Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lemtrada (alemtuzumab) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L04AA34

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiLemtrada
Cod ATCL04AA34
Substanţăalemtuzumab
ProducătorGenzyme Therapeutics Ltd

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

LEMTRADA 12 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine alemtuzumab 12 mg în 1,2 ml (10 mg/ml).

Alemtuzumabul este un anticorp monoclonal produs într-o cultură de celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) în suspensie într-un mediu nutritiv, prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril)

Concentrat limpede, incolor până la galben deschis, cu un pH cuprins între 7,0 - 7,4.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

LEMTRADA este indicat la pacienţi adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR), cu boală activă, definită prin caracteristici clinice sau imagistice (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu LEMTRADA trebuie iniţiat şi supravegheat de către un neurolog cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu scleroză multiplă (SM). Trebuie să fie disponibili medicii specialişti şi echipamentul necesar pentru diagnosticul precoce şi tratamentul celor mai frecvente reacţii adverse, în special al afecţiunilor autoimune şi infecţiilor.

Trebuie să fie disponibile mijloacele necesare pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate şi/sau anafilactice.

Pacienţilor trataţi cu LEMTRADA trebuie să li se furnizeze Cardul de alertă al pacientului şi Ghidul pentru pacient, iar aceştia trebuie informaţi despre riscurile tratamentului cu LEMTRADA (vezi şi prospectul).

Doze

Doza recomandată de LEMTRADA este de 12 mg pe zi, administrată în perfuzie intravenoasă în 2 cicluri de tratament.

Ciclul iniţial de tratament: 12 mg pe zi, în 5 zile consecutive (doză totală de 60 mg)

Al doilea ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 3 zile consecutive (doză totală de 36 mg), administrat la 12 luni după ciclul iniţial de tratament.

Dozele omise nu trebuie administrate în aceeaşi zi cu o doză programată.

Perioada de urmărire a pacienţilor

Terapia este recomandată sub forma a 2 cicluri de tratament (vezi doze), cu o perioadă de urmărire a siguranţei la pacienţi, de la iniţierea tratamentului şi până la 48 de luni după ultima perfuzie (vezi pct. 4.4).

Tratament prealabil

În fiecare din primele 3 zile ale oricărui ciclu de tratament, pacienţii trebuie trataţi în prealabil cu corticosteroizi, imediat înainte de administrarea LEMTRADA. În studiile clinice, în primele 3 zile ale fiecărui ciclu de tratament cu LEMTRADA, pacienţii au fost trataţi în prealabil cu 1000 mg de metilprednisolon.

În plus, înainte de administrarea LEMTRADA, poate fi luat în considerare şi tratamentul prealabil cu medicamente antihistaminice şi/sau antipiretice.

La toţi pacienţii trebuie administrat oral un tratament profilactic pentru infecţia herpetică, începând cu prima zi a fiecărui ciclu de tratament şi continuând timp de minimum 1 lună după tratamentul cu LEMTRADA (vezi şi „Infecţii”, la pct. 4.4). În studiile clinice, pacienţilor li s-a administrat aciclovir în doză de 200 mg de două ori pe zi sau un tratament echivalent.

Vârstnici

Studiile clinice nu au inclus niciun pacient cu vârsta peste 55 de ani. Nu s-a stabilit dacă aceşti pacienţi răspund diferit la tratament, comparativ cu pacienţii mai tineri.

Insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică

Utilizarea LEMTRADA nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea LEMTRADA la copii şi adolescenţi cu SM, cu vârsta cuprinsă între 0 şi

18 ani, nu au fost încă stabilite. Alemtuzumabul nu prezintă utilizare relevantă la copii, începând de la naştere şi până la vârsta de sub 10 ani, în tratamentul sclerozei multiple. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

LEMTRADA trebuie diluat înainte de administrarea în perfuzie. Soluţia diluată trebuie administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 4 ore.

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

LEMTRADA nu este recomandat la pacienţii cu boală inactivă sau la cei stabilizaţi prin terapia curentă.

Pacienţilor trataţi cu LEMTRADA trebuie să li se furnizeze Prospectul, Cardul de alertă al pacientului şi Ghidul pentru pacient. Înainte de tratament, pacienţii trebuie informaţi despre riscuri şi beneficii şi despre necesitatea de a se angaja să participe la o perioadă de urmărire de 48 de luni după ultima perfuzie cu LEMTRADA.

Autoimunitate

Tratamentul poate determina formarea de autoanticorpi şi creşterea riscului de apariţie a afecţiunilor mediate autoimun, inclusiv a purpurei trombocitopenice imune (PTI), tulburărilor tiroidiene sau,

rareori, a nefropatiilor (de exemplu boala cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară). Este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni autoimune preexistente, altele decât SM, cu toate că datele disponibile sugerează că afecţiunile autoimune preexistente nu se agravează după tratamentul cu alemtuzumab.

Purpură trombocitopenică imună (PTI)

În studii clinice controlate efectuate la pacienţi cu SM, au fost observate evenimente grave de PTI la aproximativ 1% din pacienţii trataţi. Într-un studiu clinic controlat efectuat la pacienţi cu SM, un pacient a dezvoltat PTI, care nu a fost diagnosticată înainte de punerea în aplicare a cerinţelor de monitorizare lunară prin analize de sânge şi a decedat din cauza hemoragiei intracerebrale. Debutul PTI a apărut, în general, între 14 şi 36 de luni după prima expunere. Simptomele PTI pot include (dar nu sunt limitate la) echimoze apărute cu uşurinţă, peteşii, sângerări mucocutanate spontane (de exemplu epistaxis, hemoptizii), sângerări menstruale mai abundente decât de obicei sau neregulate. De asemenea, hemoptizia poate fi un simptom al bolii anti-MBG (vezi mai jos) şi trebuie efectuat un diagnostic diferenţial adecvat. Trebuie amintit pacienţilor să fie atenţi la simptomele pe care le pot prezenta şi să se adreseze imediat unui medic pentru orice probleme apărute.

Trebuie efectuată hemoleucograma completă cu numărătoarea diferenţiată înainte de iniţierea tratamentului şi, ulterior, la interval de o lună, timp de până la 48 de luni după ultima perfuzie. După această perioadă, testarea trebuie efectuată în funcţie de apariţia manifestărilor clinice sugestive pentru PTI. În cazul în care se suspectează apariţia PTI, trebuie efectuată imediat o hemoleucogramă completă.

Dacă debutul PTI este confirmat, trebuie iniţiat prompt tratamentul medical adecvat, inclusiv efectuarea imediată a unui consult de specialitate. Datele obţinute din studiile clinice efectuate la pacienţi cu SM au arătat că respectarea cerinţelor de supraveghere prin analize de sânge şi instruirea cu privire la semnele şi simptomele PTI au dus la depistarea precoce şi tratamentul PTI, cele mai multe cazuri răspunzând la terapia medicamentoasă de primă intenţie.

Riscul potenţial asociat cu reluarea tratamentului cu LEMTRADA după apariţia PTI nu este cunoscut.

Nefropatii

Nefropatiile, inclusiv boala cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară (anti-MBG), au fost observate la 0,3% din pacienţii cu SM incluşi în studiile clinice şi au apărut, în general, în decurs de 39 de luni după ultima administrare de LEMTRADA. În studiile clinice, au existat 2 cazuri de boală anti-MBG. Ambele cazuri au fost grave, au fost identificate precoce prin monitorizare clinică şi de laborator şi au avut o evoluţie favorabilă după tratament.

Manifestările clinice ale nefropatiei pot include creştere a valorilor creatininei serice, hematurie şi/sau proteinurie. Deşi nu a fost observată în studiile clinice, în cadrul bolii anti-MBG poate apărea hemoragie alveolară, manifestată prin hemoptizie. De asemenea, hemoptizia poate fi un simptom al PTI (vezi mai sus) şi trebuie efectuat un diagnostic diferenţial adecvat. Trebuie amintit pacienţilor să fie atenţi la simptomele pe care le pot prezenta şi să se adreseze imediat unui medic pentru orice probleme apărute. În cazul în care nu este tratată rapid, boala anti-MBG poate duce la insuficienţă renală care să necesite dializă şi/sau transplant, iar dacă nu este tratată, poate pune viaţa în pericol.

Trebuie determinate valorile creatininei serice înainte de iniţierea tratamentului şi, ulterior, la interval de o lună, timp de până la 48 de luni după ultima perfuzie. De asemenea, sumarul de urină cu examenul microscopic trebuie efectuat înainte de iniţierea tratamentului şi, ulterior, la interval de o lună, timp de până la 48 de luni după ultima perfuzie. Observarea unor modificări semnificative clinic ale valorilor creatininei serice faţă de momentul iniţial, hematuria inexplicabilă şi/sau proteinuria trebuie să conducă la evaluări suplimentare pentru nefropatii, inclusiv efectuarea imediată a unui consult de specialitate. Depistarea precoce şi tratamentul nefropatiilor pot diminua riscul unor evoluţii nefavorabile. După această perioadă, testarea trebuie efectuată în funcţie de apariţia manifestărilor clinice sugestive pentru nefropatii.

Riscul potenţial asociat cu reluarea tratamentului cu LEMTRADA după apariţia nefropatiilor nu este cunoscut.

Tulburări tiroidiene

În studiile clinice efectuate la pacienţi cu SM, la aproximativ 36% din pacienţii trataţi cu LEMTRADA în doză de 12 mg au fost observate tulburări tiroidiene autoimune în decursul a 48 de luni după prima expunere la LEMTRADA. Incidenţa evenimentelor tiroidiene a fost mai mare la pacienţii cu antecedente personale de tulburări tiroidiene, atât în grupul de tratament cu LEMTRADA, cât şi în grupul de tratament cu interferon beta 1a (IFNB-1a). La pacienţii cu o tulburare tiroidiană în evoluţie, LEMTRADA trebuie administrată dacă beneficiul potenţial justifică potenţialele riscuri. Tulburările tiroidiene autoimune observate au inclus hipertiroidismul sau hipotiroidismul. Cele mai multe evenimente au fost uşoare până la moderate ca severitate. Înainte de autorizare, evenimentele grave au apărut la mai puţin de 1% din pacienţi, la mai mult de un pacient apărând numai boala Basedow (cunoscută şi ca boala Graves), hipertiroidismul şi hipotiroidismul. Cele mai multe evenimente tiroidiene au fost abordate terapeutic prin tratament medicamentos convenţional; cu toate acestea, în cazul câtorva pacienţi a fost necesară intervenţia chirurgicală. În studiile clinice, pacienţilor care au dezvoltat evenimente tiroidiene li s-a permis reluarea tratamentului cu LEMTRADA. Deşi experienţa este limitată, pacienţii la care s-a reluat tratamentul nu au prezentat, în general, o agravare a tulburărilor tiroidiene. Continuarea tratamentului cu LEMTRADA trebuie evaluată pentru fiecare pacient în parte, luând în considerare starea clinică a pacientului respectiv.

Testele funcţiei tiroidiene, cum este valoarea hormonului de stimulare a tiroidei, trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului şi, ulterior, la interval de 3 luni, timp de până la 48 de luni după ultima perfuzie. După această perioadă de timp, testarea trebuie efectuată în funcţie de evaluările clinice sugestive pentru afectarea funcţiei tiroidiene.

Boala tiroidiană prezintă riscuri deosebite la femeile gravide (vezi pct. 4.6).

În studiile clinice, titrul anticorpilor anti-tiroidperoxidază (anti-TPO) înainte de tratament nu a fost sugestiv pentru apariţia unui eveniment advers legat de afectarea tiroidiană. Jumătate din pacienţii care, la momentul iniţial, au avut un rezultat pozitiv la testarea anticorpilor anti-TPO şi un sfert dintre pacienţii care, la momentul iniţial, au avut un rezultat negativ au dezvoltat un eveniment tiroidian. Marea majoritate (aproximativ 80%) a pacienţilor care au prezentat un eveniment tiroidian după tratament a avut rezultate negative pentru anticorpi anti-TPO la momentul iniţial. Prin urmare, indiferent de valoarea anticorpilor anti-TPO înainte de tratament, pacienţii pot dezvolta o reacţie adversă tiroidiană şi trebuie să efectueze periodic toate analizele, aşa cum este descris mai sus.

Citopenii

Citopeniile autoimune suspectate, cum sunt neutropenia, anemia hemolitică şi pancitopenia au fost raportate rar în studiile clinice efectuate la pacienţi cu SM. Rezultatele hemoleucogramei complete (vezi mai sus la PTI) trebuie utilizate pentru monitorizarea citopeniilor. Dacă citopenia este confirmată, trebuie iniţiat prompt tratamentul medical adecvat, inclusiv efectuarea unui consult de specialitate.

Reacţii asociate perfuziei (RAP)

În studiile clinice controlate, reacţiile asociate perfuziei (RAP) au fost definite ca orice eveniment advers care apare în timpul perfuziei cu LEMTRADA sau în decurs de 24 de ore după aceasta. Majoritatea acestora pot fi provocate de eliberarea de citokine în timpul perfuziei. Cei mai mulţi pacienţi cu SM trataţi cu LEMTRADA în studiile clinice controlate au prezentat RAP uşoare până la moderate în timpul şi/sau până la 24 de ore după administrarea de LEMTRADA în doză de 12 mg, care au inclus deseori cefalee, erupţii cutanate, febră, greaţă, urticarie, prurit, insomnie, frisoane, hiperemie facială, fatigabilitate, dispnee, disgeuzie, disconfort toracic, erupţie cutanată generalizată, tahicardie, bradicardie, dispepsie, ameţeli şi dureri. Reacţiile grave au apărut la 3% din pacienţi şi au inclus cazuri de febră, urticarie, fibrilaţie atrială, greaţă, disconfort toracic şi hipotensiune arterială. Manifestările clinice ale anafilaxiei pot fi similare cu reacţiile asociate perfuziei, dar au tendinţa de a fi

mai severe sau de a avea potenţial letal. Reacţiile atribuite anafilaxiei au fost raportate rar, spre deosebire de reacţiile asociate perfuziei.

Se recomandă să se administreze pacienţilor tratament prealabil pentru a ameliora efectele reacţiilor la perfuzie (vezi pct. 4.2). Cei mai mulţi pacienţi din studiile clinice controlate au fost trataţi cu medicamente antihistaminice şi/sau antipiretice înainte de cel puţin o perfuzie cu LEMTRADA. RAP pot apărea la pacienţi în ciuda tratamentului prealabil. În timpul perfuziei cu LEMTRADA şi timp de 2 ore după finalizarea acesteia se recomandă supravegherea pacientului pentru apariţia de reacţii la perfuzie. În cazul apariţiei unei RAP, trebuie administrat tratamentul simptomatic adecvat, după cum este necesar. Dacă perfuzia nu este bine tolerată, durata acesteia poate fi crescută. Dacă apar reacţii severe la perfuzie, trebuie luată în considerare întreruperea imediată a perfuziei intravenoase. În cadrul studiilor clinice, anafilaxia sau reacţiile grave care au necesitat întreruperea tratamentului au fost foarte rare.

Medicii trebuie informaţi cu privire la antecedentele personale cardiace ale pacienţilor, deoarece reacţiile asociate perfuziei pot include simptome cardiace, cum este tahicardia.

Trebuie să fie disponibile mijloacele necesare pentru tratamentul anafilaxiei sau al reacţiilor grave.

Infecţii

În studiile clinice controlate cu durata de până la 2 ani, efectuate la pacienţi cu SM, infecţiile au apărut la 71% din pacienţii trataţi cu LEMTRADA în doză de 12 mg, comparativ cu 53% din pacienţii trataţi cu interferon beta-1a [IFNB-1a] (44 µg de 3 ori pe săptămână) administrat subcutanat şi au fost predominant uşoare până la moderate ca severitate. Infecţiile care au apărut mai frecvent la pacienţii trataţi cu LEMTRADA comparativ cu pacienţii trataţi cu IFNB-1a au inclus rinofaringită, infecţii ale tractului urinar, infecţii ale tractului respirator superior, sinuzite, herpes la nivelul cavităţii bucale, gripă şi bronşită. Infecţiile grave au apărut la 2,7% din pacienţii trataţi cu LEMTRADA, comparativ cu 1% din pacienţii trataţi cu IFNB-1a în studiile clinice controlate, efectuate la pacienţi cu SM. Infecţiile grave din grupul tratat cu LEMTRADA au inclus: apendicită, gastroenterită, pneumonie, herpes zoster şi infecţii dentare. Infecţiile au avut, în general, o durată tipică şi s-au vindecat după tratament medical convenţional.

În studiile clinice, infecţiile grave cu virusul varicelo-zosterian, inclusiv varicela primară şi reactivarea infecţiei cu virusul varicelo-zosterian, au apărut mai des la pacienţii trataţi cu LEMTRADA în doză de 12 mg (0,3%), comparativ cu pacienţii trataţi cu IFNB-1a (0%). Infecţia la nivelul cervixului cu virusul papiloma uman (Human Papilloma Virus - HPV), inclusiv displazia la nivelul cervixului, a fost, de asemenea, raportată la pacienţii trataţi cu LEMTRADA în doză de 12 mg (2%). La femei, se recomandă efectuarea anuală a testului de depistare a HPV.

În studiile clinice controlate a fost raportată tuberculoză la pacienţii trataţi cu LEMTRADA şi IFNB-1a. Au fost raportate tuberculoză activă şi latentă la 0,3% din pacienţii trataţi cu LEMTRADA, cel mai des în zonele endemice. Înainte de iniţierea tratamentului, toţi pacienţii trebuie evaluaţi atât pentru infecţia tuberculoasă activă, cât şi pentru cea inactivă (latentă), conform ghidurilor locale.

La pacienţii trataţi cu LEMTRADA, a fost raportată apariţia listeriozei/meningitei cu Listeria, în general, în decurs de o lună de la perfuzia cu LEMTRADA. Pentru a reduce acest risc, pacienţii trataţi cu LEMTRADA trebuie să evite ingestia preparatelor din carne crudă sau insuficient prelucrată termic, brânzeturilor moi şi a produselor lactate nepasteurizate timp de cel puţin o lună după tratamentul cu LEMTRADA.

În studiile clinice controlate, efectuate la pacienţi cu SM, infecţiile fungice superficiale, în special candidoza orală şi vaginală, au apărut mai frecvent la pacienţii trataţi cu LEMTRADA (12%), comparativ cu pacienţii trataţi cu IFNB-1a (3%).

Medicii trebuie să ia în considerare amânarea iniţierii administrării de LEMTRADA la pacienţii cu o infecţie activă, până când aceasta este complet controlată terapeutic.

Profilaxia cu un medicament antiherpetic administrat oral trebuie iniţiată începând cu prima zi a tratamentului cu LEMTRADA şi continuată timp de minimum 1 lună după fiecare ciclu de tratament. În studiile clinice, pacienţilor li s-a administrat aciclovir în doză de 200 mg de două ori pe zi sau un tratament echivalent.

LEMTRADA nu a fost administrat pentru tratamentul SM în asociere cu sau după terapii antineoplazice sau imunosupresoare. Similar altor terapii imunomodulatoare, atunci când se evaluează administrarea LEMTRADA, trebuie luată în considerare posibila asociere a efectelor asupra sistemului imun al pacientului. Utilizarea LEMTRADA în asociere cu oricare dintre aceste terapii poate creşte riscul de imunosupresie.

Nu sunt disponibile date referitoare la asocierea administrării LEMTRADA cu reactivarea virusului hepatitei B (Hepatitis B virus - HBV) sau a virusului hepatiei C (Hepatitis C virus - HCV), deoarece pacienţii diagnosticaţi cu infecţii active sau cronice au fost excluşi din studiile clinice. Înainte de iniţierea tratamentului cu LEMTRADA, trebuie luată în considerare efectuarea investigaţiilor diagnostice la pacienţii cu risc crescut de infecţie cu VHB şi/sau VHC şi este necesară prudenţă în prescrierea tratamentului cu LEMTRADA la pacienţii identificaţi ca fiind purtători de VHB şi/sau VHC, deoarece aceşti pacienţi pot prezenta un risc de leziuni hepatice ireversibile, legate de o posibilă reactivare a virusului, ca o consecinţă a stării preexistente.

Afecţiuni maligne

Similar altor terapii imunomodulatoare, iniţierea tratamentului cu LEMTRADA la pacienţii cu o afecţiune malignă preexistentă şi/sau în evoluţie trebuie efectuată cu prudenţă. În prezent, nu se cunoaşte dacă tratamentul cu alemtuzumab determină creşterea riscului de apariţie a afecţiunilor maligne tiroidiene, deoarece boala tiroidiană autoimună poate fi, în sine, un factor de risc pentru afecţiuni maligne tiroidiene.

Contracepţie

Traversarea placentei şi potenţiala activitate farmacologică a LEMTRADA au fost evidenţiate la şoarece în timpul perioadei de gestaţie şi post-partum. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul şi până la 4 luni după un ciclu de tratament cu LEMTRADA (vezi pct. 4.6).

Vaccinuri

Se recomandă ca pacienţii să finalizeze imunizarea conform cerinţelor locale cu cel puţin 6 săptămâni înainte de tratamentul cu LEMTRADA. Nu a fost studiată capacitatea de a genera un răspuns imun la niciun vaccin administrat după tratamentul cu LEMTRADA.

Siguranţa imunizării cu vaccinuri cu virusuri vii după un ciclu de tratament cu LEMTRADA nu a fost studiată oficial în studii clinice controlate, efectuate la pacienţi cu SM, şi acestea nu trebuie utilizate la pacienţii cu SM cărora li s-a administrat recent un ciclu de tratament cu LEMTRADA.

Vaccinare/testare pentru anticorpi împotriva virusului varicelo-zosterian

Similar oricărui medicament modulator al răspunsului imun, înainte de iniţierea unui ciclu de tratament cu LEMTRADA, pacienţii care nu au antecedente personale de varicelă sau care nu au fost vaccinaţi împotriva virusului varicelo-zosterian (VVZ) trebuie testaţi pentru anticorpi împotriva VVZ. Înainte de iniţierea tratamentului cu LEMTRADA, trebuie luată în considerare vaccinarea împotriva VVZ a pacienţilor cu rezultate negative la testarea anticorpilor. Pentru a permite instalarea completă a efectului vaccinării împotriva VVZ, trebuie amânat tratamentul cu LEMTRADA timp de 6 săptămâni după vaccinare.

Analize de laborator recomandate pentru monitorizarea pacienţilor

Analizele de laborator trebuie efectuate periodic, timp de 48 de luni după ultimul ciclu de tratament cu LEMTRADA, pentru a monitoriza apariţia semnelor precoce ale unei afecţiuni autoimune:

Hemoleucograma completă cu numărătoarea diferenţiată (înainte de iniţiere tratamentului şi, ulterior, la interval de o lună)

Valorile creatininei serice (înainte de iniţierea tratamentului şi, ulterior, la interval de o lună)

Sumarul de urină cu examenul microscopic (înainte de iniţierea tratamentului şi, ulterior, la interval de o lună)

Un test al funcţiei tiroidiene, cum este valoarea hormonului de stimulare a tiroidei (înainte de iniţierea tratamentului şi, ulterior, la interval de 3 luni).

După această perioadă, orice manifestare clinică sugestivă pentru nefropatii sau pentru afectarea funcţiei tiroidiene va necesita testări suplimentare.

Informaţii provenite din utilizarea alemtuzumabului înainte de autorizarea de punere pe piaţă a LEMTRADA, obţinute din alte surse decât studiile sponsorizate de companie

Înainte de autorizarea LEMTRADA, au fost identificate următoarele reacţii adverse în timpul utilizării alemtuzumabului pentru tratamentul leucemiei limfocitare cronice cu celule B (LLC-B), precum şi pentru tratamentul altor afecţiuni, în general, la doze mai mari şi administrate mai frecvent (de exemplu 30 mg) decât cele recomandate pentru tratamentul SM. Deoarece aceste reacţii sunt raportate în mod voluntar dintr-o populaţie de dimensiuni incerte, nu este întotdeauna posibil să se estimeze cu precizie frecvenţa acestora sau să se stabilească o relaţie de cauzalitate cu expunerea la alemtuzumab.

Afecţiuni autoimune

Evenimentele autoimune raportate la pacienţii trataţi cu alemtuzumab includ neutropenie, anemie hemolitică (inclusiv un caz letal), hemofilie dobândită, boală anti-MBG şi tulburări tiroidiene. La pacienţii fără SM trataţi cu alemtuzumab, au fost raportate manifestări autoimune grave şi uneori letale, inclusiv anemie hemolitică autoimună, trombocitopenie autoimună, anemie aplastică, sindrom Guillain-Barré şi poliradiculoneuropatie demielinizantă inflamatorie cronică. La un pacient cu neoplasm tratat cu alemtuzumab a fost raportat un rezultat pozitiv la testul Coombs. La un pacient cu neoplasm tratat cu alemtuzumab a fost raportat un eveniment letal de boală grefă contra gazdă, asociat cu transfuzia.

Reacţii asociate perfuziei

La pacienţii fără SM trataţi cu alemtuzumab la doze mai mari şi administrate mai frecvent decât cele utilizate în SM, au fost raportate RAP grave şi uneori letale, inclusiv bronhospasm, hipoxie, sincopă, infiltrate pulmonare, sindrom de detresă respiratorie acută, stop respirator, infarct miocardic, aritmii cardiace, insuficienţă cardiacă acută şi stop cardiac. De asemenea, au fost raportate anafilaxie severă şi alte reacţii de hipersensibilitate, inclusiv şoc anafilactic şi angioedem.

Infecţii şi infestări

La pacienţii fără SM trataţi cu alemtuzumab la doze mai mari şi administrate mai frecvent decât cele utilizate în SM, au fost raportate infecţii virale, bacteriene, cu protozoare şi fungice grave şi uneori letale, inclusiv cele provocate de reactivarea unor infecţii latente. Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LEMP) a fost raportată la pacienţii cu LLC-B cu sau fără tratament cu alemtuzumab. Frecvenţa LEMP la pacienţii cu LLC-B trataţi cu alemtuzumab nu este mai mare decât frecvenţa spontană.

Tulburări hematologice şi limfatice

La pacienţii fără SM au fost raportate reacţii hemoragice severe.

Tulburări cardiace

La pacienţi fără SM trataţi cu alemtuzumab, trataţi anterior cu medicamente cu potenţial cardiotoxic, au fost raportate insuficienţă cardiacă congestivă, cardiomiopatie şi scădere a valorii fracţiei de ejecţie.

Afecţiuni limfoproliferative asociate cu virusul Epstein-Barr

Din alte surse decât studiile sponsorizate de companie au fost observate afecţiuni limfoproliferative asociate cu virusul Epstein-Barr.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii oficiale privind interacţiunile dintre medicamente şi LEMTRADA în doza recomandată la pacienţii cu SM. Într-un studiu clinic controlat efectuat la pacienţii cu SM trataţi recent cu beta-interferon şi acetat de glatiramer, a fost necesară întreruperea tratamentului cu 28 de zile înainte de iniţierea tratamentului cu LEMTRADA.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă

Concentraţiile plasmatice au fost mici sau nedetectabile la aproximativ 30 de zile după fiecare ciclu de tratament. Prin urmare, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul ciclului de tratament cu LEMTRADA şi până la 4 luni după ciclul respectiv de tratament.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea LEMTRADA la femeile gravide sunt limitate. LEMTRADA trebuie administrat în timpul sarcinii numai dacă beneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale pentru făt.

Este cunoscut faptul că IgG umană traversează bariera placentară; alemtuzumabul poate traversa, de asemenea, bariera placentară şi poate prezenta astfel un risc pentru făt. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu este cunoscut dacă alemtuzumabul poate fi nociv pentru făt atunci când este administrat la femeile gravide sau dacă poate afecta capacitatea de reproducere.

Tulburările tiroidiene (vezi pct. 4.4 Tulburări tiroidiene) constituie un risc deosebit pentru femeile gravide. Fără un tratament pentru hipotiroidism în timpul sarcinii, există un risc crescut de avort şi efecte asupra fătului, cum sunt retard mintal şi nanism. La mamele cu boală Graves, anticorpii materni împotriva receptorilor hormonului de stimulare a tiroidei pot trece la fătul aflat în dezvoltare şi pot determina boală Graves neonatală tranzitorie.

Alăptarea

Alemtuzumabul a fost identificat în laptele şi la puii alăptaţi de femelele de şoarece.

Nu se cunoaşte dacă alemtuzumabul se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugarii alăptaţi la sân. Prin urmare, alăptarea trebuie întreruptă în timpul fiecărui ciclu de tratament cu LEMTRADA şi timp de 4 luni după ultima perfuzie din fiecare ciclu de tratament. Cu toate acestea, beneficiile imunităţii conferite de laptele matern pot depăşi riscurile potenţialei expuneri a sugarilor alăptaţi la sân la alemtuzumab.

Fertilitatea

Nu există date clinice de siguranţă adecvate referitoare la efectul LEMTRADA asupra fertilităţii. Într-un substudiu efectuat la 13 bărbaţi trataţi cu alemtuzumab (trataţi fie cu doza de 12 mg, fie cu doza de 24 mg), nu au existat dovezi de aspermie, azoospermie, număr de spermatozoizi scăzut semnificativ, tulburări de motilitate sau creştere a incidenţei anomaliilor morfologice ale spermatozoizilor.

Este cunoscut faptul că CD52 este prezent în ţesuturile aparatului reproducător la om şi rozătoare. Datele obţinute la animale au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la şoarecele umanizat (vezi pct. 5.3); cu toate acestea, din datele disponibile nu se cunoaşte dacă poate fi afectată fertilitatea la om în timpul perioadei de expunere.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele LEMTRADA asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cei mai mulţi pacienţi prezintă RAP care apar în timpul tratamentului cu LEMTRADA sau în decursul a 24 de ore după acesta. Anumite RAP (de exemplu ameţelile) pot influenţa temporar capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje şi este necesară prudenţă până la remiterea acestora.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Un total de 1188 de pacienţi cu SM recurent-remisivă (SMRR), trataţi cu LEMTRADA (12 mg sau 24 mg), a constituit grupul pentru evaluarea siguranţei într-o analiză a datelor cumulate din studii clinice controlate, care a dus la obţinerea a 2363 pacient-ani de urmărire a siguranţei şi a unei perioade mediane de urmărire de 24 luni.

Cele mai importante reacţii adverse sunt cele autoimune (PTI, tulburări tiroidiene, nefropatii, citopenii), RAP şi infecţii. Acestea sunt descrise la pct. 4.4.

Cele mai frecvente reacţii adverse la LEMTRADA (la 20% din pacienţi şi peste) sunt erupţiile cutanate, cefaleea, febra şi infecţiile tractului respirator.

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Tabelul de mai jos se bazează pe date cumulate privind siguranţa, obţinute pe o perioadă de până la 24 luni, la pacienţi cu SMRR trataţi cu LEMTRADA în doză de 12 mg pe zi timp de 5 zile consecutive la includerea în studiu şi timp de 3 zile consecutive în luna a 12-a a studiului. Reacţiile adverse care au apărut la 0,5% din pacienţi şi peste sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi termenii preferaţi în Dicţionarul Medical pentru Activităţi de Reglementare în domeniul medicamentului (Medical Dictionary for Regulatory Activities - MedDRA). Frecvenţele sunt definite după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţiile adverse din studiile 1, 2 şi 3, observate la ≥0,5% din pacienţii trataţi cu LEMTRADA în doză de 12 mg

Clasificare pe

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

aparate, sisteme şi

 

 

 

organe

 

 

 

Infecţii şi infestări

Infecţii ale tractului

Infecţii ale tractului

Infecţii dentare, herpes

 

respirator superior,

respirator inferior, herpes

genital, onicomicoză

 

infecţii ale tractului

zoster, gastroenterite,

 

 

urinar

herpes la nivelul cavităţii

 

 

 

bucale, candidoză orală,

 

 

 

candidoză vulvovaginală,

 

 

 

gripă, infecţii ale urechii

 

Tulburări

Limfopenie,

Limfadenopatie

Purpură trombocitopenică

hematologice şi

leucopenie

 

imună, trombocitopenie,

limfatice

 

 

scădere a valorilor

 

 

 

hemoglobinei, scădere a

 

 

 

valorilor hematocritului

Tulburări ale

 

Sindrom de eliberare a

 

sistemului imunitar

 

citokinelor

 

Tulburări endocrine

 

Boală Basedow,

 

 

 

hipertiroidism, tiroidită

 

 

 

autoimună, hipotiroidism,

 

 

 

guşă, anticorpi anti-

 

 

 

tiroidieni pozitivi

 

Tulburări psihice

 

Insomnie*, anxietate

Depresie

Tulburări ale

Cefalee*

Recăderi ale SM,

Tulburări senzoriale,

sistemului nervos

 

ameţeli*, hipoestezie,

hiperestezie

 

 

parestezie, tremor,

 

 

 

disgeuzie*

 

Tulburări oculare

 

Vedere neclară

Conjunctivită

Tulburări acustice şi

 

Vertij

 

vestibulare

 

 

 

Tulburări cardiace

 

Tahicardie*,

 

 

 

bradicardie*, palpitaţii

 

Tulburări vasculare

Hiperemie facială*

Hipotensiune arterială*,

 

 

 

hipertensiune arterială

 

Tulburări respiratorii,

 

Dispnee*, tuse, epistaxis,

Senzaţie de sufocare,

toracice şi

 

dureri orofaringiene

sughiţ, iritaţie a gâtului

mediastinale

 

 

 

Tulburări gastro-

Greaţă*

Dureri abdominale,

Constipaţie, boală de

intestinale

 

vărsături, diaree,

reflux gastro-esofagian,

 

 

dispepsie*, stomatită

sângerări gingivale,

 

 

 

disfagie

Tulburări

 

 

Creştere a valorilor serice

hepatobiliare

 

 

ale aspartat

 

 

 

aminotransferazei

Afecţiuni cutanate şi

Urticarie*, erupţii

Erupţie cutanată

Vezicule, transpiraţii

ale ţesutului

cutanate*, prurit*

generalizată*, eritem,

nocturne

subcutanat

 

echimoze, alopecie,

 

 

 

hiperhidroză, acnee

 

Clasificare pe

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

aparate, sisteme şi

 

 

 

organe

 

 

 

Tulburări musculo-

 

Mialgie, slăbiciune

 

scheletice şi ale

 

musculară, artralgii,

 

ţesutului conjunctiv

 

dorsalgie, dureri ale

 

 

 

extremităţilor, spasme

 

 

 

musculare, dureri

 

 

 

cervicale

 

Tulburări renale şi ale

 

Proteinurie, hematurie

 

căilor urinare

 

 

 

Tulburări ale

 

Menoragii, sângerări

Displazie la nivelul

aparatului genital şi

 

menstruale neregulate

cervixului, amenoree

sânului

 

 

 

Tulburări generale şi

Febră*,

Disconfort toracic*,

 

la nivelul locului de

fatigabilitate*

frisoane*, dureri*, edem

 

administrare

 

periferic, astenie,

 

 

 

afecţiuni pseudogripale,

 

 

 

stare generală de rău,

 

 

 

dureri la locul de

 

 

 

administrare

 

Investigaţii

 

 

Scădere ponderală

diagnostice

 

 

 

Leziuni, intoxicaţii şi

 

Contuzii

 

complicaţii legate de

 

 

 

procedurile utilizate

 

 

 

Descrierea reacţiilor adverse selectate

 

 

Termenii marcaţi cu asterisc (*) în Tabelul 1 includ reacţiile adverse raportate ca reacţii asociate perfuziei. RAP includ, de asemenea, fibrilaţia atrială şi anafilaxia, care apar sub pragul de 0,5% stabilit pentru evenimentele asociate (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

În studiile clinice controlate, la doi pacienţi cu SM s-a administrat accidental până la 60 mg LEMTRADA (adică doza totală pentru ciclul iniţial de tratament) într-o singură perfuzie şi au prezentat reacţii adverse grave (cefalee, erupţii cutanate şi, fie hipotensiune arterială, fie tahicardie sinusală). Dozele de LEMTRADA mai mari decât cele evaluate în studiile clinice pot creşte intensitatea şi/sau durata reacţiilor adverse asociate perfuziei sau efectele sale imune.

Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu alemtuzumab. Tratamentul constă în întreruperea administrării medicamentului şi terapie de susţinere a funcţiilor vitale.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA34.

Mecanism de acţiune

Alemtuzumabul este un anticorp monoclonal umanizat, obţinut prin tehnologia ADN-ului recombinant, care acţionează asupra glicoproteinei CD52 cu greutate moleculară de 21-28 kD, de la suprafaţa celulelor. Alemtuzumabul este un anticorp IgG1 de tip kappa, cu secvenţe variabile şi regiuni constante umane şi cu domenii de determinare a complementarităţii provenite din anticorpi monoclonali murini (de şobolan). Anticorpul are o greutate moleculară aproximativă de 150 kD.

Alemtuzumabul se leagă de CD52, un antigen de suprafaţă al celulelor, prezent în număr mare pe limfocitele T (CD3+) şi B (CD19+) şi în număr mic pe celulele natural killer, monocite şi macrofage. CD52 este prezent în număr mic sau nedetectabil pe neutrofile, plasmocite sau celulele stem din măduva osoasă. Alemtuzumabul acţionează prin citoliză celulară dependentă de anticorpi şi liză mediată de complement, ca urmare a legării de suprafaţa celulară a limfocitelor T şi B.

Mecanismul prin care LEMTRADA îşi exercită efectele terapeutice în SM nu este complet elucidat. Cu toate acestea, studiile sugerează prezenţa unor efecte imunomodulatoare prin intermediul depleţiei şi repopulării limfocitare, inclusiv:

-Modificări ale numărului, proporţiilor şi proprietăţilor anumitor subseturi de limfocite după tratament

-Reprezentare crescută a subseturilor de celule T reglatoare

-Reprezentare crescută a limfocitelor T şi B cu memorie

-Efecte tranzitorii asupra componentelor imunităţii înnăscute (de exmplu neutrofile, macrofage, celule natural killer).

Reducerea numărului de celule B şi T circulante determinată de LEMTRADA şi repopularea consecutivă pot reduce potenţialul de recădere, ceea ce în cele din urmă întârzie progresia bolii.

Efecte farmacodinamice

LEMTRADA scade numărul limfocitelor T şi B circulante după fiecare ciclu de tratament, cele mai mici valori fiind observate la 1 lună după un ciclu de tratament (cel mai precoce reper temporal în studiile de fază III). Populaţia limfocitară se reface în timp, recuperarea celulelor B fiind finalizată, de obicei, în decurs de 6 luni. Numărul limfocitelor CD3+ şi CD4+ creşte mai încet spre valoarea normală, dar în general nu revine la valoarea de la momentul iniţial la 12 luni după tratament. Aproximativ 40% din pacienţi au prezentat un număr total de limfocite care a atins limita inferioară a valorilor normale (LIVN) la 6 luni după fiecare ciclu de tratament şi aproximativ 80% din pacienţi au prezentat un număr total de limfocite care a atins LIVN la 12 luni după fiecare ciclu.

Neutrofilele, monocitele, eozinofilele, bazofilele şi celulele natural killer sunt afectate numai tranzitor de LEMTRADA.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu LEMTRADA au fost evaluate în 3 studii clinice randomizate, cu evaluator orb, cu comparator activ, efectuate la pacienţi cu SMRR.

Pentru studiile 1 şi 2, protocolul/datele demografice şi rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 2 şi, respectiv, în Tabelul 3.

Tabelul 2: Protocolul studiului şi caracteristicile la momentul iniţial pentru studiile 1 şi 2

 

Studiul 1

 

Studiul 2

Numele studiului

CAMMS323

 

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

 

(CARE-MS II)

 

 

Protocolul studiului

 

 

 

Istoricul bolii

Pacienţi cu SM activă, definită prin apariţia a cel puţin 2 recăderi

 

în ultimii 2 ani.

 

 

 

 

Perioada de urmărire

2 ani

 

 

 

 

 

 

Populaţia din studiu

Pacienţi care nu au mai efectuat

Pacienţi cu răspuns inadecvat

tratament

la terapia anterioară*

 

Caracteristici la momentul iniţial

 

 

 

 

 

 

 

Vârsta medie (ani)

 

 

 

 

Durata medie/mediană a bolii

2,0/1,6 ani

4,5/3,8 ani

 

 

 

 

Durata medie a terapiei

 

 

 

anterioare pentru SM

Nu este cazul

36 luni

(≥1 medicament utilizat)

 

 

 

Procent (%) de pacienţi cărora li

 

 

 

s-au administrat ≥2 terapii

Nu este cazul

28%

anterioare pentru SM

 

 

 

Scorul EDSS (Expanded

 

 

 

Disability Status Scale) mediu la

2,0

 

2,7

momentul iniţial

 

 

 

*Definiţi ca pacienţi care au prezentat cel puţin o recădere în timpul tratamentului cu beta-interferon sau acetat de glatiramer, după ce au fost trataţi cu medicament timp de cel puţin 6 luni.

Tabelul 3: Criterii finale de evaluare clinică şi IRM cheie, din studiile 1 şi 2

 

Studiul 1

Studiul 2

Numele studiului

CAMMS323

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

(CARE-MS II)

 

 

LEMTRADA

IFNB-1a s.c.

LEMTRADA

 

IFNB-1a s.c.

 

12 mg

(N=187)

12 mg

 

(N=202)

Criterii finale de evaluare clinică

(N=376)

 

(N=426)

 

 

Frecvenţa recăderilor1

0,18

0,39

0,26

 

0,52

Frecvenţa anuală a recăderilor

 

(FAR)

(0,13, 0,23)

(0,29, 0,53)

(0,21, 0,33)

 

(0,41, 0,66)

(IÎ 95%)

 

 

 

 

 

Raportul frecvenţei (IÎ 95%)

0,45 (0,32, 0,63)

0,51 (0,39, 0,65)

Reducerea riscului

54,9

49,4

 

 

(p<0,0001)

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

Dizabilitate2

 

 

 

 

 

(Accentuarea susţinută a dizabilităţii

 

 

 

 

 

[ASD]1 ≥6 luni1)

8,0%

11,1%

12,7%

 

21,1%

Pacienţi cu 6 luni de ASD

(5,7, 11,2)

(7,3, 16,7)

(9,9, 16,3)

 

(15,9, 27,7)

(IÎ 95%)

 

 

 

 

 

Riscul relativ (IÎ 95%)

0,70 (0,40, 1,23)

0,58 (0,38, 0,87)

 

(p=0,22)

(p=0,0084)

 

 

 

 

 

 

Pacienţi fără recădere la 2 ani

77,6%

58,7%

65,4%

 

46,7%

(IÎ 95%)

(72,9, 81,6)

(51,1, 65,5)

(60,6, 69,7)

 

(39,5, 53,5)

 

(p<0,0001)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Modificări ale EDSS faţă de momentul

 

 

 

 

 

iniţial după 2 ani

-0,14 (-0,25, -0,02)

-0,14 (-0,29, 0,01)

-0,17 (-0,29, -0,05)

 

0,24 (0,07, 0,41)

Estimare (IÎ 95%)

(p=0,42)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Criterii finale de evaluare IRM (0-2 ani)

 

 

 

 

Modificare mediană % a volumului

-9,3 (-19,6, -0,2)

-6,5 (-20,7, 2,5)

-1,3

 

-1,2

leziunii la IRM-T2

(p=0,31)

 

(p=0,14)

 

 

 

 

 

 

 

Pacienţi cu leziuni noi sau în creştere

48,5%

57,6%

46,2%

 

67,9%

până la sfârşitul anului 2, observate în

(p=0,035)

 

(p<0,0001)

 

secvenţa T2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienţi cu leziuni evidenţiate cu

15,4%

27,0%

18,5%

 

34,2%

gadoliniu, până la sfârşitul anului 2

(p=0,001)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

Pacienţi cu leziuni hipointense noi până

24,0%

31,4%

19,9%

 

38,0%

la sfârşitul anului 2, observate în

(p=0,055)

 

(p<0,0001)

 

secvenţa T1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Modificare mediană % a fracţiei

-0,867

-1,488

-0,615

 

-0,810

parenchimatoase cerebrale

(p<0,0001)

 

(p=0,012)

 

1Criterii finale principale compuse: FAR şi ASD. Studiul a fost declarat că a avut succes dacă a fost îndeplinit cel puţin unul dintre cele două criterii finale principale compuse.

2Timpul până la debutul ASD a fost definit ca o creştere cu cel puţin 1 punct pe scala extinsă a dizabilităţii (EDSS), de la un scor EDSS la momentul iniţial ≥ 1,0 (creştere cu 1,5 puncte pentru pacienţi cu scorul EDSS 0 la momentul iniţial), care s-a menţinut timp de 6 luni.

Figura 1: Timpul până la 6 luni de accentuare susţinută a dizabilităţii, în studiul 2

Procentul de pacienţi cu ASD

RR: 0,58 valoarea p: 0,0084

Alemtuzumab

IFNB-1a s.c.

Luna de urmărire

Severitatea recăderilor

În concordanţă cu efectul asupra frecvenţei recăderilor, analizele de susţinere din studiul 1 (CAMMS323) au arătat că LEMTRADA în doză de 12 mg pe zi a dus la un număr semnificativ mai mic de pacienţi trataţi cu LEMTRADA care au prezentat recăderi severe (scădere de 61%, p=0,0056) şi la un număr semnificativ mai mic al recăderilor care au determinat iniţierea tratamentului cu steroizi (scădere de 58%, p<0,0001), comparativ cu pacienţi trataţi cu IFNB-1a.

Analizele de susţinere din studiul 2 (CAMMS32400507) au arătat că LEMTRADA în doză de 12 mg pe zi a dus la un număr semnificativ mai mic de pacienţi trataţi care au prezentat recăderi severe (scădere de 48%, p=0,0121) şi la un număr semnificativ mai mic al recăderilor care au determinat iniţierea tratamentului cu steroizi (scădere de 56%, p<0,0001) sau spitalizare (scădere de 55%, p=0,0045), comparativ cu pacienţi trataţi cu IFNB-1a.

Reducere susţinută a dizabilităţii (RSD)

Timpul până la debutul RSD a fost definit ca o scădere cu cel puţin un punct pe scala EDSS faţă de un scor EDSS la momentul iniţial ≥2, care s-a menţinut timp de cel puţin 6 luni. RSD este o măsură a ameliorării susţinute a dizabilităţii. 29% din pacienţii trataţi cu LEMTRADA au atins RSD în studiul 2, în timp ce numai 13% din pacienţii trataţi cu IFNB-1a administrat subcutanat au atins acest criteriu final de evaluare. Diferenţa a fost semnificativă din punct de vedere statistic (p=0,0002).

Studiul 3 (studiu de fază II, CAMMS223) a evaluat siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu LEMTRADA la pacienţi cu SMRR, pe parcursul a 5 ani. La includerea în studiu, pacienţii au avut un scor EDSS cuprins între 0 şi 3,0, cel puţin 2 episoade clinice de SM în ultimii 2 ani şi ≥1 leziune evidenţiată cu gadoliniu. Pacienţii nu au fost trataţi anterior pentru SM. Pacienţii au fost trataţi cu LEMTRADA în doză de 12 mg pe zi (N=108) sau de 24 mg pe zi (N=108), administrată o dată pe zi, timp de 5 zile în luna 0 şi timp de 3 zile în luna a 12-a sau cu IFNB-1a în doză de 44 µg (N=107), administrată subcutanat de 3 ori pe săptămână, timp de 3 ani. Patruzeci şi şase de pacienţi au fost trataţi cu un al treilea ciclu de tratament cu LEMTRADA, în doză de 12 mg pe zi sau de 24 mg pe zi, timp de 3 zile, în luna a 24-a.

După 3 ani, LEMTRADA a redus riscul ASD la 6 luni cu 76% (riscul relativ 0,24 [IÎ 95%: 0,110, 0,545], p<0,0006) şi a scăzut frecvenţa anuală a recăderilor cu 67% (raportul frecvenţei 0,33 [IÎ 95%:

0,196, 0,552], p<0,0001), comparativ cu IFNB-1a administrat subcutanat. Alemtuzumabul în doză de 12 mg pe zi a dus la o scădere semnificativă a scorurilor EDSS (mai bune comparativ cu cele de la momentul iniţial) în perioada de urmărire de 2 ani, comparativ cu IFNB-1a (p<0,0001).

După 5 ani, LEMTRADA a redus riscul ASD cu 69% (riscul relativ 0,31 [IÎ 95%: 0,161, 0,598], p=0,0005) şi a scăzut frecvenţa anuală a recăderilor cu 66% (raportul frecvenţei 0,34 [IÎ 95%: 0,202, 0,569], p<0,0001), comparativ cu IFNB-1a administrat subcutanat.

În perioada de urmărire deschisă a studiilor clinice cu LEMTRADA, anumiţi pacienţi au fost trataţi suplimentar cu LEMTRADA „după cum a fost necesar”, ca urmare a dovezilor documentate de reactivare a SM. Ciclul(ciclurile) suplimentar(e) de tratament cu LEMTRADA a(au) fost administrat(e) în doză de 12 mg pe zi, timp de 3 zile consecutive (doză totală de 36 mg), după cel puţin 12 luni de la ciclul anterior de tratament. Beneficiile şi riscurile a mai mult de 2 cicluri de tratament nu au fost stabilite în întregime, dar rezultatele sugerează că profilul de siguranţă nu pare să se modifice ca urmare a ciclurilor suplimentare de tratament. Dacă trebuie efectuate cicluri suplimentare de tratament, acestea trebuie administrate după cel puţin 12 luni de la ciclul anterior.

Imunogenitate

Similar tuturor proteinelor utilizate în scop terapeutic, există un potenţial de imunogenitate. Datele reflectă procentul de pacienţi ale căror rezultate la testare au fost considerate pozitive pentru anticorpi împotriva alemtuzumabului, utilizând un test imunoenzimatic (ELISA) şi confirmate printr-un test de legare competitivă. Probele pozitive au fost evaluate suplimentar pentru dovezi de inhibare in vitro, utilizând un test de citometrie în flux. Pacienţilor din cadrul studiilor clinice controlate, efectuate pentru SM, li s-au prelevat probe de ser la 1, 3 şi 12 luni după fiecare ciclu de tratament, pentru determinarea anticorpilor anti-alemtuzumab. Aproximativ 85% din pacienţii trataţi cu LEMTRADA au avut un rezultat pozitiv pentru anticorpi anti-alemtuzumab în timpul studiului, iar 92% din aceşti pacienţi au avut un rezultat pozitiv şi pentru anticorpi care inhibă in vitro legarea LEMTRADA. La pacienţii care au dezvoltat anticorpi anti-alemtuzumab, aceştia au apărut până la 15 luni de la expunerea iniţială. Nu a existat o asociere între prezenţa anticorpilor anti-alemtuzumab sau a anticorpilor anti-alemtuzumab inhibitori şi reducerea eficacităţii, modificarea farmacodinamiei sau apariţia reacţiilor adverse, inclusiv a reacţiilor asociate perfuziei.

Incidenţa anticorpilor este dependentă marcat de sensibilitatea şi specificitatea testului. În plus, incidenţa observată a prezenţei anticorpilor (inclusiv a anticorpilor inhibitori) la o testare poate fi influenţată de mai mulţi factori, inclusiv de metodologia testului, manipularea probelor, momentul prelevării probelor, tratamentele concomitente şi afecţiunile preexistente. Din aceste motive, compararea incidenţei anticorpilor împotriva LEMTRADA cu incidenţa anticorpilor împotriva altor medicamente poate fi înşelătoare.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu alemtuzumab la copii, începând de la naştere şi până la vârsta de sub 10 ani, în tratamentul sclerozei multiple (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu LEMTRADA la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în SMRR (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica LEMTRADA a fost evaluată la un total de 216 pacienţi cu SMRR, cărora li s-au administrat perfuzii intravenos, fie în doză de 12 mg pe zi, fie în doză de 24 mg pe zi, timp de 5 zile consecutive, urmate de 3 zile consecutive, după 12 luni de la ciclul iniţial de tratament. Concentraţiile plasmatice au crescut cu fiecare doză consecutivă din cadrul unui ciclu de tratament, cele mai mari concentraţii plasmatice observate apărând după ultima perfuzie a ciclului de tratament. Administrarea unei doze de 12 mg pe zi a determinat o Cmax medie de 3014 ng/ml în ziua 5 a ciclului iniţial de

tratament şi de 2276 ng/ml în ziua 3 a celui de-al doilea ciclu de tratament. Timpul de înjumătăţire plasmatică alfa este de aproximativ 4-5 zile şi a fost comparabil între ciclurile de tratament, ceea ce duce la concentraţii plasmatice scăzute sau nedetectabile la aproximativ 30 de zile după fiecare ciclu de tratament.

Alemtuzumabul este o proteină a cărei cale de metabolizare preconizată este degradarea în peptide mici şi aminoacizi individuali de către enzimele proteolitice cu distribuţie largă. Nu au fost efectuate studii clasice privind metabolizarea.

Din datele disponibile, nu pot fi formulate concluzii referitoare la efectele rasei sau sexului asupra farmacocineticii LEMTRADA. Farmacocinetica LEMTRADA nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta de 55 de ani şi peste.

5.3Date preclinice de siguranţă

Carcinogeneză şi mutageneză

Nu s-au efectuat studii pentru evaluarea potenţialului carcinogen şi mutagen al alemtuzumabului.

Fertilitatea şi funcţia de reproducere

Tratamentul cu alemtuzumab administrat intravenos în doze de până la 10 mg/kg şi zi, timp de 5 zile consecutive (ASC de 7,1 ori expunerea la om pentru doza zilnică recomandată) nu a avut niciun efect asupra fertilităţii şi funcţiei de reproducere la şoarecele mascul transgenic huCD52. Numărul spermatozoizilor normali a fost redus semnificativ (<10%) faţă de substanţa de control, iar procentul spermatozoizilor anormali (capete detaşate sau absenţă a capetelor) a crescut semnificativ (până la 3%). Cu toate acestea, aceste modificări nu au afectat fertilitatea şi, prin urmare, au fost considerate că nu determină efecte negative.

La femela de şoarece, la care s-a administrat intravenos alemtuzumab în doză de până la 10 mg/kg şi zi (ASC de 4,7 ori expunerea la om pentru doza zilnică recomandată), timp de 5 zile consecutive, înainte de coabitarea cu şoareci sălbatici masculi, numărul mediu de corpi luteali şi de locuri de nidaţie per şoarece a fost semnificativ redus, comparativ cu animalele la care s-a administrat substanţa de control. La femelele de şoarece gestante tratate cu doze de 10 mg/kg şi zi s-a observat scăderea creşterii în greutate a fetuşilor, comparativ cu substanţa de control administrată.

Un studiu de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuat la femelele de şoarece gestante, expuse la doze administrate intravenos de alemtuzumab de până la 10 mg/kg şi zi (ASC de 2,4 ori expunerea la om pentru doza recomandată de 12 mg/zi), timp de 5 zile consecutive în timpul perioadei de gestaţie, a determinat creşteri semnificative ale numărului de femele cu toţi fetuşii morţi sau resorbiţi, împreună cu reducerea concomitentă a numărului femelelor cu fetuşi viabili. Nu au fost observate malformaţii sau variante anatomice externe de ţesuturi moi sau scheletice la doze de până la 10 mg/kg şi zi.

Traversarea placentei şi potenţiala activitate farmacologică ale alemtuzumabului au fost evidenţiate la femelele de şoarece în timpul perioadei de gestaţie şi post-partum. În studiile efectuate la şoarece, a fost observată modificarea numărului de limfocite la puii expuşi în timpul perioadei de gestaţie la alemtuzumab în doze de 3 mg/kg şi zi, timp de 5 zile consecutive (ASC de 0,6 ori mai mare decât expunerea la om pentru doza recomandată de 12 mg/zi). Dezvoltarea cognitivă, fizică şi sexuală a puilor expuşi la alemtuzumab în timpul alăptării nu a fost afectată la doze de alemtuzumab de până la 10 mg/kg şi zi.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Fosfat disodic dihidrat (E339)

Edetat disodic dihidrat

Clorură de potasiu (E508)

Dihidrogenofosfat de potasiu (E340)

Polisorbat 80 (E433)

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3Perioada de valabilitate

Concentrat 3 ani

Soluţie diluată

S-a demonstrat că stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei în curs de utilizare este de 8 ore, la

temperaturi cuprinse între 2 C - 8 C.

Din punct de vedere microbiologic, se recomandă ca medicamentul să fie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, perioada de păstrare şi condiţiile de utilizare înainte de administrare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 8 ore la temperaturi

cuprinse între 2 C - 8 C, protejat de lumină.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Concentrat

A se păstra la frigider (2 C – 8 C).

A nu se congela.

A se ţine flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

LEMTRADA este furnizat într-un flacon din sticlă transparentă cu capacitatea de 2 ml, cu dop din cauciuc butilic şi sigiliu din aluminiu, prevăzut cu o capsă din plastic.

Mărimea ambalajului: cutie cu 1 flacon.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de administrare, conţinutul flaconului trebuie inspectat vizual pentru prezenţa particulelor şi a modificărilor de culoare. A nu se utiliza concentratul dacă prezintă particule sau modificări de culoare. A nu se agita flacoanele înainte de utilizare.

Pentru administrarea intravenoasă, se extrage 1,2 ml LEMTRADA din flacon într-o seringă, utilizând o tehnică aseptică. Acest volum se diluează în 100 ml de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu

9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză (5%). Acest medicament nu trebuie diluat cu alţi solvenţi. Punga trebuie răsturnată uşor, pentru a amesteca soluţia.

LEMTRADA nu conţine conservanţi antimicrobieni şi, de aceea, este necesară prudenţă pentru a se asigura sterilitatea soluţiei preparate. Se recomandă ca medicamentul diluat să fie administrat imediat. Fiecare flacon este destinat numai unei singure utilizări.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Genzyme Therapeutics Ltd

4620 Kingsgate

Cascade Way

Oxford Business Park South

Oxford

OX4 2SU

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/869/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 12 septembrie 2013

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate