Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lixiana (edoxaban tosylate) – Rezumatul caracteristicilor produsului - B01

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiLixiana
Cod ATCB01
Substanţăedoxaban tosylate
ProducătorDaiichi Sankyo Europe GmbH

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Lixiana 15 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine edoxaban 15 mg (sub formă de tosilat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimate filmate rotunde (cu diametru de 6,7 mm), de culoare portocaliu, gravate cu „DSC L15”.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială non- valvulară (FANV) cu unul sau mai muţi factori de risc, cum sunt insuficienţă cardiacă congestivă, hipertensiune arterială, vârstă ≥ 75 de ani, diabet zaharat, accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitoriu (AIT) în antecedente.

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi al emboliei pulmonare (EP), prevenirea TVP şi EP recurente la adulţi (vezi pct. 4.4 pentru pacienţi cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic).

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice

Doza recomandată este de 60 mg edoxaban o dată pe zi.

Tratamentul cu edoxaban la pacienţii cu FANV trebuie continuat pe termen îndelungat.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi EP recurente (TEV)

Doza recomandată este de 60 mg edoxaban o dată pe zi, după administrarea iniţială de anticoagulante parenterale timp de cel puţin 5 zile (vezi pct. 5.1). Edoxaban şi anticoagulantul parenteral iniţial nu trebuie administrate concomitent.

Durata tratamentului pentru TVP şi EP (tromboembolie venoasă, TEV) şi pentru prevenirea TEV recurente trebuie individualizată după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului raportat la riscul hemoragic (vezi pct. 4.4). O durată scurtă a tratamentului (de cel puţin 3 luni) trebuie să se bazeze pe factorii de risc tranzitorii (de exemplu intervenţie chirurgicală recentă, traumatism, imobilizare), iar duratele mai prelungite trebuie să se bazeze pe factorii de risc permanenţi sau pe caracterul idiopatic al TVP sau EP.

Pentru FANV şi TEV, doza recomandată este de 30 mg edoxaban o dată pe zi la pacienţii cu unul sau mai mulţi dintre următorii factori clinici:

Insuficienţă renală moderată sau severă (clearance al creatininei (ClCr) 15 – 50 ml/minut)

Greutate corporală scăzută ≤ 60 kg

Utilizarea concomitentă a următorilor inhibitori ai glicoproteinei P (gp P): ciclosporină, dronedaronă, eritromicină sau ketoconazol.

Tabelul 1: Rezumatul dozelor în cazul FANV şi TEV (TVP şi EP)

Ghid rezumativ privind administrarea dozelor

 

Doza recomandată

 

60 mg o dată pe zi

 

 

 

 

 

Doze recomandate pentru pacienţii cu unul sau mai mulţi dintre următorii factori clinici:

 

Insuficienţă renală

Moderată sau severă (ClCr 15 – 50 ml/minut)

 

 

 

 

30 mg o dată pe zi

 

Greutate corporală scăzută

60 kg

 

 

 

 

 

Inhibitori ai gp P

Ciclosporină, dronedaronă, eritromicină,

 

 

ketoconazol

 

 

 

 

Omiterea administrării unei doze

Dacă o doză de Lixiana este omisă, aceasta trebuie administrată imediat, iar apoi trebuie să se continue în ziua următoare cu schema de administrare de o dată pe zi, conform recomandărilor. Pacientul nu trebuie să utilizeze dublul dozei prescrise în aceeaşi zi pentru a compensa o doză omisă.

Comutarea la şi de la Lixiana

Tratamentul anticoagulant continuu este important la pacienţii cu FANV şi TEV. Pot exista situaţii care să justifice o modificare a tratamentului anticoagulant (Tabelul 2).

Tabelul 2: Comutarea

 

 

Comutarea la Lixiana

 

 

 

 

 

De la

La

Recomandare

 

 

 

 

 

Antagonist al vitaminei K

Lixiana

Se întrerupe AVK şi se începe administrarea Lixiana atunci

 

(AVK)

când raportul internaţional normalizat (INR) este ≤ 2,5.

 

 

Anticoagulante orale, altele

 

Se întrerupe administrarea dabigatran, rivaroxaban sau

decât AVK

 

 

apixaban şi se începe administrarea Lixiana în momentul

dabigatran

Lixiana

programat pentru administrarea următoarei doze de

rivaroxaban

 

 

anticoagulant oral (vezi pct. 5.1).

apixaban

 

 

 

 

 

 

Aceste medicamente nu trebuie administrate simultan.

 

 

 

Anticoagulant subcutanat (cum sunt: heparină cu greutate

Anticoagulante parenterale

Lixiana

moleculară mică (HGMM), fondaparină):

Se întrerupe anticoagulantul subcutanat şi se începe

 

 

 

 

 

 

Lixiana în momentul programat pentru administrarea

 

 

 

următoarei doze de anticoagulant subcutanat.

 

 

 

Heparină nefracţionată (HNF) intravenoasă:

Se întrerupe perfuzia şi se începe Lixiana după 4 ore.

Comutarea De la Lixiana

Antagonist al Lixiana vitaminei K

(AVK)

Există potenţialul de anticoagulare inadecvată în timpul tranziţiei de la Lixiana la AVK. În timpul oricărei tranziţii la un anticoagulant alternativ, trebuie să se asigure anticoagularea adecvată continuă.

Opţiunea orală: Pentru pacienţii cărora li se administrează în prezent o doză de 60 mg, se administrează o doză de Lixiana de 30 mg o dată pe zi, împreună cu o doză corespunzătoare de AVK.

Pentru pacienţii cărora li se administrează în prezent o doză de 30 mg (pentru unul sau mai mulţi dintre următorii factori clinici: insuficienţă renală moderată până la severă (ClCr 15 - 50 ml/minut), greutate corporală scăzută sau utilizarea împreună cu anumiţi inhibitori ai gp P), se administrează o doză de Lixiana de 15 mg o dată pe zi, împreună cu o doză corespunzătoare de AVK.

Pacienţilor nu trebuie să li se administreze o doză de încărcare de AVK pentru atingerea rapidă a unei valori stabile a INR cuprinse între 2 şi 3. Se recomandă a se avea în vedere doza de întreţinere de AVK şi dacă pacientului i s-a administrat anterior AVK sau utilizarea algoritmului de tratament valabil pe bază de AVK în funcţie de valoarea INR, în conformitate cu practica locală.

După atingerea unei valori a INR ≥ 2,0, administrarea Lixiana trebuie întreruptă. Majoritatea pacienţilor (85%) trebuie să poată atinge o valoare INR ≥ 2,0 în decurs de 14 zile de administrare concomitentă de Lixiana şi AVK. După 14 zile, se recomandă întreruperea administrării Lixiana şi titrarea în continuare a dozei de AVK pentru a atinge o valoare INR între 2 şi 3.

Se recomandă ca, în primele 14 zile de tratament concomitent, INR să fie măsurat de cel puţin 3 ori, imediat înaintea administrării dozei zilnice de Lixiana, pentru a reduce la minimum influenţa Lixiana asupra măsurătorilor INR. Administrarea concomitentă de Lixiana şi AVK poate creşte valoarea INR după administrarea dozei de Lixiana cu până la 46%.

Opţiunea parenterală: Se întrerupe Lixiana şi se administrează anticoagulantul parenteral şi AVK în momentul programat pentru administrarea următoarei doze de Lixiana. După atingerea unei valori stabile a INR ≥ 2,0, trebuie să se întrerupă anticoagulantul parenteral şi să se continue AVK.

Comutarea De la Lixiana

 

Anticoagulante

Se întrerupe administrarea Lixiana şi se începe tratamentul

Lixiana

orale, altele

cu anticoagulant (altul decât AVK) în momentul programat

 

decât AVK

pentru administrarea următoarei doze de Lixiana.

 

 

Aceste medicamente nu trebuie administrate simultan. Se

Lixiana

Anticoagulante

întrerupe administrarea Lixiana şi se începe tratamentul cu

parenterale

anticoagulantul parenteral în momentul programat pentru

 

 

 

administrarea următoarei doze de Lixiana.

Categorii speciale de pacienţi

Evaluarea funcţiei renale:

Funcţia renală trebuie evaluată în cazul tuturor pacienţilor, prin calcularea clearance-ului creatininei (ClCr) înainte de iniţierea tratamentului cu Lixiana, pentru a exclude pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (adică, ClCr < 15 ml/minut), pentru a utiliza doza corectă de Lixiana la pacienţii cu ClCr 15 – 50 ml/minut (30 mg o dată pe zi), la pacienţii cu ClCr > 50 – 80 ml/minut (60 mg o dată pe zi), precum şi pentru a decide asupra utilizării Lixiana la pacienţi cu valori crescute ale clearance-ului creatininei (vezi pct. 4.4).

De asemenea, funcţia renală trebuie evaluată atunci când se suspectează o modificare a funcţiei renale în timpul tratamentului (de exemplu, hipovolemie, deshidratare, precum şi în cazul utilizării concomitente a anumitor medicamente).

Metoda utilizată pentru a estima funcţia renală (ClCr în ml/minut) în timpul dezvoltării clinice a Lixiana a fost metoda Cockcroft-Gault. Formula este următoarea:

Pentru creatinină în µmol/l:

1,23 × (140-vârstă [ani]) × greutate [kg] (× 0,85 dacă este femeie) creatinină serică [µmol/l]

Pentru creatinină în mg/dl:

(140-vârstă [ani]) × greutate [kg] (× 0,85 dacă este femeie) 72 × creatinină serică [mg/dl]

Această metodă este recomandată pentru evaluarea valorilor ClCr ale pacienţilor înainte şi în timpul tratamentului cu Lixiana.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (ClCr > 50 – 80 ml/minut), doza de Lixiana recomandată este de 60 mg o dată pe zi.

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (ClCr 15 – 50 ml/minut), doza de Lixiana recomandată este de 30 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) (ClCr < 15 ml/minut) sau cărora li se efectuează dializă, administrarea Lixiana nu este recomandată (vezi pct. 4.4. şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Lixiana este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.3).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea Lixiana nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, doza de Lixiana recomandată este de 60 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). Lixiana trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4).

Pacienţii cu concentraţii crescute ale enzimelor hepatice (ALT/AST >2 x LSN) sau cu bilirubinemie totală ≥1,5 x LSN au fost excluşi din studiile clinice. Prin urmare, Lixiana trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului cu Lixiana, trebuie să se efectueze analize ale funcţiei hepatice.

Greutate corporală

Pentru pacienţii cu greutatea corporală ≤ 60 kg, doza de Lixiana recomandată este de 30 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Nu este necesară scăderea dozei (vezi pct. 5.2).

Sex

Nu este necesară scăderea dozei (vezi pct. 5.2).

Utilizarea concomitentă a Lixiana cu inhibitori ai glicoproteinei P (gp P)

La pacienţii cărora li se administrează concomitent Lixiana şi următorii inhibitori ai gp P: ciclosporină, dronedaronă, eritromicină sau ketoconazol, doza de Lixiana recomandată este de 30 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5).

Nu sunt necesare reduceri ale dozei în cazul administrării concomitente de amiodaronă, chinidină sau verapamil (vezi pct. 4.5).

Utilizarea Lixiana împreună cu alţi inhibitori ai gp P, inclusiv inhibitori ai proteazei HIV nu a fost studiată.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Lixiana la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pacienţi supuşi cardioversiei

Lixiana poate fi iniţiat sau continuat la pacienţii care ar putea necesita cardioversie. Pentru cardioversia ghidată cu ecocardiogramă transesofagiană (ETE) la pacienţii netrataţi anterior cu anticoagulante, tratamentul cu Lixiana trebuie început cu cel puţin 2 ore înainte de cardioversie, pentru a asigura anticoagularea adecvată (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Cardioversia trebuie să se efectueze la nu mai târziu de 12 ore după administrarea dozei de Lixiana în ziua procedurii.

Pentru toţi pacienţii supuşi cardioversiei: Trebuie să se solicite confirmarea că pacientul a luat Lixiana conform prescripţiei, înainte de cardioversie. Deciziile cu privire la iniţierea şi durata tratamentului trebuie să respecte ghidurile existente pentru tratamentul cu anticoagulante la pacienţii supuşi cardioversiei.

Mod de administrare

Administrare orală.

Lixiana poate fi administrat împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Sângerare activă, semnificativă din punct de vedere clinic.

Afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc de sângerare relevant din punct de vedere clinic.

Leziune sau condiţie considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate include ulceraţia gastro-intestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor cu risc crescut de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă cerebrală, spinală sau oftalmică, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare intraspinale sau intracerebrale majore.

Hipertensiune arterială severă necontrolată.

Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu heparină nefracţionată (HNF), heparină cu greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina etc.), derivate de heparină (fondaparina etc.), anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, rivaroxaban, apixaban etc.), exceptând situaţiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant oral (vezi pct. 4.2) sau când heparina nefracţionată este administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct. 4.5).

Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Lixiana 15 mg nu este indicat ca monoterapie, întrucât această administrare poate avea ca rezultat scăderea eficacităţii. Acest medicament este indicat numai în procesul de comutare de la Lixiana 30 mg (pacienţii cu unul sau mai mulţi dintre factorii clinici de expunere crescută; vezi tabelul 1) la AVK, împreună cu o doză corespunzătoare de AVK (vezi tabelul 2, pct. 4.2).

Risc hemoragic

Edoxaban creşte riscul de sângerare şi poate cauza sângerare gravă, potenţial letală. Similar altor anticoagulante, se recomandă ca Lixiana să fie utilizat cu precauţie la pacienţii cu risc crescut de hemoragie. Administrarea Lixiana trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.8 şi 4.9).

În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu epistaxis, hemoragie gastro- intestinală, genito-urinară) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu edoxaban comparativ cu tratamentul cu AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei / hematocritului ar putea fi de valoare pentru a detecta hemoragiile oculte, dacă se consideră adecvat pentru a fi astfel urmărite.

Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). Orice scădere inexplicabilă a hemoglobinei sau a tensiunii arteriale trebuie să ducă la depistarea locului de sângerare.

Efectul anticoagulant al edoxabanului nu poate fi monitorizat în mod fiabil prin testarea standard de laborator.

Nu este disponibil un antagonist specific al efectului anticoagulant al edoxabanului (vezi pct. 4.9).

Hemodializa nu contribuie în mod semnificativ la clearance-ul edoxabanului (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Administrarea concomitentă de Lixiana cu acid acetilsalicilic la pacienţii vârstnici trebuie utilizată cu precauţie, din cauza unui risc de sângerare potenţial sporit (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă renală

ASC plasmatică pentru subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (ClCr > 50 - 80 ml/minut), moderată (ClCr 30 - 50 ml/minut) şi severă (ClCr < 30 ml/minut, dar cărora nu li se efectuează dializă) a crescut cu 32%, 74% şi, respectiv, 72%, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind reducerea dozei).

La pacienţii cu boală renală în stadiu terminal sau cărora li se efectuează dializă, administrarea Lixiana nu este recomandată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Funcţia renală în FANV

S-a observat o tendinţă de reducere a eficacităţii direct proporţională cu creşterea clearance-ului creatininei în cazul edoxabanului, comparativ cu warfarina bine-gestionată (vezi pct. 5.1). Prin urmare, edoxabanul trebuie să se utilizeze la pacienţii cu FANV şi valori ridicate ale clearance-ului creatininei numai după o evaluare atentă a riscului tromboembolic şi hemoragic individual.

Evaluarea funcţiei renale: ClCr trebuie să se monitorizeze la începutul tratamentului în cazul tuturor pacienţilor şi, ulterior, după cum este indicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

Lixiana nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Lixiana trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu concentraţii crescute ale enzimelor hepatice (ALT/AST >2 x LSN) sau cu bilirubinemie totală ≥1,5 x LSN au fost excluşi din studiile clinice. Prin urmare, Lixiana trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului cu Lixiana, trebuie să se efectueze analize ale funcţiei hepatice.

La pacienţii trataţi cu Lixiana pe o perioadă mai lungă de 1 an, se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei hepatice.

Întreruperea administrării pentru intervenţie chirurgicală şi alte intervenţii

Dacă anticoagularea trebuie întreruptă pentru a reduce riscul de sângerare asociat cu intervenţiile chirurgicale şi alte proceduri, administrarea Lixiana trebuie întreruptă cât mai curând posibil şi, preferabil, cu cel puţin 24 ore înainte de procedură.

În luarea deciziei de a amâna o procedură până la 24 ore după ultima doză de Lixiana, trebuie evaluat riscul crescut de sângerare în raport cu urgenţa intervenţiei. Administrarea Lixiana trebuie reluată după intervenţia chirurgicală sau după alte proceduri, imediat după ce a fost obţinută hemostaza adecvată, reţinând faptul că durata până la instalarea efectului anticoagulant terapeutic al edoxabanului este de

1 - 2 ore. Dacă nu pot fi administrate medicamente orale în timpul sau ulterior intervenţiei chirurgicale, se va lua în considerare administrarea unui anticoagulant parenteral şi apoi comutarea la administrarea Lixiana, pe cale orală, o dată pe zi (vezi pct. 4.2).

Anticoagulante, antiagregante plachetare şi trombolitice

Utilizarea concomitentă de medicamente care afectează hemostaza poate creşte riscul de sângerare. Acestea includ acid acetilsalicilic (AAS), inhibitori ai trombocitelor P2Y12, alţi agenţi antitrombotici, terapia fibrinolitică şi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) administrate cronic (vezi pct. 4.5).

Valve cardiace protetice şi stenoză mitrală moderată până la severă

Edoxaban nu a fost studiat la pacienţii cu valve cardiace mecanice, la pacienţii în primele 3 luni după implantarea unei valve cardiace bioprotetice, cu sau fără fibrilaţie atrială, sau la pacienţii cu stenoză mitrală moderată până la severă. Prin urmare, utilizarea edoxabanului la aceşti pacienţi nu este recomandată.

Pacienţi cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic sau pacienţi care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară

Lixiana nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată în cazul pacienţilor cu embolie pulmonară care sunt instabili din punct de vedere hemodinamic sau care ar putea fi supuşi trombolizei sau embolectomiei pulmonare, întrucât siguranţa şi eficacitatea edoxabanului nu au fost stabilite în aceste situaţii clinice.

Pacienţi cu cancer activ

Eficacitatea şi siguranţa edoxabanului în tratamentul şi/sau profilaxia TEV la pacienţii cu neoplasm activ nu au fost stabilite.

Parametri de laborator ai coagulării

Cu toate că tratamentul cu edoxaban nu necesită monitorizare de rutină, poate fi efectuată o estimare a efectului anticoagulant cu o determinare cantitativă calibrată de anti-factor Xa, ceea ce poate ajuta deciziile clinice în situaţii particulare, de exemplu supradozajul şi intervenţia chirurgicală de urgenţă (vezi şi pct. 5.2).

Edoxaban prelungeşte testele de coagulare standard, cum sunt timpul de protrombină (TP), INR-ul şi timpul de tromboplastină parţial activat (aPTT), ca rezultat al inhibării FXa. Cu toate acestea, modificările observate în aceste teste de coagulare, la doza terapeutică aşteptată, sunt mici, au un grad mare de variabilitate şi nu sunt utile în monitorizarea efectului anticoagulant al edoxabanului.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Edoxaban este absorbit predominant în tractul gastro-intestinal (GI) superior. Astfel, medicamentele sau condiţiile patologice care cresc viteza de golire a conținutului gastric şi motilitatea intestinală au potenţialul de a reduce dizolvarea şi absorbţia edoxabanului.

Inhibitori ai gp P

Edoxaban este un substrat pentru transportorul de eflux gp P. În cadrul studiilor farmacocinetice (FC), administrarea concomitentă a edoxabanului cu inhibitori ai gp P: ciclosporină, dronedaronă, eritromicină, ketoconazol, chinidină sau verapamil, a avut ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice ale edoxabanului. Utilizarea concomitentă a edoxabanului cu ciclosporină, dronedaronă, eritromicină sau ketoconazol impune o scădere a dozei la 30 mg o dată pe zi. Utilizarea concomitentă a edoxabanului cu chinidină, verapamil sau amiodaronă nu impune scăderea dozei pe baza datelor clinice (vezi pct. 4.2). Utilizarea edoxabanului împreună cu alţi inhibitori ai gp P, inclusiv inhibitori ai proteazei HIV, nu a fost studiată.

Doza de Lixiana 30 mg o dată pe zi trebuie administrată în timpul utilizării concomitente cu următorii inhibitori ai gp P:

Ciclosporină: Administrarea simultană a unei doze unice de ciclosporină 500 mg şi a unei doze unice de edoxaban 60 mg a crescut ASC şi Cmax pentru edoxaban cu 73% şi, respectiv, cu 74%.

Dronedaronă: Administrarea de dronedaronă 400 mg de două ori pe zi timp de 7 zile, împreună cu o

doză concomitentă unică de edoxaban 60 mg în Ziua 5, a crescut ASC şi Cmax pentru edoxaban cu 85% şi, respectiv, cu 46%.

Eritromicină: Administrarea de eritromicină 500 mg de patru ori pe zi timp de 8 zile, împreună cu o

doză concomitentă unică de edoxaban 60 mg în Ziua 7, a crescut ASC şi Cmax pentru edoxaban cu 85% şi, respectiv, cu 68%.

Ketoconazol: Administrarea de ketoconazol 400 mg o dată pe zi timp de 7 zile, împreună cu o doză

concomitentă unică de edoxaban 60 mg în Ziua 4, a crescut ASC şi Cmax pentru edoxaban cu 87% şi, respectiv, cu 89%.

Doza de Lixiana 60 mg o dată pe zi este recomandată în timpul utilizării concomitente cu următorii inhibitori ai gp P:

Chinidină: Administrarea de chinidină 300 mg o dată pe zi în Zilele 1 şi 4 şi de trei ori pe zi în Zilele 2 şi 3, împreună cu o doză concomitentă unică de edoxaban 60 mg în Ziua 3, a crescut ASC pentru edoxaban pe parcursul a 24 ore cu 77% şi, respectiv, Cmax pentru edoxaban cu 85%.

Verapamil: Administrarea de verapamil 240 mg o dată pe zi timp de 11 zile, împreună cu o doză

concomitentă unică de edoxaban 60 mg în Ziua 10, a crescut ASC şi Cmax pentru edoxaban cu aproximativ 53%.

Amiodaronă: Administrarea concomitentă de amiodaronă 400 mg o dată pe zi şi edoxaban 60 mg o

dată pe zi a crescut ASC cu 40% şi Cmax cu 66%. Acest lucru nu a fost considerat semnificativ din punct de vedere clinic. În cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 privind FANV, rezultatele de eficacitate şi siguranţă au fost similare la subiecţii cu sau fără administrare concomitentă de amiodaronă.

Inductori ai gp P

Administrarea concomitentă de edoxaban şi rifampicină, un inductor al gp P, a determinat o scădere a valorilor medii ale ASC şi o scurtare a timpului de înjumătăţire pentru edoxaban, cu posibila scădere a efectelor farmacodinamice ale acestuia. Utilizarea concomitentă de edoxaban şi alţi inductori ai gp P (de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale edoxabanului. Edoxabanul trebuie utilizat cu precauţie în cazul administrării concomitente de inductori ai gp P.

Substraturi ale gp P

Digoxină: Administrarea de edoxaban 60 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 14, concomitent cu administrarea mai multor doze zilnice de digoxină 0,25 mg de două ori pe zi (zilele 8 şi 9) şi 0,25 mg o dată pe zi (zilele 10 până la 14), a crescut Cmax pentru edoxaban cu 17%, fără niciun efect semnificativ asupra ASC sau clearance-ului renal la starea de echilibru. Atunci când au fost examinate, de asemenea, efectele edoxabanului asupra farmacocineticii digoxinei, Cmax pentru digoxină a crescut cu aproximativ 28% şi ASC cu 7%. Această creştere nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic. Nu este necesară modificarea dozei atunci când Lixiana este administrat împreună cu digoxină.

Anticoagulante, antiagregante plachetare şi AINS

Anticoagulante: Administrarea concomitentă a edoxabanului împreună cu alte anticoagulante este contraindicată, din cauza riscului crescut de sângerare (vezi pct. 4.3).

Acid acetilsalicilic (AAS): Administrarea concomitentă a AAS (100 mg sau 325 mg) şi edoxabanului a crescut timpul de sângerare în raport cu oricare dintre aceste medicamente administrate în monoterapie. Administrarea concomitentă a unei doze ridicate de AAS (325 mg) a crescut Cmax şi ASC la starea de echilibru pentru edoxaban cu 35% şi, respectiv, cu 32%. Administrarea concomitentă cronică a dozelor crescute de AAS (325 mg) împreună cu edoxaban nu este recomandată. Administrarea concomitentă a dozelor de AAS mai mari de 100 mg trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală.

În cadrul studiilor clinice, utilizarea concomitentă de AAS (doză scăzută 100 mg/zi), alte medicamente antiagregante plachetare şi tienopiridine a fost permisă şi a avut ca rezultat o creştere de aproximativ 2 ori a sângerării majore, comparativ cu absenţa utilizării concomitente, deşi aceasta a apărut într-o măsură

similară în grupurile cu edoxaban şi cele cu warfarină (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a unei doze scăzute de AAS (≤ 100 mg) nu a afectat expunerea maximă sau totală a edoxabanului, nici după doza unică, nici la starea stabilă.

Edoxaban poate fi administrat concomitent cu doze scăzute de AAS ( 100 mg/zi).

Inhibitori ai trombocitelor: În cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48, utilizarea concomitentă a monoterapiei cu tienopiridine (de exemplu, clopidogrel) a fost permisă şi a avut ca rezultat o creştere a sângerării, relevantă din punct de vedere clinic, deşi s-a înregistrat un risc de sângerare mai scăzut în asociere cu edoxabanul, comparativ cu warfarina (vezi pct. 4.4).

Experienţa privind utilizarea edoxabanului împreună cu tratamentul antiplachetar dual sau cu medicamente fibrinolitice este foarte limitată.

AINS: Administrarea concomitentă a naproxenului şi edoxabanului a crescut timpul de sângerare în raport cu oricare dintre aceste medicamente administrate în monoterapie. Naproxen nu a avut niciun efect asupra Cmax şi ASC pentru edoxaban. În cadrul studiilor clinice, administrarea concomitentă de AINS a avut ca rezultat o creştere a sângerării, relevantă din punct de vedere clinic. Utilizarea cronică de AINS împreună cu edoxaban nu este recomandată.

Efectul edoxabanului asupra altor medicamente

Edoxaban a crescut Cmax pentru digoxina administrată concomitent cu 28%; cu toate acestea, ASC nu a fost afectată. Edoxaban nu a avut niciun efect asupra Cmax şi ASC pentru chinidină.

Edoxaban a scăzut Cmax şi ASC pentru verapamilul administrat concomitent cu 14% şi, respectiv, 16%.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu edoxaban.

Sarcina

Siguranţa şi eficacitatea edoxabanului nu au fost stabilite la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi dovezilor conform cărora edoxaban trece în placentă, Lixiana este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Siguranţa şi eficacitatea edoxabanului nu au fost stabilite la femeile care alăptează. Datele provenite de la animale indică faptul că edoxaban se elimină în laptele uman. Prin urmare, Lixiana este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratament.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii specifice cu edoxaban la om, pentru a se evalua efectele asupra fertilităţii. În cadrul unui studiu privind fertilitatea la masculi şi femele de şobolan, nu s-au observat efecte (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Lixiana nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa edoxabanului a fost evaluată în cadrul a două studii de fază 3, care au inclus 21105 pacienţi cu FANV (studiul ENGAGE AF-TIMI 48) şi 8292 de pacienţi cu TEV (TVP şi EP) (studiul Hokusai-VTE).

Expunerea medie la edoxaban 60 mg (inclusiv la doza redusă de 30 mg) a fost de 2,5 ani în rândul a 7012 pacienţi în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 şi de 251 zile în rândul a 4118 pacienţi în cadrul studiului Hokusai-VTE. Reacţiile adverse au apărut la 2256 (32,2%) dintre pacienţii trataţi cu edoxaban 60 mg (30 mg în doză redusă) în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 şi la 1249 (30,3%) în cadrul studiului Hokusai-VTE.

În ambele studii, cele mai frecvente reacţii adverse hemoragice la edoxaban 60 mg, pe baza termenilor adjudecaţi, au inclus hemoragie cutanată şi a ţesuturilor moi (până la 5,9%) şi epistaxis (până la 4,7%), în timp ce hemoragia vaginală (9,0%) a constituit cea mai frecventă reacţie adversă hemoragică numai în cadrul studiului Hokusai-VTE.

Sângerarea poate apărea în orice zonă a corpului, putând fi severă şi chiar letală (vezi pct. 4.4). Alte reacţii adverse frecvente asociate cu edoxaban au fost anemia, erupţia cutanată tranzitorie şi rezultatele anormale la testele funcţiei hepatice.

Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel

Tabelul 3 oferă o listă a reacţiilor adverse observate în cadrul a două studii-pivot de fază 3, la care au participat pacienţi cu TEV (TVP şi EP) (studiul Hokusai-VTE) şi cu FA (studiul ENGAGE AF-TIMI 48), combinate pentru ambele indicaţii. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţă, utilizând următoarea convenţie:

foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3: Lista reacţiilor adverse pentru FANV şi TEV

Aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Tulburări hematologice şi limfatice

 

Anemie

Frecvente

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

 

Hipersensibilitate

Mai puţin frecvente

 

 

Reacţie anafilactică

Rare

 

 

Edem alergic

Rare

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

Amețeală

Frecvente

 

 

Cefalee

Frecvente

 

 

Hemoragie intracraniană (HIC)

Mai puţin frecvente

 

 

Hemoragie subarahnoidiană

Rare

 

 

Tulburări oculare

 

 

 

Hemoragie conjunctivală/sclerală

Mai puţin frecvente

 

 

Hemoragie intraoculară

Mai puţin frecvente

 

 

Aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Tulburări cardiace

 

 

 

Hemoragie pericardică

Rare

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

Alte hemoragii

Mai puţin frecvente

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

Epistaxis

Frecvente

 

 

Hemoptizie

Mai puţin frecvente

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

Durere abdominală

Frecvente

 

 

Hemoragie la nivelul tractului GI inferior

Frecvente

 

 

Hemoragie la nivelul tractului GI superior

Frecvente

 

 

Hemoragie orală/faringiană

Frecvente

 

 

Greaţă

Frecvente

 

 

Hemoragie retroperitoneală

Rare

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

Creşterea bilirubinemiei

Frecvente

 

 

Creşterea concentraţiilor de gammaglutamiltransferază

Frecvente

 

 

Creşterea concentraţiilor sanguine de fosfatază alcalină

Mai puţin frecvente

 

 

Creşterea concentraţiilor de transaminaze

Mai puţin frecvente

 

 

Creşterea concentraţiilor de aspartat-aminotransferază

Mai puţin frecvente

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

Hemoragie la nivelul ţesuturilor cutanate moi

Frecvente

 

 

Erupţie cutanată tranzitorie

Frecvente

 

 

Prurit

Frecvente

 

 

Urticarie

Mai puţin frecvente

 

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

Hemoragie intramusculară (fără sindrom de compartiment)

Rare

 

 

Hemoragie intraarticulară

Rare

 

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

Hematurie macroscopică/hemoragie uretrală

Frecvente

 

 

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

 

Hemoragie vaginală1

Frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

 

Hemoragie la locul puncţiei

Frecvente

 

 

Investigaţii diagnostice

 

Rezultate anormale la testele funcţiei hepatice

Frecvente

 

 

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

 

 

 

Hemoragie la locul intervenţiei chirurgicale

Mai puţin frecvente

 

 

Aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Hemoragie subdurală

Rare

 

 

Hemoragie legată de procedură

Rare

 

 

1Ratele de raportare se bazează pe populaţia feminină din cadrul studiilor clinice. Sângerările vaginale au fost raportate frecvent la femeile cu vârsta sub 50 ani şi mai puţin frecvent la femeile cu vârsta peste 50 ani.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Din cauza modului farmacologic de acţiune, folosirea Lixiana poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare evidentă sau ascunsă din orice ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii post-hemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 Controlul sângerării). În studiile clinice, în timpul tratamentului pe termen lung cu edoxaban, comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, sângerări gastro-intestinale, genito- urinare) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte, după cum se consideră adecvat. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu medicamente ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4 Risc hemoragic). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee şi şoc de etiologie neprecizată.

În urma utilizării Lixiana s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe cum sunt sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie. Prin urmare, în evaluarea stării oricărui pacient sub tratament anticoagulant trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Supradozajul cu edoxaban poate duce la hemoragie. Experienţa în ceea ce priveşte cazurile de supradozaj este foarte limitată.

Nu este disponibil un antidot specific care să antagonizeze efectul farmacodinamic al edoxabanului.

Administrarea precoce de cărbune activat poate fi avută în vedere în cazul supradozajului cu edoxaban, pentru a reduce absorbţia. Această recomandare se bazează pe tratamentul standard al supradozajului de medicamente şi pe datele disponibile privind compuşii similari, întrucât utilizarea cărbunelui activat pentru reducerea absorbţiei edoxabanului nu a fost studiată în mod specific în cadrul programului clinic cu edoxaban.

Controlul sângerării

În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administrează edoxaban, trebuie amânată administrarea dozei următoare de edoxaban sau dacă este necesar trebuie întrerupt tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al edoxaban are valori de aproximativ 10 - 14 ore (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în funcţie de severitatea şi localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat un tratament simptomatic corespunzător, după cum este necesar, precum

compresie mecanică (de exemplu, pentru epistaxis sever), hemostază chirurgicală cu proceduri de control al sângerării, substituţie de lichide şi tratament de susţinere hemodinamică, utilizarea de produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau coagulopatia asociată) sau trombocite.

În caz de sângerare ameninţătoare de viaţă care nu poate fi controlată prin măsuri cum sunt transfuzia sau hemostaza, s-a arătat că administrarea unui concentrat de complex protrombinic (CCP) cu 4 factori la

50 UI/kg inversează efectele Lixiana la 30 de minute după finalizarea perfuziei.

Poate fi avut în vedere şi factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, există experienţă clinică limitată privind utilizarea acestor medicamente la persoanele cărora li se administrează edoxaban.

În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de sângerări majore trebuie avut în vedere un consult din partea unui medic specialist în probleme de coagulare.

Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a edoxabanului.

Nu există experienţă cu medicamente antifibrinolitice (acid tranexamic, acid aminocaproic) la persoanele cărora li se administrează edoxaban. Nu există justificare ştiinţifică cu privire la beneficii şi nici experienţă cu privire la utilizarea hemostaticelor sistemice (desmopresină, aprotinină) la persoane cărora li se administrează edoxaban. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca edoxaban să se elimine prin dializă.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alţi agenţi antitrombotici, codul ATC: B01AF03

Mecanism de acţiune

Edoxaban este un inhibitor foarte selectiv, direct şi reversibil al factorului Xa, serin-proteaza localizată în calea finală comună a cascadei coagulării. Edoxaban inhibă factorul Xa liber şi activitatea protrombinazei. Inhibarea factorului Xa în cadrul cascadei coagulării reduce generarea de trombină, prelungeşte timpul de coagulare şi reduce riscul formării de trombi.

Efecte farmacodinamice

Edoxaban determină debutul rapid al efectelor farmacodinamice, în decurs de 1 - 2 ore, ceea ce corespunde cu expunerea maximă a edoxabanului (Cmax). Efectele farmacodinamice măsurate prin testul anti-factor Xa sunt previzibile şi se corelează cu doza şi concentraţia de edoxaban. Ca rezultat al inhibării FXa, edoxaban prelungeşte, de asemenea, timpul de coagulare în cadrul unor teste cum sunt timpul de protrombină (TP) şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT). Modificările observate în legătură cu aceste teste de coagulare sunt preconizate la doza terapeutică; cu toate acestea, respectivele modificări sunt mici, se supun unui grad crescut de variabilitate şi nu sunt utile în monitorizarea efectului anticoagulant al edoxabanului.

Efectele markerilor coagulării în cazul comutării de la rivaroxaban, dabigatran sau apixaban la edoxaban

În cadrul studiilor clinice farmacologice, subiecţilor sănătoşi li s-a administrat rivaroxaban 20 mg o dată pe zi, dabigatran 150 mg de două ori pe zi sau apixaban 5 mg de două ori pe zi, urmat de o doză unică de edoxaban 60 mg în Ziua 4. A fost măsurat efectul asupra timpului de protrombină (TP) şi altor markeri biologici ai coagulării (de exemplu, anti-FXa, aPTT). După comutarea la edoxaban în Ziua 4, valoarea TP a fost echivalentă cu cea înregistrată în Ziua 3 pentru rivaroxaban şi apixaban. În cazul dabigatranului, a

fost observată o activitate mai mare a aPTT după administrarea de edoxaban, tratamentul anterior cu dabigatran fiind comparat cu valorile ulterioare monoterapiei cu edoxaban. Se consideră că acest lucru se datorează efectului de transfer al tratamentului cu dabigatran, însă acest lucru nu a cauzat prelungirea timpului de sângerare.

Pe baza acestor date, în cazul comutării de la aceste anticoagulante la edoxaban, administrarea primei doze de edoxaban poate fi începută în momentul programat pentru administrarea următoarei doze din anticoagulantul anterior (vezi pct. 4.2).

Eficacitate şi siguranţă clinică

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice

Programul clinic cu edoxaban pentru fibrilaţia atrială a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa a două grupuri de doze de edoxaban, comparativ cu warfarină, în prevenirea accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice la subiecţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi expuşi unui risc moderat până la crescut de accident vascular cerebral şi evenimente embolice sistemice (EES).

În cadrul studiului-pivot ENGAGE AF-TIMI 48 (un studiu de fază 3, bazat pe evenimente, multicentric, randomizat, dublu-orb cu mascarea formei farmaceutice şi cu grupuri paralele), 21105 subiecţi, cu un scor CHADS2 mediu de 2,8, au fost repartizați randomizat fie în grupul de tratament cu edoxaban 30 mg o dată pe zi, fie în grupul de tratament cu edoxaban 60 mg o dată pe zi sau cu warfarină. Subiecţilor din ambele grupuri de tratament cu edoxaban li s-a înjumătăţit doza dacă prezentau unul sau mai mulţi dintre următorii factori clinici: insuficienţă renală moderată (ClCr 30 – 50 ml/minut), greutate corporală scăzută

(≤ 60 kg) sau utilizare concomitentă de inhibitori specifici ai gp P (verapamil, chinidină, dronedaronă).

Criteriul de evaluare primar privind eficacitatea a fost criteriul compozit de accident vascular cerebral şi EES. Criteriile de evaluare secundare privind eficacitatea au inclus: criteriul compozit de accident vascular cerebral, EES şi mortalitate de cauză cardiovasculară (CV); evenimentul advers cardiovascular major (EACM), care reprezintă un criteriu compozit de infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral non-letal, EES non-letal şi deces de cauză CV sau hemoragică; criteriul compozit de accident vascular cerebral, EES şi mortalitate de orice cauză.

Expunerea mediană la medicamentul de studiu pentru ambele grupuri de tratament, cu edoxaban 60 mg şi 30 mg, a fost de 2,5 ani. Urmărirea mediană a studiului pentru ambele grupuri de tratament, cu edoxaban 60 mg şi 30 mg, a fost de 2,8 ani. Expunerea mediană subiect-ani a fost de 15471 şi 15840 pentru grupurile de tratament cu 60 mg şi, respectiv, cu 30 mg; iar urmărirea mediană subiect-ani a fost de 19191 şi 19216 pentru grupurile de tratament cu 60 mg şi, respectiv, cu 30 mg.

În grupul cu warfarină, TIT median (timpul în intervalul terapeutic, INR între 2,0 şi 3,0) a fost de 68,4%.

Analiza de eficacitate principală a avut ca scop demonstrarea non-inferiorităţii edoxaban comparativ cu warfarina la primul accident vascular cerebral sau EES produs în perioada de administrare a tratamentului sau în decurs de 3 zile de laadministrarea ultimei doze la populaţia cu intenţie de tratament modificată (IdTm). Edixaban 60 mg a fost non-inferior warfarinei pentru criteriul de evaluare primar privind eficacitatea reprezentat de accident vascular cerebral sau EES (limita superioară a IÎ 97,5% al RR s-a situat sub marja de non-inferioritate specificată în prealabil, de 1,38) (Tabelul 4).

Tabelul 4: Accidente vasculare ischemice şi evenimente embolice sistemice în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 (IdTm, în perioada de administrare a tratamentului)

 

 

 

Edoxaban 60 mg

 

Warfarină

 

Criteriul de evaluare primar

 

(doză redusă de 30 mg)

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

 

Primul accident vascular

 

 

 

 

 

cerebral/EESa

 

 

 

 

 

n

 

Rata evenimentelor (%/an)b

1,18

1,50

 

RR (IÎ 97,5%)

0,79 (0,63, 0,99)

 

 

 

Valoare p pentru non-inferioritatec

<0,0001

 

 

 

Primul accident vascular cerebral

 

 

 

 

 

ischemic

 

 

 

 

 

n

 

Rata evenimentelor (%/an)b

0,87

0,93

 

RR (IÎ 95%)

0,94 (0,75, 1,19)

 

 

 

Primul accident vascular cerebral

 

 

 

 

 

hemoragic

 

 

 

 

 

n

 

Rata evenimentelor (%/an)b

0,26

0,49

 

RR (IÎ 95%)

0,53 (0,36, 0,78)

 

 

 

Primul EES

 

 

 

 

 

n (%/an)a

8 (0,05)

13 (0,08)

 

RR (IÎ 95%)

0,62 (0,26, 1,50)

 

 

Abrevieri: RR = raportul riscului comparativ cu warfarină, IÎ = interval de încredere, n = număr de evenimente, IdTm = intenţie de tratament modificată, N = număr de subiecţi în populaţia cu IdTm, EES = eveniment embolic sistemic.

aUn subiect poate fi reprezentat pe mai multe rânduri.

bRata evenimentelor (%/an) este calculată drept numărul de evenimente/expunere subiect-ani.

cValoarea p bilaterală se bazează pe o marjă de non-inferioritate de 1,38.

Pe parcursul perioadei globale a studiului, la populaţia cu IdT (analiza stabilită pentru a demonstra superioritatea), s-au produs cazuri adjudecate de accident vascular cerebral sau de EES la 296 subiecţi din grupul cu edoxaban 60 mg (1,5% pe an) şi la 337 subiecţi în grupul cu warfarină (1,80% pe an). Comparativ cu subiecţii trataţi cu warfarină, RR în grupul cu edoxaban 60 mg a fost de 0,87 (IÎ 99%: 0,71, 1,07, p = 0,08 pentru superioritate).

În analizeze subgrupurilor, pentru subiecţii din grupul de tratament cu 60 mg cărora li s-a redus doza la 30 mg în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 (pentru greutate corporală ≤ 60 kg, insuficienţă renală moderată sau utilizare concomitentă de inhibitori ai gp P), rata evenimentelor a fost: de 2,29% pe an pentru criteriul de evaluare primar, comparativ cu o rată a evenimentelor de 2,66% pe an pentru subiecţii corespunzători din grupul cu warfarină [RR (IÎ 95%): 0,86 (0,66; 1,13)].

Rezultatele privind eficacitatea pentru subgrupurile majore specificate în prealabil (cu reducere a dozei, după cum este necesar), inclusiv vârstă, greutate corporală, sex, starea funcţiei renale, accident vascular cerebral sau AIT în antecedente, diabet zaharat şi inhibitori ai gp P, au fost în general consecvente cu rezultatele primare privind eficacitatea, înregistrate la populaţia globală studiată în cadrul studiului.

Riscul relativ (edoxaban 60 mg comparativ cu warfarină) pentru criteriul de evaluare primar la centrele cu un timp mediu mai mic de atingere a valorii INR în intervalul ţintă (TIT INR) pentru warfarină a fost de 0,73 –0,80 pentru cele 3 cuartile inferioare (TIT INR între ≤ 57,7% şi ≤ 73,9%). Acesta a fost de 1,07 la centrele cu cel mai bun control al tratamentului cu warfarină (a 4-a cuartilă cu > 73,9% din valorile INR în intervalul terapeutic).

A existat o interacţiune semnificativă din punct de vedere statistic între efectul edoxabanului comparativ cu cel al warfarinei asupra rezultatului studiului principal (accident vascular cerebral/EES) şi asupra funcţiei renale (valoare p 0,0042, IdTm, perioada globală a studiului).

Tabelul 5 indică accidentele vasculare cerebrale ischemice/EES în funcţie de categoria de clearance al creatininei la pacienţii cu FANV din cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48. Se înregistrează o scădere a ratei de evenimente asociată cu creşterea valorii ClCr în ambele grupuri de tratament.

Tabelul 5: Numărul de accidente vasculare cerebrale ischemice/EES în funcţie de categoria de clearance al creatininei în cadrul perioadei globale a setului de analiză IdTm din studiul ENGAGE AF-TIMI 48

Subgrup ClCr

 

Edoxaban 60 mg

 

 

Warfarină

 

 

 

(ml/minut)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

n

 

 

Număr

 

Rată

 

n

Număr de

 

Rată

 

RR (IÎ 95%)

 

 

 

 

 

de

 

evenime

 

 

eveniment

 

evenime

 

 

 

 

 

 

 

evenimen

 

nte

 

 

e

 

nte

 

 

 

 

 

 

 

te

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/an)

 

 

 

 

(%/an)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 şi ≤ 50

 

 

1,89

 

 

2,05

 

0,93 (0,66; 1,31)

> 50

şi ≤ 70

 

 

1,51

 

 

1,70

 

0,88 (0,66; 1,18)

> 70

şi ≤ 90

 

 

0,99

 

 

1,08

 

0,92 (0,61; 1,37)

> 90

şi ≤ 110

 

 

1,08

 

 

0,98

 

1,10 (0,64; 1,89)

> 110 şi ≤ 130

 

 

1,01

 

 

0,78

 

1,27 (0,57, 2,85)

> 130

 

 

0,78

 

 

0,25

 

--*

Abrevieri: N = număr de subiecţi în populaţia IdTm a perioadei globale de studiu, n = număr de pacienţi în subgrup

*RR nu a fost calculată dacă numărul de evenimente dintr-un grup de tratament a fost < 5.

În cadrul subgrupurilor funcţiei renale, rezultatele pentru criteriile de evaluare secundare privind eficacitatea au fost consecvente cu cele pentru criteriul de evaluare primar.

Testarea superiorităţii a fost efectuată asupra perioadei globale de studiu cu intenţie de tratament (IdT). Accidentele vasculare cerebrale şi EES s-au produs la mai puţini subiecţi în cadrul grupului de tratament cu edoxaban 60 mg decât în cadrul grupului cu warfarină (1,57% şi, respectiv, 1,80% pe an), cu o RR de 0,87 (IÎ 99%: 0,71; 1,07; p = 0,0807 pentru superioritate).

Criteriile de evaluare compozite specificate în prealabil pentru compararea grupului de tratament cu edoxaban 60 mg şi a grupului cu warfarină în ceea ce priveşte accidentul vascular cerebral, EES şi mortalitatea de cauză CV: RR (IÎ 99%) a fost de 0,87 (0,76; 0,99), EACM 0,89 (0,78; 1,00) şi accident vascular cerebral, EES şi mortalitate de orice cauză 0,90 (0,80; 1,01).

Rezultatele pentru mortalitatea de orice cauză (decese adjudecate) în cadrul studiului ENGAGE AF- TIMI 48 au fost de 769 (3,99% pe an) pentru subiecţii cărora li s-a administrat edoxaban 60 mg (doză redusă de 30 mg), comparativ cu 836 (4,35% pe an) pentru warfarină [RR (IÎ 95%): 0,91 (0,83; 1,01)].

Mortalitatea de orice cauză (decese adjudecate) per subgrupuri renale (edoxaban comparativ cu warfarină): ClCr între 30 şi ≤ 50 ml/minut [RR (IÎ 95%): 0,81 (0,68; 0,97)]; ClCr între > 50 şi < 80 ml/minut [RR (ÎI 95%): 0,87 (0,75; 1,02)]; ClCr ≥ 80 ml/minut [RR (IÎ 95%): 1,15 (0,95; 1,40)].

Edoxaban 60 mg (doză redusă de 30 mg) a determinat o rată mai scăzută de mortalitate de cauză cardiovasculară, comparativ cu warfarina [RR (IÎ 95%): 0,86 (0,77; 0,97)].

Date adjudecate privind eficacitatea în mortalitatea de cauză cardiovasculară per subgrupuri renale (edoxaban comparativ cu warfarină): ClCr între 30 şi ≤ 50 ml/minut [RR (IÎ 95%): 0,80 (0,65; 0,99)]; ClCr între > 50 şi < 80 ml/minut [RR (IÎ 95%): 0,75 (0,62; 0,90)]; ClCr ≥ 80 ml/minut [RR (IÎ 95%): 1,16 (0,92; 1,46)].

Siguranţa la pacienţii cu FANV în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48

Criteriul de evaluare primar privind siguranţa a fost sângerarea majoră.

S-a înregistrat o reducere semnificativă a riscului în favoarea grupului de tratament cu edoxaban 60 mg, comparativ cu grupul cu warfarină, în ceea ce priveşte sângerarea majoră (2,75% şi, respectiv, 3,43% pe an) [RR (IÎ 95%): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], HIC (0,39% şi, respectiv, 0,85% pe an) [RR (IÎ 95%): 0,47 (0,34; 0,63); p < 0,0001] şi alte tipuri de sângerare (Tabelul 6).

Reducerea sângerărilor letale a fost, de asemenea, semnificativă pentru grupul de tratament cu edoxaban 60 mg, comparativ cu grupul cu warfarină (0,21% şi 0,38%) [RR (IÎ 95%): 0,55 (0,36; 0,84); p = 0,0059 pentru superioritate], în principal datorită reducerii numărului de sângerări HIC letale [RR (IÎ 95%): 0,58 (0,35; 0,95); p = 0,0312].

Tabelul 6: Evenimente de sângerare în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 - analiza de siguranţă din perioada de administrare a tratamentului

 

 

Edoxaban 60 mg

 

 

Warfarină

 

 

 

(doză redusă de 30 mg)

 

 

 

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sângerare majoră

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Rata evenimentelor (%/an)a

2,75

 

3,43

 

RR (IÎ 95%)

0,80 (0,71; 0,91)

 

 

 

 

Valoare p

0,0009

 

 

 

 

HICb

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Rata evenimentelor (%/an)a

0,39

 

0,85

 

RR (IÎ 95%)

0,47 (0,34; 0,63)

 

 

 

 

Sângerare letală

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Rata evenimentelor (%/an)a

0,21

 

0,38

 

RR (IÎ 95%)

0,55 (0,36; 0,84)

 

 

 

 

Sângerare NMRC

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Rata evenimentelor (%/an)a

8,67

 

10,15

 

RR (IÎ 95%)

0,86 (0,80; 0,93)

 

 

 

 

Orice sângerare confirmatăc

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Rata evenimentelor (%/an)a

14,15

 

16,40

 

RR (IÎ 95%)

0,87 (0,82; 0,92)

 

 

 

 

Abrevieri: HIC = hemoragie intracraniană, RR = raportul riscului comparativ cu warfarină, IÎ = interval de încredere, NMRC = non-majoră relevantă din punct de vedere clinic, n = număr de subiecţi cu evenimente, N = număr de subiecţi în populaţia de siguranţă.

a Rata evenimentelor (%/an) este calculată drept numărul de evenimente/expunere subiect-ani.

bHIC include accident vascular cerebral hemoragic primar, hemoragie subarahnoidă, hemoragie epidurală/subdurală şi accident vascular cerebral ischemic cu conversie hemoragică majoră. Toate HIC raportate în formularele de raportare a cazului (FRC) electronice privind sângerarea cerebrovasculară şi non-intracraniană adjudecată şi confirmate de către adjudecători sunt incluse în numărul de HIC.

c „Orice sângerare confirmată” include toate sângerările definite de către adjudecător drept evidente din punct de vedere clinic.

Notă: Un subiect poate fi inclus în mai multe subcategorii dacă acesta a avut un eveniment din categoriile respective. În analiză este inclus primul eveniment din fiecare categorie.

Tabelele 7, 8 şi 9 indică sângerările majore, sângerările letale şi, respectiv, sângerările intracraniene în funcţie de categoria de clearance al creatininei la pacienţii cu FANV din cadrul studiului ENGAGE AF- TIMI 48. Se înregistrează o scădere a ratei de evenimente asociată cu creşterea valorii ClCr în ambele grupuri de tratament.

Tabelul 7: Numărul de sângerări majore în funcţie de categoria de clearance al creatininei în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 - analiza de siguranţă din perioada de administrare a tratamentuluia

Subgrup ClCr

 

Edoxaban 60 mg

 

 

Warfarină

 

 

 

(ml/minut)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

n

 

 

Număr

 

Rată

 

n

Număr de

 

Rată

 

RR (IÎ 95%)

 

 

 

 

 

de

 

evenime

 

 

eveniment

 

evenime

 

 

 

 

 

 

 

evenimen

 

nte

 

 

e

 

nte

 

 

 

 

 

 

 

te

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/an)

 

 

 

 

(%/an)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 şi ≤ 50

 

 

3,91

 

 

5,23

 

0,75 (0,58; 0,98)

> 50

şi ≤ 70

 

 

3,31

 

 

3,77

 

0,88 (0,71; 1,10)

> 70

şi ≤ 90

 

 

2,88

 

 

3,08

 

0,93 (0,72; 1,21)

> 90

şi ≤ 110

 

 

1,33

 

 

2,48

 

0,54 (0,34; 0,84)

> 110 şi ≤ 130

 

 

1,70

 

 

2,14

 

0,79 (0,44; 1,42)

> 130

 

 

1,18

 

 

2,08

 

0,58 (0,29; 1,15)

Tabelul 8: Numărul de sângerări letale în funcţie de categoria de clearance al creatininei în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 - analiza de siguranţă din perioada de administrare a tratamentuluia

Subgrup ClCr

 

Edoxaban 60 mg

 

 

Warfarină

 

 

 

(ml/minut)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

n

 

 

Număr

 

Rată

 

n

Număr de

 

Rată

 

RR (IÎ 95%)

 

 

 

 

 

de

 

evenime

 

 

eveniment

 

evenime

 

 

 

 

 

 

 

evenimen

 

nte

 

 

e

 

nte

 

 

 

 

 

 

 

te

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/an)

 

 

 

 

(%/an)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 şi ≤ 50

 

 

0,36

 

 

0,72

 

0,51 (0,23; 1,14)

> 50

şi ≤ 70

 

 

0,18

 

 

0,50

 

0,35 (0,16; 0,79)

> 70

şi ≤ 90

 

 

0,26

 

 

0,23

 

1,14 (0,46; 2,82)

> 90

şi ≤ 110

 

 

0,09

 

 

0,13

 

--*

> 110 şi ≤ 130

 

 

0,08

 

 

0,44

 

--*

> 130

 

 

0,18

 

 

0,00

 

--*

Tabelul 9: Numărul de sângerări intracraniene în funcţie de categoria de clearance al creatininei în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 - analiza de siguranţă din perioada de administrare a tratamentuluia

Subgrup ClCr

 

Edoxaban 60 mg

 

 

Warfarină

 

 

 

(ml/minut)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

n

 

 

Număr

 

Rată

 

n

Număr de

 

Rată

 

RR (IÎ 95%)

 

 

 

 

 

de

 

evenime

 

 

eveniment

 

evenime

 

 

 

 

 

 

 

evenimen

 

nte

 

 

e

 

nte

 

 

 

 

 

 

 

te

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/an)

 

 

 

 

(%/an)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 şi ≤ 50

 

 

0,64

 

 

1,40

 

0,45 (0,25; 0,81)

> 50

şi ≤ 70

 

 

0,42

 

 

1,10

 

0,38 (0,22; 0,64)

> 70

şi ≤ 90

 

 

0,44

 

 

0,89

 

0,50 (0,28; 0,89)

> 90

şi ≤ 110

 

 

0,23

 

 

0,26

 

0,87 (0,27; 2,86)

> 110 şi ≤ 130

 

 

0,17

 

 

0,26

 

--*

> 130

 

 

0,09

 

 

0,10

 

--*

Abrevieri: N = număr de subiecţi în populaţia IdTm a perioadei globale de studiu, n = număr de pacienţi în subgrup

*RR nu a fost calculată dacă numărul de evenimente dintr-un grup de tratament a fost < 5.

a Perioada de administrare a tratamentului: Perioada de timp cuprinsă între prima doză de medicament de studiu şi ultima doză plus 3 zile.

În analizeze subgrupurilor, pentru subiecţii din grupul de tratament cu 60 mg cărora li s-a redus doza la 30 mg în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48, pentru greutate corporală ≤ 60 kg, insuficienţă renală moderată sau utilizare concomitentă de inhibitori ai gp P, 104 (3,05% pe an) din subiecţii cu doză redusă la edoxaban 30 mg şi 166 (4,85% pe an) din subiecţii cu doză redusă de warfarină au avut un eveniment de sângerare majoră [RR (IÎ 95%): 0,63 (0,50; 0,81)].

În cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48, s-a înregistrat o îmbunătăţire semnificativă a rezultatului clinic net (primul accident vascular cerebral, EES, sângerare majoră sau mortalitate de orice cauză; populaţia IdTm, perioada totală a studiului) în favoarea edoxabanului, RR (IÎ 95%): 0,89 (0,83; 0,96); p = 0,0024, atunci când grupul de tratament cu edoxaban 60 mg a fost comparat cu warfarina.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi EP recurente (TEV)

Programul clinic cu edoxaban pentru tromboembolia venoasă (TEV) a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa edoxabanului în tratamentul TVP şi EP, precum şi în prevenirea TVP şi EP recurente.

În cadrul studiului-pivot Hokusai-VTE, 8292 de subiecţi au fost repartizați randomizat pentru a li se administra terapie iniţială cu heparină (enoxaparină sau heparină nefracţionată), urmată de edoxaban 60 mg o dată pe zi sau un comparator. În grupul cu comparator, subiecţilor li s-a administrat tratamentul iniţial cu heparină concomitent cu warfarină, ajustată treptat la o valoare țintă a INR=ului cuprinsă între

2,0 și 3,0, urmată de monoterapie cu warfarină. Durata tratamentului a fost cuprinsă între 3 luni şi 12 luni, aceasta fiind stabilită de către investigator pe baza caracteristicilor clinice ale pacientului.

Majoritatea pacienţilor trataţi cu edoxaban au fost caucazieni (69,9%) şi asiatici (21,0%), 3,8% au fost de rasă neagră, 5,3% au fost incluşi în categoria Altă rasă.

Durata tratamentului a fost de cel puţin 3 luni pentru 3718 (91,6%) subiecţi cu edoxaban, comparativ cu 3727 (91,4%) subiecţi cu warfarină; de cel puţin 6 luni pentru 3495 (86,1%) subiecţi cu edoxaban,

comparativ cu 3491 (85,6%) subiecţi cu warfarină şi de 12 luni pentru 1643 (40,5%) subiecţi cu edoxaban, comparativ cu 1659 (40,4%) subiecţi cu warfarină.

Criteriul de evaluare primar privind eficacitatea a fost recurenţa TEV simptomatice, definită drept un compozit de TVP simptomatică recurentă, EP simptomatică non-letală şi EP letală, manifestate la subiecţi în timpul perioadei de studiu de 12 luni. Rezultatele secundare privind eficacitatea au inclus rezultatul clinic compozit de TEV recurentă şi mortalitate de orice cauză.

Edoxaban 30 mg o dată pe zi s-a utilizat pentru subiecţii care prezentau unul sau mai mulţi dintre următorii factori clinici: insuficienţă renală moderată (ClCr 30 - 50 ml/minut); greutate corporală ≤ 60 kg; utilizare concomitentă de inhibitori specifici ai gp P.

În cadrul studiului Hokusai-VTE (Tabelul 10), s-a demonstrat că edoxaban este non-inferior warfarinei în ceea ce priveşte rezultatul primar privind eficacitatea, TEV recurentă, care s-a produs la 130 din cei 4118 de subiecţi (3,2%) din grupul cu edoxaban, comparativ cu 146 din 4122 de subiecţi (3,5%) în grupul cu warfarină [RR (IÎ 95%): 0,89 (0,70; 1,13); p < 0,0001 pentru non-inferioritate]. În grupul cu warfarină, TIT median (timpul în intervalul terapeutic, INR între 2,0 şi 3,0) a fost de 65,6%. În cazul subiecţilor care prezentau EP (cu sau fără TVP), 47 (2,8%) de subiecţi cu edoxaban şi 65 (3,9 de subiecţi cu warfarină au avut o TEV recurentă [RR (IÎ 95%): 0,73 (0,50; 1,06)].

Tabelul 10: Rezultatele privind eficacitatea din studiul Hokusai-VTE – populaţia cu IdTm, perioada globală a studiului

 

 

Edoxaban 60 mg

 

 

 

Edoxaban

 

 

(doză redusă de

 

Warfarină

 

comparativ cu

 

 

30 mg)

 

 

warfarină

 

 

 

(N = 4122)

 

 

 

(N = 4118)

 

 

RR (IÎ 95%)b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valoare pc

Toţi subiecţii cu TEV

130 (3,2)

146 (3,5)

0,89 (0,70; 1,13)

simptomatică recurentă,c n (%)

 

 

 

 

 

valoare p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

(non-inferioritate)

EP cu sau fără TVP

73 (1,8)

83 (2,0)

 

 

EP letală sau deces unde

24 (0,6)

24 (0,6)

 

 

EP nu poate fi exclusă

 

 

 

 

 

 

EP non-letală

49 (1,2)

59 (1,4)

 

 

Numai TVP

57 (1,4)

63 (1,5)

 

 

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; TVP = tromboză venoasă profundă; IdTm = intenţie de tratament modificată; RR = raportul riscului comparativ cu warfarină; n = număr de subiecţi cu evenimente;

N = număr de subiecţi în populaţia cu IdTm; EP =embolie pulmonară; TEV =evenimente de tromboembolie venoasă

aCriteriul de evaluare primar privind eficacitatea este TEV simptomatică recurentă adjudecată (adică,

criteriul de evaluare compozit de TVP, EP non-letală şi EP letală).

bRR, IÎ bilateral se bazează pe modelul Cox de regresie a riscului proporţional, incluzând drept covariabile tratamentul şi următorii factori de startificare a randomizării: prezentarea diagnosticului (EP cu sau fără TVP, numai TVP), factorii de risc iniţial (factori temporari, toţi ceilalţi) şi necesitatea unei doze de edoxaban 30 mg/placebo edoxaban la randomizare (da/nu).

cValoarea p este pentru marja de non-inferioritate predefinită de 1,5.

În cazul subiecţilor cărora li s-a redus doza la 30 mg (predominant pentru greutate corporală scăzută sau funcţie renală), 15 (2,1%) subiecţi cu edoxaban şi 22 (3,1%) de subiecţi cu warfarină au avut o TEV recurentă [RR (IÎ 95%): 0,69 (0,36; 1,34)].

Criteriul de evaluare compozit secundar de TEV recurentă şi mortalitate de orice cauză s-a produs la 138 de subiecţi (3,4%) în grupul cu edoxaban şi la 158 de subiecţi (3,9%) în grupul cu warfarină [RR (IÎ 95%): 0,87 (0,70; 1,10)].

Rezultatele pentru mortalitatea de orice cauză (decese adjudecate) în cadrul studiului Hokusai-VTE au fost de 136 (3,3%) pentru subiecţii cărora li s-a administrat edoxaban 60 mg (doză redusă de 30 mg), comparativ cu 130 (3,2%) pentru warfarină.

Într-o analiză a unui subgrup specificat în prealabil, alcătuit din subiecţi cu EP, 447 (30,6%) şi 483 (32,2%) din subiecţii trataţi cu edoxaban şi, respectiv, cu warfarină au fost identificaţi ca având EP şi NT-proBNP ≥ 500 pg/ml. Rezultatul primar privind eficacitatea s-a produs la 14 (3,1%) şi 30 (6,2%) de subiecţi cu edoxaban şi, respectiv, cu warfarină [RR (IÎ 95%): 0,50 (0,26; 0,94)].

Rezultatele privind eficacitatea pentru subgrupurile majore specificate în prealabil (cu reducere a dozei, după cum este necesar), inclusiv vârstă, greutate corporală, sex şi starea funcţiei renale, au fost consecvente cu rezultatele primare privind eficacitatea înregistrate la populaţia globală studiată în cadrul studiului.

Siguranţa la pacienţii cu TEV (TVP şi EP) din cadrul studiului Hokusai-VTE

Criteriul de evaluare primar privind siguranţa a fost sângerarea relevantă din punct de vedere clinic (majoră sau non-majoră relevantă din punct de vedere clinic).

Tabelul 11 rezumă evenimentele de sângerare adjudecate pentru perioada de administrare a tratamentului din setul de analiză a siguranţei.

S-a înregistrat o reducere semnificativă a riscului în favoarea edoxabanului, comparativ cu warfarină, în ceea ce priveşte criteriul de evaluare primar privind siguranţa, sângerarea relevantă din punct de vedere clinic, un criteriu compozit de sângerare majoră şi sângerare non-majoră relevantă din punct de vedere clinic (NMRC), care s-a produs la 349 din cei 4118 subiecţi (8,5%) din grupul cu edoxaban şi la 423 din 4122 de subiecţi (10,3%) în grupul cu warfarină [RR (IÎ 95%): 0,81 (0,71; 0,94); p = 0,004 pentru superioritate].

Tabelul 11: Evenimente de sângerare în cadrul studiului Hokusai-VTE - analiza de siguranţă din perioada de administrare a tratamentuluia

 

 

Edoxaban 60 mg

 

Warfarină

 

 

(doză redusă de 30 mg)

 

 

 

 

(N = 4122)

 

 

(N = 4118)

 

 

 

 

 

Sângerare relevantă din punct de vedere clinic

 

 

 

 

(majoră şi NMRC),b n (%)

 

 

 

 

n

349 (8,5)

423 (10,3)

RR (IÎ 95%)

0,81 (0,71; 0,94)

 

 

Valoare p

 

0,004 (pentru superioritate)

 

 

Sângerare majoră n (%)

 

 

 

 

n

56 (1,4)

66 (1,6)

RR (IÎ 95%)

0,84 (0,59; 1,21)

 

 

HIC letală

6 (0,1)

HIC non-letală

5 (0,1)

12 (0,3)

Sângerare NMRC

 

 

 

 

n

298 (7,2)

368 (8,9)

RR (IÎ 95%)

0,80 (0,68; 0,93)

 

 

Toate tipurile de sângerare

 

 

 

 

n

895 (21,7)

1056 (25,6)

RR (IÎ 95%)

0,82 (0,75; 0,90)

 

 

Abrevieri: HIC = hemoragie intracraniană; RR = raportul riscului comparativ cu warfarină; IÎ = interval de încredere; N = număr de subiecţi în populaţia de siguranţă; n = număr de evenimente; NMRC = non- majoră relevantă din punct de vedere clinic

aPerioada de administrare a tratamentului: Perioada de timp cuprinsă între prima doză de medicament de studiu şi ultima doză plus 3 zile.

bCriteriu de evaluare primar privind siguranţa: Sângerarea relevantă din punct de vedere clinic (criteriu compozit de sângerare majoră şi sângerare non-majoră relevantă din punct de vedere clinic).

În analizeze subgrupurilor, pentru subiecţii cărora li s-a redus doza la 30 mg în cadrul studiului Hokusai- VTE, pentru greutate corporală ≤ 60 kg, insuficienţă renală moderată sau utilizare concomitentă de inhibitori ai gp P, 58 (7,9%) din subiecţii cu doză redusă la edoxaban 30 mg şi 92 (12,8%) din subiecţii cu warfarină au avut un eveniment de sângerare majoră sau NMRC [RR (IÎ 95%): 0,62 (0,44; 0,86)].

În cadrul studiului Hokusai-VTE, rezultatul clinic net (TEV recurentă, sângerare majoră sau mortalitate de orice cauză; populaţia IdTm, perioada totală a studiului), RR (IÎ 95%) a fost de 1,00 (0,85; 1,18), atunci când edoxaban a fost comparat cu warfarina.

Pacienţi supuşi cardioversiei

A fost efectuat un studiu prospectiv, multicentric, randomizat, în regim deschis, cu evaluarea criteriilor finale în regim orb (ENSURE-AF), în cadrul căruia au fost randomizaţi 2199 subiecţi (netrataţi anterior cu anticoagulante orale şi trataţi anterior cu anticoagulante orale) cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi programaţi pentru cardioversie, pentru a compara edoxaban 60 mg o dată pe zi cu enoxaparina/warfarina în menţinerea unei valori terapeutice a INR de 2,0-3,0 (randomizare 1:1); TIT mediu al warfarinei a fost de 70,8%. În total, 2149 de subiecţi au fost trataţi fie cu edoxaban (N = 1067), fie cu enoxaparină/warfarină (N = 1082). Subiecţii din grupul de tratament cu edoxaban au primit 30 mg o dată pe zi dacă erau prezenţi unul sau mai mulţi dintre următorii factori clinici: insuficienţă renală moderată

(ClCr 30 – 50 ml/minut), greutate corporală scăzută (60 kg) sau utilizare concomitentă de inhibitori

specifici ai gp P. Majoritatea subiecţilor din grupurile cu edoxaban şi warfarină au fost supuşi cardioversiei (83,7% şi, respectiv, 78,9%) sau au manifestat auto-conversie (6,6% şi, respectiv, 8,6%). S- a utilizat cardioversia ghidată cu ETE (la 3 zile după iniţiere) sau cea convenţională (la cel puţin 21 zile de pre-tratament). Subiecţii au fost menținuți în tratament timp de 28 zile după cardioversie.

Criteriul de evaluare primar privind eficacitatea a fost criteriul compozit de accident vascular cerebral de orice etiologie, EES, IM şi mortalitate de cauză CV. În total, 5 (0,5%, IÎ 95% 0,15%-1,06%) evenimente s-au produs la subiecţii din grupul cu edoxaban (N = 1095) şi 11 (1,0%, IÎ 95% 0,50%-1,78%) evenimente s-au produs în grupul cu warfarină (N = 1104); rată de risc 0,46 (IÎ 95% 0,12 - 1,43); setul de analiză ITT, perioada totală a studiului având o durată medie de 66 zile.

Rezultatul primar privind siguranţa a fost un criteriu compozit de sângerare majoră şi sângerare NMRC. În total, 16 (1,5%, IÎ 95% 0,86%-2,42%) evenimente s-au produs la subiecţii din grupul cu edoxaban

(N = 1067) şi 11 (1,0%, IÎ 95% 0,51%-1,81%) evenimente s-au produs în grupul cu warfarină (N = 1082); rată de risc 1,48 (IÎ 95% 0,64 – 3,55); setul de analiză a siguranței pe perioada de administrare a tratamentului.

Acest studiu exploratoriu a indicat rate mici de sângerare majoră şi sângerare NMRC și de tromboembolie la cele două grupuri de tratament, în contextul cardioversiei.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu edoxaban la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în prevenirea trombozei arteriale, tratamentul tromboemboliei şi prevenirea tromboemboliei (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Edoxaban este absorbit cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime în decurs de 1 - 2 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 62%. Alimentele cresc expunerea maximă într-o măsură variabilă, dar au un efect minim asupra expunerii totale. Edoxaban a fost administrat cu sau fără alimente în cadrul studiilor ENGAGE AF-TIMI 48 şi Hokusai-VTE. Edoxaban este slab solubil la un nivel al pH- ului de 6,0 sau mai mare. Administrarea concomitentă cu inhibitori ai pompei de protoni nu a avut un impact relevant asupra expunerii edoxabanului.

Distribuţie

Dispunerea este bifazică. Valoarea medie a volumului de distribuţie este în medie de 107 (19,9) l (DS). In vitro, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 55%. În cazul administrării dozei o dată pe zi, nu se înregistrează acumulări ale edoxabanului relevante din punct de vedere clinic (raport de acumulare: 1,14). Concentraţiile la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 3 zile.

Metabolizare

Edoxabanul sub formă nemodificată se regăseşte predominant în plasmă. Edoxaban este metabolizat prin hidroliză (mediată de carboxilesteraza 1), conjugare sau oxidare prin CYP3A4/5 (< 10%). Edoxaban are trei metaboliţi activi, iar metabolitul predominant (M-4), format prin hidroliză, este activ şi atinge mai puţin de 10% din expunerea compusului principal la subiecţii sănătoşi. Expunerea la alţi metaboliţi este mai mică de 5%. Edoxaban este un substrat pentru transportorul de eflux glicoproteina P (gp P), dar nu şi un substrat pentru transportorii de captare, cum sunt transportorul anionic organic al polipeptidei OATP1B1, transportorii anionici organici OAT1 sau OAT3 sau transportorul cationic organic OCT2. Metabolitul său activ este un substrat pentru OATP1B1.

Eliminare

La subiecţii sănătoşi, clearance-ul total este estimat drept 22 (± 3) l/oră; 50% este eliminat pe cale renală (11 l/oră). Clearance-ul renal reprezintă aproximativ 35% din doza administrată. Metabolismul şi excreţia biliară/intestinală reprezintă restul clearance-ului. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) pentru administrarea orală este de 10 - 14 ore.

Linearitate/Non-linearitate

Edoxaban prezintă o farmacocinetică aproximativ proporţională cu doza în cazul dozelor de 15 mg până la 60 mg administrate subiecţilor sănătoşi.

Categorii speciale de pacienţi

Vârstnici

După ce funcţia renală şi greutatea corporală au fost luate în considerare, vârsta nu a avut niciun efect suplimentar semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii edoxabanului, în cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale a studiului-pivot de fază 3 privind FANV (ENGAGE AF-TIMI 48).

Sex

După ce greutatea corporală a fost luată în considerare, sexul nu a avut niciun efect suplimentar semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii edoxabanului, în cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale a studiului de fază 3 privind FANV (ENGAGE AF-TIMI 48).

Originea etnică

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale a studiului ENGAGE AF-TIMI 48, expunerea maximă şi totală au fost comparabile la pacienţii asiatici şi la pacienţii non-asiatici.

Insuficienţă renală

Valorile ASC plasmatice pentru subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (ClCr > 50 - 80 ml/minut), moderată (ClCr 30 - 50 ml/minut) şi severă (ClCr < 30 ml/minut, dar fără a urma dializă) au crescut cu 32%, 74% şi, respectiv, 72%, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. La pacienţii cu insuficienţă renală, profilul metabolitului se modifică şi se formează o cantitate mai mare de metaboliţi activi.

Există o corelaţie lineară între concentraţia plasmatică a edoxabanului şi activitatea anti-Fxa, indiferent de funcţia renală.

Subiecţii cu BRST care urmau dializă peritoneală au prezentat o expunere totală cu 93% mai mare, comparativ cu subiecţii sănătoşi.

Modelarea farmacocinetică populaţională indică faptul că expunerea este aproximativ dublă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCr 15 – 29 ml/minut), în raport cu pacienţii cu funcţie renală normală.

Activitatea anti-Fxa în funcţie de categoria ClCr

Tabelul 12 de mai jos indică activitatea anti-factor Xa a edoxabanului în funcţie de categoria ClCr şi pentru fiecare indicaţie.

Tabelul 12: Activitatea anti-FXa a edoxabanului în funcţie de clearance-ul creatininei

Edoxaban

ClCr

Edoxaban

Edoxaban

 

 

Doză

(ml/minut)

Activitate anti-FXa

Activitate anti-FXa

 

 

 

post-doză (UI/ml)1

pre-doză (UI/ml)2

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediană [interval 2,5 – 97,5%]

 

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice: FANV

 

30 mg o dată pe zi

≥ 30 şi ≤ 50

2,92

0,53

 

 

 

[0,33 – 5,88]

[0,11 – 2,06]

 

60 mg o dată pe

> 50 şi ≤ 70

4,52

0,83

 

zi*

 

[0,38 – 7,64]

[0,16 – 2,61]

 

 

> 70 şi ≤ 90

4,12

0,68

 

 

 

[0,19 – 7,55]

[0,05 – 2,33]

 

 

> 90 şi ≤ 110

3,82

0,60

 

 

 

[0,36 – 7,39]

[0,14 – 3,57]

 

 

> 110 şi ≤ 130

3,16

0,41

 

 

 

[0,28 – 6,71]

[0,15 – 1,51]

 

 

> 130

2,76

0,45

 

 

 

[0,12 – 6,10]

[0,00 – 3,10]

 

Tratamentul TVP,

tratamentul EP şi

prevenirea TVP şi EP recurente

(TEV)

 

30 mg o dată pe zi

≥ 30 şi ≤ 50

2,21

0,22

 

 

 

[0,14 – 4,47]

[0,00 – 1,09]

 

60 mg o dată pe

> 50 şi ≤ 70

3,42

0,34

 

zi*

 

[0,19 – 6,13]

[0,00 – 3,10]

 

 

> 70 şi ≤ 90

2,97

0,24

 

 

 

[0,24 – 5,82]

[0,00 – 1,77]

 

 

> 90 şi ≤ 110

2,82

0,20

 

 

 

[0,14 – 5,31]

[0,00 – 2,52]

 

 

> 110 şi ≤ 130

2,64

0,17

 

 

 

[0,13 – 5,57]

[0,00 – 1,86]

 

 

> 130

2,39

0,13

 

 

 

[0,10 – 4,92]

[0,00 – 2,43]

 

*Reducerea dozei la 30 mg ca urmare a greutăţii corporale scăzute ≤ 60 kg sau a utilizării concomitente de inhibitori ai glicoproteinei P (gp P) specifici

1 Valoarea post-doză este echivalentă cu Cmax (probele post-doză au fost recoltate la 1 – 3 ore după administrarea de edoxaban)

2 Valoarea pre-doză este echivalentă cu Cmin

Cu toate că tratamentul cu edoxaban nu necesită monitorizare de rutină, poate fi efectuată o estimare a efectului anticoagulant cu o determinare cantitativă calibrată de anti-factor Xa, ceea ce poate fi util în situaţii particulare în care cunoaşterea expunerii la edoxaban poate ajuta în luarea deciziilor clinice, de exemplu în caz de supradozaj şi intervenţie chirurgicală de urgenţă (vezi şi pct. 4.4).

Hemodializă

O şedinţă de hemodializă cu durata de 4 ore a redus expunerile totale ale edoxabanului cu mai puţin de 9%.

Insuficienţă hepatică

Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată au manifestat caracteristici farmacocinetice şi farmacodinamice comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi din grupul de control corespunzător. Edoxaban nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).

Greutate corporală

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale a studiului ENGAGE AF-TIMI 48 privind FANV, Cmax şi ASC la pacienţii cu greutate corporală mediană (55 kg) au crescut cu 40% şi, respectiv, 13%, comparativ cu pacienţii cu o greutate corporală mediană ridicată (84 kg). În cadrul studiilor clinice de fază 3 (pentru ambele indicaţii de FANV şi TEV), pacienţilor cu greutatea corporală ≤ 60 kg li s-a redus doza de edoxaban cu 50% şi au avut o eficacitate similară şi sângerare mai redusă, comparativ cu warfarina.

Relaţie(i) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e)

TP, INR, aPTT şi anti-factorul Xa se corelează liniar cu concentraţiile edoxabanului.

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea sau fototoxicitatea.

Toxicologia funcţiei de reproducere

S-a demonstrat că edoxaban a provocat hemoragie vaginală la doze mari administrate la şobolan şi şoarece, dar nu a avut niciun efect asupra performanţei funcţiei de reproducere a şobolanilor adulţi.

La şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii la masculi şi femele.

În cadrul studiilor privind funcţia de reproducere la animale, la iepure s-a demonstrat o incidenţă crescută a variaţiilor vezicii biliare la doze de 200 mg/kg, ceea ce reprezintă de aproximativ 65 ori doza maximă recomandată la om (DMRO) de 60 mg/zi, pe baza suprafeţei corporale totale exprimată în mg/m2. S-a produs o creştere a numărului de avorturi post-implantare la şobolan, la doze de 300 mg/kg și zi (de aproximativ 49 ori DMRO), şi, respectiv, la iepure, la doze de 200 mg/kg și zi (de aproximativ 65 ori DMRO).

Edoxaban a fost eliminat în laptele matern al femelelor de şobolan aflate în perioada de lactaţie.

Evaluarea riscului de mediu (ERM)

Substanţa activă, edoxaban tosilat, persistă în mediu (pentru instrucţiuni privind eliminarea reziduurilor, vezi pct. 6.6).

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

Manitol (E421)

Amidon pregelatinizat

Crospovidonă

Hidroxipropil celuloză

Stearat de magneziu (E470b)

Filmul comprimatului:

Hipromeloză (E464)

Macrogol 8000

Dioxid de titan (E171)

Talc

Ceară de Carnauba

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

5 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere de PVC/aluminiu. Cutii cu 10 comprimate filmate.

Blistere de PVC/aluminiu perforate pentru eliberarea unei unități dozate de 10 x 1 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zielstattstrasse 48

81379 Munich

Germania

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/15/993/001

EU/1/15/993/016

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 19 iunie 2015

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Lixiana 30 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine edoxaban 30 mg (sub formă de tosilat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimate filmate rotunde (cu diametru de 8,5 mm), de culoare roz, gravate cu „DSC L30”.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială non- valvulară (FANV) cu unul sau mai muţi factori de risc, cum sunt insuficienţă cardiacă congestivă, hipertensiune arterială, vârstă ≥ 75 de ani, diabet zaharat, accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitoriu (AIT) în antecedente.

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi al emboliei pulmonare (EP), prevenirea TVP şi EP recurente la adulţi (vezi pct. 4.4 pentru pacienţi cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice

Doza recomandată este de 60 mg edoxaban o dată pe zi.

Tratamentul cu edoxaban la pacienţii cu FANV trebuie continuat pe termen îndelungat.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi EP recurente (TEV)

Doza recomandată este de 60 mg edoxaban o dată pe zi, după administrarea iniţială de anticoagulante parenterale timp de cel puţin 5 zile (vezi pct. 5.1). Edoxaban şi anticoagulantul parenteral iniţial nu trebuie administrate concomitent.

Durata tratamentului pentru TVP şi EP (tromboembolie venoasă, TEV) şi pentru prevenirea TEV recurente trebuie individualizată după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului raportat la riscul hemoragic (vezi pct. 4.4). O durată scurtă a tratamentului (de cel puţin 3 luni) trebuie să se bazeze pe factorii de risc tranzitorii (de exemplu intervenţie chirurgicală recentă, traumatism, imobilizare), iar duratele mai prelungite trebuie să se bazeze pe factorii de risc permanenţi sau pe caracterul idiopatic al TVP sau EP.

Pentru FANV şi TEV, doza recomandată este de 30 mg edoxaban o dată pe zi la pacienţii cu unul sau mai mulţi dintre următorii factori clinici:

Insuficienţă renală moderată sau severă (clearance al creatininei (ClCr) 15 – 50 ml/minut)

Greutate corporală scăzută ≤ 60 kg

Utilizarea concomitentă a următorilor inhibitori ai glicoproteinei P (gp P): ciclosporină, dronedaronă, eritromicină sau ketoconazol.

Tabelul 1: Rezumatul dozelor în cazul FANV şi TEV (TVP şi EP)

Ghid rezumativ privind administrarea dozelor

 

Doza recomandată

 

60 mg o dată pe zi

 

 

 

 

 

Doze recomandate pentru pacienţii cu unul sau mai mulţi dintre următorii factori clinici:

 

Insuficienţă renală

Moderată sau severă (ClCr 15 – 50 ml/minut)

 

 

 

 

30 mg o dată pe zi

 

Greutate corporală scăzută

60 kg

 

 

 

 

 

Inhibitori ai gp P

Ciclosporină, dronedaronă, eritromicină,

 

 

ketoconazol

 

 

 

 

Omiterea administrării unei doze

Dacă o doză de Lixiana este omisă, aceasta trebuie administrată imediat, iar apoi trebuie să se continue în ziua următoare cu schema de administrare de o dată pe zi, conform recomandărilor. Pacientul nu trebuie să utilizeze dublul dozei prescrise în aceeaşi zi pentru a compensa o doză omisă.

Comutarea la şi de la Lixiana

Tratamentul anticoagulant continuu este important la pacienţii cu FANV şi TEV. Pot exista situaţii care să justifice o modificare a tratamentului anticoagulant (Tabelul 2).

Tabelul 2: Comutarea

 

 

Comutarea la Lixiana

 

 

 

 

 

De la

La

Recomandare

 

 

 

 

 

Antagonist al vitaminei K

Lixiana

Se întrerupe AVK şi se începe administrarea Lixiana atunci

 

(AVK)

când raportul internaţional normalizat (INR) este ≤ 2,5.

 

 

Anticoagulante orale, altele

 

Se întrerupe administrarea dabigatran, rivaroxaban sau

decât AVK

 

 

apixaban şi se începe administrarea Lixiana în momentul

dabigatran

Lixiana

programat pentru administrarea următoarei doze de

rivaroxaban

 

 

anticoagulant oral (vezi pct. 5.1).

apixaban

 

 

 

 

 

 

Aceste medicamente nu trebuie administrate simultan.

 

 

 

Anticoagulant subcutanat (cum sunt: heparină cu greutate

Anticoagulante parenterale

Lixiana

moleculară mică (HGMM), fondaparină):

Se întrerupe anticoagulantul subcutanat şi se începe

 

 

 

 

 

 

Lixiana în momentul programat pentru administrarea

 

 

 

următoarei doze de anticoagulant subcutanat.

 

 

 

Heparină nefracţionată (HNF) intravenoasă:

Se întrerupe perfuzia şi se începe Lixiana după 4 ore.

Comutarea De la Lixiana

De la

La

Recomandare

 

 

 

 

 

Există potenţialul de anticoagulare inadecvată în timpul

 

 

tranziţiei de la Lixiana la AVK. În timpul oricărei tranziţii

 

 

la un anticoagulant alternativ, trebuie să se asigure

 

 

anticoagularea adecvată continuă.

 

 

Opţiunea orală: Pentru pacienţii cărora li se administrează

 

 

în prezent o doză de 60 mg, se administrează o doză de

 

 

Lixiana de 30 mg o dată pe zi, împreună cu o doză

 

 

corespunzătoare de AVK.

 

 

Pentru pacienţii cărora li se administrează în prezent o

 

 

doză de 30 mg (pentru unul sau mai mulţi dintre următorii

 

 

factori clinici: insuficienţă renală moderată până la severă

 

 

(ClCr 15 - 50 ml/minut), greutate corporală scăzută sau

 

 

utilizarea împreună cu anumiţi inhibitori ai gp P), se

 

 

administrează o doză de Lixiana de 15 mg o dată pe zi,

 

 

împreună cu o doză corespunzătoare de AVK.

 

 

Pacienţilor nu trebuie să li se administreze o doză de

 

 

încărcare de AVK pentru atingerea rapidă a unei valori

 

 

stabile a INR cuprinse între 2 şi 3. Se recomandă a se avea

 

 

în vedere doza de întreţinere de AVK şi dacă pacientului i

 

Antagonist al

s-a administrat anterior AVK sau utilizarea algoritmului de

Lixiana

tratament valabil pe bază de AVK în funcţie de valoarea

vitaminei K

INR, în conformitate cu practica locală.

 

(AVK)

 

 

 

 

După atingerea unei valori a INR ≥ 2,0, administrarea

 

 

Lixiana trebuie întreruptă. Majoritatea pacienţilor (85%)

 

 

trebuie să poată atinge o valoare INR ≥ 2,0 în decurs de

 

 

14 zile de administrare concomitentă de Lixiana şi AVK.

 

 

După 14 zile, se recomandă întreruperea administrării

 

 

Lixiana şi titrarea în continuare a dozei de AVK pentru a

 

 

atinge o valoare INR între 2 şi 3.

 

 

Se recomandă ca, în primele 14 zile de tratament

 

 

concomitent, INR să fie măsurat de cel puţin 3 ori, imediat

 

 

înaintea administrării dozei zilnice de Lixiana, pentru a

 

 

reduce la minimum influenţa Lixiana asupra măsurătorilor

 

 

INR. Administrarea concomitentă de Lixiana şi AVK poate

 

 

creşte valoarea INR după administrarea dozei de Lixiana

 

 

cu până la 46%.

 

 

 

 

 

Opţiunea parenterală: Se întrerupe Lixiana şi se

 

 

administrează anticoagulantul parenteral şi AVK în

 

 

momentul programat pentru administrarea următoarei doze

 

 

de Lixiana. După atingerea unei valori stabile a INR ≥ 2,0,

 

 

trebuie să se întrerupă anticoagulantul parenteral şi să se

 

 

continue AVK.

Comutarea De la Lixiana

De la

La

Recomandare

 

 

 

 

Anticoagulante

Se întrerupe administrarea Lixiana şi se începe tratamentul

Lixiana

orale, altele

cu anticoagulant (altul decât AVK) în momentul programat

 

decât AVK

pentru administrarea următoarei doze de Lixiana.

 

 

Aceste medicamente nu trebuie administrate simultan. Se

Lixiana

Anticoagulante

întrerupe administrarea Lixiana şi se începe tratamentul cu

parenterale

anticoagulantul parenteral în momentul programat pentru

 

 

 

administrarea următoarei doze de Lixiana.

Categorii speciale de pacienţi

Evaluarea funcţiei renale:

Funcţia renală trebuie evaluată în cazul tuturor pacienţilor, prin calcularea clearance-ului creatininei (ClCr) înainte de iniţierea tratamentului cu Lixiana, pentru a exclude pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (adică, ClCr < 15 ml/minut), pentru a utiliza doza corectă de Lixiana la pacienţii cu ClCr 15 – 50 ml/minut (30 mg o dată pe zi), la pacienţii cu ClCr > 50 – 80 ml/minut (60 mg o dată pe zi), precum şi pentru a decide asupra utilizării Lixiana la pacienţi cu valori crescute ale clearance-ului creatininei (vezi pct. 4.4).

De asemenea, funcţia renală trebuie evaluată atunci când se suspectează o modificare a funcţiei renale în timpul tratamentului (de exemplu, hipovolemie, deshidratare, precum şi în cazul utilizării concomitente a anumitor medicamente).

Metoda utilizată pentru a estima funcţia renală (ClCr în ml/minut) în timpul dezvoltării clinice a Lixiana a fost metoda Cockcroft-Gault. Formula este următoarea:

Pentru creatinină în µmol/l:

1,23 × (140-vârstă [ani]) × greutate [kg] (× 0,85 dacă este femeie) creatinină serică [µmol/l]

Pentru creatinină în mg/dl:

(140-vârstă [ani]) × greutate [kg] (× 0,85 dacă este femeie) 72 × creatinină serică [mg/dl]

Această metodă este recomandată pentru evaluarea valorilor ClCr ale pacienţilor înainte şi în timpul tratamentului cu Lixiana.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (ClCr > 50 – 80 ml/minut), doza de Lixiana recomandată este de 60 mg o dată pe zi.

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (ClCr 15 – 50 ml/minut), doza de Lixiana recomandată este de 30 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) (ClCr < 15 ml/minut) sau cărora li se efectuează dializă, administrarea Lixiana nu este recomandată (vezi pct. 4.4. şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Lixiana este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.3).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea Lixiana nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, doza de Lixiana recomandată este de 60 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). Lixiana trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4).

Pacienţii cu concentraţii crescute ale enzimelor hepatice (ALT/AST >2 x LSN) sau cu bilirubinemie totală ≥1,5 x LSN au fost excluşi din studiile clinice. Prin urmare, Lixiana trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului cu Lixiana, trebuie să se efectueze analize ale funcţiei hepatice.

Greutate corporală

Pentru pacienţii cu greutatea corporală ≤ 60 kg, doza de Lixiana recomandată este de 30 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Nu este necesară scăderea dozei (vezi pct. 5.2).

Sex

Nu este necesară scăderea dozei (vezi pct. 5.2).

Utilizarea concomitentă a Lixiana cu inhibitori ai glicoproteinei P (gp P)

La pacienţii cărora li se administrează concomitent Lixiana şi următorii inhibitori ai gp P: ciclosporină, dronedaronă, eritromicină sau ketoconazol, doza de Lixiana recomandată este de 30 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5).

Nu sunt necesare reduceri ale dozei în cazul administrării concomitente de amiodaronă, chinidină sau verapamil (vezi pct. 4.5).

Utilizarea Lixiana împreună cu alţi inhibitori ai gp P, inclusiv inhibitori ai proteazei HIV nu a fost studiată.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Lixiana la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pacienţi supuşi cardioversiei

Lixiana poate fi iniţiat sau continuat la pacienţii care ar putea necesita cardioversie. Pentru cardioversia ghidată cu ecocardiogramă transesofagiană (ETE) la pacienţii netrataţi anterior cu anticoagulante, tratamentul cu Lixiana trebuie început cu cel puţin 2 ore înainte de cardioversie, pentru a asigura anticoagularea adecvată (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Cardioversia trebuie să se efectueze la nu mai târziu de 12 ore după administrarea dozei de Lixiana în ziua procedurii.

Pentru toţi pacienţii supuşi cardioversiei: Trebuie să se solicite confirmarea că pacientul a luat Lixiana conform prescripţiei, înainte de cardioversie. Deciziile cu privire la iniţierea şi durata tratamentului trebuie să respecte ghidurile existente pentru tratamentul cu anticoagulante la pacienţii supuşi cardioversiei.

Mod de administrare

Administrare orală.

Lixiana poate fi administrat împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Sângerare activă, semnificativă din punct de vedere clinic.

Afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc de sângerare relevant din punct de vedere clinic.

Leziune sau condiţie considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate include ulceraţia gastro-intestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor cu risc crescut de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă cerebrală, spinală sau oftalmică, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare intraspinale sau intracerebrale majore.

Hipertensiune arterială severă necontrolată.

Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu heparină nefracţionată (HNF), heparină cu greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina etc.), derivate de heparină (fondaparina etc.), anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, rivaroxaban, apixaban etc.), exceptând situaţiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant oral (vezi pct. 4.2) sau când heparina nefracţionată este administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct. 4.5).

Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Lixiana 15 mg nu este indicat ca monoterapie, întrucât această administrare poate avea ca rezultat scăderea eficacităţii. Acest medicament este indicat numai în procesul de comutare de la Lixiana 30 mg (pacienţii cu unul sau mai mulţi dintre factorii clinici de expunere crescută; vezi tabelul 1) la AVK, împreună cu o doză corespunzătoare de AVK (vezi tabelul 2, pct. 4.2).

Risc hemoragic

Edoxaban creşte riscul de sângerare şi poate cauza sângerare gravă, potenţial letală. Similar altor anticoagulante, se recomandă ca Lixiana să fie utilizat cu precauţie la pacienţii cu risc crescut de hemoragie. Administrarea Lixiana trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.8 şi 4.9).

În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu epistaxis, hemoragie gastro- intestinală, genito-urinară) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu edoxaban comparativ cu tratamentul cu AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei / hematocritului ar putea fi de valoare pentru a detecta hemoragiile oculte, dacă se consideră adecvat pentru a fi astfel urmărite.

Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). Orice scădere inexplicabilă a hemoglobinei sau a tensiunii arteriale trebuie să ducă la depistarea locului de sângerare.

Efectul anticoagulant al edoxabanului nu poate fi monitorizat în mod fiabil prin testarea standard de laborator.

Nu este disponibil un antagonist specific al efectului anticoagulant al edoxabanului (vezi pct. 4.9).

Hemodializa nu contribuie în mod semnificativ la clearance-ul edoxabanului (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Administrarea concomitentă de Lixiana cu acid acetilsalicilic la pacienţii vârstnici trebuie utilizată cu precauţie, din cauza unui risc de sângerare potenţial sporit (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă renală

ASC plasmatică pentru subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (ClCr > 50 - 80 ml/minut), moderată (ClCr 30 - 50 ml/minut) şi severă (ClCr < 30 ml/minut, dar cărora nu li se efectuează dializă) a crescut cu 32%, 74% şi, respectiv, 72%, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind reducerea dozei).

La pacienţii cu boală renală în stadiu terminal sau cărora li se efectuează dializă, administrarea Lixiana nu este recomandată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Funcţia renală în FANV

S-a observat o tendinţă de reducere a eficacităţii direct proporţională cu creşterea clearance-ului creatininei în cazul edoxabanului, comparativ cu warfarina bine-gestionată (vezi pct. 5.1). Prin urmare, edoxabanul trebuie să se utilizeze la pacienţii cu FANV şi valori ridicate ale clearance-ului creatininei numai după o evaluare atentă a riscului tromboembolic şi hemoragic individual.

Evaluarea funcţiei renale: ClCr trebuie să se monitorizeze la începutul tratamentului în cazul tuturor pacienţilor şi, ulterior, după cum este indicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

Lixiana nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Lixiana trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu concentraţii crescute ale enzimelor hepatice (ALT/AST >2 x LSN) sau cu bilirubinemie totală ≥1,5 x LSN au fost excluşi din studiile clinice. Prin urmare, Lixiana trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului cu Lixiana, trebuie să se efectueze analize ale funcţiei hepatice.

La pacienţii trataţi cu Lixiana pe o perioadă mai lungă de 1 an, se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei hepatice.

Întreruperea administrării pentru intervenţie chirurgicală şi alte intervenţii

Dacă anticoagularea trebuie întreruptă pentru a reduce riscul de sângerare asociat cu intervenţiile chirurgicale şi alte proceduri, administrarea Lixiana trebuie întreruptă cât mai curând posibil şi, preferabil, cu cel puţin 24 ore înainte de procedură.

În luarea deciziei de a amâna o procedură până la 24 ore după ultima doză de Lixiana, trebuie evaluat riscul crescut de sângerare în raport cu urgenţa intervenţiei. Administrarea Lixiana trebuie reluată după intervenţia chirurgicală sau după alte proceduri, imediat după ce a fost obţinută hemostaza adecvată, reţinând faptul că durata până la instalarea efectului anticoagulant terapeutic al edoxabanului este de

1 - 2 ore. Dacă nu pot fi administrate medicamente orale în timpul sau ulterior intervenţiei chirurgicale, se va lua în considerare administrarea unui anticoagulant parenteral şi apoi comutarea la administrarea Lixiana, pe cale orală, o dată pe zi (vezi pct. 4.2).

Anticoagulante, antiagregante plachetare şi trombolitice

Utilizarea concomitentă de medicamente care afectează hemostaza poate creşte riscul de sângerare. Acestea includ acid acetilsalicilic (AAS), inhibitori ai trombocitelor P2Y12, alţi agenţi antitrombotici, terapia fibrinolitică şi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) administrate cronic (vezi pct. 4.5).

Valve cardiace protetice şi stenoză mitrală moderată până la severă

Edoxaban nu a fost studiat la pacienţii cu valve cardiace mecanice, la pacienţii în primele 3 luni după implantarea unei valve cardiace bioprotetice, cu sau fără fibrilaţie atrială, sau la pacienţii cu stenoză mitrală moderată până la severă. Prin urmare, utilizarea edoxabanului la aceşti pacienţi nu este recomandată.

Pacienţi cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic sau pacienţi care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară

Lixiana nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată în cazul pacienţilor cu embolie pulmonară care sunt instabili din punct de vedere hemodinamic sau care ar putea fi supuşi trombolizei sau embolectomiei pulmonare, întrucât siguranţa şi eficacitatea edoxabanului nu au fost stabilite în aceste situaţii clinice.

Pacienţi cu cancer activ

Eficacitatea şi siguranţa edoxabanului în tratamentul şi/sau profilaxia TEV la pacienţii cu neoplasm activ nu au fost stabilite.

Parametri de laborator ai coagulării

Cu toate că tratamentul cu edoxaban nu necesită monitorizare de rutină, poate fi efectuată o estimare a efectului anticoagulant cu o determinare cantitativă calibrată de anti-factor Xa, ceea ce poate ajuta deciziile clinice în situaţii particulare, de exemplu supradozajul şi intervenţia chirurgicală de urgenţă (vezi şi pct. 5.2).

Edoxaban prelungeşte testele de coagulare standard, cum sunt timpul de protrombină (TP), INR-ul şi timpul de tromboplastină parţial activat (aPTT), ca rezultat al inhibării FXa. Cu toate acestea, modificările observate în aceste teste de coagulare, la doza terapeutică aşteptată, sunt mici, au un grad mare de variabilitate şi nu sunt utile în monitorizarea efectului anticoagulant al edoxabanului.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Edoxaban este absorbit predominant în tractul gastro-intestinal (GI) superior. Astfel, medicamentele sau condiţiile patologice care cresc viteza de golire a conținutului gastric şi motilitatea intestinală au potenţialul de a reduce dizolvarea şi absorbţia edoxabanului.

Inhibitori ai gp P

Edoxaban este un substrat pentru transportorul de eflux gp P. În cadrul studiilor farmacocinetice (FC), administrarea concomitentă a edoxabanului cu inhibitori ai gp P: ciclosporină, dronedaronă, eritromicină, ketoconazol, chinidină sau verapamil, a avut ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice ale edoxabanului. Utilizarea concomitentă a edoxabanului cu ciclosporină, dronedaronă, eritromicină sau ketoconazol impune o scădere a dozei la 30 mg o dată pe zi. Utilizarea concomitentă a edoxabanului cu chinidină, verapamil sau amiodaronă nu impune scăderea dozei pe baza datelor clinice (vezi pct. 4.2). Utilizarea edoxabanului împreună cu alţi inhibitori ai gp P, inclusiv inhibitori ai proteazei HIV, nu a fost studiată.

Doza de Lixiana 30 mg o dată pe zi trebuie administrată în timpul utilizării concomitente cu următorii inhibitori ai gp P:

Ciclosporină: Administrarea simultană a unei doze unice de ciclosporină 500 mg şi a unei doze unice de edoxaban 60 mg a crescut ASC şi Cmax pentru edoxaban cu 73% şi, respectiv, cu 74%.

Dronedaronă: Administrarea de dronedaronă 400 mg de două ori pe zi timp de 7 zile, împreună cu o

doză concomitentă unică de edoxaban 60 mg în Ziua 5, a crescut ASC şi Cmax pentru edoxaban cu 85% şi, respectiv, cu 46%.

Eritromicină: Administrarea de eritromicină 500 mg de patru ori pe zi timp de 8 zile, împreună cu o

doză concomitentă unică de edoxaban 60 mg în Ziua 7, a crescut ASC şi Cmax pentru edoxaban cu 85% şi, respectiv, cu 68%.

Ketoconazol: Administrarea de ketoconazol 400 mg o dată pe zi timp de 7 zile, împreună cu o doză

concomitentă unică de edoxaban 60 mg în Ziua 4, a crescut ASC şi Cmax pentru edoxaban cu 87% şi, respectiv, cu 89%.

Doza de Lixiana 60 mg o dată pe zi este recomandată în timpul utilizării concomitente cu următorii inhibitori ai gp P:

Chinidină: Administrarea de chinidină 300 mg o dată pe zi în Zilele 1 şi 4 şi de trei ori pe zi în Zilele 2 şi 3, împreună cu o doză concomitentă unică de edoxaban 60 mg în Ziua 3, a crescut ASC pentru edoxaban pe parcursul a 24 ore cu 77% şi, respectiv, Cmax pentru edoxaban cu 85%.

Verapamil: Administrarea de verapamil 240 mg o dată pe zi timp de 11 zile, împreună cu o doză

concomitentă unică de edoxaban 60 mg în Ziua 10, a crescut ASC şi Cmax pentru edoxaban cu aproximativ 53%.

Amiodaronă: Administrarea concomitentă de amiodaronă 400 mg o dată pe zi şi edoxaban 60 mg o

dată pe zi a crescut ASC cu 40% şi Cmax cu 66%. Acest lucru nu a fost considerat semnificativ din punct de vedere clinic. În cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 privind FANV, rezultatele de eficacitate şi siguranţă au fost similare la subiecţii cu sau fără administrare concomitentă de amiodaronă.

Inductori ai gp P

Administrarea concomitentă de edoxaban şi rifampicină, un inductor al gp P, a determinat o scădere a valorilor medii ale ASC şi o scurtare a timpului de înjumătăţire pentru edoxaban, cu posibila scădere a efectelor farmacodinamice ale acestuia. Utilizarea concomitentă de edoxaban şi alţi inductori ai gp P (de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale edoxabanului. Edoxabanul trebuie utilizat cu precauţie în cazul administrării concomitente de inductori ai gp P.

Substraturi ale gp P

Digoxină: Administrarea de edoxaban 60 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 14, concomitent cu administrarea mai multor doze zilnice de digoxină 0,25 mg de două ori pe zi (zilele 8 şi 9) şi 0,25 mg o dată pe zi (zilele 10 până la 14), a crescut Cmax pentru edoxaban cu 17%, fără niciun efect semnificativ asupra ASC sau clearance-ului renal la starea de echilibru. Atunci când au fost examinate, de asemenea, efectele edoxabanului asupra farmacocineticii digoxinei, Cmax pentru digoxină a crescut cu aproximativ 28% şi ASC cu 7%. Această creştere nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic. Nu este necesară modificarea dozei atunci când Lixiana este administrat împreună cu digoxină.

Anticoagulante, antiagregante plachetare şi AINS

Anticoagulante: Administrarea concomitentă a edoxabanului împreună cu alte anticoagulante este contraindicată, din cauza riscului crescut de sângerare (vezi pct. 4.3).

Acid acetilsalicilic (AAS): Administrarea concomitentă a AAS (100 mg sau 325 mg) şi edoxabanului a crescut timpul de sângerare în raport cu oricare dintre aceste medicamente administrate în monoterapie. Administrarea concomitentă a unei doze ridicate de AAS (325 mg) a crescut Cmax şi ASC la starea de echilibru pentru edoxaban cu 35% şi, respectiv, cu 32%. Administrarea concomitentă cronică a dozelor crescute de AAS (325 mg) împreună cu edoxaban nu este recomandată. Administrarea concomitentă a dozelor de AAS mai mari de 100 mg trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală.

În cadrul studiilor clinice, utilizarea concomitentă de AAS (doză scăzută 100 mg/zi), alte medicamente antiagregante plachetare şi tienopiridine a fost permisă şi a avut ca rezultat o creştere de aproximativ 2 ori a sângerării majore, comparativ cu absenţa utilizării concomitente, deşi aceasta a apărut într-o măsură

similară în grupurile cu edoxaban şi cele cu warfarină (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a unei doze scăzute de AAS (≤ 100 mg) nu a afectat expunerea maximă sau totală a edoxabanului, nici după doza unică, nici la starea stabilă.

Edoxaban poate fi administrat concomitent cu doze scăzute de AAS ( 100 mg/zi).

Inhibitori ai trombocitelor: În cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48, utilizarea concomitentă a monoterapiei cu tienopiridine (de exemplu, clopidogrel) a fost permisă şi a avut ca rezultat o creştere a sângerării, relevantă din punct de vedere clinic, deşi s-a înregistrat un risc de sângerare mai scăzut în asociere cu edoxabanul, comparativ cu warfarina (vezi pct. 4.4).

Experienţa privind utilizarea edoxabanului împreună cu tratamentul antiplachetar dual sau cu medicamente fibrinolitice este foarte limitată.

AINS: Administrarea concomitentă a naproxenului şi edoxabanului a crescut timpul de sângerare în raport cu oricare dintre aceste medicamente administrate în monoterapie. Naproxen nu a avut niciun efect asupra Cmax şi ASC pentru edoxaban. În cadrul studiilor clinice, administrarea concomitentă de AINS a avut ca rezultat o creştere a sângerării, relevantă din punct de vedere clinic. Utilizarea cronică de AINS împreună cu edoxaban nu este recomandată.

Efectul edoxabanului asupra altor medicamente

Edoxaban a crescut Cmax pentru digoxina administrată concomitent cu 28%; cu toate acestea, ASC nu a fost afectată. Edoxaban nu a avut niciun efect asupra Cmax şi ASC pentru chinidină.

Edoxaban a scăzut Cmax şi ASC pentru verapamilul administrat concomitent cu 14% şi, respectiv, 16%.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu edoxaban.

Sarcina

Siguranţa şi eficacitatea edoxabanului nu au fost stabilite la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi dovezilor conform cărora edoxaban trece în placentă, Lixiana este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Siguranţa şi eficacitatea edoxabanului nu au fost stabilite la femeile care alăptează. Datele provenite de la animale indică faptul că edoxaban se elimină în laptele uman. Prin urmare, Lixiana este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratament.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii specifice cu edoxaban la om, pentru a se evalua efectele asupra fertilităţii. În cadrul unui studiu privind fertilitatea la masculi şi femele de şobolan, nu s-au observat efecte (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Lixiana nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa edoxabanului a fost evaluată în cadrul a două studii de fază 3, care au inclus 21105 pacienţi cu FANV (studiul ENGAGE AF-TIMI 48) şi 8292 de pacienţi cu TEV (TVP şi EP) (studiul Hokusai-VTE).

Expunerea medie la edoxaban 60 mg (inclusiv la doza redusă de 30 mg) a fost de 2,5 ani în rândul a 7012 pacienţi în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 şi de 251 zile în rândul a 4118 pacienţi în cadrul studiului Hokusai-VTE. Reacţiile adverse au apărut la 2256 (32,2%) dintre pacienţii trataţi cu edoxaban 60 mg (30 mg în doză redusă) în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 şi la 1249 (30,3%) în cadrul studiului Hokusai-VTE.

În ambele studii, cele mai frecvente reacţii adverse hemoragice la edoxaban 60 mg, pe baza termenilor adjudecaţi, au inclus hemoragie cutanată şi a ţesuturilor moi (până la 5,9%) şi epistaxis (până la 4,7%), în timp ce hemoragia vaginală (9,0%) a constituit cea mai frecventă reacţie adversă hemoragică numai în cadrul studiului Hokusai-VTE.

Sângerarea poate apărea în orice zonă a corpului, putând fi severă şi chiar letală (vezi pct. 4.4). Alte reacţii adverse frecvente asociate cu edoxaban au fost anemia, erupţia cutanată tranzitorie şi rezultatele anormale la testele funcţiei hepatice.

Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel

Tabelul 3 oferă o listă a reacţiilor adverse observate în cadrul a două studii-pivot de fază 3, la care au participat pacienţi cu TEV (TVP şi EP) (studiul Hokusai-VTE) şi cu FA (studiul ENGAGE AF-TIMI 48), combinate pentru ambele indicaţii. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţă, utilizând următoarea convenţie:

foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3: Lista reacţiilor adverse pentru FANV şi TEV

Aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Tulburări hematologice şi limfatice

 

Anemie

Frecvente

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

 

Hipersensibilitate

Mai puţin frecvente

 

 

Reacţie anafilactică

Rare

 

 

Edem alergic

Rare

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

Amețeală

Frecvente

 

 

Cefalee

Frecvente

 

 

Hemoragie intracraniană (HIC)

Mai puţin frecvente

 

 

Hemoragie subarahnoidiană

Rare

 

 

Tulburări oculare

 

 

 

Hemoragie conjunctivală/sclerală

Mai puţin frecvente

 

 

Hemoragie intraoculară

Mai puţin frecvente

 

 

Aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Tulburări cardiace

 

 

 

Hemoragie pericardică

Rare

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

Alte hemoragii

Mai puţin frecvente

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

Epistaxis

Frecvente

 

 

Hemoptizie

Mai puţin frecvente

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

Durere abdominală

Frecvente

 

 

Hemoragie la nivelul tractului GI inferior

Frecvente

 

 

Hemoragie la nivelul tractului GI superior

Frecvente

 

 

Hemoragie orală/faringiană

Frecvente

 

 

Greaţă

Frecvente

 

 

Hemoragie retroperitoneală

Rare

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

Creşterea bilirubinemiei

Frecvente

 

 

Creşterea concentraţiilor de gammaglutamiltransferază

Frecvente

 

 

Creşterea concentraţiilor sanguine de fosfatază alcalină

Mai puţin frecvente

 

 

Creşterea concentraţiilor de transaminaze

Mai puţin frecvente

 

 

Creşterea concentraţiilor de aspartat-aminotransferază

Mai puţin frecvente

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

Hemoragie la nivelul ţesuturilor cutanate moi

Frecvente

 

 

Erupţie cutanată tranzitorie

Frecvente

 

 

Prurit

Frecvente

 

 

Urticarie

Mai puţin frecvente

 

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

Hemoragie intramusculară (fără sindrom de compartiment)

Rare

 

 

Hemoragie intraarticulară

Rare

 

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

Hematurie macroscopică/hemoragie uretrală

Frecvente

 

 

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

 

Hemoragie vaginală1

Frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

 

Hemoragie la locul puncţiei

Frecvente

 

 

Investigaţii diagnostice

 

Rezultate anormale la testele funcţiei hepatice

Frecvente

 

 

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

 

 

 

Hemoragie la locul intervenţiei chirurgicale

Mai puţin frecvente

 

 

Aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Hemoragie subdurală

Rare

 

 

Hemoragie legată de procedură

Rare

 

 

1Ratele de raportare se bazează pe populaţia feminină din cadrul studiilor clinice. Sângerările vaginale au fost raportate frecvent la femeile cu vârsta sub 50 ani şi mai puţin frecvent la femeile cu vârsta peste 50 ani.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Din cauza modului farmacologic de acţiune, folosirea Lixiana poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare evidentă sau ascunsă din orice ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii post-hemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 Controlul sângerării). În studiile clinice, în timpul tratamentului pe termen lung cu edoxaban, comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, sângerări gastro-intestinale, genito- urinare) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte, după cum se consideră adecvat. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu medicamente ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4 Risc hemoragic). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee şi şoc de etiologie neprecizată.

În urma utilizării Lixiana s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe cum sunt sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie. Prin urmare, în evaluarea stării oricărui pacient sub tratament anticoagulant trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Supradozajul cu edoxaban poate duce la hemoragie. Experienţa în ceea ce priveşte cazurile de supradozaj este foarte limitată.

Nu este disponibil un antidot specific care să antagonizeze efectul farmacodinamic al edoxabanului.

Administrarea precoce de cărbune activat poate fi avută în vedere în cazul supradozajului cu edoxaban, pentru a reduce absorbţia. Această recomandare se bazează pe tratamentul standard al supradozajului de medicamente şi pe datele disponibile privind compuşii similari, întrucât utilizarea cărbunelui activat pentru reducerea absorbţiei edoxabanului nu a fost studiată în mod specific în cadrul programului clinic cu edoxaban.

Controlul sângerării

În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administrează edoxaban, trebuie amânată administrarea dozei următoare de edoxaban sau dacă este necesar trebuie întrerupt tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al edoxaban are valori de aproximativ 10 - 14 ore (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în funcţie de severitatea şi localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat un tratament simptomatic corespunzător, după cum este necesar, precum

compresie mecanică (de exemplu, pentru epistaxis sever), hemostază chirurgicală cu proceduri de control al sângerării, substituţie de lichide şi tratament de susţinere hemodinamică, utilizarea de produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau coagulopatia asociată) sau trombocite.

În caz de sângerare ameninţătoare de viaţă care nu poate fi controlată prin măsuri cum sunt transfuzia sau hemostaza, s-a arătat că administrarea unui concentrat de complex protrombinic (CCP) cu 4 factori la

50 UI/kg inversează efectele Lixiana la 30 de minute după finalizarea perfuziei.

Poate fi avut în vedere şi factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, există experienţă clinică limitată privind utilizarea acestor medicamente la persoanele cărora li se administrează edoxaban.

În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de sângerări majore trebuie avut în vedere un consult din partea unui medic specialist în probleme de coagulare.

Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a edoxabanului.

Nu există experienţă cu medicamente antifibrinolitice (acid tranexamic, acid aminocaproic) la persoanele cărora li se administrează edoxaban. Nu există justificare ştiinţifică cu privire la beneficii şi nici experienţă cu privire la utilizarea hemostaticelor sistemice (desmopresină, aprotinină) la persoane cărora li se administrează edoxaban. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca edoxaban să se elimine prin dializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alţi agenţi antitrombotici, codul ATC: B01AF03

Mecanism de acţiune

Edoxaban este un inhibitor foarte selectiv, direct şi reversibil al factorului Xa, serin-proteaza localizată în calea finală comună a cascadei coagulării. Edoxaban inhibă factorul Xa liber şi activitatea protrombinazei. Inhibarea factorului Xa în cadrul cascadei coagulării reduce generarea de trombină, prelungeşte timpul de coagulare şi reduce riscul formării de trombi.

Efecte farmacodinamice

Edoxaban determină debutul rapid al efectelor farmacodinamice, în decurs de 1 - 2 ore, ceea ce corespunde cu expunerea maximă a edoxabanului (Cmax). Efectele farmacodinamice măsurate prin testul anti-factor Xa sunt previzibile şi se corelează cu doza şi concentraţia de edoxaban. Ca rezultat al inhibării FXa, edoxaban prelungeşte, de asemenea, timpul de coagulare în cadrul unor teste cum sunt timpul de protrombină (TP) şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT). Modificările observate în legătură cu aceste teste de coagulare sunt preconizate la doza terapeutică; cu toate acestea, respectivele modificări sunt mici, se supun unui grad crescut de variabilitate şi nu sunt utile în monitorizarea efectului anticoagulant al edoxabanului.

Efectele markerilor coagulării în cazul comutării de la rivaroxaban, dabigatran sau apixaban la edoxaban

În cadrul studiilor clinice farmacologice, subiecţilor sănătoşi li s-a administrat rivaroxaban 20 mg o dată pe zi, dabigatran 150 mg de două ori pe zi sau apixaban 5 mg de două ori pe zi, urmat de o doză unică de edoxaban 60 mg în Ziua 4. A fost măsurat efectul asupra timpului de protrombină (TP) şi altor markeri biologici ai coagulării (de exemplu, anti-FXa, aPTT). După comutarea la edoxaban în Ziua 4, valoarea TP a fost echivalentă cu cea înregistrată în Ziua 3 pentru rivaroxaban şi apixaban. În cazul dabigatranului, a

fost observată o activitate mai mare a aPTT după administrarea de edoxaban, tratamentul anterior cu dabigatran fiind comparat cu valorile ulterioare monoterapiei cu edoxaban. Se consideră că acest lucru se datorează efectului de transfer al tratamentului cu dabigatran, însă acest lucru nu a cauzat prelungirea timpului de sângerare.

Pe baza acestor date, în cazul comutării de la aceste anticoagulante la edoxaban, administrarea primei doze de edoxaban poate fi începută în momentul programat pentru administrarea următoarei doze din anticoagulantul anterior (vezi pct. 4.2).

Eficacitate şi siguranţă clinică

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice

Programul clinic cu edoxaban pentru fibrilaţia atrială a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa a două grupuri de doze de edoxaban, comparativ cu warfarină, în prevenirea accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice la subiecţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi expuşi unui risc moderat până la crescut de accident vascular cerebral şi evenimente embolice sistemice (EES).

În cadrul studiului-pivot ENGAGE AF-TIMI 48 (un studiu de fază 3, bazat pe evenimente, multicentric, randomizat, dublu-orb cu mascarea formei farmaceutice şi cu grupuri paralele), 21105 subiecţi, cu un scor CHADS2 mediu de 2,8, au fost repartizați randomizat fie în grupul de tratament cu edoxaban 30 mg o dată pe zi, fie în grupul de tratament cu edoxaban 60 mg o dată pe zi sau cu warfarină. Subiecţilor din ambele grupuri de tratament cu edoxaban li s-a înjumătăţit doza dacă prezentau unul sau mai mulţi dintre următorii factori clinici: insuficienţă renală moderată (ClCr 30 – 50 ml/minut), greutate corporală scăzută

(≤ 60 kg) sau utilizare concomitentă de inhibitori specifici ai gp P (verapamil, chinidină, dronedaronă).

Criteriul de evaluare primar privind eficacitatea a fost criteriul compozit de accident vascular cerebral şi EES. Criteriile de evaluare secundare privind eficacitatea au inclus: criteriul compozit de accident vascular cerebral, EES şi mortalitate de cauză cardiovasculară (CV); evenimentul advers cardiovascular major (EACM), care reprezintă un criteriu compozit de infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral non-letal, EES non-letal şi deces de cauză CV sau hemoragică; criteriul compozit de accident vascular cerebral, EES şi mortalitate de orice cauză.

Expunerea mediană la medicamentul de studiu pentru ambele grupuri de tratament, cu edoxaban 60 mg şi 30 mg, a fost de 2,5 ani. Urmărirea mediană a studiului pentru ambele grupuri de tratament, cu edoxaban 60 mg şi 30 mg, a fost de 2,8 ani. Expunerea mediană subiect-ani a fost de 15471 şi 15840 pentru grupurile de tratament cu 60 mg şi, respectiv, cu 30 mg; iar urmărirea mediană subiect-ani a fost de 19191 şi 19216 pentru grupurile de tratament cu 60 mg şi, respectiv, cu 30 mg.

În grupul cu warfarină, TIT median (timpul în intervalul terapeutic, INR între 2,0 şi 3,0) a fost de 68,4%.

Analiza de eficacitate principală a avut ca scop demonstrarea non-inferiorităţii edoxaban comparativ cu warfarina la primul accident vascular cerebral sau EES produs în perioada de administrare a tratamentului sau în decurs de 3 zile de laadministrarea ultimei doze la populaţia cu intenţie de tratament modificată (IdTm). Edixaban 60 mg a fost non-inferior warfarinei pentru criteriul de evaluare primar privind eficacitatea reprezentat de accident vascular cerebral sau EES (limita superioară a IÎ 97,5% al RR s-a situat sub marja de non-inferioritate specificată în prealabil, de 1,38) (Tabelul 4).

Tabelul 4: Accidente vasculare ischemice şi evenimente embolice sistemice în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 (IdTm, în perioada de administrare a tratamentului)

 

 

 

Edoxaban 60 mg

 

Warfarină

 

Criteriul de evaluare primar

 

(doză redusă de 30 mg)

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

 

Primul accident vascular

 

 

 

 

 

cerebral/EESa

 

 

 

 

 

n

 

Rata evenimentelor (%/an)b

1,18

1,50

 

RR (IÎ 97,5%)

0,79 (0,63, 0,99)

 

 

 

Valoare p pentru non-inferioritatec

<0,0001

 

 

 

Primul accident vascular cerebral

 

 

 

 

 

ischemic

 

 

 

 

 

n

 

Rata evenimentelor (%/an)b

0,87

0,93

 

RR (IÎ 95%)

0,94 (0,75, 1,19)

 

 

 

Primul accident vascular cerebral

 

 

 

 

 

hemoragic

 

 

 

 

 

n

 

Rata evenimentelor (%/an)b

0,26

0,49

 

RR (IÎ 95%)

0,53 (0,36, 0,78)

 

 

 

Primul EES

 

 

 

 

 

n (%/an)a

8 (0,05)

13 (0,08)

 

RR (IÎ 95%)

0,62 (0,26, 1,50)

 

 

Abrevieri: RR = raportul riscului comparativ cu warfarină, IÎ = interval de încredere, n = număr de evenimente, IdTm = intenţie de tratament modificată, N = număr de subiecţi în populaţia cu IdTm, EES = eveniment embolic sistemic.

aUn subiect poate fi reprezentat pe mai multe rânduri.

bRata evenimentelor (%/an) este calculată drept numărul de evenimente/expunere subiect-ani.

cValoarea p bilaterală se bazează pe o marjă de non-inferioritate de 1,38.

Pe parcursul perioadei globale a studiului, la populaţia cu IdT (analiza stabilită pentru a demonstra superioritatea), s-au produs cazuri adjudecate de accident vascular cerebral sau de EES la 296 subiecţi din grupul cu edoxaban 60 mg (1,5% pe an) şi la 337 subiecţi în grupul cu warfarină (1,80% pe an). Comparativ cu subiecţii trataţi cu warfarină, RR în grupul cu edoxaban 60 mg a fost de 0,87 (IÎ 99%: 0,71, 1,07, p = 0,08 pentru superioritate).

În analizeze subgrupurilor, pentru subiecţii din grupul de tratament cu 60 mg cărora li s-a redus doza la 30 mg în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 (pentru greutate corporală ≤ 60 kg, insuficienţă renală moderată sau utilizare concomitentă de inhibitori ai gp P), rata evenimentelor a fost: de 2,29% pe an pentru criteriul de evaluare primar, comparativ cu o rată a evenimentelor de 2,66% pe an pentru subiecţii corespunzători din grupul cu warfarină [RR (IÎ 95%): 0,86 (0,66; 1,13)].

Rezultatele privind eficacitatea pentru subgrupurile majore specificate în prealabil (cu reducere a dozei, după cum este necesar), inclusiv vârstă, greutate corporală, sex, starea funcţiei renale, accident vascular cerebral sau AIT în antecedente, diabet zaharat şi inhibitori ai gp P, au fost în general consecvente cu rezultatele primare privind eficacitatea, înregistrate la populaţia globală studiată în cadrul studiului.

Riscul relativ (edoxaban 60 mg comparativ cu warfarină) pentru criteriul de evaluare primar la centrele cu un timp mediu mai mic de atingere a valorii INR în intervalul ţintă (TIT INR) pentru warfarină a fost de 0,73 –0,80 pentru cele 3 cuartile inferioare (TIT INR între ≤ 57,7% şi ≤ 73,9%). Acesta a fost de 1,07 la centrele cu cel mai bun control al tratamentului cu warfarină (a 4-a cuartilă cu > 73,9% din valorile INR în intervalul terapeutic).

A existat o interacţiune semnificativă din punct de vedere statistic între efectul edoxabanului comparativ cu cel al warfarinei asupra rezultatului studiului principal (accident vascular cerebral/EES) şi asupra funcţiei renale (valoare p 0,0042, IdTm, perioada globală a studiului).

Tabelul 5 indică accidentele vasculare cerebrale ischemice/EES în funcţie de categoria de clearance al creatininei la pacienţii cu FANV din cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48. Se înregistrează o scădere a ratei de evenimente asociată cu creşterea valorii ClCr în ambele grupuri de tratament.

Tabelul 5: Numărul de accidente vasculare cerebrale ischemice/EES în funcţie de categoria de clearance al creatininei în cadrul perioadei globale a setului de analiză IdTm din studiul ENGAGE AF-TIMI 48

Subgrup ClCr

 

Edoxaban 60 mg

 

 

Warfarină

 

 

 

(ml/minut)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

n

 

 

Număr

 

Rată

 

n

Număr de

 

Rată

 

RR (IÎ 95%)

 

 

 

 

 

de

 

evenime

 

 

eveniment

 

evenime

 

 

 

 

 

 

 

evenimen

 

nte

 

 

e

 

nte

 

 

 

 

 

 

 

te

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/an)

 

 

 

 

(%/an)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 şi ≤ 50

 

 

1,89

 

 

2,05

 

0,93 (0,66; 1,31)

> 50

şi ≤ 70

 

 

1,51

 

 

1,70

 

0,88 (0,66; 1,18)

> 70

şi ≤ 90

 

 

0,99

 

 

1,08

 

0,92 (0,61; 1,37)

> 90

şi ≤ 110

 

 

1,08

 

 

0,98

 

1,10 (0,64; 1,89)

> 110 şi ≤ 130

 

 

1,01

 

 

0,78

 

1,27 (0,57, 2,85)

> 130

 

 

0,78

 

 

0,25

 

--*

Abrevieri: N = număr de subiecţi în populaţia IdTm a perioadei globale de studiu, n = număr de pacienţi în subgrup

*RR nu a fost calculată dacă numărul de evenimente dintr-un grup de tratament a fost < 5.

În cadrul subgrupurilor funcţiei renale, rezultatele pentru criteriile de evaluare secundare privind eficacitatea au fost consecvente cu cele pentru criteriul de evaluare primar.

Testarea superiorităţii a fost efectuată asupra perioadei globale de studiu cu intenţie de tratament (IdT). Accidentele vasculare cerebrale şi EES s-au produs la mai puţini subiecţi în cadrul grupului de tratament cu edoxaban 60 mg decât în cadrul grupului cu warfarină (1,57% şi, respectiv, 1,80% pe an), cu o RR de 0,87 (IÎ 99%: 0,71; 1,07; p = 0,0807 pentru superioritate).

Criteriile de evaluare compozite specificate în prealabil pentru compararea grupului de tratament cu edoxaban 60 mg şi a grupului cu warfarină în ceea ce priveşte accidentul vascular cerebral, EES şi mortalitatea de cauză CV: RR (IÎ 99%) a fost de 0,87 (0,76; 0,99), EACM 0,89 (0,78; 1,00) şi accident vascular cerebral, EES şi mortalitate de orice cauză 0,90 (0,80; 1,01).

Rezultatele pentru mortalitatea de orice cauză (decese adjudecate) în cadrul studiului ENGAGE AF- TIMI 48 au fost de 769 (3,99% pe an) pentru subiecţii cărora li s-a administrat edoxaban 60 mg (doză redusă de 30 mg), comparativ cu 836 (4,35% pe an) pentru warfarină [RR (IÎ 95%): 0,91 (0,83; 1,01)].

Mortalitatea de orice cauză (decese adjudecate) per subgrupuri renale (edoxaban comparativ cu warfarină): ClCr între 30 şi ≤ 50 ml/minut [RR (IÎ 95%): 0,81 (0,68; 0,97)]; ClCr între > 50 şi < 80 ml/minut [RR (ÎI 95%): 0,87 (0,75; 1,02)]; ClCr ≥ 80 ml/minut [RR (IÎ 95%): 1,15 (0,95; 1,40)].

Edoxaban 60 mg (doză redusă de 30 mg) a determinat o rată mai scăzută de mortalitate de cauză cardiovasculară, comparativ cu warfarina [RR (IÎ 95%): 0,86 (0,77; 0,97)].

Date adjudecate privind eficacitatea în mortalitatea de cauză cardiovasculară per subgrupuri renale (edoxaban comparativ cu warfarină): ClCr între 30 şi ≤ 50 ml/minut [RR (IÎ 95%): 0,80 (0,65; 0,99)]; ClCr între > 50 şi < 80 ml/minut [RR (IÎ 95%): 0,75 (0,62; 0,90)]; ClCr ≥ 80 ml/minut [RR (IÎ 95%): 1,16 (0,92; 1,46)].

Siguranţa la pacienţii cu FANV în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48

Criteriul de evaluare primar privind siguranţa a fost sângerarea majoră.

S-a înregistrat o reducere semnificativă a riscului în favoarea grupului de tratament cu edoxaban 60 mg, comparativ cu grupul cu warfarină, în ceea ce priveşte sângerarea majoră (2,75% şi, respectiv, 3,43% pe an) [RR (IÎ 95%): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], HIC (0,39% şi, respectiv, 0,85% pe an) [RR (IÎ 95%): 0,47 (0,34; 0,63); p < 0,0001] şi alte tipuri de sângerare (Tabelul 6).

Reducerea sângerărilor letale a fost, de asemenea, semnificativă pentru grupul de tratament cu edoxaban 60 mg, comparativ cu grupul cu warfarină (0,21% şi 0,38%) [RR (IÎ 95%): 0,55 (0,36; 0,84); p = 0,0059 pentru superioritate], în principal datorită reducerii numărului de sângerări HIC letale [RR (IÎ 95%): 0,58 (0,35; 0,95); p = 0,0312].

Tabelul 6: Evenimente de sângerare în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 - analiza de siguranţă din perioada de administrare a tratamentului

 

 

Edoxaban 60 mg

 

 

Warfarină

 

 

 

(doză redusă de 30 mg)

 

 

 

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sângerare majoră

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Rata evenimentelor (%/an)a

2,75

 

3,43

 

RR (IÎ 95%)

0,80 (0,71; 0,91)

 

 

 

 

Valoare p

0,0009

 

 

 

 

HICb

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Rata evenimentelor (%/an)a

0,39

 

0,85

 

RR (IÎ 95%)

0,47 (0,34; 0,63)

 

 

 

 

Sângerare letală

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Rata evenimentelor (%/an)a

0,21

 

0,38

 

RR (IÎ 95%)

0,55 (0,36; 0,84)

 

 

 

 

Sângerare NMRC

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Rata evenimentelor (%/an)a

8,67

 

10,15

 

RR (IÎ 95%)

0,86 (0,80; 0,93)

 

 

 

 

Orice sângerare confirmatăc

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Rata evenimentelor (%/an)a

14,15

 

16,40

 

RR (IÎ 95%)

0,87 (0,82; 0,92)

 

 

 

 

Abrevieri: HIC = hemoragie intracraniană, RR = raportul riscului comparativ cu warfarină, IÎ = interval de încredere, NMRC = non-majoră relevantă din punct de vedere clinic, n = număr de subiecţi cu evenimente, N = număr de subiecţi în populaţia de siguranţă.

a Rata evenimentelor (%/an) este calculată drept numărul de evenimente/expunere subiect-ani.

bHIC include accident vascular cerebral hemoragic primar, hemoragie subarahnoidă, hemoragie epidurală/subdurală şi accident vascular cerebral ischemic cu conversie hemoragică majoră. Toate HIC raportate în formularele de raportare a cazului (FRC) electronice privind sângerarea cerebrovasculară şi non-intracraniană adjudecată şi confirmate de către adjudecători sunt incluse în numărul de HIC.

c „Orice sângerare confirmată” include toate sângerările definite de către adjudecător drept evidente din punct de vedere clinic.

Notă: Un subiect poate fi inclus în mai multe subcategorii dacă acesta a avut un eveniment din categoriile respective. În analiză este inclus primul eveniment din fiecare categorie.

Tabelele 7, 8 şi 9 indică sângerările majore, sângerările letale şi, respectiv, sângerările intracraniene în funcţie de categoria de clearance al creatininei la pacienţii cu FANV din cadrul studiului ENGAGE AF- TIMI 48. Se înregistrează o scădere a ratei de evenimente asociată cu creşterea valorii ClCr în ambele grupuri de tratament.

Tabelul 7: Numărul de sângerări majore în funcţie de categoria de clearance al creatininei în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 - analiza de siguranţă din perioada de administrare a tratamentuluia

Subgrup ClCr

 

Edoxaban 60 mg

 

 

Warfarină

 

 

 

(ml/minut)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

n

 

 

Număr

 

Rată

 

n

Număr de

 

Rată

 

RR (IÎ 95%)

 

 

 

 

 

de

 

evenime

 

 

eveniment

 

evenime

 

 

 

 

 

 

 

evenimen

 

nte

 

 

e

 

nte

 

 

 

 

 

 

 

te

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/an)

 

 

 

 

(%/an)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 şi ≤ 50

 

 

3,91

 

 

5,23

 

0,75 (0,58; 0,98)

> 50

şi ≤ 70

 

 

3,31

 

 

3,77

 

0,88 (0,71; 1,10)

> 70

şi ≤ 90

 

 

2,88

 

 

3,08

 

0,93 (0,72; 1,21)

> 90

şi ≤ 110

 

 

1,33

 

 

2,48

 

0,54 (0,34; 0,84)

> 110 şi ≤ 130

 

 

1,70

 

 

2,14

 

0,79 (0,44; 1,42)

> 130

 

 

1,18

 

 

2,08

 

0,58 (0,29; 1,15)

Tabelul 8: Numărul de sângerări letale în funcţie de categoria de clearance al creatininei în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 - analiza de siguranţă din perioada de administrare a tratamentuluia

Subgrup ClCr

 

Edoxaban 60 mg

 

 

Warfarină

 

 

 

(ml/minut)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

n

 

 

Număr

 

Rată

 

n

Număr de

 

Rată

 

RR (IÎ 95%)

 

 

 

 

 

de

 

evenime

 

 

eveniment

 

evenime

 

 

 

 

 

 

 

evenimen

 

nte

 

 

e

 

nte

 

 

 

 

 

 

 

te

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/an)

 

 

 

 

(%/an)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 şi ≤ 50

 

 

0,36

 

 

0,72

 

0,51 (0,23; 1,14)

> 50

şi ≤ 70

 

 

0,18

 

 

0,50

 

0,35 (0,16; 0,79)

> 70

şi ≤ 90

 

 

0,26

 

 

0,23

 

1,14 (0,46; 2,82)

> 90

şi ≤ 110

 

 

0,09

 

 

0,13

 

--*

> 110 şi ≤ 130

 

 

0,08

 

 

0,44

 

--*

> 130

 

 

0,18

 

 

0,00

 

--*

Tabelul 9: Numărul de sângerări intracraniene în funcţie de categoria de clearance al creatininei în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 - analiza de siguranţă din perioada de administrare a tratamentuluia

Subgrup ClCr

 

Edoxaban 60 mg

 

 

Warfarină

 

 

 

(ml/minut)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

n

 

 

Număr

 

Rată

 

n

Număr de

 

Rată

 

RR (IÎ 95%)

 

 

 

 

 

de

 

evenime

 

 

eveniment

 

evenime

 

 

 

 

 

 

 

evenimen

 

nte

 

 

e

 

nte

 

 

 

 

 

 

 

te

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/an)

 

 

 

 

(%/an)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 şi ≤ 50

 

 

0,64

 

 

1,40

 

0,45 (0,25; 0,81)

> 50

şi ≤ 70

 

 

0,42

 

 

1,10

 

0,38 (0,22; 0,64)

> 70

şi ≤ 90

 

 

0,44

 

 

0,89

 

0,50 (0,28; 0,89)

> 90

şi ≤ 110

 

 

0,23

 

 

0,26

 

0,87 (0,27; 2,86)

> 110 şi ≤ 130

 

 

0,17

 

 

0,26

 

--*

> 130

 

 

0,09

 

 

0,10

 

--*

Abrevieri: N = număr de subiecţi în populaţia IdTm a perioadei globale de studiu, n = număr de pacienţi în subgrup

*RR nu a fost calculată dacă numărul de evenimente dintr-un grup de tratament a fost < 5.

a Perioada de administrare a tratamentului: Perioada de timp cuprinsă între prima doză de medicament de studiu şi ultima doză plus 3 zile.

În analizeze subgrupurilor, pentru subiecţii din grupul de tratament cu 60 mg cărora li s-a redus doza la 30 mg în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48, pentru greutate corporală ≤ 60 kg, insuficienţă renală moderată sau utilizare concomitentă de inhibitori ai gp P, 104 (3,05% pe an) din subiecţii cu doză redusă la edoxaban 30 mg şi 166 (4,85% pe an) din subiecţii cu doză redusă de warfarină au avut un eveniment de sângerare majoră [RR (IÎ 95%): 0,63 (0,50; 0,81)].

În cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48, s-a înregistrat o îmbunătăţire semnificativă a rezultatului clinic net (primul accident vascular cerebral, EES, sângerare majoră sau mortalitate de orice cauză; populaţia IdTm, perioada totală a studiului) în favoarea edoxabanului, RR (IÎ 95%): 0,89 (0,83; 0,96); p = 0,0024, atunci când grupul de tratament cu edoxaban 60 mg a fost comparat cu warfarina.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi EP recurente (TEV)

Programul clinic cu edoxaban pentru tromboembolia venoasă (TEV) a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa edoxabanului în tratamentul TVP şi EP, precum şi în prevenirea TVP şi EP recurente.

În cadrul studiului-pivot Hokusai-VTE, 8292 de subiecţi au fost repartizați randomizat pentru a li se administra terapie iniţială cu heparină (enoxaparină sau heparină nefracţionată), urmată de edoxaban 60 mg o dată pe zi sau un comparator. În grupul cu comparator, subiecţilor li s-a administrat tratamentul iniţial cu heparină concomitent cu warfarină, ajustată treptat la o valoare țintă a INR=ului cuprinsă între

2,0 și 3,0, urmată de monoterapie cu warfarină. Durata tratamentului a fost cuprinsă între 3 luni şi 12 luni, aceasta fiind stabilită de către investigator pe baza caracteristicilor clinice ale pacientului.

Majoritatea pacienţilor trataţi cu edoxaban au fost caucazieni (69,9%) şi asiatici (21,0%), 3,8% au fost de rasă neagră, 5,3% au fost incluşi în categoria Altă rasă.

Durata tratamentului a fost de cel puţin 3 luni pentru 3718 (91,6%) subiecţi cu edoxaban, comparativ cu 3727 (91,4%) subiecţi cu warfarină; de cel puţin 6 luni pentru 3495 (86,1%) subiecţi cu edoxaban,

comparativ cu 3491 (85,6%) subiecţi cu warfarină şi de 12 luni pentru 1643 (40,5%) subiecţi cu edoxaban, comparativ cu 1659 (40,4%) subiecţi cu warfarină.

Criteriul de evaluare primar privind eficacitatea a fost recurenţa TEV simptomatice, definită drept un compozit de TVP simptomatică recurentă, EP simptomatică non-letală şi EP letală, manifestate la subiecţi în timpul perioadei de studiu de 12 luni. Rezultatele secundare privind eficacitatea au inclus rezultatul clinic compozit de TEV recurentă şi mortalitate de orice cauză.

Edoxaban 30 mg o dată pe zi s-a utilizat pentru subiecţii care prezentau unul sau mai mulţi dintre următorii factori clinici: insuficienţă renală moderată (ClCr 30 - 50 ml/minut); greutate corporală ≤ 60 kg; utilizare concomitentă de inhibitori specifici ai gp P.

În cadrul studiului Hokusai-VTE (Tabelul 10), s-a demonstrat că edoxaban este non-inferior warfarinei în ceea ce priveşte rezultatul primar privind eficacitatea, TEV recurentă, care s-a produs la 130 din cei 4118 de subiecţi (3,2%) din grupul cu edoxaban, comparativ cu 146 din 4122 de subiecţi (3,5%) în grupul cu warfarină [RR (IÎ 95%): 0,89 (0,70; 1,13); p < 0,0001 pentru non-inferioritate]. În grupul cu warfarină, TIT median (timpul în intervalul terapeutic, INR între 2,0 şi 3,0) a fost de 65,6%. În cazul subiecţilor care prezentau EP (cu sau fără TVP), 47 (2,8%) de subiecţi cu edoxaban şi 65 (3,9 de subiecţi cu warfarină au avut o TEV recurentă [RR (IÎ 95%): 0,73 (0,50; 1,06)].

Tabelul 10: Rezultatele privind eficacitatea din studiul Hokusai-VTE – populaţia cu IdTm, perioada globală a studiului

 

 

Edoxaban 60 mg

 

 

 

Edoxaban

 

 

(doză redusă de

 

Warfarină

 

comparativ cu

 

 

30 mg)

 

 

warfarină

 

 

 

(N = 4122)

 

 

 

(N = 4118)

 

 

RR (IÎ 95%)b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valoare pc

Toţi subiecţii cu TEV

130 (3,2)

146 (3,5)

0,89 (0,70; 1,13)

simptomatică recurentă,c n (%)

 

 

 

 

 

valoare p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

(non-inferioritate)

EP cu sau fără TVP

73 (1,8)

83 (2,0)

 

 

EP letală sau deces unde

24 (0,6)

24 (0,6)

 

 

EP nu poate fi exclusă

 

 

 

 

 

 

EP non-letală

49 (1,2)

59 (1,4)

 

 

Numai TVP

57 (1,4)

63 (1,5)

 

 

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; TVP = tromboză venoasă profundă; IdTm = intenţie de tratament modificată; RR = raportul riscului comparativ cu warfarină; n = număr de subiecţi cu evenimente;

N = număr de subiecţi în populaţia cu IdTm; EP =embolie pulmonară; TEV =evenimente de tromboembolie venoasă

aCriteriul de evaluare primar privind eficacitatea este TEV simptomatică recurentă adjudecată (adică,

criteriul de evaluare compozit de TVP, EP non-letală şi EP letală).

bRR, IÎ bilateral se bazează pe modelul Cox de regresie a riscului proporţional, incluzând drept covariabile tratamentul şi următorii factori de startificare a randomizării: prezentarea diagnosticului (EP cu sau fără TVP, numai TVP), factorii de risc iniţial (factori temporari, toţi ceilalţi) şi necesitatea unei doze de edoxaban 30 mg/placebo edoxaban la randomizare (da/nu).

cValoarea p este pentru marja de non-inferioritate predefinită de 1,5.

În cazul subiecţilor cărora li s-a redus doza la 30 mg (predominant pentru greutate corporală scăzută sau funcţie renală), 15 (2,1%) subiecţi cu edoxaban şi 22 (3,1%) de subiecţi cu warfarină au avut o TEV recurentă [RR (IÎ 95%): 0,69 (0,36; 1,34)].

Criteriul de evaluare compozit secundar de TEV recurentă şi mortalitate de orice cauză s-a produs la 138 de subiecţi (3,4%) în grupul cu edoxaban şi la 158 de subiecţi (3,9%) în grupul cu warfarină [RR (IÎ 95%): 0,87 (0,70; 1,10)].

Rezultatele pentru mortalitatea de orice cauză (decese adjudecate) în cadrul studiului Hokusai-VTE au fost de 136 (3,3%) pentru subiecţii cărora li s-a administrat edoxaban 60 mg (doză redusă de 30 mg), comparativ cu 130 (3,2%) pentru warfarină.

Într-o analiză a unui subgrup specificat în prealabil, alcătuit din subiecţi cu EP, 447 (30,6%) şi 483 (32,2%) din subiecţii trataţi cu edoxaban şi, respectiv, cu warfarină au fost identificaţi ca având EP şi NT-proBNP ≥ 500 pg/ml. Rezultatul primar privind eficacitatea s-a produs la 14 (3,1%) şi 30 (6,2%) de subiecţi cu edoxaban şi, respectiv, cu warfarină [RR (IÎ 95%): 0,50 (0,26; 0,94)].

Rezultatele privind eficacitatea pentru subgrupurile majore specificate în prealabil (cu reducere a dozei, după cum este necesar), inclusiv vârstă, greutate corporală, sex şi starea funcţiei renale, au fost consecvente cu rezultatele primare privind eficacitatea înregistrate la populaţia globală studiată în cadrul studiului.

Siguranţa la pacienţii cu TEV (TVP şi EP) din cadrul studiului Hokusai-VTE

Criteriul de evaluare primar privind siguranţa a fost sângerarea relevantă din punct de vedere clinic (majoră sau non-majoră relevantă din punct de vedere clinic).

Tabelul 11 rezumă evenimentele de sângerare adjudecate pentru perioada de administrare a tratamentului din setul de analiză a siguranţei.

S-a înregistrat o reducere semnificativă a riscului în favoarea edoxabanului, comparativ cu warfarină, în ceea ce priveşte criteriul de evaluare primar privind siguranţa, sângerarea relevantă din punct de vedere clinic, un criteriu compozit de sângerare majoră şi sângerare non-majoră relevantă din punct de vedere clinic (NMRC), care s-a produs la 349 din cei 4118 subiecţi (8,5%) din grupul cu edoxaban şi la 423 din 4122 de subiecţi (10,3%) în grupul cu warfarină [RR (IÎ 95%): 0,81 (0,71; 0,94); p = 0,004 pentru superioritate].

Tabelul 11: Evenimente de sângerare în cadrul studiului Hokusai-VTE - analiza de siguranţă din perioada de administrare a tratamentuluia

 

 

Edoxaban 60 mg

 

Warfarină

 

 

(doză redusă de 30 mg)

 

 

 

 

(N = 4122)

 

 

(N = 4118)

 

 

 

 

 

Sângerare relevantă din punct de vedere clinic

 

 

 

 

(majoră şi NMRC),b n (%)

 

 

 

 

n

349 (8,5)

423 (10,3)

RR (IÎ 95%)

0,81 (0,71; 0,94)

 

 

Valoare p

 

0,004 (pentru superioritate)

 

 

Sângerare majoră n (%)

 

 

 

 

n

56 (1,4)

66 (1,6)

RR (IÎ 95%)

0,84 (0,59; 1,21)

 

 

HIC letală

6 (0,1)

HIC non-letală

5 (0,1)

12 (0,3)

Sângerare NMRC

 

 

 

 

n

298 (7,2)

368 (8,9)

RR (IÎ 95%)

0,80 (0,68; 0,93)

 

 

Toate tipurile de sângerare

 

 

 

 

n

895 (21,7)

1056 (25,6)

RR (IÎ 95%)

0,82 (0,75; 0,90)

 

 

Abrevieri: HIC = hemoragie intracraniană; RR = raportul riscului comparativ cu warfarină; IÎ = interval de încredere; N = număr de subiecţi în populaţia de siguranţă; n = număr de evenimente; NMRC = non- majoră relevantă din punct de vedere clinic

aPerioada de administrare a tratamentului: Perioada de timp cuprinsă între prima doză de medicament de studiu şi ultima doză plus 3 zile.

bCriteriu de evaluare primar privind siguranţa: Sângerarea relevantă din punct de vedere clinic (criteriu compozit de sângerare majoră şi sângerare non-majoră relevantă din punct de vedere clinic).

În analizeze subgrupurilor, pentru subiecţii cărora li s-a redus doza la 30 mg în cadrul studiului Hokusai- VTE, pentru greutate corporală ≤ 60 kg, insuficienţă renală moderată sau utilizare concomitentă de inhibitori ai gp P, 58 (7,9%) din subiecţii cu doză redusă la edoxaban 30 mg şi 92 (12,8%) din subiecţii cu warfarină au avut un eveniment de sângerare majoră sau NMRC [RR (IÎ 95%): 0,62 (0,44; 0,86)].

În cadrul studiului Hokusai-VTE, rezultatul clinic net (TEV recurentă, sângerare majoră sau mortalitate de orice cauză; populaţia IdTm, perioada totală a studiului), RR (IÎ 95%) a fost de 1,00 (0,85; 1,18), atunci când edoxaban a fost comparat cu warfarina.

Pacienţi supuşi cardioversiei

A fost efectuat un studiu prospectiv, multicentric, randomizat, în regim deschis, cu evaluarea criteriilor finale în regim orb (ENSURE-AF), în cadrul căruia au fost randomizaţi 2199 subiecţi (netrataţi anterior cu anticoagulante orale şi trataţi anterior cu anticoagulante orale) cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi programaţi pentru cardioversie, pentru a compara edoxaban 60 mg o dată pe zi cu enoxaparina/warfarina în menţinerea unei valori terapeutice a INR de 2,0-3,0 (randomizare 1:1); TIT mediu al warfarinei a fost de 70,8%. În total, 2149 de subiecţi au fost trataţi fie cu edoxaban (N = 1067), fie cu enoxaparină/warfarină (N = 1082). Subiecţii din grupul de tratament cu edoxaban au primit 30 mg o dată pe zi dacă erau prezenţi unul sau mai mulţi dintre următorii factori clinici: insuficienţă renală moderată

(ClCr 30 – 50 ml/minut), greutate corporală scăzută (60 kg) sau utilizare concomitentă de inhibitori

specifici ai gp P. Majoritatea subiecţilor din grupurile cu edoxaban şi warfarină au fost supuşi cardioversiei (83,7% şi, respectiv, 78,9%) sau au manifestat auto-conversie (6,6% şi, respectiv, 8,6%). S- a utilizat cardioversia ghidată cu ETE (la 3 zile după iniţiere) sau cea convenţională (la cel puţin 21 zile de pre-tratament). Subiecţii au fost menținuți în tratament timp de 28 zile după cardioversie.

Criteriul de evaluare primar privind eficacitatea a fost criteriul compozit de accident vascular cerebral de orice etiologie, EES, IM şi mortalitate de cauză CV. În total, 5 (0,5%, IÎ 95% 0,15%-1,06%) evenimente s-au produs la subiecţii din grupul cu edoxaban (N = 1095) şi 11 (1,0%, IÎ 95% 0,50%-1,78%) evenimente s-au produs în grupul cu warfarină (N = 1104); rată de risc 0,46 (IÎ 95% 0,12 - 1,43); setul de analiză ITT, perioada totală a studiului având o durată medie de 66 zile.

Rezultatul primar privind siguranţa a fost un criteriu compozit de sângerare majoră şi sângerare NMRC. În total, 16 (1,5%, IÎ 95% 0,86%-2,42%) evenimente s-au produs la subiecţii din grupul cu edoxaban

(N = 1067) şi 11 (1,0%, IÎ 95% 0,51%-1,81%) evenimente s-au produs în grupul cu warfarină (N = 1082); rată de risc 1,48 (IÎ 95% 0,64 – 3,55); setul de analiză a siguranței pe perioada de administrare a tratamentului.

Acest studiu exploratoriu a indicat rate mici de sângerare majoră şi sângerare NMRC și de tromboembolie la cele două grupuri de tratament, în contextul cardioversiei.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu edoxaban la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în prevenirea trombozei arteriale, tratamentul tromboemboliei şi prevenirea tromboemboliei (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Edoxaban este absorbit cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime în decurs de 1 - 2 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 62%. Alimentele cresc expunerea maximă într-o măsură variabilă, dar au un efect minim asupra expunerii totale. Edoxaban a fost administrat cu sau fără alimente în cadrul studiilor ENGAGE AF-TIMI 48 şi Hokusai-VTE. Edoxaban este slab solubil la un nivel al pH- ului de 6,0 sau mai mare. Administrarea concomitentă cu inhibitori ai pompei de protoni nu a avut un impact relevant asupra expunerii edoxabanului.

Distribuţie

Dispunerea este bifazică. Valoarea medie a volumului de distribuţie este în medie de 107 (19,9) l (DS). In vitro, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 55%. În cazul administrării dozei o dată pe zi, nu se înregistrează acumulări ale edoxabanului relevante din punct de vedere clinic (raport de acumulare: 1,14). Concentraţiile la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 3 zile.

Metabolizare

Edoxabanul sub formă nemodificată se regăseşte predominant în plasmă. Edoxaban este metabolizat prin hidroliză (mediată de carboxilesteraza 1), conjugare sau oxidare prin CYP3A4/5 (< 10%). Edoxaban are trei metaboliţi activi, iar metabolitul predominant (M-4), format prin hidroliză, este activ şi atinge mai puţin de 10% din expunerea compusului principal la subiecţii sănătoşi. Expunerea la alţi metaboliţi este mai mică de 5%. Edoxaban este un substrat pentru transportorul de eflux glicoproteina P (gp P), dar nu şi un substrat pentru transportorii de captare, cum sunt transportorul anionic organic al polipeptidei OATP1B1, transportorii anionici organici OAT1 sau OAT3 sau transportorul cationic organic OCT2. Metabolitul său activ este un substrat pentru OATP1B1.

Eliminare

La subiecţii sănătoşi, clearance-ul total este estimat drept 22 (± 3) l/oră; 50% este eliminat pe cale renală (11 l/oră). Clearance-ul renal reprezintă aproximativ 35% din doza administrată. Metabolismul şi excreţia biliară/intestinală reprezintă restul clearance-ului. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) pentru administrarea orală este de 10 - 14 ore.

Linearitate/Non-linearitate

Edoxaban prezintă o farmacocinetică aproximativ proporţională cu doza în cazul dozelor de 15 mg până la 60 mg administrate subiecţilor sănătoşi.

Categorii speciale de pacienţi

Vârstnici

După ce funcţia renală şi greutatea corporală au fost luate în considerare, vârsta nu a avut niciun efect suplimentar semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii edoxabanului, în cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale a studiului-pivot de fază 3 privind FANV (ENGAGE AF-TIMI 48).

Sex

După ce greutatea corporală a fost luată în considerare, sexul nu a avut niciun efect suplimentar semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii edoxabanului, în cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale a studiului de fază 3 privind FANV (ENGAGE AF-TIMI 48).

Originea etnică

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale a studiului ENGAGE AF-TIMI 48, expunerea maximă şi totală au fost comparabile la pacienţii asiatici şi la pacienţii non-asiatici.

Insuficienţă renală

Valorile ASC plasmatice pentru subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (ClCr > 50 - 80 ml/minut), moderată (ClCr 30 - 50 ml/minut) şi severă (ClCr < 30 ml/minut, dar fără a urma dializă) au crescut cu 32%, 74% şi, respectiv, 72%, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. La pacienţii cu insuficienţă renală, profilul metabolitului se modifică şi se formează o cantitate mai mare de metaboliţi activi.

Există o corelaţie lineară între concentraţia plasmatică a edoxabanului şi activitatea anti-Fxa, indiferent de funcţia renală.

Subiecţii cu BRST care urmau dializă peritoneală au prezentat o expunere totală cu 93% mai mare, comparativ cu subiecţii sănătoşi.

Modelarea farmacocinetică populaţională indică faptul că expunerea este aproximativ dublă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCr 15 – 29 ml/minut), în raport cu pacienţii cu funcţie renală normală.

Activitatea anti-Fxa în funcţie de categoria ClCr

Tabelul 12 de mai jos indică activitatea anti-factor Xa a edoxabanului în funcţie de categoria ClCr şi pentru fiecare indicaţie.

Tabelul 12: Activitatea anti-FXa a edoxabanului în funcţie de clearance-ul creatininei

Edoxaban

ClCr

Edoxaban

Edoxaban

 

 

Doză

(ml/minut)

Activitate anti-FXa

Activitate anti-FXa

 

 

 

post-doză (UI/ml)1

pre-doză (UI/ml)2

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediană [interval 2,5 – 97,5%]

 

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice: FANV

 

30 mg o dată pe zi

≥ 30 şi ≤ 50

2,92

0,53

 

 

 

[0,33 – 5,88]

[0,11 – 2,06]

 

60 mg o dată pe

> 50 şi ≤ 70

4,52

0,83

 

zi*

 

[0,38 – 7,64]

[0,16 – 2,61]

 

 

> 70 şi ≤ 90

4,12

0,68

 

 

 

[0,19 – 7,55]

[0,05 – 2,33]

 

 

> 90 şi ≤ 110

3,82

0,60

 

 

 

[0,36 – 7,39]

[0,14 – 3,57]

 

 

> 110 şi ≤ 130

3,16

0,41

 

 

 

[0,28 – 6,71]

[0,15 – 1,51]

 

 

> 130

2,76

0,45

 

 

 

[0,12 – 6,10]

[0,00 – 3,10]

 

Tratamentul TVP,

tratamentul EP şi

prevenirea TVP şi EP recurente

(TEV)

 

30 mg o dată pe zi

≥ 30 şi ≤ 50

2,21

0,22

 

 

 

[0,14 – 4,47]

[0,00 – 1,09]

 

60 mg o dată pe

> 50 şi ≤ 70

3,42

0,34

 

zi*

 

[0,19 – 6,13]

[0,00 – 3,10]

 

 

> 70 şi ≤ 90

2,97

0,24

 

 

 

[0,24 – 5,82]

[0,00 – 1,77]

 

 

> 90 şi ≤ 110

2,82

0,20

 

 

 

[0,14 – 5,31]

[0,00 – 2,52]

 

 

> 110 şi ≤ 130

2,64

0,17

 

 

 

[0,13 – 5,57]

[0,00 – 1,86]

 

 

> 130

2,39

0,13

 

 

 

[0,10 – 4,92]

[0,00 – 2,43]

 

*Reducerea dozei la 30 mg ca urmare a greutăţii corporale scăzute ≤ 60 kg sau a utilizării concomitente de inhibitori ai glicoproteinei P (gp P) specifici

1 Valoarea post-doză este echivalentă cu Cmax (probele post-doză au fost recoltate la 1 – 3 ore după administrarea de edoxaban)

2 Valoarea pre-doză este echivalentă cu Cmin

Cu toate că tratamentul cu edoxaban nu necesită monitorizare de rutină, poate fi efectuată o estimare a efectului anticoagulant cu o determinare cantitativă calibrată de anti-factor Xa, ceea ce poate fi util în situaţii particulare în care cunoaşterea expunerii la edoxaban poate ajuta în luarea deciziilor clinice, de exemplu în caz de supradozaj şi intervenţie chirurgicală de urgenţă (vezi şi pct. 4.4).

Hemodializă

O şedinţă de hemodializă cu durata de 4 ore a redus expunerile totale ale edoxabanului cu mai puţin de 9%.

Insuficienţă hepatică

Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată au manifestat caracteristici farmacocinetice şi farmacodinamice comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi din grupul de control corespunzător. Edoxaban nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).

Greutate corporală

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale a studiului ENGAGE AF-TIMI 48 privind FANV, Cmax şi ASC la pacienţii cu greutate corporală mediană (55 kg) au crescut cu 40% şi, respectiv, 13%, comparativ cu pacienţii cu o greutate corporală mediană ridicată (84 kg). În cadrul studiilor clinice de fază 3 (pentru ambele indicaţii de FANV şi TEV), pacienţilor cu greutatea corporală ≤ 60 kg li s-a redus doza de edoxaban cu 50% şi au avut o eficacitate similară şi sângerare mai redusă, comparativ cu warfarina.

Relaţie(i) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e)

TP, INR, aPTT şi anti-factorul Xa se corelează liniar cu concentraţiile edoxabanului.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea sau fototoxicitatea.

Toxicologia funcţiei de reproducere

S-a demonstrat că edoxaban a provocat hemoragie vaginală la doze mari administrate la şobolan şi şoarece, dar nu a avut niciun efect asupra performanţei funcţiei de reproducere a şobolanilor adulţi.

La şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii la masculi şi femele.

În cadrul studiilor privind funcţia de reproducere la animale, la iepure s-a demonstrat o incidenţă crescută a variaţiilor vezicii biliare la doze de 200 mg/kg, ceea ce reprezintă de aproximativ 65 ori doza maximă recomandată la om (DMRO) de 60 mg/zi, pe baza suprafeţei corporale totale exprimată în mg/m2. S-a produs o creştere a numărului de avorturi post-implantare la şobolan, la doze de 300 mg/kg și zi (de aproximativ 49 ori DMRO), şi, respectiv, la iepure, la doze de 200 mg/kg și zi (de aproximativ 65 ori DMRO).

Edoxaban a fost eliminat în laptele matern al femelelor de şobolan aflate în perioada de lactaţie.

Evaluarea riscului de mediu (ERM)

Substanţa activă, edoxaban tosilat, persistă în mediu (pentru instrucţiuni privind eliminarea reziduurilor, vezi pct. 6.6).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

Manitol (E421)

Amidon pregelatinizat

Crospovidonă

Hidroxipropil celuloză

Stearat de magneziu (E470b)

Filmul comprimatului:

Hipromeloză (E464)

Macrogol 8000

Dioxid de titan (E171)

Talc

Ceară de Carnauba

Oxid roşu de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere de PVC/aluminiu. Cutii cu 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimate filmate. Blistere de PVC/aluminiu perforate pentru eliberarea unei unități dozate de 10 x 1, 50 x 1 şi 100 x 1 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zielstattstrasse 48

81379 Munich

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/15/993/002

EU/1/15/993/004-015

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 19 iunie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Lixiana 60 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine edoxaban 60 mg (sub formă de tosilat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimate filmate rotunde (cu diametru de 10,5 mm), de culoare galbenă, gravate cu „DSC L60”.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială non- valvulară (FANV) cu unul sau mai muţi factori de risc, cum sunt insuficienţă cardiacă congestivă, hipertensiune arterială, vârstă ≥ 75 de ani, diabet zaharat, accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitoriu (AIT) în antecedente.

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi al emboliei pulmonare (EP), prevenirea TVP şi EP recurente la adulţi (vezi pct. 4.4 pentru pacienţi cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice

Doza recomandată este de 60 mg edoxaban o dată pe zi.

Tratamentul cu edoxaban la pacienţii cu FANV trebuie continuat pe termen îndelungat.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi EP recurente (TEV)

Doza recomandată este de 60 mg edoxaban o dată pe zi, după administrarea iniţială de anticoagulante parenterale timp de cel puţin 5 zile (vezi pct. 5.1). Edoxaban şi anticoagulantul parenteral iniţial nu trebuie administrate concomitent.

Durata tratamentului pentru TVP şi EP (tromboembolie venoasă, TEV) şi pentru prevenirea TEV recurente trebuie individualizată după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului raportat la riscul hemoragic (vezi pct. 4.4). O durată scurtă a tratamentului (de cel puţin 3 luni) trebuie să se bazeze pe factorii de risc tranzitorii (de exemplu intervenţie chirurgicală recentă, traumatism, imobilizare), iar duratele mai prelungite trebuie să se bazeze pe factorii de risc permanenţi sau pe caracterul idiopatic al TVP sau EP.

Pentru FANV şi TEV, doza recomandată este de 30 mg edoxaban o dată pe zi la pacienţii cu unul sau mai mulţi dintre următorii factori clinici:

Insuficienţă renală moderată sau severă (clearance al creatininei (ClCr) 15 – 50 ml/minut)

Greutate corporală scăzută ≤ 60 kg

Utilizarea concomitentă a următorilor inhibitori ai glicoproteinei P (gp P): ciclosporină, dronedaronă, eritromicină sau ketoconazol.

Tabelul 1: Rezumatul dozelor în cazul FANV şi TEV (TVP şi EP)

Ghid rezumativ privind administrarea dozelor

 

Doza recomandată

 

60 mg o dată pe zi

 

 

 

 

 

Doze recomandate pentru pacienţii cu unul sau mai mulţi dintre următorii factori clinici:

 

Insuficienţă renală

Moderată sau severă (ClCr 15 – 50 ml/minut)

 

 

 

 

30 mg o dată pe zi

 

Greutate corporală scăzută

60 kg

 

 

 

 

 

Inhibitori ai gp P

Ciclosporină, dronedaronă, eritromicină,

 

 

ketoconazol

 

 

 

 

Omiterea administrării unei doze

Dacă o doză de Lixiana este omisă, aceasta trebuie administrată imediat, iar apoi trebuie să se continue în ziua următoare cu schema de administrare de o dată pe zi, conform recomandărilor. Pacientul nu trebuie să utilizeze dublul dozei prescrise în aceeaşi zi pentru a compensa o doză omisă.

Comutarea la şi de la Lixiana

Tratamentul anticoagulant continuu este important la pacienţii cu FANV şi TEV. Pot exista situaţii care să justifice o modificare a tratamentului anticoagulant (Tabelul 2).

Tabelul 2: Comutarea

 

 

Comutarea la Lixiana

 

 

 

 

 

De la

La

Recomandare

 

 

 

 

 

Antagonist al vitaminei K

Lixiana

Se întrerupe AVK şi se începe administrarea Lixiana atunci

 

(AVK)

când raportul internaţional normalizat (INR) este ≤ 2,5.

 

 

Anticoagulante orale, altele

 

Se întrerupe administrarea dabigatran, rivaroxaban sau

decât AVK

 

 

apixaban şi se începe administrarea Lixiana în momentul

dabigatran

Lixiana

programat pentru administrarea următoarei doze de

rivaroxaban

 

 

anticoagulant oral (vezi pct. 5.1).

apixaban

 

 

 

 

 

 

Aceste medicamente nu trebuie administrate simultan.

 

 

 

Anticoagulant subcutanat (cum sunt: heparină cu greutate

Anticoagulante parenterale

Lixiana

moleculară mică (HGMM), fondaparină):

Se întrerupe anticoagulantul subcutanat şi se începe

 

 

 

 

 

 

Lixiana în momentul programat pentru administrarea

 

 

 

următoarei doze de anticoagulant subcutanat.

 

 

 

Heparină nefracţionată (HNF) intravenoasă:

Se întrerupe perfuzia şi se începe Lixiana după 4 ore.

Comutarea De la Lixiana

De la

La

Recomandare

 

 

 

 

 

Există potenţialul de anticoagulare inadecvată în timpul

 

 

tranziţiei de la Lixiana la AVK. În timpul oricărei tranziţii

 

 

la un anticoagulant alternativ, trebuie să se asigure

 

 

anticoagularea adecvată continuă.

 

 

Opţiunea orală: Pentru pacienţii cărora li se administrează

 

 

în prezent o doză de 60 mg, se administrează o doză de

 

 

Lixiana de 30 mg o dată pe zi, împreună cu o doză

 

 

corespunzătoare de AVK.

 

 

Pentru pacienţii cărora li se administrează în prezent o

 

 

doză de 30 mg (pentru unul sau mai mulţi dintre următorii

 

 

factori clinici: insuficienţă renală moderată până la severă

 

 

(ClCr 15 - 50 ml/minut), greutate corporală scăzută sau

 

 

utilizarea împreună cu anumiţi inhibitori ai gp P), se

 

 

administrează o doză de Lixiana de 15 mg o dată pe zi,

 

 

împreună cu o doză corespunzătoare de AVK.

 

 

Pacienţilor nu trebuie să li se administreze o doză de

 

 

încărcare de AVK pentru atingerea rapidă a unei valori

 

 

stabile a INR cuprinse între 2 şi 3. Se recomandă a se avea

 

 

în vedere doza de întreţinere de AVK şi dacă pacientului i

 

Antagonist al

s-a administrat anterior AVK sau utilizarea algoritmului de

Lixiana

tratament valabil pe bază de AVK în funcţie de valoarea

vitaminei K

INR, în conformitate cu practica locală.

 

(AVK)

 

 

 

 

După atingerea unei valori a INR ≥ 2,0, administrarea

 

 

Lixiana trebuie întreruptă. Majoritatea pacienţilor (85%)

 

 

trebuie să poată atinge o valoare INR ≥ 2,0 în decurs de

 

 

14 zile de administrare concomitentă de Lixiana şi AVK.

 

 

După 14 zile, se recomandă întreruperea administrării

 

 

Lixiana şi titrarea în continuare a dozei de AVK pentru a

 

 

atinge o valoare INR între 2 şi 3.

 

 

Se recomandă ca, în primele 14 zile de tratament

 

 

concomitent, INR să fie măsurat de cel puţin 3 ori, imediat

 

 

înaintea administrării dozei zilnice de Lixiana, pentru a

 

 

reduce la minimum influenţa Lixiana asupra măsurătorilor

 

 

INR. Administrarea concomitentă de Lixiana şi AVK poate

 

 

creşte valoarea INR după administrarea dozei de Lixiana

 

 

cu până la 46%.

 

 

 

 

 

Opţiunea parenterală: Se întrerupe Lixiana şi se

 

 

administrează anticoagulantul parenteral şi AVK în

 

 

momentul programat pentru administrarea următoarei doze

 

 

de Lixiana. După atingerea unei valori stabile a INR ≥ 2,0,

 

 

trebuie să se întrerupă anticoagulantul parenteral şi să se

 

 

continue AVK.

Comutarea De la Lixiana

De la

La

Recomandare

 

 

 

 

Anticoagulante

Se întrerupe administrarea Lixiana şi se începe tratamentul

Lixiana

orale, altele

cu anticoagulant (altul decât AVK) în momentul programat

 

decât AVK

pentru administrarea următoarei doze de Lixiana.

 

 

Aceste medicamente nu trebuie administrate simultan. Se

Lixiana

Anticoagulante

întrerupe administrarea Lixiana şi se începe tratamentul cu

parenterale

anticoagulantul parenteral în momentul programat pentru

 

 

 

administrarea următoarei doze de Lixiana.

Categorii speciale de pacienţi

Evaluarea funcţiei renale:

Funcţia renală trebuie evaluată în cazul tuturor pacienţilor, prin calcularea clearance-ului creatininei (ClCr) înainte de iniţierea tratamentului cu Lixiana, pentru a exclude pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (adică, ClCr < 15 ml/minut), pentru a utiliza doza corectă de Lixiana la pacienţii cu ClCr 15 – 50 ml/minut (30 mg o dată pe zi), la pacienţii cu ClCr > 50 – 80 ml/minut (60 mg o dată pe zi), precum şi pentru a decide asupra utilizării Lixiana la pacienţi cu valori crescute ale clearance-ului creatininei (vezi pct. 4.4).

De asemenea, funcţia renală trebuie evaluată atunci când se suspectează o modificare a funcţiei renale în timpul tratamentului (de exemplu, hipovolemie, deshidratare, precum şi în cazul utilizării concomitente a anumitor medicamente).

Metoda utilizată pentru a estima funcţia renală (ClCr în ml/minut) în timpul dezvoltării clinice a Lixiana a fost metoda Cockcroft-Gault. Formula este următoarea:

Pentru creatinină în µmol/l:

1,23 × (140-vârstă [ani]) × greutate [kg] (× 0,85 dacă este femeie) creatinină serică [µmol/l]

Pentru creatinină în mg/dl:

(140-vârstă [ani]) × greutate [kg] (× 0,85 dacă este femeie) 72 × creatinină serică [mg/dl]

Această metodă este recomandată pentru evaluarea valorilor ClCr ale pacienţilor înainte şi în timpul tratamentului cu Lixiana.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (ClCr > 50 – 80 ml/minut), doza de Lixiana recomandată este de 60 mg o dată pe zi.

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (ClCr 15 – 50 ml/minut), doza de Lixiana recomandată este de 30 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) (ClCr < 15 ml/minut) sau cărora li se efectuează dializă, administrarea Lixiana nu este recomandată (vezi pct. 4.4. şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Lixiana este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.3).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea Lixiana nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, doza de Lixiana recomandată este de 60 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). Lixiana trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4).

Pacienţii cu concentraţii crescute ale enzimelor hepatice (ALT/AST >2 x LSN) sau cu bilirubinemie totală ≥1,5 x LSN au fost excluşi din studiile clinice. Prin urmare, Lixiana trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului cu Lixiana, trebuie să se efectueze analize ale funcţiei hepatice.

Greutate corporală

Pentru pacienţii cu greutatea corporală ≤ 60 kg, doza de Lixiana recomandată este de 30 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Nu este necesară scăderea dozei (vezi pct. 5.2).

Sex

Nu este necesară scăderea dozei (vezi pct. 5.2).

Utilizarea concomitentă a Lixiana cu inhibitori ai glicoproteinei P (gp P)

La pacienţii cărora li se administrează concomitent Lixiana şi următorii inhibitori ai gp P: ciclosporină, dronedaronă, eritromicină sau ketoconazol, doza de Lixiana recomandată este de 30 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5).

Nu sunt necesare reduceri ale dozei în cazul administrării concomitente de amiodaronă, chinidină sau verapamil (vezi pct. 4.5).

Utilizarea Lixiana împreună cu alţi inhibitori ai gp P, inclusiv inhibitori ai proteazei HIV nu a fost studiată.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Lixiana la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pacienţi supuşi cardioversiei

Lixiana poate fi iniţiat sau continuat la pacienţii care ar putea necesita cardioversie. Pentru cardioversia ghidată cu ecocardiogramă transesofagiană (ETE) la pacienţii netrataţi anterior cu anticoagulante, tratamentul cu Lixiana trebuie început cu cel puţin 2 ore înainte de cardioversie, pentru a asigura anticoagularea adecvată (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Cardioversia trebuie să se efectueze la nu mai târziu de 12 ore după administrarea dozei de Lixiana în ziua procedurii.

Pentru toţi pacienţii supuşi cardioversiei: Trebuie să se solicite confirmarea că pacientul a luat Lixiana conform prescripţiei, înainte de cardioversie. Deciziile cu privire la iniţierea şi durata tratamentului trebuie să respecte ghidurile existente pentru tratamentul cu anticoagulante la pacienţii supuşi cardioversiei.

Mod de administrare

Administrare orală.

Lixiana poate fi administrat împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Sângerare activă, semnificativă din punct de vedere clinic.

Afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc de sângerare relevant din punct de vedere clinic.

Leziune sau condiţie considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate include ulceraţia gastro-intestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor cu risc crescut de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă cerebrală, spinală sau oftalmică, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare intraspinale sau intracerebrale majore.

Hipertensiune arterială severă necontrolată.

Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu heparină nefracţionată (HNF), heparină cu greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina etc.), derivate de heparină (fondaparina etc.), anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, rivaroxaban, apixaban etc.), exceptând situaţiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant oral (vezi pct. 4.2) sau când heparina nefracţionată este administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct. 4.5).

Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Lixiana 15 mg nu este indicat ca monoterapie, întrucât această administrare poate avea ca rezultat scăderea eficacităţii. Acest medicament este indicat numai în procesul de comutare de la Lixiana 30 mg (pacienţii cu unul sau mai mulţi dintre factorii clinici de expunere crescută; vezi tabelul 1) la AVK, împreună cu o doză corespunzătoare de AVK (vezi tabelul 2, pct. 4.2).

Risc hemoragic

Edoxaban creşte riscul de sângerare şi poate cauza sângerare gravă, potenţial letală. Similar altor anticoagulante, se recomandă ca Lixiana să fie utilizat cu precauţie la pacienţii cu risc crescut de hemoragie. Administrarea Lixiana trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.8 şi 4.9).

În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu epistaxis, hemoragie gastro- intestinală, genito-urinară) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu edoxaban comparativ cu tratamentul cu AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei / hematocritului ar putea fi de valoare pentru a detecta hemoragiile oculte, dacă se consideră adecvat pentru a fi astfel urmărite.

Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). Orice scădere inexplicabilă a hemoglobinei sau a tensiunii arteriale trebuie să ducă la depistarea locului de sângerare.

Efectul anticoagulant al edoxabanului nu poate fi monitorizat în mod fiabil prin testarea standard de laborator.

Nu este disponibil un antagonist specific al efectului anticoagulant al edoxabanului (vezi pct. 4.9).

Hemodializa nu contribuie în mod semnificativ la clearance-ul edoxabanului (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Administrarea concomitentă de Lixiana cu acid acetilsalicilic la pacienţii vârstnici trebuie utilizată cu precauţie, din cauza unui risc de sângerare potenţial sporit (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă renală

ASC plasmatică pentru subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (ClCr > 50 - 80 ml/minut), moderată (ClCr 30 - 50 ml/minut) şi severă (ClCr < 30 ml/minut, dar cărora nu li se efectuează dializă) a crescut cu 32%, 74% şi, respectiv, 72%, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind reducerea dozei).

La pacienţii cu boală renală în stadiu terminal sau cărora li se efectuează dializă, administrarea Lixiana nu este recomandată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Funcţia renală în FANV

S-a observat o tendinţă de reducere a eficacităţii direct proporţională cu creşterea clearance-ului creatininei în cazul edoxabanului, comparativ cu warfarina bine-gestionată (vezi pct. 5.1). Prin urmare, edoxabanul trebuie să se utilizeze la pacienţii cu FANV şi valori ridicate ale clearance-ului creatininei numai după o evaluare atentă a riscului tromboembolic şi hemoragic individual.

Evaluarea funcţiei renale: ClCr trebuie să se monitorizeze la începutul tratamentului în cazul tuturor pacienţilor şi, ulterior, după cum este indicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

Lixiana nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Lixiana trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu concentraţii crescute ale enzimelor hepatice (ALT/AST >2 x LSN) sau cu bilirubinemie totală ≥1,5 x LSN au fost excluşi din studiile clinice. Prin urmare, Lixiana trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului cu Lixiana, trebuie să se efectueze analize ale funcţiei hepatice.

La pacienţii trataţi cu Lixiana pe o perioadă mai lungă de 1 an, se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei hepatice.

Întreruperea administrării pentru intervenţie chirurgicală şi alte intervenţii

Dacă anticoagularea trebuie întreruptă pentru a reduce riscul de sângerare asociat cu intervenţiile chirurgicale şi alte proceduri, administrarea Lixiana trebuie întreruptă cât mai curând posibil şi, preferabil, cu cel puţin 24 ore înainte de procedură.

În luarea deciziei de a amâna o procedură până la 24 ore după ultima doză de Lixiana, trebuie evaluat riscul crescut de sângerare în raport cu urgenţa intervenţiei. Administrarea Lixiana trebuie reluată după intervenţia chirurgicală sau după alte proceduri, imediat după ce a fost obţinută hemostaza adecvată, reţinând faptul că durata până la instalarea efectului anticoagulant terapeutic al edoxabanului este de

1 - 2 ore. Dacă nu pot fi administrate medicamente orale în timpul sau ulterior intervenţiei chirurgicale, se va lua în considerare administrarea unui anticoagulant parenteral şi apoi comutarea la administrarea Lixiana, pe cale orală, o dată pe zi (vezi pct. 4.2).

Anticoagulante, antiagregante plachetare şi trombolitice

Utilizarea concomitentă de medicamente care afectează hemostaza poate creşte riscul de sângerare. Acestea includ acid acetilsalicilic (AAS), inhibitori ai trombocitelor P2Y12, alţi agenţi antitrombotici, terapia fibrinolitică şi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) administrate cronic (vezi pct. 4.5).

Valve cardiace protetice şi stenoză mitrală moderată până la severă

Edoxaban nu a fost studiat la pacienţii cu valve cardiace mecanice, la pacienţii în primele 3 luni după implantarea unei valve cardiace bioprotetice, cu sau fără fibrilaţie atrială, sau la pacienţii cu stenoză mitrală moderată până la severă. Prin urmare, utilizarea edoxabanului la aceşti pacienţi nu este recomandată.

Pacienţi cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic sau pacienţi care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară

Lixiana nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată în cazul pacienţilor cu embolie pulmonară care sunt instabili din punct de vedere hemodinamic sau care ar putea fi supuşi trombolizei sau embolectomiei pulmonare, întrucât siguranţa şi eficacitatea edoxabanului nu au fost stabilite în aceste situaţii clinice.

Pacienţi cu cancer activ

Eficacitatea şi siguranţa edoxabanului în tratamentul şi/sau profilaxia TEV la pacienţii cu neoplasm activ nu au fost stabilite.

Parametri de laborator ai coagulării

Cu toate că tratamentul cu edoxaban nu necesită monitorizare de rutină, poate fi efectuată o estimare a efectului anticoagulant cu o determinare cantitativă calibrată de anti-factor Xa, ceea ce poate ajuta deciziile clinice în situaţii particulare, de exemplu supradozajul şi intervenţia chirurgicală de urgenţă (vezi şi pct. 5.2).

Edoxaban prelungeşte testele de coagulare standard, cum sunt timpul de protrombină (TP), INR-ul şi timpul de tromboplastină parţial activat (aPTT), ca rezultat al inhibării FXa. Cu toate acestea, modificările observate în aceste teste de coagulare, la doza terapeutică aşteptată, sunt mici, au un grad mare de variabilitate şi nu sunt utile în monitorizarea efectului anticoagulant al edoxabanului.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Edoxaban este absorbit predominant în tractul gastro-intestinal (GI) superior. Astfel, medicamentele sau condiţiile patologice care cresc viteza de golire a conținutului gastric şi motilitatea intestinală au potenţialul de a reduce dizolvarea şi absorbţia edoxabanului.

Inhibitori ai gp P

Edoxaban este un substrat pentru transportorul de eflux gp P. În cadrul studiilor farmacocinetice (FC), administrarea concomitentă a edoxabanului cu inhibitori ai gp P: ciclosporină, dronedaronă, eritromicină, ketoconazol, chinidină sau verapamil, a avut ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice ale edoxabanului. Utilizarea concomitentă a edoxabanului cu ciclosporină, dronedaronă, eritromicină sau ketoconazol impune o scădere a dozei la 30 mg o dată pe zi. Utilizarea concomitentă a edoxabanului cu chinidină, verapamil sau amiodaronă nu impune scăderea dozei pe baza datelor clinice (vezi pct. 4.2). Utilizarea edoxabanului împreună cu alţi inhibitori ai gp P, inclusiv inhibitori ai proteazei HIV, nu a fost studiată.

Doza de Lixiana 30 mg o dată pe zi trebuie administrată în timpul utilizării concomitente cu următorii inhibitori ai gp P:

Ciclosporină: Administrarea simultană a unei doze unice de ciclosporină 500 mg şi a unei doze unice de edoxaban 60 mg a crescut ASC şi Cmax pentru edoxaban cu 73% şi, respectiv, cu 74%.

Dronedaronă: Administrarea de dronedaronă 400 mg de două ori pe zi timp de 7 zile, împreună cu o

doză concomitentă unică de edoxaban 60 mg în Ziua 5, a crescut ASC şi Cmax pentru edoxaban cu 85% şi, respectiv, cu 46%.

Eritromicină: Administrarea de eritromicină 500 mg de patru ori pe zi timp de 8 zile, împreună cu o

doză concomitentă unică de edoxaban 60 mg în Ziua 7, a crescut ASC şi Cmax pentru edoxaban cu 85% şi, respectiv, cu 68%.

Ketoconazol: Administrarea de ketoconazol 400 mg o dată pe zi timp de 7 zile, împreună cu o doză

concomitentă unică de edoxaban 60 mg în Ziua 4, a crescut ASC şi Cmax pentru edoxaban cu 87% şi, respectiv, cu 89%.

Doza de Lixiana 60 mg o dată pe zi este recomandată în timpul utilizării concomitente cu următorii inhibitori ai gp P:

Chinidină: Administrarea de chinidină 300 mg o dată pe zi în Zilele 1 şi 4 şi de trei ori pe zi în Zilele 2 şi 3, împreună cu o doză concomitentă unică de edoxaban 60 mg în Ziua 3, a crescut ASC pentru edoxaban pe parcursul a 24 ore cu 77% şi, respectiv, Cmax pentru edoxaban cu 85%.

Verapamil: Administrarea de verapamil 240 mg o dată pe zi timp de 11 zile, împreună cu o doză

concomitentă unică de edoxaban 60 mg în Ziua 10, a crescut ASC şi Cmax pentru edoxaban cu aproximativ 53%.

Amiodaronă: Administrarea concomitentă de amiodaronă 400 mg o dată pe zi şi edoxaban 60 mg o

dată pe zi a crescut ASC cu 40% şi Cmax cu 66%. Acest lucru nu a fost considerat semnificativ din punct de vedere clinic. În cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 privind FANV, rezultatele de eficacitate şi siguranţă au fost similare la subiecţii cu sau fără administrare concomitentă de amiodaronă.

Inductori ai gp P

Administrarea concomitentă de edoxaban şi rifampicină, un inductor al gp P, a determinat o scădere a valorilor medii ale ASC şi o scurtare a timpului de înjumătăţire pentru edoxaban, cu posibila scădere a efectelor farmacodinamice ale acestuia. Utilizarea concomitentă de edoxaban şi alţi inductori ai gp P (de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale edoxabanului. Edoxabanul trebuie utilizat cu precauţie în cazul administrării concomitente de inductori ai gp P.

Substraturi ale gp P

Digoxină: Administrarea de edoxaban 60 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 14, concomitent cu administrarea mai multor doze zilnice de digoxină 0,25 mg de două ori pe zi (zilele 8 şi 9) şi 0,25 mg o dată pe zi (zilele 10 până la 14), a crescut Cmax pentru edoxaban cu 17%, fără niciun efect semnificativ asupra ASC sau clearance-ului renal la starea de echilibru. Atunci când au fost examinate, de asemenea, efectele edoxabanului asupra farmacocineticii digoxinei, Cmax pentru digoxină a crescut cu aproximativ 28% şi ASC cu 7%. Această creştere nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic. Nu este necesară modificarea dozei atunci când Lixiana este administrat împreună cu digoxină.

Anticoagulante, antiagregante plachetare şi AINS

Anticoagulante: Administrarea concomitentă a edoxabanului împreună cu alte anticoagulante este contraindicată, din cauza riscului crescut de sângerare (vezi pct. 4.3).

Acid acetilsalicilic (AAS): Administrarea concomitentă a AAS (100 mg sau 325 mg) şi edoxabanului a crescut timpul de sângerare în raport cu oricare dintre aceste medicamente administrate în monoterapie. Administrarea concomitentă a unei doze ridicate de AAS (325 mg) a crescut Cmax şi ASC la starea de echilibru pentru edoxaban cu 35% şi, respectiv, cu 32%. Administrarea concomitentă cronică a dozelor crescute de AAS (325 mg) împreună cu edoxaban nu este recomandată. Administrarea concomitentă a dozelor de AAS mai mari de 100 mg trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală.

În cadrul studiilor clinice, utilizarea concomitentă de AAS (doză scăzută 100 mg/zi), alte medicamente antiagregante plachetare şi tienopiridine a fost permisă şi a avut ca rezultat o creştere de aproximativ 2 ori a sângerării majore, comparativ cu absenţa utilizării concomitente, deşi aceasta a apărut într-o măsură

similară în grupurile cu edoxaban şi cele cu warfarină (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a unei doze scăzute de AAS (≤ 100 mg) nu a afectat expunerea maximă sau totală a edoxabanului, nici după doza unică, nici la starea stabilă.

Edoxaban poate fi administrat concomitent cu doze scăzute de AAS ( 100 mg/zi).

Inhibitori ai trombocitelor: În cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48, utilizarea concomitentă a monoterapiei cu tienopiridine (de exemplu, clopidogrel) a fost permisă şi a avut ca rezultat o creştere a sângerării, relevantă din punct de vedere clinic, deşi s-a înregistrat un risc de sângerare mai scăzut în asociere cu edoxabanul, comparativ cu warfarina (vezi pct. 4.4).

Experienţa privind utilizarea edoxabanului împreună cu tratamentul antiplachetar dual sau cu medicamente fibrinolitice este foarte limitată.

AINS: Administrarea concomitentă a naproxenului şi edoxabanului a crescut timpul de sângerare în raport cu oricare dintre aceste medicamente administrate în monoterapie. Naproxen nu a avut niciun efect asupra Cmax şi ASC pentru edoxaban. În cadrul studiilor clinice, administrarea concomitentă de AINS a avut ca rezultat o creştere a sângerării, relevantă din punct de vedere clinic. Utilizarea cronică de AINS împreună cu edoxaban nu este recomandată.

Efectul edoxabanului asupra altor medicamente

Edoxaban a crescut Cmax pentru digoxina administrată concomitent cu 28%; cu toate acestea, ASC nu a fost afectată. Edoxaban nu a avut niciun efect asupra Cmax şi ASC pentru chinidină.

Edoxaban a scăzut Cmax şi ASC pentru verapamilul administrat concomitent cu 14% şi, respectiv, 16%.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu edoxaban

Sarcina

Siguranţa şi eficacitatea edoxabanului nu au fost stabilite la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi dovezilor conform cărora edoxaban trece în placentă, Lixiana este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Siguranţa şi eficacitatea edoxabanului nu au fost stabilite la femeile care alăptează. Datele provenite de la animale indică faptul că edoxaban se elimină în laptele uman. Prin urmare, Lixiana este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratament.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii specifice cu edoxaban la om, pentru a se evalua efectele asupra fertilităţii. În cadrul unui studiu privind fertilitatea la masculi şi femele de şobolan, nu s-au observat efecte (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Lixiana nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa edoxabanului a fost evaluată în cadrul a două studii de fază 3, care au inclus 21105 pacienţi cu FANV (studiul ENGAGE AF-TIMI 48) şi 8292 de pacienţi cu TEV (TVP şi EP) (studiul Hokusai-VTE).

Expunerea medie la edoxaban 60 mg (inclusiv la doza redusă de 30 mg) a fost de 2,5 ani în rândul a 7012 pacienţi în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 şi de 251 zile în rândul a 4118 pacienţi în cadrul studiului Hokusai-VTE. Reacţiile adverse au apărut la 2256 (32,2%) dintre pacienţii trataţi cu edoxaban 60 mg (30 mg în doză redusă) în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 şi la 1249 (30,3%) în cadrul studiului Hokusai-VTE.

În ambele studii, cele mai frecvente reacţii adverse hemoragice la edoxaban 60 mg, pe baza termenilor adjudecaţi, au inclus hemoragie cutanată şi a ţesuturilor moi (până la 5,9%) şi epistaxis (până la 4,7%), în timp ce hemoragia vaginală (9,0%) a constituit cea mai frecventă reacţie adversă hemoragică numai în cadrul studiului Hokusai-VTE.

Sângerarea poate apărea în orice zonă a corpului, putând fi severă şi chiar letală (vezi pct. 4.4). Alte reacţii adverse frecvente asociate cu edoxaban au fost anemia, erupţia cutanată tranzitorie şi rezultatele anormale la testele funcţiei hepatice.

Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel

Tabelul 3 oferă o listă a reacţiilor adverse observate în cadrul a două studii-pivot de fază 3, la care au participat pacienţi cu TEV (TVP şi EP) (studiul Hokusai-VTE) şi cu FA (studiul ENGAGE AF-TIMI 48), combinate pentru ambele indicaţii. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţă, utilizând următoarea convenţie:

foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3: Lista reacţiilor adverse pentru FANV şi TEV

Aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Tulburări hematologice şi limfatice

 

Anemie

Frecvente

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

 

Hipersensibilitate

Mai puţin frecvente

 

 

Reacţie anafilactică

Rare

 

 

Edem alergic

Rare

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

Amețeală

Frecvente

 

 

Cefalee

Frecvente

 

 

Hemoragie intracraniană (HIC)

Mai puţin frecvente

 

 

Hemoragie subarahnoidiană

Rare

 

 

Tulburări oculare

 

 

 

Hemoragie conjunctivală/sclerală

Mai puţin frecvente

 

 

Hemoragie intraoculară

Mai puţin frecvente

 

 

Aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Tulburări cardiace

 

 

 

Hemoragie pericardică

Rare

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

Alte hemoragii

Mai puţin frecvente

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

Epistaxis

Frecvente

 

 

Hemoptizie

Mai puţin frecvente

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

Durere abdominală

Frecvente

 

 

Hemoragie la nivelul tractului GI inferior

Frecvente

 

 

Hemoragie la nivelul tractului GI superior

Frecvente

 

 

Hemoragie orală/faringiană

Frecvente

 

 

Greaţă

Frecvente

 

 

Hemoragie retroperitoneală

Rare

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

Creşterea bilirubinemiei

Frecvente

 

 

Creşterea concentraţiilor de gammaglutamiltransferază

Frecvente

 

 

Creşterea concentraţiilor sanguine de fosfatază alcalină

Mai puţin frecvente

 

 

Creşterea concentraţiilor de transaminaze

Mai puţin frecvente

 

 

Creşterea concentraţiilor de aspartat-aminotransferază

Mai puţin frecvente

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

Hemoragie la nivelul ţesuturilor cutanate moi

Frecvente

 

 

Erupţie cutanată tranzitorie

Frecvente

 

 

Prurit

Frecvente

 

 

Urticarie

Mai puţin frecvente

 

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

Hemoragie intramusculară (fără sindrom de compartiment)

Rare

 

 

Hemoragie intraarticulară

Rare

 

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

Hematurie macroscopică/hemoragie uretrală

Frecvente

 

 

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

 

Hemoragie vaginală1

Frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

 

Hemoragie la locul puncţiei

Frecvente

 

 

Investigaţii diagnostice

 

Rezultate anormale la testele funcţiei hepatice

Frecvente

 

 

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

 

 

 

Hemoragie la locul intervenţiei chirurgicale

Mai puţin frecvente

 

 

Aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Hemoragie subdurală

Rare

 

 

Hemoragie legată de procedură

Rare

 

 

1Ratele de raportare se bazează pe populaţia feminină din cadrul studiilor clinice. Sângerările vaginale au fost raportate frecvent la femeile cu vârsta sub 50 ani şi mai puţin frecvent la femeile cu vârsta peste 50 ani.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Din cauza modului farmacologic de acţiune, folosirea Lixiana poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare evidentă sau ascunsă din orice ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii post-hemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 Controlul sângerării). În studiile clinice, în timpul tratamentului pe termen lung cu edoxaban, comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, sângerări gastro-intestinale, genito- urinare) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte, după cum se consideră adecvat. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu medicamente ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4 Risc hemoragic). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee şi şoc de etiologie neprecizată.

În urma utilizării Lixiana s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe cum sunt sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie. Prin urmare, în evaluarea stării oricărui pacient sub tratament anticoagulant trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Supradozajul cu edoxaban poate duce la hemoragie. Experienţa în ceea ce priveşte cazurile de supradozaj este foarte limitată.

Nu este disponibil un antidot specific care să antagonizeze efectul farmacodinamic al edoxabanului.

Administrarea precoce de cărbune activat poate fi avută în vedere în cazul supradozajului cu edoxaban, pentru a reduce absorbţia. Această recomandare se bazează pe tratamentul standard al supradozajului de medicamente şi pe datele disponibile privind compuşii similari, întrucât utilizarea cărbunelui activat pentru reducerea absorbţiei edoxabanului nu a fost studiată în mod specific în cadrul programului clinic cu edoxaban.

Controlul sângerării

În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administrează edoxaban, trebuie amânată administrarea dozei următoare de edoxaban sau dacă este necesar trebuie întrerupt tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al edoxaban are valori de aproximativ 10 - 14 ore (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în funcţie de severitatea şi localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat un tratament simptomatic corespunzător, după cum este necesar, precum

compresie mecanică (de exemplu, pentru epistaxis sever), hemostază chirurgicală cu proceduri de control al sângerării, substituţie de lichide şi tratament de susţinere hemodinamică, utilizarea de produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau coagulopatia asociată) sau trombocite.

În caz de sângerare ameninţătoare de viaţă care nu poate fi controlată prin măsuri cum sunt transfuzia sau hemostaza, s-a arătat că administrarea unui concentrat de complex protrombinic (CCP) cu 4 factori la

50 UI/kg inversează efectele Lixiana la 30 de minute după finalizarea perfuziei.

Poate fi avut în vedere şi factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, există experienţă clinică limitată privind utilizarea acestor medicamente la persoanele cărora li se administrează edoxaban.

În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de sângerări majore trebuie avut în vedere un consult din partea unui medic specialist în probleme de coagulare.

Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a edoxabanului.

Nu există experienţă cu medicamente antifibrinolitice (acid tranexamic, acid aminocaproic) la persoanele cărora li se administrează edoxaban. Nu există justificare ştiinţifică cu privire la beneficii şi nici experienţă cu privire la utilizarea hemostaticelor sistemice (desmopresină, aprotinină) la persoane cărora li se administrează edoxaban. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca edoxaban să se elimine prin dializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alţi agenţi antitrombotici, codul ATC: B01AF03

Mecanism de acţiune

Edoxaban este un inhibitor foarte selectiv, direct şi reversibil al factorului Xa, serin-proteaza localizată în calea finală comună a cascadei coagulării. Edoxaban inhibă factorul Xa liber şi activitatea protrombinazei. Inhibarea factorului Xa în cadrul cascadei coagulării reduce generarea de trombină, prelungeşte timpul de coagulare şi reduce riscul formării de trombi.

Efecte farmacodinamice

Edoxaban determină debutul rapid al efectelor farmacodinamice, în decurs de 1 - 2 ore, ceea ce corespunde cu expunerea maximă a edoxabanului (Cmax). Efectele farmacodinamice măsurate prin testul anti-factor Xa sunt previzibile şi se corelează cu doza şi concentraţia de edoxaban. Ca rezultat al inhibării FXa, edoxaban prelungeşte, de asemenea, timpul de coagulare în cadrul unor teste cum sunt timpul de protrombină (TP) şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT). Modificările observate în legătură cu aceste teste de coagulare sunt preconizate la doza terapeutică; cu toate acestea, respectivele modificări sunt mici, se supun unui grad crescut de variabilitate şi nu sunt utile în monitorizarea efectului anticoagulant al edoxabanului.

Efectele markerilor coagulării în cazul comutării de la rivaroxaban, dabigatran sau apixaban la edoxaban

În cadrul studiilor clinice farmacologice, subiecţilor sănătoşi li s-a administrat rivaroxaban 20 mg o dată pe zi, dabigatran 150 mg de două ori pe zi sau apixaban 5 mg de două ori pe zi, urmat de o doză unică de edoxaban 60 mg în Ziua 4. A fost măsurat efectul asupra timpului de protrombină (TP) şi altor markeri biologici ai coagulării (de exemplu, anti-FXa, aPTT). După comutarea la edoxaban în Ziua 4, valoarea TP a fost echivalentă cu cea înregistrată în Ziua 3 pentru rivaroxaban şi apixaban. În cazul dabigatranului, a

fost observată o activitate mai mare a aPTT după administrarea de edoxaban, tratamentul anterior cu dabigatran fiind comparat cu valorile ulterioare monoterapiei cu edoxaban. Se consideră că acest lucru se datorează efectului de transfer al tratamentului cu dabigatran, însă acest lucru nu a cauzat prelungirea timpului de sângerare.

Pe baza acestor date, în cazul comutării de la aceste anticoagulante la edoxaban, administrarea primei doze de edoxaban poate fi începută în momentul programat pentru administrarea următoarei doze din anticoagulantul anterior (vezi pct. 4.2).

Eficacitate şi siguranţă clinică

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice

Programul clinic cu edoxaban pentru fibrilaţia atrială a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa a două grupuri de doze de edoxaban, comparativ cu warfarină, în prevenirea accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice la subiecţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi expuşi unui risc moderat până la crescut de accident vascular cerebral şi evenimente embolice sistemice (EES).

În cadrul studiului-pivot ENGAGE AF-TIMI 48 (un studiu de fază 3, bazat pe evenimente, multicentric, randomizat, dublu-orb cu mascarea formei farmaceutice şi cu grupuri paralele), 21105 subiecţi, cu un scor CHADS2 mediu de 2,8, au fost repartizați randomizat fie în grupul de tratament cu edoxaban 30 mg o dată pe zi, fie în grupul de tratament cu edoxaban 60 mg o dată pe zi sau cu warfarină. Subiecţilor din ambele grupuri de tratament cu edoxaban li s-a înjumătăţit doza dacă prezentau unul sau mai mulţi dintre următorii factori clinici: insuficienţă renală moderată (ClCr 30 – 50 ml/minut), greutate corporală scăzută

(≤ 60 kg) sau utilizare concomitentă de inhibitori specifici ai gp P (verapamil, chinidină, dronedaronă).

Criteriul de evaluare primar privind eficacitatea a fost criteriul compozit de accident vascular cerebral şi EES. Criteriile de evaluare secundare privind eficacitatea au inclus: criteriul compozit de accident vascular cerebral, EES şi mortalitate de cauză cardiovasculară (CV); evenimentul advers cardiovascular major (EACM), care reprezintă un criteriu compozit de infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral non-letal, EES non-letal şi deces de cauză CV sau hemoragică; criteriul compozit de accident vascular cerebral, EES şi mortalitate de orice cauză.

Expunerea mediană la medicamentul de studiu pentru ambele grupuri de tratament, cu edoxaban 60 mg şi 30 mg, a fost de 2,5 ani. Urmărirea mediană a studiului pentru ambele grupuri de tratament, cu edoxaban 60 mg şi 30 mg, a fost de 2,8 ani. Expunerea mediană subiect-ani a fost de 15471 şi 15840 pentru grupurile de tratament cu 60 mg şi, respectiv, cu 30 mg; iar urmărirea mediană subiect-ani a fost de 19191 şi 19216 pentru grupurile de tratament cu 60 mg şi, respectiv, cu 30 mg.

În grupul cu warfarină, TIT median (timpul în intervalul terapeutic, INR între 2,0 şi 3,0) a fost de 68,4%.

Analiza de eficacitate principală a avut ca scop demonstrarea non-inferiorităţii edoxaban comparativ cu warfarina la primul accident vascular cerebral sau EES produs în perioada de administrare a tratamentului sau în decurs de 3 zile de laadministrarea ultimei doze la populaţia cu intenţie de tratament modificată (IdTm). Edixaban 60 mg a fost non-inferior warfarinei pentru criteriul de evaluare primar privind eficacitatea reprezentat de accident vascular cerebral sau EES (limita superioară a IÎ 97,5% al RR s-a situat sub marja de non-inferioritate specificată în prealabil, de 1,38) (Tabelul 4).

Tabelul 4: Accidente vasculare ischemice şi evenimente embolice sistemice în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 (IdTm, în perioada de administrare a tratamentului)

 

 

 

Edoxaban 60 mg

 

Warfarină

 

Criteriul de evaluare primar

 

(doză redusă de 30 mg)

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

 

Primul accident vascular

 

 

 

 

 

cerebral/EESa

 

 

 

 

 

n

 

Rata evenimentelor (%/an)b

1,18

1,50

 

RR (IÎ 97,5%)

0,79 (0,63, 0,99)

 

 

 

Valoare p pentru non-inferioritatec

<0,0001

 

 

 

Primul accident vascular cerebral

 

 

 

 

 

ischemic

 

 

 

 

 

n

 

Rata evenimentelor (%/an)b

0,87

0,93

 

RR (IÎ 95%)

0,94 (0,75, 1,19)

 

 

 

Primul accident vascular cerebral

 

 

 

 

 

hemoragic

 

 

 

 

 

n

 

Rata evenimentelor (%/an)b

0,26

0,49

 

RR (IÎ 95%)

0,53 (0,36, 0,78)

 

 

 

Primul EES

 

 

 

 

 

n (%/an)a

8 (0,05)

13 (0,08)

 

RR (IÎ 95%)

0,62 (0,26, 1,50)

 

 

Abrevieri: RR = raportul riscului comparativ cu warfarină, IÎ = interval de încredere, n = număr de evenimente, IdTm = intenţie de tratament modificată, N = număr de subiecţi în populaţia cu IdTm, EES = eveniment embolic sistemic.

aUn subiect poate fi reprezentat pe mai multe rânduri.

bRata evenimentelor (%/an) este calculată drept numărul de evenimente/expunere subiect-ani.

cValoarea p bilaterală se bazează pe o marjă de non-inferioritate de 1,38.

Pe parcursul perioadei globale a studiului, la populaţia cu IdT (analiza stabilită pentru a demonstra superioritatea), s-au produs cazuri adjudecate de accident vascular cerebral sau de EES la 296 subiecţi din grupul cu edoxaban 60 mg (1,5% pe an) şi la 337 subiecţi în grupul cu warfarină (1,80% pe an). Comparativ cu subiecţii trataţi cu warfarină, RR în grupul cu edoxaban 60 mg a fost de 0,87 (IÎ 99%: 0,71, 1,07, p = 0,08 pentru superioritate).

În analizeze subgrupurilor, pentru subiecţii din grupul de tratament cu 60 mg cărora li s-a redus doza la 30 mg în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 (pentru greutate corporală ≤ 60 kg, insuficienţă renală moderată sau utilizare concomitentă de inhibitori ai gp P), rata evenimentelor a fost: de 2,29% pe an pentru criteriul de evaluare primar, comparativ cu o rată a evenimentelor de 2,66% pe an pentru subiecţii corespunzători din grupul cu warfarină [RR (IÎ 95%): 0,86 (0,66; 1,13)].

Rezultatele privind eficacitatea pentru subgrupurile majore specificate în prealabil (cu reducere a dozei, după cum este necesar), inclusiv vârstă, greutate corporală, sex, starea funcţiei renale, accident vascular cerebral sau AIT în antecedente, diabet zaharat şi inhibitori ai gp P, au fost în general consecvente cu rezultatele primare privind eficacitatea, înregistrate la populaţia globală studiată în cadrul studiului.

Riscul relativ (edoxaban 60 mg comparativ cu warfarină) pentru criteriul de evaluare primar la centrele cu un timp mediu mai mic de atingere a valorii INR în intervalul ţintă (TIT INR) pentru warfarină a fost de 0,73 –0,80 pentru cele 3 cuartile inferioare (TIT INR între ≤ 57,7% şi ≤ 73,9%). Acesta a fost de 1,07 la centrele cu cel mai bun control al tratamentului cu warfarină (a 4-a cuartilă cu > 73,9% din valorile INR în intervalul terapeutic).

A existat o interacţiune semnificativă din punct de vedere statistic între efectul edoxabanului comparativ cu cel al warfarinei asupra rezultatului studiului principal (accident vascular cerebral/EES) şi asupra funcţiei renale (valoare p 0,0042, IdTm, perioada globală a studiului).

Tabelul 5 indică accidentele vasculare cerebrale ischemice/EES în funcţie de categoria de clearance al creatininei la pacienţii cu FANV din cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48. Se înregistrează o scădere a ratei de evenimente asociată cu creşterea valorii ClCr în ambele grupuri de tratament.

Tabelul 5: Numărul de accidente vasculare cerebrale ischemice/EES în funcţie de categoria de clearance al creatininei în cadrul perioadei globale a setului de analiză IdTm din studiul ENGAGE AF-TIMI 48

Subgrup ClCr

 

Edoxaban 60 mg

 

 

Warfarină

 

 

 

(ml/minut)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

n

 

 

Număr

 

Rată

 

n

Număr de

 

Rată

 

RR (IÎ 95%)

 

 

 

 

 

de

 

evenime

 

 

eveniment

 

evenime

 

 

 

 

 

 

 

evenimen

 

nte

 

 

e

 

nte

 

 

 

 

 

 

 

te

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/an)

 

 

 

 

(%/an)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 şi ≤ 50

 

 

1,89

 

 

2,05

 

0,93 (0,66; 1,31)

> 50

şi ≤ 70

 

 

1,51

 

 

1,70

 

0,88 (0,66; 1,18)

> 70

şi ≤ 90

 

 

0,99

 

 

1,08

 

0,92 (0,61; 1,37)

> 90

şi ≤ 110

 

 

1,08

 

 

0,98

 

1,10 (0,64; 1,89)

> 110 şi ≤ 130

 

 

1,01

 

 

0,78

 

1,27 (0,57, 2,85)

> 130

 

 

0,78

 

 

0,25

 

--*

Abrevieri: N = număr de subiecţi în populaţia IdTm a perioadei globale de studiu, n = număr de pacienţi în subgrup

*RR nu a fost calculată dacă numărul de evenimente dintr-un grup de tratament a fost < 5.

În cadrul subgrupurilor funcţiei renale, rezultatele pentru criteriile de evaluare secundare privind eficacitatea au fost consecvente cu cele pentru criteriul de evaluare primar.

Testarea superiorităţii a fost efectuată asupra perioadei globale de studiu cu intenţie de tratament (IdT). Accidentele vasculare cerebrale şi EES s-au produs la mai puţini subiecţi în cadrul grupului de tratament cu edoxaban 60 mg decât în cadrul grupului cu warfarină (1,57% şi, respectiv, 1,80% pe an), cu o RR de 0,87 (IÎ 99%: 0,71; 1,07; p = 0,0807 pentru superioritate).

Criteriile de evaluare compozite specificate în prealabil pentru compararea grupului de tratament cu edoxaban 60 mg şi a grupului cu warfarină în ceea ce priveşte accidentul vascular cerebral, EES şi mortalitatea de cauză CV: RR (IÎ 99%) a fost de 0,87 (0,76; 0,99), EACM 0,89 (0,78; 1,00) şi accident vascular cerebral, EES şi mortalitate de orice cauză 0,90 (0,80; 1,01).

Rezultatele pentru mortalitatea de orice cauză (decese adjudecate) în cadrul studiului ENGAGE AF- TIMI 48 au fost de 769 (3,99% pe an) pentru subiecţii cărora li s-a administrat edoxaban 60 mg (doză redusă de 30 mg), comparativ cu 836 (4,35% pe an) pentru warfarină [RR (IÎ 95%): 0,91 (0,83; 1,01)].

Mortalitatea de orice cauză (decese adjudecate) per subgrupuri renale (edoxaban comparativ cu warfarină): ClCr între 30 şi ≤ 50 ml/minut [RR (IÎ 95%): 0,81 (0,68; 0,97)]; ClCr între > 50 şi < 80 ml/minut [RR (ÎI 95%): 0,87 (0,75; 1,02)]; ClCr ≥ 80 ml/minut [RR (IÎ 95%): 1,15 (0,95; 1,40)].

Edoxaban 60 mg (doză redusă de 30 mg) a determinat o rată mai scăzută de mortalitate de cauză cardiovasculară, comparativ cu warfarina [RR (IÎ 95%): 0,86 (0,77; 0,97)].

Date adjudecate privind eficacitatea în mortalitatea de cauză cardiovasculară per subgrupuri renale (edoxaban comparativ cu warfarină): ClCr între 30 şi ≤ 50 ml/minut [RR (IÎ 95%): 0,80 (0,65; 0,99)]; ClCr între > 50 şi < 80 ml/minut [RR (IÎ 95%): 0,75 (0,62; 0,90)]; ClCr ≥ 80 ml/minut [RR (IÎ 95%): 1,16 (0,92; 1,46)].

Siguranţa la pacienţii cu FANV în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48

Criteriul de evaluare primar privind siguranţa a fost sângerarea majoră.

S-a înregistrat o reducere semnificativă a riscului în favoarea grupului de tratament cu edoxaban 60 mg, comparativ cu grupul cu warfarină, în ceea ce priveşte sângerarea majoră (2,75% şi, respectiv, 3,43% pe an) [RR (IÎ 95%): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], HIC (0,39% şi, respectiv, 0,85% pe an) [RR (IÎ 95%): 0,47 (0,34; 0,63); p < 0,0001] şi alte tipuri de sângerare (Tabelul 6).

Reducerea sângerărilor letale a fost, de asemenea, semnificativă pentru grupul de tratament cu edoxaban 60 mg, comparativ cu grupul cu warfarină (0,21% şi 0,38%) [RR (IÎ 95%): 0,55 (0,36; 0,84); p = 0,0059 pentru superioritate], în principal datorită reducerii numărului de sângerări HIC letale [RR (IÎ 95%): 0,58 (0,35; 0,95); p = 0,0312].

Tabelul 6: Evenimente de sângerare în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 - analiza de siguranţă din perioada de administrare a tratamentului

 

 

Edoxaban 60 mg

 

 

Warfarină

 

 

 

(doză redusă de 30 mg)

 

 

 

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sângerare majoră

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Rata evenimentelor (%/an)a

2,75

 

3,43

 

RR (IÎ 95%)

0,80 (0,71; 0,91)

 

 

 

 

Valoare p

0,0009

 

 

 

 

HICb

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Rata evenimentelor (%/an)a

0,39

 

0,85

 

RR (IÎ 95%)

0,47 (0,34; 0,63)

 

 

 

 

Sângerare letală

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Rata evenimentelor (%/an)a

0,21

 

0,38

 

RR (IÎ 95%)

0,55 (0,36; 0,84)

 

 

 

 

Sângerare NMRC

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Rata evenimentelor (%/an)a

8,67

 

10,15

 

RR (IÎ 95%)

0,86 (0,80; 0,93)

 

 

 

 

Orice sângerare confirmatăc

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Rata evenimentelor (%/an)a

14,15

 

16,40

 

RR (IÎ 95%)

0,87 (0,82; 0,92)

 

 

 

 

Abrevieri: HIC = hemoragie intracraniană, RR = raportul riscului comparativ cu warfarină, IÎ = interval de încredere,

NMRC = non-majoră relevantă din punct de vedere clinic, n = număr de subiecţi cu evenimente, N = număr de subiecţi în populaţia de siguranţă.

a Rata evenimentelor (%/an) este calculată drept numărul de evenimente/expunere subiect-ani.

bHIC include accident vascular cerebral hemoragic primar, hemoragie subarahnoidă, hemoragie epidurală/subdurală şi accident vascular cerebral ischemic cu conversie hemoragică majoră. Toate HIC raportate în formularele de raportare a cazului (FRC) electronice privind sângerarea cerebrovasculară şi non-intracraniană adjudecată şi confirmate de către adjudecători sunt incluse în numărul de HIC.

c „Orice sângerare confirmată” include toate sângerările definite de către adjudecător drept evidente din punct de vedere clinic.

Notă: Un subiect poate fi inclus în mai multe subcategorii dacă acesta a avut un eveniment din categoriile respective. În analiză este inclus primul eveniment din fiecare categorie.

Tabelele 7, 8 şi 9 indică sângerările majore, sângerările letale şi, respectiv, sângerările intracraniene în funcţie de categoria de clearance al creatininei la pacienţii cu FANV din cadrul studiului ENGAGE AF- TIMI 48. Se înregistrează o scădere a ratei de evenimente asociată cu creşterea valorii ClCr în ambele grupuri de tratament.

Tabelul 7: Numărul de sângerări majore în funcţie de categoria de clearance al creatininei în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 - analiza de siguranţă din perioada de administrare a tratamentuluia

Subgrup ClCr

 

Edoxaban 60 mg

 

 

Warfarină

 

 

 

(ml/minut)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

n

 

 

Număr

 

Rată

 

n

Număr de

 

Rată

 

RR (IÎ 95%)

 

 

 

 

 

de

 

evenime

 

 

eveniment

 

evenime

 

 

 

 

 

 

 

evenimen

 

nte

 

 

e

 

nte

 

 

 

 

 

 

 

te

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/an)

 

 

 

 

(%/an)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 şi ≤ 50

 

 

3,91

 

 

5,23

 

0,75 (0,58; 0,98)

> 50

şi ≤ 70

 

 

3,31

 

 

3,77

 

0,88 (0,71; 1,10)

> 70

şi ≤ 90

 

 

2,88

 

 

3,08

 

0,93 (0,72; 1,21)

> 90

şi ≤ 110

 

 

1,33

 

 

2,48

 

0,54 (0,34; 0,84)

> 110 şi ≤ 130

 

 

1,70

 

 

2,14

 

0,79 (0,44; 1,42)

> 130

 

 

1,18

 

 

2,08

 

0,58 (0,29; 1,15)

Tabelul 8: Numărul de sângerări letale în funcţie de categoria de clearance al creatininei în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 - analiza de siguranţă din perioada de administrare a tratamentuluia

Subgrup ClCr

 

Edoxaban 60 mg

 

 

Warfarină

 

 

 

(ml/minut)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

n

 

 

Număr

 

Rată

 

n

Număr de

 

Rată

 

RR (IÎ 95%)

 

 

 

 

 

de

 

evenime

 

 

eveniment

 

evenime

 

 

 

 

 

 

 

evenimen

 

nte

 

 

e

 

nte

 

 

 

 

 

 

 

te

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/an)

 

 

 

 

(%/an)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 şi ≤ 50

 

 

0,36

 

 

0,72

 

0,51 (0,23; 1,14)

> 50

şi ≤ 70

 

 

0,18

 

 

0,50

 

0,35 (0,16; 0,79)

> 70

şi ≤ 90

 

 

0,26

 

 

0,23

 

1,14 (0,46; 2,82)

> 90

şi ≤ 110

 

 

0,09

 

 

0,13

 

--*

> 110 şi ≤ 130

 

 

0,08

 

 

0,44

 

--*

> 130

 

 

0,18

 

 

0,00

 

--*

Tabelul 9: Numărul de sângerări intracraniene în funcţie de categoria de clearance al creatininei în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 - analiza de siguranţă din perioada de administrare a tratamentuluia

Subgrup ClCr

 

Edoxaban 60 mg

 

 

Warfarină

 

 

 

(ml/minut)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

n

 

 

Număr

 

Rată

 

n

Număr de

 

Rată

 

RR (IÎ 95%)

 

 

 

 

 

de

 

evenime

 

 

eveniment

 

evenime

 

 

 

 

 

 

 

evenimen

 

nte

 

 

e

 

nte

 

 

 

 

 

 

 

te

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/an)

 

 

 

 

(%/an)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 şi ≤ 50

 

 

0,64

 

 

1,40

 

0,45 (0,25; 0,81)

> 50

şi ≤ 70

 

 

0,42

 

 

1,10

 

0,38 (0,22; 0,64)

> 70

şi ≤ 90

 

 

0,44

 

 

0,89

 

0,50 (0,28; 0,89)

> 90

şi ≤ 110

 

 

0,23

 

 

0,26

 

0,87 (0,27; 2,86)

> 110 şi ≤ 130

 

 

0,17

 

 

0,26

 

--*

> 130

 

 

0,09

 

 

0,10

 

--*

Abrevieri: N = număr de subiecţi în populaţia IdTm a perioadei globale de studiu, n = număr de pacienţi în subgrup

*RR nu a fost calculată dacă numărul de evenimente dintr-un grup de tratament a fost < 5.

a Perioada de administrare a tratamentului: Perioada de timp cuprinsă între prima doză de medicament de studiu şi ultima doză plus 3 zile.

În analizeze subgrupurilor, pentru subiecţii din grupul de tratament cu 60 mg cărora li s-a redus doza la 30 mg în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48, pentru greutate corporală ≤ 60 kg, insuficienţă renală moderată sau utilizare concomitentă de inhibitori ai gp P, 104 (3,05% pe an) din subiecţii cu doză redusă la edoxaban 30 mg şi 166 (4,85% pe an) din subiecţii cu doză redusă de warfarină au avut un eveniment de sângerare majoră [RR (IÎ 95%): 0,63 (0,50; 0,81)].

În cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48, s-a înregistrat o îmbunătăţire semnificativă a rezultatului clinic net (primul accident vascular cerebral, EES, sângerare majoră sau mortalitate de orice cauză; populaţia IdTm, perioada totală a studiului) în favoarea edoxabanului, RR (IÎ 95%): 0,89 (0,83; 0,96); p = 0,0024, atunci când grupul de tratament cu edoxaban 60 mg a fost comparat cu warfarina.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi EP recurente (TEV)

Programul clinic cu edoxaban pentru tromboembolia venoasă (TEV) a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa edoxabanului în tratamentul TVP şi EP, precum şi în prevenirea TVP şi EP recurente.

În cadrul studiului-pivot Hokusai-VTE, 8292 de subiecţi au fost repartizați randomizat pentru a li se administra terapie iniţială cu heparină (enoxaparină sau heparină nefracţionată), urmată de edoxaban 60 mg o dată pe zi sau un comparator. În grupul cu comparator, subiecţilor li s-a administrat tratamentul iniţial cu heparină concomitent cu warfarină, ajustată treptat la o valoare țintă a INR=ului cuprinsă între

2,0 și 3,0, urmată de monoterapie cu warfarină. Durata tratamentului a fost cuprinsă între 3 luni şi 12 luni, aceasta fiind stabilită de către investigator pe baza caracteristicilor clinice ale pacientului.

Majoritatea pacienţilor trataţi cu edoxaban au fost caucazieni (69,9%) şi asiatici (21,0%), 3,8% au fost de rasă neagră, 5,3% au fost incluşi în categoria Altă rasă.

Durata tratamentului a fost de cel puţin 3 luni pentru 3718 (91,6%) subiecţi cu edoxaban, comparativ cu 3727 (91,4%) subiecţi cu warfarină; de cel puţin 6 luni pentru 3495 (86,1%) subiecţi cu edoxaban,

comparativ cu 3491 (85,6%) subiecţi cu warfarină şi de 12 luni pentru 1643 (40,5%) subiecţi cu edoxaban, comparativ cu 1659 (40,4%) subiecţi cu warfarină.

Criteriul de evaluare primar privind eficacitatea a fost recurenţa TEV simptomatice, definită drept un compozit de TVP simptomatică recurentă, EP simptomatică non-letală şi EP letală, manifestate la subiecţi în timpul perioadei de studiu de 12 luni. Rezultatele secundare privind eficacitatea au inclus rezultatul clinic compozit de TEV recurentă şi mortalitate de orice cauză.

Edoxaban 30 mg o dată pe zi s-a utilizat pentru subiecţii care prezentau unul sau mai mulţi dintre următorii factori clinici: insuficienţă renală moderată (ClCr 30 - 50 ml/minut); greutate corporală ≤ 60 kg; utilizare concomitentă de inhibitori specifici ai gp P.

În cadrul studiului Hokusai-VTE (Tabelul 10), s-a demonstrat că edoxaban este non-inferior warfarinei în ceea ce priveşte rezultatul primar privind eficacitatea, TEV recurentă, care s-a produs la 130 din cei 4118 de subiecţi (3,2%) din grupul cu edoxaban, comparativ cu 146 din 4122 de subiecţi (3,5%) în grupul cu warfarină [RR (IÎ 95%): 0,89 (0,70; 1,13); p < 0,0001 pentru non-inferioritate]. În grupul cu warfarină, TIT median (timpul în intervalul terapeutic, INR între 2,0 şi 3,0) a fost de 65,6%. În cazul subiecţilor care prezentau EP (cu sau fără TVP), 47 (2,8%) de subiecţi cu edoxaban şi 65 (3,9 de subiecţi cu warfarină au avut o TEV recurentă [RR (IÎ 95%): 0,73 (0,50; 1,06)].

Tabelul 10: Rezultatele privind eficacitatea din studiul Hokusai-VTE – populaţia cu IdTm, perioada globală a studiului

 

 

Edoxaban 60 mg

 

 

 

Edoxaban

 

 

(doză redusă de

 

Warfarină

 

comparativ cu

 

 

30 mg)

 

 

warfarină

 

 

 

(N = 4122)

 

 

 

(N = 4118)

 

 

RR (IÎ 95%)b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valoare pc

Toţi subiecţii cu TEV

130 (3,2)

146 (3,5)

0,89 (0,70; 1,13)

simptomatică recurentă,c n (%)

 

 

 

 

 

valoare p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

(non-inferioritate)

EP cu sau fără TVP

73 (1,8)

83 (2,0)

 

 

EP letală sau deces unde

24 (0,6)

24 (0,6)

 

 

EP nu poate fi exclusă

 

 

 

 

 

 

EP non-letală

49 (1,2)

59 (1,4)

 

 

Numai TVP

57 (1,4)

63 (1,5)

 

 

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; TVP = tromboză venoasă profundă; IdTm = intenţie de tratament modificată; RR = raportul riscului comparativ cu warfarină; n = număr de subiecţi cu evenimente;

N = număr de subiecţi în populaţia cu IdTm; EP =embolie pulmonară; TEV =evenimente de tromboembolie venoasă

aCriteriul de evaluare primar privind eficacitatea este TEV simptomatică recurentă adjudecată (adică,

criteriul de evaluare compozit de TVP, EP non-letală şi EP letală).

bRR, IÎ bilateral se bazează pe modelul Cox de regresie a riscului proporţional, incluzând drept covariabile tratamentul şi următorii factori de startificare a randomizării: prezentarea diagnosticului (EP cu sau fără TVP, numai TVP), factorii de risc iniţial (factori temporari, toţi ceilalţi) şi necesitatea unei doze de edoxaban 30 mg/placebo edoxaban la randomizare (da/nu).

cValoarea p este pentru marja de non-inferioritate predefinită de 1,5.

În cazul subiecţilor cărora li s-a redus doza la 30 mg (predominant pentru greutate corporală scăzută sau funcţie renală), 15 (2,1%) subiecţi cu edoxaban şi 22 (3,1%) de subiecţi cu warfarină au avut o TEV recurentă [RR (IÎ 95%): 0,69 (0,36; 1,34)].

Criteriul de evaluare compozit secundar de TEV recurentă şi mortalitate de orice cauză s-a produs la 138 de subiecţi (3,4%) în grupul cu edoxaban şi la 158 de subiecţi (3,9%) în grupul cu warfarină [RR (IÎ 95%): 0,87 (0,70; 1,10)].

Rezultatele pentru mortalitatea de orice cauză (decese adjudecate) în cadrul studiului Hokusai-VTE au fost de 136 (3,3%) pentru subiecţii cărora li s-a administrat edoxaban 60 mg (doză redusă de 30 mg), comparativ cu 130 (3,2%) pentru warfarină.

Într-o analiză a unui subgrup specificat în prealabil, alcătuit din subiecţi cu EP, 447 (30,6%) şi 483 (32,2%) din subiecţii trataţi cu edoxaban şi, respectiv, cu warfarină au fost identificaţi ca având EP şi NT-proBNP ≥ 500 pg/ml. Rezultatul primar privind eficacitatea s-a produs la 14 (3,1%) şi 30 (6,2%) de subiecţi cu edoxaban şi, respectiv, cu warfarină [RR (IÎ 95%): 0,50 (0,26; 0,94)].

Rezultatele privind eficacitatea pentru subgrupurile majore specificate în prealabil (cu reducere a dozei, după cum este necesar), inclusiv vârstă, greutate corporală, sex şi starea funcţiei renale, au fost consecvente cu rezultatele primare privind eficacitatea înregistrate la populaţia globală studiată în cadrul studiului.

Siguranţa la pacienţii cu TEV (TVP şi EP) din cadrul studiului Hokusai-VTE

Criteriul de evaluare primar privind siguranţa a fost sângerarea relevantă din punct de vedere clinic (majoră sau non-majoră relevantă din punct de vedere clinic).

Tabelul 11 rezumă evenimentele de sângerare adjudecate pentru perioada de administrare a tratamentului din setul de analiză a siguranţei.

S-a înregistrat o reducere semnificativă a riscului în favoarea edoxabanului, comparativ cu warfarină, în ceea ce priveşte criteriul de evaluare primar privind siguranţa, sângerarea relevantă din punct de vedere clinic, un criteriu compozit de sângerare majoră şi sângerare non-majoră relevantă din punct de vedere clinic (NMRC), care s-a produs la 349 din cei 4118 subiecţi (8,5%) din grupul cu edoxaban şi la 423 din 4122 de subiecţi (10,3%) în grupul cu warfarină [RR (IÎ 95%): 0,81 (0,71; 0,94); p = 0,004 pentru superioritate].

Tabelul 11: Evenimente de sângerare în cadrul studiului Hokusai-VTE - analiza de siguranţă din perioada de administrare a tratamentuluia

 

 

Edoxaban 60 mg

 

Warfarină

 

 

(doză redusă de 30 mg)

 

 

 

 

(N = 4122)

 

 

(N = 4118)

 

 

 

 

 

Sângerare relevantă din punct de vedere clinic

 

 

 

 

(majoră şi NMRC),b n (%)

 

 

 

 

n

349 (8,5)

423 (10,3)

RR (IÎ 95%)

0,81 (0,71; 0,94)

 

 

Valoare p

 

0,004 (pentru superioritate)

 

 

Sângerare majoră n (%)

 

 

 

 

n

56 (1,4)

66 (1,6)

RR (IÎ 95%)

0,84 (0,59; 1,21)

 

 

HIC letală

6 (0,1)

HIC non-letală

5 (0,1)

12 (0,3)

Sângerare NMRC

 

 

 

 

n

298 (7,2)

368 (8,9)

RR (IÎ 95%)

0,80 (0,68; 0,93)

 

 

Toate tipurile de sângerare

 

 

 

 

n

895 (21,7)

1056 (25,6)

RR (IÎ 95%)

0,82 (0,75; 0,90)

 

 

Abrevieri: HIC = hemoragie intracraniană; RR = raportul riscului comparativ cu warfarină; IÎ = interval de încredere; N = număr de subiecţi în populaţia de siguranţă; n = număr de evenimente; NMRC = non- majoră relevantă din punct de vedere clinic

aPerioada de administrare a tratamentului: Perioada de timp cuprinsă între prima doză de medicament de studiu şi ultima doză plus 3 zile.

bCriteriu de evaluare primar privind siguranţa: Sângerarea relevantă din punct de vedere clinic (criteriu compozit de sângerare majoră şi sângerare non-majoră relevantă din punct de vedere clinic).

În analizeze subgrupurilor, pentru subiecţii cărora li s-a redus doza la 30 mg în cadrul studiului Hokusai- VTE, pentru greutate corporală ≤ 60 kg, insuficienţă renală moderată sau utilizare concomitentă de inhibitori ai gp P, 58 (7,9%) din subiecţii cu doză redusă la edoxaban 30 mg şi 92 (12,8%) din subiecţii cu warfarină au avut un eveniment de sângerare majoră sau NMRC [RR (IÎ 95%): 0,62 (0,44; 0,86)].

În cadrul studiului Hokusai-VTE, rezultatul clinic net (TEV recurentă, sângerare majoră sau mortalitate de orice cauză; populaţia IdTm, perioada totală a studiului), RR (IÎ 95%) a fost de 1,00 (0,85; 1,18), atunci când edoxaban a fost comparat cu warfarina.

Pacienţi supuşi cardioversiei

A fost efectuat un studiu prospectiv, multicentric, randomizat, în regim deschis, cu evaluarea criteriilor finale în regim orb (ENSURE-AF), în cadrul căruia au fost randomizaţi 2199 subiecţi (netrataţi anterior cu anticoagulante orale şi trataţi anterior cu anticoagulante orale) cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi programaţi pentru cardioversie, pentru a compara edoxaban 60 mg o dată pe zi cu enoxaparina/warfarina în menţinerea unei valori terapeutice a INR de 2,0-3,0 (randomizare 1:1); TIT mediu al warfarinei a fost de 70,8%. În total, 2149 de subiecţi au fost trataţi fie cu edoxaban (N = 1067), fie cu enoxaparină/warfarină (N = 1082). Subiecţii din grupul de tratament cu edoxaban au primit 30 mg o dată pe zi dacă erau prezenţi unul sau mai mulţi dintre următorii factori clinici: insuficienţă renală moderată

(ClCr 30 – 50 ml/minut), greutate corporală scăzută (60 kg) sau utilizare concomitentă de inhibitori

specifici ai gp P. Majoritatea subiecţilor din grupurile cu edoxaban şi warfarină au fost supuşi cardioversiei (83,7% şi, respectiv, 78,9%) sau au manifestat auto-conversie (6,6% şi, respectiv, 8,6%). S- a utilizat cardioversia ghidată cu ETE (la 3 zile după iniţiere) sau cea convenţională (la cel puţin 21 zile de pre-tratament). Subiecţii au fost menținuți în tratament timp de 28 zile după cardioversie.

Criteriul de evaluare primar privind eficacitatea a fost criteriul compozit de accident vascular cerebral de orice etiologie, EES, IM şi mortalitate de cauză CV. În total, 5 (0,5%, IÎ 95% 0,15%-1,06%) evenimente s-au produs la subiecţii din grupul cu edoxaban (N = 1095) şi 11 (1,0%, IÎ 95% 0,50%-1,78%) evenimente s-au produs în grupul cu warfarină (N = 1104); rată de risc 0,46 (IÎ 95% 0,12 - 1,43); setul de analiză ITT, perioada totală a studiului având o durată medie de 66 zile.

Rezultatul primar privind siguranţa a fost un criteriu compozit de sângerare majoră şi sângerare NMRC. În total, 16 (1,5%, IÎ 95% 0,86%-2,42%) evenimente s-au produs la subiecţii din grupul cu edoxaban

(N = 1067) şi 11 (1,0%, IÎ 95% 0,51%-1,81%) evenimente s-au produs în grupul cu warfarină (N = 1082); rată de risc 1,48 (IÎ 95% 0,64 – 3,55); setul de analiză a siguranței pe perioada de administrare a tratamentului.

Acest studiu exploratoriu a indicat rate mici de sângerare majoră şi sângerare NMRC și de tromboembolie la cele două grupuri de tratament, în contextul cardioversiei.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu edoxaban la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în prevenirea trombozei arteriale, tratamentul tromboemboliei şi prevenirea tromboemboliei (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Edoxaban este absorbit cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime în decurs de 1 - 2 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 62%. Alimentele cresc expunerea maximă într-o măsură variabilă, dar au un efect minim asupra expunerii totale. Edoxaban a fost administrat cu sau fără alimente în cadrul studiilor ENGAGE AF-TIMI 48 şi Hokusai-VTE. Edoxaban este slab solubil la un nivel al pH- ului de 6,0 sau mai mare. Administrarea concomitentă cu inhibitori ai pompei de protoni nu a avut un impact relevant asupra expunerii edoxabanului.

Distribuţie

Dispunerea este bifazică. Valoarea medie a volumului de distribuţie este în medie de 107 (19,9) l (DS). In vitro, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 55%. În cazul administrării dozei o dată pe zi, nu se înregistrează acumulări ale edoxabanului relevante din punct de vedere clinic (raport de acumulare: 1,14). Concentraţiile la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 3 zile.

Metabolizare

Edoxabanul sub formă nemodificată se regăseşte predominant în plasmă. Edoxaban este metabolizat prin hidroliză (mediată de carboxilesteraza 1), conjugare sau oxidare prin CYP3A4/5 (< 10%). Edoxaban are trei metaboliţi activi, iar metabolitul predominant (M-4), format prin hidroliză, este activ şi atinge mai puţin de 10% din expunerea compusului principal la subiecţii sănătoşi. Expunerea la alţi metaboliţi este mai mică de 5%. Edoxaban este un substrat pentru transportorul de eflux glicoproteina P (gp P), dar nu şi un substrat pentru transportorii de captare, cum sunt transportorul anionic organic al polipeptidei OATP1B1, transportorii anionici organici OAT1 sau OAT3 sau transportorul cationic organic OCT2. Metabolitul său activ este un substrat pentru OATP1B1.

Eliminare

La subiecţii sănătoşi, clearance-ul total este estimat drept 22 (± 3) l/oră; 50% este eliminat pe cale renală (11 l/oră). Clearance-ul renal reprezintă aproximativ 35% din doza administrată. Metabolismul şi excreţia biliară/intestinală reprezintă restul clearance-ului. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) pentru administrarea orală este de 10 - 14 ore.

Linearitate/Non-linearitate

Edoxaban prezintă o farmacocinetică aproximativ proporţională cu doza în cazul dozelor de 15 mg până la 60 mg administrate subiecţilor sănătoşi.

Categorii speciale de pacienţi

Vârstnici

După ce funcţia renală şi greutatea corporală au fost luate în considerare, vârsta nu a avut niciun efect suplimentar semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii edoxabanului, în cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale a studiului-pivot de fază 3 privind FANV (ENGAGE AF-TIMI 48).

Sex

După ce greutatea corporală a fost luată în considerare, sexul nu a avut niciun efect suplimentar semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii edoxabanului, în cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale a studiului de fază 3 privind FANV (ENGAGE AF-TIMI 48).

Originea etnică

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale a studiului ENGAGE AF-TIMI 48, expunerea maximă şi totală au fost comparabile la pacienţii asiatici şi la pacienţii non-asiatici.

Insuficienţă renală

Valorile ASC plasmatice pentru subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (ClCr > 50 - 80 ml/minut), moderată (ClCr 30 - 50 ml/minut) şi severă (ClCr < 30 ml/minut, dar fără a urma dializă) au crescut cu 32%, 74% şi, respectiv, 72%, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. La pacienţii cu insuficienţă renală, profilul metabolitului se modifică şi se formează o cantitate mai mare de metaboliţi activi.

Există o corelaţie lineară între concentraţia plasmatică a edoxabanului şi activitatea anti-Fxa, indiferent de funcţia renală.

Subiecţii cu BRST care urmau dializă peritoneală au prezentat o expunere totală cu 93% mai mare, comparativ cu subiecţii sănătoşi.

Modelarea farmacocinetică populaţională indică faptul că expunerea este aproximativ dublă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCr 15 – 29 ml/minut), în raport cu pacienţii cu funcţie renală normală.

Activitatea anti-Fxa în funcţie de categoria ClCr

Tabelul 12 de mai jos indică activitatea anti-factor Xa a edoxabanului în funcţie de categoria ClCr şi pentru fiecare indicaţie.

Tabelul 12: Activitatea anti-FXa a edoxabanului în funcţie de clearance-ul creatininei

Edoxaban

ClCr

Edoxaban

Edoxaban

 

 

Doză

(ml/minut)

Activitate anti-FXa

Activitate anti-FXa

 

 

 

post-doză (UI/ml)1

pre-doză (UI/ml)2

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediană [interval 2,5 – 97,5%]

 

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice: FANV

 

30 mg o dată pe zi

≥ 30 şi ≤ 50

2,92

0,53

 

 

 

[0,33 – 5,88]

[0,11 – 2,06]

 

60 mg o dată pe

> 50 şi ≤ 70

4,52

0,83

 

zi*

 

[0,38 – 7,64]

[0,16 – 2,61]

 

 

> 70 şi ≤ 90

4,12

0,68

 

 

 

[0,19 – 7,55]

[0,05 – 2,33]

 

 

> 90 şi ≤ 110

3,82

0,60

 

 

 

[0,36 – 7,39]

[0,14 – 3,57]

 

 

> 110 şi ≤ 130

3,16

0,41

 

 

 

[0,28 – 6,71]

[0,15 – 1,51]

 

 

> 130

2,76

0,45

 

 

 

[0,12 – 6,10]

[0,00 – 3,10]

 

Tratamentul TVP,

tratamentul EP şi

prevenirea TVP şi EP recurente

(TEV)

 

30 mg o dată pe zi

≥ 30 şi ≤ 50

2,21

0,22

 

 

 

[0,14 – 4,47]

[0,00 – 1,09]

 

60 mg o dată pe

> 50 şi ≤ 70

3,42

0,34

 

zi*

 

[0,19 – 6,13]

[0,00 – 3,10]

 

 

> 70 şi ≤ 90

2,97

0,24

 

 

 

[0,24 – 5,82]

[0,00 – 1,77]

 

 

> 90 şi ≤ 110

2,82

0,20

 

 

 

[0,14 – 5,31]

[0,00 – 2,52]

 

 

> 110 şi ≤ 130

2,64

0,17

 

 

 

[0,13 – 5,57]

[0,00 – 1,86]

 

 

> 130

2,39

0,13

 

 

 

[0,10 – 4,92]

[0,00 – 2,43]

 

*Reducerea dozei la 30 mg ca urmare a greutăţii corporale scăzute ≤ 60 kg sau a utilizării concomitente de inhibitori ai glicoproteinei P (gp P) specifici

1 Valoarea post-doză este echivalentă cu Cmax (probele post-doză au fost recoltate la 1 – 3 ore după administrarea de edoxaban)

2 Valoarea pre-doză este echivalentă cu Cmin

Cu toate că tratamentul cu edoxaban nu necesită monitorizare de rutină, poate fi efectuată o estimare a efectului anticoagulant cu o determinare cantitativă calibrată de anti-factor Xa, ceea ce poate fi util în situaţii particulare în care cunoaşterea expunerii la edoxaban poate ajuta în luarea deciziilor clinice, de exemplu în caz de supradozaj şi intervenţie chirurgicală de urgenţă (vezi şi pct. 4.4).

Hemodializă

O şedinţă de hemodializă cu durata de 4 ore a redus expunerile totale ale edoxabanului cu mai puţin de 9%.

Insuficienţă hepatică

Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată au manifestat caracteristici farmacocinetice şi farmacodinamice comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi din grupul de control corespunzător. Edoxaban nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).

Greutate corporală

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale a studiului ENGAGE AF-TIMI 48 privind FANV, Cmax şi ASC la pacienţii cu greutate corporală mediană (55 kg) au crescut cu 40% şi, respectiv, 13%, comparativ cu pacienţii cu o greutate corporală mediană ridicată (84 kg). În cadrul studiilor clinice de fază 3 (pentru ambele indicaţii de FANV şi TEV), pacienţilor cu greutatea corporală ≤ 60 kg li s-a redus doza de edoxaban cu 50% şi au avut o eficacitate similară şi sângerare mai redusă, comparativ cu warfarina.

Relaţie(i) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e)

TP, INR, aPTT şi anti-factorul Xa se corelează liniar cu concentraţiile edoxabanului.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea sau fototoxicitatea.

Toxicologia funcţiei de reproducere

S-a demonstrat că edoxaban a provocat hemoragie vaginală la doze mari administrate la şobolan şi şoarece, dar nu a avut niciun efect asupra performanţei funcţiei de reproducere a şobolanilor adulţi.

La şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii la masculi şi femele.

În cadrul studiilor privind funcţia de reproducere la animale, la iepure s-a demonstrat o incidenţă crescută a variaţiilor vezicii biliare la doze de 200 mg/kg, ceea ce reprezintă de aproximativ 65 ori doza maximă recomandată la om (DMRO) de 60 mg/zi, pe baza suprafeţei corporale totale exprimată în mg/m2. S-a produs o creştere a numărului de avorturi post-implantare la şobolan, la doze de 300 mg/kg și zi (de aproximativ 49 ori DMRO), şi, respectiv, la iepure, la doze de 200 mg/kg și zi (de aproximativ 65 ori DMRO).

Edoxaban a fost eliminat în laptele matern al femelelor de şobolan aflate în perioada de lactaţie.

Evaluarea riscului de mediu (ERM)

Substanţa activă, edoxaban tosilat, persistă în mediu (pentru instrucţiuni privind eliminarea reziduurilor, vezi pct. 6.6).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

Manitol (E421)

Amidon pregelatinizat

Crospovidonă

Hidroxipropil celuloză

Stearat de magneziu (E470b)

Filmul comprimatului:

Hipromeloză (E464)

Macrogol 8000

Dioxid de titan (E171)

Talc

Ceară de Carnauba

Oxid galben de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere de PVC/aluminiu. Cutii cu 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimate filmate. Blistere de PVC/aluminiu perforate pentru eliberarea unei unități dozate de 10 x 1, 50 x 1 şi 100 x 1 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zielstattstrasse 48

81379 Munich

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/15/993/003

EU/1/15/993/017-028

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 19 iunie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate