Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lifmior (etanercept) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L04AB01

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiLifmior
Cod ATCL04AB01
Substanţăetanercept
ProducătorPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ United Kingdom

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

LIFMIOR 25 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine etanercept 25 mg.

Etanercept este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN în cadrul unui sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezintă un dimer al unei proteine chimerice obţinută printr-o metodă de inginerie genetică ce constă în cuplarea domeniului de legare extracelulară al receptorului 2 uman al factorului de necroză tumorală (TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Această componentă Fc conţine regiunea de articulare şi regiunile CH2 şi CH3 ale IgG1, dar nu şi regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conţine 934 de aminoacizi şi are o masă moleculară aparentă de aproximativ 150 de kilodaltoni. Activitatea specifică a etanerceptului este de 1,7 x 106 unităţi/mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă (pulbere pentru injecţie).

Pulberea este de culoare albă. Solventul este un lichid limpede, incolor.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Poliartrita reumatoidă

În asociere cu metotrexatul, LIFMIOR este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate în stadii moderate până la severe, la pacienţii adulţi la care răspunsul la tratamentul cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepţia cazurilor în care acesta este contraindicat) a fost inadecvat.

LIFMIOR poate fi administrat ca monoterapie în cazurile de intoleranţă la metotrexat sau în situaţiile în care nu este indicată continuarea tratamentului cu metotrexat.

De asemenea, LIFMIOR este indicat în tratamentul cazurilor de poliartrită reumatoidă severă, activă şi progresivă la pacienţii adulţi care nu au fost trataţi anterior cu metotrexat.

Singur sau în asociere cu metotrexatul, LIFMIOR şi-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de progresie a procesului distructiv articular, determinată prin metode radiologice, şi de a îmbunătăţi funcţia fizică.

Artrita juvenilă idiopatică

Tratamentul poliartritei (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) şi oligoartritei extinse la copii şi adolescenţi cu vârste peste 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranţă la acest tratament.

Tratamentul artritei psoriazice la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranţă la acest tratament.

Tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranţă la acest tratament.

Utilizarea LIFMIOR la copiii cu vârste mai mici de 2 ani nu a fost studiată.

Artrita psoriazică

Tratamentul artritei psoriazice active şi progresive la pacienţii adulţi la care răspunsul la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii a fost inadecvat. LIFMIOR şi- a demonstrat capacitatea de a îmbunătăţi funcţia fizică la pacienţii cu artrită psoriazică şi de a reduce rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaţiilor periferice, determinată prin radiografii efectuate la pacienţii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afecţiuni.

Spondilartrita axială

Spondilita anchilozantă (SA)

Tratamentul pacienţilor adulţi cu spondilită anchilozantă activă severă care au prezentat un răspuns inadecvat la tratamentele convenţionale.

Spondilartrita axială fără semne radiologice

Tratamentul pacienţilor adulţi cu spondilartrită axială severă fără semne radiologice, cu semne obiective de inflamaţie, indicate de valorile crescute ale proteinei C reactive (PCR) şi/sau dovezi prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN), care au avut un răspuns inadecvat la medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS).

Psoriazisul în plăci

Tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul şi radiaţiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1).

Psoriazisul în plăci, la copii şi adolescenţi

Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârste peste 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienţii sunt intoleranţi la aceste tratamente.

4.2Doze şi mod de administrare

Iniţierea şi supravegherea tratamentului cu LIFMIOR vor fi făcute de medici specialişti cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante, spondilartritei axiale fără semne radiologice, psoriazisului în plăci sau formei de psoriazis în plăci la copii şi adolescenţi. Pacienţilor cărora li se administrează LIFMIOR trebuie să li se furnizeze Cardul de avertizare a pacientului.

LIFMIOR este disponibil în concentraţii de 10, 25 şi 50 mg.

Doze

Poliartrita reumatoidă

Doza recomandată este de 25 mg LIFMIOR administrată de două ori pe săptămână. În mod alternativ, administrarea a 50 mg o dată pe săptămână s-a dovedit a fi sigură şi eficace (vezi pct. 5.1).

Artrita psoriazică, spondilita anchilozantă şi spondilartrita axială fără semne radiologice

Doza recomandată este de 25 mg LIFMIOR administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână.

Pentru toate indicaţiile de mai sus, datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de regulă, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul pacienţilor care nu răspund la tratament în timpul acestei perioade.

Psoriazisul în plăci

Doza recomandată este de 25 mg LIFMIOR administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de

25 mg administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. Tratamentul cu LIFMIOR trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de săptămâni, poate fi adecvat pentru unii pacienţi adulţi (vezi pct. 5.1). Tratamentul va fi întrerupt la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni de tratament. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu LIFMIOR, trebuie să fie respectate aceleaşi îndrumări privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg, de două ori pe săptămână sau de 50 mg, o dată pe săptămână.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţa renală şi hepatică

Ajustarea dozei nu este necesară.

Vârstnici

Ajustarea dozei nu este necesară. Dozele şi modul de administrare sunt aceleaşi ca şi în cazul adulţilor cu vârste cuprinse între 18 şi 64 de ani.

Copii şi adolescenţi

Artrita juvenilă idiopatică

Doza recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maxim de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecţie subcutanată, cu un interval de 3-4 zile între doze sau 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni.

Flaconul cu concentraţia de 10 mg poate fi mai potrivit pentru administrarea la copiii cu AJI cu greutatea sub 25 de kg.

Nu au fost efectuate studii clinice la copii cu vârsta între 2 şi 3 ani. Cu toate acestea, datele limitate privind siguranţa dintr-un registru de pacienţi sugerează că profilul de siguranţă la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 3 ani este similar cu cel observat la adulţi şi copii cu vârsta peste 4 ani, când li s-a administrat săptămânal o doză de 0,8 mg/kg, subcutanat (vezi pct. 5.1).

În general, nu este aplicabilă utilizarea LIFMIOR la copiii cu vârsta sub 2 ani în indicaţia artrită juvenilă idiopatică.

Psoriazisul în plăci, la copii şi adolescenţi (la pacienţi cu vârste peste 6 ani)

Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg per doză), o dată pe săptămână timp de cel mult 24 de săptămâni. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienţilor care nu prezintă nici un răspuns după 12 săptămâni.

În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu LIFMIOR, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la doza maximă de

50 mg), o dată pe săptămână.

În general, nu este aplicabilă utilizarea LIFMIOR la copiii cu vârsta sub 6 ani în indicaţia psoriazis în plăci.

Mod de administrare

LIFMIOR se administrează prin injectare subcutanată. LIFMIOR pulbere pentru soluţie trebuie reconstituit înainte de administrare cu 1 ml solvent (vezi pct. 6.6).

La punctul 7 al prospectului, „Instrucţiuni pentru prepararea şi administrarea injecţiei cu LIFMIOR”, sunt date instrucţiuni detaliate privind prepararea şi administrarea conţinutului reconstituit al flaconului de LIFMIOR.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Sepsis sau risc de sepsis.

Nu trebuie să fie iniţiat un tratament cu LIFMIOR la pacienţii cu infecţii active, inclusiv infecţiile cronice sau localizate.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În scopul îmbunătățirii trasabilității medicamentelor biologice, denumirea comercială și numărul seriei de fabricație a produsului administrat trebuie să fie înregistrat (sau declarat) în mod clar în dosarul pacientului.

Infecţii

Înaintea, în timpul şi după tratamentul cu LIFMIOR, pacienţii trebuie evaluaţi în vederea depistării infecţiilor, luându-se în considerare faptul că timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaţii între 7 şi 300 ore).

În cazul utilizării LIFMIOR au fost raportate infecţii grave, stări de sepsis, tuberculoză şi infecţii oportuniste, incluzând infecţii fungice invazive, listerioză şi legioneloză (vezi pct. 4.8). Aceste infecţii au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi, virusuri şi paraziţi (incluzând protozoare). În unele cazuri, nu au fost identificate anumite infecţii fungice şi alte infecţii oportuniste, ceea ce a condus la întârzierea administrării tratamentului adecvat şi uneori la deces. Când se evaluează pacienţii pentru riscul de apariţie a infecţiilor, trebuie luat în considerare riscul acestora pentru infecţii oportuniste relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice).

Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie în timpul tratamentului cu LIFMIOR trebuie monitorizaţi îndeaproape. În cazul în care pacientul dezvoltă o infecţie gravă, administrarea LIFMIOR trebuie să fie oprită. Siguranţa şi eficacitatea LIFMIOR la pacienţii cu infecţii cronice nu au fost evaluate. Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută atunci când iau în considerare utilizarea LIFMIOR la pacienţii cu istoric de infecţii recurente sau cronice, sau care prezintă stări de fond ce îi pot predispune la infecţii, cum sunt diabetul zaharat în stadiu avansat sau insuficient controlat.

Tuberculoză

La pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR s-au raportat cazuri de tuberculoză activă, incluzând tuberculoză miliară şi tuberculoză cu localizări extra-pulmonare.

Înaintea începerii tratamentului cu LIFMIOR, toţi pacienţii trebuie evaluaţi în vederea depistării atât a tuberculozei active cât şi a celei inactive („latente”). Această evaluare trebuie să includă o anamneză medicală detaliată cu privire la antecedente personale de tuberculoză sau posibile contacte anterioare cu pacienţi cu tuberculoză şi la tratamente imunosupresoare precedente şi/sau curente. La toţi pacienţii trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculină şi radiografia toracică (se pot aplica recomandările locale). Se recomandă ca efectuarea acestor teste să fie înregistrată în Cardul de avertizare a pacientului. Se aminteşte medicilor care prescriu LIFMIOR

despre riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculină, în special la pacienţii care au afecţiuni grave sau sunt imunocompromişi.

Tratamentul cu LIFMIOR nu trebuie iniţiat dacă este diagnosticată tuberculoza activă. Dacă este diagnosticată tuberculoza inactivă (latentă), trebuie iniţiat tratamentul tuberculozei latente, prin administrarea terapiei antituberculoase, înaintea începerii tratamentului cu LIFMIOR şi în conformitate cu recomandările locale. În acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu LIFMIOR.

Toţi pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului dacă apar semne sau simptome sugestive de tuberculoză (de exemplu: tuse persistentă, caşexie sau scădere ponderală, subfebrilitate) în timpul sau după tratamentul cu LIFMIOR.

Reactivarea hepatitei B

S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienţii infectaţi anterior cu virusul hepatitic B (VHB) şi cărora li s-au administrat simultan antagonişti de TNF, inclusiv LIFMIOR. Acestea includ raportări ale reactivării hepatitei B la pacienţii care au fost depistaţi anti-HBc pozitivi, dar HBsAg negativi. Pacienţii trebuie testaţi pentru depistarea infecţiei VHB înaintea iniţierii tratamentului cu LIFMIOR. Pacienţilor care au fost depistaţi pozitivi pentru infecţia cu VHB li se recomandă să se adreseze unui medic cu experienţă în tratamentul hepatitei B. Se impune prudenţă când se administrează LIFMIOR la pacienţi infectaţi anterior cu VHB. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi în vederea depistării semnelor şi simptomelor de infecţie activă cu VHB, pe durata tratamentului şi timp de câteva săptămâni după încetarea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate provenite de la pacienţii infectaţi cu VHB şi trataţi cu terapie antivirală în asociere cu terapie cu antagonişti de TNF. La pacienţii care dezvoltă infecţia cu VHB, administrarea LIFMIOR trebuie oprită şi trebuie iniţiată terapia antivirală eficientă, cu tratament de susţinere adecvat.

Agravarea hepatitei C

Au existat raportări privind agravarea hepatitei C la pacienţii cărora li se administrează LIFMIOR. LIFMIOR trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de hepatită C.

Tratamentul asociat cu anakinra

Administrarea concomitentă a LIFMIOR şi anakinra a fost asociată cu un risc crescut de infecţii grave şi de neutropenie, în comparaţie cu tratamentul numai cu LIFMIOR. Această asociere terapeutică nu a prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociată a LIFMIOR şi anakinra nu este recomandată (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Tratamentul asociat cu abatacept

În studii clinice, administrarea concomitentă a abatacept şi LIFMIOR a dus la creşterea incidenţei evenimentelor adverse grave. Această asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Reacţii alergice

Reacţiile alergice asociate administrării LIFMIOR au fost raportate în mod frecvent. Reacţiile alergice au inclus edem angioneurotic şi urticarie; au existat cazuri de reacţii grave. În cazul apariţiei unei reacţii alergice sau anafilactice grave, administrarea LIFMIOR trebuie întreruptă imediat, cu iniţierea unui tratament adecvat.

Imunosupresie

Există posibilitatea ca antagoniştii de TNF, inclusiv LIFMIOR, să afecteze mecanismele de apărare ale gazdei împotriva infecţiilor şi malignităţilor, întrucât TNF mediază reacţia inflamatorie şi modulează răspunsurile imune celulare. În cadrul unui studiu pe 49 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, trataţi cu LIFMIOR, nu a apărut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilităţii întârziate, de diminuare a valorilor de imunoglobulină sau de modificare a numerelor populaţiilor de celule efectoare.

Doi pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică au dezvoltat o infecţie cu varicelă însoţită de semne şi simptome de meningită aseptică, care s-a remis fără sechele. În cazul pacienţilor care au suferit o expunere semnificativă la virusul varicelei trebuie să se întrerupă temporar tratamentul cu LIFMIOR şi trebuie avut în vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulină specifică virusului varicelo-zosterian.

La pacienţii cu imunosupresie nu s-au evaluat siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu LIFMIOR.

Malignităţi şi alte tulburări limfoproliferative

Malignităţi solide şi hematopoietice (cu excepţia cancerelor cutanate)

În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost raportate diverse malignităţi (incluzând carcinoame ale sânului şi pulmonare, precum şi limfoame) (vezi pct. 4.8).

În secţiunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagoniştilor de TNF au fost observate mai multe cazuri de limfom în rândul pacienţilor cărora li s-a administrat antagonist de TNF decât în rândul pacienţilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariţia acestor cazuri a fost rară, iar perioada de urmărire a fost mai scurtă în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo decât în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. În condiţii ulterioare punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri de leucemie la pacienţii trataţi cu antagonişti de TNF. În cazul pacienţilor cu artrită reumatoidă care prezintă o formă prelungită, cu un nivel înalt de activitate al bolii inflamatorii, există un risc fundamental crescut de apariţie a limfoamelor şi leucemiei, ceea ce complică evaluarea riscului.

Pe baza cunoştinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltării de limfoame, leucemie sau alte malignităţi hematopoietice sau solide la pacienţii trataţi cu un antagonist de TNF. Trebuie adoptată o atitudine precaută atunci când se are în vedere instituirea tratamentului cu antagonişti de TNF la pacienţii cu afecţiuni maligne în antecedente sau continuarea acestui tratament la pacienţii care dezvoltă o afecţiune malignă.

În condiţii ulterioare punerii pe piaţă, au fost raportate afecţiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenţi şi adulţi tineri (cu vârste sub 22 ani) trataţi cu antagonişti de TNF (iniţierea tratamentului la vârste ≤ 18 ani), inclusiv LIFMIOR. Aproximativ jumătate din cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au fost reprezentate de diverse afecţiuni maligne şi au inclus afecţiuni maligne rare, asociate de obicei cu imunosupresia. Nu poate fi exclus un anume risc de dezvoltare a afecţiunilor maligne la copiii şi adolescenţii trataţi cu antagonişti de TNF.

Cancere cutanate

Melanomul şi cancerul cutanat, altul decât melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) s-au raportat la pacienţi cărora li s-au administrat antagonişti de TNF, incluzând LIFMIOR. Cu o frecvenţă foarte mică, după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de carcinom cu celule Merkel la pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR. Se recomandă examinarea periodică a pielii la toţi pacienţii, în special la cei care prezintă factori de risc pentru cancerul cutanat.

Asociind rezultatele studiilor clinice controlate s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR, în comparaţie cu pacienţii din grupul de control, în special la pacienţii cu psoriazis.

Vaccinări

Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu LIFMIOR. Nu există date disponibile privind transmiterea secundară a infecţiei prin vaccinuri vii la pacienţii cărora li se administrează LIFMIOR. În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienţi adulţi cu artrită psoriazică, 184 de pacienţi au primit, de asemenea, şi un vaccin multivalent pneumococic polizaharidic, în săptămâna 4. În cadrul acestui studiu, majoritatea pacienţilor cu artrită psoriazică cărora li s-a administrat LIFMIOR au fost capabili să producă un răspuns imunitar eficace, prin intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile în agregat au fost mai scăzute în mod moderat, un număr mic de pacienţi prezentând creşteri ale titrurilor de două ori

comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat LIFMIOR. Nu este cunoscută semnificaţia clinică a acestei constatări.

Formarea de autoanticorpi

Tratamentul cu LIFMIOR poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8).

Reacţii hematologice

În cazul pacienţilor trataţi cu LIFMIOR au fost raportate cazuri rare de pancitopenie şi cazuri foarte rare de anemie aplastică, dintre care unele cu sfârşit letal. Se recomandă o atitudine precaută în cazul pacienţilor trataţi cu LIFMIOR care prezintă antecedente de discrazie sanguină. Toţi pacienţii şi părinţii/aparţinătorii legali trebuie să fie avertizaţi asupra faptului că, în cazul în care pacientul dezvoltă semne şi simptome care sugerează o discrazie sanguină sau o infecţie (de exemplu febră persistentă, dureri în gât, echimoze, sângerări, paloare) în timpul tratamentului cu LIFMIOR, trebuie să solicite imediat asistenţă medicală. Acestor pacienţi trebuie să li se facă investigaţii de urgenţă, incluzând numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine; în cazul în care discrazia sanguină se confirmă, tratamentul cu LIFMIOR trebuie oprit.

Tulburări neurologice

Au existat raportări rare de tulburări ale SNC prin demielinizare, la pacienţii trataţi cu LIFMIOR (vezi pct. 4.8). În plus, au existat raportări foarte rare de polineuropatii demielinizante periferice (incluzând sindromul Guillain-Barré, polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă, polineuropatia demielinizantă şi neuropatia motorie multifocală). Deşi nu au fost efectuate studii clinice pentru evaluarea tratamentului cu LIFMIOR la pacienţii cu scleroză multiplă, studiile clinice efectuate cu alţi antagonişti de TNF la pacienţi cu scleroză multiplă au indicat creşteri ale activităţii bolii. În cazul prescrierii LIFMIOR la pacienţii cu boală demielinizantă pre-existentă sau recentă, precum şi la pacienţii consideraţi ca prezentând un risc crescut de a dezvolta o boală demielinizantă, se recomandă o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu, care să includă o evaluare neurologică.

Tratamentul asociat

În cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, asocierea terapeutică de LIFMIOR şi metotrexat nu a furnizat rezultate neaşteptate privind siguranţa, iar profilul de siguranţă al LIFMIOR atunci când este administrat în asociere cu metotrexatul s-a dovedit similar cu profilele raportate în studiile care au utilizat LIFMIOR şi metotrexat în monoterapie. Sunt în desfăşurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua siguranţa utilizării acestei asocieri. Nu a fost stabilită siguranţa pe termen lung a utilizării LIFMIOR în asociere cu alte medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB).

Nu a fost studiată utilizarea LIFMIOR în asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru tratamentul psoriazisului.

Insuficienţa renală şi hepatică

Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică; experienţa clinică privind aceşti pacienţi este limitată.

Insuficienţa cardiacă congestivă

Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută în cazul utilizării LIFMIOR la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă (ICC). Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de cazuri de agravare a ICC la pacienţi care utilizau LIFMIOR, cu sau fără prezenţa unor factori precipitanţi identificabili. De asemenea, au existat raportări rare (< 0,1%) de apariție a ICC, inclusiv ICC la pacienţii fără boală cardiovasculară pre-existentă cunoscută. Unii dintre aceşti pacienți aveau vârsta sub 50 de ani. Două studii clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea LIFMIOR în cadrul tratamentului ICC, au fost încheiate precoce datorită lipsei de eficacitate. Deşi nu au o valoare concluzivă, datele furnizate de unul din aceste studii sugerează o posibilă tendinţă către agravarea ICC la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu LIFMIOR.

Hepatita alcoolică

Într-un studiu de fază II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacienţi spitalizaţi cărora li s-a administrat LIFMIOR sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderată până la severă, LIFMIOR nu a fost eficace şi rata mortalităţii la pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR a fost semnificativ mai mare după 6 luni. Prin urmare, LIFMIOR nu trebuie utilizat la pacienţi pentru tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută când utilizează LIFMIOR la pacienţi care au, de asemenea, hepatită alcoolică de intensitate moderată până la severă.

Granulomatoza Wegener

Un studiu controlat cu placebo, în care 89 de pacienţi adulţi au fost trataţi cu LIFMIOR în plus faţă de tratamentul standard (incluzând ciclofosfamidă sau metotrexat, şi glucocorticoizi), cu o durată mediană de 25 de luni, nu a indicat LIFMIOR ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza Wegener. Incidenţa afecţiunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu LIFMIOR decât la cei din grupul de control. LIFMIOR nu este recomandat ca tratament al granulomatozei Wegener.

Hipoglicemia la pacienţii trataţi pentru diabet

Au fost raportate cazuri de hipoglicemie în urma iniţierii tratamentului cu LIFMIOR la pacienţii care primeau medicaţie anti-diabetică, necesitând o reducere a medicaţiei anti-diabetice la unii din aceşti pacienţi.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

În studiile de fază 3 referitoare la poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică şi spondilita anchilozantă, nu au fost observate diferenţe globale în ceea ce priveşte evenimentele adverse, evenimentele adverse grave şi infecţiile grave survenite la pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau mai mare care au primit LIFMIOR, comparativ cu pacienţii mai tineri. Cu toate acestea, trebuie adoptată o atitudine precaută în cazul tratării vârstnicilor şi trebuie acordată o atenţie deosebită în ceea ce priveşte apariţia infecţiilor.

Copii şi adolescenţi

Vaccinări

În măsura posibilului, în cazul copiilor şi adolescenţilor se recomandă actualizarea tuturor imunizărilor, în conformitate cu schemele de imunizare aflate în vigoare, înainte de iniţierea tratamentului cu LIFMIOR (vezi Vaccinări, mai sus).

Boala inflamatorie intestinală (BII) şi uveită la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică (AJI)

Au fost raportate cazuri de BII şi uveită la pacienţi cu AJI aflaţi în tratament cu LIFMIOR (vezi pct. 4.8).

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Tratamentul asociat cu anakinra

S-a constatat că pacienţii adulţi trataţi cu LIFMIOR şi anakinra au prezentat o incidenţă mai mare a infecţiilor grave, în comparaţie cu pacienţii trataţi fie cu LIFMIOR, fie cu anakinra, în monoterapie (date istorice).

În plus, în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienţi adulţi cărora li s-a administrat metotrexat ca tratament de fond, pacienţii trataţi cu LIFMIOR şi anakinra au prezentat o incidenţă mai mare a infecţiilor grave (7%) şi a neutropeniei, în comparaţie cu pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Asocierea terapeutică dintre LIFMIOR şi anakinra nu a prezentat un beneficiu clinic crescut şi, prin urmare, nu este recomandată.

Tratamentul asociat cu abatacept

În studii clinice, administrarea concomitentă a abatacept şi LIFMIOR a dus la creşterea incidenţei evenimentelor adverse grave. Această asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei

nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Tratamentul asociat cu sulfasalazină

În cadrul unui studiu clinic la pacienţi adulţi cărora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazină, la care s-a asociat tratamentul cu LIFMIOR, pacienţii din grupul care a primit asocierea terapeutică au prezentat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a numărului mediu de leucocite, în comparaţie cu grupurile tratate numai cu LIFMIOR sau numai cu sulfasalazină. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută. Medicii trebuie să dea dovadă de precauţie atunci când iau în considerare terapia asociată cu sulfasalazină.

Non-interacţiuni

În cadrul studiilor clinice nu au fost observate interacţiuni în cazul administrării LIFMIOR împreună cu glucocorticoizi, salicilaţi (cu excepţia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), analgezice sau metotrexat. Pentru indicaţii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4.

În cadrul studiilor cu metotrexat, digoxină sau warfarină, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic, între medicamente.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri de contracepţie adecvate pentru a evita sarcina în timpul tratamentului cu LIFMIOR şi în următoarele trei săptămâni după întreruperea tratamentului.

Sarcina

Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la şobolani şi iepuri, nu au evidenţiat niciun efect dăunător asupra fetusului sau şobolanului nou-născut, datorat etanerceptului. O rată mai mare de apariţie a defectelor congenitale majore s-a observat în cadrul unui studiu observaţional care a comparat sarcinile expuse la etanercept în timpul primului trimestru, cu sarcinile neexpuse la etanercept sau la alţi inhibitori de TNF (raportul cotelor ajustat 2,4, IÎ 95%: 1,0-5,5). Tipurile de defecte congenitale majore au fost similare cu cele raportate cel mai frecvent la populaţia generală şi nu s-a identificat niciun tipar particular al anomaliilor. Nu s-a observat nicio modificare a ratei avorturilor spontane, a copiilor născuţi morţi sau a malformaţiilor minore. LIFMIOR nu este recomandat în timpul sarcinii.

Etanercept traversează placenta şi a fost detectat în serul sugarilor născuţi din paciente tratate cu LIFMIOR în timpul sarcinii. Impactul clinic al acestui fapt nu este cunoscut; totuşi, sugarii pot prezenta un risc crescut de infecţii. În general, nu este recomandată administrarea vaccinurilor cu virusuri vii la sugari timp de 16 săptămâni după ultima doză de LIFMIOR administrată mamei.

Alăptarea

S-a raportat că etanercept este excretat în laptele uman după administrare subcutanată. La femelele de şobolan care alăptau, după administrare subcutanată, etanerceptul a fost excretat în lapte şi a fost detectat în serul puilor alăptaţi. Întrucât imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi excretate în laptele uman, trebuie decis dacă să se întrerupă alăptarea sau să se întrerupă tratamentul cu LIFMIOR luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- şi postnatală a etanerceptului, precum şi efectele acestuia asupra fertilităţii şi performanţei reproductive generale.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse sunt reacţiile la locul de injectare (cum ar fi durerea, tumefierea, pruritul, eritemul şi sângerările la locul injectării), infecţii (cum ar fi infecţii ale tractului respirator superior, bronşită, infecţii ale vezicii urinare şi infecţii cutanate), reacţii alergice, apariţia autoanticorpilor, pruritul şi febra.

De asemenea, au fost raportate reacţii adverse severe în timpul tratamentului cu LIFMIOR. Antagoniştii TNF, cum este LIFMIOR, afectează sistemul imunitar, iar utilizarea lor poate afecta mecanismele de apărare ale organismului împotriva infecţiei şi a cancerului. Infecţiile severe afectează mai puţin de 1 din 100 pacienţi trataţi cu LIFMIOR. Au fost raportate inclusiv infecţii fatale sau care pot pune viaţa în pericol şi septicemie. De asemenea, în timpul utilizării LIFMIOR au fost raportate diferite malignităţi, printre care cancerul de sân, de plămân, cutanat şi ganglionar (limfom).

Reacţii adverse severe hematologice, neurologice şi autoimmune au fost, de asemenea, raportate. Acestea includ şi cazuri rare de pancitopenie şi cazuri foarte rare de anemie aplastică. Reacţii de demielinzare la nivelul sistemului nervos central sau periferic au fost raportate rar şi, respectiv, foarte rar în timpul tratamentului cu LIFMIOR. Au fost raportate cazuri rare de lupus, de afecţiuni asociate cu lupus şi de vasculită.

Lista în format tabelar a reacţiilor adverse

Lista de reacţii adverse prezentată mai jos se bazează pe experienţa acumulată în cadrul studiilor clinice efectuate la adulţi şi a experienţei ulterioare punerii pe piaţă.

În cadrul grupării pe organe, aparate şi sisteme, reacţiile adverse sunt prezentate conform criteriului frecvenţelor de apariţie (numărul de pacienţi la care se aşteaptă să apară respectiva reacţie adversă), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Infecţii şi infestări:

 

Foarte frecvente:

Infecţii (incluzând infecţii ale tractului respirator superior, bronşită,

 

cistită, infecţii cutanate)*

Mai puţin frecvente:

Infecţii grave (incluzând pneumonie, celulită, artrită septică, sepsis şi

 

infecţie parazitară)*

Rare:

Tuberculoză, infecţii oportuniste (incluzând infecţii invazive fungice,

 

protozoarice, bacteriene, micobacteriene atipice, virale şi Legionella)*

Cu frecvenţă necunoscută:

Listeria, reactivarea hepatitei B

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi):

Mai puţin frecvente:

Cancere de piele nemelanomatoase* (vezi pct. 4.4)

Rare:

Limfom, melanom (vezi pct. 4.4)

Cu frecvenţă necunoscută:

Leucemie, carcinom cu celule Merkel (vezi pct. 4.4)

Tulburări hematologice şi limfatice:

Mai puţin frecvente:

Trombocitopenie

Rare:

Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie*

Foarte rare:

Anemie aplastică*

Tulburări ale sistemului imunitar:

Frecvente:

Reacţii alergice (vezi Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat),

 

formarea de autoanticorpi*

Mai puţin frecvente:

Vasculită sistemică (incluzând vasculită cu anticorpi citoplasmatici

 

antineutrofilici pozitivi)

Rare:

Reacţii alergice/anafilactice grave (incluzând edem angioneurotic,

 

bronhospasm), sarcoidoză

Cu frecvenţă necunoscută:

Sindrom de activare macrofagică*, agravarea simptomelor de

 

dermatomiozită

Tulburări ale sistemului nervos:

Rare:

Convulsii

 

Reacţii de demielinizare ale SNC care sugerează scleroza multiplă sau

 

stări de demielinizare locală cum sunt nevrita optică şi mielita transversă

 

(vezi pct. 4.4)

Foarte rare:

Evenimente demielinizante periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barré,

 

polineuropatie cronică inflamatorie demielinizantă, polineuropatie

Tulburări oculare:

demielinizantă şi neuropatie motorie multifocală (vezi pct. 4.4)

 

Mai puţin frecvente:

Uveită, sclerită

Tulburări cardiace:

 

Rare:

Insuficienţă cardiacă congestivă (vezi pct. 4.4)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:

Mai puţin frecvente:

Boli pulmonare interstiţiale (inclusiv pneumonită şi fibroză pulmonară)*

Tulburări hepatobiliare:

 

Rare:

Valori crescute ale enzimelor hepatice, hepatită autoimună

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Frecvente:

Prurit

Mai puţin frecvente:

Edem angioneurotic, urticarie, erupţii cutanate, erupţii cutanate

 

psoriaziforme, psoriazis (incluzând psoriazisul incipient sau agravat şi cel

 

pustular, în principal palmar şi plantar)

Rare:

Vasculită cutanată (incluzând vasculită leucocitoclastică), sindromul

 

Stevens-Johnson, eritem poliform

Foarte rare:

Necroliză epidermică toxică

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:

Rare:

Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom

 

lupoid

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:

Foarte frecvente:

Reacţii la locul de injectare (incluzând sângerare, echimoze, eritem,

 

prurit, durere, tumefiere)*

Frecvente:

Febră

* Vezi Descrierea reacţiilor adverse selectate, mai jos.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Malignităţi şi alte tulburări limfoproliferative

Au fost observate o sută douăzeci şi nouă (129) de noi malignităţi de diferite tipuri, la 4114 pacienţi cu poliartrită reumatoidă trataţi în cadrul studiilor clinice efectuate cu LIFMIOR pentru un timp aproximativ de până la 6 ani, inclusiv 231 de pacienţi trataţi cu LIFMIOR în asociere cu metotrexat în cadrul studiului de 2 ani controlat faţă de medicaţie activă. Ratele şi incidenţele de apariţie în cadrul acestor studii clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaţia studiată. Un număr total de 2 malignităţi a fost raportat în cadrul studiilor clinice cu durata aproximativă de 2 ani, care au inclus 240 de pacienţi cu artrită psoriazică trataţi cu LIFMIOR. În cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioadă mai mare de 2 ani, la 351 de pacienţi cu spondilită anchilozantă, au fost raportate 6 malignităţi la pacienţii trataţi cu LIFMIOR. La un grup de 2711 pacienţi cu psoriazis în plăci trataţi cu LIFMIOR în cadrul studiilor dublu-orb şi deschise cu durata de până la 2,5 ani au fost raportate 30 malignităţi şi 43 cancere cutanate, altele decât melanomul.

La un grup de 7416 pacienţi trataţi cu LIFMIOR, incluşi în studii privind poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică, spondilita anchilozantă şi psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame.

În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost raportate, de asemenea, diverse malignităţi (incluzând carcinoame ale sânului şi pulmonare, precum şi limfoame) (vezi pct. 4.4).

Reacţii la locul de injectare

Pacienţii cu boli reumatice trataţi cu LIFMIOR au prezentat o incidenţă semnificativ mai mare a reacţiilor apărute la locul de injectare, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (36% faţă de 9%). Reacţiile la locul de injectare au apărut, de obicei, în prima lună. Durata lor medie aproximativă a fost de 3 până la 5 zile. În grupurile de tratament cu LIFMIOR, în majoritatea cazurilor de reacţii la locul de injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienţilor care au primit totuşi un tratament acesta a constat în preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau în antihistaminice orale. În plus, unii pacienţi au dezvoltat o revenire a reacţiilor la locul de injectare caracterizată printr-o reacţie a pielii la locul ultimei injecţii, împreună cu apariţia simultană de reacţii la locurile de injectare folosite anterior. Aceste reacţii au fost, în general, tranzitorii, şi nu au revenit pe durata tratamentului.

În cadrul studiilor clinice controlate, la pacienţi cu psoriazis în plăci, aproximativ 13,6% dintre pacienţii trataţi cu LIFMIOR au dezvoltat reacţii la locul de injectare, faţă de 3,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 săptămâni de tratament.

Infecţii grave

În studiile controlate cu placebo nu a fost observată nicio creştere a incidenţei infecţiilor grave (letale, care ameninţă supravieţuirea sau care necesită spitalizare sau tratament antibiotic pe cale intravenoasă). Infecţiile grave au apărut la 6,3% din pacienţii cu poliartrită reumatoidă trataţi cu LIFMIOR timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizări), bacteriemie, bronşită, bursită, celulită, colecistită, diaree, diverticulită, endocardită (suspectată), gastroenterită, hepatită B, herpes zoster, ulcer de gambă, infecţii bucale, osteomielită, otită, peritonită, pneumonie, pielonefrită, sepsis, artrită septică, sinuzită, infecţii cutanate, ulcere cutanate, infecţii ale tractului urinar, vasculită şi infectarea plăgilor. În cadrul studiului de 2 ani controlat faţă de medicaţie activă, în care pacienţii au fost trataţi fie cu LIFMIOR în monoterapie, fie cu metotrexat în monoterapie, fie cu LIFMIOR în asociere cu metotrexat, ratele de apariţie a infecţiilor grave au fost similare la toate grupurile de tratament. Totuşi, nu poate fi exclusă perspectiva ca asocierea dintre LIFMIOR şi metotrexat să fie asociată cu o creştere a ratei infecţiilor.

Nu au fost constatate diferenţe în ceea ce priveşte ratele de apariţie a infecţiilor între pacienţii trataţi cu LIFMIOR şi cei cărora li s-a administrat placebo pentru psoriazis în plăci în cadrul studiilor placebo- controlate cu durata de până la 24 de săptămâni. Infecţiile grave apărute la pacienţii trataţi cu

LIFMIOR au inclus celulită, gastroenterită, pneumonie, colecistită, osteomielită, gastrită, apendicită, fasciită streptococică, miozită, şoc septic, diverticulită şi abcese. În cadrul studiilor efectuate în regim dublu-orb şi în regim deschis la pacienţi cu artrită psoriazică, un pacient a raportat o infecţie gravă (pneumonie).

În cursul utilizării LIFMIOR au fost raportate infecţii grave şi letale; agenţii patogeni raportaţi au inclus bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri şi fungi. Unele din aceste infecţii au intervenit în primele câteva săptămâni după iniţierea tratamentului cu LIFMIOR, la pacienţii care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficienţă cardiacă congestivă, antecedente de infecţii active sau cronice), în plus faţă de poliartrita reumatoidă (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu LIFMIOR ar putea creşte rata mortalităţii la pacienţii cu stare de sepsis instalată.

Infecţiile oportuniste au fost raportate în asociere cu LIFMIOR, incluzând infecţii invazive fungice, parazitare (incluzând protozoarice), virale (incluzând herpes zoster), bacteriene (incluzând Listeria şi Legionella) şi infecţii micobacteriene atipice. Într-un set comun de date provenite din studiile clinice, frecvenţa generală a infecţiilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subiecţi cărora li s-a administrat LIFMIOR. Rata de expunere ajustată a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacienţi-ani. În experienţa după punerea medicamentului pe piaţă, aproximativ jumătate dintre toate raportările de caz privind infecţiile oportuniste la nivel mondial au fost infecţii fungice invazive. Cel mai frecvent raportate infecţii fungice invazive au inclus Candida, Pneumocystis, Aspergillus şi Histoplasma. Infecţiile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumătate din cazurile letale la pacienţii care au prezentat infecţii oportuniste. Majoritatea raportărilor cu evoluţie letală au fost la pacienţi cu pneumonie cu Pneumocystis, infecţii fungice sistemice nespecificate şi aspergiloză (vezi pct. 4.4).

Autoanticorpi

La pacienţii adulţi au fost efectuate teste ale mostrelor de ser în scopul detectării autoanticorpilor, în momente diferite. Dintre pacienţii cu poliartrită reumatoidă evaluaţi pentru prezenţa anticorpilor antinucleari (AAN), procentul de pacienţi care au dezvoltat o reacţie pozitivă nou-apărută pentru AAN ( 1:40) a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu LIFMIOR (11%) decât în rândul pacienţilor trataţi cu placebo (5%). Procentul pacienţilor care au dezvoltat o reacţie pozitivă nou-apărută pentru anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, atât la dozarea radioimunologică (15% dintre pacienţii trataţi cu LIFMIOR faţă de 4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo), cât şi la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienţii trataţi cu LIFMIOR faţă de niciunul dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo). Proporţia pacienţilor trataţi cu LIFMIOR care au dezvoltat anticorpi anti-cardiolipină a fost la fel de mare ca şi în cazul pacienţilor trataţi cu placebo. Impactul pe termen lung al tratamentului cu LIFMIOR asupra evoluţiei bolilor autoimune nu este cunoscut.

Au fost raportate cazuri rare de pacienţi, incluzând pacienţi cu factor reumatoid pozitiv, care au dezvoltat alţi autoanticorpi în asociaţie cu un sindrom lupoid sau cu erupţii compatibile, din punct de vedere al aspectului clinic şi rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid.

Pancitopenia şi anemia aplastică

Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de cazuri de pancitopenie şi anemie aplastică, dintre care unele au avut sfârşit letal (vezi pct. 4.4).

Bolile pulmonare interstiţiale

Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de cazuri de boli pulmonare interstiţiale (inclusiv pneumonită şi fibroză pulmonară), dintre care unele au avut sfârşit letal.

Tratamentul asociat cu anakinra

În cadrul studiilor în care pacienţilor adulţi li s-a administrat tratament concomitent cu LIFMIOR şi anakinra, s-a observat o rată de apariţie a infecţiilor grave mai mare decât în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat numai LIFMIOR, iar 2% dintre pacienţi (3/139) au dezvoltat neutropenie (numărul absolut al neutrofilelor 1000/mm3). Aflat în condiţii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulită, care s-a rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Copii şi adolescenţi

Reacţii adverse la pacienţii copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică

În general, evenimentele adverse apărute la pacienţii copii cu artrită juvenilă idiopatică au fost similare, din punct de vedere al frecvenţei de apariţie şi tipului de reacţie, cu cele observate la pacienţii adulţi. Diferenţele faţă de pacienţii adulţi, împreună cu alte aspecte particulare, sunt discutate în paragrafele de mai jos.

Tipurile de infecţii observate în cadrul studiilor clinice la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică, cu vârste cuprinse între 2 şi 18 ani, au fost, în general, uşoare până la moderate şi concordante cu cele observate în mod obişnuit la populaţia de pacienţi copii din ambulator. Evenimentele adverse grave raportate au inclus varicela însoţită de semne şi simptome de meningită aseptică, care s-a remis fără sechele (vezi şi pct. 4.4), apendicită, gastroenterită, depresie/tulburări de personalitate, ulcer cutanat, esofagită/gastrită, şoc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum şi infecţii ale ţesuturilor moi şi infecţii ale plăgilor post-operatorii.

În cadrul unui studiu la copii cu artrită juvenilă idiopatică, cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, 43 din cei 69 (62%) de copii au suferit o infecţie pe durata tratamentului cu LIFMIOR, în 3 luni de studiu (prima parte, în regim deschis), iar frecvenţa şi gravitatea infecţiilor a fost similară la cei 58 de pacienţi care au încheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament în regim deschis. Tipurile şi proporţia evenimentelor adverse întâlnite la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică au fost similare cu cele observate în cadrul studiilor cu LIFMIOR la pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, majoritatea fiind uşoare. Au fost raportate câteva reacţii adverse, mai frecvent în rândul celor 69 de pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică cărora li s-a administrat tratament cu LIFMIOR timp de 3 luni, decât în rândul celor 349 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă. Acestea includ cefalee (19% dintre pacienţi, 1,7 evenimente per pacient-an), greaţă (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominală (19%, 0,74 evenimente per pacient-an) şi vărsături (13%, 0,74 evenimente per pacient-an).

În cadrul studiilor clinice privind artrita juvenilă idiopatică s-au raportat patru cazuri de sindrom de activare macrofagică.

După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de boală inflamatorie intestinală şi uveită la pacienţi cu AJI aflaţi în tratament cu LIFMIOR, incluzând un număr foarte mic de cazuri cu reacţie pozitivă la readministrare (vezi pct. 4.4).

Reacţii adverse la pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci

În cadrul unui studiu cu durata de 48 de săptămâni, la 211 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, cu psoriazis în plăci, reacţiile adverse raportate au fost similare cu cele observate în studiile anterioare la adulţi cu psoriazis în plăci.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

În cadrul studiilor clinice la pacienţi cu poliartrită reumatoidă nu s-a impus necesitatea limitării dozajului din cauza toxicităţii. Cel mai înalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o încărcare intravenoasă de 32 mg/m2 urmată de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de două ori pe săptămână. Un pacient cu poliartrită reumatoidă şi-a auto-administrat din greşeală o doză subcutanată de 62 mg de LIFMIOR, de două ori pe săptămână timp de 3 săptămâni, fără să înregistreze reacţii adverse. Nu există antidot cunoscut pentru LIFMIOR.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α), codul ATC: L04AB01

Factorul de necroză tumorală (TNF) reprezintă o citokină dominantă în cadrul procesului inflamator al poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regăsesc, de asemenea, în membrana sinovială şi în plăcile psoriazice ale pacienţilor cu artrită psoriazică, precum şi în serul şi în ţesutul sinovial al pacienţilor cu spondilită anchilozantă. În cazul psoriazisului în plăci, infiltrarea cu celule inflamatorii incluzând celulele T conduce la o creştere a valorilor TNF în leziunile psoriazice, comparativ cu valorile existente în pielea neafectată. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legării TNF pe receptorii săi de pe suprafaţa celulelor, inhibând în acest fel activitatea biologică a TNF. TNF şi limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leagă pe două tipuri distincte de receptori de pe suprafaţa celulară: receptorul factorului de necroză tumorală de 55-kilodaltoni (p55) şi cel de 75-kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori există în mod natural, atât în forma legată de membrană, cât şi în forma solubilă. Se consideră că tipul solubil de TNFR reglează activitatea biologică a TNF.

TNF şi limfotoxina se găsesc în principal sub formă de homotrimeri, activitatea lor biologică fiind dependentă de legarea încrucişată cu TNFR de pe suprafaţa celulară. Receptorii dimerici solubili precum etanerceptul posedă o afinitate pentru TNF mai mare decât a receptorilor monomerici şi reprezintă inhibitori competitivi ai legării TNF pe receptorii săi celulari cu un grad de potenţă semnificativ mai mare. În plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune în construcţia unui receptor dimeric este de natură să confere un timp de înjumătăţire serică mai lung.

Mecanism de acţiune

O mare parte din patologia articulară care intervine în poliartrita reumatoidă şi spondilita anchilozantă, precum şi din patologia cutanată care intervine în psoriazisul în plăci, este mediată de molecule pro- inflamatorii, ce fac parte dintr-o reţea cinetică controlată de TNF. Se consideră că mecanismul de acţiune al etanerceptului constă în inhibarea competitivă a legării TNF la TNFR de pe suprafaţa celulelor, inhibând astfel răspunsurile celulare mediate de TNF şi conducând la inactivitatea biologică a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula răspunsurile biologice controlate de alte molecule aflate mai jos în cascada funcţională (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a căror acţiune este indusă sau reglată de TNF.

Eficacitatea şi siguranţa clinică

Această secţiune prezintă date obţinute în cadrul a patru studii randomizate şi controlate, efectuate la pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, un studiu la pacienţi adulţi cu artrită psoriazică, un studiu la pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă, un studiu la pacienţi adulţi cu spondilartrită axială fără semne radiologice, patru studii la pacienţi adulţi cu psoriazis în plăci, trei studii asupra artritei juvenile idiopatice şi un studiu la pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci.

Pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă

Eficacitatea LIFMIOR a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 234 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă la care s-a înregistrat un eşec terapeutic cu cel puţin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de LIFMIOR sau placebo, de două ori pe săptămână timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost exprimate în procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utilizând criteriile de răspuns ale American College of Rheumatology (ACR).

Răspunsurile ACR 20 şi 50 au fost mai mari în cazul pacienţilor trataţi cu LIFMIOR, la 3 şi la 6 luni, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (ACR 20: LIFMIOR 62% şi 59%, placebo 23% şi 11% respectiv la 3 şi 6 luni; ACR 50: LIFMIOR 41% şi 40%, placebo 8% şi 5% respectiv la 3

şi 6 luni; p<0,01 LIFMIOR faţă de placebo în toate momentele de referinţă, atât pentru răspunsul ACR 20 cât şi pentru ACR 50).

Aproximativ 15% dintre pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR au obţinut un răspuns ACR 70 la 3 şi 6 luni, faţă de mai puţin de 5% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo. În rândul pacienţilor cărora li s-a administrat LIFMIOR, răspunsurile clinice au apărut, în general, în decurs de 1 până la 2 săptămâni de la iniţierea tratamentului, ele fiind obţinute aproape întotdeauna în decurs de

3 luni. A fost observată o relaţie doză-răspuns; rezultatele obţinute cu doza de 10 mg au fost intermediare între cele obţinute cu placebo şi cele obţinute cu doza de 25 mg. LIFMIOR a obţinut rezultate semnificativ mai bune decât placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum şi la alte măsurători ale activităţii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse în criteriile de răspuns ACR, precum redoarea matinală. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de evaluare a sănătăţii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind invaliditatea, vitalitatea, sănătatea mentală, starea generală de sănătate şi subdomeniile stării de sănătate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au înregistrat rezultate îmbunătăţite la pacienţii trataţi cu LIFMIOR, în comparaţie cu pacienţii din grupul de control, la 3 şi 6 luni.

După întreruperea tratamentului cu LIFMIOR, simptomele poliartritei au revenit, în general, în decurs de o lună. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu LIFMIOR după o întrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obţinerea unor răspunsuri de aceeaşi amploare ca cele înregistrate la pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR fără întrerupere. În cadrul extensiilor de studii clinice, efectuate în regim deschis, au fost observate răspunsuri stabile şi durabile timp de până la 10 ani la pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR fără întrerupere.

Compararea eficacităţii LIFMIOR cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui al treilea studiu randomizat, controlat faţă de medicaţie activă, cu evaluări radiografice în regim orb, la 632 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă (durată <3 ani), care nu au primit anterior tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de LIFMIOR, de două ori pe săptămână timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe săptămână până la un maximum de 20 mg pe săptămână în primele

8 săptămâni ale studiului, apoi au fost menţinute timp de cel mult 24 de luni. În cazul dozei de 25 mg de LIFMIOR, îmbunătăţirile clinice, inclusiv începutul acţiunii în decurs de 2 săptămâni, au fost similare cu cele constatate în studiile clinice anterioare, ele fiind menţinute pe întreaga durată până la 24 de luni. La momentul iniţial pacienţii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 până la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de LIFMIOR a condus la îmbunătăţiri substanţiale la 12 luni, când aproximativ 44% dintre pacienţi au obţinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a menţinut în cel de-al doilea an de studiu.

În acest studiu, distrucţia structurală articulară a fost evaluată prin metode radiografice şi exprimată sub forma modificărilor scorului total Sharp (TSS) şi componentelor sale, scorului de eroziune şi scorului de îngustare a spaţiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor mâinilor/zonelor carpiene şi picioarelor a fost făcută la momentul iniţial şi după 6, 12 şi 24 de luni. Doza de 10 mg LIFMIOR a avut un efect mai scăzut, în mod consistent, asupra distrucţiei structurale decât cea de 25 mg. Doza de 25 mg LIFMIOR a fost semnificativ superioară metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de eroziune, atât la 12, cât şi la 24 de luni. Diferenţele apărute în TSS şi JSN între metotrexat şi doza de 25 mg LIFMIOR nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate în figura de mai jos.

Progresia radiografică: Comparaţia LIFMIOR vs. Metotrexat la pacienţii cu PR cu vechime <3 ani

iniţial

 

 

 

 

momentul

2,5

 

12 luni

 

2,0

 

 

 

de

 

 

 

 

faţă

1,5

1,3

 

 

 

 

 

 

Modificări

1,0

0,8

0,9

 

 

 

0,5

 

0,4*

0,4 0,4

 

0,0

 

 

 

 

 

TSS

Eroziuni

JSN

2,5

2,2

24 luni

 

 

 

 

2,0

 

 

 

1,5

1,2

1,3

 

 

 

 

1,0

 

 

0,9

 

0,6*

0,6

 

 

0,5

 

 

 

0,0

 

 

 

 

TSS

Eroziuni

JSN

MTX

LIFMIOR 25 mg

*p < 0,05

Într-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat faţă de medicaţie activă, au fost comparate eficacitatea clinică, siguranţa de utilizare şi evoluţia PR înregistrată prin mijloace radiologice la pacienţii trataţi numai cu LIFMIOR (25 mg de două ori pe săptămână), numai cu metotrexat (7,5 până la 20 mg pe săptămână, valoarea mediană a dozei fiind de 20 mg) şi cu o asociere de tratamente cu LIFMIOR şi metotrexat instituite în mod concomitent, la 682 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă cu vechime de 6 luni până la 20 de ani (valoarea mediană de 5 ani), care au prezentat un răspuns nesatisfăcător la cel puţin un medicament antireumatic modificator al evoluţiei bolii (MARMB), altul decât metotrexatul.

Pacienţii din grupul tratat cu LIFMIOR în asociere cu metotrexat au prezentat răspunsuri ACR 20, ACR 50, ACR 70 şi îmbunătăţiri ale scorurilor SAB şi HAQ semnificativ mai mari, atât la 24 de săptămâni cât şi la 52 de săptămâni, faţă de pacienţii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociată cu LIFMIOR şi metotrexat, faţă de monoterapia cu LIFMIOR sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, după 24 de luni.

Rezultatele privind eficacitatea clinică după 12 luni: Comparaţia LIFMIOR vs. Metotrexat vs. LIFMIOR în asociere cu Metotrexat la pacienţi cu PR cu vechime între 6 luni şi 20 de ani

 

 

 

LIFMIOR +

Obiectiv final

Metotrexat

LIFMIOR

Metotrexat

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

Răspunsuri ACRa

 

 

74,5% †,

ACR 20

58,8%

65,5%

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2% †,

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8% †,

SAB

 

 

 

Scorul la momentul iniţialb

5,5

5,7

5,5

Scorul în săptămâna 52b

3,0

3,0

2,3†,

Remisiec

14%

18%

37%†,

HAQ

 

 

 

La momentul iniţial

1,7

1,7

1,8

În săptămâna 52

1,1

1,0

0,8†,

a:Pacienţii care nu au încheiat o perioadă de 12 luni de participare la studiu au fost consideraţi ca non-respondenţi.

b:Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii).

c:Remisia este definită ca o valoare a SAB <1,6.

Compararea valorilor p, luate două câte două: † = p < 0,05 la compararea LIFMIOR + metotrexat vs. metotrexat şi = p < 0,05 la compararea LIFMIOR + metotrexat vs. LIFMIOR.

Progresia radiografică la 12 luni a fost semnificativ mai mică în grupul tratat cu LIFMIOR decât în grupul tratat cu metotrexat, în timp ce asocierea terapeutică a celor două a fost semnificativ superioară fiecăreia dintre cele două monoterapii în ceea ce priveşte încetinirea progresiei radiografice (vezi figura de mai jos).

Progresia radiografică: Comparaţia LIFMIOR vs. Metotrexat vs. LIFMIOR în asociere cu Metotrexat la pacienţi cu PR cu vechime între 6 luni şi 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

LIFMIOR

LIFMIOR + Metotrexat

TSS

 

 

 

Eroziuni

 

 

 

JSN

 

 

 

 

Compararea valorilor p, luate două câte două: * = p < 0,05 la compararea LIFMIOR vs. metotrexat, † = p < 0,05 la compararea LIFMIOR + metotrexat vs. metotrexat şi = p < 0,05 la compararea LIFMIOR + metotrexat vs. LIFMIOR.

Avantaje semnificative furnizate de terapia asociată cu LIFMIOR şi metotrexat, faţă de monoterapia cu LIFMIOR sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, după 24 de luni. În mod similar, avantaje semnificative furnizate de monoterapia cu LIFMIOR faţă de monoterapia cu metotrexat au fost observate, de asemenea, după 24 de luni.

În cadrul unei analize în care toţi pacienţii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost consideraţi ca înregistrând o agravare a bolii, procentul de pacienţi la care nu s-a constatat o agravare a bolii (modificarea TSS ≤ 0,5) la 24 de luni a fost mai mare în grupul tratat cu LIFMIOR în asociere cu metotrexat decât în grupurile tratate cu LIFMIOR sau cu metotrexat în monoterapie (62%, 50%, respectiv 36%; p<0,05). Diferenţa dintre grupul tratat cu LIFMIOR în monoterapie şi grupul tratat cu metotrexat în monoterapie a fost, de asemenea, semnificativă (p<0,05). În rândul pacienţilor care au încheiat perioada completă, de 24 de luni de tratament, în cadrul studiului, proporţia celor care nu au înregistrat o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%.

Siguranţa şi eficacitatea dozei de 50 mg de LIFMIOR (două injecţii s.c. de câte 25 mg), administrată o dată pe săptămână, au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de pacienţi cu PR activă. În acest studiu, la 53 de pacienţi s-a administrat placebo, 214 pacienţi au fost trataţi cu LIFMIOR în doză de 50 mg o dată pe săptămână şi 153 de pacienţi au fost trataţi cu LIFMIOR în doză de 25 mg de două ori pe săptămână. Profilele de siguranţă şi eficacitate ale cele două regimuri de tratament cu LIFMIOR au fost comparabile, în săptămâna 8, din punct de vedere al efectelor şi cel al semnelor şi simptomelor PR; datele obţinute în săptămâna 16 nu au indicat o situaţie de comparabilitate (non-inferioritate) între cele două regimuri terapeutice.

Pacienţi adulţi cu artrită psoriazică

Eficacitatea LIFMIOR a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 205 pacienţi cu artrită psoriazică. Pacienţii aveau vârste cuprinse între 18 şi 70 de ani şi sufereau de artrită psoriazică activă ( 3 articulaţii tumefiate şi 3 articulaţii sensibile), în cel puţin una din următoarele forme: (1) interesare distală interfalangiană (DIF); (2) artrită poliarticulară

(absenţa nodulilor reumatoizi şi prezenţa psoriazisului); (3) artrită mutilantă; (4) artrită psoriazică asimetrică; sau (5) anchiloză spondiliformă. Pacienţii prezentau, de asemenea, psoriazis în plăci, cu o leziune-ţintă minimă de 2 cm în diametru. Pacienţii au fost trataţi anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), şi corticosteroizi (24%). Pacienţii aflaţi pe tratament cu metotrexat (administrat în mod stabil timp de 2 luni) şi-au putut continua tratamentul cu o doză stabilă de 25 mg pe săptămână de metotrexat. Au fost administrate doze de 25 mg de LIFMIOR (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienţii cu poliartrită reumatoidă) sau placebo, subcutanat, de două ori pe săptămână timp de 6 luni. La sfârşitul studiului dublu-orb, pacienţii au putut intra într-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o durată totală de până la 2 ani.

Răspunsurile clinice au fost exprimate sub formă de procente din pacienţii care au obţinut răspunsurile ACR 20, 50, şi 70, precum şi procente de îmbunătăţire în ceea ce priveşte criteriile de răspuns în artrita psoriazică (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt în tabelul de mai jos.

Răspunsurile pacienţilor cu artrită psoriazică în cadrul unui studiu controlat cu placebo

 

Procentaj de pacienţi

 

Placebo

LIFMIORa

Răspuns în artrita psoriazică

n = 104

n = 101

ACR 20

 

59b

Luna 3

Luna 6

50b

ACR 50

 

38b

Luna 3

Luna 6

37b

ACR 70

 

11b

Luna 3

Luna 6

9c

CRAP

 

72b

Luna 3

Luna 6

70b

a:25 mg LIFMIOR s.c., de două ori pe săptămână

b:p < 0,001, LIFMIOR vs. placebo

c:p < 0,01, LIFMIOR vs. placebo

În rândul pacienţilor cu artrită psoriazică aflaţi pe tratament cu LIFMIOR răspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (4 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 6 luni de tratament. LIFMIOR s-a dovedit superior faţă de placebo, în mod semnificativ, la toate criteriile de măsurare a activităţii bolii (p < 0,001), iar răspunsurile obţinute cu sau fără tratament concomitent cu metotrexat au fost similare. Calitatea vieţii la pacienţii cu artrită psoriazică a fost evaluată la fiecare moment de referinţă, utilizând indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ îmbunătăţit, în toate momentele de referinţă, la pacienţii trataţi cu LIFMIOR în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat placebo (p < 0,001).

Modificările radiografice au fost evaluate în studiul privind artrita psoriazică. S-au efectuat radiografii ale mâinilor şi zonelor carpiene la momentul iniţial şi după 6, 12 şi 24 de luni. Scorul total Sharp (TSS) după 12 luni este prezentat în tabelul de mai jos. Într-o analiză în care s-a considerat că toţi pacienţii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienţilor fără progresie (modificarea TSS 0,5) după 12 luni a fost mai mare în grupul la care s-a administrat LIFMIOR comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p ≤ 0,001). Efectul LIFMIOR asupra progresiei radiografice a fost menţinut la pacienţii care au continuat tratamentul în timpul celui de-al doilea an. S-a observat încetinirea distrugerii articulare periferice la pacienţii cu implicare poliarticulară simetrică.

Modificarea medie anuală (ES) de la valoarea iniţială în scorul total Sharp

 

Placebo

Etanercept

Timp

(n = 104)

(n = 101)

Luna 12

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

ES = eroare standard. a. p = 0,0001.

Tratamentul cu LIFMIOR a produs o îmbunătăţire a funcţiei fizice în timpul perioadei în regim dublu- orb şi acest efect benefic s-a menţinut în timpul expunerii pe termen lung, de până la 2 ani.

Există dovezi insuficiente privind eficacitatea LIFMIOR la pacienţii cu artropatii de tipul spondilitei anchilozante şi artritei psoriazice mutilante, datorită numărului mic de pacienţi studiaţi.

Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu artrită psoriazică la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dată pe săptămână. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singură doză pe săptămână la această populaţie de pacienţi se bazează pe datele furnizate de studiile la pacienţii cu spondilită anchilozantă.

Pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă

Eficacitatea LIFMIOR în tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluată în cadrul a 3 studii randomizate în regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de LIFMIOR, administrată de două ori săptămână, cu placebo. Numărul total de pacienţi înrolaţi a fost de 401, dintre care 203 au fost trataţi cu LIFMIOR. Cel mai mare dintre aceste studii clinice (n= 277) a înrolat pacienţi cu vârste cuprinse între 18 şi 70 de ani, care aveau spondilită anchilozantă activă, definită pe scala vizuală analogică (SVA) prin scoruri 30 pentru media duratei şi intensităţii redorii matinale, plus scoruri SVA 30 pentru cel puţin 2 din următorii 3 parametri: evaluarea globală a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturnă de spate şi durerea totală de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcţional Bath pentru spondilita anchilozantă (BASFI). Pacienţii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi şi-au putut continua aceste tratamente, în doze stabile. Pacienţii cu anchiloză completă a coloanei vertebrale nu au fost incluşi în studiu. Au fost administrate doze de

25 mg de LIFMIOR (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienţii cu poliartrită reumatoidă) sau placebo, subcutanat, de două ori pe săptămână timp de 6 luni, la 138 de pacienţi.

Măsura principală a eficacităţii (ASAS 20) a fost o îmbunătăţire de 20% la cel puţin 3 din cele

4 domenii de evaluare în spondilita anchilozantă (ASAS) (evaluarea globală a pacientului, durerea de spate, BASFI şi inflamaţia), împreună cu absenţa deteriorării pe domeniul rămas. Răspunsurile ASAS 50 şi 70 au utilizat aceleaşi criterii, cu o îmbunătăţire de 50%, respectiv 70%.

În comparaţie cu placebo, tratamentul cu LIFMIOR a condus la îmbunătăţiri semnificative ale ASAS 20, ASAS 50 şi ASAS 70, începând de la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului.

Răspunsurile pacienţilor cu spondilită anchilozantă în cadrul unui studiu controlat cu placebo

 

Procentaj de pacienţi

 

Placebo

LIFMIOR

Răspuns în spondilita

N = 139

N = 138

anchilozantă

 

 

ASAS 20

 

 

2 săptămâni

46a

3 luni

60a

6 luni

58a

ASAS 50

 

 

2 săptămâni

24a

3 luni

45a

6 luni

42a

ASAS 70:

 

 

2 săptămâni

12b

3 luni

29b

6 luni

28b

a:p<0,001, LIFMIOR vs. placebo

b:p = 0,002, LIFMIOR vs. placebo

În rândul pacienţilor cu spondilită anchilozantă aflaţi pe tratament cu LIFMIOR, răspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (2 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 6 luni de tratament. Răspunsurile au fost similare în cazul pacienţilor care au primit şi al celor care nu au primit, în momentul iniţial, tratamente asociate.

Rezultate similare au fost obţinute în urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante.

Într-un al patrulea studiu a fost evaluată siguranţa şi eficacitatea dozei de 50 mg de LIFMIOR (două injecţii s.c. de câte 25 mg) administrată o dată pe săptămână, în comparaţie cu doza de 25 mg de LIFMIOR administrată de două ori pe săptămână în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 356 de pacienţi cu spondilită anchilozantă. Profilele de siguranţă şi eficacitate ale regimurilor de tratament cu 50 mg o dată pe săptămână şi 25 mg de două ori pe săptămână au fost similare.

Pacienţi adulţi cu spondilartrită axială fără semne radiologice

Eficacitatea LIFMIOR în tratarea pacienţilor cu spondilartrită axială fără semne radiologice (nr- AxSpa) a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, timp de 12 săptămâni, în regim dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 215 pacienţi adulţi (populaţie în intenţie de tratament modificată) cu nr-AxSpa activă (cu vârsta între 18 şi 49 de ani), definiţi ca pacienţii care îndeplinesc criteriile de clasificare ASAS de spondilartrită axială, dar nu şi criteriile modificate New York pentru SA. De asemenea, a fost necesar ca pacienţii să prezinte un răspuns inadecvat sau o intoleranţă la două sau mai multe AINS. În perioada de regim dublu-orb a studiului, pacienţilor li s-a administrat săptămânal LIFMIOR 50 mg sau placebo, timp de 12 săptămâni. Măsura principală a eficacităţii (ASAS 40) a fost o îmbunătăţire cu 40% a cel puţin trei din cele patru domenii de evaluare ASAS, împreună cu absenţa deteriorării pentru domeniul rămas. Perioada de regim dublu-orb a fost urmată de o perioadă de studiu deschis, în decursul căreia tuturor pacienţilor li s-a administrat săptămânal LIFMIOR 50 mg, timp de încă 92 de săptămâni. Au fost realizate evaluări RMN ale articulaţiei sacroiliace şi ale coloanei vertebrale pentru a evalua inflamaţia în momentul iniţial şi în săptămânile 12 şi 104.

În comparaţie cu placebo, tratamentul cu LIFMIOR a condus la îmbunătăţiri semnificative statistic ale ASAS 40, ASAS 20 şi ASAS 5/6. O îmbunătăţire semnificativă a fost observată, de asemenea, în cazul remisiei parţiale ASAS şi BASDAI 50. Rezultatele din săptămâna 12 sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Eficacitatea răspunsului în cadrul studiului nr-AxSpa controlat cu placebo: Procentaj de pacienţi care au atins obiectivele finale

Răspunsurile clinice în perioada dublu-

Placebo

LIFMIOR

oarbă a studiului, în săptămâna 12

N=106 până la 109*

N=103 până la 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

Remisie parţială ASAS

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Unii pacienţi nu au oferit informaţii complete pentru fiecare obiectiv final **ASAS=Evaluări recomandate de Societatea Internaţională de Spondilartrită

***Indicele Bath de activitate a bolii în spondilita anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

a: p<0,001, b:<0,01, respectiv c:<0,05, între LIFMIOR şi placebo

În săptămâna 12, s-a constatat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorului SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pentru articulaţia sacroiliacă (ASI), măsurat prin RMN la pacienţii care cărora li s-a administrat LIFMIOR. Modificarea medie ajustată faţă de momentul iniţial a fost 3,8 în cazul pacienţilor trataţi cu LIFMIOR (n=95) versus 0,8 în cazul pacienţilor trataţi cu placebo (n=105) (p<0,001). În săptămâna 104, modificarea medie ajustată faţă de momentul iniţial în scorul SPARCC măsurat prin RMN pentru toţi subiecţii trataţi cu LIFMIOR a fost 4,64 pentru ASI (n=153) şi 1,40 pentru coloana vertebrală (n=154).

LIFMIOR a demonstrat o îmbunătăţire mai mare, semnificativă statistic, de la momentul iniţial până în săptămâna 12, în comparaţie cu placebo, la majoritatea evaluărilor legate de calitatea vieţii în ceea ce priveşte starea de sănătate şi funcţia fizică, inclusiv în scorurile BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index – Indicele funcţional în spondilita anchilozantă Bath), EuroQol 5D Overall Health State Score (Scorul global al stării de sănătate EuroQol 5D) şi SF-36 Physical Component Score (Scorul componentei fizice SF-36).

Răspunsurile clinice la pacienţii din studiul nr-AxSpa cărora li s-a administrat LIFMIOR au fost evidente în momentul primei vizite (la 2 săptămâni) şi s-au menţinut pe parcursul celor 2 ani de tratament. Îmbunătăţirile în ceea ce priveşte calitatea vieții asociată stării de sănătate, respectiv funcţia fizică s-au menţinut, de asemenea, pe parcursul celor 2 ani de tratament. Datele obţinute pe parcursul celor 2 ani nu au furnizat rezultate noi privind siguranţa. În săptămâna 104, 8 subiecţi au progresat până la un scor de grad 2 bilateral la radiografia coloanei vertebrale conform gradului radiologic modificat New York, indicativ pentru spondilartropatia axială.

Pacienţi adulţi cu psoriazis în plăci

Recomandările de utilizare terapeutică ale LIFMIOR la pacienţi sunt date la pct. 4.1. Acei pacienţi din populaţia-ţintă care „au înregistrat un eşec de tratament” sunt definiţi printr-un răspuns insuficient (PASI<50 sau PGA mai puţin decât bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, în condiţiile în care au primit un tratament în doză adecvată pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea răspunsului cu cel puţin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, după disponibilităţi.

Nu a fost evaluată eficacitatea LIFMIOR faţă de alte tratamente sistemice la pacienţii cu psoriazis în stadii moderate până la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) în cadrul unor studii care să compare direct LIFMIOR cu alte tratamente sistemice. În schimb, a fost evaluată siguranţa şi eficacitatea LIFMIOR în cadrul a patru studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal de eficacitate în toate cele patru studii a constat în proporţia de pacienţi din fiecare grup de tratament care au obţinut PASI 75 (adică o îmbunătăţire de cel puţin 75% a Psoriasis Area and Severity Index - aria cutanată afectată de psoriazis şi indicele de severitate - faţă de momentul iniţial), după 12 săptămâni.

Primul studiu a fost un studiu de fază 2 la pacienţi cu psoriazis în plăci activ dar stabil din punct de vedere clinic, care interesa 10% din suprafaţa corporală şi care aveau vârste 18 ani. O sută

doisprezece (112) pacienţi au fost randomizaţi pentru a primi o doză de 25 mg de LIFMIOR (n=57) sau placebo (n=55), de două ori pe săptămână timp de 24 de săptămâni.

Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacienţi cu psoriazis în plăci utilizând aceleaşi criterii de includere ca şi primul studiu, dar cu adăugarea, la selecţie, a criteriului unei zone minime interesate de psoriazis şi a unui index de severitate (PASI) de 10. LIFMIOR a fost administrat în doze de 25 mg o dată pe săptămână, 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg de două ori pe săptămână, timp de 6 luni consecutive. Pe timpul primelor 12 săptămâni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienţilor li s-a administrat placebo sau una din cele trei doze de LIFMIOR de mai sus. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii din grupul tratat cu placebo au început tratamentul, în regim orb, cu LIFMIOR (25 mg de două ori pe săptămână); pacienţii din grupurile cu tratament activ şi-au continuat tratamentul până în săptămâna 24, la doza care le-a fost atribuită iniţial prin randomizare.

Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacienţi, având aceleaşi criterii de includere ca şi cel de-al doilea studiu. Pacienţii incluşi în acest studiu au primit o doză de 25 mg sau 50 mg de LIFMIOR sau placebo, de două ori pe săptămână timp de 12 săptămâni, apoi toţi pacienţii au primit un tratament în regim deschis cu 25 mg de LIFMIOR, de două ori pe săptămână, pentru încă 24 de săptămâni.

Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacienţi, având criterii de includere similare cu studiile al doilea şi al treilea. Pacienţilor incluşi în acest studiu li s-a administrat o doză de 50 mg de LIFMIOR sau placebo, o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni, apoi tuturor pacienţilor li s-a administrat un tratament în regim deschis cu 50 mg de LIFMIOR, o dată pe săptămână, pentru încă 12 săptămâni.

În primul studiu, în grupul tratat cu LIFMIOR s-a înregistrat o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi cu un răspuns PASI 75 în săptămâna 12 (30%) faţă de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). După 24 de săptămâni, 56% dintre pacienţii din grupul tratat cu LIFMIOR au obţinut PASI 75, faţă de 5% pacienţii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obţinute în cel de-al doilea, al treilea şi al patrulea studiu sunt prezentate mai jos.

Răspunsurile pacienţilor cu psoriazis în studiile 2, 3 şi 4

 

---------------------Studiul 2--------------

--------------Studiul 3-----

----------------Studiul 4-----

 

 

 

----

 

 

 

------

 

 

--------

 

 

 

----------LIFMIOR---------

 

--------

 

-------

 

 

 

 

 

 

 

LIFMIOR-------

 

LIFMIOR------

 

 

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

 

 

 

 

 

 

de 2

de 2

 

1 dată

1 dată

 

 

25 mg de 2

50 mg de 2

 

ori pe

ori pe

 

pe

pe

 

Placebo

ori pe săpt.

ori pe săpt.

Placebo

săpt.

săpt.

Placebo

săpt.

săpt.

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n =

n =

n = 46

n = 96

n = 90

 

săpt.

săpt.

săpt.

săpt.

săpt.

Răspuns

săpt.

săpt.

săpt.

săpt.

săpt.

săpt.

24a

(%)

 

24a

24a

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fără

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leziuni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aparente

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sau

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aproape

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fără

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leziuni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aparente

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 comparativ cu placebo

a.Nu au fost făcute comparaţii statistice cu placebo în săptămâna 24 în studiile 2 şi 4 deoarece grupul tratat iniţial cu placebo a primit LIFMIOR 25 mg, de două ori pe săptămână, sau 50 mg, o dată pe săptămână, din săptămâna 13 până în săptămâna 24.

b.„Dermatologist Static Global Assessment”. Fără leziuni aparente sau aproape fără leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scală de la 0 la 5.

În rândul pacienţilor cu psoriazis în plăci aflaţi pe tratament cu LIFMIOR, răspunsurile clinice semnificative în comparaţie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 24 de săptămâni de tratament.

În cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevăzut şi o perioadă de întrerupere a medicaţiei, în care pacienţii care au obţinut îmbunătăţiri ale PASI de cel puţin 50% în săptămâna 24 au întrerupt administrarea tratamentului. De asemenea, pacienţii care nu se mai aflau sub tratament au fost monitorizaţi pentru apariţia episoadelor de rebound (PASI 150% faţă de momentul iniţial) şi pentru stabilirea intervalului de timp până la recidivă (definită ca pierderea a cel puţin jumătate din îmbunătăţirea obţinută între momentul iniţial şi săptămâna 24). În timpul perioadei de întrerupere a medicaţiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare mediană a timpului până la recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost înregistrate fenomene de rebound şi nici evenimente adverse grave legate de psoriazis. Dovezile adunate tind să indice ca benefică reluarea tratamentului cu LIFMIOR la pacienţii care au răspuns iniţial la tratament.

În cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienţilor (77%), care au fost iniţial atribuiţi prin randomizare pentru doza de 50 mg de LIFMIOR de două ori pe săptămână, şi la care, în săptămâna 12, s-a operat o micşorare a dozei la 25 mg de două ori pe săptămână, au menţinut un răspuns PASI 75 până în săptămâna 36. La pacienţii care au primit doza de 25 mg de două ori pe săptămână pe întreaga durată a studiului, răspunsul PASI 75 a continuat să se îmbunătăţească între săptămânile 12 şi 36.

În cel de-al patrulea studiu, în grupul tratat cu LIFMIOR s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi cu PASI 75 în săptămâna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Pentru pacienţii cărora li s-au administrat 50 mg o dată pe săptămână pe parcursul studiului, eficacitatea răspunsurilor a continuat să se îmbunătăţească, o proporţie de 71% ajungând la PASI 75 în săptămâna 24.

În studiile deschise pe termen lung (până la 34 luni) în care LIFMIOR a fost administrat fără întrerupere, răspunsurile clinice au fost constante şi siguranţa a fost comparabilă cu studiile pe termen scurt.

O analiză a datelor studiilor clinice nu a evidenţiat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea permite medicilor clinicieni să selecteze cea mai adecvată opţiune de dozaj (intermitent sau continuu). Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului şi necesităţile individuale ale pacientului.

Anticorpi împotriva LIFMIOR

În serul câtorva subiecţi trataţi cu etanercept au fost detectaţi anticorpi la etanercept. Toţi aceşti anticorpi au fost non-neutralizanţi, iar prezenţa lor a fost în general tranzitorie. Nu pare să existe nicio corelaţie între dezvoltarea de anticorpi şi răspunsul clinic sau evenimentele adverse.

La subiecţii trataţi cu doze aprobate de etanercept în studii clinice cu durata de până la 12 luni, frecvenţele de apariţie cumulate ale anticorpilor anti-etanercept au fost de aproximativ 6% la subiecţii cu poliartrită reumatoidă, 7,5% la subiecţii cu artrită psoriazică, 2% la subiecţii cu spondilită anchilozantă, 7% la subiecţii cu psoriazis, 9,7% dintre subiecţii copii şi adolescenţi cu psoriazis şi 4,8% la subiecţii cu artrită juvenilă idiopatică.

Proporţia subiecţilor care au dezvoltat anticorpi la etanercept în studiile cu durată mai lungă (de până la 3,5 ani) creşte în timp, conform aşteptărilor. Cu toate acestea, datorită naturii lor tranzitorii,

incidenţa anticorpilor detectaţi la fiecare punct de evaluare a fost, în mod tipic, mai mică de 7% la subiecţii cu poliartrită reumatoidă şi subiecţii cu psoriazis.

Într-un studiu de lungă durată privind psoriazisul, în care pacienţilor li s-au administrat 50 mg de două ori pe săptămână, timp de 96 de săptămâni, incidenţa anticorpilor constatată la fiecare punct de evaluare a fost de până la aproximativ 9%.

Copii şi adolescenţi

Pacienţi copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică

Siguranţa şi eficacitatea LIFMIOR au fost evaluate în cadrul unui studiu efectuat în două părţi, la 69 de copii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, care prezentau diverse subtipuri clinice de instalare a artritei juvenile idiopatice (poliartrită, pauciartrită, instalare sistemică). Au fost înrolaţi pacienţi cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară în stadiu moderat până la sever, refractari la tratamentul cu metotrexat sau care prezentau intoleranţă faţă de acesta; pacienţilor le-a fost menţinut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator nesteroidian în doză stabilă şi/sau prednison (< 0,2 mg/kg şi zi sau 10 mg maximum). În prima parte toţi pacienţii au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doză) de LIFMIOR pe cale subcutanată, de două ori pe săptămână. În cea de-a doua parte, pacienţii care au prezentat un răspuns clinic în ziua 90 au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu LIFMIOR sau a primi placebo timp de patru luni, şi au fost evaluaţi pentru detectarea episoadelor de recurenţă. Răspunsurile au fost măsurate prin utilizarea ACR Pedi 30, definit ca 30% îmbunătăţire în cel puţin trei din şase şi 30% agravare în nu mai mult de unul din şase criterii de bază pentru evaluarea ARJ, acestea incluzând numărul articulaţiilor active, limitarea mişcării, evaluările globale efectuate de medic şi pacient/părinte, evaluarea funcţională şi viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurenţele de boală au fost definite ca 30% agravare în trei din şase criterii de bază pentru evaluarea ARJ şi 30% îmbunătăţire în cel mult unul din cele şase criterii de bază pentru evaluarea ARJ şi minimum două articulaţii active.

În prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacienţi au prezentat un răspuns clinic şi au fost incluşi în partea a doua a studiului. În cea de-a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacienţi care au rămas pe tratamentul cu LIFMIOR au înregistrat o recurenţă a bolii, în comparaţie cu 20 din 26 (77%) de pacienţi cărora li s-a administrat placebo (p=0,007). De la începerea celei de-a doua părţi a studiului, valoarea mediană a intervalului de timp până la recurenţa bolii a fost de 116 zile pentru pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR şi de 28 de zile pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În rândul pacienţilor care au prezentat un răspuns clinic după 90 de zile şi au fost incluşi în partea a doua a studiului, unii dintre cei cărora li s-a administrat LIFMIOR au continuat să înregistreze ameliorări din luna a 3-a până în luna a 7-a, în timp ce aceia cărora li s-a administrat placebo nu au înregistrat ameliorări.

Într-un studiu de extensie, deschis, pentru evaluarea siguranţei, 58 pacienţi copii şi adolescenţi din studiul de mai sus (de la vârsta de 4 ani la momentul înrolării în studiu) au continuat utilizeze LIFMIOR pe o perioadă de până la 10 ani. Proporţia evenimentelor adverse grave şi a infecţiilor grave nu a crescut cu expunerea pe termen lung.

Siguranţa pe termen lung a tratamentului cu LIFMIOR în monoterapie (n=103), LIFMIOR plus metotrexat (n=294) sau metotrexat în monoterapie (n=197) a fost evaluată timp de până la 3 ani, într- un registru cu 594 copii cu vârsta între 2 şi 18 ani cu artrită juvenilă idiopatică, dintre care 39 aveau vârsta între 2 şi 3 ani. În general, infecţiile au fost mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu etanercept comparativ cu metotrexat în monoterapie (3,8 faţă de 2%), iar infecţiile asociate cu utilizarea etanercept au fost de natură mai severă.

Într-un alt studiu deschis, cu un singur braţ, 60 pacienţi cu oligoartrită extinsă (15 pacienţi cu vârsta între 2 şi 4 ani, 23 pacienţi cu vârsta între 5 şi 11 ani şi 22 pacienţi cu vârsta între 12 şi 17 ani),

38 pacienţi cu artrită asociată entezitei (cu vârsta între 12 şi 17 ani) şi 29 pacienţi cu artrită psoriazică (cu vârsta între 12 şi 17 ani) au fost trataţi cu LIFMIOR, în doză de 0,8 mg/kg (până la maximum 50 mg pe doză), administrat săptămânal, timp de 12 săptămâni. În fiecare din subtipurile AJI, majoritatea pacienţilor au îndeplinit criteriile ACR Pedi 30 şi au demonstrat îmbunătăţire clinică în criteriile finale

secundare cum sunt numărul articulaţiilor dureroase şi evaluarea globală efectuată de medic. Profilul de siguranţă a fost consistent cu cel observat în alte studii pentru AJI.

Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică în scopul evaluării efectelor tratamentului neîntrerupt cu LIFMIOR la pacienţii care nu au prezentat un răspuns la 3 luni de la iniţierea tratamentului cu LIFMIOR. Suplimentar, nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectelor întreruperii sau reducerii dozei recomandate de LIFMIOR după utilizarea sa pe termen lung la pacienţi cu AJI.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci

Eficacitatea LIFMIOR a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 211 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, cu psoriazis în plăci în formă moderată sau severă (definită printr-un scor sPGA ≥ 3, cu o implicare ≥ 10% din SC şi cu PASI ≥ 12). Pacienţii eligibili primiseră în trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat controlaţi prin tratament topic.

Pacienţilor li s-a administrat LIFMIOR 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo, o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni. În săptămâna 12, numărul pacienţilor care au înregistrat răspunsuri pozitive din punct de vedere al eficacităţii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare în cazul celor care au fost randomizaţi pentru a li se administra LIFMIOR decât în cazul celor care au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo.

Rezultatele la 12 săptămâni la copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci

 

LIFMIOR

 

 

0,8 mg/kg o dată pe

 

 

săptămână

Placebo

 

(N = 106)

(N = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

sPGA „fără leziuni aparente” sau „cu

56 (53%)a

14 (13%)

leziuni aparente minime”, n (%)

 

 

Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment a. p < 0,0001 comparativ cu placebo

După perioada de 12 săptămâni de tratament în regim dublu-orb, tuturor pacienţilor li s-a administrat LIFMIOR 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dată pe săptămână timp de încă 24 de săptămâni. Răspunsurile observate în timpul perioadei de studiu în regim deschis au fost similare cu cele observate în perioada de studiu în regim dublu-orb.

În cursul unei perioade de oprire randomizată a tratamentului, au suferit o recădere a bolii (pierderea răspunsului PASI 75) un număr semnificativ mai mare dintre pacienţii care au fost re-randomizaţi pentru a li se administra placebo decât dintre cei care au fost re-randomizaţi pentru a li se administra LIFMIOR. Prin continuarea tratamentului, răspunsurile au fost menţinute timp de 48 de săptămâni.

Eficienţa şi siguranţa pe termen lung a administrării LIFMIOR 0,8 mg/kg (până la 50 mg) o dată pe săptămână a fost evaluată într-un studiu de extensie, deschis, la 181 subiecţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci, până la 2 ani după cele 48 de săptămâni ale studiului discutat mai sus. Experienţa pe termen lung cu LIFMIOR a fost, în general, comparabilă cu studiul original de 48 de săptămâni şi nu a demonstrat niciun rezultat nou privind siguranţa.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbenţi şi enzime (ELISA), care pot detecta produşii de degradare reactivi la ELISA, precum şi compusul de origine.

Absorbţie

Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectării subcutanate, atingând o concentraţie maximă după aproximativ 48 de ore după administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolută este de 76%. Este de aşteptat ca, în condiţiile administrării a două doze săptămânale, concentraţiile stabile să fie de aproximativ două ori mai mari decât cele observate în urma dozelor unice. După o injecţie subcutanată unică de 25 mg de LIFMIOR, valoarea medie a concentraţiei serice maxime observate la voluntarii sănătoşi a fost de 1,65 0,66 g/ml, cu o valoare a ariei de sub curbă de 235 96,6 g hr/ml.

La starea de echilibru, la pacienţii cu PR trataţi, profilele concentraţiei plasmatice medii au fost Cmax

de 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, şi ASC parţială de 297 mgh/l vs. 316 mgh/l pentru 50 mg LIFMIOR administrat o dată pe săptămână (n=21) vs. 25 mg LIFMIOR administrat de

două ori pe săptămână (n=16), respectiv. În cadrul unui studiu deschis, cu doză unică, încrucişat, cu administrarea a două tratamente, efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea unei singure injecţii de 50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalentă cu administrarea a două injecţii simultane de 25 mg/ml.

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu spondilită anchilozantă, valorile ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 μg h/ml şi 474 μg h/ml pentru 50 mg LIFMIOR administrat o dată pe săptămână (n = 154) şi, respectiv, 25 mg administrat de două ori pe săptămână (n = 148).

Distribuţie

Graficul concentraţiei în funcţie de timp, în cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponenţiale. Volumul de distribuţie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de 10,4 l.

Eliminare

Epurarea etanerceptului din organism este lentă. Timpul de înjumătăţire este lung, de aproximativ 70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, o valoare puţin mai mică decât cea de 0,11 l/h observată la voluntarii sănătoşi. În plus, datele farmacocinetice ale LIFMIOR la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, la cei cu spondilită anchilozantă şi la cei cu psoriazis în plăci sunt similare.

Nu există nicio diferenţă farmacocinetică evidentă între sexe.

Linearitate

Proporţionalitatea cu dozele nu a fost evaluată în mod special, dar nu există o saturare evidentă a clearance-ului în intervalul de doze.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Cu toate că la pacienţii şi voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost constatată eliminarea de material radioactiv prin urină, nu au fost observate concentraţii crescute de etanercept la pacienţii cu insuficienţă renală acută. Prezenţa insuficienţei renale nu solicită o modificare a dozelor.

Insuficienţă hepatică

Nu au fost observate concentraţii crescute de etanercept la pacienţii cu insuficienţă hepatică acută. Prezenţa insuficienţei hepatice nu solicită o modificare a dozelor.

Vârstnici

Rolul jucat de vârsta înaintată a fost studiat în cadrul analizei farmacocinetice populaţionale privind concentraţiile serice ale etanerceptului. Estimările de clearance şi volum la pacienţii cu vârste cuprinse între 65 şi 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienţilor cu vârste mai mici de 65 de ani.

Copii şi adolescenţi

Pacienţi copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică

În cadrul unui studiu privind tratamentul cu LIFMIOR al artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară, 69 de pacienţi (cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani) au primit 0,4 mg LIFMIOR/kg, de două ori pe săptămână timp de trei luni. Profilele concentraţiei serice au fost similare cu cele observate la pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă. Copiii cu vârstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redusă a clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea în funcţie de greutate), faţă de copiii cu vârste mai mari (12 ani) şi de adulţi. Simularea dozării sugerează faptul că, în timp ce copiii de vârste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentraţii serice apropiate de cele de la adulţi, copiii de vârste mai mici vor prezenta concentraţii semnificativ mai mici.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci

Pacienţilor copii şi adolescenţi cu psoriazis (cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani) li s-au administrat

0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg pe săptămână) etanercept o dată pe săptămână timp de până la 48 de săptămâni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraţiilor serice au variat între 1,6 şi 2,1 mcg/ml în săptămânile 12, 24 şi 48. Aceste valori medii ale concentraţiilor la pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraţiilor observate la pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă (tratată cu 0,4 mg/kg etanercept de două ori pe săptămână, până la doza maximă de 50 mg pe săptămână). Aceste valori medii ale concentraţiilor au fost similare cu cele constatate la pacienţii adulţi cu psoriazis în plăci, trataţi cu 25 mg etanercept de două ori pe săptămână.

5.3Date preclinice de siguranţă

În cadrul studiilor de toxicitate cu LIFMIOR nu au fost evidenţiate limitări ale dozajului impuse de toxicitate şi nici toxicităţi de organ-ţintă. Conform unui set de studii in vitro şi in vivo, LIFMIOR este considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate şi evaluări standard ale fertilităţii şi toxicităţii post-natale cu LIFMIOR, datorită dezvoltării de anticorpi neutralizanţi la rozătoare.

LIFMIOR nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la şoareci sau şobolani în urma unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. LIFMIOR nu a provocat limitări ale dozajului impuse de toxicitate şi nici toxicităţi de organ-ţintă la maimuţele cynomolgus, ca urmare a administrării subcutanate, de două ori pe săptămână, timp de 4 sau 26 de săptămâni consecutive, la o doză (15 mg/kg) care a generat obţinerea unor concentraţii serice determinate prin ASC de 27 de ori mai mare decât cea obţinută la om prin administrarea dozei recomandate de 25 mg.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Pulbere

Manitol (E421)

Zahăr

Trometamol

Solvent

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3Perioada de valabilitate

4 ani.

Stabilitatea chimică şi fizică pe durata utilizării a fost demonstrată pentru un interval de 6 ore după reconstituire, la temperaturi de până la 25 C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul reconstituit trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, 6 ore la temperaturi de până la 25 C, cu excepţia cazului în care reconstituirea a fost făcută în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 C – 8 C). A nu se congela.

LIFMIOR poate fi păstrat la temperaturi de până la maximum 25 C pentru o singură perioadă de până la patru săptămâni; după care, el nu trebuie păstrat din nou la frigider. Dacă nu este utilizat în decurs de patru săptămâni de la scoaterea din frigider, LIFMIOR trebuie eliminat.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor reconstituite, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă transparentă (4 ml, sticlă de tip I) cu dopuri din cauciuc, sigilii din aluminiu şi capace detaşabile din plastic. LIFMIOR este furnizat împreună cu seringi preumplute conţinând apă pentru preparate injectabile. Seringile sunt din sticlă de tip I. Cutiile conţin 4, 8 sau 24 flacoane de LIFMIOR, cu 4, 8 sau 24 seringi preumplute cu solvent, 4, 8 sau 24 ace, 4, 8 sau 24 adaptoare pentru flacon şi 8, 16 sau 48 de tampoane cu alcool medicinal. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiuni privind utilizarea şi manipularea

LIFMIOR este reconstituit, înainte de utilizare, cu 1 ml de apă pentru preparate injectabile, apoi administrat prin injectare subcutanată. LIFMIOR nu conţine conservanţi antibacterieni, de aceea soluţiile preparate cu apă pentru preparate injectabile trebuie administrate cât mai curând posibil şi în decurs de 6 ore după reconstituire. Soluţia trebuie să fie limpede şi incoloră sau uşor gălbuie, fără elemente solide, flocoane sau particule. Este posibil ca în flacon să rămână o anumită cantitate de spumă albă – acest lucru este normal. Nu utilizaţi LIFMIOR dacă întreaga cantitate de pulbere din flacon nu se dizolvă în decurs de 10 minute. În această situaţie, reluaţi operaţiunea cu un alt flacon.

La punctul 7 al prospectului, „INSTRUCŢIUNI PENTRU PREPARAREA ŞI ADMINISTRAREA INJECŢIEI CU LIFMIOR”, sunt date instrucţiuni detaliate privind prepararea şi administrarea conţinutului reconstituit al flaconului de LIFMIOR.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/16/1165/002

EU/1/16/1165/003

EU/1/16/1165/004

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: {ZZ luna AAAA}

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: {ZZ luna AAAA}

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

LIFMIOR 25 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută.

LIFMIOR 50 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

25 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută Fiecare seringă preumplută conţine etanercept 25 mg.

50 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută Fiecare seringă preumplută conţine etanercept 50 mg.

Etanercept este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN în cadrul unui sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezintă un dimer al unei proteine chimerice obţinută printr-o metodă de inginerie genetică ce constă în cuplarea domeniului de legare extracelulară al receptorului 2 uman al factorului de necroză tumorală (TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Această componentă Fc conţine regiunea de articulare şi regiunile CH2 şi CH3 ale IgG1, dar nu şi regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conţine 934 de aminoacizi şi are o masă moleculară aparentă de aproximativ 150 de kilodaltoni. Activitatea specifică a etanerceptului este de 1,7 x 106 unităţi/mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă.

Soluţia este limpede şi incoloră sau de culoare galben deschis.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Poliartrita reumatoidă

În asociere cu metotrexatul, LIFMIOR este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate în stadii moderate până la severe, la pacienţii adulţi la care răspunsul la tratamentul cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepţia cazurilor în care acesta este contraindicat) a fost inadecvat.

LIFMIOR poate fi administrat ca monoterapie în cazurile de intoleranţă la metotrexat sau în situaţiile în care nu este indicată continuarea tratamentului cu metotrexat.

De asemenea, LIFMIOR este indicat în tratamentul cazurilor de poliartrită reumatoidă severă, activă şi progresivă la pacienţii adulţi care nu au fost trataţi anterior cu metotrexat.

Singur sau în asociere cu metotrexatul, LIFMIOR şi-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de progresie a procesului distructiv articular, determinată prin metode radiologice, şi de a îmbunătăţi funcţia fizică.

Artrita juvenilă idiopatică

Tratamentul poliartritei (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) şi oligoartritei extinse la copii şi adolescenţi cu vârste peste 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranţă la acest tratament.

Tratamentul artritei psoriazice la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranţă la acest tratament.

Tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranţă la acest tratament.

Utilizarea LIFMIOR la copiii cu vârste mai mici de 2 ani nu a fost studiată.

Artrita psoriazică

Tratamentul artritei psoriazice active şi progresive la pacienţii adulţi la care răspunsul la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii a fost inadecvat. LIFMIOR şi- a demonstrat capacitatea de a îmbunătăţi funcţia fizică la pacienţii cu artrită psoriazică şi de a reduce rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaţiilor periferice, determinată prin radiografii efectuate la pacienţii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afecţiuni.

Spondilartrita axială

Spondilita anchilozantă (SA)

Tratamentul pacienţilor adulţi cu spondilită anchilozantă activă severă care au prezentat un răspuns inadecvat la tratamentele convenţionale.

Spondilartrita axială fără semne radiologice

Tratamentul pacienţilor adulţi cu spondilartrită axială severă fără semne radiologice, cu semne obiective de inflamaţie, indicate de valorile crescute ale proteinei C reactive (PCR) şi/sau dovezi prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN), care au avut un răspuns inadecvat la medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS).

Psoriazisul în plăci

Tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul şi radiaţiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1).

Psoriazisul în plăci, la copii şi adolescenţi

Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârste peste 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienţii sunt intoleranţi la aceste tratamente.

4.2 Doze şi mod de administrare

Iniţierea şi supravegherea tratamentului cu LIFMIOR vor fi făcute de medici specialişti cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante, spondilartritei axiale fără semne radiologice, psoriazisului în plăci sau formei de psoriazis în plăci la copii şi adolescenţi. Pacienţilor cărora li se administrează LIFMIOR trebuie să li se furnizeze Cardul de avertizare a pacientului.

LIFMIOR este disponibil în concentraţii de 10, 25 şi 50 mg.

Doze

Poliartrita reumatoidă

Doza recomandată este de 25 mg LIFMIOR administrată de două ori pe săptămână. În mod alternativ, administrarea a 50 mg o dată pe săptămână s-a dovedit a fi sigură şi eficace (vezi pct. 5.1).

Artrita psoriazică, spondilita anchilozantă şi spondilartrita axială fără semne radiologice

Doza recomandată este de 25 mg LIFMIOR administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână.

Pentru toate indicaţiile de mai sus, datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de regulă, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul pacienţilor care nu răspund la tratament în timpul acestei perioade.

Psoriazisul în plăci

Doza recomandată este de 25 mg LIFMIOR administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de

25 mg administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. Tratamentul cu LIFMIOR trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de săptămâni, poate fi adecvat pentru unii pacienţi adulţi (vezi pct. 5.1). Tratamentul va fi întrerupt la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni de tratament. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu LIFMIOR, trebuie să fie respectate aceleaşi îndrumări privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg, de două ori pe săptămână sau de 50 mg, o dată pe săptămână.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţa renală şi hepatică

Ajustarea dozei nu este necesară.

Vârstnici

Ajustarea dozei nu este necesară. Dozele şi modul de administrare sunt aceleaşi ca şi în cazul adulţilor cu vârste cuprinse între 18 şi 64 de ani.

Copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi, doza de LIFMIOR depinde de greutatea corporală a pacienţilor. În cazul pacienţilor având greutatea corporală mai mică de 62,5 kg, doza trebuie stabilită cu acurateţe în mg/kg, utilizând formele de prezentare pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă sau formele de prezentare pulbere pentru soluţie injectabilă (pentru instrucţiuni specifice de dozare, vezi mai jos). În cazul pacienţilor având greutatea corporală de 62,5 kg sau mai mare, poate fi administrată o doză fixă folosind o seringă preumplută sau un stilou injector (pen) preumplut.

Artrita juvenilă idiopatică

Doza recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maxim de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecţie subcutanată, cu un interval de 3-4 zile între doze sau 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni.

Flaconul cu concentraţia de 10 mg poate fi mai potrivit pentru administrarea la copiii cu AJI cu greutatea sub 25 de kg.

Nu au fost efectuate studii clinice la copii cu vârsta între 2 şi 3 ani. Cu toate acestea, datele limitate privind siguranţa dintr-un registru de pacienţi sugerează că profilul de siguranţă la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 3 ani este similar cu cel observat la adulţi şi copii cu vârsta peste 4 ani, când li s-a administrat săptămânal o doză de 0,8 mg/kg, subcutanat (vezi pct. 5.1).

În general, nu este aplicabilă utilizarea LIFMIOR la copiii cu vârsta sub 2 ani în indicaţia artrită juvenilă idiopatică.

Psoriazisul în plăci, la copii şi adolescenţi (la pacienţi cu vârste peste 6 ani)

Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg per doză), o dată pe săptămână timp de cel mult 24 de săptămâni. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienţilor care nu prezintă nici un răspuns după 12 săptămâni.

În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu LIFMIOR, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la doza maximă de

50 mg), o dată pe săptămână.

În general, nu este aplicabilă utilizarea LIFMIOR la copii cu vârsta sub 6 ani în indicaţia psoriazis în plăci.

Mod de administrare

LIFMIOR se administrează prin injectare subcutanată (vezi pct. 6.6).

La punctul 7 al prospectului, „Instrucţiuni pentru prepararea şi administrarea injecţiei cu LIFMIOR”, sunt date instrucţiuni detaliate privind administrarea.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Sepsis sau risc de sepsis.

Nu trebuie să fie iniţiat un tratament cu LIFMIOR la pacienţii cu infecţii active, inclusiv infecţiile cronice sau localizate.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În scopul îmbunătățirii trasabilității medicamentelor biologice, denumirea comercială și numărul seriei de fabricație a produsului administrat trebuie să fie înregistrat (sau declarat) în mod clar în dosarul pacientului.

Infecţii

Înaintea, în timpul şi după tratamentul cu LIFMIOR, pacienţii trebuie evaluaţi în vederea depistării infecţiilor, luându-se în considerare faptul că timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaţii între 7 şi 300 ore).

În cazul utilizării LIFMIOR au fost raportate infecţii grave, stări de sepsis, tuberculoză şi infecţii oportuniste, incluzând infecţii fungice invazive, listerioză şi legioneloză (vezi pct. 4.8). Aceste infecţii au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi, virusuri şi paraziţi (incluzând protozoare). În unele cazuri, nu au fost identificate anumite infecţii fungice şi alte infecţii oportuniste, ceea ce a condus la întârzierea administrării tratamentului adecvat şi uneori la deces. Când se evaluează pacienţii pentru riscul de apariţie a infecţiilor, trebuie luat în considerare riscul acestora pentru infecţii oportuniste relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice).

Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie în timpul tratamentului cu LIFMIOR trebuie monitorizaţi îndeaproape. În cazul în care pacientul dezvoltă o infecţie gravă, administrarea LIFMIOR trebuie să fie oprită. Siguranţa şi eficacitatea LIFMIOR la pacienţii cu infecţii cronice nu au fost evaluate. Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută atunci când iau în considerare utilizarea LIFMIOR la pacienţii cu istoric de infecţii recurente sau cronice, sau care prezintă stări de fond ce îi pot predispune la infecţii, cum sunt diabetul zaharat în stadiu avansat sau insuficient controlat.

Tuberculoză

La pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR s-au raportat cazuri de tuberculoză activă, incluzând tuberculoză miliară şi tuberculoză cu localizări extra-pulmonare.

Înaintea începerii tratamentului cu LIFMIOR, toţi pacienţii trebuie evaluaţi în vederea depistării atât a tuberculozei active cât şi a celei inactive („latente”). Această evaluare trebuie să includă o anamneză medicală detaliată cu privire la antecedente personale de tuberculoză sau posibile contacte anterioare cu pacienţi cu tuberculoză şi la tratamente imunosupresoare precedente şi/sau curente. La toţi pacienţii trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculină şi radiografia toracică (se pot aplica recomandările locale). Se recomandă ca efectuarea acestor teste să fie înregistrată în Cardul de avertizare a pacientului. Se aminteşte medicilor care prescriu LIFMIOR despre riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculină, în special la pacienţii care au afecţiuni grave sau sunt imunocompromişi.

Tratamentul cu LIFMIOR nu trebuie iniţiat dacă este diagnosticată tuberculoza activă. Dacă este diagnosticată tuberculoza inactivă (latentă), trebuie iniţiat tratamentul tuberculozei latente, prin administrarea terapiei antituberculoase, înaintea începerii tratamentului cu LIFMIOR şi în conformitate cu recomandările locale. În acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu LIFMIOR.

Toţi pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului dacă apar semne sau simptome sugestive de tuberculoză (de exemplu: tuse persistentă, caşexie sau scădere ponderală, subfebrilitate) în timpul sau după tratamentul cu LIFMIOR.

Reactivarea hepatitei B

S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienţii infectaţi anterior cu virusul hepatitic B (VHB) şi cărora li s-au administrat simultan antagonişti de TNF, inclusiv LIFMIOR. Acestea includ raportări ale reactivării hepatitei B la pacienţii care au fost depistaţi anti-HBc pozitivi, dar HBsAg negativi. Pacienţii trebuie testaţi pentru depistarea infecţiei VHB înaintea iniţierii tratamentului cu LIFMIOR. Pacienţilor care au fost depistaţi pozitivi pentru infecţia cu VHB li se recomandă să se adreseze unui medic cu experienţă în tratamentul hepatitei B. Se impune prudenţă când se administrează LIFMIOR la pacienţi infectaţi anterior cu VHB. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi în vederea depistării semnelor şi simptomelor de infecţie activă cu VHB, pe durata tratamentului şi timp de câteva săptămâni după încetarea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate provenite de la pacienţii infectaţi cu VHB şi trataţi cu terapie antivirală în asociere cu terapie cu antagonişti de TNF. La pacienţii care dezvoltă infecţii cu VHB, administrarea LIFMIOR trebuie oprită şi trebuie iniţiată terapia antivirală eficientă, cu tratament de susţinere adecvat.

Agravarea hepatitei C

Au existat raportări privind agravarea hepatitei C la pacienţii cărora li se administrează LIFMIOR. LIFMIOR trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de hepatită C.

Tratamentul asociat cu anakinra

Administrarea concomitentă a LIFMIOR şi anakinra a fost asociată cu un risc crescut de infecţii grave şi de neutropenie, în comparaţie cu tratamentul numai cu LIFMIOR. Această asociere terapeutică nu a prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociată a LIFMIOR şi anakinra nu este recomandată (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Tratamentul asociat cu abatacept

În studii clinice, administrarea concomitentă a abatacept şi LIFMIOR a dus la creşterea incidenţei evenimentelor adverse grave. Această asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Reacţii alergice

Reacţiile alergice asociate administrării LIFMIOR au fost raportate în mod frecvent. Reacţiile alergice au inclus edem angioneurotic şi urticarie; au existat cazuri de reacţii grave. În cazul apariţiei unei

reacţii alergice sau anafilactice grave, administrarea LIFMIOR trebuie întreruptă imediat, cu iniţierea unui tratament adecvat.

Capacul acului seringii preumplute conţine latex (cauciuc natural uscat), care ar putea determina reacţii de hipersensibilizare atunci când este manipulat de către persoane cu sensibilitate cunoscută sau posibilă la latex, precum şi în cazul administrării LIFMIOR la asemenea persoane.

Imunosupresie

Există posibilitatea ca antagoniştii de TNF, inclusiv LIFMIOR, să afecteze mecanismele de apărare ale gazdei împotriva infecţiilor şi malignităţilor, întrucât TNF mediază reacţia inflamatorie şi modulează răspunsurile imune celulare. În cadrul unui studiu pe 49 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, trataţi cu LIFMIOR, nu a apărut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilităţii întârziate, de diminuare a valorilor de imunoglobulină sau de modificare a numerelor populaţiilor de celule efectoare.

Doi pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică au dezvoltat o infecţie cu varicelă însoţită de semne şi simptome de meningită aseptică, care s-a remis fără sechele. În cazul pacienţilor care au suferit o expunere semnificativă la virusul varicelei trebuie să se întrerupă temporar tratamentul cu LIFMIOR şi trebuie avut în vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulină specifică virusului varicelo-zosterian.

La pacienţii cu imunosupresie nu s-au evaluat siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu LIFMIOR.

Malignităţi şi alte tulburări limfoproliferative

Malignităţi solide şi hematopoietice (cu excepţia cancerelor cutanate)

În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost raportate diverse malignităţi (incluzând carcinoame ale sânului şi pulmonare, precum şi limfoame) (vezi pct. 4.8).

În secţiunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagoniştilor de TNF au fost observate mai multe cazuri de limfom în rândul pacienţilor cărora li s-a administrat antagonist de TNF decât în rândul pacienţilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariţia acestor cazuri a fost rară, iar perioada de urmărire a fost mai scurtă în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo decât în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. În condiţii ulterioare punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri de leucemie la pacienţii trataţi cu antagonişti de TNF. În cazul pacienţilor cu artrită reumatoidă care prezintă o formă prelungită, cu un nivel înalt de activitate al bolii inflamatorii, există un risc fundamental crescut de apariţie a limfoamelor şi leucemiei, ceea ce complică evaluarea riscului.

Pe baza cunoştinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltării de limfoame, leucemie sau alte malignităţi hematopoietice sau solide la pacienţii trataţi cu un antagonist de TNF. Trebuie adoptată o atitudine precaută atunci când se are în vedere instituirea tratamentului cu antagonişti de TNF la pacienţii cu afecţiuni maligne în antecedente sau continuarea acestui tratament la pacienţii care dezvoltă o afecţiune malignă.

În condiţii ulterioare punerii pe piaţă, au fost raportate afecţiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenţi şi adulţi tineri (cu vârste sub 22 ani) trataţi cu antagonişti de TNF (iniţierea tratamentului la vârste ≤ 18 ani), inclusiv LIFMIOR. Aproximativ jumătate din cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au fost reprezentate de diverse afecţiuni maligne şi au inclus afecţiuni maligne rare, asociate de obicei cu imunosupresia. Nu poate fi exclus un anume risc de dezvoltare a afecţiunilor maligne la copiii şi adolescenţii trataţi cu antagonişti de TNF.

Cancere cutanate

Melanomul şi cancerul cutanat, altul decât melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) s-au raportat la pacienţi cărora li s-au administrat antagonişti de TNF, incluzând LIFMIOR. Cu o frecvenţă foarte mică, după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de carcinom cu celule Merkel la pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR. Se recomandă examinarea periodică a pielii la toţi pacienţii, în special la cei care prezintă factori de risc pentru cancerul cutanat.

Asociind rezultatele studiilor clinice controlate s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR, în comparaţie cu pacienţii din grupul de control, în special la pacienţii cu psoriazis.

Vaccinări

Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu LIFMIOR. Nu există date disponibile privind transmiterea secundară a infecţiei prin vaccinuri vii la pacienţii cărora li se administrează LIFMIOR. În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienţi adulţi cu artrită psoriazică, 184 de pacienţi au primit, de asemenea, şi un vaccin multivalent pneumococic polizaharidic, în săptămâna 4. În cadrul acestui studiu, majoritatea pacienţilor cu artrită psoriazică cărora li s-a administrat LIFMIOR au fost capabili să producă un răspuns imunitar eficace, prin intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile în agregat au fost mai scăzute în mod moderat, un număr mic de pacienţi prezentând creşteri ale titrurilor de două ori comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat LIFMIOR. Nu este cunoscută semnificaţia clinică a acestei constatări.

Formarea de autoanticorpi

Tratamentul cu LIFMIOR poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8).

Reacţii hematologice

În cazul pacienţilor trataţi cu LIFMIOR au fost raportate cazuri rare de pancitopenie şi cazuri foarte rare de anemie aplastică, dintre care unele cu sfârşit letal. Se recomandă o atitudine precaută în cazul pacienţilor trataţi cu LIFMIOR care prezintă antecedente de discrazie sanguină. Toţi pacienţii şi părinţii/aparţinătorii legali trebuie să fie avertizaţi asupra faptului că, în cazul în care pacientul dezvoltă semne şi simptome care sugerează o discrazie sanguină sau o infecţie (de exemplu febră persistentă, dureri în gât, echimoze, sângerări, paloare) în timpul tratamentului cu LIFMIOR, trebuie să solicite imediat asistenţă medicală. Acestor pacienţi trebuie să li se facă investigaţii de urgenţă, incluzând numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine; în cazul în care discrazia sanguină se confirmă, tratamentul cu LIFMIOR trebuie oprit.

Tulburări neurologice

Au existat raportări rare de tulburări ale SNC prin demielinizare, la pacienţii trataţi cu LIFMIOR (vezi pct. 4.8). În plus, au existat raportări foarte rare de polineuropatii demielinizante periferice (incluzând sindromul Guillain-Barré, polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă, polineuropatia demielinizantă şi neuropatia motorie multifocală). Deşi nu au fost efectuate studii clinice pentru evaluarea tratamentului cu LIFMIOR la pacienţii cu scleroză multiplă, studiile clinice efectuate cu alţi antagonişti de TNF la pacienţi cu scleroză multiplă au indicat creşteri ale activităţii bolii. În cazul prescrierii LIFMIOR la pacienţii cu boală demielinizantă pre-existentă sau recentă, precum şi la pacienţii consideraţi ca prezentând un risc crescut de a dezvolta o boală demielinizantă, se recomandă o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu, care să includă o evaluare neurologică.

Tratamentul asociat

În cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, asocierea terapeutică de LIFMIOR şi metotrexat nu a furnizat rezultate neaşteptate privind siguranţa, iar profilul de siguranţă al LIFMIOR atunci când este administrat în asociere cu metotrexatul s-a dovedit similar cu profilele raportate în studiile care au utilizat LIFMIOR şi metotrexat în monoterapie. Sunt în desfăşurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua siguranţa utilizării acestei asocieri. Nu a fost stabilită siguranţa pe termen lung a utilizării LIFMIOR în asociere cu alte medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB).

Nu a fost studiată utilizarea LIFMIOR în asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru tratamentul psoriazisului.

Insuficienţa renală şi hepatică

Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică; experienţa clinică privind aceşti pacienţi este limitată.

Insuficienţa cardiacă congestivă

Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută în cazul utilizării LIFMIOR la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă (ICC). Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de cazuri de agravare a ICC la pacienţi care utilizau LIFMIOR, cu sau fără prezenţa unor factori precipitanţi identificabili. De asemenea, au existat raportări rare (< 0,1%) de apariție a ICC, inclusiv ICC la pacienţii fără boală cardiovasculară pre-existentă cunoscută. Unii dintre aceşti pacienți aveau vârsta sub 50 de ani.

Două studii clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea LIFMIOR în cadrul tratamentului ICC, au fost încheiate precoce datorită lipsei de eficacitate. Deşi nu au o valoare concluzivă, datele furnizate de unul din aceste studii sugerează o posibilă tendinţă către agravarea ICC la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu LIFMIOR.

Hepatita alcoolică

Într-un studiu de fază II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacienţi spitalizaţi cărora li s-a administrat LIFMIOR sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderată până la severă, LIFMIOR nu a fost eficace şi rata mortalităţii la pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR a fost semnificativ mai mare după 6 luni. Prin urmare, LIFMIOR nu trebuie utilizat la pacienţi pentru tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută când utilizează LIFMIOR la pacienţi care au, de asemenea, hepatită alcoolică de intensitate moderată până la severă.

Granulomatoza Wegener

Un studiu controlat cu placebo, în care 89 de pacienţi adulţi au fost trataţi cu LIFMIOR în plus faţă de tratamentul standard (incluzând ciclofosfamidă sau metotrexat, şi glucocorticoizi), cu o durată mediană de 25 de luni, nu a indicat LIFMIOR ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza Wegener. Incidenţa afecţiunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu LIFMIOR decât la cei din grupul de control. LIFMIOR nu este recomandat ca tratament al granulomatozei Wegener.

Hipoglicemia la pacienţii trataţi pentru diabet

Au fost raportate cazuri de hipoglicemie în urma iniţierii tratamentului cu LIFMIOR la pacienţii care primeau medicaţie anti-diabetică, necesitând o reducere a medicaţiei anti-diabetice la unii din aceşti pacienţi.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

În studiile de fază 3 referitoare la poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică şi spondilita anchilozantă, nu au fost observate diferenţe globale în ceea ce priveşte evenimentele adverse, evenimentele adverse grave şi infecţiile grave survenite la pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau mai mare care au primit LIFMIOR, comparativ cu pacienţii mai tineri. Cu toate acestea, trebuie adoptată o atitudine precaută în cazul tratării vârstnicilor şi trebuie acordată o atenţie deosebită în ceea ce priveşte apariţia infecţiilor.

Copii şi adolescenţi

Vaccinări

În măsura posibilului, în cazul copiilor şi adolescenţilor se recomandă actualizarea tuturor imunizărilor, în conformitate cu schemele de imunizare aflate în vigoare, înainte de iniţierea tratamentului cu LIFMIOR (vezi Vaccinări, mai sus).

Boala inflamatorie intestinală (BII) şi uveită la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică (AJI)

Au fost raportate cazuri de BII şi uveită la pacienţi cu AJI aflaţi în tratament cu LIFMIOR (vezi pct. 4.8).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Tratamentul asociat cu anakinra

S-a constatat că pacienţii adulţi trataţi cu LIFMIOR şi anakinra au prezentat o incidenţă mai mare a infecţiilor grave, în comparaţie cu pacienţii trataţi fie cu LIFMIOR, fie cu anakinra, în monoterapie (date istorice).

În plus, în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienţi adulţi cărora li s-a administrat metotrexat ca tratament de fond, pacienţii trataţi cu LIFMIOR şi anakinra au prezentat o incidenţă mai mare a infecţiilor grave (7%) şi a neutropeniei, în comparaţie cu pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Asocierea terapeutică dintre LIFMIOR şi anakinra nu a prezentat un beneficiu clinic crescut şi, prin urmare, nu este recomandată.

Tratamentul asociat cu abatacept

În studii clinice, administrarea concomitentă a abatacept şi LIFMIOR a dus la creşterea incidenţei evenimentelor adverse grave. Această asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Tratamentul asociat cu sulfasalazină

În cadrul unui studiu clinic la pacienţi adulţi cărora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazină, la care s-a asociat tratamentul cu LIFMIOR, pacienţii din grupul care a primit asocierea terapeutică au prezentat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a numărului mediu de leucocite, în comparaţie cu grupurile tratate numai cu LIFMIOR sau numai cu sulfasalazină. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută. Medicii trebuie să dea dovadă de precauţie atunci când iau în considerare terapia asociată cu sulfasalazină.

Non-interacţiuni

În cadrul studiilor clinice nu au fost observate interacţiuni în cazul administrării LIFMIOR împreună cu glucocorticoizi, salicilaţi (cu excepţia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), analgezice sau metotrexat. Pentru indicaţii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4.

În cadrul studiilor cu metotrexat, digoxină sau warfarină, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic, între medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri de contracepţie adecvate pentru a evita sarcina în timpul tratamentului cu LIFMIOR şi în următoarele trei săptămâni după întreruperea tratamentului.

Sarcina

Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la şobolani şi iepuri, nu au evidenţiat niciun efect dăunător asupra fetusului sau şobolanului nou-născut, datorat etanerceptului. O rată mai mare de apariţie a defectelor congenitale majore s-a observat în cadrul unui studiu observaţional care a comparat sarcinile expuse la etanercept în timpul primului trimestru, cu sarcinile neexpuse la etanercept sau la alţi inhibitori de TNF (raportul cotelor ajustat 2,4, IÎ 95%: 1,0-5,5). Tipurile de defecte congenitale majore au fost similare cu cele raportate cel mai frecvent la populaţia generală şi nu s-a identificat niciun tipar particular al anomaliilor. Nu s-a observat nicio modificare a ratei avorturilor spontane, a copiilor născuţi morţi sau a malformaţiilor minore. LIFMIOR nu este recomandat în timpul sarcinii.

Etanercept traversează placenta şi a fost detectat în serul sugarilor născuţi din paciente tratate cu LIFMIOR în timpul sarcinii. Impactul clinic al acestui fapt nu este cunoscut; totuşi, sugarii pot prezenta un risc crescut de infecţii. În general, nu este recomandată administrarea vaccinurilor cu virusuri vii la sugari timp de 16 săptămâni după ultima doză de LIFMIOR administrată mamei.

Alăptarea

S-a raportat că etanercept este excretat în laptele uman după administrare subcutanată. La femelele de şobolan care alăptau, după administrare subcutanată, etanerceptul a fost excretat în lapte şi a fost detectat în serul puilor alăptaţi. Întrucât imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi excretate în laptele uman, trebuie decis dacă să se întrerupă alăptarea sau să se întrerupă tratamentul cu LIFMIOR luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- şi postnatală a etanerceptului, precum şi efectele acestuia asupra fertilităţii şi performanţei reproductive generale.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse sunt reacţiile la locul de injectare (cum ar fi durerea, tumefierea, pruritul, eritemul şi sângerările la locul injectării), infecţii (cum ar fi infecţii ale tractului respirator superior, bronşită, infecţii ale vezicii urinare şi infecţii cutanate), reacţii alergice, apariţia autoanticorpilor, pruritul şi febra.

De asemenea, au fost raportate reacţii adverse severe în timpul tratamentului cu LIFMIOR. Antagoniştii TNF, cum este LIFMIOR, afectează sistemul imunitar, iar utilizarea lor poate afecta mecanismele de apărare ale organismului împotriva infecţiei şi a cancerului. Infecţiile severe afectează mai puţin de 1 din 100 pacienţi trataţi cu LIFMIOR. Au fost raportate inclusiv infecţii fatale sau care pot pune viaţa în pericol şi septicemie. De asemenea, în timpul utilizării LIFMIOR au fost raportate diferite malignităţi, printre care cancerul de sân, de plămân, cutanat şi ganglionar (limfom).

Reacţii adverse severe hematologice, neurologice şi autoimmune au fost, de asemenea, raportate. Acestea includ şi cazuri rare de pancitopenie şi cazuri foarte rare de anemie aplastică. Reacţii de demielinzare la nivelul sistemului nervos central sau periferic au fost raportate rar şi, respectiv, foarte rar în timpul tratamentului cu LIFMIOR. Au fost raportate cazuri rare de lupus, de afecţiuni asociate cu lupusul şi de vasculită.

Lista în format tabelar a reacţiilor adverse

Lista de reacţii adverse prezentată mai jos se bazează pe experienţa acumulată în cadrul studiilor clinice efectuate la adulţi şi a experienţei ulterioare punerii pe piaţă.

În cadrul grupării pe organe, aparate şi sisteme, reacţiile adverse sunt prezentate conform criteriului frecvenţelor de apariţie (numărul de pacienţi la care se aşteaptă să apară respectiva reacţie adversă), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Infecţii şi infestări:

 

Foarte frecvente:

Infecţii (incluzând infecţii ale tractului respirator superior, bronşită,

 

cistită, infecţii cutanate)*

Mai puţin frecvente:

Infecţii grave (incluzând pneumonie, celulită, artrită septică, sepsis şi

 

infecţie parazitară)*

Rare:

Tuberculoză, infecţii oportuniste (incluzând infecţii invazive fungice,

 

protozoarice, bacteriene, micobacteriene atipice, virale şi Legionella)*

Cu frecvenţă necunoscută:

Listeria, reactivarea hepatitei B

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi):

Mai puţin frecvente:

Cancere de piele nemelanomatoase* (vezi pct. 4.4)

Rare:

Limfom, melanom (vezi pct. 4.4)

Cu frecvenţă necunoscută:

Leucemie, carcinom cu celule Merkel (vezi pct. 4.4)

Tulburări hematologice şi limfatice:

Mai puţin frecvente:

Trombocitopenie

Rare:

Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie*

Foarte rare:

Anemie aplastică*

Tulburări ale sistemului imunitar:

Frecvente:

Reacţii alergice (vezi Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat),

 

formarea de autoanticorpi*

Mai puţin frecvente:

Vasculită sistemică (incluzând vasculită cu anticorpi citoplasmatici

 

antineutrofilici pozitivi)

Rare:

Reacţii alergice/anafilactice grave (incluzând edem angioneurotic,

 

bronhospasm), sarcoidoză

Cu frecvenţă necunoscută:

Sindrom de activare macrofagică*, agravarea simptomelor de

 

dermatomiozită

Tulburări ale sistemului nervos:

Rare:

Convulsii

 

Reacţii de demielinizare ale SNC care sugerează scleroza multiplă sau

 

stări de demielinizare locală cum sunt nevrita optică şi mielita transversă

 

(vezi pct. 4.4)

Foarte rare:

Evenimente demielinizante periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barré,

 

polineuropatie cronică inflamatorie demielinizantă, polineuropatie

 

demielinizantă şi neuropatie motorie multifocală (vezi pct. 4.4)

Tulburări oculare:

 

Mai puţin frecvente:

Uveită, sclerită

Tulburări cardiace:

 

Rare:

Insuficienţă cardiacă congestivă (vezi pct. 4.4)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:

Mai puţin frecvente:

Boli pulmonare interstiţiale (inclusiv pneumonită şi fibroză pulmonară)*

Tulburări hepatobiliare:

 

Rare:

Valori crescute ale enzimelor hepatice, hepatită autoimună

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Frecvente:

Prurit

Mai puţin frecvente:

Edem angioneurotic, urticarie, erupţii cutanate, erupţii cutanate

 

psoriaziforme, psoriazis (incluzând psoriazisul incipient sau agravat şi cel

 

pustular, în principal palmar şi plantar)

Rare:

Vasculită cutanată (incluzând vasculită leucocitoclastică), sindromul

 

Stevens-Johnson, eritem poliform

Foarte rare:

Necroliză epidermică toxică

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:

Rare:

Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom

 

lupoid

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:

Foarte frecvente:

Reacţii la locul de injectare (incluzând sângerare, echimoze, eritem,

 

prurit, durere, tumefiere)*

Frecvente:

Febră

* Vezi Descrierea reacţiilor adverse selectate, mai jos.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Malignităţi şi alte tulburări limfoproliferative

Au fost observate o sută douăzeci şi nouă (129) de noi malignităţi de diferite tipuri, la 4114 pacienţi cu poliartrită reumatoidă trataţi în cadrul studiilor clinice efectuate cu LIFMIOR pentru un timp aproximativ de până la 6 ani, inclusiv 231 de pacienţi trataţi cu LIFMIOR în asociere cu metotrexat în cadrul studiului de 2 ani controlat faţă de medicaţie activă. Ratele şi incidenţele de apariţie în cadrul acestor studii clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaţia studiată. Un număr total de

2 malignităţi a fost raportat în cadrul studiilor clinice cu durata aproximativă de 2 ani, care au inclus 240 de pacienţi cu artrită psoriazică trataţi cu LIFMIOR. În cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioadă mai mare de 2 ani, la 351 de pacienţi cu spondilită anchilozantă, au fost raportate 6 malignităţi la pacienţii trataţi cu LIFMIOR. La un grup de 2711 pacienţi cu psoriazis în plăci trataţi cu LIFMIOR în cadrul studiilor dublu-orb şi deschise cu durata de până la 2,5 ani au fost raportate 30 malignităţi şi 43 cancere cutanate, altele decât melanomul.

La un grup de 7416 pacienţi trataţi cu LIFMIOR, incluşi în studii privind poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică, spondilita anchilozantă şi psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame.

În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost raportate, de asemenea, diverse malignităţi (incluzând carcinoame ale sânului şi pulmonare, precum şi limfoame) (vezi pct. 4.4).

Reacţii la locul de injectare

Pacienţii cu boli reumatice trataţi cu LIFMIOR au prezentat o incidenţă semnificativ mai mare a reacţiilor apărute la locul de injectare, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (36% faţă de 9%). Reacţiile la locul de injectare au apărut, de obicei, în prima lună. Durata lor medie aproximativă a fost de 3 până la 5 zile. În grupurile de tratament cu LIFMIOR, în majoritatea cazurilor de reacţii la locul de injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienţilor care au primit totuşi un tratament acesta a constat în preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau în antihistaminice orale. În plus, unii pacienţi au dezvoltat o revenire a reacţiilor la locul de injectare caracterizată printr-o reacţie a pielii la locul ultimei injecţii, împreună cu apariţia simultană de reacţii la locurile de injectare folosite anterior. Aceste reacţii au fost, în general, tranzitorii, şi nu au revenit pe durata tratamentului.

În cadrul studiilor clinice controlate, la pacienţi cu psoriazis în plăci, aproximativ 13,6% dintre pacienţii trataţi cu LIFMIOR au dezvoltat reacţii la locul de injectare, faţă de 3,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 săptămâni de tratament.

Infecţii grave

În studiile controlate cu placebo nu a fost observată nicio creştere a incidenţei infecţiilor grave (letale, care ameninţă supravieţuirea sau care necesită spitalizare sau tratament antibiotic pe cale

intravenoasă). Infecţiile grave au apărut la 6,3% din pacienţii cu poliartrită reumatoidă trataţi cu LIFMIOR timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizări), bacteriemie, bronşită, bursită, celulită, colecistită, diaree, diverticulită, endocardită (suspectată), gastroenterită, hepatită B, herpes zoster, ulcer de gambă, infecţii bucale, osteomielită, otită, peritonită, pneumonie, pielonefrită, sepsis, artrită septică, sinuzită, infecţii cutanate, ulcere cutanate, infecţii ale tractului urinar, vasculită şi infectarea plăgilor. În cadrul studiului de 2 ani controlat faţă de medicaţie activă, în care pacienţii au fost trataţi fie cu LIFMIOR în monoterapie, fie cu metotrexat în monoterapie, fie cu LIFMIOR în asociere cu metotrexat, ratele de apariţie a infecţiilor grave au fost similare la toate grupurile de tratament. Totuşi, nu poate fi exclusă perspectiva ca asocierea dintre LIFMIOR şi metotrexat să fie asociată cu o creştere a ratei infecţiilor.

Nu au fost constatate diferenţe în ceea ce priveşte ratele de apariţie a infecţiilor între pacienţii trataţi cu LIFMIOR şi cei cărora li s-a administrat placebo pentru psoriazis în plăci în cadrul studiilor placebo- controlate cu durata de până la 24 de săptămâni. Infecţiile grave apărute la pacienţii trataţi cu LIFMIOR au inclus celulită, gastroenterită, pneumonie, colecistită, osteomielită, gastrită, apendicită, fasciită streptococică, miozită, şoc septic, diverticulită şi abcese. În cadrul studiilor efectuate în regim dublu-orb şi în regim deschis la pacienţi cu artrită psoriazică, un pacient a raportat o infecţie gravă (pneumonie).

În cursul utilizării LIFMIOR au fost raportate infecţii grave şi letale; agenţii patogeni raportaţi au inclus bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri şi fungi. Unele din aceste infecţii au intervenit în primele câteva săptămâni după iniţierea tratamentului cu LIFMIOR, la pacienţii care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficienţă cardiacă congestivă, antecedente de infecţii active sau cronice), în plus faţă de poliartrita reumatoidă (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu LIFMIOR ar putea creşte rata mortalităţii la pacienţii cu stare de sepsis instalată.

Infecţiile oportuniste au fost raportate în asociere cu LIFMIOR, incluzând infecţii invazive fungice, parazitare (incluzând protozoarice), virale (incluzând herpes zoster), bacteriene (incluzând Listeria şi Legionella) şi infecţii micobacteriene atipice. Într-un set comun de date provenite din studiile clinice, frecvenţa generală a infecţiilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subiecţi cărora li s-a administrat LIFMIOR. Rata de expunere ajustată a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacienţi-ani. În experienţa după punerea medicamentului pe piaţă, aproximativ jumătate dintre toate raportările de caz privind infecţiile oportuniste la nivel mondial au fost infecţii fungice invazive. Cel mai frecvent raportate infecţii fungice invazive au inclus Candida, Pneumocystis, Aspergillus şi Histoplasma. Infecţiile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumătate din cazurile letale la pacienţii care au prezentat infecţii oportuniste. Majoritatea raportărilor cu evoluţie letală au fost la pacienţi cu pneumonie cu Pneumocystis, infecţii fungice sistemice nespecificate şi aspergiloză (vezi pct. 4.4).

Autoanticorpi

La pacienţii adulţi au fost efectuate teste ale mostrelor de ser în scopul detectării autoanticorpilor, în momente diferite. Dintre pacienţii cu poliartrită reumatoidă evaluaţi pentru prezenţa anticorpilor antinucleari (AAN), procentul de pacienţi care au dezvoltat o reacţie pozitivă nou-apărută pentru AAN ( 1:40) a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu LIFMIOR (11%) decât în rândul pacienţilor trataţi cu placebo (5%). Procentul pacienţilor care au dezvoltat o reacţie pozitivă nou-apărută pentru anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, atât la dozarea radioimunologică (15% dintre pacienţii trataţi cu LIFMIOR faţă de 4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo), cât şi la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienţii trataţi cu LIFMIOR faţă de niciunul dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo). Proporţia pacienţilor trataţi cu LIFMIOR care au dezvoltat anticorpi anti-cardiolipină a fost la fel de mare ca şi în cazul pacienţilor trataţi cu placebo. Impactul pe termen lung al tratamentului cu LIFMIOR asupra evoluţiei bolilor autoimune nu este cunoscut.

Au fost raportate cazuri rare de pacienţi, incluzând pacienţi cu factor reumatoid pozitiv, care au dezvoltat alţi autoanticorpi în asociaţie cu un sindrom lupoid sau cu erupţii compatibile, din punct de vedere al aspectului clinic şi rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid.

Pancitopenia şi anemia aplastică

Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de cazuri de pancitopenie şi anemie aplastică, dintre care unele au avut sfârşit letal (vezi pct. 4.4).

Bolile pulmonare interstiţiale

Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de cazuri de boli pulmonare interstiţiale (inclusiv pneumonită şi fibroză pulmonară), dintre care unele au avut sfârşit letal.

Tratamentul asociat cu anakinra

În cadrul studiilor în care pacienţilor adulţi li s-a administrat tratament concomitent cu LIFMIOR şi anakinra, s-a observat o rată de apariţie a infecţiilor grave mai mare decât în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat numai LIFMIOR, iar 2% dintre pacienţi (3/139) au dezvoltat neutropenie (numărul absolut al neutrofilelor 1000/mm3). Aflat în condiţii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulită, care s-a rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Copii şi adolescenţi

Reacţii adverse la pacienţii copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică

În general, evenimentele adverse apărute la pacienţii copii cu artrită juvenilă idiopatică au fost similare, din punct de vedere al frecvenţei de apariţie şi tipului de reacţie, cu cele observate la pacienţii adulţi. Diferenţele faţă de pacienţii adulţi, împreună cu alte aspecte particulare, sunt discutate în paragrafele de mai jos.

Tipurile de infecţii observate în cadrul studiilor clinice la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică, cu vârste cuprinse între 2 şi 18 ani, au fost, în general, uşoare până la moderate şi concordante cu cele observate în mod obişnuit la populaţia de pacienţi copii din ambulator. Evenimentele adverse grave raportate au inclus varicela însoţită de semne şi simptome de meningită aseptică, care s-a remis fără sechele (vezi şi pct. 4.4), apendicită, gastroenterită, depresie/tulburări de personalitate, ulcer cutanat, esofagită/gastrită, şoc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum şi infecţii ale ţesuturilor moi şi infecţii ale plăgilor post-operatorii.

În cadrul unui studiu la copii cu artrită juvenilă idiopatică, cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, 43 din cei 69 (62%) de copii au suferit o infecţie pe durata tratamentului cu LIFMIOR, în 3 luni de studiu (prima parte, în regim deschis), iar frecvenţa şi gravitatea infecţiilor a fost similară la cei 58 de pacienţi care au încheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament în regim deschis. Tipurile şi proporţia evenimentelor adverse întâlnite la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică au fost similare cu cele observate în cadrul studiilor cu LIFMIOR la pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, majoritatea fiind uşoare. Au fost raportate câteva reacţii adverse, mai frecvent în rândul celor 69 de pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică cărora li s-a administrat tratament cu LIFMIOR timp de 3 luni, decât în rândul celor 349 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă. Acestea includ cefalee (19% dintre pacienţi, 1,7 evenimente per pacient-an), greaţă (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominală (19%, 0,74 evenimente per pacient-an) şi vărsături (13%, 0,74 evenimente per pacient-an).

În cadrul studiilor clinice privind artrita juvenilă idiopatică s-au raportat patru cazuri de sindrom de activare macrofagică.

După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de boală inflamatorie intestinală şi uveită la pacienţi cu AJI aflaţi în tratament cu LIFMIOR, incluzând un număr foarte mic de cazuri cu reacţie pozitivă la readministrare (vezi pct. 4.4).

Reacţii adverse la pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci

În cadrul unui studiu cu durata de 48 de săptămâni, la 211 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, cu psoriazis în plăci, reacţiile adverse raportate au fost similare cu cele observate în studiile anterioare la adulţi cu psoriazis în plăci.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În cadrul studiilor clinice la pacienţi cu poliartrită reumatoidă nu s-a impus necesitatea limitării dozajului din cauza toxicităţii. Cel mai înalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o încărcare intravenoasă de 32 mg/m2 urmată de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de două ori pe săptămână. Un pacient cu poliartrită reumatoidă şi-a auto-administrat din greşeală o doză subcutanată de 62 mg de LIFMIOR, de două ori pe săptămână timp de 3 săptămâni, fără să înregistreze reacţii adverse. Nu există antidot cunoscut pentru LIFMIOR.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α), codul ATC: L04AB01

Factorul de necroză tumorală (TNF) reprezintă o citokină dominantă în cadrul procesului inflamator al poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regăsesc, de asemenea, în membrana sinovială şi în plăcile psoriazice ale pacienţilor cu artrită psoriazică, precum şi în serul şi în ţesutul sinovial al pacienţilor cu spondilită anchilozantă. În cazul psoriazisului în plăci, infiltrarea cu celule inflamatorii incluzând celulele T conduce la o creştere a valorilor TNF în leziunile psoriazice, comparativ cu valorile existente în pielea neafectată. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legării TNF pe receptorii săi de pe suprafaţa celulelor, inhibând în acest fel activitatea biologică a TNF. TNF şi limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leagă pe două tipuri distincte de receptori de pe suprafaţa celulară: receptorul factorului de necroză tumorală de 55-kilodaltoni (p55) şi cel de 75-kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori există în mod natural, atât în forma legată de membrană, cât şi în forma solubilă. Se consideră că tipul solubil de TNFR reglează activitatea biologică a TNF.

TNF şi limfotoxina se găsesc în principal sub formă de homotrimeri, activitatea lor biologică fiind dependentă de legarea încrucişată cu TNFR de pe suprafaţa celulară. Receptorii dimerici solubili precum etanerceptul posedă o afinitate pentru TNF mai mare decât a receptorilor monomerici şi reprezintă inhibitori competitivi ai legării TNF pe receptorii săi celulari cu un grad de potenţă semnificativ mai mare. În plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune în construcţia unui receptor dimeric este de natură să confere un timp de înjumătăţire serică mai lung.

Mecanism de acţiune

O mare parte din patologia articulară care intervine în poliartrita reumatoidă şi spondilita anchilozantă, precum şi din patologia cutanată care intervine în psoriazisul în plăci, este mediată de molecule pro- inflamatorii, ce fac parte dintr-o reţea cinetică controlată de TNF. Se consideră că mecanismul de acţiune al etanerceptului constă în inhibarea competitivă a legării TNF la TNFR de pe suprafaţa celulelor, inhibând astfel răspunsurile celulare mediate de TNF şi conducând la inactivitatea biologică a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula răspunsurile biologice controlate de alte molecule aflate mai jos în cascada funcţională (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a căror acţiune este indusă sau reglată de TNF.

Eficacitatea şi siguranţa clinică

Această secţiune prezintă date obţinute în cadrul a patru studii randomizate şi controlate, efectuate la pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, un studiu la pacienţi adulţi cu artrită psoriazică, un studiu la pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă, un studiu la pacienţi adulţi cu spondilartrită axială fără

semne radiologice, patru studii la pacienţi adulţi cu psoriazis în plăci, trei studii asupra artritei juvenile idiopatice şi un studiu la pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci.

Pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă

Eficacitatea LIFMIOR a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 234 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă la care s-a înregistrat un eşec terapeutic cu cel puţin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de LIFMIOR sau placebo, de două ori pe săptămână timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost exprimate în procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utilizând criteriile de răspuns ale American College of Rheumatology (ACR).

Răspunsurile ACR 20 şi 50 au fost mai mari în cazul pacienţilor trataţi cu LIFMIOR, la 3 şi la 6 luni, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (ACR 20: LIFMIOR 62% şi 59%, placebo 23% şi 11% respectiv la 3 şi 6 luni; ACR 50: LIFMIOR 41% şi 40%, placebo 8% şi 5% respectiv la 3 şi 6 luni; p<0,01 LIFMIOR faţă de placebo în toate momentele de referinţă, atât pentru răspunsul ACR 20 cât şi pentru ACR 50).

Aproximativ 15% dintre pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR au obţinut un răspuns ACR 70 la 3 şi 6 luni, faţă de mai puţin de 5% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo. În rândul pacienţilor cărora li s-a administrat LIFMIOR, răspunsurile clinice au apărut, în general, în decurs de 1 până la 2 săptămâni de la iniţierea tratamentului, ele fiind obţinute aproape întotdeauna în decurs de

3 luni. A fost observată o relaţie doză-răspuns; rezultatele obţinute cu doza de 10 mg au fost intermediare între cele obţinute cu placebo şi cele obţinute cu doza de 25 mg. LIFMIOR a obţinut rezultate semnificativ mai bune decât placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum şi la alte măsurători ale activităţii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse în criteriile de răspuns ACR, precum redoarea matinală. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de evaluare a sănătăţii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind invaliditatea, vitalitatea, sănătatea mentală, starea generală de sănătate şi subdomeniile stării de sănătate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au înregistrat rezultate îmbunătăţite la pacienţii trataţi cu LIFMIOR, în comparaţie cu pacienţii din grupul de control, la 3 şi 6 luni.

După întreruperea tratamentului cu LIFMIOR, simptomele poliartritei au revenit, în general, în decurs de o lună. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu LIFMIOR după o întrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obţinerea unor răspunsuri de aceeaşi amploare ca cele înregistrate la pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR fără întrerupere. În cadrul extensiilor de studii clinice, efectuate în regim deschis, au fost observate răspunsuri stabile şi durabile timp de până la 10 ani la pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR fără întrerupere.

Compararea eficacităţii LIFMIOR cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui al treilea studiu randomizat, controlat faţă de medicaţie activă, cu evaluări radiografice în regim orb, la 632 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă (durată <3 ani), care nu au primit anterior tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de LIFMIOR, de două ori pe săptămână timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe săptămână până la un maximum de 20 mg pe săptămână în primele

8 săptămâni ale studiului, apoi au fost menţinute timp de cel mult 24 de luni. În cazul dozei de 25 mg de LIFMIOR, îmbunătăţirile clinice, inclusiv începutul acţiunii în decurs de 2 săptămâni, au fost similare cu cele constatate în studiile clinice anterioare, ele fiind menţinute pe întreaga durată până la 24 de luni. La momentul iniţial pacienţii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 până la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de LIFMIOR a condus la îmbunătăţiri substanţiale la 12 luni, când aproximativ 44% dintre pacienţi au obţinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a menţinut în cel de-al doilea an de studiu.

În acest studiu, distrucţia structurală articulară a fost evaluată prin metode radiografice şi exprimată sub forma modificărilor scorului total Sharp (TSS) şi componentelor sale, scorului de eroziune şi scorului de îngustare a spaţiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor mâinilor/zonelor carpiene şi picioarelor a fost făcută la momentul iniţial şi după 6, 12 şi 24 de luni. Doza de 10 mg LIFMIOR a

avut un efect mai scăzut, în mod consistent, asupra distrucţiei structurale decât cea de 25 mg. Doza de 25 mg LIFMIOR a fost semnificativ superioară metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de eroziune, atât la 12, cât şi la 24 de luni. Diferenţele apărute în TSS şi JSN între metotrexat şi doza de 25 mg LIFMIOR nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate în figura de mai jos.

Progresia radiografică: Comparaţia LIFMIOR vs. Metotrexat la pacienţii cu PR cu vechime <3 ani

iniţial

 

 

 

 

momentul

2,5

 

12 luni

 

2,0

 

 

 

de

 

 

 

 

faţă

1,5

1,3

 

 

 

 

 

 

Modificări

1,0

0,8

0,9

 

 

 

0,5

 

0,4*

0,4 0,4

 

0,0

 

 

 

 

 

TSS

Eroziuni

JSN

2,5

2,2

24 luni

 

 

 

 

2,0

 

 

 

1,5

1,2

1,3

 

 

 

 

1,0

 

 

0,9

 

0,6*

0,6

 

 

0,5

 

 

 

0,0

 

 

 

 

TSS

Eroziuni

JSN

MTX

LIFMIOR 25 mg

*p < 0,05

Într-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat faţă de medicaţie activă, au fost comparate eficacitatea clinică, siguranţa de utilizare şi evoluţia PR înregistrată prin mijloace radiologice la pacienţii trataţi numai cu LIFMIOR (25 mg de două ori pe săptămână), numai cu metotrexat (7,5 până la 20 mg pe săptămână, valoarea mediană a dozei fiind de 20 mg) şi cu o asociere de tratamente cu LIFMIOR şi metotrexat instituite în mod concomitent, la 682de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă cu vechime de 6 luni până la 20 de ani (valoarea mediană de 5 ani), care au prezentat un răspuns nesatisfăcător la cel puţin un medicament antireumatic modificator al evoluţiei bolii (MARMB), altul decât metotrexatul.

Pacienţii din grupul tratat cu LIFMIOR în asociere cu metotrexat au prezentat răspunsuri ACR 20, ACR 50, ACR 70 şi îmbunătăţiri ale scorurilor SAB şi HAQ semnificativ mai mari, atât la 24 de săptămâni cât şi la 52 de săptămâni, faţă de pacienţii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociată cu LIFMIOR şi metotrexat, faţă de monoterapia cu LIFMIOR sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, după 24 de luni.

Rezultatele privind eficacitatea clinică după 12 luni: Comparaţia LIFMIOR vs. Metotrexat vs. LIFMIOR în asociere cu Metotrexat la pacienţi cu PR cu vechime între 6 luni şi 20 de ani

 

 

 

LIFMIOR +

Obiectiv final

Metotrexat

LIFMIOR

Metotrexat

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

Răspunsuri ACRa

 

 

74,5% †,

ACR 20

58,8%

65,5%

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2% †,

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8% †,

SAB

 

 

 

Scorul la momentul iniţialb

5,5

5,7

5,5

Scorul în săptămâna 52b

3,0

3,0

2,3†,

Remisiec

14%

18%

37%†,

HAQ

 

 

 

La momentul iniţial

1,7

1,7

1,8

În săptămâna 52

1,1

1,0

0,8†,

a:Pacienţii care nu au încheiat o perioadă de 12 luni de participare la studiu au fost consideraţi ca non-respondenţi.

b:Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii).

c:Remisia este definită ca o valoare a SAB <1,6.

Compararea valorilor p, luate două câte două: † = p < 0,05 la compararea LIFMIOR + metotrexat vs. metotrexat şi = p < 0,05 la compararea LIFMIOR + metotrexat vs. LIFMIOR.

Progresia radiografică la 12 luni a fost semnificativ mai mică în grupul tratat cu LIFMIOR decât în grupul tratat cu metotrexat, în timp ce asocierea terapeutică a celor două a fost semnificativ superioară fiecăreia dintre cele două monoterapii în ceea ce priveşte încetinirea progresiei radiografice (vezi figura de mai jos).

Progresia radiografică: Comparaţia LIFMIOR vs. Metotrexat vs. LIFMIOR în asociere cu Metotrexat la pacienţi cu PR cu vechime între 6 luni şi 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

LIFMIOR

LIFMIOR + Metotrexat

TSS

 

 

 

Eroziuni

 

 

 

JSN

 

 

 

 

Compararea valorilor p, luate două câte două: * = p < 0,05 la compararea LIFMIOR vs. metotrexat, † = p < 0,05 la compararea LIFMIOR + metotrexat vs. metotrexat şi = p < 0,05 la compararea LIFMIOR + metotrexat vs. LIFMIOR.

Avantaje semnificative furnizate de terapia asociată cu LIFMIOR şi metotrexat, faţă de monoterapia cu LIFMIOR sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, după 24 de luni. În mod similar, avantaje semnificative furnizate de monoterapia cu LIFMIOR faţă de monoterapia cu metotrexat au fost observate, de asemenea, după 24 de luni.

În cadrul unei analize în care toţi pacienţii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost consideraţi ca înregistrând o agravare a bolii, procentul de pacienţi la care nu s-a constatat o agravare a bolii (modificarea TSS ≤ 0,5) la 24 de luni a fost mai mare în grupul tratat cu LIFMIOR în asociere cu metotrexat decât în grupurile tratate cu LIFMIOR sau cu metotrexat în monoterapie (62%, 50%, respectiv 36%; p<0,05). Diferenţa dintre grupul tratat cu LIFMIOR în monoterapie şi grupul tratat cu metotrexat în monoterapie a fost, de asemenea, semnificativă (p<0,05). În rândul pacienţilor care au încheiat perioada completă, de 24 de luni de tratament, în cadrul studiului, proporţia celor care nu au înregistrat o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%.

Siguranţa şi eficacitatea dozei de 50 mg de LIFMIOR (două injecţii s.c. de câte 25 mg), administrată o dată pe săptămână, au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de pacienţi cu PR activă. În acest studiu, la 53 de pacienţi s-a administrat placebo, 214 pacienţi au fost trataţi cu LIFMIOR în doză de 50 mg o dată pe săptămână şi 153 de pacienţi au fost trataţi cu LIFMIOR în doză de 25 mg de două ori pe săptămână. Profilele de siguranţă şi eficacitate ale cele două regimuri de tratament cu LIFMIOR au fost comparabile, în săptămâna 8, din punct de vedere al efectelor şi cel al semnelor şi simptomelor PR; datele obţinute în săptămâna 16 nu au indicat o situaţie de comparabilitate (non-inferioritate) între cele două regimuri terapeutice.

Pacienţi adulţi cu artrită psoriazică

Eficacitatea LIFMIOR a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 205 pacienţi cu artrită psoriazică. Pacienţii aveau vârste cuprinse între 18 şi 70 de ani şi sufereau de artrită psoriazică activă ( 3 articulaţii tumefiate şi 3 articulaţii sensibile), în cel puţin una din următoarele forme: (1) interesare distală interfalangiană (DIF); (2) artrită poliarticulară

(absenţa nodulilor reumatoizi şi prezenţa psoriazisului); (3) artrită mutilantă; (4) artrită psoriazică asimetrică; sau (5) anchiloză spondiliformă. Pacienţii prezentau, de asemenea, psoriazis în plăci, cu o leziune-ţintă minimă de 2 cm în diametru. Pacienţii au fost trataţi anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), şi corticosteroizi (24%). Pacienţii aflaţi pe tratament cu metotrexat (administrat în mod stabil timp de 2 luni) şi-au putut continua tratamentul cu o doză stabilă de 25 mg pe săptămână de metotrexat. Au fost administrate doze de 25 mg de LIFMIOR (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienţii cu poliartrită reumatoidă) sau placebo, subcutanat, de două ori pe săptămână timp de 6 luni. La sfârşitul studiului dublu-orb, pacienţii au putut intra într-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o durată totală de până la 2 ani.

Răspunsurile clinice au fost exprimate sub formă de procente din pacienţii care au obţinut răspunsurile ACR 20, 50, şi 70, precum şi procente de îmbunătăţire în ceea ce priveşte criteriile de răspuns în artrita psoriazică (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt în tabelul de mai jos.

Răspunsurile pacienţilor cu artrită psoriazică în cadrul unui studiu controlat cu placebo

 

Procentaj de pacienţi

 

Placebo

LIFMIORa

Răspuns în artrita psoriazică

n = 104

n = 101

ACR 20

 

59b

Luna 3

Luna 6

50b

ACR 50

 

38b

Luna 3

Luna 6

37b

ACR 70

 

11b

Luna 3

Luna 6

9c

CRAP

 

72b

Luna 3

Luna 6

70b

a:25 mg LIFMIOR s.c., de două ori pe săptămână

b:p < 0,001, LIFMIOR vs. placebo

c:p < 0,01, LIFMIOR vs. Placebo

În rândul pacienţilor cu artrită psoriazică aflaţi pe tratament cu LIFMIOR răspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (4 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 6 luni de tratament. LIFMIOR s-a dovedit superior faţă de placebo, în mod semnificativ, la toate criteriile de măsurare a activităţii bolii (p < 0,001), iar răspunsurile obţinute cu sau fără tratament concomitent cu metotrexat au fost similare. Calitatea vieţii la pacienţii cu artrită psoriazică a fost evaluată la fiecare moment de referinţă, utilizând indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ îmbunătăţit, în toate momentele de referinţă, la pacienţii trataţi cu LIFMIOR în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat placebo (p < 0,001).

Modificările radiografice au fost evaluate în studiul privind artrita psoriazică. S-au efectuat radiografii ale mâinilor şi zonelor carpiene la momentul iniţial şi după 6, 12 şi 24 de luni. Scorul total Sharp (TSS) după 12 luni este prezentat în tabelul de mai jos. Într-o analiză în care s-a considerat că toţi pacienţii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienţilor fără progresie (modificarea TSS 0,5) după 12 luni a fost mai mare în grupul la care s-a administrat LIFMIOR comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p ≤ 0,001). Efectul LIFMIOR asupra progresiei radiografice a fost menţinut la pacienţii care au continuat tratamentul în timpul celui de-al doilea an. S-a observat încetinirea distrugerii articulare periferice la pacienţii cu implicare poliarticulară simetrică.

Modificarea medie anuală (ES) de la valoarea iniţială în scorul total Sharp

 

Placebo

Etanercept

Timp

(n = 104)

(n = 101)

Luna 12

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

ES = eroare standard. a. p = 0,0001.

Tratamentul cu LIFMIOR a produs o îmbunătăţire a funcţiei fizice în timpul perioadei în regim dublu- orb şi acest efect benefic s-a menţinut în timpul expunerii pe termen lung, de până la 2 ani.

Există dovezi insuficiente privind eficacitatea LIFMIOR la pacienţii cu artropatii de tipul spondilitei anchilozante şi artritei psoriazice mutilante, datorită numărului mic de pacienţi studiaţi.

Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu artrită psoriazică la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dată pe săptămână. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singură doză pe săptămână la această populaţie de pacienţi se bazează pe datele furnizate de studiile la pacienţii cu spondilită anchilozantă.

Pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă

Eficacitatea LIFMIOR în tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluată în cadrul a 3 studii randomizate în regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de LIFMIOR, administrată de două ori săptămână, cu placebo. Numărul total de pacienţi înrolaţi a fost de 401, dintre care 203 au fost trataţi cu LIFMIOR. Cel mai mare dintre aceste studii clinice (n= 277) a înrolat pacienţi cu vârste cuprinse între 18 şi 70 de ani, care aveau spondilită anchilozantă activă, definită pe scala vizuală analogică (SVA) prin scoruri 30 pentru media duratei şi intensităţii redorii matinale, plus scoruri SVA 30 pentru cel puţin 2 din următorii 3 parametri: evaluarea globală a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturnă de spate şi durerea totală de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcţional Bath pentru spondilita anchilozantă (BASFI). Pacienţii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi şi-au putut continua aceste tratamente, în doze stabile. Pacienţii cu anchiloză completă a coloanei vertebrale nu au fost incluşi în studiu. Au fost administrate doze de

25 mg de LIFMIOR (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienţii cu poliartrită reumatoidă) sau placebo, subcutanat, de două ori pe săptămână timp de 6 luni, la 138 de pacienţi.

Măsura principală a eficacităţii (ASAS 20) a fost o îmbunătăţire de 20% la cel puţin 3 din cele

4 domenii de evaluare în spondilita anchilozantă (ASAS) (evaluarea globală a pacientului, durerea de spate, BASFI şi inflamaţia), împreună cu absenţa deteriorării pe domeniul rămas. Răspunsurile ASAS 50 şi 70 au utilizat aceleaşi criterii, cu o îmbunătăţire de 50%, respectiv 70%.

În comparaţie cu placebo, tratamentul cu LIFMIOR a condus la îmbunătăţiri semnificative ale ASAS 20, ASAS 50 şi ASAS 70, începând de la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului.

Răspunsurile pacienţilor cu spondilită anchilozantă în cadrul unui studiu controlat cu placebo

 

Procentaj de pacienţi

 

Placebo

LIFMIOR

Răspuns în spondilita

N = 139

N = 138

anchilozantă

 

 

ASAS 20

 

 

2 săptămâni

46a

3 luni

60a

6 luni

58a

ASAS 50

 

 

2 săptămâni

24a

3 luni

45a

6 luni

42a

ASAS 70:

 

 

2 săptămâni

12b

3 luni

29b

6 luni

28b

a:p<0,001, LIFMIOR vs. Placebo

b:p = 0,002, LIFMIOR vs. Placebo

În rândul pacienţilor cu spondilită anchilozantă aflaţi pe tratament cu LIFMIOR, răspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (2 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 6 luni de tratament. Răspunsurile au fost similare în cazul pacienţilor care au primit şi al celor care nu au primit, în momentul iniţial, tratamente asociate.

Rezultate similare au fost obţinute în urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante.

Într-un al patrulea studiu a fost evaluată siguranţa şi eficacitatea dozei de 50 mg de LIFMIOR (două injecţii s.c. de câte 25 mg) administrată o dată pe săptămână, în comparaţie cu doza de 25 mg de LIFMIOR administrată de două ori pe săptămână în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 356 de pacienţi cu spondilită anchilozantă. Profilele de siguranţă şi eficacitate ale regimurilor de tratament cu 50 mg o dată pe săptămână şi 25 mg de două ori pe săptămână au fost similare.

Pacienţi adulţi cu spondilartrită axială fără semne radiologice

Eficacitatea LIFMIOR în tratarea pacienţilor cu spondilartrită axială fără semne radiologice (nr- AxSpa) a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, timp de 12 săptămâni, în regim dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 215 pacienţi adulţi (populaţie în intenţie de tratament modificată) cu nr-AxSpa activă (cu vârsta între 18 şi 49 de ani), definiţi ca pacienţii care îndeplinesc criteriile de clasificare ASAS de spondilartrită axială, dar nu şi criteriile modificate New York pentru SA. De asemenea, a fost necesar ca pacienţii să prezinte un răspuns inadecvat sau o intoleranţă la două sau mai multe AINS. În perioada de regim dublu-orb a studiului, pacienţilor li s-a administrat săptămânal LIFMIOR 50 mg sau placebo, timp de 12 săptămâni. Măsura principală a eficacităţii (ASAS 40) a fost o îmbunătăţire cu 40% a cel puţin trei din cele patru domenii de evaluare ASAS, împreună cu absenţa deteriorării pentru domeniul rămas. Perioada de regim dublu-orb a fost urmată de o perioadă de studiu deschis, în decursul căreia tuturor pacienţilor li s-a administrat săptămânal LIFMIOR 50 mg săptămânal timp de încă 92 de săptămâni. Au fost realizate evaluări RMN ale articulaţiei sacroiliace şi ale coloanei vertebrale pentru a evalua inflamaţia în momentul iniţial şi în săptămânile 12 şi 104.

În comparaţie cu placebo, tratamentul cu LIFMIOR a condus la îmbunătăţiri semnificative statistic ale ASAS 40, ASAS 20 şi ASAS 5/6. O îmbunătăţire semnificativă a fost observată, de asemenea, în cazul remisiei parţiale ASAS şi BASDAI 50. Rezultatele din săptămâna 12 sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Eficacitatea răspunsului în cadrul studiului nr-AxSpa controlat cu placebo: Procentaj de pacienţi care au atins obiectivele finale

Răspunsurile clinice în perioada dublu-

Placebo

LIFMIOR

oarbă a studiului, în săptămâna 12

N=106 până la 109*

N=103 până la 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

Remisie parţială ASAS

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Unii pacienţi nu au oferit informaţii complete pentru fiecare obiectiv final **ASAS=Evaluări recomandate de Societatea Internaţională de Spondilartrită

***Indicele Bath de activitate a bolii în spondilita anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

a: p<0,001, b:<0,01, respectiv c:<0,05, între LIFMIOR şi placebo

În săptămâna 12, s-a constatat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorului SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pentru articulaţia sacroiliacă (ASI), măsurat prin RMN la pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR. Modificarea medie ajustată faţă de momentul iniţial a fost 3,8 în cazul pacienţilor trataţi cu LIFMIOR (n=95) versus 0,8 în cazul pacienţilor trataţi cu placebo (n=105) (p<0,001). În săptămâna 104, modificarea medie ajustată faţă de momentul iniţial în scorul SPARCC măsurat prin RMN pentru toţi subiecţii trataţi cu LIFMIOR a fost 4,64 pentru ASI (n=153) şi 1,40 pentru coloana vertebrală (n=154).

LIFMIOR a demonstrat o îmbunătăţire mai mare, semnificativă statistic, de la momentul iniţial până în săptămâna 12, în comparaţie cu placebo, la majoritatea evaluărilor legate de calitatea vieţii în ceea ce priveşte starea de sănătate şi funcţia fizică, inclusiv în scorurile BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index – Indicele funcţional în spondilita anchilozantă Bath), EuroQol 5D Overall Health State Score (Scorul global al stării de sănătate EuroQol 5D) şi SF-36 Physical Component Score (Scorul componentei fizice SF-36).

Răspunsurile clinice la pacienţii din studiul nr-AxSpa cărora li s-a administrat LIFMIOR au fost evidente în momentul primei vizite (la 2 săptămâni) şi s-au menţinut pe parcursul celor 2 ani de tratament. Îmbunătăţirile în ceea ce priveşte calitatea vieții asociată stării de sănătate, respectiv funcţia fizică s-au menţinut, de asemenea, pe parcursul celor 2 ani de tratament. Datele obţinute pe parcursul celor 2 ani nu au furnizat rezultate noi privind siguranţa. În săptămâna 104, 8 subiecţi au progresat până la un scor de grad 2 bilateral la radiografia coloanei vertebrale conform gradului radiologic modificat New York, indicativ pentru spondilartropatia axială.

Pacienţi adulţi cu psoriazis în plăci

Recomandările de utilizare terapeutică ale LIFMIOR la pacienţi sunt date la pct. 4.1. Acei pacienţi din populaţia-ţintă care „au înregistrat un eşec de tratament” sunt definiţi printr-un răspuns insuficient (PASI<50 sau PGA mai puţin decât bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, în condiţiile în care au primit un tratament în doză adecvată pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea răspunsului cu cel puţin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, după disponibilităţi.

Nu a fost evaluată eficacitatea LIFMIOR faţă de alte tratamente sistemice la pacienţii cu psoriazis în stadii moderate până la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) în cadrul unor studii care să compare direct LIFMIOR cu alte tratamente sistemice. În schimb, a fost evaluată siguranţa şi eficacitatea LIFMIOR în cadrul a patru studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal de eficacitate în toate cele patru studii a constat în proporţia de pacienţi din fiecare grup de tratament care au obţinut PASI 75 (adică o îmbunătăţire de cel puţin 75% a Psoriasis Area and Severity Index - aria cutanată afectată de psoriazis şi indicele de severitate - faţă de momentul iniţial), după 12 săptămâni.

Primul studiu a fost un studiu de fază 2 la pacienţi cu psoriazis în plăci activ dar stabil din punct de vedere clinic, care interesa 10% din suprafaţa corporală şi care aveau vârste 18 ani. O sută

doisprezece (112) pacienţi au fost randomizaţi pentru a primi o doză de 25 mg de LIFMIOR (n=57) sau placebo (n=55), de două ori pe săptămână timp de 24 de săptămâni.

Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacienţi cu psoriazis în plăci utilizând aceleaşi criterii de includere ca şi primul studiu, dar cu adăugarea, la selecţie, a criteriului unei zone minime interesate de psoriazis şi a unui index de severitate (PASI) de 10. LIFMIOR a fost administrat în doze de 25 mg o dată pe săptămână, 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg de două ori pe săptămână, timp de 6 luni consecutive. Pe timpul primelor 12 săptămâni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienţilor li s-a administrat placebo sau una din cele trei doze de LIFMIOR de mai sus. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii din grupul tratat cu placebo au început tratamentul, în regim orb, cu LIFMIOR (25 mg de două ori pe săptămână); pacienţii din grupurile cu tratament activ şi-au continuat tratamentul până în săptămâna 24, la doza care le-a fost atribuită iniţial prin randomizare.

Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacienţi, având aceleaşi criterii de includere ca şi cel de-al doilea studiu. Pacienţii incluşi în acest studiu au primit o doză de 25 mg sau 50 mg de LIFMIOR sau placebo, de două ori pe săptămână timp de 12 săptămâni, apoi toţi pacienţii au primit un tratament în regim deschis cu 25 mg de LIFMIOR, de două ori pe săptămână, pentru încă 24 de săptămâni.

Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacienţi, având criterii de includere similare cu studiile al doilea şi al treilea. Pacienţilor incluşi în acest studiu li s-a administrat o doză de 50 mg de LIFMIOR sau placebo, o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni, apoi tuturor pacienţilor li s-a administrat un tratament în regim deschis cu 50 mg de LIFMIOR, o dată pe săptămână, pentru încă 12 săptămâni.

În primul studiu, în grupul tratat cu LIFMIOR s-a înregistrat o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi cu un răspuns PASI 75 în săptămâna 12 (30%) faţă de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). După 24 de săptămâni, 56% dintre pacienţii din grupul tratat cu LIFMIOR au obţinut PASI 75, faţă de 5% pacienţii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obţinute în cel de-al doilea, al treilea şi al patrulea studiu sunt prezentate mai jos.

Răspunsurile pacienţilor cu psoriazis în studiile 2, 3 şi 4

 

---------------------Studiul 2--------------

--------------Studiul 3-----

----------------Studiul 4-----

 

 

 

----

 

 

 

------

 

 

--------

 

 

 

----------LIFMIOR---------

 

--------

 

-------

 

 

 

 

 

 

 

LIFMIOR-------

 

LIFMIOR------

 

 

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

 

 

 

 

 

 

de 2

de 2

 

1 dată

1 dată

 

 

25 mg de 2

50 mg de 2

 

ori pe

ori pe

 

pe

pe

 

Placebo

ori pe săpt.

ori pe săpt.

Placebo

săpt.

săpt.

Placebo

săpt.

săpt.

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n =

n =

n = 46

n = 96

n = 90

 

săpt.

săpt.

săpt.

săpt.

săpt.

Răspuns

săpt.

săpt.

săpt.

săpt.

săpt.

săpt.

24a

(%)

 

24a

24a

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fără

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leziuni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aparente

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sau

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aproape

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fără

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leziuni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aparente

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 comparativ cu placebo

a.Nu au fost făcute comparaţii statistice cu placebo în săptămâna 24 în studiile 2 şi 4 deoarece grupul tratat iniţial cu placebo a primit LIFMIOR 25 mg, de două ori pe săptămână, sau 50 mg, o dată pe săptămână, din săptămâna 13 până în săptămâna 24.

b.„Dermatologist Static Global Assessment”. Fără leziuni aparente sau aproape fără leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scală de la 0 la 5.

În rândul pacienţilor cu psoriazis în plăci aflaţi pe tratament cu LIFMIOR, răspunsurile clinice semnificative în comparaţie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 24 de săptămâni de tratament.

În cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevăzut şi o perioadă de întrerupere a medicaţiei, în care pacienţii care au obţinut îmbunătăţiri ale PASI de cel puţin 50% în săptămâna 24 au întrerupt administrarea tratamentului. De asemenea, pacienţii care nu se mai aflau sub tratament au fost monitorizaţi pentru apariţia episoadelor de rebound (PASI 150% faţă de momentul iniţial) şi pentru stabilirea intervalului de timp până la recidivă (definită ca pierderea a cel puţin jumătate din îmbunătăţirea obţinută între momentul iniţial şi săptămâna 24). În timpul perioadei de întrerupere a medicaţiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare mediană a timpului până la recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost înregistrate fenomene de rebound şi nici evenimente adverse grave legate de psoriazis. Dovezile adunate tind să indice ca benefică reluarea tratamentului cu LIFMIOR la pacienţii care au răspuns iniţial la tratament.

În cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienţilor (77%), care au fost iniţial atribuiţi prin randomizare pentru doza de 50 mg de LIFMIOR de două ori pe săptămână, şi la care, în săptămâna 12, s-a operat o micşorare a dozei la 25 mg de două ori pe săptămână, au menţinut un răspuns PASI 75 până în săptămâna 36. La pacienţii care au primit doza de 25 mg de două ori pe săptămână pe întreaga durată a studiului, răspunsul PASI 75 a continuat să se îmbunătăţească între săptămânile 12 şi 36.

În cel de-al patrulea studiu, în grupul tratat cu LIFMIOR s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi cu PASI 75 în săptămâna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Pentru pacienţii cărora li s-au administrat 50 mg o dată pe săptămână pe parcursul studiului, eficacitatea răspunsurilor a continuat să se îmbunătăţească, o proporţie de 71% ajungând la PASI 75 în săptămâna 24.

În studiile deschise pe termen lung (până la 34 luni) în care LIFMIOR a fost administrat fără întrerupere, răspunsurile clinice au fost constante şi siguranţa a fost comparabilă cu studiile pe termen scurt.

O analiză a datelor studiilor clinice nu a evidenţiat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea permite medicilor clinicieni să selecteze cea mai adecvată opţiune de dozaj (intermitent sau continuu). Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului şi necesităţile individuale ale pacientului.

Anticorpi împotriva LIFMIOR

În serul câtorva subiecţi trataţi cu etanercept au fost detectaţi anticorpi la etanercept. Toţi aceşti anticorpi au fost non-neutralizanţi, iar prezenţa lor a fost în general tranzitorie. Nu pare să existe nicio corelaţie între dezvoltarea de anticorpi şi răspunsul clinic sau evenimentele adverse.

La subiecţii trataţi cu doze aprobate de etanercept în studii clinice cu durata de până la 12 luni, frecvenţele de apariţie cumulate ale anticorpilor anti-etanercept au fost de aproximativ 6% la subiecţii cu poliartrită reumatoidă, 7,5% la subiecţii cu artrită psoriazică, 2% la subiecţii cu spondilită anchilozantă, 7% la subiecţii cu psoriazis, 9,7% dintre subiecţii copii şi adolescenţi cu psoriazis şi 4,8% la subiecţii cu artrită juvenilă idiopatică.

Proporţia subiecţilor care au dezvoltat anticorpi la etanercept în studiile cu durată mai lungă (de până la 3,5 ani) creşte în timp, conform aşteptărilor. Cu toate acestea, datorită naturii lor tranzitorii,

incidenţa anticorpilor detectaţi la fiecare punct de evaluare a fost, în mod tipic, mai mică de 7% la subiecţii cu poliartrită reumatoidă şi subiecţii cu psoriazis.

Într-un studiu de lungă durată privind psoriazisul, în care pacienţilor li s-au administrat 50 mg de două ori pe săptămână, timp de 96 de săptămâni, incidenţa anticorpilor constatată la fiecare punct de evaluare a fost de până la aproximativ 9%.

Copii şi adolescenţi

Pacienţi copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică

Siguranţa şi eficacitatea LIFMIOR au fost evaluate în cadrul unui studiu efectuat în două părţi, la 69 de copii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, care prezentau diverse subtipuri clinice de instalare a artritei juvenile idiopatice (poliartrită, pauciartrită, instalare sistemică). Au fost înrolaţi pacienţi cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară în stadiu moderat până la sever, refractari la tratamentul cu metotrexat sau care prezentau intoleranţă faţă de acesta; pacienţilor le-a fost menţinut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator nesteroidian în doză stabilă şi/sau prednison (< 0,2 mg/kg şi zi sau 10 mg maximum). În prima parte toţi pacienţii au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doză) de LIFMIOR pe cale subcutanată, de două ori pe săptămână. În cea de-a doua parte, pacienţii care au prezentat un răspuns clinic în ziua 90 au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu LIFMIOR sau a primi placebo timp de patru luni, şi au fost evaluaţi pentru detectarea episoadelor de recurenţă. Răspunsurile au fost măsurate prin utilizarea ACR Pedi 30, definit ca 30% îmbunătăţire în cel puţin trei din şase şi 30% agravare în nu mai mult de unul din şase criterii de bază pentru evaluarea ARJ, acestea incluzând numărul articulaţiilor active, limitarea mişcării, evaluările globale efectuate de medic şi pacient/părinte, evaluarea funcţională şi viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurenţele de boală au fost definite ca 30% agravare în trei din şase criterii de bază pentru evaluarea ARJ şi 30% îmbunătăţire în cel mult unul din cele şase criterii de bază pentru evaluarea ARJ şi minimum două articulaţii active.

În prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacienţi au prezentat un răspuns clinic şi au fost incluşi în partea a doua a studiului. În cea de-a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacienţi care au rămas pe tratamentul cu LIFMIOR au înregistrat o recurenţă a bolii, în comparaţie cu 20 din 26 (77%) de pacienţi cărora li s-a administrat placebo (p=0,007). De la începerea celei de-a doua părţi a studiului, valoarea mediană a intervalului de timp până la recurenţa bolii a fost de 116 zile pentru pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR şi de 28 de zile pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În rândul pacienţilor care au prezentat un răspuns clinic după 90 de zile şi au fost incluşi în partea a doua a studiului, unii dintre cei cărora li s-a administrat LIFMIOR au continuat să înregistreze ameliorări din luna a 3-a până în luna a 7-a, în timp ce aceia cărora li s-a administrat placebo nu au înregistrat ameliorări.

Într-un studiu de extensie, deschis, pentru evaluarea siguranţei, 58 pacienţi copii şi adolescenţi din studiul de mai sus (de la vârsta de 4 ani la momentul înrolării în studiu) au continuat să utilizeze LIFMIOR pe o perioadă de până la 10 ani. Proporţia evenimentelor adverse grave şi a infecţiilor grave nu a crescut cu expunerea pe termen lung.

Siguranţa pe termen lung a tratamentului cu LIFMIOR în monoterapie (n=103), LIFMIOR plus metotrexat (n=294) sau metotrexat în monoterapie (n=197) a fost evaluată timp de până la 3 ani, într- un registru cu 594 copii cu vârsta între 2 şi 18 ani cu artrită juvenilă idiopatică, dintre care 39 aveau vârsta între 2 şi 3 ani. În general, infecţiile au fost mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu etanercept comparativ cu metotrexat în monoterapie (3,8 faţă de 2%), iar infecţiile asociate cu utilizarea etanercept au fost de natură mai severă.

Într-un alt studiu deschis, cu un singur braţ, 60 pacienţi cu oligoartrită extinsă (15 pacienţi cu vârsta între 2 şi 4 ani, 23 pacienţi cu vârsta între 5 şi 11 ani şi 22 pacienţi cu vârsta între 12 şi 17 ani), 38 pacienţi cu artrită asociată entezitei (cu vârsta între 12 şi 17 ani) şi 29 pacienţi cu artrită psoriazică (cu vârsta între 12 şi 17 ani) au fost trataţi cu LIFMIOR, în doză de 0,8 mg/kg (până la maximum 50 mg pe doză), administrat săptămânal, timp de 12 săptămâni. În fiecare din subtipurile AJI, majoritatea pacienţilor au îndeplinit criteriile ACR Pedi 30 şi au demonstrat îmbunătăţire clinică în criteriile finale

secundare cum sunt numărul articulaţiilor dureroase şi evaluarea globală efectuată de medic. Profilul de siguranţă a fost consistent cu cel observat în alte studii pentru AJI.

Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică în scopul evaluării efectelor tratamentului neîntrerupt cu LIFMIOR la pacienţii care nu au prezentat un răspuns la 3 luni de la iniţierea tratamentului cu LIFMIOR. Suplimentar, nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectelor întreruperii sau reducerii dozei recomandate de LIFMIOR după utilizarea sa pe termen lung la pacienţi cu AJI.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci

Eficacitatea LIFMIOR a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 211 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, cu psoriazis în plăci în formă moderată sau severă (definită printr-un scor sPGA ≥ 3, cu o implicare ≥ 10% din SC şi cu PASI ≥ 12). Pacienţii eligibili primiseră în trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat controlaţi prin tratament topic.

Pacienţilor li s-a administrat LIFMIOR 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo o dată pe săptămână, timp de 12 săptămâni. În săptămâna 12, numărul pacienţilor care au înregistrat răspunsuri pozitive din punct de vedere al eficacităţii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare în cazul celor care au fost randomizaţi pentru a li se administra LIFMIOR decât în cazul celor care au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo.

Rezultatele la 12 săptămâni la copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci

 

LIFMIOR

 

 

0,8 mg/kg o dată pe

 

 

săptămână

Placebo

 

(N = 106)

(N = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

sPGA „fără leziuni aparente” sau „cu

56 (53%)a

14 (13%)

leziuni aparente minime”, n (%)

 

 

Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment a. p < 0,0001 comparativ cu placebo

După perioada de 12 săptămâni de tratament în regim dublu-orb, tuturor pacienţilor li s-a administrat LIFMIOR 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dată pe săptămână timp de încă 24 de săptămâni. Răspunsurile observate în timpul perioadei de studiu în regim deschis au fost similare cu cele observate în perioada de studiu în regim dublu-orb.

În cursul unei perioade de oprire randomizată a tratamentului, au suferit o recădere a bolii (pierderea răspunsului PASI 75) un număr semnificativ mai mare dintre pacienţii care au fost re-randomizaţi pentru a li se administra placebo decât dintre cei care au fost re-randomizaţi pentru a li se administra LIFMIOR. Prin continuarea tratamentului, răspunsurile au fost menţinute timp de 48 de săptămâni.

Eficienţa şi siguranţa pe termen lung a administrării LIFMIOR 0,8 mg/kg (până la 50 mg) o dată pe săptămână a fost evaluată într-un studiu de extensie, deschis, la 181 subiecţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci, până la 2 ani după cele 48 de săptămâni ale studiului discutat mai sus. Experienţa pe termen lung cu LIFMIOR a fost, în general, comparabilă cu studiul original de 48 de săptămâni şi nu a demonstrat niciun rezultat nou privind siguranţa.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbenţi şi enzime (ELISA), care pot detecta produşii de degradare reactivi la ELISA, precum şi compusul de origine.

Absorbţie

Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectării subcutanate, atingând o concentraţie maximă după aproximativ 48 de ore după administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolută este de 76%. Este de aşteptat ca, în condiţiile administrării a două doze săptămânale, concentraţiile stabile să fie de aproximativ două ori mai mari decât cele observate în urma dozelor unice. După o injecţie subcutanată unică de 25 mg de LIFMIOR, valoarea medie a concentraţiei serice maxime observate la voluntarii sănătoşi a fost de 1,65 0,66 g/ml, cu o valoare a ariei de sub curbă de 235 96,6 g hr/ml.

La starea de echilibru, la pacienţii cu PR trataţi, profilele concentraţiei plasmatice medii au fost Cmax

de 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, şi ASC parţială de 297 mgh/l vs. 316 mgh/l pentru 50 mg LIFMIOR administrat o dată pe săptămână (n=21) vs. 25 mg LIFMIOR administrat de

două ori pe săptămână (n=16), respectiv. În cadrul unui studiu deschis, cu doză unică, încrucişat, cu administrarea a două tratamente, efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea unei singure injecţii de 50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalentă cu administrarea a două injecţii simultane de 25 mg/ml.

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu spondilită anchilozantă, valorile ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 μg h/ml şi 474 μg h/ml pentru 50 mg LIFMIOR administrat o dată pe săptămână (n = 154) şi, respectiv, 25 mg administrat de două ori pe săptămână (n = 148).

Distribuţie

Graficul concentraţiei în funcţie de timp, în cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponenţiale. Volumul de distribuţie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de 10,4 l.

Eliminare

Epurarea etanerceptului din organism este lentă. Timpul de înjumătăţire este lung, de aproximativ 70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, o valoare puţin mai mică decât cea de 0,11 l/h observată la voluntarii sănătoşi. În plus, datele farmacocinetice ale LIFMIOR la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, la cei cu spondilită anchilozantă şi la cei cu psoriazis în plăci sunt similare.

Nu există nicio diferenţă farmacocinetică evidentă între sexe.

Linearitate

Proporţionalitatea cu dozele nu a fost evaluată în mod special, dar nu există o saturare evidentă a clearance-ului în intervalul de doze.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Cu toate că la pacienţii şi voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost constatată eliminarea de material radioactiv prin urină, nu au fost observate concentraţii crescute de etanercept la pacienţii cu insuficienţă renală acută. Prezenţa insuficienţei renale nu solicită o modificare a dozelor.

Insuficienţă hepatică

Nu au fost observate concentraţii crescute de etanercept la pacienţii cu insuficienţă hepatică acută. Prezenţa insuficienţei hepatice nu solicită o modificare a dozelor.

Vârstnici

Rolul jucat de vârsta înaintată a fost studiat în cadrul analizei farmacocinetice populaţionale privind concentraţiile serice ale etanerceptului. Estimările de clearance şi volum la pacienţii cu vârste cuprinse între 65 şi 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienţilor cu vârste mai mici de 65 de ani.

Copii şi adolescenţi

Pacienţi copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică

În cadrul unui studiu privind tratamentul cu LIFMIOR al artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară, 69 de pacienţi (cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani) au primit 0,4 mg LIFMIOR/kg, de două ori pe săptămână timp de trei luni. Profilele concentraţiei serice au fost similare cu cele observate la pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă. Copiii cu vârstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redusă a clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea în funcţie de greutate), faţă de copiii cu vârste mai mari (12 ani) şi de adulţi. Simularea dozării sugerează faptul că, în timp ce copiii de vârste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentraţii serice apropiate de cele de la adulţi, copiii de vârste mai mici vor prezenta concentraţii semnificativ mai mici.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci

Pacienţilor copii şi adolescenţi cu psoriazis (cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani) li s-au administrat

0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg pe săptămână) etanercept o dată pe săptămână timp de până la 48 de săptămâni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraţiilor serice au variat între 1,6 şi 2,1 mcg/ml în săptămânile 12, 24 şi 48. Aceste valori medii ale concentraţiilor la pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraţiilor observate la pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă (tratată cu 0,4 mg/kg etanercept de două ori pe săptămână, până la doza maximă de 50 mg pe săptămână). Aceste valori medii ale concentraţiilor au fost similare cu cele constatate la pacienţii adulţi cu psoriazis în plăci, trataţi cu 25 mg etanercept de două ori pe săptămână.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În cadrul studiilor de toxicitate cu LIFMIOR nu au fost evidenţiate limitări ale dozajului impuse de toxicitate şi nici toxicităţi de organ-ţintă. Conform unui set de studii in vitro şi in vivo, LIFMIOR este considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate şi evaluări standard ale fertilităţii şi toxicităţii post-natale cu LIFMIOR, datorită dezvoltării de anticorpi neutralizanţi la rozătoare.

LIFMIOR nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la şoareci sau şobolani în urma unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. LIFMIOR nu a provocat limitări ale dozajului impuse de toxicitate şi nici toxicităţi de organ-ţintă la maimuţele cynomolgus, ca urmare a administrării subcutanate, de două ori pe săptămână, timp de 4 sau 26 de săptămâni consecutive, la o doză (15 mg/kg) care a generat obţinerea unor concentraţii serice determinate prin ASC de 27 de ori mai mare decât cea obţinută la om prin administrarea dozei recomandate de 25 mg.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Zahăr

Clorură de sodiu

Clorhidrat de L-arginină

Fosfat de sodiu monobazic dihidrat

Fosfat de sodiu dibazic dihidrat

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

30 luni.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 C – 8 C).

A nu se congela.

LIFMIOR poate fi păstrat la temperaturi de până la maximum 25 C pentru o singură perioadă de până la patru săptămâni; după care, el nu trebuie păstrat din nou la frigider. Dacă nu este utilizat în decurs de patru săptămâni de la scoaterea din frigider, LIFMIOR trebuie eliminat.

A se păstra seringile preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

25 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Seringă din sticlă transparentă (sticlă de tip I) cu ac din oţel inoxidabil, capac din cauciuc pentru ac şi piston din plastic. Cutiile conţin 4, 8 sau 24 de seringi preumplute de LIFMIOR şi 4, 8 sau 24 de tampoane cu alcool medicinal. Capacul acului conţine cauciuc natural uscat (latex) (vezi pct. 4.4). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

50 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Seringă din sticlă transparentă (sticlă de tip I) cu ac din oţel inoxidabil, capac din cauciuc pentru ac şi piston din plastic. Cutiile conţin 2, 4 sau 12 seringi preumplute de LIFMIOR și 2, 4 sau 12 de tampoane cu alcool medicinal. Capacul acului conţine cauciuc natural uscat (latex) (vezi pct. 4.4). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de injectare, seringile preumplute de LIFMIOR, de unică folosinţă, trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei (aproximativ 15 până la 30 minute). Capacul acului nu trebuie îndepărtat în timpul cât seringa preumplută este lăsată să ajungă la temperatura camerei. Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă, incoloră sau de culoare galben deschis şi poate să conţină particule mici de proteine, translucide sau de culoare albă.

La punctul 7 al prospectului, „Instrucţiuni pentru prepararea şi administrarea injecţiei cu LIFMIOR”, sunt date instrucţiuni detaliate privind administrarea.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

25 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută EU/1/16/1165/005

EU/1/16/1165/006

EU/1/16/1165/007

50 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută EU/1/16/1165/008

EU/1/16/1165/009

EU/1/16/1165/010

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: {ZZ luna AAAA}

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: {ZZ luna AAAA}

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

LIFMIOR 50 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine etanercept 50 mg.

Etanercept este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN în cadrul unui sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezintă un dimer al unei proteine chimerice obţinută printr-o metodă de inginerie genetică ce constă în cuplarea domeniului de legare extracelulară al receptorului 2 uman al factorului de necroză tumorală (TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Această componentă Fc conţine regiunea de articulare şi regiunile CH2 şi CH3 ale IgG1, dar nu şi regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conţine 934 de aminoacizi şi are o masă moleculară aparentă de aproximativ 150 de kilodaltoni. Activitatea specifică a etanerceptului este de 1,7 x 106 unităţi/mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă.

Soluţia este limpede şi incoloră sau de culoare galben deschis.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Poliartrita reumatoidă

În asociere cu metotrexatul, LIFMIOR este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate în stadii moderate până la severe, la pacienţii adulţi la care răspunsul la tratamentul cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepţia cazurilor în care acesta este contraindicat) a fost inadecvat.

LIFMIOR poate fi administrat ca monoterapie în cazurile de intoleranţă la metotrexat sau în situaţiile în care nu este indicată continuarea tratamentului cu metotrexat.

De asemenea, LIFMIOR este indicat în tratamentul cazurilor de poliartrită reumatoidă severă, activă şi progresivă la pacienţii adulţi care nu au fost trataţi anterior cu metotrexat.

Singur sau în asociere cu metotrexatul, LIFMIOR şi-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de progresie a procesului distructiv articular, determinată prin metode radiologice, şi de a îmbunătăţi funcţia fizică.

Artrita juvenilă idiopatică

Tratamentul poliartritei (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) şi oligoartritei extinse la copii şi adolescenţi cu vârste peste 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranţă la acest tratament.

Tratamentul artritei psoriazice la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranţă la acest tratament.

Tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranţă la acest tratament.

Utilizarea LIFMIOR la copiii cu vârste mai mici de 2 ani nu a fost studiată.

Artrita psoriazică

Tratamentul artritei psoriazice active şi progresive la pacienţii adulţi la care răspunsul la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii a fost inadecvat. LIFMIOR şi- a demonstrat capacitatea de a îmbunătăţi funcţia fizică la pacienţii cu artrită psoriazică şi de a reduce rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaţiilor periferice, determinată prin radiografii efectuate la pacienţii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afecţiuni.

Spondilartrita axială

Spondilita anchilozantă (SA)

Tratamentul pacienţilor adulţi cu spondilită anchilozantă activă severă care au prezentat un răspuns inadecvat la tratamentele convenţionale.

Spondilartrita axială fără semne radiologice

Tratamentul pacienţilor adulţi cu spondilartrită axială severă fără semne radiologice, cu semne obiective de inflamaţie, indicate de valorile crescute ale proteinei C reactive (PCR) şi/sau dovezi prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN), care au avut un răspuns inadecvat la medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS).

Psoriazisul în plăci

Tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul şi radiaţiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1).

Psoriazisul în plăci, la copii şi adolescenţi

Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârste peste 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienţii sunt intoleranţi la aceste tratamente.

4.2 Doze şi mod de administrare

Iniţierea şi supravegherea tratamentului cu LIFMIOR vor fi făcute de medici specialişti cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante, spondilartritei axiale fără semne radiologice, psoriazisului în plăci sau formei la copii şi adolescenţi de psoriazis în plăci. Pacienţilor cărora li se administrează LIFMIOR trebuie să li se furnizeze Cardul de avertizare a pacientului.

Stiloul injector (pen) preumplut cu LIFMIOR este disponibil în concentraţii de 50 mg. Alte forme de prezentare ale LIFMIOR sunt disponibile în concentraţii de 10, 25 mg şi 50 mg.

Doze

Poliartrita reumatoidă

Doza recomandată este de 25 mg LIFMIOR administrată de două ori pe săptămână. În mod alternativ, administrarea a 50 mg LIFMIOR o dată pe săptămână s-a dovedit a fi sigură şi eficace (vezi pct. 5.1).

Artrita psoriazică, spondilita anchilozantă şi spondilartrita axială fără semne radiologice

Doza recomandată este de 25 mg LIFMIOR administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg LIFMIOR administrată o dată pe săptămână.

Pentru toate indicaţiile de mai sus, datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de regulă, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul pacienţilor care nu răspund la tratament în timpul acestei perioade.

Psoriazisul în plăci

Doza recomandată este de 25 mg LIFMIOR administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de

25 mg administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. Tratamentul cu LIFMIOR trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de săptămâni, poate fi adecvat pentru unii pacienţi adulţi (vezi pct. 5.1). Tratamentul va fi întrerupt la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni de tratament. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu LIFMIOR, trebuie să fie respectate aceleaşi îndrumări privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg, de două ori pe săptămână sau de 50 mg, o dată pe săptămână.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţa renală şi hepatică

Ajustarea dozei nu este necesară.

Vârstnici

Ajustarea dozei nu este necesară. Dozele şi modul de administrare sunt aceleaşi ca şi în cazul adulţilor cu vârste cuprinse între 18 şi 64 de ani.

Copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi, doza de LIFMIOR depinde de greutatea corporală a pacienţilor. În cazul pacienţilor având greutatea corporală mai mică de 62,5 kg, doza trebuie stabilită cu acurateţe în mg/kg, utilizând formele de prezentare pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă sau formele de prezentare pulbere pentru soluţie injectabilă (pentru instrucţiuni specifice de dozare, vezi mai jos). În cazul pacienţilor având greutatea corporală de 62,5 kg sau mai mare, poate fi administrată o doză fixă folosind o seringă preumplută sau un stilou injector (pen) preumplut.

Artrita juvenilă idiopatică

Doza recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maxim de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecţie subcutanată, cu un interval de 3-4 zile între doze sau 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni.

Flaconul cu concentraţia de 10 mg poate fi mai potrivit pentru administrarea la copiii cu AJI cu greutatea sub 25 de kg.

Nu au fost efectuate studii clinice la copii cu vârsta între 2 şi 3 ani. Cu toate acestea, datele limitate privind siguranţa dintr-un registru de pacienţi sugerează că profilul de siguranţă la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 3 ani este similar cu cel observat la adulţi şi copii cu vârsta peste 4 ani, când li s-a administrat săptămânal o doză de 0,8 mg/kg, subcutanat (vezi pct. 5.1).

În general, nu este aplicabilă utilizarea LIFMIOR la copiii cu vârsta sub 2 ani în indicaţia artrită juvenilă idiopatică.

Psoriazisul în plăci, la copii şi adolescenţi (la pacienţi cu vârste peste 6 ani)

Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg per doză), o dată pe săptămână timp de cel mult 24 de săptămâni. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienţilor care nu prezintă nici un răspuns după 12 săptămâni.

În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu LIFMIOR, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la doza maximă de

50 mg), o dată pe săptămână.

În general, nu este aplicabilă utilizarea LIFMIOR la copiii cu vârsta sub 6 ani în indicaţia psoriazis în plăci.

Mod de administrare

LIFMIOR se administrează prin injectare subcutanată (vezi pct. 6.6).

La punctul 7 al prospectului, „Utilizarea stiloului injector (pen) preumplut MYCLIC pentru injectarea LIFMIOR”, sunt date instrucţiuni detaliate privind administrarea.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Sepsis sau risc de sepsis.

Nu trebuie să fie iniţiat un tratament cu LIFMIOR la pacienţii cu infecţii active, inclusiv infecţiile cronice sau localizate.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În scopul îmbunătățirii trasabilității medicamentelor biologice, denumirea comercială și numărul seriei de fabricație a produsului administrat trebuie să fie înregistrat (sau declarat) în mod clar în dosarul pacientului.

Infecţii

Înaintea, în timpul şi după tratamentul cu LIFMIOR, pacienţii trebuie evaluaţi în vederea depistării infecţiilor, luându-se în considerare faptul că timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaţii între 7 şi 300 ore).

În cazul utilizării LIFMIOR au fost raportate infecţii grave, stări de sepsis, tuberculoză şi infecţii oportuniste, incluzând infecţii fungice invazive, listerioză şi legioneloză (vezi pct. 4.8). Aceste infecţii au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi, virusuri şi paraziţi (incluzând protozoare). În unele cazuri, nu au fost identificate anumite infecţii fungice şi alte infecţii oportuniste, ceea ce a condus la întârzierea administrării tratamentului adecvat şi uneori la deces. Când se evaluează pacienţii pentru riscul de apariţie a infecţiilor, trebuie luat în considerare riscul acestora pentru infecţii oportuniste relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice).

Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie în timpul tratamentului cu LIFMIOR trebuie monitorizaţi îndeaproape. În cazul în care pacientul dezvoltă o infecţie gravă, administrarea LIFMIOR trebuie să fie oprită. Siguranţa şi eficacitatea LIFMIOR la pacienţii cu infecţii cronice nu au fost evaluate. Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută atunci când iau în considerare utilizarea LIFMIOR la pacienţii cu istoric de infecţii recurente sau cronice, sau care prezintă stări de fond ce îi pot predispune la infecţii, cum sunt diabetul zaharat în stadiu avansat sau insuficient controlat.

Tuberculoză

La pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR s-au raportat cazuri de tuberculoză activă, incluzând tuberculoză miliară şi tuberculoză cu localizări extra-pulmonare.

Înaintea începerii tratamentului cu LIFMIOR, toţi pacienţii trebuie evaluaţi în vederea depistării atât a tuberculozei active cât şi a celei inactive („latente”). Această evaluare trebuie să includă o anamneză medicală detaliată cu privire la antecedente personale de tuberculoză sau posibile contacte anterioare cu pacienţi cu tuberculoză şi la tratamente imunosupresoare precedente şi/sau curente. La toţi pacienţii trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculină şi radiografia toracică (se pot aplica recomandările locale). Se recomandă ca efectuarea acestor teste să fie înregistrată în Cardul de avertizare a pacientului. Se aminteşte medicilor care prescriu LIFMIOR despre riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculină, în special la pacienţii care au afecţiuni grave sau sunt imunocompromişi.

Tratamentul cu LIFMIOR nu trebuie iniţiat dacă este diagnosticată tuberculoza activă. Dacă este diagnosticată tuberculoza inactivă (latentă), trebuie iniţiat tratamentul tuberculozei latente, prin administrarea terapiei antituberculoase, înaintea începerii tratamentului cu LIFMIOR şi în conformitate cu recomandările locale. În acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu LIFMIOR.

Toţi pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului dacă apar semne sau simptome sugestive de tuberculoză (de exemplu: tuse persistentă, caşexie sau scădere ponderală, subfebrilitate) în timpul sau după tratamentul cu LIFMIOR.

Reactivarea hepatitei B

S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienţii infectaţi anterior cu virusul hepatitic B (VHB) şi cărora li s-au administrat antagonişti de TNF, inclusiv LIFMIOR. Acestea includ raportări ale reactivării hepatitei B la pacienţii care au fost depistaţi anti-HBc pozitivi, dar HBsAg negativi. Pacienţii trebuie testaţi pentru depistarea infecţiei VHB înaintea iniţierii tratamentului cu LIFMIOR. Pacienţilor care au fost depistaţi pozitivi pentru infecţia cu VHB li se recomandă să se adreseze unui medic cu experienţă în tratamentul hepatitei B. Se impune prudenţă când se administrează LIFMIOR la pacienţi infectaţi anterior cu VHB. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi în vederea depistării semnelor şi simptomelor de infecţie activă cu VHB, pe durata tratamentului şi timp de câteva săptămâni după încetarea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate provenite de la pacienţii infectaţi cu VHB şi trataţi cu terapie antivirală în asociere cu terapie cu antagonişti de TNF. La pacienţii care dezvoltă infecţii cu VHB, administrarea LIFMIOR trebuie oprită şi trebuie iniţiată terapia antivirală eficientă, cu tratament de susţinere adecvat.

Agravarea hepatitei C

Au existat raportări privind agravarea hepatitei C la pacienţii cărora li se administrează LIFMIOR. LIFMIOR trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de hepatită C.

Tratamentul asociat cu anakinra

Administrarea concomitentă a LIFMIOR şi anakinra a fost asociată cu un risc crescut de infecţii grave şi de neutropenie, în comparaţie cu tratamentul numai cu LIFMIOR. Această asociere terapeutică nu a prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociată a LIFMIOR şi anakinra nu este recomandată (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Tratamentul asociat cu abatacept

În studii clinice, administrarea concomitentă a abatacept şi LIFMIOR a dus la creşterea incidenţei evenimentelor adverse grave. Această asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Reacţii alergice

Reacţiile alergice asociate administrării LIFMIOR au fost raportate în mod frecvent. Reacţiile alergice au inclus edem angioneurotic şi urticarie; au existat cazuri de reacţii grave. În cazul apariţiei unei reacţii alergice sau anafilactice grave, administrarea LIFMIOR trebuie întreruptă imediat, cu iniţierea unui tratament adecvat.

Capacul fără filet al acului stiloului injector (pen) preumplut conţine latex (cauciuc natural uscat), care ar putea determina reacţii de hipersensibilizare atunci când este manipulat de către persoane cu

sensibilitate cunoscută sau posibilă la latex, precum şi în cazul administrării LIFMIOR la asemenea persoane.

Imunosupresie

Există posibilitatea ca antagoniştii de TNF, inclusiv LIFMIOR, să afecteze mecanismele de apărare ale gazdei împotriva infecţiilor şi malignităţilor, întrucât TNF mediază reacţia inflamatorie şi modulează răspunsurile imune celulare. În cadrul unui studiu pe 49 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, trataţi cu LIFMIOR, nu a apărut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilităţii întârziate, de diminuare a valorilor de imunoglobulină sau de modificare a numerelor populaţiilor de celule efectoare.

Doi pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică au dezvoltat o infecţie cu varicelă însoţită de semne şi simptome de meningită aseptică, care s-a remis fără sechele. În cazul pacienţilor care au suferit o expunere semnificativă la virusul varicelei trebuie să se întrerupă temporar tratamentul cu LIFMIOR şi trebuie avut în vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulină specifică virusului varicelo-zosterian.

La pacienţii cu imunosupresie nu s-au evaluat siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu LIFMIOR.

Malignităţi şi alte tulburări limfoproliferative

Malignităţi solide şi hematopoietice (cu excepţia cancerelor cutanate)

În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost raportate diverse malignităţi (incluzând carcinoame ale sânului şi pulmonare, precum şi limfoame) (vezi pct. 4.8).

În secţiunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagoniştilor de TNFau fost observate mai multe cazuri de limfom în rândul pacienţilor cărora li s-a administrat antagonist de TNF decât în rândul pacienţilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariţia acestor cazuri a fost rară, iar perioada de urmărire a fost mai scurtă în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo decât în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. În condiţii ulterioare punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri de leucemie la pacienţii trataţi cu antagonişti de TNF. În cazul pacienţilor cu artrită reumatoidă care prezintă o formă prelungită, cu un nivel înalt de activitate al bolii inflamatorii, există un risc fundamental crescut de apariţie a limfoamelor şi leucemiei, ceea ce complică evaluarea riscului.

Pe baza cunoştinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltării de limfoame, leucemie sau alte malignităţi hematopoietice sau solide la pacienţii trataţi cu un antagonist de TNF. Trebuie adoptată o atitudine precaută atunci când se are în vedere instituirea tratamentului cu antagonişti de TNF la pacienţii cu afecţiuni maligne în antecedente sau continuarea acestui tratament la pacienţii care dezvoltă o afecţiune malignă.

În condiţii ulterioare punerii pe piaţă, au fost raportate afecţiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenţi şi adulţi tineri (cu vârste sub 22 ani) trataţi cu antagonişti de TNF (iniţierea tratamentului la vârste ≤ 18 ani), inclusiv LIFMIOR. Aproximativ jumătate din cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au fost reprezentate de diverse afecţiuni maligne şi au inclus afecţiuni maligne rare, asociate de obicei cu imunosupresia. Nu poate fi exclus un anume risc de dezvoltare a afecţiunilor maligne la copiii şi adolescenţii trataţi cu antagonişti de TNF.

Cancere cutanate

Melanomul şi cancerul cutanat, altul decât melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) s-au raportat la pacienţi cărora li s-au administrat antagonişti de TNF, incluzând LIFMIOR. Cu o frecvenţă foarte mică, după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de carcinom cu celule Merkel la pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR. Se recomandă examinarea periodică a pielii la toţi pacienţii, în special la cei care prezintă factori de risc pentru cancerul cutanat.

Asociind rezultatele studiilor clinice controlate s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR, în comparaţie cu pacienţii din grupul de control, în special la pacienţii cu psoriazis.

Vaccinări

Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu LIFMIOR. Nu există date disponibile privind transmiterea secundară a infecţiei prin vaccinuri vii la pacienţii cărora li se administrează LIFMIOR. În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienţi adulţi cu artrită psoriazică, 184 de pacienţi au primit, de asemenea, şi un vaccin multivalent pneumococic polizaharidic, în săptămâna 4. În cadrul acestui studiu, majoritatea pacienţilor cu artrită psoriazică cărora li s-a administrat LIFMIOR au fost capabili să producă un răspuns imunitar eficace, prin intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile în agregat au fost mai scăzute în mod moderat, un număr mic de pacienţi prezentând creşteri ale titrurilor de două ori comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat LIFMIOR. Nu este cunoscută semnificaţia clinică a acestei constatări.

Formarea de autoanticorpi

Tratamentul cu LIFMIOR poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8).

Reacţii hematologice

În cazul pacienţilor trataţi cu LIFMIOR au fost raportate cazuri rare de pancitopenie şi cazuri foarte rare de anemie aplastică, dintre care unele cu sfârşit letal. Se recomandă o atitudine precaută în cazul pacienţilor trataţi cu LIFMIOR care prezintă antecedente de discrazie sanguină. Toţi pacienţii şi părinţii/aparţinătorii legali trebuie să fie avertizaţi asupra faptului că, în cazul în care pacientul dezvoltă semne şi simptome care sugerează o discrazie sanguină sau o infecţie (de exemplu febră persistentă, dureri în gât, echimoze, sângerări, paloare) în timpul tratamentului cu LIFMIOR, trebuie să solicite imediat asistenţă medicală. Acestor pacienţi trebuie să li se facă investigaţii de urgenţă, incluzând numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine; în cazul în care discrazia sanguină se confirmă, tratamentul cu LIFMIOR trebuie oprit.

Tulburări neurologice

Au existat raportări rare de tulburări ale SNC prin demielinizare, la pacienţii trataţi cu LIFMIOR (vezi pct. 4.8). În plus, au existat raportări foarte rare de polineuropatii demielinizante periferice (incluzând sindromul Guillain-Barré, polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă, polineuropatia demielinizantă şi neuropatia motorie multifocală). Deşi nu au fost efectuate studii clinice pentru evaluarea tratamentului cu LIFMIOR la pacienţii cu scleroză multiplă, studiile clinice efectuate cu alţi antagonişti de TNF la pacienţi cu scleroză multiplă au indicat creşteri ale activităţii bolii. În cazul prescrierii LIFMIOR la pacienţii cu boală demielinizantă pre-existentă sau recentă, precum şi la pacienţii consideraţi ca prezentând un risc crescut de a dezvolta o boală demielinizantă, se recomandă o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu, care să includă o evaluare neurologică.

Tratamentul asociat

În cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, asocierea terapeutică de LIFMIOR şi metotrexat nu a furnizat rezultate neaşteptate privind siguranţa, iar profilul de siguranţă al LIFMIOR atunci când este administrat în asociere cu metotrexatul s-a dovedit similar cu profilele raportate în studiile care au utilizat LIFMIOR şi metotrexat în monoterapie. Sunt în desfăşurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua siguranţa utilizării acestei asocieri. Nu a fost stabilită siguranţa pe termen lung a utilizării LIFMIOR în asociere cu alte medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB).

Nu a fost studiată utilizarea LIFMIOR în asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru tratamentul psoriazisului.

Insuficienţa renală şi hepatică

Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică; experienţa clinică privind aceşti pacienţi este limitată.

Insuficienţa cardiacă congestivă

Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută în cazul utilizării LIFMIOR la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă (ICC). Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de cazuri de agravare a ICC la pacienţi care utilizau LIFMIOR, cu sau fără prezenţa unor factori precipitanţi identificabili. De asemenea, au existat raportări rare (< 0,1%) de apariție a ICC, inclusiv ICC la pacienţii fără boală cardiovasculară pre-existentă cunoscută. Unii dintre aceşti pacienți aveau vârsta sub 50 de ani.

Două studii clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea LIFMIOR în cadrul tratamentului ICC, au fost încheiate precoce datorită lipsei de eficacitate. Deşi nu au o valoare concluzivă, datele furnizate de unul din aceste studii sugerează o posibilă tendinţă către agravarea ICC la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu LIFMIOR.

Hepatita alcoolică

Într-un studiu de fază II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacienţi spitalizaţi cărora li s-a administrat LIFMIOR sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderată până la severă, LIFMIOR nu a fost eficace şi rata mortalităţii la pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR a fost semnificativ mai mare după 6 luni. Prin urmare, LIFMIOR nu trebuie utilizat la pacienţi pentru tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută când utilizează LIFMIOR la pacienţi care au, de asemenea, hepatită alcoolică de intensitate moderată până la severă.

Granulomatoza Wegener

Un studiu controlat cu placebo, în care 89 de pacienţi adulţi au fost trataţi cu LIFMIOR în plus faţă de tratamentul standard (incluzând ciclofosfamidă sau metotrexat, şi glucocorticoizi), cu o durată mediană de 25 de luni, nu a indicat LIFMIOR ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza Wegener. Incidenţa afecţiunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu LIFMIOR decât la cei din grupul de control. LIFMIOR nu este recomandat ca tratament al granulomatozei Wegener.

Hipoglicemia la pacienţii trataţi pentru diabet

Au fost raportate cazuri de hipoglicemie în urma iniţierii tratamentului cu LIFMIOR la pacienţii care primeau medicaţie anti-diabetică, necesitând o reducere a medicaţiei anti-diabetice la unii din aceşti pacienţi.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

În studiile de fază 3 referitoare la poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică şi spondilita anchilozantă, nu au fost observate diferenţe globale în ceea ce priveşte evenimentele adverse, evenimentele adverse grave şi infecţiile grave survenite la pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau mai mare care au primit LIFMIOR, comparativ cu pacienţii mai tineri. Cu toate acestea, trebuie adoptată o atitudine precaută în cazul tratării vârstnicilor şi trebuie acordată o atenţie deosebită în ceea ce priveşte apariţia infecţiilor.

Copii şi adolescenţi

Vaccinări

În măsura posibilului, în cazul copiilor şi adolescenţilor se recomandă actualizarea tuturor imunizărilor, în conformitate cu schemele de imunizare aflate în vigoare, înainte de iniţierea tratamentului cu LIFMIOR (vezi Vaccinări, mai sus).

Boala inflamatorie intestinală (BII) şi uveită la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică (AJI)

Au fost raportate cazuri de BII şi uveită la pacienţi cu AJI aflaţi în tratament cu LIFMIOR (vezi pct. 4.8).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Tratamentul asociat cu anakinra

S-a constatat că pacienţii adulţi trataţi cu LIFMIOR şi anakinra au prezentat o incidenţă mai mare a infecţiilor grave, în comparaţie cu pacienţii trataţi fie cu LIFMIOR, fie cu anakinra, în monoterapie (date istorice).

În plus, în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienţi adulţi cărora li s-a administrat metotrexat ca tratament de fond, pacienţii trataţi cu LIFMIOR şi anakinra au prezentat o incidenţă mai mare a infecţiilor grave (7%) şi a neutropeniei, în comparaţie cu pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Asocierea terapeutică dintre LIFMIOR şi anakinra nu a prezentat un beneficiu clinic crescut şi, prin urmare, nu este recomandată.

Tratamentul asociat cu abatacept

În studii clinice, administrarea concomitentă a abatacept şi LIFMIOR a dus la creşterea incidenţei evenimentelor adverse grave. Această asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Tratamentul asociat cu sulfasalazină

În cadrul unui studiu clinic la pacienţi adulţi cărora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazină, la care s-a asociat tratamentul cu LIFMIOR, pacienţii din grupul care a primit asocierea terapeutică au prezentat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a numărului mediu de leucocite, în comparaţie cu grupurile tratate numai cu LIFMIOR sau numai cu sulfasalazină. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută. Medicii trebuie să dea dovadă de precauţie atunci când iau în considerare terapia asociată cu sulfasalazină.

Non-interacţiuni

În cadrul studiilor clinice nu au fost observate interacţiuni în cazul administrării LIFMIOR împreună cu glucocorticoizi, salicilaţi (cu excepţia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), analgezice sau metotrexat. Pentru indicaţii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4.

În cadrul studiilor cu metotrexat, digoxină sau warfarină, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic, între medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri de contracepţie adecvate pentru a evita sarcina în timpul tratamentului cu LIFMIOR şi în următoarele trei săptămâni după întreruperea tratamentului.

Sarcina

Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la şobolani şi iepuri, nu au evidenţiat niciun efect dăunător asupra fetusului sau şobolanului nou-născut, datorat etanerceptului. O rată mai mare de apariţie a defectelor congenitale majore s-a observat în cadrul unui studiu observaţional care a comparat sarcinile expuse la etanercept în timpul primului trimestru, cu sarcinile neexpuse la etanercept sau la alţi inhibitori de TNF (raportul cotelor ajustat 2,4, IÎ 95%: 1,0-5,5). Tipurile de defecte congenitale majore au fost similare cu cele raportate cel mai frecvent la populaţia generală şi nu s-a identificat niciun tipar particular al anomaliilor. Nu s-a observat nicio modificare a ratei avorturilor spontane, a copiilor născuţi morţi sau a malformaţiilor minore. LIFMIOR nu este recomandat în timpul sarcinii.

Etanercept traversează placenta şi a fost detectat în serul sugarilor născuţi din paciente tratate cu LIFMIOR în timpul sarcinii. Impactul clinic al acestui fapt nu este cunoscut; totuşi, sugarii pot prezenta un risc crescut de infecţii. În general, nu este recomandată administrarea vaccinurilor cu virusuri vii la sugari timp de 16 săptămâni după ultima doză de LIFMIOR administrată mamei.

Alăptarea

S-a raportat că etanercept este excretat în laptele uman după administrare subcutanată. La femelele de şobolan care alăptau, după administrare subcutanată, etanerceptul a fost excretat în lapte şi a fost detectat în serul puilor alăptaţi. Întrucât imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi excretate în laptele uman, trebuie decis dacă să se întrerupă alăptarea sau să se întrerupă tratamentul cu LIFMIOR luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- şi postnatală a etanerceptului, precum şi efectele acestuia asupra fertilităţii şi performanţei reproductive generale.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse sunt reacţiile la locul de injectare (cum ar fi durerea, tumefierea, pruritul, eritemul şi sângerările la locul injectării), infecţii (cum ar fi infecţii ale tractului respirator superior, bronşită, infecţii ale vezicii urinare şi infecţii cutanate), reacţii alergice, apariţia autoanticorpilor, pruritul şi febra.

De asemenea, au fost raportate reacţii adverse severe în timpul tratamentului cu LIFMIOR. Antagoniştii TNF, cum este LIFMIOR, afectează sistemul imunitar, iar utilizarea lor poate afecta mecanismele de apărare ale organismului împotriva infecţiei şi a cancerului. Infecţiile severe afectează mai puţin de 1 din 100 pacienţi trataţi cu LIFMIOR. Au fost raportate inclusiv infecţii fatale sau care pot pune viaţa în pericol şi septicemie. De asemenea, în timpul utilizării LIFMIOR au fost raportate diferite malignităţi, printre care cancerul de sân, de plămân, cutanat şi ganglionar (limfom).

Reacţii adverse severe hematologice, neurologice şi autoimmune au fost, de asemenea, raportate. Acestea includ şi cazuri rare de pancitopenie şi cazuri foarte rare de anemie aplastică. Reacţii de demielinzare la nivelul sistemului nervos central sau periferic au fost raportate rar şi, respectiv, foarte rar în timpul tratamentului cu LIFMIOR. Au fost raportate cazuri rare de lupus, de afecţiuni asociate cu lupusul şi de vasculită.

Lista în format tabelar a reacţiilor adverse

Lista de reacţii adverse prezentată mai jos se bazează pe experienţa acumulată în cadrul studiilor clinice efectuate la adulţi şi a experienţei ulterioare punerii pe piaţă.

În cadrul grupării pe organe, aparate şi sisteme, reacţiile adverse sunt prezentate conform criteriului frecvenţelor de apariţie (numărul de pacienţi la care se aşteaptă să apară respectiva reacţie adversă), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Infecţii şi infestări:

 

Foarte frecvente:

Infecţii (incluzând infecţii ale tractului respirator superior, bronşită,

 

cistită, infecţii cutanate)*

Mai puţin frecvente:

Infecţii grave (incluzând pneumonie, celulită, artrită septică, sepsis şi

 

infecţie parazitară)*

Rare:

Tuberculoză, infecţii oportuniste (incluzând infecţii invazive fungice,

 

protozoarice, bacteriene, micobacteriene atipice, virale şi Legionella)*

Cu frecvenţă necunoscută:

Listeria, reactivarea hepatitei B

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi):

Mai puţin frecvente:

Cancere de piele nemelanomatoase* (vezi pct. 4.4)

Rare:

Limfom, melanom (vezi pct. 4.4)

Cu frecvenţă necunoscută:

Leucemie, carcinom cu celule Merkel (vezi pct. 4.4)

Tulburări hematologice şi limfatice:

Mai puţin frecvente:

Trombocitopenie

Rare:

Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie*

Foarte rare:

Anemie aplastică*

Tulburări ale sistemului imunitar:

Frecvente:

Reacţii alergice (vezi Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat),

 

formarea de autoanticorpi*

Mai puţin frecvente:

Vasculită sistemică (incluzând vasculită cu anticorpi citoplasmatici

 

antineutrofilici pozitivi)

Rare:

Reacţii alergice/anafilactice grave (incluzând edem angioneurotic,

 

bronhospasm), sarcoidoză

Cu frecvenţă necunoscută:

Sindrom de activare macrofagică*, agravarea simptomelor de

 

dermatomiozită

Tulburări ale sistemului nervos:

Rare:

Convulsii

 

Reacţii de demielinizare ale SNC care sugerează scleroza multiplă sau

 

stări de demielinizare locală cum sunt nevrita optică şi mielita transversă

 

(vezi pct. 4.4)

Foarte rare:

Evenimente demielinizante periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barré,

 

polineuropatie cronică inflamatorie demielinizantă, polineuropatie

 

demielinizantă şi neuropatie motorie multifocală (vezi pct. 4.4)

Tulburări oculare:

 

Mai puţin frecvente:

Uveită, sclerită

Tulburări cardiace:

 

Rare:

Insuficienţă cardiacă congestivă (vezi pct. 4.4)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:

Mai puţin frecvente:

Boli pulmonare interstiţiale (inclusiv pneumonită şi fibroză pulmonară)*

Tulburări hepatobiliare:

 

Rare:

Valori crescute ale enzimelor hepatice, hepatită autoimună

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Frecvente:

Prurit

Mai puţin frecvente:

Edem angioneurotic, urticarie, erupţii cutanate, erupţii cutanate

 

psoriaziforme, psoriazis (incluzând psoriazisul incipient sau agravat şi cel

 

pustular, în principal palmar şi plantar)

Rare:

Vasculită cutanată (incluzând vasculită leucocitoclastică), sindromul

 

Stevens-Johnson, eritem poliform

Foarte rare:

Necroliză epidermică toxică

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:

Rare:

Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom

 

lupoid

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:

Foarte frecvente:

Reacţii la locul de injectare (incluzând sângerare, echimoze, eritem,

 

prurit, durere, tumefiere)*

Frecvente:

Febră

* Vezi Descrierea reacţiilor adverse selectate, mai jos.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Malignităţi şi alte tulburări limfoproliferative

Au fost observate o sută douăzeci şi nouă de noi malignităţi de diferite tipuri, la 4114 pacienţi cu poliartrită reumatoidă trataţi în cadrul studiilor clinice efectuate cu LIFMIOR pentru un timp aproximativ de până la 6 ani, inclusiv 231 de pacienţi trataţi cu LIFMIOR în asociere cu metotrexat în cadrul studiului de 2 ani controlat faţă de medicaţie activă. Ratele şi incidenţele de apariţie în cadrul acestor studii clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaţia studiată. Un număr total de

2 malignităţi a fost raportat în cadrul studiilor clinice cu durata aproximativă de 2 ani, care au inclus 240 de pacienţi cu artrită psoriazică trataţi cu LIFMIOR. În cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioadă mai mare de 2 ani, la 351 de pacienţi cu spondilită anchilozantă, au fost raportate 6 malignităţi la pacienţii trataţi cu LIFMIOR. La un grup de 2711 pacienţi cu psoriazis în plăci trataţi cu LIFMIOR în cadrul studiilor dublu-orb şi deschise cu durata de până la 2,5 ani au fost raportate 30 malignităţi şi 43 cancere cutanate, altele decât melanomul.

La un grup de 7416 pacienţi trataţi cu LIFMIOR, incluşi în studii privind poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică, spondilita anchilozantă şi psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame.

În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost raportate, de asemenea, diverse malignităţi (incluzând carcinoame ale sânului şi pulmonare, precum şi limfoame) (vezi pct. 4.4).

Reacţii la locul de injectare

Pacienţii cu boli reumatice trataţi cu LIFMIOR au prezentat o incidenţă semnificativ mai mare a reacţiilor apărute la locul de injectare, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (36% faţă de 9%). Reacţiile la locul de injectare au apărut, de obicei, în prima lună. Durata lor medie aproximativă a fost de 3 până la 5 zile. În grupurile de tratament cu LIFMIOR, în majoritatea cazurilor de reacţii la locul de injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienţilor care au primit totuşi un tratament acesta a constat în preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau în antihistaminice orale. În plus, unii pacienţi au dezvoltat o revenire a reacţiilor la locul de injectare caracterizată printr-o reacţie a pielii la locul ultimei injecţii, împreună cu apariţia simultană de reacţii la locurile de injectare folosite anterior. Aceste reacţii au fost, în general, tranzitorii, şi nu au revenit pe durata tratamentului.

În cadrul studiilor clinice controlate, la pacienţi cu psoriazis în plăci, aproximativ 13,6% dintre pacienţii trataţi cu LIFMIOR au dezvoltat reacţii la locul de injectare, faţă de 3,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 săptămâni de tratament.

Infecţii grave

În studiile controlate cu placebo nu a fost observată nicio creştere a incidenţei infecţiilor grave (letale, care ameninţă supravieţuirea sau care necesită spitalizare sau tratament antibiotic pe cale

intravenoasă). Infecţiile grave au apărut la 6,3% din pacienţii cu poliartrită reumatoidă trataţi cu LIFMIOR timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizări), bacteriemie, bronşită, bursită, celulită, colecistită, diaree, diverticulită, endocardită (suspectată), gastroenterită, hepatită B, herpes zoster, ulcer de gambă, infecţii bucale, osteomielită, otită, peritonită, pneumonie, pielonefrită, sepsis, artrită septică, sinuzită, infecţii cutanate, ulcere cutanate, infecţii ale tractului urinar, vasculită şi infectarea plăgilor. În cadrul studiului de 2 ani controlat faţă de medicaţie activă, în care pacienţii au fost trataţi fie cu LIFMIOR în monoterapie, fie cu metotrexat în monoterapie, fie cu LIFMIOR în asociere cu metotrexat, ratele de apariţie a infecţiilor grave au fost similare la toate grupurile de tratament. Totuşi, nu poate fi exclusă perspectiva ca asocierea dintre LIFMIOR şi metotrexat să fie asociată cu o creştere a ratei infecţiilor.

Nu au fost constatate diferenţe în ceea ce priveşte ratele de apariţie a infecţiilor între pacienţii trataţi cu LIFMIOR şi cei cărora li s-a administrat placebo pentru psoriazis în plăci în cadrul studiilor placebo- controlate cu durata de până la 24 de săptămâni. Infecţiile grave apărute la pacienţii trataţi cu LIFMIOR au inclus celulită, gastroenterită, pneumonie, colecistită, osteomielită, gastrită, apendicită, fasciită streptococică, miozită, şoc septic, diverticulită şi abcese. În cadrul studiilor efectuate în regim dublu-orb şi în regim deschis la pacienţi cu artrită psoriazică, un pacient a raportat o infecţie gravă (pneumonie).

În cursul utilizării LIFMIOR au fost raportate infecţii grave şi letale; agenţii patogeni raportaţi au inclus bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri şi fungi. Unele din aceste infecţii au intervenit în primele câteva săptămâni după iniţierea tratamentului cu LIFMIOR, la pacienţii care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficienţă cardiacă congestivă, antecedente de infecţii active sau cronice), în plus faţă de poliartrita reumatoidă (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu LIFMIOR ar putea creşte rata mortalităţii la pacienţii cu stare de sepsis instalată.

Infecţiile oportuniste au fost raportate în asociere cu LIFMIOR, incluzând infecţii invazive fungice, parazitare (incluzând protozoarice), virale (incluzând herpes zoster), bacteriene (incluzând Listeria şi Legionella) şi infecţii micobacteriene atipice. Într-un set comun de date provenite din studiile clinice, frecvenţa generală a infecţiilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subiecţi cărora li s-a administrat LIFMIOR. Rata de expunere ajustată a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacienţi-ani. În experienţa după punerea medicamentului pe piaţă, aproximativ jumătate dintre toate raportările de caz privind infecţiile oportuniste la nivel mondial au fost infecţii fungice invazive. Cel mai frecvent raportate infecţii fungice invazive au inclus Candida, Pneumocystis, Aspergillus şi Histoplasma. Infecţiile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumătate din cazurile letale la pacienţii care au prezentat infecţii oportuniste. Majoritatea raportărilor cu evoluţie letală au fost la pacienţi cu pneumonie cu Pneumocystis, infecţii fungice sistemice nespecificate şi aspergiloză (vezi pct. 4.4).

Autoanticorpi

La pacienţii adulţi au fost efectuate teste ale mostrelor de ser în scopul detectării autoanticorpilor, în momente diferite. Dintre pacienţii cu poliartrită reumatoidă evaluaţi pentru prezenţa anticorpilor antinucleari (AAN), procentul de pacienţi care au dezvoltat o reacţie pozitivă nou-apărută pentru AAN ( 1:40) a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu LIFMIOR (11%) decât în rândul pacienţilor trataţi cu placebo (5%). Procentul pacienţilor care au dezvoltat o reacţie pozitivă nou-apărută pentru anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, atât la dozarea radioimunologică (15% dintre pacienţii trataţi cu LIFMIOR faţă de 4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo), cât şi la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienţii trataţi cu LIFMIOR faţă de niciunul dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo). Proporţia pacienţilor trataţi cu LIFMIOR care au dezvoltat anticorpi anti-cardiolipină a fost la fel de mare ca şi în cazul pacienţilor trataţi cu placebo. Impactul pe termen lung al tratamentului cu LIFMIOR asupra evoluţiei bolilor autoimune nu este cunoscut.

Au fost raportate cazuri rare de pacienţi, incluzând pacienţi cu factor reumatoid pozitiv, care au dezvoltat alţi autoanticorpi în asociaţie cu un sindrom lupoid sau cu erupţii compatibile, din punct de vedere al aspectului clinic şi rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid.

Pancitopenia şi anemia aplastică

Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de cazuri de pancitopenie şi anemie aplastică, dintre care unele au avut sfârşit letal (vezi pct. 4.4).

Bolile pulmonare interstiţiale

Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de cazuri de boli pulmonare interstiţiale (inclusiv pneumonită şi fibroză pulmonară), dintre care unele au avut sfârşit letal.

Tratamentul asociat cu anakinra

În cadrul studiilor în care pacienţilor adulţi li s-a administrat tratament concomitent cu LIFMIOR şi anakinra, s-a observat o rată de apariţie a infecţiilor grave mai mare decât în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat numai LIFMIOR, iar 2% dintre pacienţi (3/139) au dezvoltat neutropenie (numărul absolut al neutrofilelor 1000/mm3). Aflat în condiţii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulită, care s-a rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Copii şi adolescenţi

Reacţii adverse la pacienţii copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică

În general, evenimentele adverse apărute la pacienţii copii cu artrită juvenilă idiopatică au fost similare, din punct de vedere al frecvenţei de apariţie şi tipului de reacţie, cu cele observate la pacienţii adulţi. Diferenţele faţă de pacienţii adulţi, împreună cu alte aspecte particulare, sunt discutate în paragrafele de mai jos.

Tipurile de infecţii observate în cadrul studiilor clinice la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică, cu vârste cuprinse între 2 şi 18 ani, au fost, în general, uşoare până la moderate şi concordante cu cele observate în mod obişnuit la populaţia de pacienţi copii din ambulator. Evenimentele adverse grave raportate au inclus varicela însoţită de semne şi simptome de meningită aseptică, care s-a remis fără sechele (vezi şi pct. 4.4), apendicită, gastroenterită, depresie/tulburări de personalitate, ulcer cutanat, esofagită/gastrită, şoc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum şi infecţii ale ţesuturilor moi şi infecţii ale plăgilor post-operatorii.

În cadrul unui studiu la copii cu artrită juvenilă idiopatică, cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, 43 din cei 69 (62%) de copii au suferit o infecţie pe durata tratamentului cu LIFMIOR, în 3 luni de studiu (prima parte, în regim deschis), iar frecvenţa şi gravitatea infecţiilor a fost similară la cei 58 de pacienţi care au încheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament în regim deschis. Tipurile şi proporţia evenimentelor adverse întâlnite la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică au fost similare cu cele observate în cadrul studiilor cu LIFMIOR la pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, majoritatea fiind uşoare. Au fost raportate câteva reacţii adverse, mai frecvent în rândul celor 69 de pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică cărora li s-a administrat tratament cu LIFMIOR timp de 3 luni, decât în rândul celor 349 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă. Acestea includ cefalee (19% dintre pacienţi, 1,7 evenimente per pacient-an), greaţă (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominală (19%, 0,74 evenimente per pacient-an) şi vărsături (13%, 0,74 evenimente per pacient-an).

În cadrul studiilor clinice privind artrita juvenilă idiopatică, s-au raportat patru cazuri de sindrom de activare macrofagică.

După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de boală inflamatorie intestinală şi uveită la pacienţi cu AJI aflaţi în tratament cu LIFMIOR, incluzând un număr foarte mic de cazuri cu reacţie pozitivă la readministrare (vezi pct. 4.4).

Reacţii adverse la pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci

În cadrul unui studiu cu durata de 48 de săptămâni, la 211 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, cu psoriazis în plăci, reacţiile adverse raportate au fost similare cu cele observate în studiile anterioare la adulţi cu psoriazis în plăci.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În cadrul studiilor clinice la pacienţi cu poliartrită reumatoidă nu s-a impus necesitatea limitării dozajului din cauza toxicităţii. Cel mai înalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o încărcare intravenoasă de 32 mg/m2 urmată de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de două ori pe săptămână. Un pacient cu poliartrită reumatoidă şi-a auto-administrat din greşeală o doză subcutanată de 62 mg de LIFMIOR, de două ori pe săptămână timp de 3 săptămâni, fără să înregistreze reacţii adverse. Nu există antidot cunoscut pentru LIFMIOR.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α), codul ATC: L04AB01

Factorul de necroză tumorală (TNF) reprezintă o citokină dominantă în cadrul procesului inflamator al poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regăsesc, de asemenea, în membrana sinovială şi în plăcile psoriazice ale pacienţilor cu artrită psoriazică, precum şi în serul şi în ţesutul sinovial al pacienţilor cu spondilită anchilozantă. În cazul psoriazisului în plăci, infiltrarea cu celule inflamatorii incluzând celulele T conduce la o creştere a valorilor TNF în leziunile psoriazice, comparativ cu valorile existente în pielea neafectată. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legării TNF pe receptorii săi de pe suprafaţa celulelor, inhibând în acest fel activitatea biologică a TNF. TNF şi limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leagă pe două tipuri distincte de receptori de pe suprafaţa celulară: receptorul factorului de necroză tumorală de 55-kilodaltoni (p55) şi cel de 75-kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori există în mod natural, atât în forma legată de membrană, cât şi în forma solubilă. Se consideră că tipul solubil de TNFR reglează activitatea biologică a TNF.

TNF şi limfotoxina se găsesc în principal sub formă de homotrimeri, activitatea lor biologică fiind dependentă de legarea încrucişată cu TNFR de pe suprafaţa celulară. Receptorii dimerici solubili precum etanerceptul posedă o afinitate pentru TNF mai mare decât a receptorilor monomerici şi reprezintă inhibitori competitivi ai legării TNF pe receptorii săi celulari cu un grad de potenţă semnificativ mai mare. În plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune în construcţia unui receptor dimeric este de natură să confere un timp de înjumătăţire serică mai lung.

Mecanism de acţiune

O mare parte din patologia articulară care intervine în poliartrita reumatoidă şi spondilita anchilozantă, precum şi din patologia cutanată care intervine în psoriazisul în plăci, este mediată de molecule pro- inflamatorii, ce fac parte dintr-o reţea cinetică controlată de TNF. Se consideră că mecanismul de acţiune al etanerceptului constă în inhibarea competitivă a legării TNF la TNFR de pe suprafaţa celulelor, inhibând astfel răspunsurile celulare mediate de TNF şi conducând la inactivitatea biologică a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula răspunsurile biologice controlate de alte molecule aflate mai jos în cascada funcţională (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a căror acţiune este indusă sau reglată de TNF.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Această secţiune prezintă date obţinute în cadrul a patru studii randomizate şi controlate, efectuate la pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, un studiu la pacienţi adulţi cu artrită psoriazică, un studiu la pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă, patru studii la pacienţi adulţi cu psoriazis în plăci, trei studii

asupra artritei juvenile idiopatice şi un studiu la pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci.

Pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă

Eficacitatea LIFMIOR a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 234 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă la care s-a înregistrat un eşec terapeutic cu cel puţin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de LIFMIOR sau placebo, de două ori pe săptămână timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost exprimate în procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utilizând criteriile de răspuns ale American College of Rheumatology (ACR).

Răspunsurile ACR 20 şi 50 au fost mai mari în cazul pacienţilor trataţi cu LIFMIOR, la 3 şi la 6 luni, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (ACR 20: LIFMIOR 62% şi 59%, placebo 23% şi 11% respectiv la 3 şi 6 luni; ACR 50: LIFMIOR 41% şi 40%, placebo 8% şi 5% respectiv la 3 şi 6 luni; p<0,01 LIFMIOR faţă de placebo în toate momentele de referinţă, atât pentru răspunsul ACR 20 cât şi pentru ACR 50).

Aproximativ 15% dintre pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR au obţinut un răspuns ACR 70 la 3 şi 6 luni, faţă de mai puţin de 5% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo. În rândul pacienţilor cărora li s-a administrat LIFMIOR, răspunsurile clinice au apărut, în general, în decurs de 1 până la 2 săptămâni de la iniţierea tratamentului, ele fiind obţinute aproape întotdeauna în decurs de

3 luni. A fost observată o relaţie doză-răspuns; rezultatele obţinute cu doza de 10 mg au fost intermediare între cele obţinute cu placebo şi cele obţinute cu doza de 25 mg. LIFMIOR a obţinut rezultate semnificativ mai bune decât placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum şi la alte măsurători ale activităţii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse în criteriile de răspuns ACR, precum redoarea matinală. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de evaluare a sănătăţii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind invaliditatea, vitalitatea, sănătatea mentală, starea generală de sănătate şi subdomeniile stării de sănătate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au înregistrat rezultate îmbunătăţite la pacienţii trataţi cu LIFMIOR, în comparaţie cu pacienţii din grupul de control, la 3 şi 6 luni.

După întreruperea tratamentului cu LIFMIOR, simptomele poliartritei au revenit, în general, în decurs de o lună. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu LIFMIOR după o întrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obţinerea unor răspunsuri de aceeaşi amploare ca cele înregistrate la pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR fără întrerupere. În cadrul extensiilor de studii clinice, efectuate în regim deschis, au fost observate răspunsuri stabile şi durabile timp de până la 10 ani la pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR fără întrerupere.

Compararea eficacităţii LIFMIOR cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui al treilea studiu randomizat, controlat faţă de medicaţie activă, cu evaluări radiografice în regim orb, la 632 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă (durată <3 ani), care nu au primit anterior tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de LIFMIOR, de două ori pe săptămână timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe săptămână până la un maximum de 20 mg pe săptămână în primele 8 săptămâni ale studiului, apoi au fost menţinute timp de cel mult 24 de luni. În cazul dozei de 25 mg de LIFMIOR, îmbunătăţirile clinice, inclusiv începutul acţiunii în decurs de 2 săptămâni, au fost similare cu cele constatate în studiile clinice anterioare, ele fiind menţinute pe întreaga durată până la 24 de luni. La momentul iniţial pacienţii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 până la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de LIFMIOR a condus la îmbunătăţiri substanţiale la 12 luni, când aproximativ 44% dintre pacienţi au obţinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a menţinut în cel de-al doilea an de studiu.

În acest studiu, distrucţia structurală articulară a fost evaluată prin metode radiografice şi exprimată sub forma modificărilor scorului total Sharp (TSS) şi componentelor sale, scorului de eroziune şi scorului de îngustare a spaţiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor mâinilor/zonelor carpiene şi picioarelor a fost făcută la momentul iniţial şi după 6, 12 şi 24 de luni. Doza de 10 mg LIFMIOR a avut un efect mai scăzut, în mod consistent, asupra distrucţiei structurale decât cea de 25 mg. Doza de

25 mg LIFMIOR a fost semnificativ superioară metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de eroziune, atât la 12, cât şi la 24 de luni. Diferenţele apărute în TSS şi JSN între metotrexat şi doza de 25 mg LIFMIOR nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate în figura de mai jos.

Progresia radiografică: Comparaţia LIFMIOR vs. Metotrexat la pacienţii cu PR cu vechime <3 ani

iniţial

 

 

 

 

momentul

2,5

 

12 luni

 

2,0

 

 

 

de

 

 

 

 

faţă

1,5

1,3

 

 

 

 

 

 

Modificări

1,0

0,8

0,9

 

 

 

0,5

 

0,4*

0,4 0,4

 

0,0

 

 

 

 

 

TSS

Eroziuni

JSN

2,5

2,2

24 luni

 

 

 

 

2,0

 

 

 

1,5

1,2

1,3

 

 

 

 

1,0

 

 

0,9

 

0,6*

0,6

 

 

0,5

 

 

 

0,0

 

 

 

 

TSS

Eroziuni

JSN

MTX

LIFMIOR 25 mg

*p < 0,05

Într-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat faţă de medicaţie activă, au fost comparate eficacitatea clinică, siguranţa de utilizare şi evoluţia PR înregistrată prin mijloace radiologice la pacienţii trataţi numai cu LIFMIOR (25 mg de două ori pe săptămână), numai cu metotrexat (7,5 până la 20 mg pe săptămână, valoarea mediană a dozei fiind de 20 mg) şi cu o asociere de tratamente cu LIFMIOR şi metotrexat instituite în mod concomitent, la 682 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă cu vechime de 6 luni până la 20 de ani (valoarea mediană de 5 ani), care au prezentat un răspuns nesatisfăcător la cel puţin un medicament antireumatic modificator al evoluţiei bolii (MARMB), altul decât metotrexatul.

Pacienţii din grupul tratat cu LIFMIOR în asociere cu metotrexat au prezentat răspunsuri ACR 20, ACR 50, ACR 70 şi îmbunătăţiri ale scorurilor SAB şi HAQ semnificativ mai mari, atât la 24 de săptămâni cât şi la 52 de săptămâni, faţă de pacienţii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociată cu LIFMIOR şi metotrexat, faţă de monoterapia cu LIFMIOR sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, după 24 de luni.

Rezultatele privind eficacitatea clinică după 12 luni: Comparaţia LIFMIOR vs. Metotrexat vs. LIFMIOR în asociere cu Metotrexat la pacienţi cu PR cu vechime între 6 luni şi 20 de ani

 

 

 

LIFMIOR +

Obiectiv final

Metotrexat

LIFMIOR

Metotrexat

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

Răspunsuri ACRa

 

 

74,5% †,

ACR 20

58,8%

65,5%

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2% †,

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8% †,

SAB

 

 

 

Scorul la momentul iniţialb

5,5

5,7

5,5

Scorul în săptămâna 52b

3,0

3,0

2,3†,

Remisiec

14%

18%

37%†,

HAQ

 

 

 

La momentul iniţial

1,7

1,7

1,8

În săptămâna 52

1,1

1,0

0,8†,

a:Pacienţii care nu au încheiat o perioadă de 12 luni de participare la studiu au fost consideraţi ca non-respondenţi.

b:Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii).

c:Remisia este definită ca o valoare a SAB <1,6

Compararea valorilor p, luate două câte două: † = p < 0,05 la compararea LIFMIOR + metotrexat vs. metotrexat şi = p < 0,05 la compararea LIFMIOR + metotrexat vs. LIFMIOR

Progresia radiografică la 12 luni a fost semnificativ mai mică în grupul tratat cu LIFMIOR decât în grupul tratat cu metotrexat, în timp ce asocierea terapeutică a celor două a fost semnificativ superioară fiecăreia dintre cele două monoterapii în ceea ce priveşte încetinirea progresiei radiografice (vezi figura de mai jos).

Progresia radiografică: Comparaţia LIFMIOR vs. Metotrexat vs. LIFMIOR în asociere cu Metotrexat la pacienţi cu PR cu vechime între 6 luni şi 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

LIFMIOR

LIFMIOR + Metotrexat

TSS

 

 

 

Eroziuni

 

 

 

JSN

 

 

 

 

Compararea valorilor p, luate două câte două: * = p < 0,05 la compararea LIFMIOR vs. metotrexat, † = p < 0,05 la compararea LIFMIOR + metotrexat vs. metotrexat şi = p < 0,05 la compararea LIFMIOR + metotrexat vs. LIFMIOR

Avantaje semnificative furnizate de terapia asociată cu LIFMIOR şi metotrexat, faţă de monoterapia cu LIFMIOR sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, după 24 de luni. În mod similar, avantaje semnificative furnizate de monoterapia cu LIFMIOR faţă de monoterapia cu metotrexat au fost observate, de asemenea, după 24 de luni.

În cadrul unei analize în care toţi pacienţii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost consideraţi ca înregistrând o agravare a bolii, procentul de pacienţi la care nu s-a constatat o agravare a bolii (modificarea TSS ≤ 0,5) la 24 de luni a fost mai mare în grupul tratat cu LIFMIOR în asociere cu metotrexat decât în grupurile tratate cu LIFMIOR sau cu metotrexat în monoterapie (62%, 50%, respectiv 36%; p<0,05). Diferenţa dintre grupul tratat cu LIFMIOR în monoterapie şi grupul tratat cu metotrexat în monoterapie a fost, de asemenea, semnificativă (p<0,05). În rândul pacienţilor care au încheiat perioada completă, de 24 de luni de tratament, în cadrul studiului, proporţia celor care nu au înregistrat o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%.

Siguranţa şi eficacitatea dozei de 50 mg de LIFMIOR (două injecţii s.c. de câte 25 mg), administrată o dată pe săptămână, au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de pacienţi cu PR activă. În acest studiu, la 53 de pacienţi s-a administrat placebo, 214 pacienţi au fost trataţi cu LIFMIOR în doză de 50 mg o dată pe săptămână şi 153 de pacienţi au fost trataţi cu LIFMIOR în doză de 25 mg de două ori pe săptămână. Profilele de siguranţă şi eficacitate ale cele două regimuri de tratament cu LIFMIOR au fost comparabile, în săptămâna 8, din punct de vedere al efectelor şi cel al semnelor şi simptomelor PR; datele obţinute în săptămâna 16 nu au indicat o situaţie de comparabilitate (non-inferioritate) între cele două regimuri terapeutice. S-a constatat că o singură injecţie de 50 mg/ml cu LIFMIOR prezintă bioechivalenţă cu două injecţii simultane de 25 mg/ml.

Pacienţi adulţi cu artrită psoriazică

Eficacitatea LIFMIOR a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 205 pacienţi cu artrită psoriazică. Pacienţii aveau vârste cuprinse între 18 şi 70 de ani şi sufereau de artrită psoriazică activă ( 3 articulaţii tumefiate şi 3 articulaţii sensibile), în cel puţin

una din următoarele forme: (1) interesare distală interfalangiană (DIF); (2) artrită poliarticulară (absenţa nodulilor reumatoizi şi prezenţa psoriazisului); (3) artrită mutilantă; (4) artrită psoriazică asimetrică; sau (5) anchiloză spondiliformă. Pacienţii prezentau, de asemenea, psoriazis în plăci, cu o leziune-ţintă minimă de 2 cm în diametru. Pacienţii au fost trataţi anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), şi corticosteroizi (24%). Pacienţii aflaţi pe tratament cu metotrexat (administrat în mod stabil timp de 2 luni) şi-au putut continua tratamentul cu o doză stabilă de 25 mg pe săptămână de metotrexat. Au fost administrate doze de 25 mg de LIFMIOR (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienţii cu poliartrită reumatoidă) sau placebo, subcutanat, de două ori pe săptămână timp de 6 luni. La sfârşitul studiului dublu-orb, pacienţii au putut intra într-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o durată totală de până la 2 ani.

Răspunsurile clinice au fost exprimate sub formă de procente din pacienţii care au obţinut răspunsurile ACR 20, 50, şi 70, precum şi procente de îmbunătăţire în ceea ce priveşte criteriile de răspuns în artrita psoriazică (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt în tabelul de mai jos.

Răspunsurile pacienţilor cu artrită psoriazică în cadrul unui studiu controlat cu placebo

 

Procentaj de pacienţi

 

Placebo

LIFMIORa

Răspuns în artrita psoriazică

n = 104

n = 101

ACR 20

 

59b

Luna 3

Luna 6

50b

ACR 50

 

38b

Luna 3

Luna 6

37b

ACR 70

 

11b

Luna 3

Luna 6

9c

CRAP

 

72b

Luna 3

Luna 6

70b

a:25 mg LIFMIOR s.c., de două ori pe săptămână

b:p < 0,001, LIFMIOR vs. placebo

c:p < 0,01, LIFMIOR vs. Placebo

În rândul pacienţilor cu artrită psoriazică aflaţi pe tratament cu LIFMIOR răspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (4 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 6 luni de tratament. LIFMIOR s-a dovedit superior faţă de placebo, în mod semnificativ, la toate criteriile de măsurare a activităţii bolii (p < 0,001), iar răspunsurile obţinute cu sau fără tratament concomitent cu metotrexat au fost similare. Calitatea vieţii la pacienţii cu artrită psoriazică a fost evaluată la fiecare moment de referinţă, utilizând indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ îmbunătăţit, în toate momentele de referinţă, la pacienţii trataţi cu LIFMIOR în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat placebo (p < 0,001).

Modificările radiografice au fost evaluate în studiul privind artrita psoriazică. S-au efectuat radiografii ale mâinilor şi zonelor carpiene la momentul iniţial şi după 6, 12 şi 24 de luni. Scorul total Sharp (TSS) după 12 luni este prezentat în tabelul de mai jos. Într-o analiză în care s-a considerat că toţi pacienţii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienţilor fără progresie (modificarea TSS 0,5) după 12 luni a fost mai mare în grupul la care s-a administrat LIFMIOR comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p ≤ 0,001). Efectul LIFMIOR asupra progresiei radiografice a fost menţinut la pacienţii care au continuat

tratamentul în timpul celui de-al doilea an. S-a observat încetinirea distrugerii articulare periferice la pacienţii cu implicare poliarticulară simetrică.

Modificarea medie anuală (ES) de la valoarea iniţială în scorul total Sharp

 

Placebo

Etanercept

Timp

(n = 104)

(n = 101)

Luna 12

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

ES = eroare standard. a. p = 0,0001.

Tratamentul cu LIFMIOR a produs o îmbunătăţire a funcţiei fizice în timpul perioadei în regim dublu- orb şi acest efect benefic s-a menţinut în timpul expunerii pe termen lung, de până la 2 ani.

Există dovezi insuficiente privind eficacitatea LIFMIOR la pacienţii cu artropatii de tipul spondilitei anchilozante şi artritei psoriazice mutilante, datorită numărului mic de pacienţi studiaţi.

Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu artrită psoriazică la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dată pe săptămână. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singură doză pe săptămână la această populaţie de pacienţi se bazează pe datele furnizate de studiile la pacienţii cu spondilită anchilozantă.

Pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă

Eficacitatea LIFMIOR în tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluată în cadrul a 3 studii randomizate în regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de LIFMIOR, administrată de două ori săptămână, cu placebo. Numărul total de pacienţi înrolaţi a fost de 401, dintre care 203 au fost trataţi cu LIFMIOR. Cel mai mare dintre aceste studii clinice (n= 277) a înrolat pacienţi cu vârste cuprinse între 18 şi 70 de ani, care aveau spondilită anchilozantă activă, definită pe scala vizuală analogică (SVA) prin scoruri 30 pentru media duratei şi intensităţii redorii matinale, plus scoruri SVA 30 pentru cel puţin 2 din următorii 3 parametri: evaluarea globală a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturnă de spate şi durerea totală de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcţional Bath pentru spondilita anchilozantă (BASFI). Pacienţii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi şi-au putut continua aceste tratamente, în doze stabile. Pacienţii cu anchiloză completă a coloanei vertebrale nu au fost incluşi în studiu. Au fost administrate doze de

25 mg de LIFMIOR (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienţii cu poliartrită reumatoidă) sau placebo, subcutanat, de două ori pe săptămână timp de 6 luni, la 138 de pacienţi.

Măsura principală a eficacităţii (ASAS 20) a fost o îmbunătăţire de 20% la cel puţin 3 din cele

4 domenii de evaluare în spondilita anchilozantă (ASAS) (evaluarea globală a pacientului, durerea de spate, BASFI şi inflamaţia), împreună cu absenţa deteriorării pe domeniul rămas. Răspunsurile ASAS 50 şi 70 au utilizat aceleaşi criterii, cu o îmbunătăţire de 50%, respectiv 70%.

În comparaţie cu placebo, tratamentul cu LIFMIOR a condus la îmbunătăţiri semnificative ale ASAS 20, ASAS 50 şi ASAS 70, începând de la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului.

Răspunsurile pacienţilor cu spondilită anchilozantă în cadrul unui studiu controlat cu placebo

 

Procentaj de pacienţi

 

Placebo

LIFMIOR

Răspuns în spondilita

N = 139

N = 138

anchilozantă

 

 

ASAS 20

 

 

2 săptămâni

46a

3 luni

60a

6 luni

58a

ASAS 50

 

 

2 săptămâni

24a

3 luni

45a

6 luni

42a

ASAS 70:

 

 

2 săptămâni

12b

3 luni

29b

6 luni

28b

a:p<0,001, LIFMIOR vs. Placebo

b:p = 0,002, LIFMIOR vs. Placebo

În rândul pacienţilor cu spondilită anchilozantă aflaţi pe tratament cu LIFMIOR, răspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (2 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 6 luni de tratament. Răspunsurile au fost similare în cazul pacienţilor care au primit şi al celor care nu au primit, în momentul iniţial, tratamente asociate.

Rezultate similare au fost obţinute în urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante.

Într-un al patrulea studiu a fost evaluată siguranţa şi eficacitatea dozei de 50 mg de LIFMIOR (două injecţii s.c. de câte 25 mg) administrată o dată pe săptămână, în comparaţie cu doza de 25 mg de LIFMIOR administrată de două ori pe săptămână în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 356 de pacienţi cu spondilită anchilozantă. Profilele de siguranţă şi eficacitate ale regimurilor de tratament cu 50 mg o dată pe săptămână şi 25 mg de două ori pe săptămână au fost similare.

Pacienţi adulţi cu spondilartrită axială fără semne radiologice

Eficacitatea LIFMIOR în tratarea pacienţilor cu spondilartrită axială fără semne radiologice (nr- AxSpa) a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, timp de 12 săptămâni, în regim dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 215 pacienţi adulţi (populaţie în intenţie de tratament modificată) cu nr-AxSpa activă (cu vârsta între 18 şi 49 de ani), definiţi ca pacienţii care îndeplinesc criteriile de clasificare ASAS de spondilartrită axială, dar nu şi criteriile modificate New York pentru SA. De asemenea, a fost necesar ca pacienţii să prezinte un răspuns inadecvat sau o intoleranţă la două sau mai multe AINS. În perioada de regim dublu-orb a studiului, pacienţilor li s-a administrat săptămânal LIFMIOR 50 mg sau placebo, timp de 12 săptămâni. Măsura principală a eficacităţii (ASAS 40) a fost o îmbunătăţire cu 40% a cel puţin trei din cele patru domenii de evaluare ASAS, împreună cu absenţa deteriorării pentru domeniul rămas. Perioada de regim dublu-orb a fost urmată de o perioadă de studiu deschis, în decursul căreia tuturor pacienţilor li s-a administrat săptămânal LIFMIOR 50 mg, timp de încă 92 de săptămâni. Au fost realizate evaluări RMN ale articulaţiei sacroiliace şi ale coloanei vertebrale pentru a evalua inflamaţia în momentul iniţial şi în săptămânile 12 şi 104.

În comparaţie cu placebo, tratamentul cu LIFMIOR a condus la îmbunătăţiri semnificative statistic ale ASAS 40, ASAS 20 şi ASAS 5/6. O îmbunătăţire semnificativă a fost observată, de asemenea, în cazul remisiei parţiale ASAS şi BASDAI 50. Rezultatele din săptămâna 12 sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Eficacitatea răspunsului în cadrul studiului nr-AxSpa controlat cu placebo: Procentaj de pacienţi care au atins obiectivele finale

Răspunsurile clinice în perioada dublu-

Placebo

LIFMIOR

oarbă a studiului, în săptămâna 12

N=106 până la 109*

N=103 până la 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

Remisie parţială ASAS

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Unii pacienţi nu au oferit informaţii complete pentru fiecare obiectiv final **ASAS=Evaluări recomandate de Societatea Internaţională de Spondilartrită

***Indicele Bath de activitate a bolii în spondilita anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

a: p<0,001, b:<0,01, respectiv c:<0,05, între LIFMIOR şi placebo

În săptămâna 12, s-a constatat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorului SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pentru articulaţia sacroiliacă (ASI), măsurat prin RMN la pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR. Modificarea medie ajustată faţă de momentul iniţial a fost 3,8 în cazul pacienţilor trataţi cu LIFMIOR (n=95) versus 0,8 în cazul pacienţilor trataţi cu placebo (n=105) (p<0,001). În săptămâna 104, modificarea medie ajustată faţă de momentul iniţial în scorul SPARCC măsurat prin RMN pentru toţi subiecţii trataţi cu LIFMIOR a fost 4,64 pentru ASI (n=153) şi 1,40 pentru coloana vertebrală (n=154).

LIFMIOR a demonstrat o îmbunătăţire mai mare, semnificativă statistic, de la momentul iniţial până în săptămâna 12, în comparaţie cu placebo, la majoritatea evaluărilor legate de calitatea vieţii în ceea ce priveşte starea de sănătate şi funcţia fizică, inclusiv în scorurile BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index – Indicele funcţional în spondilita anchilozantă Bath), EuroQol 5D Overall Health State Score (Scorul global al stării de sănătate EuroQol 5D) şi SF-36 Physical Component Score (Scorul componentei fizice SF-36).

Răspunsurile clinice la pacienţii din studiul nr-AxSpa cărora li s-a administrat LIFMIOR au fost evidente în momentul primei vizite (la 2 săptămâni) şi s-au menţinut pe parcursul celor 2 ani de tratament. Îmbunătăţirile în ceea ce priveşte calitatea vieții asociată stării de sănătate, respectiv funcţia fizică s-au menţinut, de asemenea, pe parcursul celor 2 ani de tratament. Datele obţinute pe parcursul celor 2 ani nu au furnizat rezultate noi privind siguranţa. În săptămâna 104, 8 subiecţi au progresat până la un scor de grad 2 bilateral la radiografia coloanei vertebrale conform gradului radiologic modificat New York, indicativ pentru spondilartropatia axială.

Pacienţi adulţi cu psoriazis în plăci

Recomandările de utilizare terapeutică ale LIFMIOR la pacienţi sunt date la pct. 4.1. Acei pacienţi din populaţia-ţintă care „au înregistrat un eşec de tratament” sunt definiţi printr-un răspuns insuficient (PASI<50 sau PGA mai puţin decât bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, în condiţiile în care au primit un tratament în doză adecvată pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea răspunsului cu cel puţin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, după disponibilităţi.

Nu a fost evaluată eficacitatea LIFMIOR faţă de alte tratamente sistemice la pacienţii cu psoriazis în stadii moderate până la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) în cadrul unor studii care să compare direct LIFMIOR cu alte tratamente sistemice. În schimb, a fost evaluată siguranţa şi eficacitatea LIFMIOR în cadrul a patru studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal de eficacitate în toate cele patru studii a constat în proporţia de pacienţi din fiecare grup de tratament care au obţinut PASI 75 (adică o îmbunătăţire de cel puţin 75% a Psoriasis Area and Severity Index - aria cutanată afectată de psoriazis şi indicele de severitate - faţă de momentul iniţial), după 12 săptămâni.

Primul studiu a fost un studiu de fază 2 la pacienţi cu psoriazis în plăci activ dar stabil din punct de vedere clinic, care interesa 10% din suprafaţa corporală şi care aveau vârste 18 ani. O sută

doisprezece (112) pacienţi au fost randomizaţi pentru a primi o doză de 25 mg de LIFMIOR (n=57) sau placebo (n=55), de două ori pe săptămână timp de 24 de săptămâni.

Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacienţi cu psoriazis în plăci utilizând aceleaşi criterii de includere ca şi primul studiu, dar cu adăugarea, la selecţie, a criteriului unei zone minime interesate de psoriazis şi a unui index de severitate (PASI) de 10. LIFMIOR a fost administrat în doze de 25 mg o dată pe săptămână, 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg de două ori pe săptămână, timp de 6 luni consecutive. Pe timpul primelor 12 săptămâni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienţilor li s-a administrat placebo sau una din cele trei doze de LIFMIOR de mai sus. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii din grupul tratat cu placebo au început tratamentul, în regim orb, cu LIFMIOR (25 mg de două ori pe săptămână); pacienţii din grupurile cu tratament activ şi-au continuat tratamentul până în săptămâna 24, la doza care le-a fost atribuită iniţial prin randomizare.

Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacienţi, având aceleaşi criterii de includere ca şi cel de-al doilea studiu. Pacienţii incluşi în acest studiu au primit o doză de 25 mg sau 50 mg de LIFMIOR sau placebo, de două ori pe săptămână timp de 12 săptămâni, apoi toţi pacienţii au primit un tratament în regim deschis cu 25 mg de LIFMIOR, de două ori pe săptămână, pentru încă 24 de săptămâni.

Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacienţi, având criterii de includere similare cu studiile al doilea şi al treilea. Pacienţilor incluşi în acest studiu li s-a administrat o doză de 50 mg de LIFMIOR sau placebo, o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni, apoi tuturor pacienţilor li s-a administrat un tratament în regim deschis cu 50 mg de LIFMIOR, o dată pe săptămână, pentru încă 12 săptămâni.

În primul studiu, în grupul tratat cu LIFMIOR s-a înregistrat o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi cu un răspuns PASI 75 în săptămâna 12 (30%) faţă de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). După 24 de săptămâni, 56% dintre pacienţii din grupul tratat cu LIFMIOR au obţinut PASI 75, faţă de 5% pacienţii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obţinute în cel de-al doilea, al treilea şi al patrulea studiu sunt prezentate mai jos.

Răspunsurile pacienţilor cu psoriazis în studiile 2, 3 şi 4

 

---------------------Studiul 2--------------

--------------Studiul 3-----

----------------Studiul 4-----

 

 

 

----

 

 

 

------

 

 

--------

 

 

 

----------LIFMIOR---------

 

--------

 

-------

 

 

 

 

 

 

 

LIFMIOR-------

 

LIFMIOR------

 

 

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

 

 

 

 

 

 

de 2

de 2

 

1 dată

1 dată

 

 

25 mg de 2

50 mg de 2

 

ori pe

ori pe

 

pe

pe

 

Placebo

ori pe săpt.

ori pe săpt.

Placebo

săpt.

săpt.

Placebo

săpt.

săpt.

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n =

n =

n = 46

n = 96

n = 90

 

săpt.

săpt.

săpt.

săpt.

săpt.

Răspuns

săpt.

săpt.

săpt.

săpt.

săpt.

săpt.

24a

(%)

 

24a

24a

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fără

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leziuni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aparente

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sau

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aproape

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fără

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leziuni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aparente

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 comparativ cu placebo

a.Nu au fost făcute comparaţii statistice cu placebo în săptămâna 24 în studiile 2 şi 4 deoarece grupul tratat iniţial cu placebo a primit LIFMIOR 25 mg, de două ori pe săptămână, sau 50 mg, o dată pe săptămână, din săptămâna 13 până în săptămâna 24.

b.„Dermatologist Static Global Assessment”. Fără leziuni aparente sau aproape fără leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scală de la 0 la 5.

În rândul pacienţilor cu psoriazis în plăci aflaţi pe tratament cu LIFMIOR, răspunsurile clinice semnificative în comparaţie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 24 de săptămâni de tratament.

În cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevăzut şi o perioadă de întrerupere a medicaţiei, în care pacienţii care au obţinut îmbunătăţiri ale PASI de cel puţin 50% în săptămâna 24 au întrerupt administrarea tratamentului. De asemenea, pacienţii care nu se mai aflau sub tratament au fost monitorizaţi pentru apariţia episoadelor de rebound (PASI 150% faţă de momentul iniţial) şi pentru stabilirea intervalului de timp până la recidivă (definită ca pierderea a cel puţin jumătate din îmbunătăţirea obţinută între momentul iniţial şi săptămâna 24). În timpul perioadei de întrerupere a medicaţiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare mediană a timpului până la recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost înregistrate fenomene de rebound şi nici evenimente adverse grave legate de psoriazis. Dovezile adunate tind să indice ca benefică reluarea tratamentului cu LIFMIOR la pacienţii care au răspuns iniţial la tratament.

În cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienţilor (77%), care au fost iniţial atribuiţi prin randomizare pentru doza de 50 mg de LIFMIOR de două ori pe săptămână, şi la care, în săptămâna 12, s-a operat o micşorare a dozei la 25 mg de două ori pe săptămână, au menţinut un răspuns PASI 75 până în săptămâna 36. La pacienţii care au primit doza de 25 mg de două ori pe săptămână pe întreaga durată a studiului, răspunsul PASI 75 a continuat să se îmbunătăţească între săptămânile 12 şi 36.

În cel de-al patrulea studiu, în grupul tratat cu LIFMIOR s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi cu PASI 75 în săptămâna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Pentru pacienţii cărora li s-au administrat 50 mg o dată pe săptămână pe parcursul studiului, eficacitatea răspunsurilor a continuat să se îmbunătăţească, o proporţie de 71% ajungând la PASI 75 în săptămâna 24.

În studiile deschise pe termen lung (până la 34 luni) în care LIFMIOR a fost administrat fără întrerupere, răspunsurile clinice au fost constante şi siguranţa a fost comparabilă cu studiile pe termen scurt.

O analiză a datelor studiilor clinice nu a evidenţiat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea permite medicilor clinicieni să selecteze cea mai adecvată opţiune de dozaj (intermitent sau continuu). Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului şi necesităţile individuale ale pacientului.

Anticorpi împotriva LIFMIOR

În serul câtorva subiecţi trataţi cu etanercept au fost detectaţi anticorpi la etanercept. Toţi aceşti anticorpi au fost non-neutralizanţi, iar prezenţa lor a fost în general tranzitorie. Nu pare să existe nicio corelaţie între dezvoltarea de anticorpi şi răspunsul clinic sau evenimentele adverse.

La subiecţii trataţi cu doze aprobate de etanercept în studii clinice cu durata de până la 12 luni, frecvenţele de apariţie cumulate ale anticorpilor anti-etanercept au fost de aproximativ 6% la subiecţii cu poliartrită reumatoidă, 7,5% la subiecţii cu artrită psoriazică, 2% la subiecţii cu spondilită anchilozantă, 7% la subiecţii cu psoriazis, 9,7% dintre subiecţii copii şi adolescenţi cu psoriazis şi 4,8% la subiecţii cu artrită juvenilă idiopatică.

Proporţia subiecţilor care au dezvoltat anticorpi la etanercept în studiile cu durată mai lungă (de până la 3,5 ani) creşte în timp, conform aşteptărilor. Cu toate acestea, datorită naturii lor tranzitorii,

incidenţa anticorpilor detectaţi la fiecare punct de evaluare a fost, în mod tipic, mai mică de 7% la subiecţii cu poliartrită reumatoidă şi subiecţii cu psoriazis.

Într-un studiu de lungă durată privind psoriazisul, în care pacienţilor li s-au administrat 50 mg de două ori pe săptămână, timp de 96 de săptămâni, incidenţa anticorpilor constatată la fiecare punct de evaluare a fost de până la aproximativ 9%.

Copii şi adolescenţi

Pacienţi copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică

Siguranţa şi eficacitatea LIFMIOR au fost evaluate în cadrul unui studiu efectuat în două părţi, la 69 de copii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, care prezentau diverse subtipuri clinice de instalare a artritei juvenile idiopatice (poliartrită, pauciartrită, instalare sistemică). Au fost înrolaţi pacienţi cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară în stadiu moderat până la sever, refractari la tratamentul cu metotrexat sau care prezentau intoleranţă faţă de acesta; pacienţilor le-a fost menţinut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator nesteroidian în doză stabilă şi/sau prednison (< 0,2 mg/kg şi zi sau 10 mg maximum). În prima parte toţi pacienţii au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doză) de LIFMIOR pe cale subcutanată, de două ori pe săptămână. În cea de-a doua parte, pacienţii care au prezentat un răspuns clinic în ziua 90 au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu LIFMIOR sau a primi placebo timp de patru luni, şi au fost evaluaţi pentru detectarea episoadelor de recurenţă. Răspunsurile au fost măsurate prin utilizarea ACR Pedi 30, definit ca 30% îmbunătăţire în cel puţin trei din şase şi 30% agravare în nu mai mult de unul din şase criterii de bază pentru evaluarea ARJ, acestea incluzând numărul articulaţiilor active, limitarea mişcării, evaluările globale efectuate de medic şi pacient/părinte, evaluarea funcţională şi viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurenţele bolii au fost definite ca30% agravare în trei din şase criterii de bază pentru evaluarea ARJ şi 30% îmbunătăţire în cel mult unul din cele şase criterii de bază pentru evaluarea ARJ şi minimum două articulaţii active.

În prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacienţi au prezentat un răspuns clinic şi au fost incluşi în partea a doua a studiului. În cea de-a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacienţi care au rămas pe tratamentul cu LIFMIOR au înregistrat o recurenţă a bolii, în comparaţie cu 20 din 26 (77%) de pacienţi cărora li s-a administrat placebo (p=0,007). De la începerea celei de-a doua părţi a studiului, valoarea mediană a intervalului de timp până la recurenţa bolii a fost de 116 zile pentru pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR şi de 28 de zile pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În rândul pacienţilor care au prezentat un răspuns clinic după 90 de zile şi au fost incluşi în partea a doua a studiului, unii dintre cei cărora li s-a administrat LIFMIOR au continuat să înregistreze ameliorări din luna a 3-a până în luna a 7-a, în timp ce aceia cărora li s-a administrat placebo nu au înregistrat ameliorări.

Într-un studiu de extensie, deschis, pentru evaluarea siguranţei, 58 pacienţi copii şi adolescenţi din studiul de mai sus (de la vârsta de 4 ani la momentul înrolării în studiu) au continuat să utilizeze LIFMIOR pe o perioadă de până la 10 ani. Proporţia evenimentelor adverse grave şi a infecţiilor grave nu a crescut cu expunerea pe termen lung.

Siguranţa pe termen lung a tratamentului cu LIFMIOR în monoterapie (n=103), LIFMIOR plus metotrexat (n=294) sau metotrexat în monoterapie (n=197) a fost evaluată timp de până la 3 ani, într- un registru cu 594 copii cu vârsta între 2 şi 18 ani cu artrită juvenilă idiopatică, dintre care 39 aveau vârsta între 2 şi 3 ani. În general, infecţiile au fost mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu etanercept comparativ cu metotrexat în monoterapie (3,8 faţă de 2%), iar infecţiile asociate cu utilizarea etanercept au fost de natură mai severă.

Într-un alt studiu deschis, cu un singur braţ, 60 pacienţi cu oligoartrită extinsă (15 pacienţi cu vârsta între 2 şi 4 ani, 23 pacienţi cu vârsta între 5 şi 11 ani şi 22 pacienţi cu vârsta între 12 şi 17 ani), 38 pacienţi cu artrită asociată entezitei (cu vârsta între 12 şi 17 ani) şi 29 pacienţi cu artrită psoriazică (cu vârsta între 12 şi 17 ani) au fost trataţi cu LIFMIOR, în doză de 0,8 mg/kg (până la maximum 50 mg pe doză), administrat săptămânal, timp de 12 săptămâni. În fiecare din subtipurile AJI, majoritatea pacienţilor au îndeplinit criteriile ACR Pedi 30 şi au demonstrat îmbunătăţire clinică în criteriile finale

secundare cum sunt numărul articulaţiilor dureroase şi evaluarea globală efectuată de medic. Profilul de siguranţă a fost consistent cu cel observat în alte studii pentru AJI.

Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică în scopul evaluării efectelor tratamentului neîntrerupt cu LIFMIOR la pacienţii care nu au prezentat un răspuns la 3 luni de la iniţierea tratamentului cu LIFMIOR. Suplimentar, nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectelor întreruperii sau reducerii dozei recomandate de LIFMIOR după utilizarea sa pe termen lung la pacienţi cu AJI.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci

Eficacitatea LIFMIOR a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 211 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, cu psoriazis în plăci în formă moderată sau severă (definită printr-un scor sPGA ≥ 3, cu o implicare ≥ 10% din SC şi cu PASI ≥ 12). Pacienţii eligibili primiseră în trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat controlaţi prin tratament topic.

Pacienţilor li s-a administrat LIFMIOR 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo o dată pe săptămână, timp de 12 săptămâni. În săptămâna 12, numărul pacienţilor care au înregistrat răspunsuri pozitive din punct de vedere al eficacităţii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare în cazul celor care au fost randomizaţi pentru a li se administra LIFMIOR decât în cazul celor care au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo.

Rezultatele la 12 săptămâni la copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci

 

LIFMIOR

 

 

0,8 mg/kg o dată pe

 

 

săptămână

Placebo

 

(N = 106)

(N = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

sPGA „fără leziuni aparente” sau „cu

56 (53%)a

14 (13%)

leziuni aparente minime”, n (%)

 

 

Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment. a. p < 0,0001 comparativ cu placebo.

După perioada de 12 săptămâni de tratament în regim dublu-orb, tuturor pacienţilor li s-a administrat LIFMIOR 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dată pe săptămână timp de încă 24 de săptămâni. Răspunsurile observate în timpul perioadei de studiu în regim deschis au fost similare cu cele observate în perioada de studiu în regim dublu-orb.

În cursul unei perioade de oprire randomizată a tratamentului, au suferit o recădere a bolii (pierderea răspunsului PASI 75) un număr semnificativ mai mare dintre pacienţii care au fost re-randomizaţi pentru a li se administra placebo decât dintre cei care au fost re-randomizaţi pentru a li se administra LIFMIOR. Prin continuarea tratamentului, răspunsurile au fost menţinute timp de 48 de săptămâni.

Eficienţa şi siguranţa pe termen lung a administrării LIFMIOR 0,8 mg/kg (până la 50 mg) o dată pe săptămână a fost evaluată într-un studiu de extensie, deschis, la 181 subiecţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci, până la 2 ani după cele 48 de săptămâni ale studiului discutat mai sus. Experienţa pe termen lung cu LIFMIOR a fost, în general, comparabilă cu studiul original de 48 de săptămâni şi nu a demonstrat niciun rezultat nou privind siguranţa.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbenţi şi enzime (ELISA), care pot detecta produşii de degradare reactivi la ELISA, precum şi compusul de origine.

Absorbţie

Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectării subcutanate, atingând o concentraţie maximă după aproximativ 48 de ore după administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolută este de 76%. Este de aşteptat ca, în condiţiile administrării a două doze săptămânale, concentraţiile stabile să fie de aproximativ două ori mai mari decât cele observate în urma dozelor unice. După o injecţie subcutanată unică de 25 mg de LIFMIOR, valoarea medie a concentraţiei serice maxime observate la voluntarii sănătoşi a fost de 1,65 0,66 g/ml, cu o valoare a ariei de sub curbă de 235 96,6 g hr/ml.

La starea de echilibru, la pacienţii cu PR trataţi, profilele concentraţiei plasmatice medii au fost Cmax

de 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, şi ASC parţială de 297 mgh/l vs. 316 mgh/l pentru 50 mg LIFMIOR administrat o dată pe săptămână (n=21) vs. 25 mg LIFMIOR administrat de

două ori pe săptămână (n=16), respectiv. În cadrul unui studiu deschis, cu doză unică, încrucişat, cu administrarea a două tratamente, efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea unei singure injecţii de 50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalentă cu administrarea a două injecţii simultane de 25 mg/ml.

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu spondilită anchilozantă, valorile ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 μg h/ml şi 474 μg h/ml pentru 50 mg LIFMIOR administrat o dată pe săptămână (n = 154) şi, respectiv, 25 mg administrat de două ori pe săptămână (n = 148).

Distribuţie

Graficul concentraţiei în funcţie de timp, în cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponenţiale. Volumul de distribuţie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de 10,4 l.

Eliminare

Epurarea etanerceptului din organism este lentă. Timpul de înjumătăţire este lung, de aproximativ 70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, o valoare puţin mai mică decât cea de 0,11 l/h observată la voluntarii sănătoşi. În plus, datele farmacocinetice ale LIFMIOR la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, la cei cu spondilită anchilozantă şi la cei cu psoriazis în plăci sunt similare.

Nu există nicio diferenţă farmacocinetică evidentă între sexe.

Linearitate

Proporţionalitatea cu dozele nu a fost evaluată în mod special, dar nu există o saturare evidentă a clearance-ului în intervalul de doze.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Cu toate că la pacienţii şi voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost constatată eliminarea de material radioactiv prin urină, nu au fost observate concentraţii crescute de etanercept la pacienţii cu insuficienţă renală acută. Prezenţa insuficienţei renale nu solicită o modificare a dozelor.

Insuficienţă hepatică

Nu au fost observate concentraţii crescute de etanercept la pacienţii cu insuficienţă hepatică acută. Prezenţa insuficienţei hepatice nu solicită o modificare a dozelor.

Vârstnici

Rolul jucat de vârsta înaintată a fost studiat în cadrul analizei farmacocinetice populaţionale privind concentraţiile serice ale etanerceptului. Estimările de clearance şi volum la pacienţii cu vârste cuprinse între 65 şi 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienţilor cu vârste mai mici de 65 de ani.

Copii şi adolescenţi

Pacienţi copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică

În cadrul unui studiu privind tratamentul cu LIFMIOR al artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară, 69 de pacienţi (cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani) au primit 0,4 mg LIFMIOR/kg, de două ori pe săptămână timp de trei luni. Profilele concentraţiei serice au fost similare cu cele observate la pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă. Copiii cu vârstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redusă a clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea în funcţie de greutate), faţă de copiii cu vârste mai mari (12 ani) şi de adulţi. Simularea dozării sugerează faptul că, în timp ce copiii de vârste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentraţii serice apropiate de cele de la adulţi, copiii de vârste mai mici vor prezenta concentraţii semnificativ mai mici.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci

Pacienţilor copii şi adolescenţi cu psoriazis (cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani) li s-au administrat

0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg pe săptămână) etanercept o dată pe săptămână timp de până la 48 de săptămâni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraţiilor serice au variat între 1,6 şi 2,1 mcg/ml în săptămânile 12, 24 şi 48. Aceste valori medii ale concentraţiilor la pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraţiilor observate la pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă (tratată cu 0,4 mg/kg etanercept de două ori pe săptămână, până la doza maximă de 50 mg pe săptămână). Aceste valori medii ale concentraţiilor au fost similare cu cele constatate la pacienţii adulţi cu psoriazis în plăci, trataţi cu 25 mg etanercept de două ori pe săptămână.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În cadrul studiilor de toxicitate cu LIFMIOR nu au fost evidenţiate limitări ale dozajului impuse de toxicitate şi nici toxicităţi de organ-ţintă. Conform unui set de studii in vitro şi in vivo, LIFMIOR este considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate şi evaluări standard ale fertilităţii şi toxicităţii post-natale cu LIFMIOR, datorită dezvoltării de anticorpi neutralizanţi la rozătoare.

LIFMIOR nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la şoareci sau şobolani în urma unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. LIFMIOR nu a provocat limitări ale dozajului impuse de toxicitate şi nici toxicităţi de organ-ţintă la maimuţele cynomolgus, ca urmare a administrării subcutanate, de două ori pe săptămână, timp de 4 sau 26 de săptămâni consecutive, la o doză (15 mg/kg) care a generat obţinerea unor concentraţii serice determinate prin ASC de 27 de ori mai mare decât cea obţinută la om prin administrarea dozei recomandate de 25 mg.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Zahăr

Clorură de sodiu

Clorhidrat de L-arginină

Fosfat de sodiu monobazic dihidrat

Fosfat de sodiu dibazic dihidrat

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

30 luni.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 C – 8 C).

A nu se congela.

LIFMIOR poate fi păstrat la temperaturi de până la maximum 25 C pentru o singură perioadă de până la patru săptămâni; după care, el nu trebuie păstrat din nou la frigider. Dacă nu este utilizat în decurs de patru săptămâni de la scoaterea din frigider, LIFMIOR trebuie eliminat.

A se păstra stilourile injectoare (pen) preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Stilou injector (pen) preumplut (MYCLIC) care conţine o seringă preumplută cu LIFMIOR. Seringa din interiorul stiloului injector (pen) este fabricată din sticlă transparentă de tip I cu ac din oţel inoxidabil cu diametrul 27, capac din cauciuc pentru ac şi piston din plastic. Capacul fără filet al acului stiloului injector (pen) preumplut conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex). Vezi pct. 4.4.

Cutiile conţin 2, 4 sau 12 stilouri injectoare (pen) preumplute de LIFMIOR cu 2, 4 sau 12 de tampoane cu alcool medicinal. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiuni privind utilizarea şi manipularea

Înainte de injectare, stilourile injectoare (pen) preumplute de LIFMIOR, de unică folosinţă, trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei (aproximativ 15 până la 30 minute). Capacul acului nu trebuie îndepărtat în timpul cât stiloul injector (pen) preumplut este lăsat să ajungă la temperatura camerei. Când se priveşte prin fereastra de inspectare, soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă, incoloră sau de culoare galben deschis şi poate să conţină particule mici de proteine, translucide sau de culoare albă.

La punctul 7 al prospectului, „Utilizarea stiloului injector (pen) preumplut MYCLIC pentru injectarea LIFMIOR”, sunt date instrucţiuni detaliate privind administrarea.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/16/1165/011

EU/1/16/1165/012

EU/1/16/1165/013

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: {ZZ luna AAAA}

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: ZZ luna AAAA

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

LIFMIOR 10 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă de uz pediatric.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine etanercept 10 mg. După reconstituire, soluţia conţine etanercept 10 mg/ml.

Etanercept este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN în cadrul unui sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezintă un dimer al unei proteine chimerice obţinută printr-o metodă de inginerie genetică ce constă în cuplarea domeniului de legare extracelulară al receptorului 2 uman al factorului de necroză tumorală (TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Această componentă Fc conţine regiunea de articulare şi regiunile CH2 şi CH3 ale IgG1, dar nu şi regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conţine 934 de aminoacizi şi are o masă moleculară aparentă de aproximativ 150 de kilodaltoni. Activitatea specifică a etanerceptului este de 1,7 x 106 unităţi/mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă (pulbere pentru injecţie).

Pulberea este de culoare albă. Solventul este un lichid limpede, incolor.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Artrita juvenilă idiopatică

Tratamentul poliartritei (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) şi oligoartritei extinse la copii şi adolescenţi cu vârste peste 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranţă la acest tratament.

Tratamentul artritei psoriazice la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranţă la acest tratament.

Tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranţă la acest tratament.

Utilizarea LIFMIOR la copiii cu vârste mai mici de 2 ani nu a fost studiată.

Psoriazisul în plăci, la copii şi adolescenţi

Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârste peste 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienţii sunt intoleranţi la aceste tratamente.

4.2 Doze şi mod de administrare

Iniţierea şi supravegherea tratamentului cu LIFMIOR vor fi făcute de medici specialişti cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea artritei juvenile idiopatice sau formei de psoriazis în plăci la copii şi adolescenţi. Pacienţilor cărora li se administrează LIFMIOR trebuie să li se furnizeze Cardul de avertizare a pacientului.

Doze

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţa renală şi hepatică

Ajustarea dozei nu este necesară.

Copii şi adolescenţi

Forma farmaceutică cu concentraţia de 10 mg este destinată pacienţilor copii şi adolescenţi, prescrisă în doză de 10 mg sau mai mică. Fiecare flacon de LIFMIOR 10 mg trebuie utilizat o singură dată la un singur pacient, iar cantitatea rămasă în flacon trebuie eliminată.

Artrita juvenilă idiopatică

Doza recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maxim de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecţie subcutanată, cu un interval de 3-4 zile între doze sau 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni.

Nu au fost efectuate studii clinice la copii cu vârsta între 2 şi 3 ani. Cu toate acestea, datele limitate privind siguranţa dintr-un registru de pacienţi sugerează că profilul de siguranţă la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 3 ani este similar cu cel observat la adulţi şi copii cu vârsta peste 4 ani, când li s-a administrat săptămânal o doză de 0,8 mg/kg, subcutanat (vezi pct. 5.1).

În general, nu este aplicabilă utilizarea LIFMIOR la copiii cu vârsta sub 2 ani în indicaţia artrită juvenilă idiopatică.

Psoriazisul în plăci, la copii şi adolescenţi (la pacienţi cu vârste peste 6 ani)

Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg per doză), o dată pe săptămână timp de cel mult 24 de săptămâni. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienţilor care nu prezintă nici un răspuns după 12 săptămâni.

În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu LIFMIOR, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la doza maximă de

50 mg), o dată pe săptămână.

În general, nu este aplicabilă utilizarea LIFMIOR la copii cu vârsta sub 6 ani în indicaţia psoriazis în plăci.

Mod de administrare

LIFMIOR se administrează prin injectare subcutanată. LIFMIOR pulbere pentru soluţie trebuie reconstituit înainte de administrare cu 1 ml solvent (vezi pct. 6.6).

La punctul 7 al prospectului, „Instrucţiuni pentru prepararea şi administrarea injecţiei cu LIFMIOR”, sunt date instrucţiuni detaliate privind prepararea şi administrarea conţinutului reconstituit al flaconului de LIFMIOR.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Sepsis sau risc de sepsis.

Nu trebuie să fie iniţiat un tratament cu LIFMIOR la pacienţii cu infecţii active, inclusiv infecţiile cronice sau localizate.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În scopul îmbunătățirii trasabilității medicamentelor biologice, denumirea comercială și numărul seriei de fabricație a produsului administrat trebuie să fie înregistrat (sau declarat) în mod clar în dosarul pacientului.

Infecţii

Înaintea, în timpul şi după tratamentul cu LIFMIOR, pacienţii trebuie evaluaţi în vederea depistării infecţiilor, luându-se în considerare faptul că timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaţii între 7 şi 300 ore).

În cazul utilizării LIFMIOR au fost raportate infecţii grave, stări de sepsis, tuberculoză şi infecţii oportuniste, incluzând infecţii fungice invazive, listerioză şi legioneloză (vezi pct. 4.8). Aceste infecţii au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi, virusuri şi paraziţi (incluzând protozoare). În unele cazuri, nu au fost identificate anumite infecţii fungice şi alte infecţii oportuniste, ceea ce a condus la întârzierea administrării tratamentului adecvat şi uneori la deces. Când se evaluează pacienţii pentru riscul de apariţie a infecţiilor, trebuie luat în considerare riscul acestora pentru infecţii oportuniste relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice).

Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie în timpul tratamentului cu LIFMIOR trebuie monitorizaţi îndeaproape. În cazul în care pacientul dezvoltă o infecţie gravă, administrarea LIFMIOR trebuie să fie oprită. Siguranţa şi eficacitatea LIFMIOR la pacienţii cu infecţii cronice nu au fost evaluate. Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută atunci când iau în considerare utilizarea LIFMIOR la pacienţii cu istoric de infecţii recurente sau cronice, sau care prezintă stări de fond ce îi pot predispune la infecţii, cum sunt diabetul zaharat în stadiu avansat sau insuficient controlat.

Tuberculoză

La pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR s-au raportat cazuri de tuberculoză activă, incluzând tuberculoză miliară şi tuberculoză cu localizări extra-pulmonare.

Înaintea începerii tratamentului cu LIFMIOR, toţi pacienţii trebuie evaluaţi în vederea depistării atât a tuberculozei active cât şi a celei inactive („latente”). Această evaluare trebuie să includă o anamneză medicală detaliată cu privire la antecedente personale de tuberculoză sau posibile contacte anterioare cu pacienţi cu tuberculoză şi la tratamente imunosupresoare precedente şi/sau curente. La toţi pacienţii trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculină şi radiografia toracică (se pot aplica recomandările locale). Se recomandă ca efectuarea acestor teste să fie înregistrată în Cardul de avertizare a pacientului. Se aminteşte medicilor care prescriu LIFMIOR despre riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculină, în special la pacienţii care au afecţiuni grave sau sunt imunocompromişi.

Tratamentul cu LIFMIOR nu trebuie iniţiat dacă este diagnosticată tuberculoza activă. Dacă este diagnosticată tuberculoza inactivă (latentă), trebuie iniţiat tratamentul tuberculozei latente, prin administrarea terapiei antituberculoase, înaintea începerii tratamentului cu LIFMIOR şi în conformitate cu recomandările locale. În acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu LIFMIOR.

Toţi pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului dacă apar semne sau simptome sugestive de tuberculoză (de exemplu: tuse persistentă, caşexie sau scădere ponderală, subfebrilitate) în timpul sau după tratamentul cu LIFMIOR.

Reactivarea hepatitei B

S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienţii infectaţi anterior cu virusul hepatitic B (VHB) şi cărora li s-au administrat antagonişti de TNF, inclusiv LIFMIOR. Acestea includ raportări ale reactivării hepatitei B la pacienţii care au fost depistaţi anti-HBc pozitivi, dar HBsAg negativi. Pacienţii trebuie testaţi pentru depistarea infecţiei VHB înaintea iniţierii tratamentului cu LIFMIOR. Pacienţilor care au fost depistaţi pozitivi pentru infecţia cu VHB li se recomandă să se adreseze unui medic cu experienţă în tratamentul hepatitei B. Se impune prudenţă când se administrează LIFMIOR la pacienţi infectaţi anterior cu VHB. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi în vederea depistării semnelor şi simptomelor de infecţie activă cu VHB, pe durata tratamentului şi timp de câteva săptămâni după încetarea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate provenite de la pacienţii infectaţi cu VHB şi trataţi cu terapie antivirală în asociere cu terapie cu antagonişti de TNF. La pacienţii care dezvoltă infecţii cu VHB, administrarea LIFMIOR trebuie oprită şi trebuie iniţiată terapia antivirală eficientă, cu tratament de susţinere adecvat.

Agravarea hepatitei C

Au existat raportări privind agravarea hepatitei C la pacienţii cărora li se administrează LIFMIOR. LIFMIOR trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de hepatită C.

Tratamentul asociat cu anakinra

Administrarea concomitentă a LIFMIOR şi anakinra a fost asociată cu un risc crescut de infecţii grave şi de neutropenie, în comparaţie cu tratamentul numai cu LIFMIOR. Această asociere terapeutică nu a prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociată a LIFMIOR şi anakinra nu este recomandată (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Tratamentul asociat cu abatacept

În studii clinice, administrarea concomitentă a abatacept şi LIFMIOR a dus la creşterea incidenţei evenimentelor adverse grave. Această asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Reacţii alergice

Reacţiile alergice asociate administrării LIFMIOR au fost raportate în mod frecvent. Reacţiile alergice au inclus edem angioneurotic şi urticarie; au existat cazuri de reacţii grave. În cazul apariţiei unei reacţii alergice sau anafilactice grave, administrarea LIFMIOR trebuie întreruptă imediat, cu iniţierea unui tratament adecvat.

Imunosupresie

Există posibilitatea ca antagoniştii de TNF, inclusiv LIFMIOR, să afecteze mecanismele de apărare ale gazdei împotriva infecţiilor şi malignităţilor, întrucât TNF mediază reacţia inflamatorie şi modulează răspunsurile imune celulare. În cadrul unui studiu pe 49 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, trataţi cu LIFMIOR, nu a apărut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilităţii întârziate, de diminuare a valorilor de imunoglobulină sau de modificare a numerelor populaţiilor de celule efectoare.

Doi pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică au dezvoltat o infecţie cu varicelă însoţită de semne şi simptome de meningită aseptică, care s-a remis fără sechele. În cazul pacienţilor care au suferit o expunere semnificativă la virusul varicelei trebuie să se întrerupă temporar tratamentul cu LIFMIOR şi trebuie avut în vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulină specifică virusului varicelo-zosterian.

La pacienţii cu imunosupresie nu s-au evaluat siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu LIFMIOR.

Malignităţi şi alte tulburări limfoproliferative

Malignităţi solide şi hematopoietice (cu excepţia cancerelor cutanate)

În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost raportate diverse malignităţi (incluzând carcinoame ale sânului şi pulmonare, precum şi limfoame) (vezi pct. 4.8).

În secţiunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagoniştilor de TNF au fost observate mai multe cazuri de limfom în rândul pacienţilor cărora li s-a administrat antagonist de TNF decât în rândul pacienţilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariţia acestor cazuri a fost rară, iar perioada de urmărire a fost mai scurtă în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo decât în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. În condiţii ulterioare punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri de leucemie la pacienţii trataţi cu antagonişti de TNF. În cazul pacienţilor cu artrită reumatoidă care prezintă o formă prelungită, cu un nivel înalt de activitate al bolii inflamatorii, există un risc fundamental crescut de apariţie a limfoamelor şi leucemiei, ceea ce complică evaluarea riscului.

Pe baza cunoştinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltării de limfoame, leucemie sau alte malignităţi hematopoietice sau solide la pacienţii trataţi cu un antagonist de TNF. Trebuie adoptată o atitudine precaută atunci când se are în vedere instituirea tratamentului cu antagonişti de TNF la pacienţii cu afecţiuni maligne în antecedente sau continuarea acestui tratament la pacienţii care dezvoltă o afecţiune malignă.

În condiţii ulterioare punerii pe piaţă, au fost raportate afecţiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenţi şi adulţi tineri (cu vârste sub 22 ani) trataţi cu antagonişti de TNF (iniţierea tratamentului la vârste ≤ 18 ani), inclusiv LIFMIOR. Aproximativ jumătate din cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au fost reprezentate de diverse afecţiuni maligne şi au inclus afecţiuni maligne rare, asociate de obicei cu imunosupresia. Nu poate fi exclus un anume risc de dezvoltare a afecţiunilor maligne la copiii şi adolescenţii trataţi cu antagonişti de TNF.

Cancere cutanate

Melanomul şi cancerul cutanat, altul decât melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) s-au raportat la pacienţi cărora li s-au administrat antagonişti de TNF, incluzând LIFMIOR. Cu o frecvenţă foarte mică, după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de carcinom cu celule Merkel la pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR. Se recomandă examinarea periodică a pielii la toţi pacienţii, în special la cei care prezintă factori de risc pentru cancerul cutanat.

Asociind rezultatele studiilor clinice controlate s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR, în comparaţie cu pacienţii din grupul de control, în special la pacienţii cu psoriazis.

Vaccinări

Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu LIFMIOR. Nu există date disponibile privind transmiterea secundară a infecţiei prin vaccinuri vii la pacienţii cărora li se administrează LIFMIOR. În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienţi adulţi cu artrită psoriazică, 184 de pacienţi au primit, de asemenea, şi un vaccin multivalent pneumococic polizaharidic, în săptămâna 4. În cadrul acestui studiu, majoritatea pacienţilor cu artrită psoriazică cărora li s-a administrat LIFMIOR au fost capabili să producă un răspuns imunitar eficace, prin intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile în agregat au fost mai scăzute în mod moderat, un număr mic de pacienţi prezentând creşteri ale titrurilor de două ori comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat LIFMIOR. Nu este cunoscută semnificaţia clinică a acestei constatări.

Formarea de autoanticorpi

Tratamentul cu LIFMIOR poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8).

Reacţii hematologice

În cazul pacienţilor trataţi cu LIFMIOR au fost raportate cazuri rare de pancitopenie şi cazuri foarte rare de anemie aplastică, dintre care unele cu sfârşit letal. Se recomandă o atitudine precaută în cazul pacienţilor trataţi cu LIFMIOR care prezintă antecedente de discrazie sanguină. Toţi pacienţii şi părinţii/aparţinătorii legali trebuie să fie avertizaţi asupra faptului că, în cazul în care pacientul dezvoltă semne şi simptome care sugerează o discrazie sanguină sau o infecţie (de exemplu febră persistentă, dureri în gât, echimoze, sângerări, paloare) în timpul tratamentului cu LIFMIOR, trebuie să solicite imediat asistenţă medicală. Acestor pacienţi trebuie să li se facă investigaţii de urgenţă,

incluzând numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine; în cazul în care discrazia sanguină se confirmă, tratamentul cu LIFMIOR trebuie oprit.

Tulburări neurologice

Au existat raportări rare de tulburări ale SNC prin demielinizare, la pacienţii trataţi cu LIFMIOR (vezi pct. 4.8). În plus, au existat raportări foarte rare de polineuropatii demielinizante periferice (incluzând sindromul Guillain-Barré, polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă, polineuropatia demielinizantă şi neuropatia motorie multifocală). Deşi nu au fost efectuate studii clinice pentru evaluarea tratamentului cu LIFMIOR la pacienţii cu scleroză multiplă, studiile clinice efectuate cu alţi antagonişti de TNF la pacienţi cu scleroză multiplă au indicat creşteri ale activităţii bolii. În cazul prescrierii LIFMIOR la pacienţii cu boală demielinizantă pre-existentă sau recentă, precum şi la pacienţii consideraţi ca prezentând un risc crescut de a dezvolta o boală demielinizantă, se recomandă o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu, care să includă o evaluare neurologică.

Tratamentul asociat

În cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, asocierea terapeutică de LIFMIOR şi metotrexat nu a furnizat rezultate neaşteptate privind siguranţa, iar profilul de siguranţă al LIFMIOR atunci când este administrat în asociere cu metotrexatul s-a dovedit similar cu profilele raportate în studiile care au utilizat LIFMIOR şi metotrexat în monoterapie. Sunt în desfăşurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua siguranţa utilizării acestei asocieri. Nu a fost stabilită siguranţa pe termen lung a utilizării LIFMIOR în asociere cu alte medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB).

Nu a fost studiată utilizarea LIFMIOR în asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru tratamentul psoriazisului.

Insuficienţa renală şi hepatică

Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică; experienţa clinică privind aceşti pacienţi este limitată.

Insuficienţa cardiacă congestivă

Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută în cazul utilizării LIFMIOR la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă (ICC). Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de cazuri de agravare a ICC la pacienţi care utilizau LIFMIOR, cu sau fără prezenţa unor factori precipitanţi identificabili. De asemenea, au existat raportări rare (< 0,1%) de apariție a ICC, inclusiv ICC la pacienţii fără boală cardiovasculară pre-existentă cunoscută. Unii dintre aceşti pacienți aveau vârsta sub 50 de ani.

Două studii clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea LIFMIOR în cadrul tratamentului ICC, au fost încheiate precoce datorită lipsei de eficacitate. Deşi nu au o valoare concluzivă, datele furnizate de unul din aceste studii sugerează o posibilă tendinţă către agravarea ICC la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu LIFMIOR.

Hepatita alcoolică

Într-un studiu de fază II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacienţi spitalizaţi cărora li s- a administrat LIFMIOR sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderată până la severă, LIFMIOR nu a fost eficace şi rata mortalităţii la pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR a fost semnificativ mai mare după 6 luni. Prin urmare, LIFMIOR nu trebuie utilizat la pacienţi pentru tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută când utilizează LIFMIOR la pacienţi care au, de asemenea, hepatită alcoolică de intensitate moderată până la severă.

Granulomatoza Wegener

Un studiu controlat cu placebo, în care 89 de pacienţi adulţi au fost trataţi cu LIFMIOR în plus faţă de tratamentul standard (incluzând ciclofosfamidă sau metotrexat, şi glucocorticoizi), cu o durată mediană de 25 de luni, nu a indicat LIFMIOR ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza Wegener. Incidenţa afecţiunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu LIFMIOR decât la cei din grupul de control. LIFMIOR nu este recomandat ca tratament al granulomatozei Wegener.

Hipoglicemia la pacienţii trataţi pentru diabet

Au fost raportate cazuri de hipoglicemie în urma iniţierii tratamentului cu LIFMIOR la pacienţii care primeau medicaţie anti-diabetică, necesitând o reducere a medicaţiei anti-diabetice la unii din aceşti pacienţi.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

În studiile de fază 3 referitoare la poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică şi spondilita anchilozantă, nu au fost observate diferenţe globale în ceea ce priveşte evenimentele adverse, evenimentele adverse grave şi infecţiile grave survenite la pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau mai mare care au primit LIFMIOR, comparativ cu pacienţii mai tineri. Cu toate acestea, trebuie adoptată o atitudine precaută în cazul tratării vârstnicilor şi trebuie acordată o atenţie deosebită în ceea ce priveşte apariţia infecţiilor.

Copii şi adolescenţi

Vaccinări

În măsura posibilului, în cazul copiilor şi adolescenţilor se recomandă actualizarea tuturor imunizărilor, în conformitate cu schemele de imunizare aflate în vigoare, înainte de iniţierea tratamentului cu LIFMIOR (vezi Vaccinări, mai sus).

Boala inflamatorie intestinală (BII) şi uveită la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică (AJI)

Au fost raportate cazuri de BII şi uveită la pacienţi cu AJI aflaţi în tratament cu LIFMIOR (vezi pct. 4.8).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Tratamentul asociat cu anakinra

S-a constatat că pacienţii adulţi trataţi cu LIFMIOR şi anakinra au prezentat o incidenţă mai mare a infecţiilor grave, în comparaţie cu pacienţii trataţi fie cu LIFMIOR, fie cu anakinra, în monoterapie (date istorice).

În plus, în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienţi adulţi cărora li s-a administrat metotrexat ca tratament de fond, pacienţii trataţi cu LIFMIOR şi anakinra au prezentat o incidenţă mai mare a infecţiilor grave (7%) şi a neutropeniei, în comparaţie cu pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Asocierea terapeutică dintre LIFMIOR şi anakinra nu a prezentat un beneficiu clinic crescut şi, prin urmare, nu este recomandată.

Tratamentul asociat cu abatacept

În studii clinice, administrarea concomitentă a abatacept şi LIFMIOR a dus la creşterea incidenţei evenimentelor adverse grave. Această asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Tratamentul asociat cu sulfasalazină

În cadrul unui studiu clinic la pacienţi adulţi cărora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazină, la care s-a asociat tratamentul cu LIFMIOR, pacienţii din grupul care a primit asocierea terapeutică au prezentat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a numărului mediu de leucocite, în comparaţie cu grupurile tratate numai cu LIFMIOR sau numai cu sulfasalazină. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută. Medicii trebuie să dea dovadă de precauţie atunci când iau în considerare terapia asociată cu sulfasalazină.

Non-interacţiuni

În cadrul studiilor clinice nu au fost observate interacţiuni în cazul administrării LIFMIOR împreună cu glucocorticoizi, salicilaţi (cu excepţia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), analgezice sau metotrexat. Pentru indicaţii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4.

În cadrul studiilor cu metotrexat, digoxină sau warfarină, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic, între medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri de contracepţie adecvate pentru a evita sarcina în timpul tratamentului cu LIFMIOR şi în următoarele trei săptămâni după întreruperea tratamentului.

Sarcina

Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la şobolani şi iepuri, nu au evidenţiat niciun efect dăunător asupra fetusului sau şobolanului nou-născut, datorat etanerceptului. Nu s-au efectuat studii privind utilizarea LIFMIOR la femeile gravide. O rată mai mare de apariţie a defectelor congenitale majore s-a observat în cadrul unui studiu observaţional care a comparat sarcinile expuse la etanercept în timpul primului trimestru, cu sarcinile neexpuse la etanercept sau la alţi inhibitori de TNF (raportul cotelor ajustat 2,4, IÎ 95%: 1,0-5,5). Tipurile de defecte congenitale majore au fost similare cu cele raportate cel mai frecvent la populaţia generală şi nu s-a identificat niciun tipar particular al anomaliilor. Nu s-a observat nicio modificare a ratei avorturilor spontane, a copiilor născuţi morţi sau a malformaţiilor minore. LIFMIOR nu este recomandat în timpul sarcinii.

Etanercept traversează placenta şi a fost detectat în serul sugarilor născuţi din paciente tratate cu LIFMIOR în timpul sarcinii. Impactul clinic al acestui fapt nu este cunoscut; totuşi, sugarii pot prezenta un risc crescut de infecţii. În general, nu este recomandată administrarea vaccinurilor cu virusuri vii la sugari timp de 16 săptămâni după ultima doză de LIFMIOR administrată mamei.

Alăptarea

S-a raportat că etanercept este excretat în laptele uman după administrare subcutanată. La femelele de şobolan care alăptau, după administrare subcutanată, etanerceptul a fost excretat în lapte şi a fost detectat în serul puilor alăptaţi. Întrucât imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi excretate în laptele uman, trebuie decis dacă să se întrerupă alăptarea sau să se întrerupă tratamentul cu LIFMIOR luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- şi postnatală a etanerceptului, precum şi efectele acestuia asupra fertilităţii şi performanţei reproductive generale.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Copii şi adolescenţi

Reacţii adverse la pacienţii copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică

În general, evenimentele adverse apărute la pacienţii copii cu artrită juvenilă idiopatică au fost similare, din punct de vedere al frecvenţei de apariţie şi tipului de reacţie, cu cele observate la pacienţii adulţi (vezi mai jos, Reacţii adverse la adulţi). Diferenţele faţă de pacienţii adulţi, împreună cu alte aspecte particulare, sunt discutate în paragrafele de mai jos.

Tipurile de infecţii observate în cadrul studiilor clinice la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică, cu vârste cuprinse între 2 şi 18 ani, au fost, în general, uşoare până la moderate şi concordante cu cele observate în mod obişnuit la populaţia de pacienţi copii din ambulator. Evenimentele adverse grave raportate au inclus varicela însoţită de semne şi simptome de meningită aseptică, care s-a remis fără

sechele (vezi şi pct. 4.4), apendicită, gastroenterită, depresie/tulburări de personalitate, ulcer cutanat, esofagită/gastrită, şoc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum şi infecţii ale ţesuturilor moi şi infecţii ale plăgilor post-operatorii.

În cadrul unui studiu la copii cu artrită juvenilă idiopatică, cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, 43 din cei 69 (62%) de copii au suferit o infecţie pe durata tratamentului cu LIFMIOR, în 3 luni de studiu (prima parte, în regim deschis), iar frecvenţa şi gravitatea infecţiilor a fost similară la cei 58 de pacienţi care au încheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament în regim deschis. Tipurile şi proporţia evenimentelor adverse întâlnite la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică au fost similare cu cele observate în cadrul studiilor cu LIFMIOR la pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, majoritatea fiind uşoare. Au fost raportate câteva reacţii adverse, mai frecvent în rândul celor 69 de pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică cărora li s-a administrat tratament cu LIFMIOR timp de 3 luni, decât în rândul celor 349 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă. Acestea includ cefalee (19% dintre pacienţi,1,7 evenimente per pacient-an), greaţă (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominală (19%, 0,74 evenimente per pacient-an) şi vărsături (13%, 0,74 evenimente per pacient-an).

În cadrul studiilor clinice privind artrita juvenilă idiopatică s-au raportat patru cazuri de sindrom de activare macrofagică.

După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de boală inflamatorie intestinală şi uveită la pacienţi cu AJI aflaţi în tratament cu LIFMIOR, incluzând un număr foarte mic de cazuri cu reacţie pozitivă la readministrare (vezi pct. 4.4).

Reacţii adverse la pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci

În cadrul unui studiu cu durata de 48 de săptămâni, la 211 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, cu psoriazis în plăci, reacţiile adverse raportate au fost similare cu cele observate în studiile anterioare la adulţi cu psoriazis în plăci.

Pacienţi adulţi

Reacţii adverse la adulţi

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse sunt reacţiile la locul de injectare (cum ar fi durerea, tumefierea, pruritul, eritemul şi sângerările la locul injectării), infecţii (cum ar fi infecţii ale tractului respirator superior, bronşită, infecţii ale vezicii urinare şi infecţii cutanate), reacţii alergice, apariţia autoanticorpilor, pruritul şi febra.

De asemenea, au fost raportate reacţii adverse severe în timpul tratamentului cu LIFMIOR. Antagoniştii TNF, cum este LIFMIOR, afectează sistemul imunitar, iar utilizarea lor poate afecta mecanismele de apărare ale organismului împotriva infecţiei şi a cancerului. Infecţiile severe afectează mai puţin de 1 din 100 pacienţi trataţi cu LIFMIOR. Au fost raportate inclusiv infecţii fatale sau care pot pune viaţa în pericol şi septicemie. De asemenea, în timpul utilizării LIFMIOR au fost raportate diferite malignităţi, printre care cancerul de sân, de plămân, cutanat şi ganglionar (limfom).

Reacţii adverse severe hematologice, neurologice şi autoimmune au fost, de asemenea, raportate. Acestea includ şi cazuri rare de pancitopenie şi cazuri foarte rare de anemie aplastică. Reacţii de demielinzare la nivelul sistemului nervos central sau periferic au fost raportate rar şi, respectiv, foarte rar în timpul tratamentului cu LIFMIOR. Au fost raportate cazuri rare de lupus, de afecţiuni asociate cu lupusul şi de vasculită.

Lista în format tabelar a reacţiilor adverse

Lista de reacţii adverse prezentată mai jos se bazează pe experienţa acumulată în cadrul studiilor clinice efectuate la adulţi şi a experienţei ulterioare punerii pe piaţă.

În cadrul grupării pe organe, aparate şi sisteme, reacţiile adverse sunt prezentate conform criteriului frecvenţelor de apariţie (numărul de pacienţi la care se aşteaptă să apară respectiva reacţie adversă), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin

frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Infecţii şi infestări:

 

Foarte frecvente:

Infecţii (incluzând infecţii ale tractului respirator superior, bronşită,

 

cistită, infecţii cutanate)*

Mai puţin frecvente:

Infecţii grave (incluzând pneumonie, celulită, artrită septică, sepsis şi

 

infecţie parazitară)*

Rare:

Tuberculoză, infecţii oportuniste (incluzând infecţii invazive fungice,

 

protozoarice, bacteriene, micobacteriene atipice, virale şi Legionella)*

Cu frecvenţă necunoscută:

Listeria, reactivarea hepatitei B

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi):

Mai puţin frecvente:

Cancere de piele nemelanomatoase* (vezi pct. 4.4)

Rare:

Limfom, melanom (vezi pct. 4.4)

Cu frecvenţă necunoscută:

Leucemie, carcinom cu celule Merkel (vezi pct. 4.4)

Tulburări hematologice şi limfatice:

Mai puţin frecvente:

Trombocitopenie

Rare:

Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie*

Foarte rare:

Anemie aplastică*

Tulburări ale sistemului imunitar:

Frecvente:

Reacţii alergice (vezi Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat),

 

formarea de autoanticorpi*

Mai puţin frecvente:

Vasculită sistemică (incluzând vasculită cu anticorpi citoplasmatici

 

antineutrofilici pozitivi)

Rare:

Reacţii alergice/anafilactice grave (incluzând edem angioneurotic,

 

bronhospasm), sarcoidoză

Cu frecvenţă necunoscută:

Sindrom de activare macrofagică, agravarea simptomelor de

 

dermatomiozită

Tulburări ale sistemului nervos:

Rare:

Convulsii

 

Reacţii de demielinizare ale SNC care sugerează scleroza multiplă sau

 

stări de demielinizare locală cum sunt nevrita optică şi mielita transversă

 

(vezi pct. 4.4)

Foarte rare:

Evenimente demielinizante periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barré,

 

polineuropatie cronică inflamatorie demielinizantă, polineuropatie

 

demielinizantă şi neuropatie motorie multifocală (vezi pct. 4.4)

Tulburări oculare:

 

Mai puţin frecvente:

Uveită, sclerită

Tulburări cardiace:

 

Rare:

Insuficienţă cardiacă congestivă (vezi pct. 4.4)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:

Mai puţin frecvente:

Boli pulmonare interstiţiale (inclusiv pneumonită şi fibroză pulmonară)*

Tulburări hepatobiliare:

 

Rare:

Valori crescute ale enzimelor hepatice, hepatită autoimună

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Frecvente:

Prurit

Mai puţin frecvente:

Edem angioneurotic, urticarie, erupţii cutanate, erupţii cutanate

 

psoriaziforme, psoriazis (incluzând psoriazisul incipient sau agravat şi cel

 

pustular, în principal palmar şi plantar)

Rare:

Vasculită cutanată (incluzând vasculită leucocitoclastică), sindromul

 

Stevens-Johnson, eritem poliform

Foarte rare:

Necroliză epidermică toxică

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:

Rare:

Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom

 

lupoid

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:

Foarte frecvente:

Reacţii la locul de injectare (incluzând sângerare, echimoze, eritem,

 

prurit, durere, tumefiere)*

Frecvente:

Febră

* Vezi Descrierea reacţiilor adverse selectate, mai jos.

Vezi subpunctul „Reacţii adverse la pacienţii copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică” de mai sus.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Malignităţi şi alte tulburări limfoproliferative

Au fost observate o sută douăzeci şi nouă (129) de noi malignităţi de diferite tipuri, la 4114 pacienţi cu poliartrită reumatoidă trataţi în cadrul studiilor clinice efectuate cu LIFMIOR pentru un timp aproximativ de până la 6 ani, inclusiv 231 de pacienţi trataţi cu LIFMIOR în asociere cu metotrexat în cadrul studiului de 2 ani controlat faţă de medicaţie activă. Ratele şi incidenţele de apariţie în cadrul acestor studii clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaţia studiată. Un număr total de 2 malignităţi a fost raportat în cadrul studiilor clinice cu durata aproximativă de 2 ani, care au inclus 240 de pacienţi cu artrită psoriazică trataţi cu LIFMIOR. În cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioadă mai mare de 2 ani, la 351 de pacienţi cu spondilită anchilozantă, au fost raportate 6 malignităţi la pacienţii trataţi cu LIFMIOR. La un grup de 2711 pacienţi cu psoriazis în plăci trataţi cu LIFMIOR în cadrul studiilor dublu-orb şi deschise cu durata de până la 2,5 ani au fost raportate 30 malignităţi şi 43 cancere cutanate, altele decât melanomul.

La un grup de 7416 pacienţi trataţi cu LIFMIOR, incluşi în studii privind poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică, spondilita anchilozantă şi psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame.

În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost raportate, de asemenea, diverse malignităţi (incluzând carcinoame ale sânului şi pulmonare, precum şi limfoame) (vezi pct. 4.4).

Reacţii la locul de injectare

Pacienţii cu boli reumatice trataţi cu LIFMIOR au prezentat o incidenţă semnificativ mai mare a reacţiilor apărute la locul de injectare, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (36% faţă de

9%). Reacţiile la locul de injectare au apărut, de obicei, în prima lună. Durata lor medie aproximativă a fost de 3 până la 5 zile. În grupurile de tratament cu LIFMIOR, în majoritatea cazurilor de reacţii la locul de injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienţilor care au primit totuşi un tratament acesta a constat în preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau în antihistaminice orale. În plus, unii pacienţi au dezvoltat o revenire a reacţiilor la locul de injectare caracterizată printr-o reacţie a pielii la locul ultimei injecţii, împreună cu apariţia simultană de reacţii la locurile de injectare folosite anterior. Aceste reacţii au fost, în general, tranzitorii, şi nu au revenit pe durata tratamentului.

În cadrul studiilor clinice controlate, la pacienţi cu psoriazis în plăci, aproximativ 13,6% dintre pacienţii trataţi cu LIFMIOR au dezvoltat reacţii la locul de injectare, faţă de 3,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 săptămâni de tratament.

Infecţii grave

În studiile controlate cu placebo nu a fost observată nicio creştere a incidenţei infecţiilor grave (letale, care ameninţă supravieţuirea sau care necesită spitalizare sau tratament antibiotic pe cale intravenoasă). Infecţiile grave au apărut la 6,3% din pacienţii cu poliartrită reumatoidă trataţi cu LIFMIOR timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizări), bacteriemie, bronşită, bursită, celulită, colecistită, diaree, diverticulită, endocardită (suspectată), gastroenterită, hepatită B, herpes zoster, ulcer de gambă, infecţii bucale, osteomielită, otită, peritonită, pneumonie, pielonefrită, sepsis, artrită septică, sinuzită, infecţii cutanate, ulcere cutanate, infecţii ale tractului urinar, vasculită şi infectarea plăgilor. În cadrul studiului de 2 ani controlat faţă de medicaţie activă, în care pacienţii au fost trataţi fie cu LIFMIOR în monoterapie, fie cu metotrexat în monoterapie, fie cu LIFMIOR în asociere cu metotrexat, ratele de apariţie a infecţiilor grave au fost similare la toate grupurile de tratament. Totuşi, nu poate fi exclusă perspectiva ca asocierea dintre LIFMIOR şi metotrexat să fie asociată cu o creştere a ratei infecţiilor.

Nu au fost constatate diferenţe în ceea ce priveşte ratele de apariţie a infecţiilor între pacienţii trataţi cu LIFMIOR şi cei cărora li s-a administrat placebo pentru psoriazis în plăci în cadrul studiilor placebo- controlate cu durata de până la 24 de săptămâni. Infecţiile grave apărute la pacienţii trataţi cu LIFMIOR au inclus celulită, gastroenterită, pneumonie, colecistită, osteomielită, gastrită, apendicită, fasciită streptococică, miozită, şoc septic, diverticulită şi abcese. În cadrul studiilor efectuate în regim dublu-orb şi în regim deschis la pacienţi cu artrită psoriazică, un pacient a raportat o infecţie gravă (pneumonie).

În cursul utilizării LIFMIOR au fost raportate infecţii grave şi letale; agenţii patogeni raportaţi au inclus bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri şi fungi. Unele din aceste infecţii au intervenit în primele câteva săptămâni după iniţierea tratamentului cu LIFMIOR, la pacienţii care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficienţă cardiacă congestivă, antecedente de infecţii active sau cronice), în plus faţă de poliartrita reumatoidă (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu LIFMIOR ar putea creşte rata mortalităţii la pacienţii cu stare de sepsis instalată.

Infecţiile oportuniste au fost raportate în asociere cu LIFMIOR, incluzând infecţii invazive fungice, parazitare (incluzând protozoarice), virale (incluzând herpes zoster), bacteriene (incluzând Listeria şi Legionella) şi infecţii micobacteriene atipice. Într-un set comun de date provenite din studiile clinice, frecvenţa generală a infecţiilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subiecţi cărora li s-a administrat LIFMIOR. Rata de expunere ajustată a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacienţi-ani. În experienţa după punerea medicamentului pe piaţă, aproximativ jumătate dintre toate raportările de caz privind infecţiile oportuniste la nivel mondial au fost infecţii fungice invazive. Cel mai frecvent raportate infecţii fungice invazive au inclus Candida, Pneumocystis, Aspergillus şi Histoplasma. Infecţiile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumătate din cazurile letale la pacienţii care au prezentat infecţii oportuniste. Majoritatea raportărilor cu evoluţie letală au fost la pacienţi cu pneumonie cu Pneumocystis, infecţii fungice sistemice nespecificate şi aspergiloză (vezi pct. 4.4).

Autoanticorpi

La pacienţii adulţi au fost efectuate teste ale mostrelor de ser în scopul detectării autoanticorpilor, în momente diferite. Dintre pacienţii cu poliartrită reumatoidă evaluaţi pentru prezenţa anticorpilor

antinucleari (AAN), procentul de pacienţi care au dezvoltat o reacţie pozitivă nou-apărută pentru AAN ( 1:40) a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu LIFMIOR (11%) decât în rândul pacienţilor trataţi cu placebo (5%). Procentul pacienţilor care au dezvoltat o reacţie pozitivă nou-apărută pentru anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, atât la dozarea radioimunologică (15% dintre pacienţii trataţi cu LIFMIOR faţă de 4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo), cât şi la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienţii trataţi cu LIFMIOR faţă de niciunul dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo). Proporţia pacienţilor trataţi cu LIFMIOR care au dezvoltat anticorpi anti-cardiolipină a fost la fel de mare ca şi în cazul pacienţilor trataţi cu placebo. Impactul pe termen lung al tratamentului cu LIFMIOR asupra evoluţiei bolilor autoimune nu este cunoscut.

Au fost raportate cazuri rare de pacienţi, incluzând pacienţi cu factor reumatoid pozitiv, care au dezvoltat alţi autoanticorpi în asociaţie cu un sindrom lupoid sau cu erupţii compatibile, din punct de vedere al aspectului clinic şi rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid.

Pancitopenia şi anemia aplastică

Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de cazuri de pancitopenie şi anemie aplastică, dintre care unele au avut sfârşit letal (vezi pct. 4.4).

Bolile pulmonare interstiţiale

Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de cazuri de boli pulmonare interstiţiale (inclusiv pneumonită şi fibroză pulmonară), dintre care unele au avut sfârşit letal.

Tratamentul asociat cu anakinra

În cadrul studiilor în care pacienţilor adulţi li s-a administrat tratament concomitent cu LIFMIOR şi anakinra, s-a observat o rată de apariţie a infecţiilor grave mai mare decât în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat numai LIFMIOR, iar 2% dintre pacienţi (3/139) au dezvoltat neutropenie (numărul absolut al neutrofilelor 1000/mm3). Aflat în condiţii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulită, care s-a rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Copii şi adolescenţi

Vezi Rezumatul profilului de siguranţă, mai sus.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În cadrul studiilor clinice la pacienţi cu poliartrită reumatoidă nu s-a impus necesitatea limitării dozajului din cauza toxicităţii. Cel mai înalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o încărcare intravenoasă de 32 mg/m2 urmată de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de două ori pe săptămână. Un pacient cu poliartrită reumatoidă şi-a auto-administrat din greşeală o doză subcutanată de 62 mg de LIFMIOR, de două ori pe săptămână timp de 3 săptămâni, fără să înregistreze reacţii adverse. Nu există antidot cunoscut pentru LIFMIOR.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α), codul ATC: L04AB01

Factorul de necroză tumorală (TNF) reprezintă o citokină dominantă în cadrul procesului inflamator al poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regăsesc, de asemenea, în membrana sinovială şi

în plăcile psoriazice ale pacienţilor cu artrită psoriazică, precum şi în serul şi în ţesutul sinovial al pacienţilor cu spondilită anchilozantă. În cazul psoriazisului în plăci, infiltrarea cu celule inflamatorii incluzând celulele T conduce la o creştere a valorilor TNF în leziunile psoriazice, comparativ cu valorile existente în pielea neafectată. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legării TNF pe receptorii săi de pe suprafaţa celulelor, inhibând în acest fel activitatea biologică a TNF. TNF şi limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leagă pe două tipuri distincte de receptori de pe suprafaţa celulară: receptorul factorului de necroză tumorală de 55-kilodaltoni (p55) şi cel de 75-kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori există în mod natural, atât în forma legată de membrană, cât şi în forma solubilă. Se consideră că tipul solubil de TNFR reglează activitatea biologică a TNF.

TNF şi limfotoxina se găsesc în principal sub formă de homotrimeri, activitatea lor biologică fiind dependentă de legarea încrucişată cu TNFR de pe suprafaţa celulară. Receptorii dimerici solubili precum etanerceptul posedă o afinitate pentru TNF mai mare decât a receptorilor monomerici şi reprezintă inhibitori competitivi ai legării TNF pe receptorii săi celulari cu un grad de potenţă semnificativ mai mare. În plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune în construcţia unui receptor dimeric este de natură să confere un timp de înjumătăţire serică mai lung.

Mecanism de acţiune

O mare parte din patologia articulară care intervine în poliartrita reumatoidă şi spondilita anchilozantă, precum şi din patologia cutanată care intervine în psoriazisul în plăci, este mediată de molecule pro- inflamatorii, ce fac parte dintr-o reţea cinetică controlată de TNF. Se consideră că mecanismul de acţiune al etanerceptului constă în inhibarea competitivă a legării TNF la TNFR de pe suprafaţa celulelor, inhibând astfel răspunsurile celulare mediate de TNF şi conducând la inactivitatea biologică a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula răspunsurile biologice controlate de alte molecule aflate mai jos în cascada funcţională (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a căror acţiune este indusă sau reglată de TNF.

Eficacitatea şi siguranţa clinică

Această secţiune prezintă date obţinute în cadrul a trei studii asupra artritei juvenile idiopatice, un studiu la pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci, patru studii la pacienţi adulţi cu artrită reumatoidăşi patru studii la pacienţi adulţi cu psoriazis în plăci.

Copii şi adolescenţi

Pacienţi copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică

Siguranţa şi eficacitatea LIFMIOR au fost evaluate în cadrul unui studiu efectuat în două părţi, la 69 de copii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, care prezentau diverse subtipuri clinice de instalare a artritei juvenile idiopatice (poliartrită, pauciartrită, instalare sistemică). Au fost înrolaţi pacienţi cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară în stadiu moderat până la sever, refractari la tratamentul cu metotrexat sau care prezentau intoleranţă faţă de acesta; pacienţilor le-a fost menţinut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator nesteroidian în doză stabilă şi/sau prednison (< 0,2 mg/kg şi zi sau 10 mg maximum). În prima parte toţi pacienţii au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doză) de LIFMIOR pe cale subcutanată, de două ori pe săptămână. În cea de-a doua parte, pacienţii care au prezentat un răspuns clinic în ziua 90 au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu LIFMIOR sau a primi placebo timp de patru luni, şi au fost evaluaţi pentru detectarea episoadelor de recurenţă. Răspunsurile au fost măsurate prin utilizarea ACR Pedi 30, definit ca 30% îmbunătăţire în cel puţin trei din şase şi 30% agravare în nu mai mult de unul din şase criterii de bază pentru evaluarea ARJ, acestea incluzând numărul articulaţiilor active, limitarea mişcării, evaluările globale efectuate de medic şi pacient/părinte, evaluarea funcţională şi viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurenţele de boală au fost definite ca 30% agravare în trei din şase criterii de bază pentru evaluarea ARJ şi 30% îmbunătăţire în cel mult unul din cele şase criterii de bază pentru evaluarea ARJ şi minimum două articulaţii active.

În prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacienţi au prezentat un răspuns clinic şi au fost incluşi în partea a doua a studiului. În cea de-a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacienţi care au rămas pe tratamentul cu LIFMIOR au înregistrat o recurenţă a bolii, în comparaţie cu 20 din 26 (77%)

de pacienţi cărora li s-a administrat placebo (p=0,007). De la începerea celei de-a doua părţi a studiului, valoarea mediană a intervalului de timp până la recurenţa bolii a fost de 116 zile pentru pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR şi de 28 de zile pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În rândul pacienţilor care au prezentat un răspuns clinic după 90 de zile şi au fost incluşi în partea a doua a studiului, unii dintre cei cărora li s-a administrat LIFMIOR au continuat să înregistreze ameliorări din luna a 3-a până în luna a 7-a, în timp ce aceia cărora li s-a administrat placebo nu au înregistrat ameliorări.

Într-un studiu de extensie, deschis, pentru evaluarea siguranţei, 58 pacienţi copii şi adolescenţi din studiul de mai sus (de la vârsta de 4 ani la momentul înrolării în studiu) au continuat să utilizeze LIFMIOR pe o perioadă de până la 10 ani. Proporţia evenimentelor adverse grave şi a infecţiilor grave nu a crescut cu expunerea pe termen lung.

Siguranţa pe termen lung a tratamentului cu LIFMIOR în monoterapie (n=103), LIFMIOR plus metotrexat (n=294) sau metotrexat în monoterapie (n=197) a fost evaluată timp de până la 3 ani, într- un registru cu 594 copii cu vârsta între 2 şi 18 ani cu artrită juvenilă idiopatică, dintre care 39 aveau vârsta între 2 şi 3 ani. În general, infecţiile au fost mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu etanercept comparativ cu metotrexat în monoterapie (3,8 faţă de 2%), iar infecţiile asociate cu utilizarea etanercept au fost de natură mai severă.

Într-un alt studiu deschis, cu un singur braţ, 60 pacienţi cu oligoartrită extinsă (15 pacienţi cu vârsta între 2 şi 4 ani, 23 pacienţi cu vârsta între 5 şi 11 ani şi 22 pacienţi cu vârsta între 12 şi 17 ani), 38 pacienţi cu artrită asociată entezitei (cu vârsta între 12 şi 17 ani) şi 29 pacienţi cu artrită psoriazică (cu vârsta între 12 şi 17 ani) au fost trataţi cu LIFMIOR, în doză de 0,8 mg/kg (până la maximum 50 mg pe doză), administrat săptămânal, timp de 12 săptămâni. În fiecare din subtipurile AJI, majoritatea pacienţilor au îndeplinit criteriile ACR Pedi 30 şi au demonstrat îmbunătăţire clinică în criteriile finale secundare cum sunt numărul articulaţiilor dureroase şi evaluarea globalăefectuată de medic. Profilul de siguranţă a fost consistent cu cel observat în alte studii pentru AJI.

Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică în scopul evaluării efectelor tratamentului neîntrerupt cu LIFMIOR la pacienţii care nu au prezentat un răspuns la 3 luni de la iniţierea tratamentului cu LIFMIOR. Suplimentar, nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectelor întreruperii sau reducerii dozei recomandate de LIFMIOR după utilizarea sa pe termen lung la pacienţi cu AJI.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci

Eficacitatea LIFMIOR a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 211 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, cu psoriazis în plăci în formă moderată sau severă (definită printr-un scor sPGA ≥ 3, cu o implicare ≥ 10% din SC şi cu PASI ≥ 12). Pacienţii eligibili primiseră în trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat controlaţi prin tratament topic.

Pacienţilor li s-a administrat LIFMIOR 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo, o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni. În săptămâna 12, numărul pacienţilor care au înregistrat răspunsuri pozitive din punct de vedere al eficacităţii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare în cazul celor care au fost randomizaţi pentru a li se administra LIFMIOR decât în cazul celor care au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo.

Rezultatele la 12 săptămâni la copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci

 

LIFMIOR

 

 

0,8 mg/kg o dată pe

 

 

săptămână

Placebo

 

(N = 106)

(N = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

sPGA „fără leziuni aparente” sau „cu

56 (53%)a

14 (13%)

leziuni aparente minime”, n (%)

 

 

Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment a. p < 0,0001 comparativ cu placebo

După perioada de 12 săptămâni de tratament în regim dublu-orb, tuturor pacienţilor li s-a administrat LIFMIOR 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dată pe săptămână timp de încă 24 de săptămâni. Răspunsurile observate în timpul perioadei de studiu în regim deschis au fost similare cu cele observate în perioada de studiu în regim dublu-orb.

În cursul unei perioade de oprire randomizată a tratamentului, au suferit o recădere a bolii (pierderea răspunsului PASI 75) un număr semnificativ mai mare dintre pacienţii care au fost re-randomizaţi pentru a li se administra placebo decât dintre cei care au fost re-randomizaţi pentru a li se administra LIFMIOR. Prin continuarea tratamentului, răspunsurile au fost menţinute timp de 48 de săptămâni.

Eficienţa şi siguranţa pe termen lung a administrării LIFMIOR 0,8 mg/kg (până la 50 mg) o dată pe săptămână a fost evaluată într-un studiu de extensie, deschis, la 181 subiecţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci, până la 2 ani după cele 48 de săptămâni ale studiului discutat mai sus. Experienţa pe termen lung cu LIFMIOR a fost, în general, comparabilă cu studiul original de 48 de săptămâni şi nu a demonstrat niciun rezultat nou privind siguranţa.

Pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă

Eficacitatea LIFMIOR a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 234 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă la care s-a înregistrat un eşec terapeutic cu cel puţin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de LIFMIOR sau placebo, de două ori pe săptămână timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost exprimate în procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utilizând criteriile de răspuns ale American College of Rheumatology (ACR).

Răspunsurile ACR 20 şi 50 au fost mai mari în cazul pacienţilor trataţi cu LIFMIOR, la 3 şi la 6 luni, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (ACR 20: LIFMIOR 62% şi 59%, placebo 23% şi 11% respectiv la 3 şi 6 luni; ACR 50: LIFMIOR 41% şi 40%, placebo 8% şi 5% respectiv la 3 şi 6 luni; p<0,01 LIFMIOR faţă de placebo în toate momentele de referinţă, atât pentru răspunsul ACR 20 cât şi pentru ACR 50).

Aproximativ 15% dintre pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR au obţinut un răspuns ACR 70 la 3 şi 6 luni, faţă de mai puţin de 5% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo. În rândul pacienţilor cărora li s-a administrat LIFMIOR, răspunsurile clinice au apărut, în general, în decurs de 1 până la 2 săptămâni de la iniţierea tratamentului, ele fiind obţinute aproape întotdeauna în decurs de

3 luni. A fost observată o relaţie doză-răspuns; rezultatele obţinute cu doza de 10 mg au fost intermediare între cele obţinute cu placebo şi cele obţinute cu doza de 25 mg. LIFMIOR a obţinut rezultate semnificativ mai bune decât placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum şi la alte măsurători ale activităţii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse în criteriile de răspuns ACR, precum redoarea matinală. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de evaluare a sănătăţii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind invaliditatea, vitalitatea, sănătatea mentală, starea generală de sănătate şi subdomeniile stării de sănătate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au înregistrat rezultate îmbunătăţite la pacienţii trataţi cu LIFMIOR, în comparaţie cu pacienţii din grupul de control, la 3 şi 6 luni.

După întreruperea tratamentului cu LIFMIOR, simptomele poliartritei au revenit, în general, în decurs de o lună. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu LIFMIOR după o întrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obţinerea unor răspunsuri de aceeaşi amploare ca cele înregistrate la pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR fără întrerupere. În cadrul extensiilor de studii clinice, efectuate în regim deschis, au fost observate răspunsuri stabile şi durabile timp de până la 10 ani la pacienţii cărora li s-a administrat LIFMIOR fără întrerupere.

Compararea eficacităţii LIFMIOR cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui studiu randomizat, controlat faţă de medicaţie activă, cu evaluări radiografice în regim orb, la 632 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă (durată <3 ani), care nu au primit anterior tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de LIFMIOR, de două ori pe săptămână timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe săptămână până la un maximum de 20 mg pe săptămână în primele

8 săptămâni ale studiului, apoi au fost menţinute timp de cel mult 24 de luni. În cazul dozei de 25 mg de LIFMIOR, îmbunătăţirile clinice, inclusiv începutul acţiunii în decurs de 2 săptămâni, au fost similare cu cele constatate în studiile clinice anterioare, ele fiind menţinute pe întreaga durată până la 24 de luni. La momentul iniţial pacienţii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 până la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de LIFMIOR a condus la îmbunătăţiri substanţiale la 12 luni, când aproximativ 44% dintre pacienţi au obţinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a menţinut în cel de-al doilea an de studiu.

În acest studiu, distrucţia structurală articulară a fost evaluată prin metode radiografice şi exprimată sub forma modificărilor scorului total Sharp (TSS) şi componentelor sale, scorului de eroziune şi scorului de îngustare a spaţiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor mâinilor/zonelor carpiene şi picioarelor a fost făcută la momentul iniţial şi după 6, 12 şi 24 de luni. Doza de 10 mg LIFMIOR a avut un efect mai scăzut, în mod consistent, asupra distrucţiei structurale decât cea de 25 mg. Doza de 25 mg LIFMIOR a fost semnificativ superioară metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de eroziune, atât la 12, cât şi la 24 de luni. Diferenţele apărute în TSS şi JSN între metotrexat şi doza de 25 mg LIFMIOR nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate în figura de mai jos.

Progresia radiografică: Comparaţia LIFMIOR vs. Metotrexat la pacienţii cu PR cu vechime <3 ani

iniţial

 

 

 

 

momentul

2,5

 

12 luni

 

2,0

 

 

 

de

 

 

 

 

faţă

1,5

1,3

 

 

 

 

 

 

Modificări

1,0

0,8

0,9

 

 

 

0,5

 

0,4*

0,4 0,4

 

0,0

 

 

 

 

 

TSS

Eroziuni

JSN

2,5

2,2

24 luni

 

 

 

 

2,0

 

 

 

1,5

1,2

1,3

 

 

 

 

1,0

 

 

0,9

 

0,6*

0,6

 

 

0,5

 

 

 

0,0

 

 

 

 

TSS

Eroziuni

JSN

MTX

LIFMIOR 25 mg

*p < 0,05

Într-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat faţă de medicaţie activă, au fost comparate eficacitatea clinică, siguranţa de utilizare şi evoluţia PR înregistrată prin mijloace radiologice la pacienţii trataţi numai cu LIFMIOR (25 mg de două ori pe săptămână), numai cu metotrexat (7,5 până la 20 mg pe săptămână, valoarea mediană a dozei fiind de 20 mg) şi cu o asociere de tratamente cu LIFMIOR şi metotrexat instituite în mod concomitent, la 682 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă cu vechime de 6 luni până la 20 de ani (valoarea mediană de 5 ani), care au prezentat un răspuns nesatisfăcător la cel puţin un medicament antireumatic modificator al evoluţiei bolii (MARMB), altul decât metotrexatul.

Pacienţii din grupul tratat cu LIFMIOR în asociere cu metotrexat au prezentat răspunsuri ACR 20, ACR 50, ACR 70 şi îmbunătăţiri ale scorurilor SAB şi HAQ semnificativ mai mari, atât la 24 de săptămâni cât şi la 52 de săptămâni, faţă de pacienţii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociată cu LIFMIOR şi metotrexat, faţă de monoterapia cu LIFMIOR sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, după 24 de luni.

Rezultatele privind eficacitatea clinică după 12 luni: Comparaţia LIFMIOR vs. Metotrexat vs. LIFMIOR în asociere cu Metotrexat la pacienţi cu PR cu vechime între 6 luni şi 20 de ani

 

 

 

LIFMIOR +

Obiectiv final

Metotrexat

LIFMIOR

Metotrexat

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

Răspunsuri ACRa

 

 

74,5% †,

ACR 20

58,8%

65,5%

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2% †,

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8% †,

SAB

 

 

 

Scorul la momentul iniţialb

5,5

5,7

5,5

Scorul în săptămâna 52b

3,0

3,0

2,3†,

Remisiec

14%

18%

37%†,

HAQ

 

 

 

La momentul iniţial

1,7

1,7

1,8

În săptămâna 52

1,1

1,0

0,8†,

a:Pacienţii care nu au încheiat o perioadă de 12 luni de participare la studiu au fost consideraţi ca non-respondenţi.

b:Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii).

c:Remisia este definită ca o valoare a SAB <1,6.

Compararea valorilor p, luate două câte două: † = p < 0,05 la compararea LIFMIOR + metotrexat vs. metotrexat şi = p < 0,05 la compararea LIFMIOR + metotrexat vs. LIFMIOR.

Progresia radiografică la 12 luni a fost semnificativ mai mică în grupul tratat cu LIFMIOR decât în grupul tratat cu metotrexat, în timp ce asocierea terapeutică a celor două a fost semnificativ superioară fiecăreia dintre cele două monoterapii în ceea ce priveşte încetinirea progresiei radiografice (vezi figura de mai jos).

Progresia radiografică: Comparaţia LIFMIOR vs. Metotrexat vs. LIFMIOR în asociere cu Metotrexat la pacienţi cu PR cu vechime între 6 luni şi 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

LIFMIOR

LIFMIOR + Metotrexat

TSS

 

 

 

Eroziuni

 

 

 

JSN

 

 

 

 

Compararea valorilor p, luate două câte două: * = p < 0,05 la compararea LIFMIOR vs. metotrexat, † = p < 0,05 la compararea LIFMIOR + metotrexat vs. metotrexat şi= p < 0,05 la compararea LIFMIOR + metotrexat vs. LIFMIOR.

Avantaje semnificative furnizate de terapia asociată cu LIFMIOR şi metotrexat, faţă de monoterapia cu LIFMIOR sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, după 24 de luni. În mod similar, avantaje semnificative furnizate de monoterapia cu LIFMIOR faţă de monoterapia cu metotrexat au fost observate, de asemenea, după 24 de luni.

În cadrul unei analize în care toţi pacienţii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost consideraţi ca înregistrând o agravare a bolii, procentul de pacienţi la care nu s-a constatat o agravare a bolii (modificarea TSS ≤ 0,5) la 24 de luni a fost mai mare în grupul tratat cu LIFMIOR în asociere cu metotrexat decât în grupurile tratate cu LIFMIOR sau cu metotrexat în monoterapie (62%, 50%, respectiv 36%; p<0,05). Diferenţa dintre grupul tratat cu LIFMIOR în monoterapie şi grupul tratat cu metotrexat în monoterapie a fost, de asemenea, semnificativă (p<0,05). În rândul pacienţilor care au încheiat perioada completă, de 24 de luni de tratament, în cadrul studiului, proporţia celor care nu au înregistrat o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%.

Siguranţa şi eficacitatea dozei de 50 mg de LIFMIOR (două injecţii s.c. de câte 25 mg), administrată o dată pe săptămână, au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de pacienţi cu PR activă. În acest studiu, la 53 de pacienţi s-a administrat placebo, 214 pacienţi au fost trataţi cu LIFMIOR în doză de 50 mg o dată pe săptămână şi 153 de pacienţi au fost trataţi cu LIFMIOR în doză de 25 mg de două ori pe săptămână. Profilele de siguranţă şi eficacitate ale cele două regimuri de tratament cu LIFMIOR au fost comparabile, în săptămâna 8, din punct de vedere al efectelor şi cel al semnelor şi simptomelor PR; datele obţinute în săptămâna 16 nu au indicat o situaţie de comparabilitate (non-inferioritate) între cele două regimuri terapeutice.

Pacienţi adulţi cu psoriazis în plăci

Recomandările de utilizare terapeutică ale LIFMIOR la pacienţi sunt date la pct. 4.1. Acei pacienţi din populaţia-ţintă care „au înregistrat un eşec de tratament” sunt definiţi printr-un răspuns insuficient (PASI<50 sau PGA mai puţin decât bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, în condiţiile în care au primit un tratament în doză adecvată pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea

răspunsului cu cel puţin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, după disponibilităţi.

Nu a fost evaluată eficacitatea LIFMIOR faţă de alte tratamente sistemice la pacienţii cu psoriazis în stadii moderate până la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) în cadrul unor studii care să compare direct LIFMIOR cu alte tratamente sistemice. În schimb, a fost evaluată siguranţa şi eficacitatea LIFMIOR în cadrul a patru studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal de eficacitate în toate cele patru studii a constat în proporţia de pacienţi din fiecare grup de tratament care au obţinut PASI 75 (adică o îmbunătăţire de cel puţin 75% a Psoriasis Area and Severity Index - aria cutanată afectată de psoriazis şi indicele de severitate - faţă de momentul iniţial), după 12 săptămâni.

Primul studiu a fost un studiu de fază 2 la pacienţi cu psoriazis în plăci activ dar stabil din punct de vedere clinic, care interesa 10% din suprafaţa corporală şi care aveau vârste 18 ani. O sută doisprezece (112) pacienţi au fost randomizaţi pentru a primi o doză de 25 mg de LIFMIOR (n=57) sau placebo (n=55), de două ori pe săptămână timp de 24 de săptămâni.

Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacienţi cu psoriazis în plăci utilizând aceleaşi criterii de includere ca şi primul studiu, dar cu adăugarea, la selecţie, a criteriului unei zone minime interesate de psoriazis şi a unui index de severitate (PASI) de 10. LIFMIOR a fost administrat în doze de 25 mg o dată pe săptămână, 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg de două ori pe săptămână, timp de 6 luni consecutive. Pe timpul primelor 12 săptămâni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienţilor li s-a administrat placebo sau una din cele trei doze de LIFMIOR de mai sus. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii din grupul tratat cu placebo au început tratamentul, în regim orb, cu LIFMIOR (25 mg de două ori pe săptămână); pacienţii din grupurile cu tratament activ şi-au continuat tratamentul până în săptămâna 24, la doza care le-a fost atribuită iniţial prin randomizare.

Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacienţi, având aceleaşi criterii de includere ca şi cel de-al doilea studiu. Pacienţii incluşi în acest studiu au primit o doză de 25 mg sau 50 mg de LIFMIOR sau placebo, de două ori pe săptămână timp de 12 săptămâni, apoi toţi pacienţii au primit un tratament în regim deschis cu 25 mg de LIFMIOR, de două ori pe săptămână, pentru încă 24 de săptămâni.

Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacienţi, având criterii de includere similare cu studiile al doilea şi al treilea. Pacienţilor incluşi în acest studiu li s-a administrat o doză de 50 mg de LIFMIOR sau placebo, o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni, apoi tuturor pacienţilor li s-a administrat un tratament în regim deschis cu 50 mg de LIFMIOR, o dată pe săptămână, pentru încă 12 săptămâni.

În primul studiu, în grupul tratat cu LIFMIOR s-a înregistrat o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi cu un răspuns PASI 75 în săptămâna 12 (30%) faţă de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). După 24 de săptămâni, 56% dintre pacienţii din grupul tratat cu LIFMIOR au obţinut PASI 75, faţă de 5% pacienţii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obţinute în cel de-al doilea, al treilea şi al patrulea studiu sunt prezentate mai jos.

Răspunsurile pacienţilor cu psoriazis în studiile 2, 3 şi 4

 

---------------------

 

--------------Studiul 2

 

-----------------------Studiul 3

-------------------------Studiul 4

 

 

 

----

 

 

 

--

 

 

----

 

 

 

----------

LIFMIOR---------

 

 

--------LIFMIOR---

 

-------LIFMIOR----

 

 

 

 

 

 

 

----

 

 

--

 

 

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

Placeb

25 mg de 2

50 mg de 2

Placeb

de 2 ori

de 2 ori

Placeb

1 dată

1 dată

 

o

ori pe săpt.

ori pe săpt.

o

pe săpt.

pe săpt.

o

pe săpt.

pe săpt.

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n = 196

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

 

săpt.

săpt.

săpt. 12

săpt. 12

săpt.

săpt. 12

săpt.

Răspuns

săpt.

săpt.

săpt.

săpt.

 

 

 

24a

(%)

 

24a

24a

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fără leziuni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aparente

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sau

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aproape

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fără leziuni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aparente

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 comparativ cu placebo

a.Nu au fost făcute comparaţii statistice cu placebo în săptămâna 24 în studiile 2 şi 4 deoarece grupul tratat iniţial cu placebo a primit LIFMIOR 25 mg, de două ori pe săptămână, sau 50 mg, o dată pe săptămână, din săptămâna 13 până în săptămâna 24.

b.„Dermatologist Static Global Assessment”. Fără leziuni aparente sau aproape fără leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scală de la 0 la 5.

În rândul pacienţilor cu psoriazis în plăci aflaţi pe tratament cu LIFMIOR, răspunsurile clinice semnificative în comparaţie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 24 de săptămâni de tratament.

În cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevăzut şi o perioadă de întrerupere a medicaţiei, în care pacienţii care au obţinut îmbunătăţiri ale PASI de cel puţin 50% în săptămâna 24 au întrerupt administrarea tratamentului. De asemenea, pacienţii care nu se mai aflau sub tratament au fost monitorizaţi pentru apariţia episoadelor de rebound (PASI 150% faţă de momentul iniţial) şi pentru stabilirea intervalului de timp până la recidivă (definită ca pierderea a cel puţin jumătate din îmbunătăţirea obţinută între momentul iniţial şi săptămâna 24). În timpul perioadei de întrerupere a medicaţiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare mediană a timpului până la recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost înregistrate fenomene de rebound şi nici evenimente adverse grave legate de psoriazis. Dovezile adunate tind să indice ca benefică reluarea tratamentului cu LIFMIOR la pacienţii care au răspuns iniţial la tratament.

În cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienţilor (77%), care au fost iniţial atribuiţi prin randomizare pentru doza de 50 mg de LIFMIOR de două ori pe săptămână, şi la care, în săptămâna 12, s-a operat o micşorare a dozei la 25 mg de două ori pe săptămână, au menţinut un răspuns PASI 75 până în săptămâna 36. La pacienţii care au primit doza de 25 mg de două ori pe săptămână pe întreaga durată a studiului, răspunsul PASI 75 a continuat să se îmbunătăţească între săptămânile 12 şi 36.

În cel de-al patrulea studiu, în grupul tratat cu LIFMIOR s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi cu PASI 75 în săptămâna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Pentru pacienţii cărora li s-au administrat 50 mg o dată pe săptămână pe parcursul studiului, eficacitatea răspunsurilor a continuat să se îmbunătăţească, o proporţie de 71% ajungând la PASI 75 în săptămâna 24.

În studiile deschise pe termen lung (până la 34 luni) în care LIFMIOR a fost administrat fără întrerupere, răspunsurile clinice au fost constante şi siguranţa a fost comparabilă cu studiile pe termen scurt.

O analiză a datelor studiilor clinice nu a evidenţiat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea permite medicilor clinicieni să selecteze cea mai adecvată opţiune de dozaj (intermitent sau continuu). Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului şi necesităţile individuale ale pacientului.

Anticorpi împotriva LIFMIOR

În serul câtorva subiecţi trataţi cu etanercept au fost detectaţi anticorpi la etanercept. Toţi aceşti anticorpi au fost non-neutralizanţi, iar prezenţa lor a fost în general tranzitorie. Nu pare să existe nicio corelaţie între dezvoltarea de anticorpi şi răspunsul clinic sau evenimentele adverse.

La subiecţii trataţi cu doze aprobate de etanercept în studii clinice cu durata de până la 12 luni, frecvenţele de apariţie cumulate ale anticorpilor anti-etanercept au fost de aproximativ 6% la subiecţii cu poliartrită reumatoidă, 7,5% la subiecţii cu artrită psoriazică, 2% la subiecţii cu spondilită anchilozantă, 7% la subiecţii cu psoriazis, 9,7% dintre subiecţii copii şi adolescenţi cu psoriazis şi 4,8% la subiecţii cu artrită juvenilă idiopatică.

Proporţia subiecţilor care au dezvoltat anticorpi la etanercept în studiile cu durată mai lungă (de până la 3,5 ani) creşte în timp, conform aşteptărilor. Cu toate acestea, datorită naturii lor tranzitorii, incidenţa anticorpilor detectaţi la fiecare punct de evaluare a fost, în mod tipic, mai mică de 7% la subiecţii cu poliartrită reumatoidă şi subiecţii cu psoriazis.

Într-un studiu de lungă durată privind psoriazisul, în care pacienţilor li s-au administrat 50 mg de două ori pe săptămână, timp de 96 de săptămâni, incidenţa anticorpilor constatată la fiecare punct de evaluare a fost de până la aproximativ 9%.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbenţi şi enzime (ELISA), care pot detecta produşii de degradare reactivi la ELISA, precum şi compusul de origine.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Cu toate că la pacienţii şi voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost constatată eliminarea de material radioactiv prin urină, nu au fost observate concentraţii crescute de etanercept la pacienţii cu insuficienţă renală acută. Prezenţa insuficienţei renale nu solicită o modificare a dozelor.

Insuficienţă hepatică

Nu au fost observate concentraţii crescute de etanercept la pacienţii cu insuficienţă hepatică acută. Prezenţa insuficienţei hepatice nu solicită o modificare a dozelor.

Copii şi adolescenţi

Pacienţi copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică

În cadrul unui studiu privind tratamentul cu LIFMIOR al artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară, 69 de pacienţi (cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani) au primit 0,4 mg LIFMIOR/kg, de două ori pe săptămână timp de trei luni. Profilele concentraţiei serice au fost similare cu cele observate la pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă. Copiii cu vârstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redusă a clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea în funcţie de greutate), faţă de copiii cu vârste mai mari (12 ani) şi de adulţi. Simularea dozării sugerează faptul că, în timp ce copiii de vârste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentraţii serice apropiate de cele de la adulţi, copiii de vârste mai mici vor prezenta concentraţii semnificativ mai mici.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci

Pacienţilor copii şi adolescenţi cu psoriazis (cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani) li s-au administrat

0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg pe săptămână) etanercept o dată pe săptămână timp de până la 48 de săptămâni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraţiilor serice au variat între 1,6 şi 2,1 mcg/ml în săptămânile 12, 24 şi 48. Aceste valori medii ale concentraţiilor la pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraţiilor observate la pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă (tratată cu 0,4 mg/kg etanercept de două ori pe săptămână, până la doza maximă de 50 mg pe săptămână). Aceste valori medii ale concentraţiilor au fost similare cu cele constatate la pacienţii adulţi cu psoriazis în plăci, trataţi cu 25 mg etanercept de două ori pe săptămână.

Adulţi

Absorbţie

Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectării subcutanate, atingând o concentraţie maximă după aproximativ 48 de ore după administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolută este de 76%. Este de aşteptat ca, în condiţiile administrării a două doze săptămânale, concentraţiile stabile să fie de aproximativ două ori mai mari decât cele observate în urma dozelor unice. După o injecţie subcutanată unică de 25 mg de LIFMIOR, valoarea medie a concentraţiei serice maxime observate la voluntarii sănătoşi a fost de 1,65 0,66 g/ml, cu o valoare a ariei de sub curbă de 235 96,6 g hr/ml.

La starea de echilibru, la pacienţii cu PR trataţi, profilele concentraţiei plasmatice medii au fost Cmax

de 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, şi ASC parţială de 297 mgh/l vs. 316 mgh/l pentru 50 mg LIFMIOR administrat o dată pe săptămână (n=21) vs. 25 mg LIFMIOR administrat de

două ori pe săptămână (n=16), respectiv. În cadrul unui studiu deschis, cu doză unică, încrucişat, cu administrarea a două tratamente, efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea unei singure injecţii de 50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalentă cu administrarea a două injecţii simultane de 25 mg/ml.

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu spondilită anchilozantă, valorile ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 μg h/ml şi 474 μg h/ml pentru 50 mg LIFMIOR administrat o dată pe săptămână (n = 154) şi, respectiv, 25 mg administrat de două ori pe săptămână (n = 148).

Distribuţie

Graficul concentraţiei în funcţie de timp, în cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponenţiale. Volumul de distribuţie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de 10,4 l.

Eliminare

Epurarea etanerceptului din organism este lentă. Timpul de înjumătăţire este lung, de aproximativ 70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, o valoare puţin mai mică decât cea de 0,11 l/h observată la voluntarii sănătoşi. În plus, datele farmacocinetice ale LIFMIOR la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, la cei cu spondilită anchilozantă şi la cei cu psoriazis în plăci sunt similare.

Nu există nicio diferenţă farmacocinetică evidentă între sexe.

Linearitate

Proporţionalitatea cu dozele nu a fost evaluată în mod special, dar nu există o saturare evidentă a clearance-ului în intervalul de doze.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În cadrul studiilor de toxicitate cu LIFMIOR nu au fost evidenţiate limitări ale dozajului impuse de toxicitate şi nici toxicităţi de organ-ţintă. Conform unui set de studii in vitro şi in vivo, LIFMIOR este considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate şi evaluări standard ale

fertilităţii şi toxicităţii post-natale cu LIFMIOR, datorită dezvoltării de anticorpi neutralizanţi la rozătoare.

LIFMIOR nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la şoareci sau şobolani în urma unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. LIFMIOR nu a provocat limitări ale dozajului impuse de toxicitate şi nici toxicităţi de organ-ţintă la maimuţele cynomolgus, ca urmare a administrării subcutanate, de două ori pe săptămână, timp de 4 sau 26 de săptămâni consecutive, la o doză (15 mg/kg) care a generat obţinerea unor concentraţii serice determinate prin ASC de 27 de ori mai mare decât cea obţinută la om prin administrarea dozei recomandate de 25 mg.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Pulbere

Manitol (E421)

Zahăr

Trometamol

Solvent

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul reconstituit trebuie utilizat imediat. Stabilitatea chimică şi fizică pe durata utilizării a fost demonstrată pentru 6 ore, la temperaturi sub 25 C, după reconstituire.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 C – 8 C). A nu se congela.

LIFMIOR poate fi păstrat la temperaturi de până la maximum 25 C pentru o singură perioadă de până la patru săptămâni; după care, el nu trebuie păstrat din nou la frigider. Dacă nu este utilizat în decurs de patru săptămâni de la scoaterea din frigider, LIFMIOR trebuie eliminat.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor reconstituite, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă transparentă (4 ml, sticlă de tip I) cu dop din cauciuc, sigiliu din aluminiu şi capac detaşabil din plastic. LIFMIOR este furnizat împreună cu seringi preumplute conţinând apă pentru preparate injectabile. Seringile sunt din sticlă de tip I.

Cutiile conţin 4 flacoane de LIFMIOR, 4 seringi preumplute cu apă pentru preparate injectabile, 4 ace, 4 adaptoare pentru flacon şi 8 tampoane cu alcool medicinal.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiuni privind utilizarea şi manipularea

LIFMIOR este reconstituit, înainte de utilizare, cu 1 ml de apă pentru preparate injectabile, apoi administrat prin injectare subcutanată. Soluţia trebuie să fie limpede şi incoloră sau uşor gălbuie, fără elemente solide, flocoane sau particule. Este posibil ca în flacon să rămână o anumită cantitate de spumă albă – acest lucru este normal. Nu utilizaţi LIFMIOR dacă întreaga cantitate de pulbere din flacon nu se dizolvă în decurs de 10 minute. În această situaţie, reluaţi operaţiunea cu un alt flacon.

La punctul 7 al prospectului, „Instrucţiuni pentru prepararea şi administrarea injecţiei cu LIFMIOR”, sunt date instrucţiuni detaliate privind prepararea şi administrarea conţinutului reconstituit al flaconului de LIFMIOR.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/16/1165/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: {ZZ luna AAAA}

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: {ZZ luna AAAA}

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate