Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Selectaţi limba site-ului

Lamivudine Teva (lamivudine) – Rezumatul caracteristicilor produsului - J05AF05

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiLamivudine Teva
Cod ATCJ05AF05
Substanţălamivudine
ProducătorTeva B.V.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Lamivudină Teva 100 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine lamivudină 100 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimat filmat de culoare portocalie, cu formă de capsulă biconvexă - gravat cu “L 100” pe o faţă şi neted pe cealaltă faţă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Lamivudină Teva este indicat pentru tratamentul hepatitei cronice de tip B la adulţii cu:

boală hepatică compensată cu replicare virală activă dovedită, nivele serice de alanin- aminotransferază (ALT) persistent crescute şi dovezi histologice de inflamaţie hepatică activă şi/ sau fibroză. Iniţierea tratamentului cu lamivudină trebuie luată în considerare doar atunci când utilizarea unui medicament antiviral alternativ cu o barieră genetică de rezistenţă mai mare nu este disponibil sau adecvat (vezi pct. 5.1)

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Lamivudină Teva trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratarea hepatitei cronice de tip B.

Doze

Adulţi

Doza recomandată de Lamivudină Teva este de 100 mg o dată pe zi.

Durata tratamentului

Durata optimă a tratamentului este necunoscută.

La pacienţii cu hepatită cronică de tip B (HCB) cu AgHBe pozitiv, neînsoțită de ciroză, tratamentul trebuie continuat timp de cel puţin 6-12 luni după ce obţinerea seroconversiei AgHBe (dispariţia AgHBe şi ADN VHB, cu detectare de AcHBe) a fost confirmată, pentru a limita riscul recăderii virusologice, până la seroconversia Ag HBs sau până la pierderea eficacității (vezi pct.4.4). După întreruperea tratamentului, valorile serice ale ADN VHB și ALT trebuie monitorizate periodic pentru a detecta orice recădere virusologică tardivă.

La pacienţii cu HCB cu AgHBe negativ (forma pre-core mutantă), neînsoțită de ciroză, tratamentul trebuie administrat cel puțin până la seroconversia Ag HBs sau până când există dovezi ale pierderii

eficacităţii. În cazul tratamentului prelungit, se recomandă evaluări periodice pentru a confirma că terapia selectată este potrivită pentru pacient

La pacienţii cu ciroză şi la pacienţii cu transplant hepatic, nu se recomandă oprirea tratamentului. (vezi pct. 5.1).

Dacă se opreşte tratamentul cu lamivudină, pacienţii trebuie monitorizaţi periodic pentru a evidenţia apariţia hepatitei recurente (vezi pct. 4.4).

Rezistenţa clinică

La pacienţii cu HCB cu AgHBe pozitiv sau cu AgHBe negativ, dezvoltarea mutantei YMDD (tirozină- metionină-aspartat-aspartat) a VHB poate duce la un răspuns terapeutic diminuat la lamivudină, indicat printr-o creştere a nivelelor de ADN VHB şi ALT faţă de cele anterioare din cursul tratamentului. În scopul de a reduce riscul de apariţie a rezistenţei la pacienţii la care s-a administrat lamivudină în monoterapie, poate fi luată în considerare o modificare a tratamentului dacă ADN-ul VHB seric rămâne detectabil la sau peste 24 de săptămâni de tratament. La pacienţii cu mutanta YMDD a VHB, trebuie luată în considerare adăugarea unui medicament alternativ fără rezistenţă încrucişată la lamivudină

Pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie HIV asociată cărora li se administrează sau urmează să li se administreze tratament cu lamivudină sau combinaţia lamivudină-zidovudină, trebuie menţinută doza de lamivudină prescrisă pentru infecţia cu HIV (care este, de obicei, de 150 mg de 2 ori pe zi în combinaţie cu alte antiretrovirale).

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Concentraţiile serice de lamivudină (ASC) sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă, din cauza scăderii clearance-ului renal. Din acest motiv, doza trebuie scăzută la pacienţii cu clearance al creatininei <50 ml/minut. Lamivudină Teva nu trebuie recomandată pacienţilor care necesită administrarea unor doze mai mici de 100 mg.

Datele disponibile de la pacienţii cu hemodializă intermitentă (pentru mai puţin de sau egal cu 4 ore de dializă de 2-3 ori pe săptămână) indică faptul că, după reducerea dozelor iniţiale de lamivudină în scopul ajustării lor în funcţie de clearance-ul creatininei pacientului, nu mai sunt necesare alte ajustări de doze pe perioada efectuării dializei.

Insuficienţă hepatică

Datele obţinute de la pacienţi cu insuficienţă hepatică, inclusiv cei cu boală hepatică în stadiul terminal aflaţi pe lista de aşteptare pentru transplant, evidenţiază faptul că farmacocinetica lamivudinei nu este influenţată semnificativ de disfuncţia hepatică. În baza acestor date, nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu funcţie hepatică afectată, decât dacă aceasta este asociată cu afectarea funcţiei renale.

Vârstnici

La vârstnici, înaintarea în vârstă însoţită de declinul funcţiei renale nu a avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii la lamivudină, cu excepţia pacienţilor cu clearance-ul creatininei ˂ 50 ml/min.

Copii şi adolescenţi

Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea Lamivudină Teva la sugari, copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.4 şi 5.1, dar nu se pot face recomandări cu privire la doze.

Mod de administrare

Administrare orală.

Lamivudină Teva poate fi luat cu sau fără alimente.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la lamivudină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Acidoză lactică şi hepatomegalie severă însoţită de steatoză

În cazul utilizării de analogi nucleozidici au fost raportate cazuri de acidoză lactică (în absenţa hipoxemiei), uneori letale, de obicei asociate cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică. Deoarece lamivudina este un analog nucleozidic, acest risc nu poate fi exclus. Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt dacă se observă creşterea rapidă a valorilor transaminazelor hepatice, hepatomegalie progresivă sau acidoză lactică/metabolică de etiologie necunoscută. Simptome digestive benigne, ca de exemplu greaţă, vărsături şi dureri abdominale pot indica apariţia acidozei lactice. Cazuri severe, uneori cu final letal, au fost asociate cu pancreatită, insuficienţă hepatică/steatoză hepatică, insuficienţă renală şi niveluri mai mari ale lactatului seric. Analogii nucleozidici vor fi administraţi cu prudenţă la orice pacient (în special femei obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau alţi factori cunoscuţi de risc pentru boală hepatică sau steatoză hepatică (incluzând anumite medicamente şi alcool). Pacienţii co-infectaţi cu virusul hepatitic C, şi sub tratament cu interferon alfa şi ribavirină, pot constitui o categorie de risc aparte. Aceşti pacienţi vor fi monitorizaţi îndeaproape.

Exacerbarea hepatitelor

Exacerbări în timpul tratamentului

Exacerbările spontane în hepatita cronică de tip B sunt relativ frecvente şi se caracterizează prin creşteri tranzitorii ale concentraţiilor serice de ALT. După iniţierea terapiei antivirale, concentraţiile serice ALT pot creşte la unii pacienţi în timp ce nivelul seric ADN VHB scade. La pacienţii cu boală hepatică compensată, aceste creşteri ale concentraţiei serice ALT, în general, nu au fost însoţite de o creştere a concentraţiilor serice de bilirubină sau de semne ale decompensării hepatice.

În cazul terapiei prelungite, s-a identificat apariţia unor subpopulaţii virale de VHB cu susceptibilitate redusă la lamivudină (mutanta YMDD a VHB). La unii pacienţi, apariţia mutantei YMDD a VHB poate duce la exacerbarea hepatitei, decelabilă în principal prin creşterea concentraţiilor serice de ALT şi reapariţia ADN VHB (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu mutanta YMDD a VHB, trebuie luată în considerare adăugarea unui medicament secundar fără rezistenţă încrucişată la lamivudină (vezi pct. 5.1).

Exacerbări după întreruperea tratamentului

Exacerbarea acută a hepatitei a fost observată la pacienţii care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B si este diagnosticată în principal prin creşterea concentraţiilor serice ale ALT şi reapariţia ADN VHB. În studiile clinice controlate de fază III, fără urmărire activă a tratamentului, incidenţa creşterilor ALT post- tratament (mai mare de 3 ori decât valoarea iniţială) a fost mai mare la pacienţii trataţi cu lamivudină (21%), comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (8%). Cu toate acestea, procentul de pacienţi care au avut creşteri post-tratament asociate cu creşteri ale bilirubinei, a fost mic şi similar în ambele grupuri de tratament (vezi tabelul 3 de la pct. 5.1). Pentru pacienţii trataţi cu lamivudină, majoritatea creşterilor ALT post-tratament, au avut loc între 8 şi 12 săptămâni post-tratament. Cele mai multe evenimente au fost autolimitative, însă s-au înregistrat şi câteva cazuri letale. În cazul întreruperii administrării Lamivudină Teva, pacienţii trebuie monitorizaţi periodic atât clinic, cât şi prin evaluarea testelor funcţionale hepatice serice (concentraţiile de ALT şi de bilirubină), timp de cel puţin patru luni, iar apoi, în funcţie de indicaţiile clinice.

Primitorii unui transplant prezintă un risc mai mare din cauza replicării virale active. Din cauza funcţiei hepatice la limită a acestor pacienţi, reactivarea hepatitei la întreruperea administrării lamivudinei sau

lipsa de eficacitate în timpul tratamentului poate induce decompensări severe şi chiar letale. La aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi parametrii clinici, virali şi serologici asociaţi cu hepatita B, funcţia hepatică şi renală şi răspunsul antiviral din timpul tratamentului (cel puţin lunar) şi, dacă tratamentul este întrerupt indiferent de motiv, timp de încă cel puţin 6 luni după tratament. Parametrii de laborator care trebuie monitorizaţi trebuie să includă (cel puţin) concentraţia serică a ALT, bilirubina, albumina, azotul ureic sanguin, creatinina şi statusul virusologic: concentraţiile de antigen / anticorpi VHB şi ADN VHB seric, dacă este posibil. Pacienţii care prezintă semne de insuficienţă hepatică în timpul tratamentului sau după tratament trebuie monitorizaţi mai frecvent, în funcţie de caz.

În cazul pacienţilor la care apar manifestări de hepatită recurentă după tratament nu există suficiente date referitoare la beneficiile reînceperii tratamentului cu lamivudină.

Disfuncţie mitocondrială

A fost demonstrat, in vitro şi in vivo, că analogii nucleotidici şi nucleozidici provoacă afectări mitocondriale în proporţii variate. Au fost raportate disfuncţii mitocondriale la copii expuşi in utero şi/sau post-natal analogilor nucleozidici. Principalele reacţii adverse semnalate au fost tulburări hematologice (anemie, neutropenie), tulburări metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Au fost raportate şi anumite tulburări neurologice cu debut întârziat (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Aceste tulburări neurologice pot fi tranzitorii sau permanente. Orice copil expus in utero la analogi nucleotidici şi nucleozidici, trebuie să beneficieze de urmărire clinică şi de laborator, şi trebuie investigat amănunţit pentru o posibilă disfuncţie mitocondrială, în cazul în care prezintă semne şi simptome relevante.

Copii şi adolescenţi

Lamivudina a fost administrată la copii (cu vârsta de 2 ani şi peste doi ani) şi adolescenţi cu hepatită cronică de tip B compensată. Cu toate acestea, din cauza datelor limitate, la această populaţie de pacienţi nu este recomandată în prezent administrarea lamivudinei (vezi pct. 5.1).

Hepatita Delta sau hepatita C

Nu s-a stabilit eficacitatea lamivudinei la pacienţii cu infecţie concomitentă cu virus hepatitic Delta sau hepatitic C. Se recomandă prudenţă în administrare.

Terapia imunosupresoare

Există date limitate referitoare la utilizarea lamivudinei la pacienţii cu AgHBe negativ (mutanta pre-core) şi la cei cu terapie imunosupresoare concomitentă, inclusiv chimioterapie anticanceroasă. Lamivudina trebuie administrată cu prudenţă la aceşti pacienţi.

Monitorizare

Pe durata tratamentului cu Lamivudină Teva, pacienţii trebuie monitorizaţi regulat. Concentraţiile serice de ALT şi ADN VHB trebuie monitorizate la interval de 3 luni, iar la pacienţii AgHBe pozitiv trebuie evaluat la fiecare 6 luni.

Infecţie HIV asociată

La pacienţii cu infecţie HIV asociată şi cărora li se administrează în prezent sau urmează să li se administreze tratament cu lamivudină sau cu asocierea lamivudină-zidovudină, trebuie păstrată doza de lamivudină prescrisă pentru tratamentul infecţiei HIV (de obicei 150 mg de două ori pe zi, în asociere cu alte antiretrovirale). La pacienţii cu infecţie HIV asociată, care nu necesită terapie antiretrovirală, există un risc de apariţie a mutantelor HIV în cazul utilizării monoterapiei cu lamivudină pentru tratamentul hepatitei cronice de tip B.

Transmiterea hepatitei B

Nu există informaţii disponibile referitoare la transmiterea materno-fetală a virusului hepatitic B la femeile însărcinate cărora li se administrează tratament cu lamivudină. Trebuie respectate procedurile standard de imunizare recomandate împotriva virusului hepatitic B la copii.

Pacienţii trebuie avertizaţi că nu s-a demonstrat că terapia cu lamivudină ar reduce riscul transmiterii virusului hepatitic B la alte persoane şi, prin urmare, trebuie în continuare luate măsurile de protecţie corespunzătoare.

Pe durata tratamentului cu Lamivudină Teva nu se va administra cu orice alt medicament ce conţine lamivudină sau emtricitabină (vezi pct. 4.5).

Combinaţia lamivudină cu cladribină nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile privind interacţiunile au fost efectuate numai pentru adulţi.

Probabilitatea interacţiunilor metabolice este redusă datorită metabolizării limitate şi a legării scăzute de proteinele plasmatice precum şi eliminării aproape complete pe cale renală a medicamentului sub formă nemodificată.

Lamivudina este eliminată preponderent prin secreţie cationică organică activă. Trebuie luate în considerare interacţiunile cu alte medicamente administrate concomitent, mai ales dacă principala cale de eliminare a acestora o reprezintă secreţia renală activă prin intermediul sistemului de transport cationic organic, ca de exemplu trimetoprimul. Alte medicamente (de exemplu ranitidina, cimetidina) sunt eliminate doar parţial prin acest mecanism şi s-a demonstrat că nu interacţionează cu lamivudina.

Este improbabil ca substanţele care sunt eliminate predominant prin intermediul sistemului de transport anionic organic sau prin filtrare glomerulară să prezinte interacţiuni semnificative clinic cu lamivudina. Administrarea de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg a crescut expunerea la lamivudină cu aproximativ 40 %. Lamivudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii trimetoprimului sau a sulfametoxazolului. Cu toate acestea, dacă pacientul nu prezintă insuficienţă renală, nu este necesară ajustarea dozei de lamivudină.

În cazul administrării zidovudinei împreună cu lamivudină s-a observat creşterea modestă (28 %) a Cmax a zidovudinei, dar expunerea globală (ASC) nu a fost modificată semnificativ. Zidovudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii lamivudinei (vezi pct. 5.2).

Lamivudina nu prezintă interacţiuni farmacocinetice cu alfa-interferonul în cazul administrării concomitente a celor două medicamente. Nu s-au observat interacţiuni negative semnificative clinic la pacienţii care primesc lamivudină concomitent cu medicamente imunosupresoare utilizate în mod obişnuit (de exemplu ciclosporina A). Cu toate acestea, nu s-au efectuat studii adecvate privind interacţiunile.

Emtricitabină

Datorită asemănărilor, Lamivudină Teva nu trebuie administrat concomitent cu alţi analogi ai citidinei, cum ar fi emtricitabina. Mai mult decât atât, Lamivudină Teva nu trebuie administrat cu niciun alt medicament care conţine lamivudină (vezi pct. 4.4).

Clabridină

In vitro, lamivudina inhibă fosforilarea intracelulară a cladribinei ducând la un potenţial risc de pierdere a eficacităţii cladribinei în caz de asociere, în mediul clinic. Unele descoperiri clinice susţin, de asemenea, o posibilă interacţiune între lamivudină și cladribină. De aceea, utilizarea concomitentă a lamivudinei cu cladribina nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Un set amplu de date privind femeile gravide (mai mult de 1000 de expuneri) nu a indicat toxicitate malformativă. Lamivudină Teva poate fi folosit în timpul sarcinii, dacă utilizarea clinică este justificată.

Pentru pacientele care ramân gravide în cursul tratamentului cu lamivudină, trebuie avută în vedere o posibilă reapariţie a hepatitei în momentul încetării tratamentului cu lamivudină.

Alăptarea

Pe baza rezultatelor observate la mai mult de 200 de perechi mamă/copil tratate pentru HIV, concentraţiile serice de lamivudină la sugarii alăptaţi de mame tratate pentru HIV sunt foarte mici (mai puţin de 4% din concentraţiile serice materne) şi scad progresiv, până la valori nedetectabile când copiii alăptaţi ajung la vârsta de 24 de săptămâni. Valoarea totală a lamivudinei ingerată de un copil alăptat este foarte scăzută şi, prin urmare, este probabil să conducă la expuneri care să exercite un efect antiviral sub nivelul optim. Hepatita B maternă nu este o contraindicaţie pentru alăptarea nou-născutului, dacă acesta este tratat în mod adecvat pentru prevenirea hepatitei B la naştere, şi nu există nicio dovadă că concentraţia scăzută de lamivudină în laptele uman conduce la reacţii adverse la copiii alăptaţi. Prin urmare, la mamele cărora li se administrează lamivudină pentru VHB se poate lua în considerare alăptarea, ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului pentru femeie. În cazul în care există transmitere maternă a VHB, în ciuda profilaxiei adecvate, trebuie luată în considerare întreruperea alăptării, pentru a reduce riscul apariţiei de mutanţi rezistenţi la lamivudină, la sugar

Fertilitatea

Studiile de reproducere efectuate la animale nu au arătat niciun efect asupra fertilităţii masculului sau a femelei (vezi pct. 5.3).

Disfuncţie mitocondrială:

A fost demonstrat, in vitro şi in vivo, că analogii nucleotidici şi nucleozidici provoacă afectări mitocondriale în proporţii variate. Au fost raportate disfuncţii mitocondriale la copii expuşi in utero sau/şi post-natal analogilor nucleozidici.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii trebuie informaţi că în timpul tratamentului cu lamivudină au fost raportate stare generală de rău şi oboseală. Atunci când se ia în considerare capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, trebuie avută în vedere starea clinică a pacientului şi profilul reacţiilor adverse ale lamivudinei.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Incidenţa reacțiilor adverse şi a anomaliilor de laborator (cu excepţia creşterilor ALT şi CPK, vezi mai jos) au fost similare la pacienţii care au primit placebo şi cei cu lamivudină. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost starea de rău şi astenia, infecţiile de tract respirator, disconfortul la nivelul gâtului şi amigdalelor, cefaleea, disconfortul şi durerea abdominală, greaţa, vărsăturile şi diareea.

Lista reacţiilor adverse în format tabelar

Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe sisteme şi organe şi de frecvenţă. Au fost luate în considerare doar acele reacţii adverse considerate a avea cel puţin o relaţie de cauzalitate posibilă cu lamivudina. Frecvenţa este definită astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Categoriile de frecvenţă atribuite reacţiilor adverse se bazează în principal pe experienţa din studiile clinice care includ un total de 1171 de pacienţi cu hepatită cronică de tip B la care s-a administrat lamivudină de 100 mg.

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvenţă necunoscută

Trombocitopenie

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Rare

Angioedem

Tulburări hepatobiliare

 

Foarte frecvente

Creşteri ale ALT (vezi pct. 4.4).

Exacerbarea hepatitelor, decelabilă în principal prin creşterea concentraţiilor serice de ALT, a fost raportată în timpul tratamentului şi după oprirea administrării lamivudinei. Cele mai multe evenimente au fost autolimitante, însă s-au înregistrat foarte rar şi cazuri letale (vezi pct.4.4).

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente

Eritem, prurit

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

Frecvente

Creşteri ale CPK

Frecvente

Tulburări musculare, inclusiv mialgii şi

 

crampe*.

Frecvenţă necunoscută

Rabdomioliză

* În studiile clinice de fază III, frecvenţa observată în grupul de tratament cu lamivudină nu a fost mai mare decât cea observată în grupul placebo.

Copii şi adolescenţi

Având în vedere datele limitate privind administrarea la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, nu au fost identificate date noi de siguranţă comparativ cu administrarea la adulţi.

Grupe speciale de pacienţi

La pacienţii cu infecţie HIV, au fost raportate cazuri de pancreatită şi neuropatie periferică (sau parestezii). La pacienţii cu hepatită cronică de tip B nu s-a observat nici o diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa acestor evenimente între lotul de pacienţi trataţi cu placebo şi lotul de pacienţi trataţi cu lamivudină.

La pacienţii cu HIV, în cazul utilizării terapiei asociate cu analogi nucleozidici au fost raportate cazuri de acidoză lactică, uneori letale, însoţite de obicei de hepatomegalie severă şi steatoză hepatică. Rar, au fost raportate cazuri de acidoză lactică la pacienţi care au primit lamivudină pentru hepatită de tip B.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Administrarea lamivudinei în doze foarte mari în studii de toxicitate acută, după doză unică la animale nu a determinat toxicitate la nivelul nici unui organ. Datele disponibile în ceea ce priveşte consecinţele

supradozajului acut prin ingestie la om sunt limitate. Nu s -au înregistrat decese şi pacienţii şi-au revenit. Nu au fost identificate semne sau simptome specifice după supradozaj.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi în funcţie de situaţie, va fi administrat tratamentul standard de susţinere. Deoarece lamivudina este eliminată prin dializă, hemodializa continuă poate fi utilizată în tratamentul supradozajului, cu toate că nu a fost studiat acest lucru.

5PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică – Antivirale de uz sistemic, inhibitori nucleozidici şi nucleotidici ai reverstranscriptazei, codul ATC: J05AF05.

Lamivudina este un antiviral activ împotriva virusului hepatitic B în toate liniile celulare testate şi la animalele infectate experimental.

Lamivudina este metabolizată atât de celulele infectate, cât şi de cele neinfectate, la derivatul trifosfat (TP) care reprezintă forma activă a medicamentului. Timpul de înjumătăţire intracelular al trifosfatului, la nivelul hepatocitului, este de 17-19 ore in vitro. Lamivudina-TP reprezintă un substrat pentru ADN polimeraza VHB.

Formarea ulterioară de ADN viral este blocată prin încorporarea de lamivudină-TP în lanţ şi oprirea consecutivă a acestuia.

Lamivudina - TP nu interferă cu metabolizarea celulară normală a deoxinucleotidelor. Reprezintă de asemenea un inhibitor slab al ADN polimerazei alfa şi beta la mamifere. Mai mult, lamivudina-TP are un efect redus asupra conţinutului de ADN din celulele de la mamifere.

În studiile legate de efectele potenţiale ale substanţei asupra structurii mitocondriale şi conţinutului şi funcţiei ADN-ului, lamivudina nu a prezentat efecte toxice importante. Are un potenţial foarte scăzut de a reduce conţinutul de ADN intramitocondrial, nu este încorporată în mod permanent în ADN-ul mitocondrial şi nu acţionează ca un inhibitor al ADN polimerazei mitocondriale gama.

Experienţa clinică

Experienţa la pacienţii cu HCB cu AgHBe pozitiv şi boală hepatică compensată

În studii controlate, un an de tratament cu lamivudină a dus la supresia semnificativă a replicării ADN VHB [34-57 % dintre pacienţi au prezentat valori sub limita de detecţie a testului (testul de hibridizare cu soluţia Abbott Genostics, LLOD <1,6 pg/ml)], normalizarea nivelului ALT (40-72 % dintre pacienţi), inducerea seroconversiei AgHBe (dispariţia AgHBe şi detectarea AcHBe cu dispariţia ADN VHB [test convenţional], 16-18 % dintre pacienţi), ameliorarea parametrilor histologici (38-52 % dintre pacienţi au prezentat o scădere de ≥2 puncte a Indexului de activitate histologică [IAH] Knodell) şi reducerea progresiei fibrozei (la 3-17 % dintre pacienţi) şi a evoluţiei spre ciroză.

Continuarea tratamentului cu lamivudină o perioadă suplimentară de 2 ani la pacienţii la care nu s-a obţinut seroconversia AgHBe în studiile controlate cu durata iniţială de 1 an a dus la o ameliorare suplimentară în ceea ce priveşte fibroza în punţi. La pacienţii cu mutanta YMDD a VHB, 41/82 (50 %) dintre ei au prezentat ameliorarea inflamaţiei hepatice, şi 40/56 (71 %) dintre pacienţii fără mutanta YMDD a VHB au prezentat ameliorare. Ameliorarea în ceea ce priveşte fibroza în punţi s-a înregistrat la 19/30 (63 %) dintre pacienţii fără mutanta YMDD şi la 22/44 (50 %) dintre pacienţii cu această mutanta. Cinci procente (3/56) dintre pacienţii fără mutanta YMDD şi 13 % (11/82) dintre pacienţii cu mutanta

YMDD au prezentat agravarea inflamaţiei hepatice comparativ cu perioada anterioară tratamentului. Progresia către ciroză a fost observată la 4/68 (6 %) dintre pacienţii cu mutanta YMDD, în vreme ce nici unul dintre pacienţii fără această mutanta nu a evoluat spre ciroză.

Într-un studiu cu tratament prelungit la pacienţi asiatici (NUCB3018), rata de seroconversie AgHBe şi rata de normalizare a ALT la finalul perioadei de tratament de 5 ani a fost de 48 % (28/58) şi, respectiv, 47 % (15/32). Seroconversia AgHBe a fost mai mare la pacienţii cu concentraţii crescute ale ALT; 77 % (20/26) dintre pacienţii cu valori ale ALT > 2 x LSN înainte de tratament au obţinut seroconversia. La finalul celor 5 ani, toţi pacienţii prezentau nivele nedetectabile de ADN VHB sau mai mici decât cele anterioare tratamentului.

Alte rezultate ale studiului, în funcţie de statusul infecţiei cu mutanta YMDD sunt prezentate succint în Tabelul 1.

Tabelul 1: Rezultatele în ceea ce priveşte eficacitatea la 5 ani în funcţie de statusul infecţiei cu

YMDD (Studiul Asiatic) NUCB3018

 

 

 

Subiecţi, % (nr.)

Statusul infecţiei cu mutanta

YMDD1

 

Non-YMDD1

YMDD a VHB

 

 

 

 

 

Seroconversia AgHBe

 

 

 

 

 

- Toţi pacienţii

(15/40)

 

(13/18)

- ALT iniţial ≤1 x LSN2

9 (1/11)

 

(2/6)

- ALT iniţial >2 x LSN

(9/15)

 

100 (11/11)

ADN VHB nedetectabil

 

 

 

 

 

- Iniţial3

5 (2/40)

 

6 (1/18)

- Săptămâna 2604

8 (2/25)

 

 

negativ

 

 

pozitiv < iniţial

(23/25)

 

100 (4/4)

pozitiv > iniţial

 

 

 

Normalizarea ALT

 

 

 

 

 

- Iniţial

(11/40)

 

(6/18)

normal

 

peste normal

(29/40)

 

(12/18)

- Săptămâna 260

(13/28)

 

(2/4)

normal

 

peste normal < iniţial

(6/28)

 

 

peste normal > iniţial

(9/28)

 

(2/4)

 

 

 

 

 

 

1-Pacienţii consideraţi infectaţi cu mutanta YMDD au fost acei pacienţi care au prezentat ≥5 % mutanta YMDD a VHB la oricare dintre momentele de timp anuale desemnate pe parcursul perioadei de 5 ani. Pacienţii consideraţi a nu fi infectaţi cu mutanta YMDD au fost acei pacienţi cu > 95 % VHB sălbatic la oricare dintre momentele de timp anuale desemnate pe parcursul perioadei de 5 ani.

2-Limita superioară a normalului

3-Testul hibridizării cu soluţia Abbott Genostics (LLOD < 1,6 pg/ml)

4-Testul Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 Meq/ml)

Au fost de asemenea disponibile date comparative în funcţie de statusul infecţiei cu YMDD şi în cazul evaluărilor histologice, dar numai pentru o perioadă de 3 ani. La pacienţii cu mutanta YMDD a VHB, 18/39 (46 %) au prezentat ameliorări în ceea ce priveşte activitatea necro-inflamatorie, iar 9/39 (23 %) au prezentat agravări. La pacienţii fără această mutantă, 20/27 (74 %) au prezentat ameliorare în ceea ce priveşte activitatea necro-inflamatorie şi 2/27 (7 %) au prezentat agravare.

După obţinerea seroconversiei AgHBe, răspunsul serologic şi remisiunea clinică sunt în general durabile după întreruperea administrării lamivudinei. Cu toate acestea, pot apărea recăderi după seroconversie. Într-un studiu de supraveghere pe termen lung a pacienţilor care au fost iniţial seroconvertiţi şi au întrerupt administrarea lamivudinei, o recădere întârziată a apărut la 39 % dintre subiecţi. De aceea, după seroconversia AgHBe, pacienţii trebuie să fie monitorizaţi periodic pentru a determina dacă răspunsul serologic şi clinic se menţine. La pacienţii la care nu se menţine un răspuns serologic susţinut, trebuie luată în considerare reînceperea tratamentului fie cu lamivudină, fie cu un alt medicament antiviral pentru obţinerea din nou a controlului infecţiei cu VHB.

La pacienţii urmăriţi timp de până la 16 săptămâni după întreruperea tratamentului la un an, creşterile ALT după tratament au fost mai frecvente la pacienţii care au primit lamivudină comparativ cu cei care au primit placebo. În tabelul 2 este prezentată o analiză comparativă a creşterilor ALT după tratament, între săptămânile 52 şi 68 la pacienţii care au întrerupt administrarea lamivudinei în săptămâna 52 şi la pacienţii din aceleaşi studii care au primit placebo pe întreaga durată a tratamentului. Procentul de pacienţi care au prezentat creşteri ale ALT după tratament asociate cu creşteri ale concentraţiilor de bilirubină a fost mic şi similar la pacienţi care au primit fie lamivudină, fie placebo.

Tabelul 2: Creşterile ALT după tratament în două studii controlate placebo la adulţi

Valori anormale

Pacienţi cu creşterea ALT/ Pacienţi cu observaţii*

Lamivudină

Placebo

ALT ≥2 x valoarea iniţială

37/137 (27 %)

22/116 (19 %)

ALT ≥3 x valoarea iniţială†

29/137 (21 %)

9/116 (8 %)

ALT ≥2 x valoarea iniţială şi

21/137 (15 %)

8/116 (7 %)

valoarea absolută a ALT >500 UI/l

 

 

ALT ≥2 x valoarea iniţială; şi

1/137 (0,7 %)

1/116 (0,9 %)

bilirubina>2 x LSN şi ≥2 x

 

 

valoarea iniţială

 

 

*Fiecare pacient poate apare într-una sau mai multe categorii.

†Comparabil cu toxicitate de gradul 3, în conformitate cu criteriile OMS modificate. LSN = limita superioară a normalului.

Experienţa la pacienţii cu HCB cu AgHBe negativ

Datele iniţiale indică faptul că eficacitatea lamivudinei la pacienţii cu HCB cu AgHBe negativ este similară celei înregistrate la pacienţii cu HCB cu AgHBe pozitiv, 71 % dintre pacienţi prezentând scăderea ADN VHB sub pragul de detecţie al testului, la 67 % înregistrându-se normalizarea ALT şi 38 % prezentând ameliorarea IAH după un an de tratament. După întreruperea administrării lamivudinei, la majoritatea pacienţilor (70 %) s-a înregistrat o reluare a replicării virale. Datele sunt disponibile dintr-un studiu de tratament prelungit la pacienţi cu AgHBe negativ (NUCAB3017) trataţi cu lamivudină. După doi ani de tratament în cadrul acestui studiu, normalizarea ALT şi nivele nedetectabile de ADN VHB s-au înregistrat la 30/69 (43 %) şi, respectiv 32/68 (47 %) dintre pacienţi, iar ameliorarea scorului necro- inflamator la 18/49 (37 %) dintre pacienţi. 14/22 (64 %) dintre pacienţii fără mutanta YMDD a VHB au prezentat ameliorări ale scorului necro-inflamator, iar 1/22 (5 %) au prezentat agravări comparativ cu perioada anterioară tratamentului. La pacienţii cu această mutantă, 4/26 (15 %) au prezentat ameliorarea

scorului necro-inflamator şi 8/26 (31 %) au prezentat agravare comparativ cu perioada anterioară tratamentului. Nici unul dintre pacienţii din cele două loturi nu a evoluat către ciroză.

Frecvenţa de apariţie a mutantei YMDD a VHB şi impactul asupra răspunsului la tratament

Monoterapia cu lamivudină a dus la selecţia mutantei YMDD a VHB la aproximativ 24 % dintre pacienţi după un an de tratament, acest procent crescând la 69 % după 5 ani de tratament. Apariţia mutantei YMDD a VHB este asociată cu scăderea răspunsului la tratament la unii pacienţi, evidenţiată prin creşterea nivelurilor de ADN VHB şi ALT comparativ cu nivelurile anterioare din timpul tratamentului, prin progresia simptomelor şi semnelor bolii hepatice şi/sau agravarea necro-inflamaţiei hepatice. Nu a fost încă stabilită atitudinea terapeutică optimă la pacienţii cu mutanta YMDD a VHB (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu retrospectiv care a avut drept scop determinarea factorilor asociaţi cu descoperirea ADN- ului VHB, la 159 de pacienţi din Asia cu AgHBe pozitiv s-a administrat lamivudină şi au fost urmăriţi pentru o perioadă medie de aproape 30 de luni. Acei pacienţi cu nivele ale ADN-ului VHB mai mari de 200 copii/ml după 6 luni (24 săptămâni) de tratament cu lamivudină au avut o şansă de 60% de apariţie a mutantei YMDD, comparativ cu 8% la acei pacienţi cu nivele ale ADN-ului VHB mai mici de 200 copii/ml după 24 de săptămâni de tratament cu lamivudină. Riscul de apariţie a mutantei YMDD a fost de 63% comparativ cu 13% cu un cut-off de 1000 copii/ml (NUCB3009 şi NUCB3018).

Experienţa la pacienţii cu boală hepatică decompensată

Studiile controlate placebo au fost considerate nepotrivite la pacienţii cu boală hepatică decompensată şi nu au fost efectuate. În studiile necontrolate în care lamivudina s-a administrat înainte de transplant şi în timpul acestuia a fost pusă în evidenţă scăderea eficientă a ADN VHB şi normalizarea ALT. Continuarea tratamentului cu lamivudină după transplant s-a însoţit de scăderea ratei de reinfectare a grefei cu VHB, un procent superior de dispariţie a AgHBs şi o supravieţuire la un an de 76-100 %.

Aşa cum era de aşteptat din cauza imunosupresiei concomitente, rata de apariţie a mutantei YMDD a VHB după 52 de săptămâni de tratament a fost mai mare (36 %-64 %) la populaţia cu transplant hepatic comparativ cu pacienţii cu HCB imunocompetenţi (14 %-32 %).

Experienţa la pacienţii cu HCB şi fibroză avansată sau ciroză

Într-un studiu controlat placebo la 651 de pacienţi cu hepatită cronică de tip B compensată clinic şi cu fibroză sau ciroză confirmate histologic, tratamentul cu lamivudină (cu durată medie de 32 de luni) a redus semnificativ rata progresiei globale a bolii (34/436, 7,8 % în cazul lamivudinei faţă de 38/215, 17,7 % în cazul placebo, p=0,001), fapt evidenţiat prin reducerea semnificativă a procentului de pacienţi cu creşteri ale scorului Child-Pugh (15/436, 3,4 % faţă de 19/215, 8,8 %, p=0,023) sau apariţia carcinomului hepato- celular (17/436, 3,9 % faţă de 16/215, 7,4 %, p=0,047). Rata de progresie globală a bolii în grupul cu lamivudină a fost mai mare la subiecţii cu ADN detectabil pentru mutanta YMDD a VHB (23/209, 11 %), comparativ cu cei fără mutanta YMDD de VHB detectabilă (11/211, 5 %). Cu toate acestea, progresia bolii la subiecţii cu YMDD în lotul cu lamivudină a fost mai redusă comparativ cu progresia bolii în lotul cu placebo (23/209, 11 % faţă de 38/214, respectiv 18 %). Seroconversia AgHBe confirmată s-a înregistrat la 47 % (118/252) dintre subiecţii trataţi cu lamivudină iar 93 % (320/345) dintre subiecţii care au primit lamivudină au devenit ADN VHB negativi (testul bADN VERSANT [versiunea 1], LLOD < 0,7 MEq/ml) pe parcursul studiului.

Experienţa la copii şi adolescenţi

Lamivudina a fost administrată la copii şi adolescenţi cu HCB compensată într-un studiu controlat placebo, cu 286 de pacienţi cu vârste între 2 şi 17 ani. Această populaţie a fost formată în principal din copii cu hepatită B forma minimă. La copiii cu vârste între 2 şi 11 ani s-a utilizat o doză de 3 mg/kg o dată pe zi (până la un maxim de 100 mg zilnic), iar la adolescenţi cu vârsta peste 12 ani s-a utilizat o doză de 100 mg zilnic. Această doză trebuie să fie fundamentată în continuare. Diferenţa în ceea ce priveşte ratele de seroconversie AgHBe (dispariţia AgHBe şi ADN VHB şi detectarea de AcHBe) între placebo şi lamivudină nu a fost semnificativă statistic la această populaţie (ratele la un an au fost de 13 % (12/95) în

cazul placebo faţă de 22 % (42/191) în cazul lamivudinei; p=0,057). Incidenţa apariţiei mutantei YMDD a VHB a fost similară cu cea observată la adulţi, variind între 19 % în săptămâna 52 şi 45 % la pacienţii trataţi continuu timp de 24 de luni.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţia

Lamivudina este bine absorbită din tractul gastro-intestinal şi biodisponibilitatea lamivudinei administrată oral la adulţi este în mod normal între 80 – 85 %. După administrarea pe cale orală, timpul mediu (tmax) de atingere a concentraţiilor serice maxime (Cmax) este de aproximativ o oră. La nivelele obţinute la doze terapeutice, adică administrarea a 100 mg zilnic, Cmax este în jur de 1,1-1,5 μg/ml iar concentraţiile minime au fost de 0,015-0,020 μg/ml.

Administrarea concomitentă a lamivudinei cu alimente a dus la o alungire a tmax şi la o scădere a Cmax (cu până la 47 %). Cu toate acestea, gradul de absorbţie al lamivudinei (în funcţie de ASC) nu a fost influenţat şi, de aceea, lamivudina poate fi administrată cu sau fără alimente.

Distribuţia

În urma studiilor cu administrare intravenoasă, volumul mediu de distribuţie este de 1,3 l/kg. Lamivudina prezintă o farmacocinetică liniară pentru intervalul de doze terapeutice şi se leagă puţin de proteinele plasmatice (de albumină).

Date limitate evidenţiază faptul că lamivudina pătrunde în sistemul nervos central, ajungând în lichidul cefalorahidian (LCR). Raportul mediu al concentraţiilor de lamivudină din LCR/ser la 2-4 ore după administrarea pe cale orală a fost de aproximativ 0,12.

Biotransformarea

Lamivudina este eliminată în principal pe cale renală, sub formă nemodificată. Probabilitatea interacţiunilor metabolice ale lamivudinei cu alte substanţe este redusă, datorită gradului scăzut de metabolizare hepatică (5-10 %) şi legării scăzute de proteinele plasmatice.

Eliminarea

Clearance-ul sistemic mediu al lamivudinei este de aproximativ 0,3 l/oră şi kg. Timpul de înjumătăţire al eliminării este de 5 până la 7 ore. Majoritatea lamivudinei este excretată în urină prin filtrare glomerulară şi secreţie activă (sistemul cationic organic de transport). Clearance-ul renal este responsabil de aproximativ 70 % din eliminarea lamivudinei.

Categorii speciale de pacienţi

Studiile la pacienţi cu insuficienţă renală evidenţiază faptul că eliminarea lamivudinei este influenţată de disfuncţia renală. Este necesară reducerea dozelor la pacienţii cu clearance al creatininei <50 ml/min (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica lamivudinei nu este influenţată de insuficienţa hepatică. Datele limitate obţinute de la pacienţi la care s-a efectuat transplant hepatic evidenţiază faptul că afectarea funcţiei hepatice nu influenţează în mod semnificativ farmacocinetica lamivudinei, cu excepţia cazurilor în care este asociată cu disfuncţie renală.

La pacienţii vârstnici, profilul farmacocinetic al lamivudinei sugerează că procesul normal de îmbătrânire însoţit de declinul funcţiei renale nu are nici un efect semnificativ clinic asupra expunerii la lamivudină, cu excepţia pacienţilor cu clearance al creatininei <50 ml/min (vezi pct. 4.2).

5.3Date preclinice de siguranţă

Administrarea lamivudinei în cadrul studiilor de toxicitate la animale cu doze mari nu a fost asociată cu nici un efect toxic major asupra vreunui organ. La nivelurile obţinute cu cele mai mari doze, s-au înregistrat efecte minore asupra indicatorilor funcţiei renale şi hepatice, alături de scăderea ocazională a greutăţii ficatului. Scăderea numărului de hematii şi de neutrofile a reprezentat efectul cel mai probabil să aibă importanţă clinică. Aceste evenimente au fost întâlnite rareori în studiile clinice.

Lamivudina nu a fost mutagenă în testele bacteriene, dar ca numeroşi analogi nucleozidici, a prezentat activitate la un test citogenetic in vitro şi la testul pe limfomul de şoarece. Lamivudina nu a prezentat genotoxicitate in vivo la doze care au determinat concentraţii plasmatice de aproximativ 60-70 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice care sunt anticipate clinic. Deoarece activitatea mutagenă in vitro a lamivudinei nu a putut fi confirmată prin teste in vivo, s-a concluzionat că lamivudina nu reprezintă un pericol din punct de vedere al genotoxicităţii pentru pacienţii care primesc acest tratament.

Studiile asupra funcţiei de reproducere la animale nu au evidenţiat efecte teratogene şi nu au arătat efecte asupra fertilităţii la masculi sau femele. Lamivudina, administrată la iepuri femele gestante, determină moartea precoce a embrionului la nivele de expunere comparabile cu cele obţinute la om, dar nu şi la şobolan, chiar la nivele sistemice de expunere foarte mari.

Studiile de carcinogenitate pe termen lung cu lamivudină la şobolani şi şoareci nu au evidenţiat nici un potenţial carcinogen.

6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Celuloză microcristalină

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului

Hipromeloză 3cP

Hipromeloză 6cP

Dioxid de titan

Macrogol 400

Polisorbat 80

Oxid galben de fer

Oxid roşu de fer

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere:

Blistere de culoare alb opac din PVC/PVdC-aluminiu.

Mărimea ambalajului: 28, 30, 84 sau 100 comprimate filmate.

Flacoane:

Flacoane, din PEÎD de culoare alb opac, cu capac alb opac din polietilenă cu sistem de închidere prin înşurubare pentru protecţia copiilor

Mărimea ambalajului: 60 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Olanda

8 NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/09/566/001 – 28 comprimate

EU/1/09/566/002 – 30 comprimate

EU/1/09/566/003 – 84 comprimate

EU/1/09/566/004 – 100 comprimate

EU/1/09/566/005 – 60 comprimate

9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 23 Octombrie 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 09 Septembrie 2014

10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate