Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Krystexxa (pegloticase) – Rezumatul caracteristicilor produsului - M04AX02

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiKrystexxa
Cod ATCM04AX02
Substanţăpegloticase
ProducătorCrealta Pharmaceuticals Ireland Limited

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

KRYSTEXXA 8 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine pegloticază 8 mg (8 mg/ml concentrat). Concentraţia indică cantitatea fracţiunii de uricază din pegloticază, fără a lua în considerare pegilarea.

Substanţa activă, pegloticaza, este un conjugat covalent al uricazei produsă de o tulpină de Escherichia coli modificată genetic şi monometoxipoli (etilenglicol).

3.

FORMA FARMACEUTICĂ

autorizat

 

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

 

Soluţie limpede până la uşor opalescentă, incoloră la pH 7,3±0,3.

este

4.

DATE CLINICE

4.1

Indicaţii terapeutice

Potenţa acestui medicament nu trebuie comparată cu cea a altei proteine pegilate sau nepegila e din aceeaşi clasă terapeutică.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

KRYSTEXXA este indicat pentru tratamentul guteimaicronice tofacee, severe debilitante la pacienţii adulţi care pot prezenta, de asemenea, erozinuni la nivelul articulaţiilor implicate şi la care nu s-a reuşit

normalizarea concentraţiei serice de acid uric cu inhibitori de xantinoxidază la doza maximă adecvată

4.2 Doze şi mod de ad inistrare

sau la care aceste medicamente sunt contrai dicate (vezi pct. 4.4). DeciziaMedicamentulde tratament cu KRYSTEXXA trebuie să se bazeze pe o evaluare continuă a beneficiilor şi riscurilor pentru fiecare pacie t, în mod individual (vezi pct. 4.4).

Tratamentul trebuie iniţi t şi supravegheat de medici specializaţi cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea gutei cronice severe refra t re.

Medicamentul trebuie administrat în cadru clinic de către profesionişti din domeniul sănătăţii, care sunt pr gătiţi să trateze anafilaxia şi reacţiile la perfuzie. Este necesară o supraveghere atentă în timpul perfuziei şi cel puţin 2 ore după finalizarea perfuziei. Trebuie să se asigure disponibilitatea echipamentului de resuscitare.Au fost raportate, de asemenea, reacții de hipersensibilitate de tip întârziat.

Doze

Doza recomandată este de 8 mg pegloticază, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă o dată la două săptămâni.

Înainte de perfuzie, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie pentru a minimiza riscul de apariţie a reacţiilor la perfuzie, de exemplu un medicament antihistaminic cu o seară înainte şi repetarea administrării cu aproximativ 30 de minute înainte de perfuzie, precum şi administrarea de paracetamol şi un corticosteroid imediat înainte de fiecare perfuzie (vezi pct. 4.4).

Înainte de fiecare perfuzie, este necesară supravegherea concentraţiei de acid uric. KRYSTEXXA nu trebuie administrat dacă au fost măsurate două concentraţii consecutive de peste 6 mg/ml (360 µmol/l) (vezi pct. 4.4).

Înainte de iniţierea tratamentului și în special înaintea monitorizării concentrațiilor serice de acid uric, pacienţii trebuie să întrerupă administrarea medicaţiei orale care reduce concentraţia de uraţi şi să nu instituie terapia cu medicaţia orală de scădere a concentraţiei uraţilor în timpul administrării KRYSTEXXA (vezi pct. 4.4).

Nu a fost stabilită durata optimă de tratament (vezi pct. 4.4). Durata tratamentului trebuie să se bazeze pe menţinerea răspunsului (concentraţia serică de acid uric < 6 mg/dl) şi pe raţionamentul clinic.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Având în vedere profilurile similare de eficacitate şi siguranţă ale pegloticazei la pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic şi mai mare de 50 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea KRYSTEXXA la copii şi adolescenţi cu vârsta de până la 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

 

După diluarea cu 250 ml de soluţie de clorură de sodiu, de 4,5 mg/ml (0,45%) sauautorizat9 mg/ml (0,9%),

KRYSTEXXA se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă timp de minimum 2 ore, la un debit de

aproximativ 2 ml/minut.

 

Pentru instrucţiuni privind prepararea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

este

 

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

 

mai

Raportul beneficiu/risc trebuie evaluat periodic pentru fiecare pacient, având în vedere efectul asupra rezoluţiei tofilor, precum şi riscul de reacţii la perfuzie, atacurilor de gută acute şi risc cardiac potenţial crescut. De asemenea, trebu e lu t în considerare riscul de administrare pe termen lung a medicaţiilor profilactice pentru prevenirea reacţ lor la perfuzie, cum ar fi glucocorticoizii.

Deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) şi alte tulburări metabolice celulare despre care se ştie că

produc hemoliză şi methemoglobinemie. Toţi pacie ţii cu risc mai mare de deficit de G6PD (de exemplu,

 

nu

pacienţii de origine africană sau mediteraneană) trebuie supuşi testelor de screening pentru depistarea deficitului

de G6PD înainte de iniţierea tratamen l i cu KRYSTEXXA.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Medicamentul

 

Datele din stu iile clinice controlate pentru tratamentul pe termen lung sunt limitate. Acest lucru trebuie avut în vedere când se ia decizia de efectuare a unei terapii cu o durată mai mare de 6 luni.

Reacţii legate de perfuzie / Anafilaxie

KRYSTEXXA poate induce răspunsuri alergice severe, inclusiv şoc anafilactic şi stop cardiac. La pacienţii cu boli cardiopulmonare preexistente, se recomandă o atenţie deosebită.

Pacienţii trebuie trataţi în prealabil cu antihistaminice, corticosteroizi şi paracetamol şi trebuie supravegheaţi atent pentru a detecta apariţia de reacţii adverse care sugerează reacţii severe de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxia, timp de cel puţin 1 oră după terminarea perfuziei (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul administrării intervine o reacţie legată de perfuzie, perfuzia poate fi încetinită sau se poate opri şi reporni la un debit redus, în funcţie de decizia medicului.

Majoritatea reacţiilor legate de perfuzie au fost observate după pierderea răspunsului la tratament din cauza producerii de anticorpi anti-pegloticază, adică atunci când concentraţiile serice de acid uric au depăşit 6 mg/dl (360 µmol/l). Prin urmare, este necesar să se controleze concentraţia serică de acid uric înaintea fiecărei perfuzii.

Tratamentul cu KRYSTEXXA trebuie întrerupt dacă au fost măsurate 2 concentraţii consecutive de peste 6 mg/ml.

Întrucât utilizarea concomitentă a terapiei cu medicamente orale pentru scăderea nivelului de uraţi poate să mascheze creşterea valorilor concentraţiei serice de acid uric asociată cu pierderea răspunsului, pacienţii cărora li se administrează concomitent terapia cu medicamente orale de scădere a nivelului de uraţi pot prezenta un risc crescut de reacţii la perfuzie şi/sau de anafilaxie. Prin urmare, se recomandă să se întrerupă medicaţia orală de scădere a nivelului de uraţi înainte de iniţierea tratamentului şi să nu se instituie terapia cu medicamente administrate oral de scădere a nivelului de uraţi, cât timp pacienţilor li se administrează KRYSTEXXA.

Atacuri acute de gută (crize gutoase)

La iniţierea tratamentului, se observă frecvent o creştere a atacurilor de guţă, probabil ca urmare a mobilizării uraţilor din depunerile tisulare. Pentru a reduce probabilitatea de apariţie a atacurilor de gută după iniţierea

nu sunt tolerate.

administrării KRYSTEXXA, se recomandă profilaxia cu colchicină sau cu un medicament antiinflamator nesteroidian (AINS). Se recomandă ca acest tratament să fie început cu o săptămânăautorizatînaintea iniţierii erapiei cu KRYSTEXXA şi să fie continuat timp de cel puţin 6 luni, dacă aceste medicamente nu sunt contr indic e sau

Nu este necesară întreruperea administrării KRYSTEXXA din cauza unui atac de gută, care t ebuie tratat concomitent adecvat fiecărui pacient în parte. Tratamentul continuu cu pegloticază reduce frecvenţa şi intensitatea atacurilor de gută.

Insuficienţă cardiacă congestivă

Nu au fost efectuate studii formale cu KRYSTEXXA la pacienţii cu insufici nţă cardiacă congestivă, însă un număr mic de pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare preexistente, care au fost rataţi cu pegloticază în studii clinice, au prezentat o exacerbare a insuficienţei cardiace congestive. Trebuie luate măsuri de precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, iar pacienţii trebuie suprav gheaţi atent în urma perfuziei.

Hemoliza şi/sau methemoglobinemia

mai

este

 

Dacă intervine hemoliza şi/sau methemoglobinemia la pacienţii cărora li se administrează KRYSTEXXA,

tratamentul trebuie oprit imediat şi complet şi trebuie luate măsuri adecvate.

Pacienţi cu greutate corporală de peste 100 kg

 

 

nu

 

 

La pacienţii cu greutate corporală de peste 100 kg, s-au observat rate mai scăzute de răspuns; din cauza factorilor de confuzie dintr-o probă mică, este însă neclar dacă doza administrată la pacienţii cu greutate corporală de peste

100 kg a fost optimă pentru obţinerea unui răspu s. De asemenea, titrurile mari de anticorpi anti-pegloticază şi reacţiileMedicamentullegate de perfuzie au indicat o tendinţă de apariţie la un procent mai mare de pacienţi din această grupă de greutate (vezi pct. 4.8).

Reluarea tratamentului cu KRYSTEXXA

Sunt disponibile date foarte limitate privind reluarea tratamentului după întreruperea terapiei pe o perioadă mai mare de 4 săptămâni. Datorită i unogenităţii medicamentului KRYSTEXXA, pacienţii la care se reia tratamentul pot prezenta riscuri ai mari de reacţii legate de perfuzie, inclusiv de anafilaxie. Prin urmare, se recomandă supravegherea tentă a pacienţilor cărora li se administrează perfuzii repetate cu KRYSTEXXA după o întrerupere a tratamentului.

Conţinutul so iu

KRYSTEXXA conţine sodiu 4,2 mg (mai puţin de 1 mmol) pe doză (adică practic „fără sodiu”).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

Întrucât anticorpii anti-pegloticază se pot lega de fracţiunea PEG din KRYSTEXXA, poate exista un potenţial de legare şi de alte medicamente pegilate. Nu se ştie dacă producerea de anticorpi anti-PEG poate să reducă eficacitatea altor medicamente pegilate.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date privind utilizarea la femeile gravide. Studiul de dezvoltare embriofetală efectuat la şobolan nu a evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere. Rezultatele studiilor

aflate în desfăşurare, efectuate pentru evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, nu sunt disponibile (vezi pct. 5.3). KRYSTEXXA nu este recomandat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă pegloticaza sau metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Prin urmare, KRYSTEXXA nu trebuie utilizat în perioada de alăptare decât dacă beneficiul evident pentru mamă poate depăşi riscul necunoscut pentru nou-născut/sugar.

Fertilitatea

Nu au fost studiate efectele asupra fertilităţii la bărbaţi şi femei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

KRYSTEXXA nu are niciun efect sau are un efect neglijabil asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Dacă pacienţii prezintă simptome legate de tratament, care au efect negativ asupra capaci ăţii lor de concentrare şi de reacţie (adică dureri de cap sau ameţeli), se recomandă să nu conducă vehicule s u să nu folosească utilaje până la ameliorarea efectelor.

4.8 Reacţii adverse

autorizat

Rezumatul profilului de siguranţă

 

Reacţiile adverse grave cele mai frecvent raportate în studiile clinice controlate u fost: anafilaxia, care a

intervenit cu o frecvenţă de 6,5% (8/123) la pacienţii trataţi cu 8 mg o dată la 2 săptămâni; reacţiile la perfuzie,

Pentru clasificarea reacţiilor adverse raportate înmaistudiile cl nestece de fază 3, s-a utilizat următoarea

care au intervenit cu o frecvenţă de 26%, şi atacurile de gută, care au fost mai fr cvente în timpul primelor 3 luni de tratament.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

convenţie (vezi Tabelul 1 de mai jos): foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin

frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă

necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă şi

al fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea

descrescătoare a gravităţii lor.

nu

 

TulburăriMedicamentulhematologice şi limfatice Necunoscute: Hemoliză

Tabel 1. Reacţii adverse

 

Aparate, sisteme şi organe

Reacţii adverse

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: Hiperglicemie

 

Mai puţin frecvente: Hiperkaliemie

Tuburări cardiace

Mai puţin frecvente: Exacerbarea insuficienţei cardiace

 

congestive

Tulburări gastro-intestin le

Foarte frecvente: Greaţă

 

Frecvente: Vărsături

Tulburări cutanate şi ale ţesutului

Foarte frecvente: Dermatită, urticarie, prurit, iritaţie

subcutanat

cutanată, piele uscată

 

Mai puţin frecvente: Celulită

Tulburări musculo-scheletice şi ale

Foarte frecvente: Atac de gută

ţesutului conjunctiv

Frecvente: Edemaţierea articulaţiilor

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului

Foarte frecvente: Reacţie legată de perfuzie

de administrare

Frecvente: Anafilaxie, sindrom pseudogripal

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţii legate de perfuzie

Reacţiile legate de perfuzie pot să apară după iniţierea oricărei perfuzii, în ciuda tratamentului prealabil administrat pacienţilor, cu antihistaminice orale, corticosteroizi administraţi intravenos şi/sau paracetamol, şi, în general, în timpul perfuziei sau în interval de 1 oră de la terminarea perfuziei. De obicei, prima reacţie legată de perfuzie survine după a doua şi până la a patra perfuzie.

Semnele şi simptomele cele mai frecvente ale reacţiilor la nivelul locului de administrare a perfuziei sunt: eritem, prurit şi erupţie cutanată. Semnele şi simptomele cele mai frecvente ale reacţiilor sistemice la perfuzie sunt: urticarie, dispnee, leziuni cutanate eritematoase, hiperhidroză, disconfort toracic sau durere în piept, frisoane şi hipertensiune arterială.

Anafilaxia (caracterizată prin stridor, respiraţie şuierătoare, edem peribucal/lingual sau instabilitate hemodinamică, asociată sau nu cu erupţie cutanată sau urticarie) a survenit la 14 (5,1%) dintr-un număr total de 273 pacienţi trataţi cu KRYSTEXXA în studiile clinice. Un pacient tratat cu KRYSTEXXA 8 mg o dată la 4 săptămâni a avut o reacţie de hipersensibilitate întârziată.

În studiile clinice, 91% din pacienţii care au prezentat o reacţie legată de perfuzie aveau concentraţia serică a acidului uric peste 6 mg/dl (360 μmol/l) din cauza producerii de anticorpi anti-pegloticază.

Reacţiile legate de perfuzie au indicat o tendinţă de apariţie la un procent mai mare de pacienţi cu greutate

la 70% din pacienţii din grupa de greutate între >100 şi ≤120 kg şi respectiv la 75% din pacienţii din grupa de greutate >120 kg.

Multe reacţii legate de perfuzie au fost rezolvate prin încetinirea debitului perfuziei sau prin înt e uperea perfuziei, după care s-a reluat tratamentul prin perfuzie la un debit mai mic. Altele s-au rez lvat prin administrarea intravenoasă a tratamentului de susţinere cu lichide, supliment de gl cocor icoizi sau antihistaminice sau în urma întreruperii perfuziei şi cu administrarea de epinefrină pentru reacţiile anafilactice.

corporală peste 100 kg. Reacţiile au fost raportate la 54% din pacienţii din grupa deautorizatgreutate între 70 şi ≤100 kg,

În cadrul experienţei post-punere pe piaţă, au fost raportate reacţii anafilactice grave, şi anume pierderea cunoştinţei, colaps circulator şi stop cardiac, care au necesitat transferul la s cţia de urgenţă a spitalului.

Frecvenţa atacurilor de gută poate creşte după iniţierea tratamentuluiestecu KRYSTEXXA, în ciuda profilaxiei episoadelor de gută cu colchicină sau AINS, dar frecvenţa şi sever tatea atacurilor de gută se diminuează după 3 luni de terapie cu KRYSTEXXA.

Atacuri de gută mai

În studiile clinice, procentul de pacienţi care au avut atacuri de gută în primele 3 luni a fost de 75% la pacienţii

trataţi cu KRYSTEXXA 8 mg o dată la 2 săptămâni, comparativ cu 54% la pacienţii trataţi cu placebo. Aceste rezultate au fost comparate cu frecvenţa atacurilornude g tă de 41% şi 67% din aceleaşi grupe de pacienţi în

următoarele 3 luni consecutive şi atacurile de guţă au fost puţin frecvente la pacienţii care au primit pegloticază

8 mg o dată la 2 săptămâni timp de peste un an.

În studiile clinice, 89% din pacie ţii trataţi cu KRYSTEXXA 8 mg o dată la 2 săptămâni şi 15% din grupul placebo au produs anticorpi anti-p gloticază (IgM şi IgG). 41% din pacienţii trataţi cu KRYSTEXXA 8 mg o dată la 2 săptămâni au produs, de as menea, anticorpi anti-PEG.

Titrurile mari de anticorpi nti-pegloticază au fost asociate cu un eşec al menţinerii valorilor normale ale acidului uric (<6 mg/dl).

De asemenea, s-a observat o incidenţă mai mare a reacţiilor la perfuzie la pacienţii cu titruri ridicate de anticorpi anti-pegloticază: 46% (18 din 39) din grupul la care s-a administrat KRYSTEXXA o dată la 2 săptămâni, comparativ cu 9% (4 din 46) la pacienţii cu titruri reduse de anticorpi sau fără titruri de anticorpi.

ImunogenitateMedicamentul

4.9 Supradozaj

Nu a fost raportat niciun caz de supradozaj cu KRYSTEXXA în timpul dezvoltării studiilor clinice. Doza maximă care a fost administrată ca doză unică intravenoasă în timpul studiilor clinice a fost de 12 mg. Un raport post-punere pe piaţă a documentat administrarea conţinuturilor din 2 flacoane (16 mg) fără nicio reacţie adversă legată de administrarea KRYSTEXXA.

Se recomandă supravegherea pacienţilor suspectaţi că li s-ar fi administrat o supradoză şi iniţierea măsurilor generale de susţinere, deoarece nu s-a identificat niciun antidot specific.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antigutoase, alte medicamente antigutoase, codul ATC: M04AX02

Pegloticaza este o enzimă a uricazei conjugate cu mPEG la un grad mediu de substituţie de 40,8 moli de mPEG/mol de proteină (10,2 moli de mPEG/subunitatea monomerică a proteinei mature homotetramerice a uricazei). Masa medie moleculară a pegloticazei este de aproximativ 545 kDa, din care fracţiunea proteică constituie aproximativ 137 kDa.

Mecanism de acţiune

Pegloticaza catalizează transformarea acidului uric în metabolitul alantoină, inactiv şi foarte solubil în apă, perhidrolul şi dioxidul de carbon fiind produşi secundari de oxidare. Alantoina se elimină prin excreţie renală, reducând astfel concentraţia serică de acid uric. Aceasta induce un gradient de concetraţie între concentraţia

serică de acid uric şi depunerile tisulare/articulare ale uratului monosodic ce rezultă din migrarea uratului din

ţesuturi/articulaţii, ceea ce face accesibilă transformarea în alantoină.

autorizat

 

Efecte farmacodinamice

În studiile clinice, mediile concentraţiilor plasmatice ale acidului uric (PAU) au scăzut la 0,7 mg/dl după aproximativ 24 de ore în urma primei doze de pegloticază la pacienţii trataţi cu KRYSTEXXA 8 mg o dată la 2 săptămâni, comparativ cu media PAU de 8,2 mg/dl la pacienţii trataţi cu placebo.

Concentraţia plasmatică a acidului uric a scăzut odată cu creşterea dozei sau a concentr ţiei de pegloticază. O scădere susţinută a concentraţiei plasmatice a acidului uric sub concentraţia de solubilit te de 6 mg/dl a fost observată pe o perioadă mai mare de 12 zile, cu administrarea de doze unice de 8 mg şi 12 mg.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea şi siguranţa medicamentului KRYSTEXXA au fost valuate în două studii pivot de fază III cu

model replicativ (GOUT 1 şi GOUT 2), care au fost efectuate pe 212 pacienţi adulţi cu gută cronică refractară la

alopurinol.

mai

este

 

 

 

Pacienţii au fost randomizaţi într-un raport de 2:2:1, pentru a li se administra 8 mg o dată la 2 săptămâni sau o dată la 4 săptămâni sau placebo timp de 6 luni. Media PAU la valoarea de referinţă a fost de 9,8 mg/dl. Un procent de şaptezeci şi unu (71%) din pacienţinuau prezentat tofi la valoarea de referinţă. Numărul mediu de atacuri de gută pe pacient a fost de 10 în timpul celor 18 luni dinaintea înrolării în studiu.

din timpul lunii 3 şi lunii 6.

CriteriulMedicamentulprincipal final de evaluare în ambe e studii a fost procentul de pacienţi respondenţi care au ajuns la o concentraţie plasmatică a acidului uric (PAU) mai mică de 0,36 mmol/l (6 mg/dl) pe o perioadă de cel puţin 80%

După cum este indicat în tab lul 2, un procent mai mare de pacienţi trataţi cu KRYSTEXXA 8 mg o dată la 2 săptămâni au răspuns la tratam nt, comparativ cu pacienţii care au primit placebo. Respondenţii şi-au menţinut valorile PAU < 6 mg/dl pe toată perioada de tratament de 6 luni. Deşi regimul de 4 săptămâni a demonstrat şi eficacitatea pentru criteriul principal final de evaluare, această schemă terapeutică a fost asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţ lor la perfuzie.

Tabelul 2. Concentraţia plasmatică a acidului uric < 6 mg/dl pentru minim 80% din timpul lunilor 3 şi 6

 

 

Numărul (%) de

 

 

 

Grupa de tratament

N

subiecţi care au

 

95% Interval de

Valoarea

îndeplinit criteriile

 

încredere1

p2

 

 

de răspuns

 

 

 

GOUT3 1

 

 

 

 

 

Pegloticază 8 mg o dată la 2

20 (47%)

 

[32%, 61%]

<0,001

săptămâni

 

 

 

 

 

 

 

 

Pegloticază 8 mg o dată la 4

8 (20%)

 

[7%, 32%]

0,044

săptămâni

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

0 (0%)

 

 

 

GOUT3 2

 

 

 

 

 

Pegloticază 8 mg o dată la 2

16 (38%)

 

[23%, 53%]

<0,001

săptămâni

 

 

 

 

 

 

 

 

Pegloticază 8 mg o dată la 4

21 (49%)

 

[34%, 64%]

<0,001

săptămâni

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

0 (0%)

 

 

 

1 Intervalul de încredere de 95% pentru diferenţele ratei de răspuns dintre grupul tratat cu pegloticază vs. placebo

2 Valoarea P prin utilizarea testului exact al lui Fisher, pentru a compara grupul tr

autorizat

t t cu pegloticază vs. placebo

3GOUT = Gout Outcomes and Urate-lowering Therapy (Rezultate ale tratamentului pentru gută şi terapia de

reducere a uraţilor)

 

este

 

 

 

 

 

 

 

Efectul tratamentului asupra tofilor a fost evaluat prin utilizarea radiologiei digitale standardizate şi a analizei

tof vizat, fără apariţia niciunui alt tof sau fără progresia tofilor ex stenţi) a fost de 29,0% la pacienţii trataţi cu

imagistice cu ajutorul unui Cititor Central orb la atribuirea tratam ntului. După cum indică Tabelul 3 în luna 6, procentul de pacienţi care au avut răspuns complet lamaitofi (def n t pr ntr-o rezoluţie de 100% pentru cel puţin un

8 mg pegloticază o dată la 2 săptămâni, comparativ cu pacienţii tr taţi cu placebo, cu excepţia pacienţilor cu date lipsă, care au fost consideraţi drept eşec.

Tabel 3. Rezoluţia globală completă a tofilor (Analiza combinată a studiilor GOUT 1 şi GOUT 2)

 

 

8 mg pegloticază o dată la

 

Placebo

 

 

 

 

2 săptămâ

i

 

(N = 29)

 

 

 

 

(N = 62)

nu

 

 

 

 

 

 

N1

 

N mărul de

N1

 

Numărul

Valoarea

Momentul

 

 

 

pacienţi cu

 

 

de pacienţi

p3

evaluării

 

 

 

CR (%)2

 

 

cu CR (%)2

 

Săptămâna 13

 

 

10 (16,1%)

 

0 (0,0%)

p0,05

Săptămâna 19

 

 

16 (25,8%)

 

2 (6,9%)

p0,05

Săptămâna 25

 

 

18 (29,0%)

 

2 (6,9%)

p0,05

1 Numărul de pa enţi

u date disponibile

 

 

 

 

 

Medicamentul

 

 

 

 

 

2 Pacienţii cu ate l psă au fost consideraţi drept eşec

3 Valorile p obţinute prin testul exact al lui Fisher pentru a compara pegloticaza cu placebo

Scorurile HAQ-PGA au fost de 42,4 la valoarea de referinţă vs. 27,1 în săptămâna 25 la pacienţii trataţi cu pegloticază 8 mg o dată la 2 săptămâni, comparativ cu 51,6 vs. 53,4 la grupul placebo (p0,001).

Scorurile HAQ-DI au fost 1,1 la valoarea de referinţă vs. 0,84 în săptămâna 25 la pacienţii trataţi cu pegloticază

8 mg o dată la 2 săptămâni, comparativ cu 1,2 vs. 1,3 la grupul placebo (p0,01). Scorurile durerii care utilizează o scală vizuală analogă au fost de 44,2 la valoarea de referinţă vs. 28,4 în săptămâna 25 la pacienţii trataţi cu

pegloticază 8 mg o dată la 2 săptămâni, comparativ cu 53,9 vs. 57,2 la grupul placebo (p0,001).

Dintre celelalte criterii secundare finale de evaluare, s-a observat scăderea numărului de articulaţii dureroase şi edemaţiate faţă de valoarea de referinţă la pacienţii trataţi cu KRYSTEXXA o dată la 2 săptămâni, în timp ce la pacienţii care au primit placebo, modificările au fost mici.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu KRYSTEXXA la unul sau la mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul şi/sau

prevenirea hiperuricemiei legate de sindromul de liză tumorală (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

KRYSTEXXA a fost administrat prin perfuzie pe cale intravenoasă cu un Tmax de 2,25 ore (interval: 1,92-4,25 ore pentru doza iniţială). S-a observat un potenţial de acumulare prin regimul de dozare cu KRYSTEXXA 8 mg o dată la două săptămâni, datorită timpului de înjumătăţire prelungit al pegloticazei (214 ore; interval: 123-444 ore pentru timpul de înjumătăţire final). Valoarea mediană a Cmax calculată după ultima perfuzie a fost de

2,17 µg/ml (interval: 1,25-4,77). Aria medie de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp la starea de echilibru pentru KRYSTEXXA (ASC0-t) a fost de 445 ore*µg/ml (interval: 223-1040 ore*µg/ml). Din studiile non-clinice, eliminarea pegloticazei se face prin excreţie renală/urinară. În cazul fracţiunii PEG, principala cale de eliminare este probabil excreţia urinară.

Studiul farmacocinetic de fază 1 a indicat o relaţie de proporţionalitate cu interv autorizatlul de doze (0,5-8 mg), după cum este reflectată în valorile Cmax. Din cauza variabilităţii valorilor ASC, nu a fost observată însă o relaţie de

Datele din analizele farmacocinetice populaţionale au indicat că vârsta, sexul şi greutatea nu au influenţat

farmacocinetica pegloticazei. Anticorpii anti-pegloticază au fost asociaţi cu o creştere a Cl şi Vc, după cum s-a

determinat prin analiza compartimentală. Clearance-ul a fost de 0,0145 l/h, cu un interval de 0,00904-0,0229

pentru lipsa creşterii numărului de anticorpi anti-pegloticază, şi de 0,0193 l/h, cu un interval de 0,00675-0,0240

pentru o creştere a numărului de anticorpi anti-pegloticază. Volumul de distribuţie a fost de 4,45 l, cu un interval

de 2,62-5,89 pentru lipsa creşterii numărului de anticorpi anti-pegloticază, şi de 5,77 l, cu un interval de 2,77-10,6 pentru o creştere a numărului de anticorpi anti-pegloticază.

Analiza farmacocinetică/farmacodinamică a indicat că dozele mai mariesteunt asociate cu concentraţii mai mici de acid uric şi cu o scădere mai rapidă a acestor concentraţii decât în cazul dozelor mai mici. Anticorpii la pegloticază asociaţi cu clearance-ul pegloticazei au dus la o st mul re scăzută a eliminării uraţilor. La subiecţii care nu au prezentat anticorpi anti-pegloticază care să elimine pegloticaza, s-a observat un efect semnificativ de

proporţionalitate cu ASC, ceea ce ar putea indica un clearance al anticorpilor la unii subiecţi.

peglioticazei. Un procent de 32% (27 din 85) din pacienţii trataţi cu KRYSTEXXA 8 mg o dată la 2 săptămâni au avut clearance-ul creatininei de ≤62,5 ml/min.

stimulare a eliminării uraţilor. Nici greutatea corporală şi nici clearance-ul creatininei la valoarea de referinţă nu

au avut un efect semnificativ asupra răspunsului farmacodina ic.

Grupe speciale de pacienţi

 

mai

 

 

Nu au fost efectuate studii formale pentru a a iza efectelor insuficienţei renale asupra farmacocineticii

 

nu

 

Medicamentul

 

Nu au fost efectuate studii formale pe tru analiza efectelor insuficienţei hepatice.

În studiile clinice, 34% (29 din 85) din pacienţii trataţi cu KRYSTEXXA 8 mg o dată la 2 săptămâni au avut vârsta de 65 de ani şi peste, iar 12% (10 din 85) aveau vârsta de 75 de ani şi mai mult. În general, nu s-a observat nicio diferenţă de sigur nţă sau eficacitate între pacienţii mai vârstnici şi cei mai tineri, dar nu poate fi exclusă sensibilitatea mai m re la unele persoane mai în vârstă. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii în vârstă de 65 de ani şi peste.

Farmacocin tica KRYSTEXXA nu a fost studiată pe copii şi adolescenţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile de toxicitate cu doză repetată, efectuate prin administrarea KRYSTEXXA la şobolan şi câine, s-a observat apariţia de vacuole ce conţineau pegloticază în diverse ţesuturi. Gradul de vacuolizare şi numărul de ţesuturi afectate au părut să depindă atât de doza de pegloticază administrată, cât şi de timpul de expunere.

Importanţa clinică potenţială a acestor observaţii este actualmente necunoscută; prezenţa vacuolelor nu a fost însă asociată cu niciun efect advers.

Nu au fost efectuate studii non-clinice pentru evaluarea potenţialului carcinogen şi mutagen.

În studiul efectuat la femelă de şobolan gestantă, nu s-a evidenţiat embriotoxicitate sau teratogenitate la 46 ori concentraţia de expunere clinică (ASC). Fertilitatea şobolanilor masculi sau femele nu a fost afectată. Studiile de dezvoltare prenatală şi postnatală la şobolan, precum şi studiul de dezvoltare embriofetal la iepure, sunt în curs de desfăşurare.

2 ani.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Fosfat de sodiu monobazic, dihidrat

Fosfat de sodiu dibazic, dihidrat

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

4,5 mg/ml (0,45%) sau 9 mg/ml (0,9%) a fost demonstrată pentru o perioadă de 4 ore la 2°C până la 8°C şi la

Stabilitatea fizică şi chimică a medicamentului KRYSTEXXA diluat în 250 ml deautorizatsol ţie de clorură de sodiu de

punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă soluţia diluată nu se foloseşte imediat, se poate păstra la frigider (2°C până la 8°C). Soluţia trebuie utiliza ă într-un interval de 4 ore din momentul diluării (vezi pct. 6.6).

temperatura camerei (20°C până la 25°C), dacă soluţia se pregăteşte conform indic ţiilor descrise la pct. 6.6. Din este

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C până la 8°C). A nu se congela.maiA nu se gita.

A se ţine flaconul în cutie de carton, pentru a fi protejat de lu ină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului d pă diluare, vezi pct. 6.3.

InstrucţiuniMedicamentule preparare:

nu

6.5 Natura şi conţinutul ambalaj i

Flacon a 2 ml (sticlă de tip I) cu dop de cauciuc bromobutilic acoperit cu teflon şi sigiliu de aluminiu cu capac flip-off de polipropilenă, care co ţi 1 ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Mărimea ambalajului: 1 flacon

6.6 Precauţii spe i le pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de diluare şi administrare, flaconul KRYSTEXXA trebuie inspectat vizual pentru particule sau decolorare. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi până la uşor opalescente, incolore şi lipsite de particule vizibile.

La prepararea soluţiei perfuzabile trebuie folosită tehnica aseptică adecvată. Flaconul nu trebuie agitat.

Trebuie transferat 1 ml de KRYSTEXXA din flacon într-o seringă sterilă.

1 ml de KRYSTEXXA trebuie injectat într-o singură pungă de perfuzie de 250 ml care conţine soluţie de clorură de sodiu de 4,5 mg/ml (0,45%) sau 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau pentru perfuzie.

Punga de perfuzie care conţine soluţia diluată de KRYSTEXXA trebuie răsturnată uşor de câteva ori pentru a asigura omogenizarea completă. Punga de perfuzie care conţine KRYSTEXXA diluat nu trebuie agitată.

Înainte de administrare, soluţia diluată de KRYSTEXXA trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei. KRYSTEXXA dintr-un flacon sau din lichidul de perfuzie intravenoasă nu trebuie niciodată încălzite artificial (de exemplu apă fierbinte, microunde).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Crealta Pharmaceuticals Ireland Limited

Commercial House, Millbank Business Park, Lower Lucan Road, Lucan, Co. Dublin

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/12/810/001

 

 

autorizat

 

 

 

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 08/01/2013

 

 

 

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

 

 

este

 

 

 

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe w b ite-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

 

mai

 

 

nu

 

Medicamentul

 

 

 

 

 

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate