolus la fiecare 8 - 24 de ore, până

 

 

la vindecarea satisfăcătoare a

 

 

leziunii, apoi se continuă terapia

 

 

timp de cel puţin încă 7 zile, pentru

 

 

menţinerea activităţii factorului VIII

 

 

între 30% şi 60% (UI/dl).

 

 

b) În perfuzie continuă

 

 

Se creşte preoperator activitatea

 

 

factorului VIII cu o injectare

 

 

intravenoasă iniţială în bolus, apoi

 

 

se continuă imediat cu perfuzie

 

 

continuă (în UI/kg şi oră), ajustată

 

 

în funcţie de clearance-ul zilnic al

 

 

pacientului şi de nivelurile dorite ale

 

 

factorului VIII, timp de cel puţin 7

 

 

zile.

Doza care trebuie administrată şi frecvenţa administrării vor fi întotdeauna adaptate conform eficacităţii clinice în cazurile individuale. În anumite circumstanţe, pot fi necesare doze mai mari decât cele calculate, în special în cazul dozei iniţiale.

Pe parcursul desfăşurării tratamentului, se recomandă determinarea corespunzătoare a nivelurilor factorului VIII, în funcţie de care se stabileşte doza care trebuie administrată şi frecvenţa perfuziilor. În special în cazul intervenţiilor chirurgicale majore, monitorizarea atentă a terapiei de substituţie prin intermediul testelor de coagulare (activitatea factorului VIII plasmatic) este indispensabilă. Răspunsul la factorul VIII poate varia de la pacient la pacient, dovedind timpi de înjumătăţire plasmatică și de recuperare diferiţi.

Perfuzie continuă

Pentru calcularea ritmului iniţial de perfuzare, se poate obţine valoarea clearance-ului prin metoda calculării curbei de descreştere înaintea intervenţiei sau pornind de la valoarea medie pentru populaţie (3,0-3,5 ml/oră şi kg), ce va fi ajustată corespunzător.

Ritmul de perfuzare (în UI/kg şi oră) = clearance (în ml/oră şi kg) × nivelul dorit al factorului VIII (în UI/ml).

Pentru perfuzia continuă, stabilitatea clinică şi in vitro a fost demonstrată utilizând pompe portabile cu rezervor din PVC. KOGENATE Bayer conţine o cantitate redusă de polisorbat 80 ca excipient, cunoscut pentru creşterea ratei de eliberare a di-(2-etilhexil)ftalatului (DEHP) din clorura de polivinil (PVC). Acest fapt va fi luat în considerare la administrarea în perfuzie continuă.

Profilaxie

Pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A severă, se vor administra doze uzuale de 20 până la 40 UI de KOGENATE Bayer per kg la intervale de 2-3 zile. În unele cazuri, în special la pacienţii mai tineri, pot fi necesare intervale de dozaj mai scurte sau doze mai mari.

Grupuri speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea KOGENATE Bayer la copii de toate vârstele au fost stabilite. Datele au fost obţinute din studii clinice la 61 de copii cu vârsta sub 6 ani şi studii neintervenţionale la copii şi adolescenţi de toate vârstele.

Pacienţii cu inhibitori prezenţi

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru determinarea dezvoltării de inhibitori de factor VIII. Dacă activitatea factorului VIII plasmatic nu atinge nivelurile anticipate, sau dacă hemoragia nu este controlată cu dozajul corect, trebuie efectuat un test pentru determinarea prezenţei inhibitorilor de factor VIII. Dacă nivelul de inhibitori nu depăşeşte 10 Unităţi Bethesda (UB) per ml, administrarea suplimentară de factor de coagulare VIII recombinant poate neutraliza inhibitorul şi permite continuarea terapiei cu KOGENATE Bayer eficace din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, dozajul necesar în prezenţa unui inhibitor variază şi trebuie ajustat în funcţie de răspunsul clinic şi de monitorizarea activităţii factorului VIII plasmatic. La pacienţii la care titrul de inhibitori depăşeşte 10 UB sau cu răspuns anamnestic intens, se va lua în considerare utilizarea concentratului de complex protrombinic activat (CCP) sau a preparatelor de factor VII activat recombinant (FVIIar). Aceste terapii trebuie dirijate de medici cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu hemofilie.

Mod de administrare

Administrare intravenoasă

KOGENATE Bayer trebuie injectat intravenos pe o durată de 2 până la 5 minute. Ritmul de administrare va fi determinat de nivelul de confort al pacientului (ritmul maxim de injectare: 2 ml/min).

Perfuzie continuă

KOGENATE Bayer poate fi administrat în perfuzie continuă. Ritmul de perfuzare se va calcula pe baza clearance-ului şi a nivelului dorit al FVIII.

De exemplu: pentru un pacient cu greutatea de 75 kg şi având un clearance de 3 ml/oră şi kg, ritmul iniţial de perfuzare pentru atingerea unui nivel al FVIII de 100% va fi de 3 UI/oră şi kg. Pentru calcularea în ml/oră, se va multiplica ritmul de perfuzare în UI/oră şi kg cu kg/concentraţia soluţiei (UI/ml).

Tabel 2: Exemplu pentru calculul vitezei de perfuzare după injectarea iniţială în bolus

 

Nivelul plasmatic

Ritmul de perfuzare

Ritmul de perfuzare pentru un pacient de

 

dorit al FVIII

UI/oră si kg

75 kg în ml/oră

 

Clearance:

 

 

Concentraţiile soluţiei de rFVIII

3 ml/oră şi

 

 

100 UI/ml

200 UI/ml

400 UI/ml

kg

 

 

 

 

 

 

100 % (1 UI/ml)

3,0

2,25

1,225

0,56

 

60 % (0,6 UI/ml)

1,8

1,35

0,68

0,34

 

40 % (0,4 UI/ml)

1,2

0,9

0,45

0,225

Este posibil ca ritmul de perfuzare necesar să fie mai mare în situaţii cu clearance accelerat în timpul unor hemoragii majore sau în cazul lezării tisulare extinse în timpul timpul intervenţiilor chirurgicale. După primele 24 de ore de perfuzie continuă, clerance-ul trebuie recalculat zilnic utilizând ecuaţia la starea echilibru cu valoarea măsurată a concentraţiei de FVIII şi viteza de perfuzare astfel:

Clearance = viteza de perfuzare/concentraţia actuală a FVIII

Pe parcursul perfuzării continue, pungile de perfuzare trebuie înlocuite la fiecare 24 de ore.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6 şi prospectul pentru pacient.

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Hipersensibilitate cunoscută la proteine de şoarece sau hamster.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitate

Sunt posibile reacţii de hipersensibilitate de tip alergic cu KOGENATE Bayer. Medicamentul conține urme de proteine de șoarece și hamster și proteine umane altele decât factorul VIII (vezi pct. 5.1).

Dacă apar simptome de hipersensibilitate, pacienții trebuie sfătuiți să întrerupă imediat utilizarea medicamentului și să se adreseze medicului.

Pacienții trebuie informați cu privire la semnele precoce ale reacțiilor hipersensibilitate, care includ urticarie, greață, urticarie generalizată, constricție toracică, wheezing, hipotensiune arterială și anafilaxie.

În cazul şocului anafilactic, trebuie aplicat tratamentul medical standard pentru şoc.

Inhibitori

Formarea anticorpilor de neutralizare (inhibitori) ai factorului VIII este o complicaţie cunoscută a tratamentului pacienţilor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt de obicei imunoglobuline IgG direcţionate împotriva activităţii procoagulante a factorului VIII, a căror determinare cantitativă se exprimă în Unităţi Bethesda modificate (UB) per ml de plasmă utilizând testul modificat. Riscul de dezvoltare al inhibitorilor este corelat, printre altele, cu factorii genetici şi cu expunerea la factorul VIII, atingând nivelul maxim în intervalul primelor 20 de zile de expunere. Rar, se pot dezvolta inhibitori după primele 100 de zile de expunere.

La pacienţii trataţi anterior care timp de peste 100 de zile şi care au dezvoltat inhibitori în antecedente, s-au observat cazuri de reapariţie a inhibitorilor (titru scăzut) după trecerea de la un medicament cu factor VIII recombinant la altul. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienților

pentru apariția inhibitorului după fiecare trecere de la un medicament cu factor VIII recombinant la altul.

În general, toți pacienţii trataţi cu medicamente cu factor de coagulare VIII recombinant vor fi monitorizaţi cu atenţie pentru determinarea dezvoltării inhibitorilor prin observaţii clinice şi teste de laborator corespunzătoare. În cazul în care nu se reuşeşte atingerea valorilor plasmatice anticipate ale activităţii factorului VIII sau în cazul în care sângerarea nu poate fi controlată cu o doză corespunzătoare, trebuie efectuate teste pentru a determina prezența inhibitorilor factorului VIII. La pacienţii cu valori crescute ale inhibitorilor, este posibil ca tratamentul cu factor VIII să nu fie eficient, şi, în acest caz, trebuind luate în considerare alte opţiuni terapeutice. Asistenţa medicală acordată acestor pacienţi trebuie să fie coordonată de medici cu experienţă privind tratamentul pacienţilor cu hemofilie și privind inhibitorii factorului VIII.

Perfuzie continuă

În cadrul unui studiu clinic privind utilizarea perfuziei continue în procedurile chirurgicale, s-a utilizat heparină pentru prevenirea tromboflebitei la locul perfuzării, ca şi în cazul oricărei perfuzii intravenoase pe termen lung.

Conţinutul în sodiu

Acest medicament conţine mai puţin de sodiu, 1 mmol (23 mg) pentru fiecare flacon, adică practic „nu conţine sodiu”.

Evenimente cardiovasculare

Pacienții hemofilici cu factori de risc sau boli cardiovasculare pot prezenta același risc de a dezvolta evenimente cardiovasculare ca și pacienții non-hemofilici atunci când coagularea a fost normalizată de tratamentul cu FVIII. Creșterea valorilor de FVIII după administrare, în special la pacienții cu factori de risc cardiovascular existenți, poate avea același risc de obstrucție vasculară sau de infarct miocardic ca și pentru pacienții non-hemofilici. Prin urmare, pacienții trebuie evaluați și monitorizați pentru factorii de risc cardiac.

Complicaţii legate de cateter

Dacă este necesar un dispozitiv pentru acces venos central (DAVC), trebuie luat în considerare riscul complicaţiilor legate de DAVC, incluzând infecţiile locale, bacteriemia şi tromboză la locul cateterului.

Înregistrare

Se recomandă ferm ca de fiecare dată când se administrează KOGENATE Bayer la un pacient, să se înregistreze denumirea și numărul de serie al medicamentului, pentru a se păstra legătura dintre pacient și seria medicamentului.

Copii și adolescenți

Atenționările și precauțiile menționate sunt valabile atât la adulți, cât și la copii.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au raportat interacţiuni ale KOGENATE Bayer cu alte medicamente.

4.6 Fertilitate, sarcina şi alăptarea

Nu au fost efectuate studii cu KOGENATE Bayer la animale, privitoare la funcţia de reproducere.

Sarcina şi alăptarea

Datorită incidenţei rare a hemofiliei A la femei, nu sunt disponibile date privind utilizarea KOGENATE Bayer în timpul sarcinii şi alăptării. Din acest motiv, KOGENATE Bayer va fi utilizat în timpul sarcinii şi alăptării numai când este strict necesar.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date referitoare la fertilitate.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

KOGENATE Bayer nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

La administrarea de medicamente care conțin factor VIII recombinant s-au observat reacții de hipersensibilitate sau alergice (care pot include angioedem, senzații de arsură și înțepătură la locul de administrare a perfuziei, frisoane, hiperemie facială tranzitorie, urticarie generalizată, cefalee, urticarie, letargie, greață, neliniște, tahicardie, constricție toracică, furnicături, vărsături, wheezing), care în unele cazuri pot evolua către anafilaxie severă (inclusiv șoc). În special, pot să apară frecvent reacții cutanate, în timp ce un progres către anafilaxie severă (inclusiv șoc), este considerata fi rar.

La pacienții cu hemofilie A pot apărea anticorpi de neutralizare (inhibitori) la factorul VIII. Aceasta afecțiune se poate manifesta sub forma unui răspuns clinic insuficient. În astfel de cazuri, se recomandă contactarea unui centru specializat de hemofilie.

Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse

Tabelul prezentat mai jos este în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termeni preferaţi).

Frecvenţele au fost evaluate conform următoarei convenții: foarte frecvente: ( 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabel 3: Frecvenţa reacţiilor adverse

 

 

 

 

 

 

Clasificarea

 

 

 

Frecvența

 

 

 

MedDRA pe

 

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare /

 

 

aparate, sisteme

 

frecvente

 

frecvente

 

Cu

 

 

şi organe

 

 

 

 

 

frecvenţă

 

 

 

 

 

 

 

 

necunoscută

 

 

Tulburări

Formarea de

 

Formarea de

 

 

 

 

hematologice şi

inhibitori de

 

inhibitori de

 

 

 

 

limfatice

factor VIII

 

factor VIII

 

 

 

 

 

 

(raportată la

 

(raportată la

 

 

 

 

 

 

PNA și la

 

PTA şi în

 

 

 

 

 

 

PTM)*

 

studile după

 

 

 

 

 

 

 

 

introducerea

 

 

 

 

 

 

 

 

medicamentu-

 

 

 

 

 

 

 

 

lui pe piaţă) *

 

 

 

 

Tulburări

 

Reacţie locală la

 

Reacţie

 

 

 

generale şi la

 

locul injectării

 

febrilă legată

 

 

 

nivelul locului

 

 

 

de perfuzie

 

 

 

de administrare

 

 

 

(pirexie)

 

 

 

Tulburări ale

 

Reacţii de

 

Reacţii

 

 

 

sistemului

 

hipersensibilita-

 

sistemice de

 

 

 

imunitar

 

te la nivel

 

hipersensibili

 

 

 

 

 

 

cutanat (prurit,

 

-tate

 

 

 

 

 

 

urticarie şi

 

(incluzând

 

 

 

 

 

 

erupţie cutanată)

 

reacţie

 

 

 

 

 

 

 

 

anafilactică,

 

 

 

 

 

 

 

 

greaţă,

 

 

 

 

 

 

 

 

creşterea sau

 

 

 

 

 

 

 

 

scăderea

 

 

 

 

 

 

 

 

tensiunii

 

 

 

 

 

 

 

 

arteriale,

 

 

 

 

 

 

 

 

ameţeală)

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

Disgeuzie

 

 

sistemului

 

 

 

 

 

 

 

nervos

 

 

 

 

 

PNA = pacienți netratați anterior PTA = pacienți tratați anterior

PTM = pacienți care au primit tratament minim

* vezi punctele de mai jos

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Dezvoltarea inhibitorilor

S-a raportat dezvoltarea inhibitorilor la pacienții netratați anterior și la pacienții tratați anterior (PNA/PTA) (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice, s-a utilizat KOGENATE Bayer în tratamentul episoadelor hemoragice la 37 de pacienţi netrataţi anterior (PNA) şi 23 de pacienţi copii şi adolescenţi cu tratament minim (PTM, definiţi ca având un timp de expunere egal cu sau mai mic de 4 zile) cu FVIII rezidual: C < 2 UI/dl. Cinci din 37 (14%) pacienţi PNA şi 4 din 23 (17%) pacienţi PTM trataţi cu KOGENATE Bayer au dezvoltat inhibitori într-o perioadă de 20 de zile de expunere.

În total, 9 din 60 (15%) au dezvoltat inhibitori. Un pacient a fost pierdut din urmărire, iar un pacient a dezvoltat inhibitori în titru scăzut în timpul fazei de urmărire după încheierea studiului.

Într-un studiu observațional, incidența dezvoltării inhibitorilor la pacienții cu hemofilie severă A, netratați anterior, a fost de 64/183 (37,7%) la administrarea KOGENATE Bayer (urmăriți până la 75 zile de expunere).

În studiile clinice cu 73 de pacienţi trataţi anterior (PTA, definiţi ca având mai mult de 100 de zile de expunere), urmăriţi timp de patru ani, nu s-au observat inhibitori de novo.

În studiile observaționale extinse post-autorizare cu KOGENATE Bayer, în care au fost incluşi peste 1000 de pacienţi, s-au observat următoarele: Mai puţin de 0,2% PTA au dezvoltat inhibitori de novo.

Copii și adolescenți

Este de așteptat ca frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii să fie aceleași ca şi în cazul tuturor grupelor de pacienți, cu excepția formării inhibitorilor.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu s-au raportat cazuri de supradozaj pentru factorul de coagulare VIII recombinant.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice: factor de coagulare VIII, codul ATC: B02BD02.

Mecanism de acţiune

Complexul factor VIII/factor von Willebrand (vWF) constă din două molecule (factor VIII şi vWF) cu funcţii fiziologice diferite. Perfuzat la un pacient hemofilic, factorul VIII se leagă de factorul vWF din circulaţia sanguină a pacientului. Factorul VIII activat acţionează ca un cofactor pentru factorul IX activat, accelerând conversia factorului X în factor X activat. Factorul X activat catalizează conversia protrombinei în trombină. Apoi, trombina transformă fibrinogenul în fibrină şi se poate forma un cheag. Hemofilia A este o afecţiune ereditară a coagulării sanguine cu transmitere pe cromozomii sexuali, datorată nivelurilor scăzute de factor VIII:C şi care determină hemoragii profuze la nivelul articulaţiilor, muşchilor şi organelor interne, fie spontane, fie ca rezultat al unui traumatism produs accidental sau prin intervenţie chirurgicală. În urma tratamentului de substituţie, valorile plasmatice ale factorului VIII cresc, ducând la o corectare temporară a deficitului de factor VIII precum şi a tendinţei de apariţie a episoadelor hemoragice.

Efecte farmacodinamice

Determinarea timpului parţial de tromboplastină activată (TPTA) este o metodă convenţională de testare in vitro a activităţii biologice a factorului VIII. TPTA este prelungit la toţi hemofilicii. Gradul şi durata de normalizare a TPTA observată după administrarea KOGENATE Bayer sunt similare celor obţinute cu factorul VIII derivat din plasmă.

Perfuzie continuă

În cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienţi adulţi cu hemofilie A care au suferit o intervenţie chirurgicală majoră, s-a demonstrat că KOGENATE Bayer poate fi utilizat în perfuzie continuă în intervenţiile chirurgicale (pre-, intra- şi postoperator). În acest studiu s-a utilizat heparină pentru prevenirea tromboflebitei la locul perfuzării, similar oricărei alte perfuzii intravenoase pe termen lung.

Hipersensibilitate

În timpul studiilor, niciun pacient nu a dezvoltat titruri de anticorpi relevante din punct de vedere clinic la urmele de proteină de şoarece şi hamster prezente în preparat. Cu toate acestea, există posibilitatea ca unii pacienţi predispuşi să manifeste reacţii alergice la constituenţi, de exemplu la urmele de proteină de şoarece şi hamster prezente în preparat (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Inducţia toleranţei imune (ITI)

Datele privind inducţia toleranţei imune au fost colectate de la pacienţi cu hemofilie A care au dezvoltat inhibitori ai FVIII. S-a efectuat o analiză retrospectivă la 40 de pacienţi şi 39 de pacienţi au fost incluşi într-un studiu clinic prospectiv, iniţiat de către investigator. Datele arată că KOGENATE Bayer a fost utilizat pentru inducerea toleranţei imune. La pacienţii la care s-a obţinut toleranţa imună, hemoragiile au putut fi prevenite sau controlate din nou cu KOGENATE Bayer, iar pacienţii au putut continua cu tratamentul profilactic ca terapie de întreţinere.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Analiza tuturor recuperărilor in vivo raportate la pacienţii trataţi anterior a demonstrat o creştere medie a activităţii factorului VIII de 2% per UI/kg pentru KOGENATE Bayer. Acest rezultat este similar valorilor raportate pentru factorul VIII derivat din plasma umană.

Distribuţie şi eliminare

După administrarea KOGENATE Bayer, activitatea maximă a factorului VIII a scăzut conform unui model de descreştere exponenţial bifazic, având un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mediu de aproximativ 15 ore. Acesta este similar celui al factorului VIII derivat din plasmă, care are un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mediu de aproximativ 13 ore. Alţi parametri farmacocinetici pentru KOGENATE Bayer la administrarea intravenoasă în bolus sunt: timpul mediu de persistenţă [TMP (0-48)] de aproximativ 22 de ore şi clearance-ul de aproximativ 160 ml/oră. Valoarea medie a clearance-ului iniţial la 14 pacienţi adulţi supuşi unor intervenţii chirurgicale majore la care s-a administrat KOGENATE Bayer în perfuzie continuă, este de 188 ml/oră, corespunzător cu 3,0 ml/oră şi kg (în intervalul 1,6-4,6 ml/oră şi kg).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nici chiar pentru dozele de câteva ori mai mari decât doza clinică recomandată (corelată cu greutatea), datele preclinice nu au evidenţiat efecte toxice acute sau subacute ale KOGENATE Bayer la animalele de laborator (şoarece, şobolan, iepure şi câine).

Nu s-au efectuat studii specifice pentru administrarea repetată a octocog alfa, precum toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, toxicitatea cronică şi carcinogenitatea, din cauza răspunsului imunitar heterolog la proteine, la toate speciile de mamifere.

Nu s-au efectuat studii ale potenţialului mutagen al KOGENATE Bayer, deoarece nu a putut fi detectat un potenţial mutagen in vitro sau in vivo pentru produsul predecesor al KOGENATE Bayer.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Pulbere

Glicocol

Clorură de sodiu

Clorură de calciu

Histidină

Polisorbat 80

Sucroză

Solvent

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionaţi la pct. 6.6. Trebuie utilizate numai componentele pentru reconstituire şi injectare furnizate (flacon cu pulbere, seringă preumplută cu solvent, adaptor de flacon şi set pentru puncţie venoasă), deoarece adsorbţia factorului de coagulare VIII uman recombinant pe suprafeţele interne ale unor echipamente de perfuzare poate avea drept consecinţă eşecul tratamentului.

6.3 Perioada de valabilitate

30 luni.

După reconstituire, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpii de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.

Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată însă, în cadrul studiilor in vitro, pentru 24 ore la 30°C în pungi din PVC pentru perfuzare continuă. După reconstituire, în cadrul studiilor in vitro, stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru 3 ore.

A nu se refrigera după reconstituire.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se ţine flaconul şi seringa preumplută în cutie pentru a fi protejate de lumină.

Pe parcursul perioadei totale de valabilitate de 30 luni, medicamentul poate fi păstrat în ambalajul original la temperatura camerei (până la 25°C) pentru o perioadă limitată de 12 luni. În acest caz, medicamentul expiră la finalul perioadei de 12 luni sau la data de expirare menţionată pe flaconul medicamentului, în funcţie de cea mai apropiată dată. Noua dată de expirare trebuie menţionată pe cutie.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului şi echipamentul special pentru utilizare, administrare sau implantare

Fiecare ambalaj de KOGENATE Bayer conţine:

un flacon cu pulbere (flacon a 10 ml din sticlă transparentă tip 1 cu dop din cauciuc halogen- butilic fără latex, de culoare gri, sigilat cu capac din aluminiu)

o seringă preumplută cu 2,5 ml (pentru 250 UI, 500 UI şi 1000 UI) sau 5 ml (pentru 2000 UI şi 3000 UI) solvent (cilindru din sticlă transparentă tip 1 cu dopuri din cauciuc brombutilic fără latex, de culoare gri)

tijă piston de seringă

adaptor de flacon

un set pentru puncţie venoasă

două tampoane îmbibate cu alcool medicinal, de utilizare unică

două tampoane uscate

doi plasturi

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiunile detaliate pentru pregătirea şi administrarea medicamentului se găsesc în prospectul furnizat cu KOGENATE Bayer.

Medicamentul reconstituit este o soluţie clară şi incoloră.

Pulberea KOGENATE Bayer trebuie reconstituită numai cu solventul furnizat (2,5 ml (pentru 250 UI, 500 UI şi 1000 UI) sau 5 ml (pentru 2000 UI şi 3000 UI) apă pentru preparate injectabile) în seringa preumplută şi utilizând adaptorul de flacon. Pentru perfuzie, medicamentul trebuie pregătit în condiţii aseptice. În cazul în care vreuna dintre componentele din ambalaj este deschisă sau deteriorată, nu utilizaţi componenta respectivă.

Rotiţi flaconul uşor, până la dizolvarea completă a pulberii. După reconstituire, soluţia este limpede. Înainte de utilizare, medicamentele care sunt administrate parenterale trebuie examinate vizual pentru a observa existenţa eventualelor particule sau modificări de culoare. Nu utilizaţi KOGENATE Bayer dacă observaţi particule vizibile sau dacă soluţia este tulbure.

După reconstituire, soluţia va fi aspirată înapoi în seringă. KOGENATE Bayer trebuie reconstituit şi administrat utilizând componentele disponibile în fiecare ambalaj.

Medicamentul reconstituit trebuie filtrat înainte de administrare, pentru a îndepărta eventualele particule din soluţie. Filtrarea se realizează utilizând adaptorul de flacon.

Pentru utilizare unică.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Bayer AG

51368 Leverkusen

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/00/143/007 - KOGENATE Bayer 250 IU

EU/1/00/143/008 - KOGENATE Bayer 500 IU

EU/1/00/143/009 - KOGENATE Bayer 1000 IU

EU/1/00/143/011 - KOGENATE Bayer 2000 IU

EU/1/00/143/013 - KOGENATE Bayer 3000 IU

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări : 04 august 2000

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 06 august 2010

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate