Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kyntheum (brodalumab) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L04AC12

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiKyntheum
Cod ATCL04AC12
Substanţăbrodalumab
ProducătorLEO Pharma A/S

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Kyntheum 210 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută conține brodalumab 210 mg, în 1,5 ml soluție.

1 ml soluție conține brodalumab 140 mg.

Brodalumab este un anticorp monoclonal uman recombinant, produs pe celule ovariene de hamster chinezesc (OHC).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă (injecție)

Soluția este limpede până la ușor opalescentă, incoloră până la galben pal și nu conține particule.

4.DATE CLINICE

4.1Indicații terapeutice

Kyntheum este indicat în tratamentul formei severe a psoriazisului în plăci, la pacienți adulți la care este recomandat tratamentul sistemic.

4.2Doze și mod de administrare

Kyntheum trebuie utilizat sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în diagnosticarea și tratamentul psoriazisului.

Doze

Doza recomandată este de 210 mg, administrată prin injectare subcutanată în săptămânile 0, 1 și 2, urmată de administrarea dozei de 210 mg la interval de 2 săptămâni.

Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat răspuns după 12-16 de săptămâni de tratament. Unii pacienți cu răspuns parțial inițial pot prezenta ulterior ameliorare prin continuarea tratamentului peste 16 de săptămâni.

Grupe speciale de populație

Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală și hepatică

Kyntheum nu a fost studiat la aceste grupe de pacienți. Nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Kyntheum la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Kyntheum este administrat prin injecție subcutanată. Fiecare seringă preumplută este de unică folosință. Kyntheum nu trebuie injectat în zone în care pielea este sensibilă, învinețită, roșie, întărită, îngroșată, descuamată sau afectată de psoriazis. Seringa preumplută nu trebuie agitată.

După o instruire adecvată în tehnica injectării subcutanate, pacientul își poate autoinjecta Kyntheum, dacă medicul stabilește că această acțiune este adecvată. Pacienții trebuie instruiți să injecteze întreaga cantitate de Kyntheum, conform instrucțiunilor furnizate în prospect. Instrucțiuni complete pentru administrare sunt oferite în prospect.

4.3Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct 6.1.

Boala Crohn activă.

Infecții semnificative clinic active (de exemplu tuberculoză activă, vezi pct. 4.4).

4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitatea

Pentru a îmbunătăţi trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie să fie clar înregistrate.

Boala Crohn

Datele referitoare la pacienții cu boală Crohn în antecedente sunt limitate. Se recomandă prudență în cazul prescrierii Kyntheum la pacienții cu boală Crohn în antecedente. Pacienții cu boală Crohn în antecedente trebuie monitorizați pentru a descoperi semnele și simptomele bolii Crohn active. În cazul în care pacienții dezvoltă o boală Crohn activă, tratamentul trebuie oprit definitiv.

Ideație suicidară și comportament suicidar

La pacienții tratați cu Kyntheum s-au raportat ideație suicidară și comportament suicidar, inclusiv suicid. Majoritatea pacienților cu comportament suicidar au avut antecedente de depresie și/sau ideație suicidară sau comportament suicidar. Nu a fost stabilită o asociere cauzală între tratamentul cu Kyntheum și un risc crescut de ideație suicidară și comportament suicidar.

La pacienții cu antecedente de depresie și/sau ideație suicidară și comportament suicidar sau la pacienții care dezvoltă astfel de simptome trebuie evaluate cu atenție riscurile și beneficiile tratamentului cu Kyntheum. Pacienții, persoanele care au grijă de pacienți și familiile pacienţilor trebuie sfătuiți cu privire la apariția sau agravarea depresiei, a ideației suicidare, a tulburării anxioase sau a altor modificări ale dispoziției și aceștia trebuie să contacteze personalul medical în cazul apariției unor astfel de evenimente. Dacă la un pacient se observă apariţia unor simptome noi sau se agravează simptomele de depresie şi/sau se identifică apariţia ideaţiei suicidare sau a comportamentului suicidar, se recomandă întreruperea tratamentului cu Kyntheum.

Infecții

Kyntheum poate crește riscul de apariție a infecțiilor.

În timpul studiului clinic cu durata de 12 săptămâni, controlat cu placebo, efectuat la pacienții cu psoriazis, au fost observate infecții severe la 0,5% dintre pacienții trataţi cu Kyntheum (vezi pct. 4.8).

Este necesară prudență în cazul în care se are în vedere administrarea Kyntheum la pacienții cu infecții cronice sau cu infecții recurente în antecedente. Pacienții trebuie instruiți să ceară sfatul medicului dacă observă semne și simptome sugestive ale unei infecții. Dacă un pacient dezvoltă o infecție severă, acesta trebuie să fie atent monitorizat și Kyntheum nu mai trebuie administrat până la dispariția infecției.

Nu s-au raportat cazuri de tuberculoză activă în studiile clinice. Cu toate acestea, Kyntheum nu trebuie administrat pacienților cu tuberculoză activă. Înainte de inițierea tratamentului cu Kyntheum, la pacienții cu tuberculoză în formă latentă trebuie luată în considerare administrarea unui tratament anti-tuberculos.

Număr absolut de neutrofile scăzut

Pe parcursul studiului clinic cu durata de 12 săptămâni, controlat cu placebo, efectuat la pacienții cu psoriazis, a fost observată o scădere a numărului absolut de neutrofile (NAN) la 5,6% dintre pacienții trataţi cu Kyntheum, care a fost, în general, tranzitorie și reversibilă. O scădere de gradul 3 și 4 a fost observată ocazional. În general, niciunul dintre cazurile cu o scădere a NAN de gradul 3 sau 4 la pacienții cu psoriazis nu a fost asociat cu o infecție gravă (vezi și pct. 4.8).

Vaccinări

Se recomandă actualizarea tuturor imunizărilor, în conformitate cu schemele de imunizare aflate în vigoare, înainte de inițierea tratamentului cu Kyntheum. Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Kyntheum (vezi pct. 4.5). Nu există date disponibile în ceea ce privește răspunsul la vaccinurile vii sau la riscul de infecție sau transmitere a infecției după administrarea vaccinurilor vii la pacienții în tratament cu Kyntheum.

Vacinarea sugarilor

Vaccinarea sugarilor cu vaccinuri vii după expunerea în al treilea trimestru de sarcină la Kyntheum trebuie discutată cu un medic (vezi și secțiunea 4.6).

Terapia imunosupresoare concomitentă

Siguranța și eficacitatea Kyntheum în cazul administrării concomitente cu medicamente imunosupresoare, inclusiv medicamente biologice sau fototerapie, nu au fost evaluate.

4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Kyntheum (vezi pct. 4.4).

Formarea enzimelor CYP450 poate fi modificată de nivelul crescut al anumitor citokine (de exemplu IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) în timpul inflamației cronice. Deși nu a fost raportat un rol specific al interleukinelor (IL)-17A și IL-17RA în reglarea enzimelor CYP450, efectul brodalumab asupra activității CYP3A4/3A5 a fost evaluat într-un studiu de interacțiune afecțiune-medicament-medicament.

La pacienții cu psoriazis în plăci, formă moderată până la severă, administrarea subcutanată a unei doze unice de brodalumab 210 mg a crescut cu 24% expunerea la midazolam, un substrat CYP3A4/3A5. Luând în considerare amploarea modificărilor expunerii la midazolam, nu este necesară ajustarea dozelor substraturilor CYP3A4/3A5 atunci când se administrează concomitent cu

Kyntheum.

4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 12 săptămâni după tratament.

Sarcina

Nu există date provenite din utilizarea brodalumab la femeile gravide sau datele sunt limitate.

Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Este cunoscut faptul că IgG2 umană traversează bariera placentară, iar brodalumab este o IgG2 umană, de aceea, brodalumab are potențialul de a fi transmis de la mamă la fătul în dezvoltare. Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Kyntheum în timpul sarcinii.

Deoarece nu este cunoscută metabolizarea brodalumab la sugari, trebuie discutat cu un medic raportul beneficii/riscuri al administrării de vaccinuri vii la un sugar ce a fost expus la Kyntheum în al treilea trimestru de sarcină.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă brodalumab se excretă în laptele uman. Brodalumab este un anticorp monoclonal și este de așteptat să fie prezent în primul lapte și la un nivel scăzut ulterior.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Kyntheum, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu există date disponibile în ceea ce privește efectul brodalumab asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au arătat niciun efect asupra organelor de reproducere masculine și feminine și asupra numărului, motilității și morfologiei spermatozoizilor (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Kyntheum nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse raportate la toți pacienții tratați cu Kyntheum au fost artralgia (4,6%), cefaleea (4,3%), fatigabilitatea (2,6%), diareea (2,2%) și durerea orofaringiană (2,1%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse din studiile clinice (Tabelul 1) sunt clasificate conform MedDRA pe aparate, sisteme

și organe (ASO). În cadrul fiecărei categorii de ASO, reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de frecvență, cu cele mai frecvente reacții enumerate primele. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. În plus, categoria de frecvență corespunzătoare pentru fiecare reacție adversă se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000) și foarte rare (<1/10000).

Tabelul 1: Lista reacțiilor adverse în studiile clinice

Aparate, sisteme și organe

Frecvență

Reacție adversă

Infecții și infestări

Frecvente

Gripă

 

 

Infecții cu dermatofiți - tinea (inclusiv tinea

 

 

pedis, tinea versicolor, tinea cruris)

 

Mai puțin

Infecții cu Candida (inclusiv infecții orale,

 

frecvente

genitale și esofagiene)

Tulburări hematologice și

Frecvente

Neutropenie

limfatice

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

Cefalee

Tulburări oculare

Mai puțin

Conjunctivită

 

frecvente

 

Tulburări respiratorii, toracice și

Frecvente

Dureri orofaringiene

mediastinale

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente

Diaree

 

 

Greață

Tulburări musculo-scheletice și

Frecvente

Artralgie

ale țesutului conjunctiv

 

Mialgie

Tulburări generale și la nivelul

Frecvente

Fatigabilitate

locului de administrare

 

Reacții la locul administrării (inclusiv eritem la

 

 

locul administrării, durere, prurit, echimoze,

 

 

hemoragie)

Descrierea anumitor reacții adverse

 

Infecții

În timpul studiului cu durata de 12 săptămâni, controlat cu placebo, efectuat la pacienții cu psoriazis în plăci, infecțiile au fost observate la 25,4% dintre pacienții trataţi cu Kyntheum, în comparație

cu 23,4% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Majoritatea infecțiilor a constat din rinofaringită, infecții ale tractului respirator superior, faringite, infecții ale tractului urinar, bronșită și gripă, care nu au necesitat întreruperea tratamentului. Infecțiile severe au apărut la 0,5% dintre pacienții tratați cu Kyntheum și la 0,2% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. S-a observat o frecvență mai mare a infecțiilor fungice, în primul rând infecții cu Candida non-severe la nivelul tegumentelor și mucoaselor, la 1,8% dintre pacienții tratați cu Kyntheum, comparativ cu 0,9% la pacienții la care s-a administrat placebo. În studiile clinice au fost observate un caz sever de meningită criptococică și un caz sever de infecție cu Coccidioides (vezi pct 4.4).

Până în săptămâna 52, frecvența reacțiilor în funcție de expunere (la 100 pacient-ani de urmărire) a fost de 114,6 la pacienții tratați cu Kyntheum și de 118,1 la pacienții tratați cu ustekinumab. Frecvența reacțiilor în funcție de expunere (la 100 pacient-ani de urmărire) pentru infecțiile severe a fost

de 1,3 la pacienții tratați cu Kyntheum și de 1,0 la pacienții tratați cu ustekinumab.

Neutropenie

În timpul studiului clinic cu durata de 12 săptămâni, controlat cu placebo, neutropenia a fost raportată la 0,8% dintre pacienții tratați cu Kyntheum, comparativ cu 0,5% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Majoritatea reacțiilor adverse observate de neutropenie asociată cu administrarea de Kyntheum au fost ușoare, tranzitorii și reversibile.

Neutropenia de gradul 3 și 4 a fost raportată la 0,4% dintre pacienții trataţi cu Kyntheum, comparativ cu 0,2% dintre pacienții trataţi cu ustekinumab și nici unul dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Nu au fost raportate infecții severe asociate cu neutropenie.

Imunogenitatea

Anticorpii la brodalumab au apărut la 2,7% (122/4461) dintre pacienții tratați cu Kyntheum timp de până la 52 de săptămâni în studiile clinice efectuate la pacienți cu psoriazis (0,3% dintre acești pacienți

aveau anticorpi anti-brodalumab la momentul de referință). Dintre acești pacienți, niciunul nu a avut anticorpi neutralizanți.

Nu au existat dovezi care să asocieze dezvoltarea de anticorpi anti-brodalumab cu modificarea profilului farmacocinetic, răspunsului clinic sau profilului de siguranță.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9Supradozaj

În cadrul studiilor clinice au fost administrate intravenos doze de până la 700 mg, fără dovezi de toxicitate care să limiteze dozele administrate. În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru a se identifica orice semne sau simptome ale reacțiilor adverse și se va institui imediat tratament simptomatic adecvat.

5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăți farmacodianamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC12

Mecanism de acțiune

Brodalumab este un anticorp monoclonal complet uman IgG2 care se leagă cu specificitate de

IL-17RA umană și blochează activitatea biologică a citokinelor proinflamatorii IL-17A, IL-17F, IL-17A/F heterodimer și IL-25, determinând inhibarea inflamației și simptomelor clinice asociate cu psoriazisul. IL-17RA este o proteină exprimată pe suprafața celulară și este o componentă necesară a complexelor receptori utilizate de mai multe familii de citokine IL-17. S-a raportat că în psoriazis crește concentrația familiei de citokine IL-17. IL-17A, IL-17F și IL-17A / F heterodimer au activități pleiotropice, inclusiv inducerea de mediatori pro-inflamatorii, cum ar fi IL-6, GROα și G-CSF din celulele epiteliale, celulele endoteliale și fibroblastele care susțin inflamația tisulară. Blocarea IL-17RA inhibă răspunsurile induse de citokina IL-17, determinând normalizarea inflamației la nivelul pielii.

Efecte farmacodinamice

Niveluri crescute de expresie a genelor IL-17A, IL-17C și IL17F se găsesc în plăcile psoriazice. Niveluri crescute de expresie a IL-12B și IL23A, genele pentru cele două subunități ale IL-23, un activator precursor al expresiei IL-17A și IL-17F, se regăsesc de asemenea în plăcile psoriazice. S-a demonstrat că tratamentul cu Kyntheum la pacienții cu psoriazis reduce nivelurile de IL-17A și markerii de proliferare celulară și grosimea epidermei în biopsii cutanate lezionale până la niveluri similare cu biopsiile cutanate non-lezionale, până la 12 săptămâni după tratament.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea şi siguranţa Kyntheum a fost evaluată la 4373 pacienți adulți cu psoriazis în plăci în trei studii clinice multinaționale, randomizate, în regim dublu-orb, de fază 3, controlate cu placebo (AMAGINE-1, AMAGINE-2, și AMAGINE-3). AMAGINE-2 și AMAGINE-3 au fost, de asemenea, controlate cu un comparator activ (ustekinumab). Toate cele trei studii au inclus o fază de inducție

de 12 săptămâni, controlată cu placebo, o fază dublu-orb cu o durată de 52 de săptămâni, și o extensie

în regim deschis pe termen lung.

Pacienții înrolați erau eligibili pentru terapie sistemică, inclusiv fototerapie și terapii sistemice biologice și nonbiologice. Aproximativ 21% dintre subiecți au avut antecedente de artrită psoriazică.

Aproximativ 30% dintre subiecți au utilizat anterior un tratament biologic și 12% dintre subiecți au prezentat eșec la tratamentul biologic).

Pacienții au fost în mod predominant bărbați (69%) și caucazieni (91%), cu o vârstă medie de 45 de ani (de la 18 la 86 ani); dintre aceștia 6,1% aveau vârsta >65 ani și 0,3% aveau vârsta >75 ani. În cadrul grupelor de tratament, scorul de referință Indice de severitate al regiunii cu psoriazis (PASI) a fost cuprins în intervalul 9,4 și 72 (valoare medie: 17,4) și aria suprafeței corporale implicate (BSA) de referință a fost cuprinsă în intervalul 10-97 (valoare medie: 21). Scorul de referință static Evaluare globală efectuată de medic (sPGA) a fost între „3 (moderat)” (58%) și „5 (foarte sever)” (5%).

AMAGINE-1 a fost realizat la 661 pacienți. Studiul a inclus o fază de inducție de 12 săptămâni, în regim dublu-orb, controlată cu placebo, urmată de o fază în regim dublu-orb cu o durată de 52 de săptămâni, de retragere și reîncepere a tratamentului. Pacienților randomizați la tratamentul cu

Kyntheum li s-au administrat doze de 210 mg sau 140 mg în săptămâna 0 (ziua 1), săptămâna 1 și săptămâna 2, urmate de administrarea aceloraşi doze la interval de 2 săptămâni. În săptămâna 12, pacienții randomizați inițial la tratament cu Kyntheum și care au fost considerați a prezenta succes terapeutic conform sPGA (0 sau 1), au fost randomizați din nou, fie pentru a li se administra placebo, fie pentru a continua tratamentul cu Kyntheum cu doza de inducție. Pacienților randomizați cărora li s- a administrat iniţial placebo și celor care nu au îndeplinit criteriile pentru re-randomizare, li s-a administrat Kyntheum 210 mg o dată la două săptămâni, începând din săptămâna 12. Reînceperea tratamentului a fost disponibilă începând cu săptămâna 16 pentru pacienții cu recurență a bolii, iar tratamentul de salvare a fost disponibil după 12 săptămâni de reîncepere a tratamentului.

AMAGINE-2 și AMAGINE-3 au fost inițial studii controlate cu placebo și cu ustekinumab, efectuate la 1831, respectiv la 1881 pacienți. Ambele studii au inclus o fază de inducție de 12 săptămâni, în regim dublu-orb, controlată cu placebo și ustekinumab, urmată de o fază de întreținere în regim dublu- orb cu o durată de 52 de săptămâni. Pacienţilor randomizați la tratamentul cu Kyntheum în faza de inducție li s-au administrat doze de 210 mg sau 140 mg în săptămâna 0 (ziua 1), săptămâna 1 și săptămâna 2, urmate de administrarea aceloraşi doze la interval de 2 săptămâni. Pacienţilor randomizați în grupul de tratament cu ustekinumab li s-a administrat doza de 45 mg dacă aveau greutatea ≤100 kg și doza de 90 mg dacă aveau greutatea >100 kg, în săptămânile 0, 4 și 16, urmate de administrarea aceloraşi doze la interval de 12 săptămâni. În săptămâna 12, pacienții randomizați inițial pentru administrare de Kyntheum au fost re-randomizați pentru a li se administra doza de 210 mg la interval de 2 săptămâni, doza de 140 mg la interval de 2 săptămâni, doza de 140 mg la interval

de 4 săptămâni sau doza de 140 mg la interval de 8 săptămâni în timpul fazei de întreținere. Pacienţilor randomizați inițial la administrarea de placebo li s-a administrat Kyntheum în doză de 210 mg la interval de 2 săptămâni, începând din săptămâna 12. În săptămâna 12, pacienții din grupul de tratament cu ustekinumab au continuat să utilizeze ustekinumab și apoi au fost trecuți la tratamentul cu Kyntheum 210 mg la interval de 2 săptămâni, în săptămâna 52. Tratamentul de salvare a fost disponibil începând cu săptămâna 16 pentru pacienții cu un răspuns inadecvat sPGA unic ≥3 sau persistența sPGA de 2 pe o perioadă de cel puțin 4 săptămâni.

Tabelul 2: Prezentare generală a principalelor rezultate de eficacitate

 

 

AMAGINE-1

AMAGINE-2 şi AMAGINE-3

 

 

Placebo

Kyntheum

Placebo

Kyntheum

Ustekinumab

 

 

 

210 mg Q2W

 

210 mg Q2W

 

n-randomizat

 

n-finalizat săptămâna 12

 

n-întreţinere

 

NA

n-finalizat săptămâna 52

 

NA

 

 

 

 

 

 

 

PASI

 

 

 

 

 

 

PASI Scor referinţă (medie±DS)

 

19,7±7,7

19,4±6,6

20,2±8,4

20,3±8,3

20,0±8,4

PASI 75 săptămâna 12 (%)

 

83*

86*

70*

PASI 75 săptămâna 52 (%)

 

87*

NA

 

 

 

 

 

 

 

sPGA (%)

 

 

 

 

 

 

sPGA 0 sau 1

 

76*

79*

59*

săptămâna 12

 

 

 

 

 

 

sPGA 0 sau 1

 

83*

NA

săptămâna 52

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PSI

 

 

 

 

 

 

PSI Scor referinţă (medie±DS)

 

19,0±6,7

18,9±6,7

18,8±6,9

18,7±7,0

18,8±6,9

PSIresponder săptămâna 12 (%)

 

61*

64*

54*

Q2W = la interval de 2 săptămâni

 

 

 

 

 

PSI (Psoriasis Symptom Inventory) = Listă cu simptomele psoriazisului. PSI responder: scor total ≤8 fără elemente ale scorului >1; DS: deviaţie standard.

Imputarea non-responder este utilizată pentru imputarea datelor lipsă.

Datorită re-randomizării la alte scheme terapeutice cercetate, n-din faza de întreţinere este semnificativ mai mic decât n-randomizat în câteva grupuri. Faza de întreţinere din AMAGINE -2 şi -3 nu a inclus placebo.

*valoare p versus placebo corespunzător, ajustat pentru factorii de stratificare <0,001

Răspunsul PASI 75 la 2 săptămâni a variat între 20% și 25% în studiile de fază 3, comparativ cu placebo (0% până la 0,6%) și ustekinumab (3% până la 3,5%).

Figura 1: PASI 100 în timpul fazei de inducție și de întreținere pentru Kyntheum și ustekinumab (AMAGINE-2 și-AMAGINE 3, cumulate)

N = număr de pacienți, prezentați în momentul inițial, săptămâna 12 și săptămâna 52 Q2W = la interval de 2 săptămâni

* Pacienților li s-a administrat ustekinumab în faza de inducție și au continuat cu ustekinumab în faza de întreținere

** Pacienților li s-a administrat Kyntheum 210 mg la interval de 2 săptămâni în faza de inducție și au fost re-randomizați la administrarea de Kyntheum 210 mg la interval de 2 săptămâni în faza de întreținere NRI = Imputare non-responder

În toate cele trei studii clinice, între subgrupurile reprezentate de vârstă, sex, rasă, utilizare prealabilă a terapiei sistemice sau fototerapiei, tratament biologic și eșec la tratamentul biologic nu s-au identificat diferențe ale răspunsului în toate criteriile finale cheie [PASI 75, PASI 100, succesul sPGA (0 sau 1) și sPGA curat (0)] pentru Kyntheum.

Împreună cu criteriile principale finale de evaluare a eficacităţii, s-au observat îmbunătățiri clinice importante în Indicele de severitate al psoriazisului scalpului (PSSI) în săptămâna 12 (AMAGINE-1) și în Indicele de severitate al psoriazisului unghiilor (NAPSI) în săptămâna 12 și 52 (AMAGINE-1, -2

şi -3).

Calitatea vieții/rezultate raportate de pacienți

Numărul de pacienţi care au atins un scor Psoriasis Symptom Inventory (PSI – Lista cu simptomele psoriazisului) de 0 (absente) sau 1 (ușoare) pentru fiecare element (mâncărime, senzații de arsură și usturime, durere, înroșire, descuamare, crăpare şi exfoliere) în săptămâna 12 sunt prezentaţi în tabelul

2.

Procentul de pacienți care au realizat un scor DLQI (Dermatology Life Quality Index - Index al calității vieții din punct de vedere dermatologic) 0 sau 1 în săptămâna 12 a fost de 56%, 61% respectiv 59% în grupul de tratament cu Kyntheum 210 mg şi de 5%, 5% repectiv 7% în grupul cu administrare de placebo în studiile AMAGINE-1, -2 respectiv -3 (valoare p ajustată <0,001) şi de 44% în grupul de tratament cu ustekinumab (AMAGINE-2 şi -3).

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Kyntheum la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în psoriazisul în plăci (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Pe baza modelului farmacocinetic populațional, raportul de acumulare estimat după 20 de săptămâni de administrare este de 2,5 ori mai mare. La pacienții cu psoriazis în plăci cu forme moderate până la severe, ca urmare a unei singure administrări subcutanate de Kyntheum 210 mg, concentrația plasmatică maximă medie (Cmax) a fost de 13,4 mcg/ml (deviație standard [DS] = 7,29 mcg/ml).

Timpul mediu până la atingerea concentrației plasmatice maxime (Tmax) a fost de 3,0 zile (interval: între 2,0 și 4,0 zile) și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcţie de timp medie până la momentul ultimei concentraţii plasmatice măsurabile (ASCultim) a fost de 111 mcg*zi/ml (DS

= 64,4 mcg*zi/ml). Biodisponibilitatea brodalumabului în cazul administrării subcutanate estimată prin modelul farmacocinetic populațional a fost de 54,7% (eroare relativă standard [RSE] = 4,25%).

Parametrii farmacocinetici monitorizaţi la momentul atingerii stării de echilibru (săptămânile 10-12) au fost valoarea medie a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcţie de timp, la starea de echilibru, pentru intervalul de doze (ASCtau) de 227,4 mcg*zi/ml (DS = 191,7 mcg*zi/ml),

corespunzătoare unei concentrații plasmatice medii (Cav,ss) de 16,2 mcg/ml, Cmax medie de 20,9 mcg/ml (DS = 17,0 mcg/ml) și concentrația plasmatică minimă la 12 săptămâni (Ctrough) 9,8 mcg/ml (DS

= 11,2 mcg/ml).

Distribuție

Pe baza modelului farmacocinetic populațional, volumul de distribuție mediu estimat la starea de echilibru al brodalumab a fost de aproximativ 7,24 l.

Metabolizare

Fiind un anticorp monoclonal IgG2 uman, este de așteptat ca brodalumab să fie degradat în peptide mici și aminoacizi pe căi catabolice, într-un mod similar cu IgG endogenă.

Eliminare

După administrarea subcutanată a dozei de 210 mg, brodalumab prezintă o farmacocinetică neliniară tipică pentru un anticorp monoclonal, care prezintă o distribuție a medicamentului mediată de țesutul țintă.

Clearance-ul brodalumab scade cu creșterea dozei și expunerea crește într-o manieră mai mare decât proporțională cu doza. Pentru o creștere de 3 ori a dozei brodalumab administrate s.c. de

la 70 la 210 mg, valorile Cmax și ASC0-t la starea de echilibru cresc de aproximativ 18 și, respectiv, de 25 de ori.

Ca urmare a unei singure administrări subcutanate de brodalumab 210 mg la pacienții cu psoriazis în plăci, clearance-ul aparent (CL / F) este de 2,95 l/zi.

Modelul farmacocinetic populațional a prezis scăderea concentrației plasmatice de brodalumab sub limita de cuantificare (0,05 mcg/ml) la 63 de zile după întreruperea administrării, după atingerea stării de echilibru cu schema terapeutică cu doza de brodalumab 210 mg administrată la interval

de 2 săptămâni, la 95% dintre pacienți. Cu toate acestea, concentrația plasmatică de brodalumab sub LLOQ (Lower Limit of Quantification - Limita inferioară a cuantificării) a fost asociată cu ocuparea receptorilor de IL-17 de până la 81%.

Pe baza modelului farmacocinetic populațional, timpul de înjumătățire plasmatică estimat al brodalumab a fost de aproximativ 10,9 zile la starea de echilibru, după administrarea subcutanată la interval de două săptămâni a unei doze de 210 mg.

Impactul greutății asupra farmacocineticii

Modelul farmacocinetic populațional indică faptul că expunerea a scăzut pe măsură ce greutatea corporală a crescut. Nu este recomandată o ajustare a dozei.

Pacienți vârstnici

Modelul farmacocinetic populațional a indicat faptul că vârsta nu a avut efect asupra farmacocineticii brodalumab, această concluzie bazându-se pe datele provenite de la 259 pacienţi (6%) cu vârste cuprinse între 65-74 ani şi de la 14 pacienţi (0,3%) cu vârsta ≥75 ani, din totalul pacienţilor incluşi în baza de evaluare a proprietăţilor farmacocinetice reprezentată de 4271 pacienţi cu psoriazis în plăci.

Insuficiență renală sau hepatică

Nu sunt disponibile date farmacocinetice la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică. Eliminarea renală a brodalumab intact, un anticorp monoclonal IgG, este de așteptat să fie mică și cu consecințe minore. Brodalumab este de așteptat să fie eliminat în principal prin metabolizare și nu este de așteptat ca insuficiența hepatică să influențeze clearance-ul.

Alte grupe de populație

Profilul farmacocinetic al brodalumab a fost similar între pacienții cu psoriazis japonezi și non-japonezi.

Analiza farmacocinetică populațională a indicat faptul că sexul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii brodalumab.

Relație(i) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e)

Un model populațional de farmacocinetică/farmacodinamică, dezvoltat folosind toate datele disponibile, a indicat faptul că, la o doză de 210 mg administrată la interval de 2 săptămâni, 90% dintre toți pacienții ar menține o concentrație plasmatică minimă mai mare decât valoarea IÎ90 estimată de 1,51 mcg/ml. Pe baza unei analize descriptive exploratorii, nu s-a observat nicio legătură între expunere și incidența infecțiilor severe și infestări, infecții cu Candida, infecții virale și evenimente de ideație suicidară și comportament suicidar. Analiza expunere-răspuns indică faptul că concentrațiile plasmatice mai mari de brodalumab sunt legate de un PASI mai bun și de răspuns sPGA.

5.3Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind toxicitatea după doze repetate (inclusiv criterii finale farmacologice privind evaluarea siguranței și evaluarea criteriilor finale legate de fertilitate) și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Nu s-au efectuat studii de carcinogeneză cu brodalumab. Cu toate acestea, nu au existat modificări proliferative la maimuțele cynomolgus la care s-au administrat subcutanat doze săptămânale de brodalumab de 90 mg/kg, timp de 6 luni (expunere ASC de 47 de ori mai mari decât cea observată la pacienții trataţi cu Kyntheum 210 mg la interval de 2 săptămâni). Potențialul mutagen al brodalumab nu a fost evaluat; cu toate acestea, anticorpii monoclonali nu sunt de așteptat să modifice ADN-ul sau cromozomii.

La maimuțele cynomolgus nu au existat efecte asupra organelor de reproducere masculine și feminine și asupra numărului de spermatozoizi, a mobilității și morfologiei acestora, după administrarea brodalumab la doze de până la 90 mg/kg, o dată pe săptămână, timp de 6 luni (expunere ASC de până la 47 ori mai mare decât cea observată la pacienții trataţi cu Kyntheum 210 mg la interval de

2 săptămâni).

La maimuțele cynomolgus nu s-a observat niciun efect asupra dezvoltării embrionului, fetusului sau postnatal (până la vârsta de 6 luni), atunci când brodalumab a fost administrat subcutanat în timpul sarcinii, la valori de expunere de până la 27 de ori mai mari decât cele obținute la pacienții trataţi cu Kyntheum 210 mg la interval de 2 săptămâni, pe baza ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC). Concentrațiile plasmatice la puii de maimuță alăptați și la feții de iepuri au indicat transmiterea în mare măsură a brodalumab de la mamă la fetus la sfârșitul sarcinii.

La maimuțele cynomolgus, după administrarea subcutanată săptămânală de brodalumab, la o valoare a dozei de până la 90 mg/kg, timp de 6 luni, efectele asociate administrării de brodalumab s-au limitat la reacții la locul administrării și la o inflamare cutaneomucoasă, consecventă cu modularea farmacologică a supravegherii gazdei asupra microflorei comensuale. Nu s-au constatat efecte asupra imunofenotipării sângelui periferic și asupra analizei formării anticorpilor dependenți de celulele T. În testele efectuate la iepuri privind toleranța locală, s-a observat un edem moderat până la sever după injectarea subcutanată a unei forme farmaceutice conținând brodalumab, în concentrație clinică

de 140 mg/ml.

6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienților

Prolină

Glutamat

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3Perioada de valabilitate

4 ani

6.4Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela.

A se ține seringa preumplută în cutie, pentru a fi protejată de lumina.

Kyntheum se poate păstra la temperatura camerei (până la 25°C) o singură dată, în cutia de carton, pentru o singură perioadă de maxim 14 zile. După ce Kyntheum a fost scos de la frigider și a ajuns la temperatura camerei (până la 25°C), acesta trebuie utilizat în decurs de 14 zile sau trebuie eliminat.

6.5Natura și conținutul ambalajului

1,5 ml de soluție, în seringă preumplută din sticlă de tip I, cu ac din oțel inoxidabil 27G x ½”, acoperit cu un capac elastomeric pentru ac.

Fiecare ambalaj conține 2 seringi preumplute.

6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Kyntheum este o soluție sterilă injectabilă în seringă preumplută. Fiecare seringă preumplută este de unică folosință. Pentru instrucțiuni detaliate privind administrarea Kyntheum trebuie consultate „Instrucțiunile de utilizare”.

Pentru a evita disconfortul la locul de injectare, seringa preumplută trebuie lăsată cel puțin 30 de minute pentru a ajunge la temperatura camerei înainte de injectare. Seringa preumplută nu trebuie încălzită în niciun alt mod. Seringa preumplută nu trebuie agitată. Capacul gri pentru ac al seringii preumplute nu trebuie îndepărtat cât timp i se permite acesteia să ajungă la temperatura camerei.

Înainte de administrare, Kyntheum trebuie inspectat vizual, pentru a se asigura faptul că nu prezintă particule sau modificări de culoare. Kyntheum este o soluție limpede până la ușor opalescentă, incoloră până la galben pal și nu conține particule. Acest medicament nu trebuie utilizat dacă soluția este tulbure sau prezintă modificări de culoare sau dacă aceasta conține elemente solide, flocoane sau particule.

Seringa preumplută nu trebuie utilizată dacă a fost scăpată pe o suprafață dură.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Danemarca

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/16/1155/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate