Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Levitra (vardenafil) – Rezumatul caracteristicilor produsului - G04BE09

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiLevitra
Cod ATCG04BE09
Substanţăvardenafil
ProducătorBayer AG  

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Levitra 5 mg comprimate filmate

Levitra 10 mg comprimate filmate

Levitra 20 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat de 5 mg conţine vardenafil 5 mg (sub formă de clorhidrat). Fiecare comprimat filmat de 10 mg conţine vardenafil 10 mg (sub formă de clorhidrat). Fiecare comprimat filmat de 20 mg conţine vardenafil 20 mg (sub formă de clorhidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Levitra 5 mg comprimate filmate

Comprimate rotunde, portocalii, inscripţionate cu denumirea BAYER scrisă încrucişat pe una dintre feţe şi cu 5 pe cealaltă faţă.

Levitra 10 mg comprimate filmate

Comprimate rotunde, portocalii, inscripţionate cu denumirea BAYER scrisă încrucişat pe una dintre feţe şi cu 10 pe cealaltă faţă.

Levitra 20 mg comprimate filmate

Comprimate rotunde, portocalii, inscripţionate cu denumirea BAYER scrisă încrucişat pe una dintre feţe şi cu 20 pe cealaltă faţă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Tratamentul disfuncţiei erectile la bărbaţi adulţi. Disfuncţia erectilă reprezintă incapacitatea de a obţine sau de a menţine o erecţie a penisului suficientă pentru o performanţă sexuală satisfăcătoare.

Pentru ca Levitra să fie eficace, este necesară stimulare sexuală.

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Utilizare la bărbaţi adulţi

Doza recomandată este de 10 mg administrată când este necesar, cu aproximativ 25-60 minute înainte de activitatea sexuală. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate doza poate fi crescută la 20 mg sau scăzută la 5 mg. Doza maximă recomandată este de 20 mg. Frecvenţa maximă de administrare recomandată este de o dată pe zi. Levitra poate fi administrată cu sau fără alimente. Debutul acţiunii poate fi întârziat în cazul administrării cu un prânz bogat în lipide. (vezi pct 5.2).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste)

Ajustarea dozelor nu este necesară la persoanele în vârstă. Cu toate acestea, o creştere la o doză maximă de 20 mg trebuie făcută cu prudenţă în funcţie de tolerabilitatea individuală (vezi pct. 4.4 şi 4.8)

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (scor Child-Pugh A-B) trebuie administrată o doză iniţială de 5 mg. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi apoi crescută. Doza maximă recomandată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh B) este 10 mg (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), trebuie administrată o doză iniţială de 5 mg. Pe baza tolerabilităţii şi eficacităţii doza poate fi crescută la 10 mg şi 20 mg.

Copii şi adolescenţi

Levitra nu este indicată pentru utilizare la persoanele cu vârsta sub 18 ani. Nu există nicio indicaţie relevantă pentru utilizarea Levitra la copii.

Utilizare la pacienţi trataţi concomitent cu alte medicamente

Utilizarea concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4

Atunci când se administrează în asociere cu inhibitori CYP3A4, ca eritromicină sau claritromicină, doza de vardenafil nu trebuie să depăşească 5 mg (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare

Administrare orală.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă a vardenafilului cu nitraţi sau donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil), în orice formă farmaceutică, este contraindicată (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Levitra este contraindicată la pacienţii care au avut episoade de pierdere a vederii la un ochi ca urmare a neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN), indiferent dacă acest episod are sau nu legatură cu o administrare anterioară de inhibitori de fosfodiesterază de tip 5 (PDE5) (vezi pct. 4.4).

În general, medicamentele pentru tratamentul disfuncţiei erectile nu trebuie administrate la bărbaţii la care activitatea sexuală nu este recomandată (de exemplu pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare severe cum sunt angina instabilă sau insuficienţă cardiacă severă [New York Heart Association III sau IV]).

Siguranţa administrării vardenafilului nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi, ca urmare utilizarea medicamentului fiind contraindicată până când sunt disponibile informaţii suplimentare:

-insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C),

-afecţiuni renale în stadiul final, care necesită dializă,

-hipotensiune arterială (presiunea arterială <90/50mmHg),

-antecedente recente de accident vascular cerebral sau infarct miocardic (în ultimele 6 luni),

-angină instabilă şi afecţiuni retiniene ereditare degenerative cunoscute cum este retinita pigmentară.

Administrarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitorii potenţi ai CYP3A4 - ketoconazol şi itraconazol (forme cu administrare orală) este contraindicată la bărbaţii cu vârsta peste 75 ani.

Administrarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitori de protează HIV cum sunt ritonavir şi indinavir este contraindicată, deoarece sunt inhibitori foarte potenţi ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5) .

Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv vardenafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei, precum riociguat, este contraindicată deoarece poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5)

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pentru a diagnostica disfuncţia erectilă şi a determina eventualele cauze subiacente trebuie efectuate anamneza pacientului şi o examinare fizică înainte de a lua în considerare un tratament farmacologic.

Înainte de iniţierea oricărui tratament pentru disfuncţia erectilă, medicul trebuie să evalueze statusul cardiovascular al pacienţilor, deoarce există un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuală (vezi pct. 4.3). Vardenafilul are proprietăţi vasodilatatoare, determinând scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale (vezi pct 5.1). Pacienţii cu obstrucţie a căii de ejecţiei a ventriculului stâng cum ar fi stenoză aortică şi stenoză subaortică hipertrofică idiopatică pot fi sensibili la acţiunea vasodilatatatoarelor, inclusiv la inhibitorii de 5-fosfodiesterază.

Medicamentele pentru tratamentul disfuncţiei erectile trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt angularea, fibroza cavernoasă sau boala Peyronie) sau la pacienţii cu afecţiuni care pot predispune la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).

Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea la asocierea Levitra comprimate filmate cu Levitra comprimate orodispersabile sau cu alte tratamente pentru disfuncţia erectilă. Ca urmare, nu este recomandată folosirea acestor asocieri.

Tolerabilitatea dozei maxime de 20 mg poate fi mai redusă la pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste) (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Utilizarea concomitentă a alfa-blocantelor

Utilizarea concomitentă a alfa-blocantelor şi a vardenafil poate conduce la hipotensiune arterială simptomatică la anumiţi pacienţi, ambele fiind vasodilatatoare. Tratamentul concomitent va fi iniţiat doar în cazul în care pacientul este stabil în cadrul terapiei cu alfa-blocante. La acei pacienţi care sunt stabili în cadrul terapiei cu alfa-blocante, administrarea de vardenafil se va începe cu cea mai mica doză de iniţiere recomandată – 5 mg comprimate filmate. Vardenafil poate fi administrat oricând cu tamsulosin sau cu alfuzosin. În cazul altor alfa-blocante, atunci când acestea sunt prescrise simultan cu vardenafil, administrarea alfa-blocantelor trebuie să se facă la un interval de timp după vardenafil (vezi pct. 4.5). La pacienţii care deja iau o doză optimă de vardenafil, terapia cu alfa-blocante se iniţiază cu dozele minime. Creşterea treptată a dozei de alfa-blocant se poate asocia cu scăderea tensiunii arteriale la pacienţii care iau vardenafil.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4

Administrarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 itraconazol şi ketoconazol (forme orale) trebuie evitată, doarece în cazul asocierii acestor medicamente se ating concentraţii plasmatice foarte mari de vardenafil (vezi pct. 4.5 şi 4.3).

Poate fi necesară ajustarea dozei de vardenafil în cazul în care inhibitori moderaţi ai CYP3A4, ca eritromicina şi claritromicina, sunt administraţi concomitent (vezi pct. 4.5 şi 4.2).

Se aşteaptă ca administrarea concomitentă de grapefruit sau de suc de grapefruit să determine creşterea concentraţiei plasmatice a vardenafilului. Această asociere trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Efect asupra intervalului QTc

Administrarea de doze unice de 10 mg şi 80 mg vardenafil a demonstrat prelungirea intervalului QTc cu o medie de 8 msec şi respectiv 10 msec. Administrarea de doze unice de 10 mg vardenafil concomitent cu 400 mg gatifloxacină, o substanţă activă cu efect comparabil asupra intervalului QT, a

arătat un efect aditiv asupra duratei QTc de 4 msec, comparativ cu administrarea fiecărei substanţe active în monoterapie. Impactul clinic al acestor modificări la nivelul intervalului QT este necunoscut (vezi pct. 5.1).

Impactul clinic al acestor modificări este necunoscut şi nu poate fi generalizat la toţi pacienţii, pentru toate circumstanţele, aceasta depinzând de factorii individuali de risc care pot exista la orice pacient, în orice moment. Medicamentele care prelungesc intervalul QTc, inclusiv vardenafil, vor fi evitate la pacienţii care prezintă factori de risc relevant cum ar fi hipokaliemie, prelungire congenitală a intervalului QT sau administrarea concomitentă de medicamente antiaritmice de clasa IA (cum ar fi chinidina, procainamida) sau de clasa III (cum ar fi amiodarona, sotalolul).

Efect asupra vederii

În legătură cu administrarea de Levitra sau de alţi inhibitori de 5-PDE au fost raportate pierderea tranzitorie a vederii şi episoade de neuropatie optică anterioară ischemică non-arteritică (NAION). Pacienţii trebuie avertizaţi ca, în cazul în care se instalează pierderea bruscă a vederii, trebuie să oprească administrarea Levitra şi să se adreseze imediat unui medic (vezi pct. 4.3).

Efect asupra sângerării

Studiile in vitro pe trombocite umane indică faptul că vardenafilul nu are efect antiagregant plachetar în monoterapie, dar la concentraţii mari (mai mari decât cele terapeutice), vardenafilul potenţează efectul antiagregant al donorului de oxid nitric, nitroprusiatul de sodiu. La om, vardenafilul administrat în monoterapie sau în asociere cu acidul acetilsalicilic nu are efect asupra timpului de sângerare (vezi pct. 4.5). Nu există informaţii disponibile privind siguranţa administrării vardenafilului la pacienţii cu tulburări de coagulare sau ulcer peptic activ. Ca urmare, la aceşti pacienţi vardenafilul trebuie administrat numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele altor medicamente asupra vardenafilului

Studii in vitro

Vardenafilul este metabolizat predominant de către enzimele hepatice cum este izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) şi în măsură mai mică de către izoenzimele CYP3A5 şi CYP2C. Astfel, inhibitorii acestor enzime pot reduce clearance-ul vardenafilului.

Studii in vivo

Administrarea concomitentă a inhibitorului de protează HIV, indinavir (800 mg de trei ori pe zi), un inhibitor potent al CYP 3A4, cu vardenafil (10 mg comprimate filmate) a determinat creşterea de 16 ori a ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a vardenafilului şi de 7 ori a Cmax (concentraţia plasmatică maximă) a vardenafilului. La 24 ore, concentraţiile plasmatice ale vardenafilului au scăzut la aproximativ 4% din concentraţia plasmatică maximă a vardenafilului (Cmax).

Administrarea concomitentă de vardenafil cu ritonavir (administrat 600 mg de două ori pe zi) a determinat creşterea de 13 ori a concentraţiei maxime de vardenafil Cmax şi o creştere de 49 de ori a ASC0-24 când a fost administrat concomitent cu vardenafil 5 mg. Interacţiunea este o consecinţă a blocării metabolizării hepatice a vardenafilului de către ritonavir, un inhibitor foarte potent al CYP3A4, care inhibă de asemenea şi CYP2C9. Ritonavirul prelungeşte semnificativ timpul de înjumătăţire al vardenafilului până la 25,7 ore (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de ketoconazol (200 mg), un inhibitor potent al CYP3A4 cu vardenafil (5 mg) a determinat creşterea de 10 ori a ASC a vardenafilului şi de 4 ori a Cmax (vezi pct. 4.4).

Deşi nu au fost realizate studii specifice de interacţiune medicamentoasă, este de aşteptat ca administrarea concomitentă a altor inhibitori potenţi ai CYP 3A4 (cum este itraconazol) să determine concentraţii plasmatice de vardenafil comparabile cu cele produse de ketoconazol. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitori potenţi ai CYP 3A4 cum sunt itraconazol şi ketoconazol (forme orale) (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Administrarea concomitentă a vardenafil cu inhibitorii

potenţi ai CYP 3A4 - ketoconazol şi itraconazol (forme cu administrare orală) este contraindicată la bărbaţii cu vârsta peste 75 ani (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă a eritromicinei (500 mg de trei ori pe zi), un inhibitor CYP3A4, cu vardenafil (5 mg) a determinat creşterea de 4 ori a ASC şi de 3 ori a Cmax a vardenafilului. Cu toate că nu s-a realizat un studiu specific de interacţiune, se poate considera că administrarea concomitentă a claritromicinei determină efecte similare asupra ASC şi Cmax ale vardenafilului. Când este administrat concomitent cu inhibitori moderaţi CYP3A4 ca eritromicina sau claritromicina, poate fi necesară ajustarea dozei de vardenafil (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În cazul administrării concomitente cu vardenafil (20 mg) la voluntari sănătoşi, cimetidina (400 mg de două ori pe zi), un inhibitor non-specific al citocromului P450, nu a avut efect asupra ASC şi Cmax ale vardenafilului.

Sucul de grapefruit fiind un inhibitor slab al CYP 3A4 la nivelul peretelui intestinului subţire, poate determina creşterea moderată a concentraţiilor plasmatice ale vardenafilului (vezi pct. 4.4).

Farmacocinetica vardenafilului (20 mg) nu a fost afectată de administrarea concomitentă cu antagonistul receptorilor H2, ranitidina (150 mg de două ori pe zi), cu digoxina, warfarina, glibenclamida, alcoolul etilic (media concentraţiilor plasmatice maxime ale alcoolului etilic, de 73 mg/dl) sau cu doze unice de antiacide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu).

Deşi nu au fost realizate studii specifice de interacţiune pentru toate medicamentele, analiza farmacocinetică a populaţiei a demonstrat că următoarele medicamente administrate concomitent cu vardenafilul nu au efect asupra farmacocineticii acestuia: acidul acetilsalicilic, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IEC), blocantele beta-adrenergice, inhibitorii slabi ai CYP3A4, diureticele şi antidiabeticele (sulfoniluree şi metformină).

Efectul vardenafilului asupra altor medicamente

Nu există date privind interacţiunea dintre vardenafil şi inhibitori non-specifici ai fosfodiesterazei, cum sunt teofilina sau dipiridamolul.

Studii in vivo

Într-un studiu efectuat la 18 bărbaţi sănătoşi, nu a fost observată potenţarea efectului hipotensiv al nitroglicerinei administrate sublingual (0,4 mg) în cazul administrării vardenafil (10 mg) la diferite intervale de timp (1-24 ore) înainte de administrarea dozei de nitroglicerină. La subiecţi sănătoşi, de vârstă medie, efectul de scădere a tensiunii arteriale a nitraţilor administraţi sublingual (0,4 mg), luaţi la 1-4 ore după administrarea de vardenafil a fost potenţată de o doză de 20 mg vardenafil. Acest efect nu a fost observat când a fost administrată o doză de 20 mg vardenafil cu 24 de ore înainte de nitroglicerină. Totuşi, nu există informaţii privind posibila potenţare a efectului hipotensiv al nitraţilor de către vardenafil la pacienţi, de aceea administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Nicoradil este o substanţă cu acţiune şi compoziţie hibridă, de deschizător al canalelor de potasiu şi nitrat. Datorită componentei nitrat, nicoradil are potenţialul de a interacţiona cu vardenafilul.

Pentru că monoterapia cu alfa-blocante poate determina scăderea marcată a tensiunii arteriale, determinând în mod special hipotensiune arterială posturală şi sincopă, au fost făcute studii de interacţiune ale acestora cu vardenafilul. În două studii efectuate la voluntari sănătoşi normotensivi, cărora li s-a administrat tamsulozin sau terazosin, a fost raportată hipotensiune arterială (în unele cazuri simptomatică) la un număr semnificativ de subiecţi, după administrarea concomitentă de vardenafil. La subiecţii trataţi cu terazosin a fost observată hipotensiune arterială mai frecvent atunci când au fost administrate simultan vardenafil şi terazosin decât atunci când administrarea s-a facut la un interval de 6 ore.

Pe baza rezultatelor studiilor de interacţiune cu vardenafil la pacienţi cu hiperplazie benignă de prostată (HBP) ce erau trataţi cu tamsulozin, terazosin sau alfuzosin:

Când s-a administrat vardenafil (comprimate filmate) în doze de 5, 10 sau 20 mg pe fondul unui tratament de întreţinere cu tamsulozin, nu a fost remarcată nicio scădere simptomatică a tensiunii arteriale, deşi 3 din cei 21 de pacienţi trataţi au avut episoade trecătoare de tensiune arterială sistolică mai mică de 85 mmHg.

Când doza de 5 mg de vardenafil (comprimate filmate) a fost administrată simultan cu o doză de 5 sau 10 mg de terazosin, 1 din 21 de pacienţi a manifestat hipotensiune arterială posturală simptomatică. Când între administrarea dozei de 5 mg vardenafil şi doza de terazosin a existat o diferenţă de 6 ore, nu s-a observat hipotensiune arterială.

Când s-a administrat vardenafil (comprimate filmate) în doze de 5 sau 10 mg concomitent cu terapia preexistentă stabilizată cu alfuzosin, comparativ cu placebo, nu a fost remarcată nicio scădere simptomatică a tensiunii arteriale.

Astfel, tratamentul concomitent trebuie iniţiat doar dacă starea pacientului este stabilizată sub terapia cu alfa-blocante. La aceşti pacienţi, care sunt stabili sub tratament cu alfa-blocante, administrarea vardenafilului trebuie iniţiată cu cea mai mică doză recomandată, de 5 mg. Levitra poate fi administrată în orice moment faţă de administrarea tamsulozin sau alfuzosin. În cazul altor alfa- blocante este necesar un interval de timp între administrarea acestora şi vardenafil, dacă acesta este prescris concomitent (vezi pct. 4.4).

Nu au fost observate interacţiuni semnificative în cazul în care warfarina (25 mg), care este metabolizată de CYP2C9, sau digoxina (0,375 mg) au fost administrate concomitent cu vardenafil (20 mg comprimate filmate). Biodisponibilitatea relativă a glibenclamidei (3,5 mg) nu a fost afectată de administrarea concomitentă cu vardenafil (20 mg). Într-un studiu specific, la pacienţi hipertensivi, în care vardenafilul (20 mg) a fost administrat concomitent cu nifedipină cu eliberare lentă (30 mg sau 60 mg), a existat o reducere suplimentară, de 6 mmHg, a tensiunii arteriale sistolice în decubit dorsal şi o reducere de 5 mmHg a tensiunii arteriale diastolice în decubit dorsal, însoţite de creşterea cu 4 bătăi/minut a frecvenţei cardiace.

În cazul administrării vardenafilului (20 mg comprimate filmate) concomitent cu alcoolul etilic (media concentraţiilor plasmatice maxime ale alcoolului etilic, de 73 mg/dl), vardenafilul nu a potenţat efectele alcoolului etilic asupra tensiunii sanguine şi frecvenţei cardiace, iar farmacocinetica vardenafilului nu a fost alterată.

Vardenafilul (10 mg) nu a potenţat creşterea timpului de sângerare determinată de acidul acetilsalicilic (2 x 81 mg).

Riociguat

Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale în cazul administrării concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o creştere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populaţiei studiate nu s-a evidenţiat niciun efect favorabil clinic al acestei administrări concomitente. Administrarea concomitentă de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv vardenafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Nu este indicată utilizarea Levitra la femei. Nu există studii cu vardenafil la gravide. Nu există date disponibile cu privire la fertilitate.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Deoarece în cadrul studiilor clinice cu vardenafil s-au raportat ameţeli şi tulburări de vedere, pacienţii trebuie să fie atenţi la felul în care reacţionează la administrarea Levitra înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse raportate în cazul administrării Levitra comprimate filmate sau Levitra 10 mg comprimate orodispersabile au fost, în general, tranzitorii şi uşoare până la moderate. Cea mai frecventă reacţie adversă raportată, care apare la ≥ 10% dintre pacienţi, este cefaleea.

Reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de convenţia MedDRA legată de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

S-au raportat următoarele reacţii adverse:

Clasificare pe

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Cu frecvenţă

aparate, sisteme şi

frecvente

(≥1/100 şi

frecvente

(≥1/10000 şi

necunoscută

organe

(≥1/10)

<1/10)

(≥1/1000 şi

<1/1000)

(care nu poate fi

 

 

 

<1/100)

 

estimată

 

 

 

 

 

din datele

 

 

 

 

 

disponibile)

Infecţii şi infestări

 

 

 

Conjunctivită

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Edem alergic şi

Reacţie alergică

 

sistemului

 

 

angioedem

 

 

imunitar

 

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

Tulburări ale

Anxietate

 

 

 

 

somnului

 

 

Tulburări ale

Cefalee

Ameţeli

Somnolenţă

Sincopă

 

sistemului nervos

 

 

Parestezie şi

Convulsii

 

 

 

 

disestezie

Amnezie

 

Tulburări oculare

 

 

Tulburări de

Creşterea

Neuropatie optică

 

 

 

vedere

presiunii

anterioară ischemică

 

 

 

Hiperemie

intraoculare

non-arteritică

 

 

 

oculară

Hipersecreţie

Defecte ale vederii

 

 

 

Tulburări în

lacrimală

 

 

 

 

percepţia vizuală

 

 

 

 

 

a culorilor

 

 

 

 

 

Durere oculară şi

 

 

 

 

 

disconfort ocular

 

 

 

 

 

Fotofobie

 

 

Tulburări acustice

 

 

Tinitus

 

Surditate subită

şi vestibulare

 

 

Vertij

 

 

 

 

 

 

 

 

Clasificare pe

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Cu frecvenţă

aparate, sisteme şi

frecvente

(≥1/100 şi

frecvente

(≥1/10000 şi

necunoscută

organe

(≥1/10)

<1/10)

(≥1/1000 şi

<1/1000)

(care nu poate fi

 

 

 

<1/100)

 

estimată

 

 

 

 

 

din datele

 

 

 

 

 

disponibile)

Tulburări

 

 

Palpitaţii

Infarct miocardic

 

cardiace

 

 

Tahicardie

Tahiaritmii

 

 

 

 

 

ventriculare

 

 

 

 

 

Angină pectorală

 

Tulburări

 

Hiperemie

 

Hipertensiune

 

vasculare

 

facială

 

arterială

 

 

 

 

 

Hipotensiune

 

 

 

 

 

arterială

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Congestie

Dispnee

Epistaxis

 

respiratorii,

 

nazală

Congestie

 

 

toracice şi

 

 

sinusală

 

 

mediastinale

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-

 

Dispepsie

Boala de reflux

 

 

intestinale

 

 

gastroesofagian

 

 

 

 

 

Gastrită

 

 

 

 

 

Durere

 

 

 

 

 

gastrointestinală

 

 

 

 

 

şi abdominală

 

 

 

 

 

Diaree

 

 

 

 

 

Vărsături

 

 

 

 

 

Greaţă

 

 

 

 

 

Xerostomie

 

 

Tulburări

 

 

Creştere a

Creştere a

 

hepatobiliare

 

 

valorilor serice

valorilor serice

 

 

 

 

ale

ale gama glutamil

 

 

 

 

transaminazelor

transferazei

 

Afecţiuni cutanate

 

 

Eritem

Reacţie de

 

şi ale ţesutului

 

 

Erupţie cutanată

fotosensibilitate

 

subcutanat

 

 

tranzitorie

 

 

Tulburări

 

 

Durere de spate

 

 

musculo-scheletice

 

 

Creşterea

 

 

şi ale ţesutului

 

 

valorilor creatin-

 

 

conjunctiv

 

 

fosfokinazei

 

 

 

 

 

sanguine

 

 

 

 

 

Mialgie

 

 

 

 

 

Tonus muscular

 

 

 

 

 

crescut şi crampe

 

 

 

 

 

musculare

 

 

Tulburări renale

 

 

 

 

Hematurie

şi ale căilor

 

 

 

 

 

urinare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Accentuare a

Priapism

Hemoragie peniană

aparatului genital

 

 

erecţiei

 

Hematospermie

şi sânului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clasificare pe

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Cu frecvenţă

aparate, sisteme şi

frecvente

(≥1/100 şi

frecvente

(≥1/10000 şi

necunoscută

organe

(≥1/10)

<1/10)

(≥1/1000 şi

<1/1000)

(care nu poate fi

 

 

 

<1/100)

 

estimată

 

 

 

 

 

din datele

 

 

 

 

 

disponibile)

Tulburări

 

 

Stare generală de

Durere toracică

 

generale şi la

 

 

rău

 

 

nivelul locului de

 

 

 

 

 

administrare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

În cadrul studiilor clinice şi din raportările spontane ulterioare punerii pe piaţă au fost raportate hemoragie peniană, hematospermie şi hematurie în timpul utilizării tuturor inhibitorilor PDE5, inclusiv vardenafil.

La o doză de Levitra 20 mg comprimate filmate, pacienţii în vârstă (≥ 65 ani) au avut cu frecvenţă mai mare cefalee (16,2% faţă de 11,8%) şi ameţeli (3,7% faţă de 0,7%) comparativ cu pacienţii tineri (<65 ani). În general, incidenţa reacţiilor adverse (în special „ameţeli") s-a dovedit a fi uşor mai mare la pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială.

Raportări după punerea pe piaţă pentru un alt medicament din aceeaşi clasă

Tulburări vasculare

După punerea pe piaţă, s-au raportat reacţii adverse cardiovasculare severe, incluzând hemoragie cerebro-vasculară, moarte subită cardiacă, atac ischemic tranzitoriu, angină instabilă şi aritmie ventriculară, în asociere temporală cu un alt medicament din această clasă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.Aceast lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

În studii cu doză unică efectuate la voluntari, doze de vardenafil (comprimate filmate) de până la 80 mg pe zi au fost tolerate fără apariţia de reacţii adverse severe.

În cazul administrării vardenafilului în doze mai mari şi mai frecvent decât regimul de doze recomandat (40 mg comprimate filmate de două ori pe zi) au fost raportate cazuri de dureri lombare severe. Acestea nu au fost asociate cu toxicitate musculară sau neurologică.

În caz de supradozaj, dacă este necesar, trebuie instituite măsurile standard de susţinere. Nu este de aşteptat ca dializa renală să accelereze clearance-ul, deoarece vardenafilul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi nu se elimină semnificativ prin urină.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: preparate urologice, medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile, codul ATC: G04BE09.

Vardenafilul este un medicament administrat pe cale orală pentru îmbunătăţirea funcţiei erectile la bărbaţii cu disfuncţie erectilă. În condiţii naturale, cu stimulare sexuală, reface funcţia erectilă afectată, prin creşterea fluxului sanguin către penis.

Erecţia penisului este un proces hemodinamic. În timpul stimulării sexuale este eliberat oxid nitric. Acesta activează enzima guanilatciclază determinând o valoare crescută a guanozinmonofosfatului ciclic (GMPc) în corpul cavernos. Acesta determină relaxarea muşchilor netezi, permiţând creşterea fluxului sanguin în penis. Cantitatea de GMPc este determinată de rata sintezei mediată de guanilat ciclază şi de rata degradării mediată de către fosfodiesterazele (PDEs) care hidrolizează GMPc.

Vardenafilul este un inhibitor potent şi selectiv al fosfodiesterazei GMPc specifice de tip 5 (PDE5), cea mai importantă PDE în corpul cavernos la om. Vardenafilul creşte mult efectul oxidului nitric endogen în corpul cavernos prin inhibarea PDE5. Când este eliberat oxidul nitric ca răspuns la stimularea sexuală, inhibarea PDE5 de către vardenafil determină creşterea valorilor GMPc din corpul cavernos. Astfel, este necesară stimulare sexuală pentru ca vardenafilul să aibă efecte terapeutice benefice.

Studiile in vitro au demonstrat că vardenafilul acţionează mai puternic asupra PDE5 decât asupra altor fosfodiesteraze cunoscute (de >15 ori mai mult decât asupra PDE6, de >130 ori mai mult decât asupra PDE1, de >300 ori mai mult decât asupra PDE11 şi de >1000 de ori mai mult decât asupra PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 şi PDE10).

În cadrul unui studiu de pletismografie peniană (RigiScan), vardenafilul administrat în doză de 20 mg, la unii bărbaţi, a determinat erecţii considerate suficiente pentru penetrare (60% rigiditate prin RigiScan) încă din primele 15 minute după administrare. Răspunsul global la vardenafil al acestor pacienţi a devenit semnificativ statistic, comparativ cu placebo, la 25 minute după administrare.

Vardenafilul determină scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale care, în majoritatea cazurilor, nu determină efecte clinice. Media scăderilor maxime ale tensiunii arteriale sistolice în decubit dorsal după administrarea a 20 mg şi 40 mg vardenafil a fost de - 6,9 mmHg pentru doza de 20 mg, respectiv de - 4,3 mmHg pentru 40 mg vardenafil, comparativ cu placebo. Aceste efecte corespund efectelor vasodilatatoare ale inhibitorilor PDE5 şi se datorează, probabil, creşterii valorilor cGMP în celulele musculare netede din peretele vascular. Doze orale unice şi multiple de vardenafil de până la 40 mg nu au determinat modificări clinice relevante ale ECG la voluntarii sănătoşi de sex masculin.

Un studiu clinic cu doză unică, dublu-orb, încrucişat, randomizat, cu 59 bărbaţi sănătoşi, a comparat efectul asupra intervalului QT al vardenafilului (10 mg şi 80 mg), sildenafilului (50 mg şi 400 mg) şi placebo. A fost inclusă pentru control activ intern moxifloxacina (400 mg). Efectele asupra intervalulului QT au fost măsurate la o oră după administrare (tmax mediu pentru vardenafil). Obiectivul acestui studiu a fost să excludă un efect mai mare de 10 msec (astfel încât să se demonstreze lipsa efectului) pentru o doză unică de 80 mg vardenafil administrată oral asupra intervalului QTc comparativ cu placebo, măsurată prin schimbarea în formula de corecţie Fridericia (QTcF=QT/RR1/3) faţă de linia de bază şi la o oră după administrare. Rezultatele pentru vardenafil au arătat o creştere în QTc (Fridericia) de 8 msec (IÎ 90%: 6-9) şi de 10 msec (IÎ 90% 8-11) pentru doze de 10 şi 80 mg comparativ cu placebo şi o creştere de 4 msec (IÎ 90%: 3-6) şi 6 msec (IÎ 90%: 4-7) pentru doze de 10 şi 80 mg comparativ cu placebo la o oră după administrare. La tmax, doar schimbarea medie a QTcF pentru vardenafil 80 mg a fost în afara limitei stabilite (media 10 msec, IÎ 90% 8-11). Când se utilizează formule de corecţie individuală, nicio valoare nu este în afara limitei.

Într-un studiu separat după punerea pe piaţă, la 44 voluntari sănătoşi, doze unice de 10 mg vardenafil sau 50 mg sildenafil au fost administrate concomitent cu 400 mg gatifloxacină, un medicament cu efect comparabil asupra intervalului QT. Atât vardenafilul cât şi sildenafilul au prezentat un efect de prelungire a intervalului QTc Fridericia de 4 msec (vardenafil), respectiv 5 msec (sildenafil), comparativ cu fiecare medicament administrat singur. Impactul clinic al acestor modificări la nivelul intervalului QT este necunoscut.

Informaţii suplimentare din studii clinice cu vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile Eficacitatea şi siguranţa vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile au fost demonstrate în mod separat într-un grup populaţional mare, în două studii care au inclus 701 pacienţi randomizaţi, cu disfuncţie erectilă, cărora li s-a administrat tratament timp de până la 12 săptămâni. Distribuţia

pacienţilor în subgrupuri predefinite a cuprins pacienţi vârstnici (51%), pacienţi cu antecedente de diabet zaharat (29%), dislipidemie (39%) şi hipertensiune arterială (40%).

În datele globale obţinute din cele două studii clinice efectuate cu vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile, scorurile IIEF-EF au fost semnificativ mai mari atunci când s-a administrat vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile, comparativ cu placebo.

Un procent de 71% din toate încercările de a avea un act sexual, raportate în studiile clinice, au prezentat succes la penetrare, comparativ cu 44% din toate încercările în grupul la care s-a administrat placebo. Aceste rezultate au fost reflectate, de asemenea, în subgrupuri, la pacienţi vârstnici (65%), la pacienţi cu antecedente de diabet zaharat (63%), pacienţi cu antecedente de dislipidemie (66%) şi hipertensiune arterială (70%) din toate încercările raportate de avea un act sexual au prezentat succes la penetrare.

Aproximativ 63% din toate încercările de a avea un act sexual, raportate în cazul administrării vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile, au avut succes în ceea ce priveşte menţinerea erecţiei, comparativ cu aproximativ 26% din toate încercările de a avea un act sexual în grupul controlat cu placebo. În subgrupurile predefinite, 57% (pacienţi vârstnici), 56% (pacienţi cu antecedente de diabet zaharat), 59% (pacienţi cu antecedente de dislipidemie) şi 60% (pacienţi cu antecedente de hipertensiune arterială) din toate încercările raportate în cazul administrării vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile au prezentat succes în ceea ce priveşte menţinerea erecţiei.

Informaţii suplimentare în studii clinice

În studiile clinice, vardenafilul a fost administrat la peste 17000 bărbaţi cu disfuncţie erectilă (DE), cu vârste cuprinse între 18 şi 89 ani, mulţi dintre aceştia cu afecţiuni multiple asociate. Peste 2500 de pacienţi au fost trataţi cu vardenafil o perioadă mai mare sau egală cu 6 luni. Dintre aceştia, 900 de pacienţi au fost trataţi pentru o perioadă mai mare sau egală cu 1 an.

Au fost reprezentate următoarele grupuri de pacienţi: pacienţi vârstnici (22%), cu hipertensiune arterială (35%), diabet zaharat (29%), afecţiuni cardiace ischemice şi alte boli cardiovasculare (7%), afecţiuni pulmonare cronice (5%), hiperlipidemie (22%), depresie (5%), prostatectomie radicală (9%). Următoarele grupe nu au fost bine reprezentate în studiile clinice: vârstnici (>75 ani, 2,4%) şi pacienţi cu anumite afecţiuni cardiovasculare (vezi pct. 4.3). Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţi cu afectare a măduvei spinării sau afecţini ale SNC, insuficienţă hepatică sau renală severă, la cei supuşi intervenţiilor chirurgicale pelvine (cu excepţia prostatectomiei cu păstrarea ramurilor nervoase) traumatismelor sau radioterapiei şi la cei cu dorinţă redusă de relaţii sexuale sau diformităţi anatomice ale penisului.

În timpul studiilor pivot, tratamentul cu vardenafil (comprimate filmate) a determinat îmbunătăţirea funcţiei erectile, comparativ cu placebo. La un mic număr de pacienţi care au încercat actul sexual la 4-5 ore după administrare, rata de succes a penetrării şi menţinerea erecţiei au fost mult mai mari decât la placebo.

În cadrul studiilor cu doză fixă (comprimate filmate) într-o populaţie largă de bărbaţi cu disfuncţie erectilă, 68% (5 mg), 76% (10 mg) şi 80% (20 mg) dintre pacienţi au avut o penetraţie de succes (SEP2), comparativ cu 49% la placebo, pe o perioadă de studiu de trei luni. Capacitatea de a menţine erecţia (SEP3) în această populaţie largă cu DE a fost de 53% (5 mg), 63% (10 mg) şi 65% (20 mg), comparativ cu 29% la placebo.

În datele însumate din studiile principale de eficacitate, proporţiile de pacienţi, care au avut o penetrare de succes cu vardenafil, au fost următoarele: disfuncţie erectilă psihogenă (77-87%), disfuncţie erectilă mixtă (69-83%), disfuncţii erectile organice (64-75%), vârstnici (52-75%), afecţiuni cardiace ischemice (70-73%), hiperlipidemie (62-73%), afecţiuni pulmonare cronice (74-78%), depresie (59-69%) şi pacienţi trataţi concomitent cu antihipertensive (62-73%).

Într-un studiu clinic la pacienţi cu diabet zaharat, vardenafilul a îmbunătăţit semnificativ scorul funcţiei erectile, capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie suficient de lungă pentru succesul unui act

sexual normal şi o rigiditate a penisului, comparativ cu placebo, la doze de vardenafil de 10 mg şi 20 mg. Rata de răspuns pentru capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie a fost de 61% şi 49% la

10 mg şi de 64% şi 54% la 20 mg vardenafil, comparativ cu 36% şi 23% la placebo, la pacienţi care au terminat cele trei luni de tratament.

Într-un studiu clinic la pacienţi post-prostatectomie, vardenafilul a îmbunătăţit semnificativ scorul funcţiei erectile, capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie suficient de lungă pentru succesul unui act sexual şi o rigiditate a penisului, comparativ cu placebo, la doze de vardenafil de 10 mg şi 20 mg. Rata de răspuns pentru capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie a fost de 47% şi 37% la 10 mg şi 48% şi 34% la 20 mg vardenafil, comparativ cu 22% şi 10% la placebo, la pacienţi care au terminat cele trei luni de tratament.

Într-un studiu clinic cu doze variabile la pacienţi cu leziuni ale măduvei spinării, vardenafil a îmbunătăţit semnificativ scorul funcţiei erectile, capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie suficient de lungă pentru penetrare şi rigiditate peniană în comparaţie cu placebo. Numărul de pacienţi care au revenit la un scor IIEF normal (≥ 26) a fost de 53% pentru vardenafil în comparaţie cu 9% pentru placebo. Ratele de răspuns pentru capacitatea de a obţine şi de a menţine erecţia au fost de 76% şi 59% pentru vardenafil în comparaţie cu 41 şi 22% pentru placebo, în cazul pacienţilor care au urmat trei luni de tratament : aceste diferenţe au fost semnificative clinic şi statistic (p<0,001).

Siguranţa şi eficacitatea vardenafilului s-au menţinut în studiile pe termen lung.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul disfuncţiei erectile. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Studiile de bioechivalenţă au arătat că vardenafil 10 mg comprimat orodispersabil nu este bioechivalent cu vardenafil 10 mg comprimate filmate; prin urmare, forma orodispersabilă nu trebuie utilizată ca echivalent la vardenafil 10 mg comprimate filmate.

Absorbţie

În cazul administrării vardenafil comprimate filmate, vardenafilul este absorbit rapid, la unii bărbaţi concentraţiile plasmatice maxime realizându-se încă din primele 15 minute după administrare orală. Totuşi, în condiţii de repaus alimentar, în 90% din cazuri, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 30-120 minute (cu o medie de 60 minute) de la administrare pe cale orală. Biodisponibilitatea orală absolută medie este de 15%. După administrarea pe cale orală a vardenafilului, ASC şi Cmax cresc aproape proporţional cu doza în intervalul de doze recomandat (5-20 mg).

Când vardenafil comprimate filmate sunt administrate cu o masă bogată în lipide (conţinând 57% lipide), viteza absorbţiei este redusă, cu o creştere a tmax mediu de 1 oră şi o reducere medie a Cmax de 20%. ASC a vardenafilului nu este afectată. După o masă conţinând 30% lipide, viteza şi mărimea absorbţiei vardenafilului (tmax, Cmax şi ASC) sunt neschimbate, comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar.

Vardenafilul este absorbit rapid după administrarea vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile fără apă. Timpul median pentru atingerea Cmax a variat între 45 şi 90 minute şi a fost similar sau uşor întârziat (cu 8 până la 45 minute), comparativ cu cel înregistrat în cazul administrării de comprimate filmate. ASC medie a vardenafilului a crescut cu 21 până la 29% (pacienţi de vârstă medie şi vârstnici cu DE) sau până la 44% (subiecţi sănătoşi tineri) în cazul administrării comprimatelor orodispersabile de 10 mg, comparativ cu administrarea de comprimate filmate, ca rezultat al absorbţiei orale locale a unei cantităţi mici de medicament, la nivelul cavităţii bucale. Nu a existat o diferenţă consistentă în ceea ce priveşte Cmax între comprimatele orodispersabile şi comprimatele filmate.

La subiecţii cărora li se administrează vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile împreună cu o masă bogată în lipide nu s-a observat niciun efect asupra ASC şi tmax al vardenafilului, în timp ce Cmax a fost redus cu 35% în condiţiile prezenţei alimentelor. Pe baza acestor rezultate, vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile poate fi luat cu sau fără alimente.

Dacă vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile sunt administrate cu apă, ASC se reduce cu 29%, Cmax rămâne nemodificată şi tmax median este redus cu 60 minute, comparativ cu administrarea fără apă. Vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile trebuie administrate fără lichide.

Distribuţie

La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie mediu pentru vardenafil este 208 l, indicând distribuţie tisulară.

Vardenafilul şi metabolitul său principal (M1) se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (aproximativ 95% pentru vardenafil sau M1). În cazul vardenafil ca şi al M1, legarea de proteine este independentă de concentraţia totală a medicamentului.

Pe baza determinării cantităţii de vardenafil în sperma subiecţilor sănătoşi la 90 minute după administrare, în sperma pacienţilor nu poate să apară o cantitate mai mare de 0,00012% din doza administrată.

Metabolizare

Vardenafilul din compoziţia comprimatelor filmate este metabolizat în principal la nivel hepatic, de către izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) şi în proporţie mai mică de către izoenzimele CYP 3A5 şi CYP P2C.

La om, singurul metabolit circulant principal (M1) rezultă din dezetilarea vardenafilului şi este metabolizat ulterior, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 4 ore. Părţi din M1 se află sub formă de glucuronoconjungat în sistemul circulator. Metabolitul M1 are un profil de selectivitate pentru fosfodiesterază similar cu vardenafilul şi o potenţă, in vitro, pentru fosfodiesteraza de tip 5 de aproximativ 28% comparativ cu vardenafilul, contribuind la efectul terapeutic cu aproximativ 7%.

Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a vardenafilului la pacienţii cărora li s-a administrat vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile a fost cuprins între 4 – 6 ore. Timpul de înjumătăţire prin eliminare al metabolitului M1 este cuprins între 3 şi 5 ore, similar medicamentului de origine.

Eliminare

Clearance-ul total al vardenafilului este de 56 l/oră, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 4-5 ore. După administrare orală, vardenafilul este excretat sub formă de metaboliţi predominant prin materiile fecale (aproximativ 91-95% din doza administrată) şi într-o măsură mai mică prin urină (aproximativ 2-6% din doza administrată).

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi

Vârstnici

Clearance-ul hepatic al vardenafilului la voluntari vârstnici sănătoşi (≥ 65 ani) a fost redus, comparativ cu voluntarii sănătoşi mai tineri (18-45 de ani). În medie, bărbaţii în vârstă cărora li s-a administrat vardenafil comprimate filmate au avut o ASC cu 52% mai mare şi o Cmax cu 34% mai mare decât bărbaţii mai tineri (vezi pct. 4.2).

ASC şi Cmax ale vardenafilului la pacienţii vârstnici (65 ani sau peste) cărora li s-a administrat vardenafil comprimate orodispersabile au crescut cu 31 până la 39%, respectiv cu 16 până la 21%, comparativ cu pacienţii cu vârstă egală sau mai mică de 45 ani. Nu s-a demonstrat că vardenafilul se

acumulează în plasmă la pacienţii cu vârstă egală sau mai mică de 45 ani sau cu vârstă egală sau mai mare de 65 ani, ca urmare a administrării vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile, o dată pe zi, timp de zece zile.

Insuficienţă renală

La voluntari cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min), farmacocinetica vardenafilului a fost similară cu cea de la grupul de control cu funcţie renală normală. La voluntari cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), ASC medie a crescut cu 21%, iar Cmax medie a scăzut cu 23%, comparativ cu voluntarii fără insuficienţă renală. Nu a fost observată o corelaţie semnificativă statistic între clearance-ul creatininei şi expunerea la vardenafil (ASC şi Cmax) (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica vardenafilului nu a fost studiată la pacienţii care necesită dializă (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), clearance-ul vardenafilului a fost redus în funcţie de gradul insuficienţei hepatice. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A), ASC şi Cmax medii au crescut cu 17%, respectiv 22%, comparativ cu subiecţii sănătoşi din grupul de control. La pacienţii cu insuficienţă moderată (Child-Pugh B), ASC şi Cmax medii au crescut cu 160%, respectiv 133%, comparativ cu subiecţii sănătoşi din grupul de control (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată farmacocinetica vardenafilului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.3).

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleu:

Crospovidonă,

Stearat de magneziu,

Celuloză microcristalină,

Dioxid de siliciu coloidal anhidru.

Film:

Macrogol 400,

Hipromeloză,

Dioxid de titan (E171),

Oxid galben de fer (E172),

Oxid roşu de fer (E172).

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere PP/Aluminiu ambalate în cutii cu 2, 4, 8, 12 sau 20 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Bayer AG

51368 Leverkusen

Germania

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/248/001-004, 021

EU/1/03/248/005-008, 022

EU/1/03/248/009-012, 023

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 6 martie 2003

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 6 martie 2008

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Levitra 10 mg comprimate orodispersabile

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat orodispersabil conţine vardenafil 10 mg (sub formă de clorhidrat).

Excipienţi:

Sorbitol 7,96 mg (E420) şi aspartam 1,80 mg (E951) per comprimat orodispersabil.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat orodispersabil

Comprimate rotunde, albe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul disfuncţiei erectile la bărbaţi adulţi. Disfuncţia erectilă reprezintă incapacitatea de a obţine sau de a menţine o erecţie a penisului suficientă pentru o performanţă sexuală satisfăcătoare.

Pentru ca Levitra să fie eficace, este necesară stimulare sexuală.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Levitra 10 mg comprimat orodispersabil nu este bioechivalent cu Levitra 10 mg comprimat filmat (vezi pct. 5.1). Doza maximă pentru Levitra comprimat orodispersabil este de 10 mg pe zi.

Utilizare la bărbaţi adulţi

Levitra 10 mg comprimate orodispersabile sunt administrate când este necesar, cu aproximativ 25-60 minute înainte de activitatea sexuală.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste)

Ajustarea dozelor nu este necesară la persoanele în vârstă. Cu toate acestea, o creştere la o doză maximă de Levitra de 20 mg comprimate filmate trebuie făcută cu prudenţă, în funcţie de tolerabilitatea individuală (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Insuficienţă hepatică

Levitra 10 mg comprimate orodispersabile nu sunt indicate ca doză iniţială la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (scor Child-Pugh A).

Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară trebuie să înceapă tratamentul cu Levitra 5 mg comprimate filmate. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi apoi crescută, putându-se administra Levitra 10 mg comprimate filmate, Levitra 20 mg comprimate filmate sau Levitra 10 mg comprimate orodispersabile.

Doza maximă recomandată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh B) este de 10 mg sub formă de Levitra 10 mg comprimate filmate (vezi pct. 5.2).

Levitra 10 mg comprimate orodispersabile nu sunt indicate pentru utilizare la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh B) şi severă (scor Child-Pugh C; vezi pct. 4.3).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), trebuie administrată o doză iniţială de Levitra 5 mg comprimate filmate. Pe baza tolerabilităţii şi eficacităţii, doza poate fi crescută la Levitra 10 mg comprimate filmate, Levitra 20 mg comprimate filmate sau Levitra 10 mg comprimate orodispersabile.

Levitra comprimat orodispersabil nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală în stadiul final (vezi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi

Levitra comprimate orodispersabile nu sunt indicate pentru utilizare la persoanele cu vârsta sub 18 ani. Nu există nici o indicaţie relevantă pentru utilizarea Levitra comprimate orodispersabile la copii şi adolescenţi.

Utilizare la pacienţi trataţi concomitent cu alte medicamente

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor moderaţi sau potenţi ai CYP3A4

Ajustarea dozei de vardenafil este necesară dacă se administrează concomitent inhibitori moderaţi sau potenţi ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare Administrare orală.

Comprimatul orodispersabil trebuie poziţionat în cavitatea bucală, pe limbă, la nivelul căreia se va dezintegra rapid şi apoi va fi înghiţit. Levitra comprimate orodispersabile trebuie administrate fără lichid şi imediat după ce au fost scoase din blister.

Levitra comprimate orodispersabile pot fi administrate cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă a vardenafilului cu nitraţi sau donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil), în orice formă farmaceutică, este contraindicată (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Levitra este contraindicată la pacienţii care au avut episoade de pierdere a vederii la un ochi ca urmare a neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN), indiferent dacă acest episod are sau nu legătură cu o administrare anterioară de inhibitori de fosfodiesterază de tip 5 (PDE5) (vezi pct. 4.4).

În general, medicamentele pentru tratamentul disfuncţiei erectile nu trebuie administrate la bărbaţii la care activitatea sexuală nu este recomandată (de exemplu pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare severe cum sunt angina instabilă sau insuficienţă cardiacă severă [New York Heart Association III sau IV]).

Siguranţa administrării vardenafilului nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi, ca urmare utilizarea medicamentului fiind contraindicată până când sunt disponibile informaţii suplimentare:

-insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C),

-afecţiuni renale în stadiul final care necesită dializă,

-hipotensiune arterială (presiunea arterială <90/50mmHg),

-antecedente recente de accident vascular cerebral sau infarct miocardic (în ultimele 6 luni),

-angină instabilă şi afecţiuni retiniene ereditare degenerative cunoscute cum este retinita pigmentară.

Administrarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitorii potenţi ai CYP3A4 - ketoconazol şi itraconazol (forme cu administrare orală) este contraindicată la bărbaţii cu vârsta peste 75 ani.

Administrarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitori de protează HIV cum sunt ritonavir şi indinavir este contraindicată, deoarece sunt inhibitori foarte potenţi ai CYP 3A4 (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv vardenafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei, precum riociguat, este contraindicată deoarece poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pentru a diagnostica disfuncţia erectilă şi a determina eventualele cauze subiacente trebuie efectuate anamneza pacientului şi o examinare fizică înainte de a lua în considerare un tratament farmacologic.

Înainte de iniţierea oricărui tratament pentru disfuncţia erectilă, medicul trebuie să evalueze statusul cardiovascular al pacienţilor, deoarce există un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuală (vezi pct. 4.3). Vardenafilul are proprietăţi vasodilatatoare, determinând scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale (vezi pct 5.1). Pacienţii cu obstrucţii la nivelul căii de ejecţiei din ventriculul stâng, cum sunt stenoză aortică şi stenoză subaortică hipertrofică idiopatică, pot fi sensibili la acţiunea vasodilatatatoarelor, inclusiv la inhibitorii de 5-fosfodiesterază.

Medicamentele pentru tratamentul disfuncţiei erectile trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt angularea, fibroza cavernoasă sau boala Peyronie) sau la pacienţii cu afecţiuni care pot predispune la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).

Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea asocierii Levitra comprimate orodispersabile cu Levitra comprimate filmate sau cu alte tratamente pentru disfuncţia erectilă. Ca urmare, nu este recomandată folosirea acestor asocieri.

Tolerabilitatea dozei maxime de Levitra 20 mg comprimate filmate poate fi mai scăzută la pacienţii mai vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste) (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Utilizarea concomitentă a alfa-blocantelor

Utilizarea concomitentă a alfa-blocantelor cu vardenafil poate duce la hipotensiune arterială simptomatică la anumiţi pacienţi, ambele fiind vasodilatatoare. Tratamentul concomitent va fi iniţiat doar în cazul în care pacientul este stabilizat în cadrul terapiei cu alfa-blocante. La acei pacienţi care sunt stabilizaţi în cadrul terapiei cu alfa-blocante, administrarea de vardenafil se va începe cu cea mai mica doză iniţială recomandată, cea de 5 mg, sub formă de comprimate filmate. Pacienţii cărora li se administrează alfa-blocante nu trebuie să utilizeze Levitra 10 mg comprimate orodispersabile ca doză iniţială. Vardenafil poate fi administrat oricând concomitent cu tamsulosin sau cu alfuzosin. În cazul altor alfa-blocante, atunci când acestea sunt prescrise simultan cu vardenafil, administrarea alfa- blocantelor trebuie să se facă la un interval de timp după utilizarea vardenafil (vezi pct. 4.5). La pacienţii care deja utilizează o doză optimă de vardenafil, terapia cu alfa-blocante se iniţiază cu dozele minime. La pacienţii care utilizează vardenafil, creşterea treptată a dozei de alfa-blocant se poate asocia cu scăderea tensiunii arteriale.

Administrarea concomitentă de inhibitori ai CYP 3A4

Administrarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitori potenţi ai CYP 3A4 itraconazol şi ketoconazol (forme farmaceutice cu administrare orală) trebuie evitată, doarece în cazul asocierii acestor medicamente se ating concentraţii plasmatice foarte mari de vardenafil (vezi pct. 4.5 şi 4.3).

Poate fi necesară ajustarea dozei de vardenafil în cazul în care inhibitori moderaţi ai CYP 3A4, cum sunt eritromicina şi claritromicina, sunt administraţi concomitent (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de grapefruit sau de sucul de grapefruit să determine creşterea concentraţiei plasmatice a vardenafilului. Această asociere trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Efectul asupra intervalului QTc

Administrarea de doze unice de 10 mg şi 80 mg vardenafil a demonstrat prelungirea intervalului QTc cu o medie de 8 msec, respectiv 10 msec. Administrarea de doze unice de 10 mg vardenafil concomitent cu 400 mg gatifloxacină, o substanţă activă cu efect comparabil asupra intervalului QT, a arătat un efect aditiv asupra duratei QTc de 4 msec, comparativ cu administrarea fiecăreia dintre substanţele active în monoterapie. Impactul clinic al acestor modificări la nivelul intervalului QT este necunoscut (vezi pct. 5.1).

Impactul clinic al acestor modificări este necunoscut si nu poate fi generalizat la toţi pacienţii, pentru toate circumstanţele, aceasta depinzând de factorii individuali de risc, care pot exista la orice pacient, în orice moment. Medicamentele care prelungesc intervalul QTc, incluzând vardenafil, vor fi evitate la pacienţii care prezintă factori de risc relevanţi cum sunt hipokaliemie, prelungire congenitală a intervalului QT sau administrare concomitentă de medicamente antiaritmice clasa IA (cum sunt chinidina, procainamida) sau clasa III (cum sunt amiodarona, sotalolul).

Efecte asupra vederii

În legătură cu administrarea Levitra sau de alţi inhibitori de 5-PDE au fost raportate pierdere tranzitorie a vederii şi episoade de neuropatie optică anterioară ischemică non-arteritică (NAION). Pacienţii trebuie avertizaţi ca, în cazul în care se instalează pierderea bruscă a vederii, să oprească administrarea Levitra comprimate orodispersabile şi să se adreseze imediat unui medic (vezi pct. 4.3).

Efecte asupra sângerării

Studiile in vitro pe trombocite umane indică faptul că vardenafilul nu are efect antiagregant plachetar în monoterapie, dar la concentraţii mari (mai mari decât cele terapeutice), vardenafilul potenţează efectul antiagregant al donorului de oxid nitric, nitroprusiatul de sodiu. La om, vardenafilul administrat în monoterapie sau în asociere cu acidul acetilsalicilic nu are efect asupra timpului de sângerare (vezi pct. 4.5). Nu există informaţii disponibile privind siguranţa administrării vardenafilului la pacienţii cu tulburări de coagulare sau ulcer peptic activ. Ca urmare, la aceşti pacienţi vardenafilul trebuie administrat numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc.

Aspartam

Levitra 10 mg comprimate orodispersabile conţin aspartam, o sursă de fenilalanină care poate avea efect nociv la persoanele cu fenilcetonurie.

Sorbitol

Levitra 10 mg comprimate orodispersabile conţin sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze Levitra 10 mg comprimate orodispersabile.

Riociguat

Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale în cazul administrării concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o creştere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populaţiei studiate nu s-a evidenţiat niciun efect favorabil clinic al acestei administrări concomitente. Administrarea concomitentă de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv vardenafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele altor medicamente asupra vardenafilului

Studii in vitro

Vardenafilul este metabolizat predominant de către enzimele hepatice, cum este izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) şi în măsură mai mică de către izoenzimele CYP3A5 şi CYP2C. Astfel, inhibitorii acestor enzime pot reduce clearance-ul vardenafilului.

Studii in vivo

Administrarea concomitentă a inhibitorului de protează HIV, indinavir (800 mg de trei ori pe zi), un inhibitor potent al CYP 3A4, cu vardenafil (10 mg comprimate filmate) a determinat creşterea de 16 ori a ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a vardenafilului şi de 7 ori a Cmax (concentraţia plasmatică maximă) a vardenafilului. La 24 ore, concentraţiile plasmatice ale vardenafilului au scăzut la aproximativ 4% din concentraţia plasmatică maximă a vardenafilului (Cmax).

Administrarea concomitentă de vardenafil cu ritonavir (administrat 600 mg de două ori pe zi) a determinat creşterea de 13 ori a concentraţiei maxime de vardenafil Cmax şi o creştere de 49 de ori a ASC0-24 când a fost administrat concomitent cu vardenafil 5 mg. Interacţiunea este o consecinţă a blocării metabolizării hepatice a Levitra de către ritonavir, un inhibitor foarte potent al CYP3A4, care inhibă de asemenea şi CYP2C9. Ritonavirul prelungeşte semnificativ timpul de înjumătăţire al vardenafil până la 25,7 ore (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de ketoconazol (200 mg), un inhibitor potent al CYP3A4 cu vardenafil (5 mg) a determinat creşterea de 10 ori a ASC a vardenafilului şi de 4 ori a Cmax (vezi pct. 4.4).

Deşi nu au fost realizate studii specifice de interacţiune medicamentoasă, este de aşteptat ca administrarea concomitentă a altor inhibitori potenţi ai CYP 3A4 (cum este itraconazol) să determine concentraţii plasmatice de vardenafil comparabile cu cele determinate de ketoconazol. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitori potenţi ai CYP 3A4, cum sunt itraconazol şi ketoconazol (forme farmaceutice cu administrare orală) (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Administrarea concomitentă de vardenafil cu inhibitorii potenţi ai CYP 3A4 - ketoconazol şi itraconazol (forme farmaceutice cu administrare orală) este contraindicată la bărbaţii cu vârsta peste 75 ani (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă a eritromicinei (500 mg de trei ori pe zi), un inhibitor CYP3A4, cu vardenafil (5 mg) a determinat creşterea de 4 ori a ASC şi de 3 ori a Cmax a vardenafilului. Cu toate că nu s-a realizat un studiu specific de interacţiune, se poate considera că administrarea concomitentă a claritromicinei determină efecte similare asupra ASC şi Cmax ale vardenafilului. Când este administrat concomitent cu inhibitori moderaţi CYP3A4, cum sunt eritromicina sau claritromicina, poate fi necesară ajustarea dozei de vardenafil (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

În cazul administrării concomitente cu vardenafil (20 mg) la voluntari sănătoşi, cimetidina (400 mg de două ori pe zi), un inhibitor non-specific al citocromului P450, nu a avut efect asupra ASC şi Cmax ale vardenafilului.

Sucul de grapefruit fiind un inhibitor slab al CYP 3A4 la nivelul peretelui intestinului subţire, poate determina creşterea moderată a concentraţiilor plasmatice ale vardenafilului (vezi pct. 4.4).

Farmacocinetica vardenafilului (20 mg) nu a fost influenţată de administrarea concomitentă cu antagonistul receptorilor H2, ranitidina (150 mg de două ori pe zi), cu digoxina, warfarina, glibenclamida, alcoolul etilic (media concentraţiilor plasmatice maxime ale alcoolului etilic, de 73 mg/dl) sau cu doze unice de antiacide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu).

Deşi nu au fost realizate studii specifice de interacţiune pentru toate medicamentele, analiza farmacocinetică a populaţiei a demonstrat că următoarele medicamente administrate concomitent cu vardenafilul nu au efect asupra farmacocineticii acestuia: acidul acetilsalicilic, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IEC), blocantele beta-adrenergice, inhibitorii slabi ai CYP3A4, diureticele şi antidiabeticele (sulfoniluree şi metformină).

Efectul vardenafilului asupra altor medicamente

Nu există date privind interacţiunea dintre vardenafil şi inhibitori non-specifici ai fosfodiesterazei, cum sunt teofilina sau dipiridamolul.

Studii in vivo

Într-un studiu efectuat la 18 bărbaţi sănătoşi, nu a fost observată potenţarea efectului hipotensiv al nitroglicerinei administrate sublingual (0,4 mg), în cazul administrării vardenafil (10 mg) la diferite intervale de timp (1 – 24 ore) înainte de administrarea dozei de nitroglicerină. La subiecţi sănătoşi, de vârstă medie, efectul de scădere a tensiunii arteriale a nitraţilor administraţi sublingual (0,4 mg), utilizaţi la 1-4 ore după administrarea de vardenafil a fost potenţată de o doză de 20 mg vardenafil sub formă de comprimate filmate. Acest efect nu a fost observat când a fost administrată o doză de 20 mg vardenafil comprimate filmate cu 24 ore înainte de nitroglicerină. Totuşi, nu există informaţii privind posibila potenţare de către vardenafil a efectului hipotensiv al nitraţilor la pacienţi, de aceea administrarea concomitentă de Levitra comprimate orodispersabile şi nitraţi este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Nicoradil este o substanţă cu acţiune şi compoziţie hibridă, de deschizător al canalelor de potasiu şi nitrat. Datorită componentei nitrat, nicoradil are potenţialul de a interacţiona cu vardenafilul.

Pentru că monoterapia cu alfa-blocante poate determina scăderea marcată a tensiunii arteriale, determinând în mod special hipotensiune arterială posturală şi sincopă, au fost făcute studii de interacţiune ale acestora cu vardenafilul. În două studii efectuate la voluntari sănătoşi normotensivi, cărora li s-a administrat tamsulozin sau terazosin, a fost raportată hipotensiune arterială (în unele cazuri simptomatică) la un număr semnificativ de subiecţi, după administrarea concomitentă de vardenafil. La subiecţii trataţi cu terazosin a fost observată hipotensiune arterială mai frecvent atunci când au fost administrate simultan vardenafil şi terazosin decât atunci când administrarea s-a facut la un interval de 6 ore.

Pe baza rezultatelor studiilor de interacţiune cu vardenafil la pacienţi cu hiperplazie benignă de prostată (HBP) care erau trataţi cu tamsulozin, terazosin sau alfuzosin:

Când s-a administrat vardenafil (comprimate filmate) în doze de 5, 10 sau 20 mg pe fondul unui tratament de întreţinere cu tamsulozin, nu a fost remarcată nicio scădere simptomatică a tensiunii arteriale, deşi 3 din cei 21 de pacienţi trataţi au avut episoade trecătoare de tensiune arterială sistolică mai mică de 85 mmHg.

Când doza de 5 mg de vardenafil (comprimate filmate) a fost administrată simultan cu o doză de 5 sau 10 mg de terazosin, 1 din 21 de pacienţi a manifestat hipotensiune arterială posturală simptomatică. Când între administrarea dozei de 5 mg vardenafil şi a dozei de terazosin a existat o diferenţă de 6 ore, nu s-a observat hipotensiune arterială.

Când s-a administrat vardenafil (comprimate filmate) în doze de 5 sau 10 mg concomitent cu terapia preexistentă stabilizată cu alfuzosin, comparativ cu placebo, nu a fost remarcată nicio scădere simptomatică a tensiunii arteriale.

Astfel, tratamentul concomitent trebuie iniţiat doar dacă starea pacientului este stabilizată sub terapia cu alfa-blocante. La aceşti pacienţi, care sunt stabilizaţi sub tratament cu alfa-blocante, administrarea vardenafilului trebuie iniţiată cu cea mai mică doză recomandată, de 5 mg. Levitra poate fi administrată în orice moment faţă de administrarea tamsulozin sau alfuzosin. În cazul altor alfa- blocante este necesar un interval de timp între administrarea acestora şi vardenafil, dacă acesta este prescris concomitent (vezi pct. 4.4).

Doza de Levitra 10 mg comprimate orodispersabile nu trebuie administrată ca doză iniţială la pacienţi cărora li se administrează cu alfa-blocante (vezi pct. 4.4).

Nu au fost observate interacţiuni semnificative în cazul în care warfarina (25 mg), care este metabolizată de CYP2C9, sau digoxina (0,375 mg) au fost administrate concomitent cu vardenafil (20 mg comprimate filmate). Biodisponibilitatea relativă a glibenclamidei (3,5 mg) nu a fost afectată de administrarea concomitentă cu vardenafil (20 mg). Într-un studiu specific, efectuat la pacienţi hipertensivi, în care vardenafilul (20 mg) a fost administrat concomitent cu nifedipină cu eliberare lentă (30 mg sau 60 mg), a existat o reducere suplimentară, de 6 mmHg, a tensiunii arteriale sistolice în decubit dorsal şi o reducere de 5 mmHg a tensiunii arteriale diastolice în decubit dorsal, însoţite de creşterea cu 4 bătăi/minut a frecvenţei cardiace.

În cazul administrării vardenafilului (20 mg comprimat filmat) concomitent cu alcoolul etilic (media concentraţiilor plasmatice maxime ale alcoolului etilic de 73 mg/dl), vardenafilul nu a potenţat efectele alcoolului etilic asupra tensiunii arteriale şi frecvenţei cardiace, iar farmacocinetica vardenafilului nu a fost influenţată.

Vardenafilul (10 mg) nu a potenţat creşterea timpului de sângerare determinată de acidul acetilsalicilic (2 x 81 mg).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Nu este indicată utilizarea Levitra la femei. Nu există studii cu vardenafil la gravide.

Nu există date disponibile cu privire la fertilitate.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Deoarece în cadrul studiilor clinice cu vardenafil s-au raportat ameţeli şi tulburări de vedere, pacienţii trebuie să fie atenţi la felul în care reacţionează la administrarea Levitra comprimate orodispersabile, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse raportate în cazul administrării Levitra comprimate filmate sau Levitra 10 mg comprimate orodispersabile au fost, în general, tranzitorii şi uşoare până la moderate. Cea mai frecventă reacţie adversă raportată, care apare la ≥ 10% dintre pacienţi, este cefaleea.

Reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de convenţia MedDRA legată de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

S-au raportat următoarele reacţii adverse:

Clasificare pe

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Cu frecvenţă

aparate, sisteme şi

frecvente

(≥1/100 şi

frecvente

(≥1/10000 şi

necunoscută

organe

(≥1/10)

<1/10)

(≥1/1000 şi

<1/1000)

(care nu poate fi

 

 

 

<1/100)

 

estimată

 

 

 

 

 

din datele

 

 

 

 

 

disponibile)

Infecţii şi infestări

 

 

 

Conjunctivită

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Edem alergic şi

Reacţii alergice

 

sistemului

 

 

angioedem

 

 

imunitar

 

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

Tulburări ale

Anxietate

 

 

 

 

somnului

 

 

Tulburări ale

Cefalee

Ameţeli

Somnolenţă

Sincopă

 

sistemului nervos

 

 

Parestezie şi

Convulsii

 

 

 

 

diesetezie

Amnezie

 

Clasificare pe

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Cu frecvenţă

aparate, sisteme şi

frecvente

(≥1/100 şi

frecvente

(≥1/10000 şi

necunoscută

organe

(≥1/10)

<1/10)

(≥1/1000 şi

<1/1000)

(care nu poate fi

 

 

 

<1/100)

 

estimată

 

 

 

 

 

din datele

 

 

 

 

 

disponibile)

Tulburări oculare

 

 

Tulburări de

Creştere a

Neuropatie optică

 

 

 

vedere

presiunii

anterioară ischemică

 

 

 

Hiperemie

intraoculare

non-arteritică

 

 

 

oculară

Hipersecreţie

Defecte ale vederii

 

 

 

Tulburări în

lacrimală

 

 

 

 

percepţia vizuală

 

 

 

 

 

a culorilor

 

 

 

 

 

Durere oculară şi

 

 

 

 

 

disconfort ocular

 

 

 

 

 

Fotofobie

 

 

Tulburări acustice

 

 

Tinitus

 

Surditate subită

şi vestibulare

 

 

Vertij

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Palpitaţii

Infarct

 

cardiace

 

 

Tahicardie

miocardic

 

 

 

 

 

Tahiaritmii

 

 

 

 

 

ventriculare

 

 

 

 

 

Angină

 

 

 

 

 

pectorală

 

Tulburări

 

Eritem facial

 

Hipotensiune

 

vasculare

 

 

 

arterială

 

 

 

 

 

Hipertensiune

 

 

 

 

 

arterială

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Congestie

Dispnee

Epistaxis

 

respiratorii,

 

nazală

Congestie

 

 

toracice şi

 

 

sinuzală

 

 

mediastinale

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-

 

Dispepsie

Boala de reflux

 

 

intestinale

 

 

gastro-esofagian

 

 

 

 

 

Gastrită

 

 

 

 

 

Durere gastro-

 

 

 

 

 

intestinală şi

 

 

 

 

 

abdominală

 

 

 

 

 

Diaree

 

 

 

 

 

Vărsături

 

 

 

 

 

Greaţă

 

 

 

 

 

Xerostomie

 

 

Tulburări

 

 

Creştere a

Creştere a

 

hepatobiliare

 

 

valorilor serice

valorilor serice

 

 

 

 

ale

ale gama

 

 

 

 

transaminazelor

glutamil

 

 

 

 

 

transferazei

 

Afecţiuni cutanate

 

 

Eritem

Reacţie de

 

şi ale ţesutului

 

 

Erupţie cutanată

fotosensibilitate

 

subcutanat

 

 

tranzitorie

 

 

Clasificare pe

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Cu frecvenţă

aparate, sisteme şi

frecvente

(≥1/100 şi

frecvente

(≥1/10000 şi

necunoscută

organe

(≥1/10)

<1/10)

(≥1/1000 şi

<1/1000)

(care nu poate fi

 

 

 

<1/100)

 

estimată

 

 

 

 

 

din datele

 

 

 

 

 

disponibile)

Tulburări

 

 

Lombalgie

 

 

musculo-scheletice

 

 

Creştere a

 

 

şi ale ţesutului

 

 

valorilor

 

 

conjunctiv

 

 

concentraţiilor

 

 

 

 

 

plasmatice ale

 

 

 

 

 

creatin-

 

 

 

 

 

fosfokinazei

 

 

 

 

 

Mialgie

 

 

 

 

 

Tonus muscular

 

 

 

 

 

crescut şi

 

 

 

 

 

crampe

 

 

 

 

 

musculare

 

 

Tulburări renale

 

 

 

 

Hematurie

şi ale căilor

 

 

 

 

 

urinare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Accentuare a

Priapism

Hemoragie peniană

aparatului genital

 

 

erecţiei

 

Hematospermie

şi sânului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Stare generală de

Durere toracică

 

generale şi la

 

 

rău

 

 

nivelul locului de

 

 

 

 

 

administrare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

În cadrul studiilor clinice şi din raportările spontane ulterioare punerii pe piaţă au fost raportate hemoragie peniană, hematospermie şi hematurie în timpul utilizării tuturor inhibitorilor PDE5, inclusiv vardenafil.

În cazul administrării unei doze de Levitra 20 mg comprimate filmate, pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) au prezentat cu frecvenţă mai mare cefalee (16,2% comparativ cu11,8%) şi ameţeli (3,7% comparativ cu 0,7%) comparativ cu pacienţii tineri (<65 ani). În general, incidenţa reacţiilor adverse (în special „ameţeli") s-a dovedit a fi uşor mai mare la pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială.

Raportări după punerea pe piaţă pentru un alt medicament din aceeaşi clasă:

Tulburări vasculare

După punerea pe piaţă, s-au raportat reacţii adverse cardiovasculare severe, incluzând hemoragie cerebro-vasculară, moarte subită cardiacă, atac ischemic tranzitoriu, angină instabilă şi aritmie ventriculară, în asociere temporală cu un alt medicament din această clasă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.Aceast lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În studiile cu doză unică efectuate la voluntari, dozele de vardenafil (comprimate filmate) de până la 80 mg pe zi au fost tolerate fără apariţia de reacţii adverse severe.

În cazul administrării vardenafilului în doze mai mari şi mai frecvent decât schema terapeutică recomandată (doză de 40 mg sub formă de comprimate filmate de două ori pe zi) au fost raportate cazuri de dureri lombare severe. Acestea nu au fost asociate cu toxicitate musculară sau neurologică. În caz de supradozaj, dacă este necesar, trebuie instituite măsurile standard de susţinere. Nu este de aşteptat ca dializa renală să accelereze clearance-ul, deoarece vardenafilul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi nu se elimină semnificativ prin urină.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: preparate urologice, medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile, codul ATC: G04BE09.

Vardenafilul este un medicament administrat pe cale orală pentru îmbunătăţirea funcţiei erectile la bărbaţii cu disfuncţie erectilă. În condiţii naturale, cu stimulare sexuală, reface funcţia erectilă afectată, prin creşterea fluxului sanguin către penis.

Erecţia penisului este un proces hemodinamic. În timpul stimulării sexuale este eliberat oxid nitric. Acesta activează enzima guanilatciclază determinând o valoare crescută a guanozinmonofosfatului ciclic (GMPc) la nivelul corpului cavernos. Acesta determină relaxarea muşchilor netezi, permiţând creşterea fluxului sanguin în penis. Cantitatea de GMPc este determinată de rata sintezei mediată de guanilat ciclază şi de rata degradării mediată de către fosfodiesterazele (PDE) care hidrolizează GMPc.

Vardenafilul este un inhibitor potent şi selectiv al fosfodiesterazei GMPc specifice de tip 5 (PDE5), cea mai importantă PDE în corpul cavernos la om. Vardenafilul creşte mult efectul oxidului nitric endogen în corpul cavernos prin inhibarea PDE5. Când este eliberat oxidul nitric ca răspuns la stimularea sexuală, inhibarea PDE5 de către vardenafil determină creşterea valorilor GMPc din corpul cavernos. Astfel, este necesară stimulare sexuală pentru ca vardenafilul să aibă efecte terapeutice benefice.

Studiile in vitro au demonstrat că vardenafilul acţionează mai puternic asupra PDE5 decât asupra altor fosfodiesteraze cunoscute (de >15 ori mai mult decât asupra PDE6, de >130 ori mai mult decât asupra PDE1, de >300 ori mai mult decât asupra PDE11 şi de >1000 de ori mai mult decât asupra PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 şi PDE10).

În cadrul unui studiu de pletismografie peniană (RigiScan), vardenafilul administrat în doză de 20 mg, la unii bărbaţi, a determinat erecţii considerate suficiente pentru penetrare (60% rigiditate prin RigiScan) încă din primele 15 minute după administrare. Răspunsul global la vardenafil al acestor pacienţi a devenit semnificativ statistic, comparativ cu placebo, la 25 minute după administrare.

Vardenafilul determină scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale care, în majoritatea cazurilor, nu determină efecte clinice. Media scăderilor maxime ale tensiunii arteriale sistolice în decubit dorsal după administrarea a 20 mg şi 40 mg vardenafil a fost de -6,9 mmHg pentru doza de 20 mg, respectiv de -4,3 mmHg pentru 40 mg vardenafil, comparativ cu placebo. Aceste efecte corespund efectelor vasodilatatoare ale inhibitorilor PDE5 şi se datorează, probabil, creşterii valorilor cGMP în celulele musculare netede din peretele vascular. Doze orale unice şi dozele repetate de vardenafil de până la 40 mg nu au determinat modificări clinice relevante ale ECG la voluntarii sănătoşi de sex masculin.

Un studiu clinic cu doză unică, dublu-orb, încrucişat, randomizat, efectuat la 59 de bărbaţi sănătoşi, a comparat efectul asupra intervalului QT al vardenafilului (10 mg şi 80 mg), sildenafilului (50 mg şi

400 mg) şi placebo. A fost inclusă pentru control activ intern moxifloxacina (400 mg). Efectele asupra intervalulului QT au fost măsurate la o oră după administrare (tmax mediu pentru vardenafil). Obiectivul acestui studiu a fost să excludă un efect mai mare de 10 msec (astfel încât să se demonstreze lipsa efectului) pentru o doză unică de 80 mg vardenafil administrată oral asupra intervalului QTc comparativ cu placebo, măsurată prin schimbarea în formula de corecţie Fridericia (QTcF=QT/RR1/3) faţă de linia de bază şi la o oră după administrare. Rezultatele pentru vardenafil au arătat o creştere a QTc (Fridericia) de 8 msec (IÎ 90%: 6-9) şi de 10 msec (IÎ 90% 8-11) pentru doze de 10 şi 80 mg comparativ cu placebo şi o creştere de 4 msec (IÎ 90%: 3-6) şi 6 msec (IÎ 90%: 4-7) pentru doze de 10 şi 80 mg, comparativ cu placebo, la o oră după administrare. La tmax, doar schimbarea medie a QTcF pentru vardenafil 80 mg a fost în afara limitei stabilite (media 10 msec, IÎ 90% 8-11). Când se utilizează formule de corecţie individuală, nici o valoare nu este în afara limitei.

Într-un studiu separat, efectuat după punerea pe piaţă la 44 voluntari sănătoşi, au fost administrate concomitent doze unice de 10 mg vardenafil sau 50 mg sildenafil cu 400 mg gatifloxacină, un medicament cu efect comparabil asupra intervalului QT. Atât vardenafilul cât şi sildenafilul au prezentat un efect de prelungire a intervalului QTc Fridericia de 4 msec (vardenafil), respectiv 5 msec (sildenafil), comparativ cu fiecare medicament administrat singur. Impactul clinic al acestor modificări la nivelul intervalului QT este necunoscut.

Informaţii suplimentare din studii clinice cu vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile Eficacitatea şi siguranţa vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile au fost demonstrate în mod separat într-un grup populaţional mare, în două studii care au inclus 701 pacienţi randomizaţi, cu disfuncţie erectilă, cărora li s-a administrat tratament timp de până la 12 săptămâni. Distribuţia pacienţilor în subgrupuri predefinite a cuprins pacienţi vârstnici (51%), pacienţi cu antecedente de diabet zaharat (29%), dislipidemie (39%) şi hipertensiune arterială (40%).

În datele globale obţinute din studiile clinice efectuate cu vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile, scorurile IIEF-EF au fost semnificativ mai mari atunci când s-a administrat vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile, comparativ cu placebo.

Un procent de 71% din toate încercările de a avea un act sexual, raportate în studiile clinice, au prezentat succes la penetrare, comparativ cu 44% din toate încercările în grupul la care s-a administrat placebo. Aceste rezultate au fost reflectate, de asemenea, în subgrupuri, la pacienţi vârstnici (65%), la pacienţi cu antecedente de diabet zaharat (63%), pacienţi cu antecedente de dislipidemie (66%) şi hipertensiune arterială (70%) din toate încercările raportate de avea un act sexual au prezentat succes la penetrare. Aproximativ 63% din toate încercările de a avea un act sexual, raportate în cazul administrării vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile, au avut succes în ceea ce priveşte menţinerea erecţiei, comparativ cu aproximativ 26% din toate încercările de a avea un act sexual în grupul controlat cu placebo. În subgrupurile predefinite, 57% (pacienţi vârstnici), 56% (pacienţi cu antecedente de diabet zaharat), 59% (pacienţi cu antecedente de dislipidemie) şi 60% (pacienţi cu antecedente de hipertensiune arterială) din toate încercările raportate în cazul administrării vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile au prezentat succes în ceea ce priveşte menţinerea erecţiei.

Informaţii suplimentare din studii clinice

În studiile clinice, vardenafilul a fost administrat la peste 17000 bărbaţi cu disfuncţie erectilă (DE), cu vârsta cuprinsă între 18 şi 89 ani, mulţi dintre aceştia cu afecţiuni multiple asociate. Peste 2500 pacienţi au fost trataţi cu vardenafil o perioadă mai mare sau egală cu 6 luni. Dintre aceştia, 900 pacienţi au fost trataţi pentru o perioadă mai mare sau egală cu 1 an. Au fost reprezentate următoarele grupuri de pacienţi: pacienţi vârstnici (22%), cu hipertensiune arterială (35%), diabet zaharat (29%), afecţiuni cardiace ischemice şi alte boli cardiovasculare (7%), afecţiuni pulmonare cronice (5%), hiperlipidemie (22%), depresie (5%), prostatectomie radicală (9%). Următoarele grupe nu au fost bine reprezentate în studiile clinice: vârstnici (>75 ani, 2,4%) şi pacienţi cu anumite afecţiuni cardiovasculare (vezi pct. 4.3). Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţi cu afectare a măduvei spinării sau afecţiuni ale SNC, insuficienţă hepatică sau renală severă, la cei supuşi intervenţiilor chirurgicale pelvine (cu excepţia prostatectomiei cu păstrarea ramurilor nervoase), traumatismelor sau radioterapiei şi la cei cu dorinţă redusă de relaţii sexuale sau diformităţi anatomice ale penisului.

În timpul studiilor pivot, tratamentul cu vardenafil (comprimate filmate) a determinat îmbunătăţirea funcţiei erectile, comparativ cu placebo. La un mic număr de pacienţi care au încercat actul sexual la 4-5 ore după administrare, rata de succes a penetrării şi menţinerea erecţiei au fost mult mai mari decât la placebo.

În cadrul studiilor cu doză fixă (comprimate filmate) efectuate la o populaţie largă de bărbaţi cu disfuncţie erectilă, 68% (5 mg), 76% (10 mg) şi 80% (20 mg) dintre pacienţi au prezentat succes la penetrare (SEP2), comparativ cu 49% în cadrul grupulu la care s-a administrat placebo, pe o perioadă de studiu de trei luni. Capacitatea de a menţine erecţia (SEP3) în această populaţie largă cu DE a fost de 53% (5 mg), 63% (10 mg) şi 65% (20 mg), comparativ cu 29% la placebo.

În datele însumate din studiile principale de eficacitate, proporţiile de pacienţi, care au prezentat succes la penetrare cu vardenafil, au fost următoarele: disfuncţie erectilă psihogenă (77-87%), disfuncţie erectilă mixtă (69-83%), disfuncţii erectile organice (64-75%), vârstnici (52-75%), afecţiuni cardiace ischemice (70-73%), hiperlipidemie (62-73%), afecţiuni pulmonare cronice (74-78%), depresie (59-69%) şi pacienţi trataţi concomitent cu antihipertensive (62-73%).

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu diabet zaharat, vardenafilul a îmbunătăţit semnificativ scorul funcţiei erectile, capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie suficient de lungă pentru succesul unui act sexual normal şi o rigiditate a penisului, comparativ cu placebo, la doze de vardenafil de 10 mg şi 20 mg. Rata de răspuns pentru capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie a fost de 61% şi

49% la 10 mg şi de 64% şi 54% la 20 mg vardenafil, comparativ cu 36% şi 23% la placebo, la pacienţi care au terminat cele trei luni de tratament.

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi post-prostatectomie, vardenafilul a îmbunătăţit semnificativ scorul funcţiei erectile, capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie suficient de lungă pentru succesul unui act sexual şi o rigiditate a penisului, comparativ cu placebo, la doze de vardenafil de 10 mg şi 20 mg. Rata de răspuns pentru capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie a fost de 47% şi 37% la 10 mg şi 48% şi 34% la 20 mg vardenafil, comparativ cu 22% şi 10% la placebo, la pacienţi care au terminat cele trei luni de tratament.

Într-un studiu clinic cu doze variabile, efectuat la pacienţi cu leziuni ale măduvei spinării, vardenafilul a îmbunătăţit semnificativ scorul funcţiei erectile, capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie suficient de lungă pentru penetrare şi rigiditate peniană, comparativ cu placebo. Numărul de pacienţi care au revenit la un scor IIEF normal (≥ 26) a fost de 53% pentru vardenafil în comparaţie cu 9% pentru placebo. Ratele de răspuns pentru capacitatea de a obţine şi de a menţine erecţia au fost de 76% şi 59% pentru vardenafil, comparativ cu 41 şi 22% pentru placebo, în cazul pacienţilor care au urmat trei luni de tratament iar aceste diferenţe au fost semnificative clinic şi statistic (p<0,001).

Siguranţa şi eficacitatea vardenafilului s-au menţinut în studiile pe termen lung.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul disfuncţiei erectile. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Studiile de bioechivalenţă au arătat că vardenafil 10 mg comprimat orodispersabil nu este bioechivalent cu vardenafil 10 mg comprimate filmate; prin urmare, forma orodispersabilă nu trebuie utilizată ca echivalent la vardenafil 10 mg comprimate filmate.

Absorbţie

În cazul administrării vardenafil comprimate filmate, vardenafilul este absorbit rapid, la unii bărbaţi concentraţiile plasmatice maxime realizându-se încă din primele 15 minute după administrare orală. Totuşi, în condiţii de repaus alimentar, în 90% din cazuri, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 30 – 120 minute (cu o medie de 60 minute) de la administrarea pe cale orală.

Biodisponibilitatea orală absolută medie este de 15%. După administrarea pe cale orală a vardenafilului, ASC şi Cmax cresc aproape proporţional cu doza în intervalul de doze recomandat (5-20 mg).

În cazul în care vardenafil comprimate filmate sunt administrate cu o masă bogată în lipide (conţinând 57% lipide), viteza absorbţiei este redusă, cu o creştere a tmax mediu de 1 oră şi o reducere medie a Cmax de 20%. ASC a vardenafilului nu este influenţată. După o masă conţinând 30% lipide, viteza şi mărimea absorbţiei vardenafilului (tmax, Cmax şi ASC) sunt neschimbate, comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar.

Vardenafilul este absorbit rapid după administrarea vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile fără apă. Timpul median pentru atingerea Cmax a variat între 45 şi 90 minute şi a fost similar sau uşor întârziat (cu 8 până la 45 minute), comparativ cu cel înregistrat în cazul administrării de comprimate filmate. ASC medie a vardenafilului a crescut cu 21 până la 29% (pacienţi de vârstă medie şi vârstnici cu DE) sau până la 44% (subiecţi sănătoşi tineri) în cazul administrării comprimatelor orodispersabile de 10 mg, comparativ cu administrarea de comprimate filmate, ca rezultat al absorbţiei orale locale a unei cantităţi mici de medicament, la nivelul cavităţii bucale. Nu a existat o diferenţă consistentă în ceea ce priveşte Cmax între comprimatele orodispersabile şi comprimatele filmate.

La subiecţii cărora li se administrează vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile împreună cu o masă bogată în lipide nu s-a observat niciun efect asupra ASC şi tmax al vardenafilului, în timp ce Cmax a fost redus cu 35% în condiţiile prezenţei alimentelor. Pe baza acestor rezultate, vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile poate fi luat cu sau fără alimente.

Dacă vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile sunt administrate cu apă, ASC se reduce cu 29%, Cmax rămâne nemodificată şi tmax median este redus cu 60 minute, comparativ cu administrarea fără apă. Vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile trebuie administrate fără lichide.

Distribuţie

La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie mediu pentru vardenafil este 208 l, indicând distribuţie tisulară.

Vardenafilul şi metabolitul său principal (M1) se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (aproximativ 95% pentru vardenafil sau M1). În cazul vardenafil, ca şi al M1, legarea de proteine este independentă de concentraţia totală a medicamentului.

Pe baza determinării cantităţii de vardenafil în sperma subiecţilor sănătoşi la 90 minute după administrare, în sperma pacienţilor nu poate să apară o cantitate mai mare de 0,00012% din doza administrată.

Metabolizare

Vardenafilul din compoziţia comprimatelor filmate este metabolizat în principal la nivel hepatic, de către izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) şi în proporţie mai mică de către izoenzimele CYP 3A5 şi CYP P2C.

La om, singurul metabolit circulant principal (M1) rezultă din dezetilarea vardenafilului şi este metabolizat ulterior, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 4 ore. Părţi din M1 se regăsesc sub formă de glucuronoconjungat în sistemul circulator. Metabolitul M1 are un profil de selectivitate pentru fosfodiesterază similar cu vardenafilul şi o potenţă, in vitro, pentru fosfodiesteraza de tip 5 de aproximativ 28% comparativ cu vardenafilul, contribuind la efectul terapeutic cu aproximativ 7%.

Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a vardenafilului la pacienţii cărora li s-a administrat vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile a fost cuprins între 4 – 6 ore. Timpul de înjumătăţire prin eliminare al metabolitului M1 este cuprins între 3 şi 5 ore, similar medicamentului de origine.

Eliminare

Clearance-ul total al vardenafilului este de 56 l/oră, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 4-5 ore. După administrare orală, vardenafilul este excretat sub formă de metaboliţi predominant prin materiile fecale (aproximativ 91-95% din doza administrată) şi într-o măsură mai mică prin urină (aproximativ 2-6% din doza administrată).

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Clearance-ul hepatic al vardenafilului la voluntari vârstnici sănătoşi (≥ 65 ani) a fost redus, comparativ cu voluntarii sănătoşi mai tineri (18-45 de ani). În medie, bărbaţii vârstnici cărora li s-a administrat vardenafil comprimate filmate au prezentat o ASC cu 52% mai mare şi o Cmax cu 34% mai mare comparativ cu bărbaţii mai tineri (vezi pct. 4.2).

ASC şi Cmax ale vardenafilului la pacienţii vârstnici (65 ani sau peste) cărora li s-a administrat vardenafil comprimate orodispersabile au crescut cu 31 până la 39%, respectiv cu 16 până la 21%, comparativ cu pacienţii cu vârstă egală sau mai mică de 45 ani. Nu s-a demonstrat că vardenafilul se acumulează în plasmă la pacienţii cu vârstă egală sau mai mică de 45 ani sau cu vârstă egală sau mai mare de 65 ani, ca urmare a administrării vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile, o dată pe zi, timp de zece zile.

Insuficienţă renală

La voluntari cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min), farmacocinetica vardenafilului a fost similară cu cea observată la grupul de control cu funcţie renală normală. La voluntari cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), ASC medie a crescut cu 21%, iar Cmax medie a scăzut cu 23%, comparativ cu voluntarii fără insuficienţă renală. Nu a fost observată o corelaţie semnificativă statistic între clearance-ul creatininei şi expunerea la vardenafil (ASC şi Cmax) (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica vardenafilului nu a fost studiată la pacienţii care necesită dializă (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), clearance-ul vardenafilului a fost redus în funcţie de gradul insuficienţei hepatice. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A), ASC şi Cmax medii au crescut cu 17%, respectiv 22%, comparativ cu subiecţii sănătoşi din grupul de control. La pacienţii cu insuficienţă moderată (Child-Pugh B), ASC şi Cmax medii au crescut cu 160%, respectiv 133%, comparativ cu subiecţii sănătoşi din grupul de control (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată farmacocinetica vardenafilului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.3).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Aspartam (E951)

Aromă de mentă

Stearat de magneziu

Crospovidonă

Manitol (E421)

Dioxid de siliciu coloidal hidratat

Sorbitol (E420)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate şi lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

1 x 1 comprimat orodispersabil în blister alu/alu perforat pentru eliberarea unei unităţi dozate,

2 x 1 comprimate orodispersabile în blistere alu/alu perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate, 4 x 1 comprimate orodispersabile în blistere alu/alu perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate, 8 x 1 comprimate orodispersabile în blistere alu/alu perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Bayer AG

51368 Leverkusen

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/248/013-016

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 6 martie 2003

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 6 martie 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate