Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lartruvo (olaratumab) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01XC27

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiLartruvo
Cod ATCL01XC27
Substanţăolaratumab
ProducătorEli Lilly Nederland B.V.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Lartruvo 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Un ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine 10 mg olaratumab.

Fiecare flacon de 19 ml conţine 190 mg olaratumab.

Fiecare flacon de 50 ml conţine 500 mg olaratumab.

Olaratumab este un anticorp monoclonal IgG1 uman produs în celule murine (NS0) prin tehnologia ADN recombinant.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare flacon de 19 ml conţine aproximativ 22 mg (1 mmol) sodiu.

Fiecare flacon de 50 ml conţine aproximativ 57 mg (2,5 mmol) sodiu.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).

Concentratul este o soluţie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la uşor gălbuie, care nu conţine particule vizibile.

4.DATE CLINICE

4.1Indicații terapeutice

Lartruvo este indicat în combinaţie cu doxorubicină pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu sarcom de ţesuturi moi în stadii avansate care nu sunt eligibili pentru tratamentul curativ prin intervenţie chirurgicală sau radioterapie şi care nu au fost trataţi anterior cu doxorubicină (vezi pct. 5.1).

4.2Doze și mod de administrare

Tratamentul cu olaratumab trebuie iniţiat şi supravegheat de oncologi cu experienţă. Pacienţii trebuie supravegheaţi pe durata administrării perfuziei pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru reacţii asociate administrării în perfuzie (RAP), în unităţi în care există echipament de resuscitare (vezi pct. 4.4) .

Doze

Doza recomandată de olaratumab este de 15 mg/kg administrată în perfuzie intravenoasă în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de tratament cu durata de 3 săptămâni până la progresia bolii sau până la apariţia

toxicităţii intolerabile. Lartruvo este administrat în combinaţie cu doxorubicină pentru maxim 8 cicluri de tratament, urmate de administrarea Lartruvo în monoterapie la pacienţii care nu prezintă progresia bolii. Doxorubicina se administrează în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament, după perfuzia cu Lartruvo.

Premedicaţie

Tuturor pacienţilor li se va administra intravenos premedicaţie cu un antagonist H1 (de exemplu difenhidramină) şi dexametazonă (sau medicamente echivalente) cu 30–60 de minute înainte de administrarea olaratumab în zilele 1 şi 8 ale ciclului 1 de tratament. Cu ocazia ciclurilor ulterioare de tratament, premedicaţia cu un antagonist H1 (de exemplu difenhidramină) trebuie să se administreze intravenos cu 30–60 de minute înainte de fiecare doză de olaratumab.

În cazul pacienţilor care prezintă (RAP de Grad 1 sau 2, se va întrerupe perfuzia şi se va administra, după caz, paracetamol, antagonist H1 şi dexametazonă (sau medicamente echivalente). Cu ocazia tuturor perfuziilor ulterioare, se va administra premedicaţie cu următoarele (sau medicamente echivalente) clorhidrat de difenhidramină (intravenos), paracetamol şi dexametazonă.

În cazul în care nu este posibilă administrarea intravenoasă a unui antagonist H1, se va administra premedicaţie alternativă echivalentă (de exemplu clorhidrat de difenhidramină administrat oral cu minim 90 de minute înainte de administrarea perfuziei).

Ajustarea dozei de olaratumab

Pentru recomandări de ajustare a dozelor de doxorubicină, citiți instrucțiunile de prescriere a doxorubicinei.

Reacții asociate administrării în perfuzie (RAP):

Recomandările pentru conduita în cazul apariţiei RAP ca urmare a administrării olaratumab sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1 – Conduita în cazul apariţiei reacţiilor asociate administrării în perfuzie (RAP)

Gradul

Recomandări privind conduita

toxicităţiia

(indiferent de momentul în care survine evenimentul)

• Se întrerupe perfuzia

 

• Se administrează după caz paracetamol, antagonist H1 şi dexametazonă

 

(vezi paragraful privind premedicaţia)

 

• După dispariţia reacţiei, se reia perfuzia cu o viteză scăzută la jumătate

 

(50%).b

 

• Se monitorizează pacientul pentru a depista agravarea evenimentului.

 

• Pentru conduita în cazul perfuziilor ulterioare, vezi paragraful privind

 

premedicaţia.

• Se opreşte imediat şi permanent tratamentul cu olaratumab (vezi

 

pct. 4.4).

aGrad conform criteriilor NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events – Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente adverse ale Institului Naţional de Cancer), Versiunea 4.03

bÎn cazul în care se scade viteza de administrare a perfuziei din cauza apariţiei unei reacţii asociate administrării în perfuzie de grad 1 sau 2, se recomandă ca această viteză să fie utilizată pentru administrarea tuturor perfuziilor ulterioare. Durata administrării perfuziei nu trebuie să depăşească 2 ore.

Alte tipuri de toxicitate, diferite de cea hematologică

În cazul toxicităţilor severe de Grad > 3 diferite de cea hematologică despre care se consideră că sunt asociate olaratumab, doza de olaratumab trebuie întreruptă până se atinge o toxicitate ≤ Grad 1 sau revine la nivelul atins în timpul pretratamentului. Pentru administrările perfuziilor ulterioare, doza

trebuie scăzută la 12 mg/kg dacă toxicitatea atinge niveluri severe de Grad 3 și la 10mg/kg în cazul toxicității Grad 4. Dacă totuși apare toxicitate Grad 3 și după scăderea dozei, atunci doza va fi scăzută la 10 mg/kg. În cazul recurenței toxicității de Grad 4, se va întrerupe permanent tratamentul cu olaratumab.

Neutropenie

În cazul în care survin neutropenie febrilă/infecţii sau neutropenie de grad 4 care durează mai mult de

1 săptămână, administrarea de olaratumab trebuie întreruptă temporar până la atingerea unui număr absolut de neutrofile de ≥1000/µl, urmând ca doza de olaratumab să fie reluată la un nivel scăzut la 12 mg/kg. În cazul în care neutropenia febrilă/infecţiile sau neutropenia de Grad 4 care durează mai mult de 1 săptămână reapar cu toate că doza a fost scăzută, se va scădea doza la 10mg/kg.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (> 65 de ani)

Datele privind pacienţii foarte înaintaţi în vârstă (> 75 ani) sunt foarte limitate (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

În afara recomandărilor generale, nu sunt necesare alte scăderi ale dozei.

Insuficienţă renală

Nu s-au efectuat studii cu olaratumab dedicate pacienţilor cu insuficienţă renală. Datele clinice sugerează că nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele privind tratamentul cu olaratumab la pacienţii cu insuficienţă renală severă (valori calculate ale clearance-ul creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 5.2) sunt inexistente. Nu există recomandări privind scăderea dozelor.

Insuficienţă hepatică

Nu s-au efectuat studii cu olaratumab dedicate pacienţilor cu insuficienţă hepatică. PopPK sugerează că nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele privind tratamentul cu olaratumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sunt foarte limitate. Datele privind tratamentul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2) sunt inexistente.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea olaratumab la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

După diluarea cu soluţie pentru preparate injectabile de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), olaratumab se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 60 de minute. Pentru a permite administrarea unor volume crescute care ar putea fi necesare la pacienţii care trebuie să utilizeze doze mai mari, durata perfuziei trebuie crescută, pentru a nu se depași viteza maximă de 25 mg/minut.

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Reacţii asociate administrării în perfuzie

În studiile clinice efectuate cu olaratumab au fost raportate reacţii asociate administrării în perfuzie (RAP), inclusiv reacţii anafilactice. Majoritatea acestora au survenit în timpul administrării sau după prima perfuzie cu olaratumab. Simptomele RAP au inclus eritem facial, dispnee, bronhospasm sau

febră/frisoane, iar în unele cazuri hipotensiune arterială severă, şoc anafilactic sau stop cardiac letal. RAP severe cum ar fi cele anafilactice pot surveni în pofida utilizării premedicaţiei. Pacienţii trebuie supravegheaţi pe durata administrării perfuziei pentru depistarea semnelor şi simptomelor RAP în unităţi în care există dispozitive de resuscitare. Pentru intervenţiile necesare şi ajustarea dozelor la pacienţii care prezintă RAP de grad 1 sau 2 în timpul perfuziei, vezi pct. 4.2. La pacienţii care au prezentat în trecut RAP de Grad 1 sau 2, se recomandă utilizarea premedicaţiei cu clorhidrat de difenhidramină (administrată intravenos), paracetamol şi dexametazonă. Tratamentul cu olaratumab trebuie întrerupt imediat şi permanent la pacienţii care prezintă RAP de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Neutropenie

Pacienții cărora li se administrează olaratumab și doxorubicină prezintă risc de neutropenia (vezi pct. 4.8). Numărul neutrofilelor trebuie verificat înaintea administrării olaratumab în zilele 1 și 8 ale fiecărui ciclu. Numărul neutrofilelor trebuie monitorizat pe durata tratamentului cu olaratumab și doxorubicină și trebuie oferit tratament suportiv , cum ar fi antibiotice sau G-CSF, conform ghidurilor locale. Pentru ajustarea dozelor datorita neutropeniei consultati sectiunea 4.2.

Hemoragii

Pacienții cărora li se administrează olaratumab și doxorubicină prezintă risc de hemoragie (vezi

pct. 4.8). Numărul trombocitelor trebuie verificat înaintea administrării olaratumab în zilele 1 și 8 ale fiecărui ciclu. Parametrii coagulării ar trebui monitorizați la pacieții cu predispoziție la sângerare, precum cei care folosesc anticoagulante. Într-un studiu cu olaratumab în combinație cu doxorubicină lipozomală, s-a raportat un caz de hemoragie craniană letală la un pacient care suferit o cădere accidentală în timpul tratamentului.

Pacienți tratați anterior cu antracicline

Riscul toxicității cardiace crește cu creșterea acumulării dozelor de antracicline, inclusiv doxorubicina. Nu există date cu privire la utilizarea combinației olaratumab și doxorubicină la pacienții tratați anterior cu antracicline, inclusiv cei tratați anterior cu doxorubicină ( vezi pct. 4.1).

Dietă cu restricţie de sodiu

Fiecare flacon de 19 ml conține 22 mg sodiu și fiecare flacon de 50 ml din acest medicament conține 57 mg sodiu. Acest aspect trebuie avut în vedere la pacienţii cu dietă cu restricţie de sodiu.

Toxicitate cardiacă

Doxorubicina poate provoca toxicitate cardiacă. Riscul de toxicitate creşte cu cresterea dozelor cumulative şi este mai mare la persoanele cu antecedente de cardiomiopatie, iradiere mediastinală sau boala cardiaca preexistenta. Pentru a reduce la minim potenţialul de apariţie a toxicităţii cardiace asociate doxorubicinei, trebuie luata in considerare si planificata, la toţi pacienţii înaintea începerii și pe parcursul tratamentului, utilizarea masurilor adecvate cardio-protective (determinarea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng [FEVS], atat prin metoda ecografică cât si MUGA (multi gate acquisition), monitorizare ECG şi/sau utilizarea medicaţiei cardioprotectoare).

Pentru recomandări cu privire la monitorizarea cardiacă în timpul tratamentului cu doxorubicină, vă rugăm consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului.

În studiul de fază 2, pacienții din ambele brațe de tratament cărora li s-a administrat anterior 5 sau mai multe cicluri de doxorubicina, li s-a administrat dexrazoxan înaintea fiecarei doze de doxorubicină, începând cu ciclul 5, în vederea reducerii la minim a potenţialului de apariţie a toxicităţii cardiace asociate doxorubicinei (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Insuficiență hepatică

Deoarece doxorubicina este metabolizată rapid și eliminată predominant prin sistemul biliar, toxicitatea doxorubicinei crește în rândul pacienților cu afectare hepatică. Pentru informații cu privire la monitorizarea funcției hepatice și modul de ajustare a dozelor la pacienții cu afectarea funcției hepatice aflați sub tratament cu doxorubicină, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului .

4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Olaratumab este un anticorp monoclonal uman. Într-un studiu dedicat interacțiunilor medicamentoase (DDI- drug-drug interactions), nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între olaratumab şi doxorubicină, la pacienți.

Nu s-au efectuat alte studii DDI privind interacţiunile dintre olaratumab și alte medicamente utilizate în mod frecvent la pacienții cu neoplazii, inclusiv cei cu sarcom de țesuturi moi (de exemplu antiemetice, analgezice, antidiareice, contraceptive orale, etc).

Deoarece anticorpii monoclonali nu sunt metabolizați de enzimele cytocromului P450 (CYP) sau de către alte enzime ce metabolizează alte medicamente, inhibarea sau inducția acestor enzime prin administrarea concomitentă de alte medicamente nu ar trebui să influențeze farmacocinetica olaratumab. Deasemenea, nu se anticipează că olaratumab ar influența farmacocinetica altor medicamente administrate concomitent.

Administrarea de vaccinuri vii sau vii-atenuate la pacienții imunocompromiși în urma medicamentelor chimioterapice, inclusiv doxorubicină poate determina infecții grave sau letale. Ar trebui evitată administrarea vaccinurilor vii la pacienții aflați sub tratament cu olaratumab în combinație cu doxorubicină.

4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţia la pacientele de sex feminin

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide pe durata tratamentului cu olaratumab şi trebuie informate cu privire la riscul potenţial pentru sarcină şi făt. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să folosească metode eficiente de contracepţie în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 3 luni după ultima doză de olaratumab.

Sarcină

Datele provenite din utilizarea olaratumab la gravide sunt inexistente sau limitate. Un studiu ce a evaluat toxicitatea asupra funcției reproductive și asupra dezvoltării fetale, efectuat cu un anticorp PDGFRα anti-murin la șoareci, a avut ca rezultat apariția malformațiilor și a alterărilor scheletale (vezi pct. 5.3). Având în vedere mecanismul de acţiune (vezi pct. 5.1), olaratumab are potenţialul de a provoca efecte dăunătoare fetale. Olaratumab nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive, cu excepţia situaţiilor în care beneficiul potenţial justifică riscul potenţial asupra fătului.

Alăptare

Nu se cunoaşte dacă olaratumab se excretă în laptele uman. IgG se excretă în laptele uman, prin urmare alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu olaratumab şi timp de cel puţin 3 luni după ultima doză.

Fertilitate

Datele privind efectul olaratumab asupra fertilităţii la om sunt inexistente.

4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Olaratumab ar putea avea o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Datorită oboselii care apare frecvent, pacienții sunt sfătuiți să conducă vehicule sau să folosească utilaje cu precauție.

4.8Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Pacienti tratati cu olaratumab în studiu de Fază 2

În brațul tratat cu olaratumab plus doxorubicină cele mai severe reacţii adverse (de Grad ≥3) observate au fost neutropenia (54,7%) şi durerea musculo-scheletală (7,8%).

Cele mai frecvente reacţii adverse au fost greaţa, durerea musculo-scheletală, neutropenia şi mucozita.

Cele mai frecvente reacţii adverse asociate întreruperii permanente a tratamentului au survenit la 3 (4,7%) pacienţi, dintre care, cele mai frecvente () fiind reacţiile asociate administrării în perfuzie

(3,1%) şi mucozita (1,6%).

Toxicități cunoscute raportate pentru doxorubicină, observate în timpul administrării combinației de olaratumab și doxorubicină includ oboseală, anemie, trombocitopenie și alopecie. Vă rugăm consultați RCP doxorubicină pentru descrierea completă a efectelor adverse asociate tratamentului cu doxorubicină.

Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse

RA asociate tratamentului raportate la pacienţii cu sarcom de ţesuturi moi tratați cu olaratumab în combinație cu doxorubicină în studiul de Fază 2 sunt enumerate mai jos în Tabelul 2, conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţă şi de gradul de severitate. Pentru categoriile de frecvenţă a fost utilizată următoarea convenţie:

Foarte frecvente (1/10) Frecvente (1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente (1/1000 şi < 1/100) Rare (1/10000 şi < 1/1000)

Foarte rare (< 1/10000)

În fiecare categorie de frecvenţă, RA sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.

Tabelul 2: Reacţii adverse apărute la pacienţii trataţi cu olaratumab şi doxorubicină pentru sarcom de ţesuturi moi în timpul etapei de fază 2 a studiului de fază 1b/2

Aparate, sisteme şi

Reacție adversăa

Frecvență

Frecvență toxicitate Grad

organe

 

 

Tulburări

Neutropenie

Foarte frecvente

 

hematologice şi

 

 

Foarte frecvente

limfatice

Limfopenie

Foarte frecvente

Frecvente

Tulburări ale

Cefalee

Foarte frecvente

 

sistemului nervos

 

 

Nu au fost raportate

Tulburări gastro-

Diaree

Foarte frecvente

Frecvente

intestinale

 

 

 

 

Mucozită

Foarte frecvente

Frecvente

 

 

 

 

 

Greaţă

Foarte frecvente

Frecvente

 

Vărsături

Foarte frecvente

Nu au fost raportate

 

 

 

Tulburări musculo-

Durere musculo-

Foarte frecvente

 

scheletice şi ale

scheletalăb

 

Frecvente

ţesutului conjunctiv

 

 

 

Tulburări generale şi

Reacţii asociate

Foarte frecvente

 

la nivelul locului de

administrării în

 

Frecvente

administrare

perfuzie

 

 

aVezi criteriile NCI CTCAE (Versiunea 4.03) pentru fiecare grad de toxicitate

bDurerea musculo-scheletală include artralgie, dorsalgie, durere osoasă, durere în flancuri, durere inghinală, durere toracică de natură musculo-scheletală, durere musculo-scheletală, mialgie, spasm muscular, durere cervicală şi durere la nivelul membrelor.

Descrierea anumitor reacții adverse

Reacţii asociate administrării în perfuzie(RAP)

RAP au fost raportate la 12,5% dintre pacienţi şi s-au manifestat în principal ca frisoane, febră sau dispnee. RAP severe, inclusiv un caz letal (vezi pct. 4.4) au fost raportate la 3,1% dintre pacienţi şi s- au manifestat în principal ca dispnee, pierderea cunoştinţei şi hipotensiune arterială. Toate RAP severe au survenit în timpul sau imediat după prima perfuzie cu olaratumab.

Neutropenie

În studiul de Fază 2, incidența neutropeniei a fost de 59,4% (de toate Gradele) și de 54,7% (Grad 3) în brațul olaratumab plus doxorubicină și de 38,5% (de toate Gradele) și de 33,8% (Grad 3) în brațul la care s-a administrat doar doxorubicină. Frecvența neutropeniei febrile a fost 12,5% în brațul olaratumab plus doxorubicină și 13,8% în brațul tratat cu doxorubicină în monoterapie.Pentru recomandări privind ajustarea dozelor, consultați pct. 4.2.

Durere musculo-scheletală

În studiul de Fază 2 incidența durerii musculo-scheletice a fost de 64,1 % (de toate Gradele) și de

7,8 % (Grad 3) în brațul olaratumab plus doxorubicină și de 24,6 % (de toate Gradele) și de 1,5 % (Grad 3) în brațul în care s-a administrat doar doxorubicină. La majoritatea pacienților durerea a fost datorată metastazelor sau neoplaziei sau condițiilor patologice preexistente sau concomitente. Majoritatea acestor evenimente au avut loc pe parcursul primelor 4 cicluri de tratament. Durerea poate persista de la câteva zile și până la 200 de zile. La unii pacienți durerea a fost recurentă. Durerea nu s-a înrăutățit în timp sau odată cu recurența.

Toxicitate cardiacă

Nu s-a observat nicio diferenţă semnificativă din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte toxicitatea cardiacă asociată doxorubicinei între cele două braţe de tratament ale studiului. Rata de aritmii cardiace a fost similară în ambele braţe de tratament (15,6% în braţul de tratament investigaţional şi 15,4% în cel de tratament control). Rata de disfuncţie cardiacă survenită sub tratament a fost

comparabilă între cele două braţe de tratament (7,8% în braţul de tratament investigaţional şi 6,2% în cel de tratament control).

Evenimente hemoragice

În studiul de fază 2, frecvența evenimentelor hemoragice considerate a fi datorate oricărui medicament administrat în studiu a fost 3,1% în ambele brațe. Toate aceste evenimente au fost de Grad 1/2 și au fost afectate de factori multipli. Trei evenimente de Grad ≥3, inclusive unul letal, au fost raportate pe durata programului de studio clinic al olaratumab. (vezi pct 4.4) .

Toxicitatea la pacienţii vârstnici

A existat o incidenţă mai mare a evenimentelor adverse de Grad ≥3 care au dus la întreruperea tratamentului și la o frecvență mai mare a toxicităților hematologice în rândul pacienţilor vârstnici comparativ cu populaţia generală studiată (vezi pct. 4.2). Ratele de întrerupere a tratamentului au fost comparabile între braţele de tratament indiferent de categoria de vârstă.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Experienţa privind supradozajul cu Lartruvo provenită din studiile clinice efectuate la om este inexistentă. Lartruvo a fost administrat într-un studiu de fază 1 în doze de până la 20 mg/kg în zilele

1 şi 8 ale unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile fără a se atinge doza maximă tolerată. În cazul supradozajului, se va utiliza terapia suportivă. Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu Lartruvo.

5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali, codul ATC: L01XC27

Mecanism de acțiune

Olaratumab este un antagonist al receptorului α pentru factorul de creştere derivat din trombocite

(PDGFR-α), exprimat pe celule tumorale şi stromale. Olaratumab este un anticorp monoclonal recombinant, complet uman, de tip imunoglobulină G subclasa 1 (IgG1), cu acţiune ţintită care se leagă în mod specific de PDGFR-α, blocând legarea PDGF AA, -BB şi -CC şi activarea receptorilor. În consecinţă, in vitro, olaratumab inhibă semnalizarea pe calea PDGFR-α la nivelul celulelor tumorale şi stromale. În plus, s-a demonstrat că, in vivo, olaratumab perturbă calea receptorului PDGFR-α în celulele tumorale şi inhibă creşterea tumorală.

Imunogenitate

Asemenea tututor proteinelor cu rol terapeutic, există potenţialul de apariţie a imunogenităţii.

Per ansamblu, în probele prelevate în cadrul studiilor clinice, s-a depistat o incidenţă scăzută a anticorpilor anti-medicament apăruţi sub tratament şi a anticorpilor neutralizanţi.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea și siguranța olaratumab au fost evaluate într-un studiu de fază 1b/2, multicentric, efectuat la pacienţi netrataţi anterior cu antracicline cu sarcom de ţesuturi moi în stadii avansate confirmat

histologic sau citologic care nu putea fi tratat prin intervenţie chirurgicală sau radioterapie cu intenţie curativă. Nu au fost înrolaţi pacienţi cu tumori gastrointestinale stromale (GIST) sau sarcom Kaposi. Etapa de fază 2 a studiului a fost un studiu deschis, randomizat, efectuat cu olaratumab şi doxorubicină comparativ cu doxorubicină în monoterapie. A fost randomizat un număr total de 133 de pacienţi, dintre care la 129 li s-a administrat cel puţin o doză din tratamentul de studiu (64 în braţul de tratament cu olaratumab şi doxorubicină şi 65 în cel de tratament cu doxorubicină). A fost necesar ca pacienţii să prezinte sarcom de ţesuturi moi în stadii avansate confirmat histologic sau citologic şi scor de performanţă ECOG între 0 şi 2. Randomizarea a fost stratificată în funcţie de expresia PDGFR-α (prezentă sau absentă), numărul de linii anterioare de tratament (0 şi 1), tipul histologic (leiomiosarcom, sarcom sinovial şi alte tipuri) şi scorul de performanţă ECOG (0 sau 1 şi 2).

Pacienţii au fost randomizaţi în raport 1:1 pentru a utiliza olaratumab (15 mg/kg) în ziua 1 şi ziua 8 în combinaţie cu doxorubicină (75 mg/m²) în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile pentru un număr de până la 8 cicluri de tratament sau doxorubicină (75 mg/m2) în monoterapie în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile, tot pentru un număr de până la 8 cicluri de tratament. Olaratumab şi doxorubicina au fost administrate în perfuzie intravenoasă. Pentru a reduce riscul de toxicitate cardiacă asociată doxorubicinei, cu ocazia ciclurilor 5 - 8 de tratament, în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament, s-a putut administra, în ambele braţe de tratament, la decizia investigatorului, dexrazoxan (doza fiind calculată pe baza unui raport de 10:1 raportat la doza administrată de doxorubicină). Toţi pacienţii cărora li s-a administrat anterior mai mult de 4 cicluri de doxorubicină li s-a administrat dexrazoxan. Pacienţii din braţul de tratament cu olaratumab şi doxorubicină au putut continua tratamentul cu olaratumab în monoterapie până când a survenit progresia bolii, toxicitatea intolerabilă sau orice altă cauză de întrerupere a tratamentului.

În etapa de fază 2 a studiului clinic, datele demografice şi caracteristicile iniţiale au fost aproape similare între braţele de tratament. Vârsta mediană a fost de 58 de ani, 42 de pacienţi având vârsta

≥ 65 ani. O proporţie de 86,4% dintre pacienţi aparțineau rasei albe. În acest studiu au existat mai mult de 25 de subtipuri diferite de sarcom de ţesuturi moi, cele mai frecvente fiind leiomiosarcomul (38,4%), sarcomul pleiomorf nediferenţiat (18,1%) şi liposarcomul (17,3%). Pacienţilor li s-au administrat 0-4 linii anterioare de terapie pentru tratamentul bolii în stadiu avansat, însă nu şi cel cu antracicline. Numărul de pacienţi cărora li s-a administrat anterior tratament sistemic după încheierea studiului a fost similar între braţele de tratament. Zece pacienți în brațul de terapie olaratumab plus doxorubicină și la 5 pacienți în brațul tratat cu doxorubicină li s-a administrat numai radioterapie post- studiu. La 2 pacienți din brațul olaratumab plus doxorubicină și niciunuia din brațul tratat cu doxorubicină li s-a administrat radioterapie, respectiv au fost operați post-studiu.

Doza cumulativă mediană de doxorubicină a fost de 487,6 mg/m2 în braţul de tratament cu olaratumab

şi doxorubicină şi de 299,6 mg/m2 în cel de tratament cu doxorubicină în monoterapie. Principalul criteriu final de evaluare a eficacităţii a fost supravieţuirea fără progresia bolii (SFP)) evaluat de investigator. Principalele criterii finale secundare de evaluare a eficacităţii au fost supravieţuirea generală (SG) şi rata de răspuns obiectiv (RRO) (vezi tabelul 2). Studiul şi-a atins criteriul final principal (SFP). SFP, conform unei analize post-hoc în care nu a fost cunoscută alocarea la tratament, a fost 8,2 luni față de 4,4 luni; RR (risc relativ) 0,670; p=0,1208. Creşterea semnificativă statistic a SG a fost observată în braţul de tratament cu olaratumab şi doxorubicină comparativ cu cel în care s-a utilizat doxorubicină în monoterapie în populația generală. Analiza principală a fost efectuată în următoarele doua subgrupuri: LMS şi non-LMS (alte subtipuri). Analiza pe subgrupuri a SG este expusă în figura 2. Diferența în ceea ce privește rata de răspuns obiectiv [răspuns complet (RC) + răspuns parţial (RP)], conform evaluării investigatorilor nu a fost statistic semnificativă(18,2% vs 11,9%, la pacienţii randomizaţi pentru a utiliza tratament cu olaratumab şi doxorubicină, respectiv pacienții randomizați pentru a utiliza doxorubicină în monoterapie)

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 3 şi figurile 1 şi 2.

Tabelul 3. Rezumatul datelor privind supravieţuirea – populaţia cu intenție de tratament (populația ITT)

 

Lartruvo şi doxorubicină

Doxorubicină în

 

(n = 66)

monoterapie

 

 

(n = 67)

Supravieţuirea fără progresia bolii, luni*

 

Mediana (IÎ 95%)

6,6 (4,1, 8,3)

4,1 (2,8, 5,4)

Riscul relativ (IÎ 95%)

0,672 (0,442, 1,021)

 

Valoarea p

0,0615**

 

Supravieţuirea generală, luni

 

 

Mediana (IÎ 95%)

26,5 (20,9, 31,7)

14,7 (9,2, 17,1)

Riscul relativ (IÎ 95%)

0,463 (0,301, 0,710)

 

Valoarea p

0,0003

 

Abrevieri: IÎ = interval de încredere

* În funcţie de evaluarea investigatorului

**A fost semnificativ statistic definit în protocolul etapei de fază 2 de 0,19

Figura 1. Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea generală corespunzătoare braţului de tratament cu Lartruvo şi doxorubicină comparativ cu cel cu doxorubicină în monoterapie

Figura 2. Reprezentare grafică pentru analiza de subgrup a supravieţuirii generale (populaţia cu intenţie de tratament)

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu olaratumab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în sarcomul de ţesuturi moi (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite „aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

5.2Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Olaratumab se administrează numai în perfuzie intravenoasă.

Distribuție

Valoarea medie (CV%) a volumului de distribuţie a olaratumab la starea de echilibru (Vss) pe baza modelului de farmacocinetică populaţională (FCpop) a fost de 7,7 litri (16%).

Eliminare

Valoarea medie (CV%) a clearance-ului olaratumab a fost de 0,56 l/zi (33%) pe baza modelului FCpop. Aceasta corespunde unui timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 11 zile.

Grupe speciale de pacienţi

Vârsta, sexul şi rasa nu au avut un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra profilului farmacocinetic al olaratumab conform analizei FCpop. A existat o corelaţie pozitivă între greutatea corporală şi clearance şi volumul de distribuţie.

Insuficienţă renală

Nu s-au efectuat studii dedicate pentru a evalua efectul insuficienţei renale asupra profilului farmacocinetic al olaratumab. Pe baza analizei FCpop, nu s-au observat diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte clearance-ul olaratumab la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (valoare calculată a clearance-ului creatininei [CLcr] 60-89 ml/min, n = 43) sau moderată (CLcr 30-59 ml/min, n = 15) comparativ cu cei cu funcţie renală normală (CLcr ≥90 ml/min, n = 85). Nu au existat date provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă (CLcr 15-29 ml/min).

Insuficienţă hepatică

Nu s-au efectuat studii dedicate pentru a evalua efectul insuficienţei hepatice asupra profilului farmacocinetic al olaratumab. Pe baza analizei FCpop, nu s-au observat diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte clearance-ul olaratumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (valori ale bilirubinei totale care nu depăşeşte limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi valori ale AST >LSVN sau bilirubină totală > 1,0-1,5 x LSVN şi orice valori ale AST, n = 16) sau moderată (valori ale bilirubinei totale > 1,5-3,0 x LSVN, n = 1) comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală

(valori ale bilirubinei totale şi AST ≤ LSVN, n = 126). Nu au existat date provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (valori ale bilirubinei totale > 3,0 x LSVN şi orice valori ale AST).

5.3Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor privind toxicitatea după doze repetate efectute la maimuţe.

Nu s-au efectuat studii la animale pentru a investiga tratamentul cu olaratumab din punct de vedere al potenţialului de carcinogenitate, genotoxitate sau de afectare a fertilităţii. Administrarea de anticorp surogat anti-murin PDGFR- α la femele de şoarece gestante în doze de 50 şi 150 mg/kg în timpul organogenezei a determinat creşterea incidenţei malformaţiilor (dezvoltare palpebrală anormală) şi modificări la nivelul scheletului (sediu suplimentar de osificare frontală/parietală). Efectele asupra fetușilor la şoarecii cărora li s-a administrat anterior anticorpul surogat au survenit la expuneri mai mici decât expunerea corespunzătoare ASC obţinută prin doza maximă recomandată la om de

15 mg/kg olaratumab.

6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienților

Manitol (E421)

Glicină (E640)

Clorură de sodiu

L-histidină monohidrat de monohidroclorid

L-histidină

Polisorbat 20 (E432)

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilități

Acest medicament nu trebuie administrat sau amestecat cu soluţii care conţin dextroză.

6.3Perioada de valabilitate

Flacon sigilat

2 ani.

După diluare

Acest medicament nu conţine conservanţi şi prin urmare soluţia pregătită pentru administrare trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, soluţia pentru administrare ar trebui păstrată la frigider până la 24 de ore la temperaturi între 2°C şi 8°C şi pentru un interval suplimentar de maxim 8 ore la temperatura camerei (maxim 25°C), în condiţiile în care diluarea a fost efectuată folosind tehnicile aseptice adecvate. Timpii de păstrare includ durata administrării perfuziei.

6.4Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2° C - 8° C).

A nu se congela.

A se păstra în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

6.5Natura și conținutul ambalajului

Soluţie de 19 ml în flacon (sticlă de tip I) cu un dop elastomeric din clorobutil, capsă de aluminiu şi capac din polipropilenă.

Soluţie de 50 ml în flacon (sticlă de tip I) cu un dop elastomeric din clorobutil, capsă de aluminiu şi capac din polipropilenă.

Cutie cu 1 flacon de 19ml.

Cutie cu 2 flacoane de 19ml.

Cutie cu 1 flacon de 50ml.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Soluţia pentru administrarea în perfuzie ar trebui pregătită folosind tehnica aseptică pentru a asigura că este sterilă.

Fiecare flacon este destinat pentru o singură utilizare. A nu se agita flaconul. Înainte de administrare, conţinutul flacoanelor trebuie inspectat vizual pentru a depista prezenţa particulelor şi modificările de culoare (concentratul pentru soluţie perfuzabilă trebuie să fie o soluţie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la uşor gălbuie, care nu conţine particule vizibile). Dacă se identifică prezenţa particulelor sau modificări de culoare, flaconul trebuie aruncat. Doza şi volumul de olaratumab necesar pentru pregătirea soluţiei perfuzabile ar trebui calculate. Flacoanele conţin 190mg sau 500 mg sub formă de soluţie de 10 mg/ml de olaratumab. Ca solvent se va utiliza numai soluţie pentru preparate injectabile de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %).

În cazul în care se utilizează recipiente preumplute pentru perfuzie intravenoasă

Pe baza volumului calculat de olaratumab, volumul corespunzător de soluţie pentru preparate injectabile de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) ar trebui extras din recipientul preumplut pentru administrare intravenoasă de 250 ml. Volumul calculat de olaratumab ar trebui transferat aseptic în recipientul pentru perfuzie intravenoasă. Volumul final total din recipient trebuie să fie de 250 ml. Recipientul trebuie răsturnat cu blândeţe pentru a asigura omogenizarea. A NU SE CONGELA SAU

AGITA soluţia perfuzabilă.

În cazul în care se utilizează recipiente goale pentru perfuzie intravenoasă

Volumul calculat de olaratumabar trebui transferat aseptic într-un recipient gol pentru perfuzie intravenoasă.O cantitate suficientă de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9 %) pentru preparate injectabile

ar trebui adăugată pentru a ajunge la volumul total de 250 ml. Recipientul trebuie răsturnat cu blândeţe pentru a asigura omogenizarea. A NU SE CONGELA SAU AGITA soluţia perfuzabilă.

Soluţia perfuzabilă de olaratumab ar trebui administrată printr-o linie distinctă de perfuzie intravenoasă pe durata a 60 de minute. Se spală linia cu soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9 % după

încheierea perfuziei.

Orice cantitate neutilizată de olaratumab rămasă în flacon ar trebui aruncată, deoarece nu conţine conservaţi cu rol antimicrobian.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83

3528 BJ Utrecht

Olanda

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/16/1143/001-003

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 9 Noiembrie 2016

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate