Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Selectaţi limba site-ului

Lamivudine Teva Pharma B.V. (lamivudine) – Rezumatul caracteristicilor produsului - J05AF05

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiLamivudine Teva Pharma B.V.
Cod ATCJ05AF05
Substanţălamivudine
ProducătorTeva B.V.  

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Lamivudină Teva Pharma B.V. 150 mg comprimate filmate

Lamivudină Teva Pharma B.V. 300 mg comprimate filmate

2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Lamivudină Teva Pharma B.V. 150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține lamivudină 150 mg

Lamivudină Teva Pharma B.V. 300 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține lamivudină 300 mg

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Lamivudină Teva Pharma B.V. 150 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de formă romboidală, biconvexe, de culoare gri deschis, cu o lungime de aproximativ 14,5 mm și grosime de 7 mm – marcate cu „L 150” și cu linie de rupere pe ambele fețe.

Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.

Lamivudină Teva Pharma B.V. 300 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de formă romboidală, biconvexe, de culoare gri, cu o lungime de aproximativ 18,0 mm și grosime de 8 mm, marcate cu „L 300” pe o față și nemarcate pe cealaltă față.

4.DATE CLINICE

4.1Indicații terapeutice

Lamivudină Teva Pharma B.V. este indicat ca parte componentă a terapiei antiretrovirale combinate pentru tratarea infecției cu virusul imunodeficienței umane (HIV) la adulți și copii.

4.2Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat de către un medic cu experiență în tratarea infecției cu HIV.

Lamivudina este de asemenea disponibilă și sub formă de soluție orală pentru copii cu vârsta de peste trei luni și care cântăresc mai puțin de 14 kg sau pentru pacienții care nu pot înghiți comprimate.

Doze

Adulți, adolescenți și copii (cu greutatea de cel puțin 25 kg)

Doza recomandată de lamivudină este de 300 mg pe zi. Aceasta poate fi administrată fie 150 mg de două ori pe zi, fie 300 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Comprimatul de 300 mg este adecvat doar pentru schema de administrare o dată pe zi.

Copii (cu greutatea mai mică de 25 kg):

Se recomandă pentru Lamivudină Teva Pharma B.V. comprimate, utilizarea metodei de dozaj în funcție de greutatea corporală.

Copii cu greutatea ≥20 kg și <25 kg: Doza recomandată este de 225 mg pe zi. Aceasta poate fi administrată fie ca 75 mg (o jumătate de comprimat de 150 mg) dimineața și 150 mg (un comprimat întreg de 150 mg) seara sau ca 225 mg (un comprimat și jumătate dintr-un comprimat de 150 mg) o dată pe zi.

Copii cu greutatea între 14 kg și <20 kg: Doza recomandată este de 150 mg pe zi. Aceasta poate fi administrată fie ca 75 mg (o jumătate de comprimat de 150 mg) administrat de 2 ori pe zi sau ca 150 mg (un comprimat întreg de 150 mg) o dată pe zi.

Copii cu vârsta începând de la trei luni: Cum pentru această categorie de pacienți nu poate fi asigurată o doză potrivită cu forma farmaceutică de comprimate de 300 mg, este recomandat ca Lamivudină Teva Pharma B.V. 150 mg să fie folosit urmărindu-se instrucțiunile de administrare corespunzătoare.

Copii cu vârsta mai mică de 3 luni: Puținele date disponibile sunt insuficiente pentru a face recomandări specifice cu privire la doză (vezi pct. 5.2).

Pacienții care trec de la schema de administrare de două ori pe zi la schema de administrare o dată pe zi trebuie să ia doza recomandată o dată pe zi (așa cum s-a descris mai sus) la aproximativ 12 ore de la ultima doză zilnică corespunzătoare schemei de administrare de două ori pe zi și apoi să continue să ia doza recomandată o dată pe zi (așa cum s-a descris mai sus) la aproximativ fiecare 24 ore. Când se revine la schema de administrare de două ori pe zi, pacienții trebuie să ia doza zilnică recomandată de două ori pe zi la aproximativ 24 ore de la ultima doză corespunzătoare schemei de administrare o dată pe zi.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici: Nu sunt disponibile date specifice; cu toate acestea, se recomandă atenție deosebită la această categorie de pacienți din cauza modificărilor asociate vârstei, cum sunt scăderea funcției renale și alterarea parametrilor hematologici.

Insuficiență renală: concentrațiile plasmatice de lamivudină sunt crescute la pacienții cu insuficiență renală moderată și severă, datorită scăderii clearance-ului renal. De aceea, la pacienții cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min doza trebuie ajustată, utilizând lamivudină disponibilă sub formă de soluție orală (vezi tabelele).

Recomandări de dozaj – adulți, adolescenți și copii (cu greutatea de cel puțin 25 kg):

Clearance-ul creatininei

Prima doză

Doza de întreținere

(ml/min)

 

 

≥50

300 mg

300 mg o dată pe zi

 

sau

 

 

150 mg

150 mg de două ori pe zi

30-<50

150 mg

150 mg o dată pe zi

<30

Deoarece sunt necesare doze mai mici de 150 mg, se

 

recomandă utilizarea soluției orale

15 la <30

150 mg

100 mg o dată pe zi

5 la <15

150 mg

50 mg o dată pe zi

<5

50 mg

25 mg o dată pe zi

Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea lamivudinei la copiii cu insuficiență renală. Pornind de la ipoteza că clearance-ul creatininei se corelează cu cel al lamivudinei în mod similar la copii și la adulți, se recomandă reducerea dozelor la copiii cu insuficiență renală, în funcție de clearance-ul

creatininei, la fel ca la adulți. Soluția orală 10 mg/ml poate fi formula cea mai potrivită pentru a atinge doza de întreținere recomandată la copii și adolescenți cu insuficiență renală.

Recomandări de dozaj – copii cu vârsta de cel puțin 3 luni și cu greutatea sub 25 kg:

Clearance al

Prima doză

Doza de întreținere

creatininei (ml/min)

 

 

8 mg/kg

8 mg/kg o dată pe zi

 

sau

 

 

4 mg/kg

4 mg/kg de două ori pe zi

30 la <50

4 mg/kg

4 mg/kg o dată pe zi

15 la <30

4 mg/kg

2,6 mg/kg o dată pe zi

5 la <15

4 mg/kg

1,3 mg/kg o dată pe zi

<5

1,3 mg/kg

0,7 mg/kg o dată pe zi

Insuficiență hepatică: datele obținute la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă evidențiază faptul că farmacocinetica lamivudinei nu este influențată în mod semnificativ de disfuncția hepatică. Pe baza acestor date, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă, cu excepția cazurilor în care aceasta este însoțită de insuficiență renală.

Mod de administrare

Lamivudină Teva Pharma B.V. poate fi administrată cu sau fără alimente.

Pentru a se asigura administrarea dozei întregi de medicament, comprimatul(ele) trebuie înghițit(e) întreg(i), fără a fi zdrobit(e).

O altă alternativă pentru pacienții care nu pot înghiți comprimate este sfărâmarea comprimatelor și amestecarea lor cu o cantitate mică de alimente semi-solide sau de lichid, care trebuie consumată imediat (vezi pct. 5.2).

4.3Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la punctul 6.1.

4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Deși s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanțial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Nu este recomandată utilizarea de Lamivudină Teva Pharma B.V. ca monoterapie.

Insuficiență renală: la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al lamivudinei este crescut datorită scăderii clearance-ului renal; de aceea, doza trebuie ajustată (vezi pct. 4.2).

Tripla terapie cu inhibitori nucleozidici: au existat raportări de rate mari de eșec al răspunsului virusologic și apariția rezistenței într-un stadiu precoce, în cazul utilizării lamivudinei în asociere cu tenofovir disoproxil fumarat și abacavir, precum și cu tenofovir disoproxil fumarat și didanozină în cazul administrării o dată pe zi.

Infecții oportuniste: pacienții care primesc Lamivudină Teva Pharma B.V. sau orice alt tratament antiretroviral pot să dezvolte în continuare infecții oportuniste și alte complicații ale infecției HIV, și de aceea, trebuie să rămână sub supravegherea clinică atentă a unui medic cu experiență în tratarea pacienților cu boli asociate infecției cu HIV.

Pancreatită: cazuri de pancreatită au apărut rar. Cu toate acestea, nu este clar dacă astfel de cazuri

s-au datorat tratamentului antiretroviral sau bolii HIV subiacente. Tratamentul cu Lamivudină Teva Pharma B.V. trebuie întrerupt imediat dacă apar semne clinice, simptome sau modificări ale testelor de laborator sugestive pentru diagnosticul de pancreatită.

Disfuncție mitocondrială în urma expunerii in utero: Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncție mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuși la analogi nucleozidici in utero și/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se știe dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă constatări clinice severe de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel național privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecției cu HIV.

Greutate corporală și parametri metabolici: În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creștere a greutății corporale, a concentrației lipidelor plasmatice și a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parțial asociate cu controlul asupra bolii și cu stilul de viață. În cazul creșterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creșterea greutății corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice și a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecției cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Sindromul de reactivare imună: la pacienții infectați cu HIV cu deficiență imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apare o reacție inflamatorie la agenți patogeni oportuniști reziduali sau asimptomatici, care să determine afecțiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacții au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la inițierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecțiile generalizate și/sau localizate cu micobacterii și pneumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și trebuie instituit tratament, dacă acest lucru este necesar. Boli autoimune (cum este boala Graves) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil și aceste evenimente pot apare la câteva luni de la inițierea tratamentului.

Boli hepatice: dacă lamivudina este utilizată concomitent pentru tratamentul infecțiilor cu HIV și VHB, în RCP-ul pentru lamivudină 100 mg sunt disponibile informații suplimentare referitoare la utilizarea lamivudinei în tratamentul hepatitei B.

Pacienții cu hepatită cronică B sau C tratați cu terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut de evenimente adverse hepatice severe și potențial letale. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatită B sau C, vă rugăm să citiți și informațiile despre medicament aferente acestor medicamente.

Dacă se întrerupe administrarea de Lamivudină Teva Pharma B.V. la pacienții care au și infecție cu virusul hepatitic B, se recomandă monitorizarea periodică a testelor funcției hepatice și a markerilor de replicare virală VHB, deoarece întreruperea lamivudinei poate duce la o exacerbare acută a hepatitei (vezi RCP-ul pentru lamivudină 100 mg).

Pacienții cu disfuncții hepatice preexistente, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvență crescută a anomaliilor funcționale hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate și trebuie monitorizați în conformitate cu recomandările standard de practică medicală. Dacă la acești pacienți există dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.8).

Osteonecroză: cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienții cu boală HIV avansată și/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienții trebuie îndrumați să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mișcare.

Lamivudină Teva Pharma B.V. nu se va administra cu orice alt medicament care conține lamivudină sau emtricitabină (vezi pct. 4.5).

Combinația lamivudină cu cladribină nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Studii privind interacțiunile au fost efectuate numai la adulți.

Probabilitatea interacțiunilor metabolice este mică datorită metabolizării limitate și a legării scăzute de proteinele plasmatice și datorită eliminării aproape complete a medicamentului pe cale renală.

Administrarea de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg a crescut expunerea la lamivudină cu aproximativ 40 %, din cauza trimetoprimului; sulfametoxazolul nu a prezentat interacțiuni. Cu toate acestea, dacă pacientul nu prezintă insuficiență renală, nu este necesară ajustarea dozei de lamivudină (vezi pct. 4.2). Lamivudina nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii trimetoprimului sau a sulfametoxazolului. Când este necesară administrarea concomitentă, pacienții trebuie monitorizați clinic. Administrarea concomitentă de lamivudină și de cotrimoxazol în doze mari pentru tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis carinii (PPC) și al toxoplasmozei trebuie evitată.

Trebuie luată în considerare posibilitatea interacțiunilor cu alte medicamente administrate concomitent, mai ales dacă principala lor cale de eliminare este reprezentată de secreția renală activă prin intermediul sistemului de transport cationic organic, ca de exemplu trimetoprimul. Alte medicamente (de exemplu, ranitidină, cimetidină) sunt eliminate doar parțial prin acest mecanism și s-a demonstrat că nu interacționează cu lamivudina. Analogii nucleozidici (de exemplu, didanozină) asemănători zidovudinei, nu se elimină prin acest mecanism și este puțin probabil să interacționeze cu lamivudina.

În cazul administrării concomitente de zidovudină și lamivudină a fost observată o creștere modestă (28%) a Cmax a zidovudinei, dar expunerea sistemică (ASC) nu a fost modificată semnificativ. Zidovudina nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii lamivudinei (vezi pct. 5.2).

Din cauza asemănărilor, Lamivudină Teva Pharma B.V. nu trebuie administrat concomitent cu alți analogi ai citidinei, cum este emtricitabina. Mai mult decât atât, Lamivudină Teva Pharma B.V. nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conțin lamivudină (vezi pct. 4.4).

In vitro, lamivudina inhibă fosforilarea intracelulară a cladribinei ducând la un risc potențial de pierdere a eficacității cladribinei în caz de asociere, în mediul clinic. Unele descoperiri clinice susțin, de asemenea, o posibilă interacțiune între lamivudină și cladribină. De aceea, utilizarea concomitentă a lamivudinei cu cladribina nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Deoarece metabolizarea lamivudinei nu implică CYP3A, interacțiunile cu medicamentele metabolizate prin intermediul acestui sistem enzimatic (de exemplu, IP) sunt puțin probabile.

4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Ca o regulă generală, când se decide să se utilizeze medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecției cu HIV la gravide și, respectiv, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a virusului

HIV la nou-născut, trebuie să se țină cont de datele obținute din studiile la animale și de experiența clinică la gravide.

Studiile cu lamivudină efectuate la animale au demonstrat că aceasta determină o creștere a morții embrionare precoce la iepuri, dar nu și la șobolani (vezi pct 5.3). La om, s-a demonstrat că apare transferul placentar al lamivudinei.

Mai mult de 1000 de expuneri din primul trimestru și mai mult de 1000 de expuneri din al doilea și al treilea trimestru de sarcină nu au indicat efecte malformative și efecte toxice feto/neonatale. Lamivudină Teva Pharma B.V. poate fi utilizat în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic. Având în vedere datele obținute, riscul de apariție al malformațiilor la om este puțin probabil.

Pentru pacientele infectate concomitent cu virusul hepatitic cărora li se administrează lamivudină și care rămân gravide, trebuie luată în considerare posibilitatea recurenței hepatitei la întreruperea tratamentului cu lamivudină.

Disfuncția mitocondrială

Analogii nucleozidici și nucleotidici au determinat in vitro și in vivo un grad variabil de leziuni mitocondriale. S-a raportat apariția de disfuncții mitocondriale la sugarii expuși in utero și/sau postnatal la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).

Alăptarea

După administrarea pe cale orală, lamivudina a fost eliminată în laptele matern în concentrații similare celor plasmatice. Pe baza rezultatelor observate la mai mult de 200 de perechi mamă/copil tratate pentru HIV, concentrațiile serice de lamivudină la sugarii alăptați de mame tratate pentru HIV sunt foarte mici (<4% din concentrațiile serice materne) și scad progresiv, până la valori nedetectabile când copiii alăptați ajung la vârsta de 24 de săptămâni. Nu există date disponibile privind siguranța administrării de lamivudină la copiii mai mici de 3 luni. Se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu își alăpteze deloc copiii, pentru a evita transmiterea HIV.

Fertilitatea

Studiile la animale au evidențiat că lamivudina nu afectează fertilitatea (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

4.8Reacții adverse

Următoarele reacții adverse au fost raportate în timpul tratamentului cu lamivudină pentru infecția cu HIV.

Reacțiile adverse considerate a avea cel puțin o posibilă relație de cauzalitate cu lamivudina sunt enumerate mai jos în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și frecvența absolută. Frecvența evenimentelor adverse este definită astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tulburări hematologice și limfatice

Mai puțin frecvente: neutropenie și anemie (ambele uneori severe), trombocitopenie. Foarte rare: aplazie pură a seriei eritrocitare.

Tulburări metabolice și de nutriție

Foarte rare: Acidoză lactică.

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: cefalee, insomnie

Foarte rare: neuropatie periferică (sau parestezie).

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Frecvente: tuse, simptome nazale.

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: greață, vărsături, durere abdominală sau crampe, diaree.

Rare: pancreatită, creșteri ale amilazei plasmatice.

Tulburări hepatobiliare

Mai puțin frecvente: creșteri tranzitorii ale enzimelor hepatice (AST, ALT).

Rare: hepatită.

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Frecvente: erupție cutanată tranzitorie, alopecie.

Rare: Angioedem.

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

Frecvente: artralgie, tulburări musculare.

Rare: rabdomioliză.

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Frecvente: fatigabilitate, stare generală de rău, febră.

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creșteri ale greutății corporale, ale concentrațiilor lipidelor plasmatice și ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienții infectați cu HIV cu deficiență imună severă la momentul inițierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacție inflamatorie la infecțiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. Boli autoimune (cum este boala Graves) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil și aceste evenimente pot apare la câteva luni de la inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienții cu factori generali de risc dovediți, infecție cu HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC). Frecvența acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Din 1206 copii și adolescenți infectați cu HIV cu vârsta cuprinsă între 3 luni și 17 ani care au fost înrolați în studiul clinic ARROW (COL105677), 669 au primit abacavir și lamivudină o dată sau de două ori pe zi (vezi pct. 5.1). Nu au fost identificate probleme suplimentare de siguranță la subiecții copii care au primit doza o dată sau de două ori pe zi, comparativ cu adulții.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Administrarea de lamivudină în doze foarte mari în studii de fază acută la animale nu a dus la manifestări de toxicitate la nivelul niciunui organ. Datele disponibile în ceea ce privește consecințele supradozajelor acute la om sunt limitate. Nu s-au înregistrat decese și pacienții și-au revenit. Nu au fost identificate semne sau simptome specifice după supradozaj.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat și, dacă este necesar, va fi administrat tratamentul suportiv standard. Deoarece lamivudina este eliminată prin dializă, hemodializa continuă poate fi utilizată în tratamentul supradozajului, cu toate că acest lucru nu a fost studiat.

5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: analog nucleozidic, codul ATC: J05AF05.

Mecanism de acțiune

Lamivudina este un analog nucleozidic care acționează împotriva virusului imunodeficienței umane (HIV) și a virusului hepatitic B (VHB). Este metabolizată intracelular la forma sa activă, lamivudină 5’-trifosfat. Principalul său mecanism de acțiune este cel de stopare a lanțului în timpul transcripției inverse virale. Derivatul trifosfat are acțiune inhibitorie selectivă asupra replicării HIV-1 și HIV-2 in vitro, fiind, de asemenea, activ împotriva tulpinilor de HIV rezistente la zidovudină întâlnite în clinică. Pentru medicamentele care conțin lamivudină sau alte antiretrovirale, nu au fost evidențiate efecte antagoniste in vitro (substanțe active testate: abacavir, didanozină, nevirapină și zidovudină).

Rezistența

Rezistența HIV-1 la lamivudină implică înlocuirea unui aminoacid la nivelul M184V, în apropierea situsului activ al reverstranscriptazei virale (RT). Această mutantă apare atât in vitro cât și la pacienții cu infecție cu HIV-1 tratați cu terapie antiretrovirală care conține lamivudină. Mutantele M184V prezintă o sensibilitate mult scăzută la lamivudină și capacitate de replicare virală redusă in vitro. Studiile in vitro indică faptul că tulpinile virale rezistente la zidovudină pot deveni sensibile la zidovudină dacă dobândesc în același timp rezistență la lamivudină. Cu toate acestea, semnificația clinică a acestor observații nu este încă bine stabilită.

Datele in vitro tind să sugereze că o continuare a tratamentului cu lamivudină în terapia antiretrovirală, în ciuda apariției mutației M184V, ar putea determina o activitate antiretrovirală reziduală (probabil datorată condiției virale compromise). Semnificația clinică a acestor observații nu este stabilită. Într- adevăr, datele clinice disponibile sunt foarte limitate și împiedică orice concluzie relevantă în acest domeniu. În orice caz, este de preferat inițierea unui tratament cu un INRT la care virusul este sensibil, în locul continuării tratamentului cu lamivudină. De aceea, menținerea terapiei de întreținere cu lamivudină în ciuda apariției mutației M184V trebuie luată în considerare numai în cazul în care niciun alt INRT nu este disponibil.

Rezistența încrucișată dată de M184V RT este limitată pentru medicamentele antiretrovirale din clasa inhibitorilor nucleozidici. Zidovudina și stavudina își păstrează acțiunea antiretrovirală împotriva HIV-1 rezistent la lamivudină. Abacavir își păstrează acțiunea antiretrovirală împotriva HIV-1 rezistent la lamivudină care prezintă doar mutația M184V. Mutantele M184V RT prezintă o scădere de mai puțin de 4 ori a sensibilității la didanozină; semnificația clinică a acestor observații nu este cunoscută. Testarea sensibilității in vitro nu a fost standardizată și rezultatele pot fi variabile în funcție de factorii metodologici.

In vitro, lamivudina prezintă citotoxicitate scăzută față de limfocitele din sângele periferic, față de liniile celulare stabile de limfocite și monocite-macrofage și față de diverse celule progenitoare de la nivelul măduvei osoase hematogene.

Eficacitate și siguranță clinică

În studiile clinice, s-a demonstrat că lamivudina în asociere cu zidovudina reduce încărcarea virală cu HIV-1 și crește numărul celulelor CD4. Datele cu privire la criteriile de evaluare clinică indică faptul că lamivudina în asociere cu zidovudina duce la o reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii și a mortalității.

Dovezile din studiile clinice evidențiază faptul că lamivudina în asociere cu zidovudina întârzie apariția tulpinilor rezistente la zidovudină la pacienții cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu antiretrovirale.

Lamivudina a fost utilizată pe scară largă ca parte componentă a terapiei antiretrovirale combinate împreună cu alte medicamente antiretrovirale din aceeași clasă (INRT) sau din clase diferite (IP, inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptază).

S-a demonstrat că terapia antiretrovirală multiplă conținând și lamivudină este eficace la pacienții cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu antiretrovirale, precum și la pacienții care sunt infectați cu virusuri care conțin mutații M184V.

Relația dintre sensibilitatea HIV la lamivudină in vitro și răspunsul clinic la terapia care conține lamivudină este încă în curs de investigare.

De asemenea, s-a demonstrat că lamivudina în doză de 100 mg o dată pe zi este eficace în tratamentul pacienților adulți cu infecție cronică cu VHB (pentru detalii cu privire la studiile clinice, vezi informațiile de prescriere pentru lamivudină 100 mg). Cu toate acestea, pentru tratamentul infecției cu HIV doar doza zilnică de 300 mg lamivudină (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale) s-a dovedit eficace.

Nu a fost investigată în mod specific administrarea lamivudinei la pacienții cu infecție concomitentă cu VHB.

Administrare o dată pe zi (300 mg o dată pe zi): un studiu clinic a demonstrat non-inferioritatea tratamentului cu lamivudină administrat o dată pe zi, comparativ cu lamivudina administrată de două ori pe zi. Aceste rezultate au fost obținute la o populație de pacienți cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu antiretrovirale, alcătuită, în principal, din pacienți cu infecție cu HIV asimptomatică (stadiul A CDC).

Copii și adolescenți

Într-un studiu randomizat, multicentric, controlat în care au fost incluși pacienți copii și adolescenți infectați cu HIV, a fost realizată o comparație randomizată a schemei de tratament incluzând administrarea de abacavir si lamivudină o dată pe zi comparativ cu de două ori pe zi. În studiul ARROW (COL105677) au fost înrolați 1206 pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între

3 luni și 17 ani, care au primit doze conform recomandărilor dozare-greutate ale ghidului Organizației Mondiale a Sănătății (Terapia antiretrovirală a infecției cu HIV la copii și sugari, 2006). După

36 de săptămâni cu schema de tratament incluzând abacavir și lamivudină administrat de două ori pe zi, 669 subiecți eligibili au fost randomizați fie să continue cu administrarea dozei de două ori pe zi, fie să treacă la administrarea dozei o dată pe zi de abacavir și lamivudină timp de cel puțin

96 de săptămâni. De menționat că la acest studiu nu sunt disponibile date clinice pentru copii cu vârsta mai mică de un an. Rezultatele sunt cuprinse în tabelul de mai jos:

Răspunsul virusologic bazat pe nivelul plasmatic al HIV-1 ARN mai mic de 80 copii/ml la Săptămâna 48 și la Săptămâna 96 în regim de administrare o dată pe zi comparativ cu o administrare de două ori pe zi abacavir + lamivudină în studiul ARROW (analiză observațională)

 

De două ori pe zi

O dată pe zi

 

N (%)

N (%)

Săptămâna 0

(După ≥36 Săptămâni de

Tratament)

Nivel plasmatic HIV-1

250/331 (76)

237/335 (71)

ARN

 

 

<80 c/ml

 

 

Diferența de risc (o dată

-4,8% (95% IÎ -11,5%

la +1,9%), p=0,16

- de două ori pe zi)

 

 

 

Săptămâna 48

 

Nivel plasmatic HIV-1

242/331 (73)

236/330 (72)

ARN

 

 

<80 c/ml

 

 

Diferența de risc (o dată

-1,6% (95% IÎ -8,4%

la +5,2%), p=0,65

- de două ori pe zi)

 

 

 

Săptămâna 96

 

Nivel plasmatic HIV-1

234/326 (72)

230/331 (69)

ARN

 

 

<80 c/ml

 

 

Diferența de risc (o dată

-2,3% (95% IÎ -9,3%

la +4,7%), p=0,52

- de două ori pe zi)

 

 

Într-un studiu de farmacocinetică (PENTA 15), patru subiecți cu vârsta mai mică de 12 luni, controlați virusologic, care primeau abacavir și lamivudină soluție orală de două ori pe zi au schimbat schema de tratament la o dată pe zi. Trei subiecți au avut încărcătura virală nedetectabilă și unul a avut ARN – HIV de 900 copii/ml în săptămâna 48. Nu au fost observate probleme de siguranță la acești subiecți.

Potrivit pragului pre-specificat de non-inferioritate de -12% a fost demonstrată non-inferioritatea grupului căruia i s-a administrat abacavir + lamivudină o dată pe zi față de cel căruia i s-a administrat de două ori pe zi, pentru obiectivul primar proporție de pacienți cu încărcătură virală <80 c/ml la săptămâna 48, cât și la săptămâna 96 (obiectiv secundar), precum și pentru toate celelalte praguri testate (<200 c/ml, <400 c/ml, <1000 c/ml), toate încadrându-se în această marjă de non-inferioritate. Analizele subgrupului testat pentru eterogenitate o dată pe zi comparativ cu de două ori pe zi nu au demonstrat diferențe semnificative în funcție de sex, vârstă sau încărcătura virală la randomizare. Concluziile sprijină non-inferioritatea indiferent de metoda de analiză.

5.2Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Lamivudina este bine absorbită din tractul gastro-intestinal și biodisponibilitatea lamivudinei administrată oral la adulți este în mod normal între 80 și 85%. După administrarea pe cale orală, timpul mediu (tmax) de atingere a concentrațiilor plasmatice maxime (Cmax) este de aproximativ o oră. Pe baza datelor obținute dintr-un studiu la voluntari sănătoși, la doza terapeutică de 150 mg de două ori pe zi, valorile medii (CV) ale Cmax și Cmin la starea de echilibru pentru lamivudină sunt de 1,2 μg/ml (24%), respectiv 0,09 μg/ml (27%). Valoarea medie (CV) a ASC după un interval între administrări de

12 ore este de 4,7 μgoră/ml (18%). La doza terapeutică de 300 mg o dată pe zi, valorile medii (CV)

ale Cmax și Cmin la starea de echilibru și ASC pe 24 de ore sunt de 2,0 μg/ml (26%), 0,04 μg/ml (34%), respectiv, 8,9 μgoră/ml (21%).

Doza de 150 mg este bioechivalentă și proporțională cu cea de 300 mg în ceea ce privește ASC, Cmax și tmax. Administrarea comprimatelor de lamivudină este bioechivalentă cu lamivudină soluție orală cu

privire la ASC și Cmax la adulți. Au fost observate diferențe de absorbție între adulți și copii și adolescenți (vezi Grupe speciale de pacienți).

Administrarea lamivudinei împreună cu alimente duce la o prelungire a tmax și la o Cmax mai mică (scade cu 47%). Cu toate acestea, gradul de absorbție al lamivudinei (pe baza ASC) nu a fost influențat.

Administrarea comprimatelor sfărâmate, cu o cantitate mică de alimente semi-solide sau lichide, nu ar fi de așteptat să aibă un impact asupra calității farmaceutice, și, prin urmare, nu se așteaptă să se modifice efectul clinic. Această concluzie se bazează pe proprietățile fizico-chimice și datele de farmacocinetică, presupunând că pacientul zdrobește și utilizează 100% din comprimat și îl înghite imediat.

Administrarea concomitentă de zidovudină a dus la o creștere cu 13% a expunerii la zidovudină și la o creștere cu 28% a concentrațiilor plasmatice maxime. Se consideră că acest lucru nu are semnificație pentru siguranța pacientului și, de aceea, nu sunt necesare ajustări ale dozelor.

Distribuție

În urma studiilor cu administrare intravenoasă, volumul mediu de distribuție este de 1,3 l/kg. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare observat este între 5 și 7 ore. Clearance-ul plasmatic mediu de lamivudină este de aproximativ 0,32 l/oră și kg, clearance-ul fiind preponderent renal (>70%) prin intermediul sistemului cationic organic de transport.

Lamivudina prezintă o farmacocinetică liniară pentru intervalul de doze utilizate în terapie și se leagă puțin de proteinele plasmatice, în principal de albumină (<16%-36% de albumina plasmatică în studiile in vitro).

Date limitate evidențiază faptul că lamivudina pătrunde în sistemul nervos central, ajungând în lichidul cefalorahidian (LCR). Valoarea medie a raportului concentrațiilor de lamivudină din LCR/ plasmă la 2-4 ore după administrarea pe cale orală a fost de aproximativ 0,12. Gradul real de pătrundere la nivelul sistemului nervos central și relația cu eficacitatea clinică nu sunt cunoscute.

Metabolizare

Forma activă, derivatul trifosfat al lamivudinei intracelular, are, în celulă, un timp de înjumătățire mai mare (între 16 și 19 ore) comparativ cu timpul de înjumătățire plasmatică al lamivudinei (între 5 și

7 ore). La 60 de voluntari adulți sănătoși, administrarea de lamivudină 300 mg o dată pe zi a prezentat o farmacocinetică echivalentă la starea de echilibru cu cea a administrării de lamivudină 150 mg de două ori pe zi, în ceea ce privește ASC24 și Cmax a derivatului trifosfat intracelular.

Lamivudina este eliminată, în principal, pe cale renală, sub formă nemodificată. Probabilitatea interacțiunilor metabolice ale lamivudinei cu alte medicamente este redusă, datorită gradului mic de metabolizare hepatică (5-10%) și legării în proporție mică de proteinele plasmatice.

Eliminare

Studiile efectuate la pacienții cu insuficiență renală evidențiază faptul că eliminarea lamivudinei este influențată de disfuncția renală. Regimul de administrare recomandat la pacienții cu clearance-ul creatininei mai mic de 50 ml/min este prezentat la punctul referitor la doze (vezi pct. 4.2).

Interacțiunea cu trimetoprimul, un constituent al co-trimoxazol, determină o creștere cu 40% a expunerii la lamivudină, la doze terapeutice. Acest lucru nu necesită ajustarea dozelor, cu excepția cazului în care pacientul are, de asemenea, și insuficiență renală (vezi pct. 4.5 și 4.2). Administrarea concomitentă de co-trimoxazol și lamivudină la pacienții cu insuficiență renală trebuie atent evaluată.

Grupe speciale de pacienți

Copii: Biodisponibilitatea absolută a lamivudinei (aproximativ 58-66%) este mai scăzută la copiii cu vârsta sub 12 ani. La copii, administrarea comprimatelor a dus la valori mai crescute ale ASC și Cmax

0-24

de lamivudină în plasmă decât soluția orală. Copiii care au primit soluție orală de lamivudină conform regimului de dozare recomandat obțin un nivel plasmatic al lamivudinei în intervalul de valori observate la adulți. Copiii cărora li s-au administrat comprimate orale de lamivudină conform regimului de dozare recomandat obțin un nivel al lamivudinei plasmatice mai mare decât copiii care au primit soluție orală, pentru că dozele în mg/kg administrate în cazul comprimatelor sunt mai mari decât în cazul soluției și comprimatele au o biodisponibilitate mai mare (vezi pct. 4.2). Studii farmacocinetice efectuate la populația pediatrică atât cu soluția orală, cât și cu comprimatele au demonstrat că administrarea o dată pe zi asigură o valoare a ASC echivalentă cu două doze zilnice ale aceleiași doze zilnice totale.

Datele cu privire la farmacocinetică la pacienții cu vârsta sub trei luni sunt limitate. La nou-născuți cu vârsta de o săptămână, clearance-ul lamivudinei administrate oral a fost scăzut în comparație cu cel al copiilor și acest lucru se datorează probabil imaturității funcției renale și absorbției variabile. De aceea, pentru obținerea unei expuneri similare cu cea de la adulți, doza potrivită pentru nou-născuți este de 4 mg/kg și zi. Estimările filtrării glomerulare sugerează că pentru obținerea unor expuneri similare la adulți și copii, doza potrivită la copii cu vârsta mai mare de șase săptămâni ar putea fi de 8 mg/kg și zi.

Datele farmacocinetice au fost obținute din 3 studii farmacocinetice (PENTA 13, PENTA 15 și substudiul ARROW PK) efectuate la copii sub 12 ani. Datele sunt afișate în tabelul de mai jos:

Rezumatul nivelului plasmatic al Lamivudinei la echilibru ASC (0-24) (μg•h/ml) și statistici comparațive pentru administrarea orală o dată și de două ori pe zi, în 3 studii

 

 

Lamivudină

Lamivudină

O doză

Studiul

Vârsta

8 mg/kg,

4 mg/kg,

comparativ cu

 

 

administrare o

administrare de

două doze pe zi

 

 

dată pe zi

două ori pe zi

Raport medie

 

 

Media

Media

GLS (IÎ 90%)

 

 

geometrică

geometrică

 

 

 

(IÎ 95%)

(IÎ 95%)

 

ARROW PK

3-12 ani (N=35)

13,0

12,0

1,09

Substudiu

 

(11,4;14,9)

(10,7; 13,4)

(0,979;1,20)

Part 1

 

 

 

 

PENTA 13

2-12 ani (N=19)

9,80

8,88

1,12

 

 

(8,64;11,1)

(7,67; 10,3)

(1,03; 1,21)

PENTA 15

3-36 luni (N=17)

8,66

9,48

0,91

 

 

(7,46; 10,1)

(7,89; 11,40)

(0,79; 1,06)

În studiul PENTA 15, media geometrică a ASC(0-24) (IÎ 95%) a concentrației plasmatice de lamivudină corespunzătoare celor patru subiecți cu vârsta sub 12 luni care trec de la o schemă de administrare de două ori pe zi la o dată pe zi (vezi pct. 5.1) este de 10,31 (6,26, 17,0) μg•h/ml în cazul administrării o dată pe zi și 9,24 (4,66, 18,3) μg•h/ml) în cazul administrării de două ori pe zi.

Sarcina: După administrarea orală, farmacocinetica lamivudinei în ultima parte a sarcinii a fost similară cu cea de la femeile care nu sunt gravide.

5.3Date preclinice de siguranță

Administrarea de lamivudină în doze mari în cadrul studiilor de toxicitate la animale nu a fost asociată cu niciun efect toxic major asupra vreunui organ. La administrarea celor mai mari doze, s-au observat efecte minore asupra indicatorilor funcției renale și hepatice, însoțite de scăderea ocazională a greutății ficatului. Efectele semnificative clinic observate au fost scăderea numărului de hematii și neutropenia.

Lamivudina nu a fost mutagenă în testele bacteriene, dar asemenea multor analogi nucleozidici, a prezentat activitate la un test citogenetic in vitro și la testul pe limfomul de șoarece. Lamivudina nu a

prezentat genotoxicitate in vivo la doze care au determinat concentrații plasmatice de aproximativ 40-50 ori mai mari decât concentrațiile plasmatice care sunt de așteptat în clinică. Deoarece activitatea mutagenă in vitro a lamivudinei nu a putut fi confirmată prin teste in vivo, s-a concluzionat că lamivudina nu reprezintă un pericol din punct de vedere al genotoxicității pentru pacienții cărora li se administrează acest tratament.

Un studiu de genotoxicitate transplacentară efectuat la maimuțe a comparat zidovudina administrată ca monoterapie cu administrarea concomitentă de zidovudină și lamivudină la expuneri echivalente cu cele de la om. Studiul a demonstrat că fetușii expuși in utero la asocierea lamivudinei și zidovudinei, au prezentat un grad mai mare de încorporare a analogilor nucleozidici în ADN, la nivelul mai multor organe fetale și a evidențiat o scurtare mai mare a telomerilor comparativ cu cei expuși doar la zidovudină. Semnificația clinică a acestor observații nu este cunoscută.

Studiile de carcinogenitate pe termen lung efectuate la șobolani și șoareci nu au evidențiat niciun potențial carcinogen relevant pentru om.

Un studiu de fertilitate efectuat la șobolani a evidențiat că lamivudina nu are efecte asupra fertilității masculine sau feminine.

6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Celuloză microcristalină

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului

Hipromeloză 3cP

Hipromeloză 6cP

Dioxid de titan

Macrogol 400

Polisorbat 80

Oxid galben de fer

Oxid negru de fer

6.2Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani

6.4Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale pentru păstrare.

6.5Natura și conținutul ambalajului

Blistere

Blistere de culoare albă, opace, din PVC/PVdC-Al.

Cutii cu 20, 30, 60, 80, 90, 100 sau 500 comprimate filmate.

Flacoane pentru comprimate

Flacoane pentru comprimate, din PEÎD, de culoare albă, opace, cu capac cu filet, din polietilenă, de culoare albă, opac și sistem de închidere securizat pentru copii, cu sigiliu de inducție.

Lamivudină Teva Pharma B.V. 150 mg comprimate filmate: flacon a 50 ml cu 60 comprimate filmate. Lamivudină Teva Pharma B.V. 300 mg comprimate filmate: flacon a 60 ml cu 30 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale la eliminare.

7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Olanda

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Lamivudină Teva Pharma B.V. 150 mg comprimate filmate

EU/1/09/596/001

20 comprimate (blister)

EU/1/09/596/002

30 comprimate (blister)

EU/1/09/596/003

60 comprimate (blister)

EU/1/09/596/004

90 comprimate (blister)

EU/1/09/596/005

100 comprimate (blister)

EU/1/09/596/006

500 comprimate (blister)

EU/1/09/596/007

60 comprimate (flacon)

EU/1/09/596/015

80 comprimate (blister)

Lamivudină Teva Pharma B.V. 300 mg comprimate filmate

EU/1/09/596/008

20 comprimate (blister)

EU/1/09/596/009

30 comprimate (blister)

EU/1/09/596/010

60 comprimate (blister)

EU/1/09/596/011

90 comprimate (blister)

EU/1/09/596/012

100 comprimate (blister)

EU/1/09/596/013

500 comprimate (blister)

EU/1/09/596/014

30 comprimate (flacon)

EU/1/09/596/016

80 comprimate (blister)

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 10 decembrie 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 11 septembrie 2014

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA}

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate