Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

MabCampath (alemtuzumab) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01XC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiMabCampath
Cod ATCL01XC04
Substanţăalemtuzumab
ProducătorGenzyme Europe B.V.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

MabCampath 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un ml conţine alemtuzumab 10 mg.

Fiecare fiolă conţine alemtuzumab 30 mg.

Alemtuzumab este un anticorp monoclonal kappa IgG1 umanizat obţinut prin inginerie genetică, specific glicoproteinei (CD52) de la suprafaţa celulei limfocitare 21-28 kD. Anticorpulautorizateste produs într-un mediu nutritiv, într-o cultură de suspensie de celule de mamifer (ovar de hamster chine esc).

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Concentrat incolor până la galben deschis.

4.

DATE CLINICE

 

este

 

 

 

4.1

Indicaţii terapeutice

 

mai

 

 

 

MabCampath este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu leucemie limfocitară cronică cu celule B

(LLC-B) pentru care nu este indicată chimioterapia de asociere cu fludarabină.

 

medicinal

nu

 

4.2

Doze şi mod de administrare

 

MabCampath trebuie administrat sub supravegherea unui medic specializat în tratamentul cancerului. Doze

În timpul primei săptămâni de tratament, MabCampath trebuie administrat în doze crescătoare: 3 mg în ziua 1, 10 mg în ziua 2 ş 30 mg în ziua 3, în cazul în care fiecare doză este bine tolerată. Ulterior,

doza recomandată este de 30 mg zilnic, administrată de 3 ori pe săptămână în zile alternative, până la Produsulmaximum 12 săptămâni.

La majoritatea pacienţilor, creşterea dozei până la 30 mg poate fi realizată în 3-7 zile. Totuşi, dacă apar reacţii adverse moderate până la severe cum sunt hipotensiune arterială, frison, febră, dispnee, senzaţie e frig, erupţii cutanate şi bronhospasm (dintre care unele pot fi datorate eliberării de

cit kină), fie la doza de 3 mg, fie la cea de10 mg, atunci dozele respective trebuie repetate zilnic până când sunt bine tolerate, înainte de a se încerca o nouă mărire a dozei (vezi pct. 4.4).

Durata medie a tratamentului a fost de 11,7 săptămâni pentru pacienţii cu terapie de primă linie şi de 9,0 ăptămâni pentru pacienţii care mai fuseseră trataţi anterior.

O dată ce un pacient întruneşte toate criteriile clinice şi de laborator pentru un răspuns complet, administrarea MabCampath trebuie întreruptă şi pacientul monitorizat. Dacă starea unui pacient se ameliorează (de exemplu se obţine un răspuns parţial sau o stabilizare a bolii) şi apoi atinge un nivel de platou fără a prezenta o ameliorare ulterioară timp de 4 săptămâni sau mai mult, tratamentul cu MabCampath trebuie întrerupt, iar pacientul monitorizat. Tratamentul trebuie oprit dacă există dovezi ale progresiei bolii.

Încetarea tratamentului cu MabCampath.
Valori hematologice
Modificarea dozei*

Administrarea concomitentă a medicamentelor

Premedicaţii

Pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu corticosteroizi pe cale orală sau intravenoasă, un antihistaminic şi un analgezic adecvate cu 30-60 de minute înainte de fiecare perfuzie cu MabCampath, în timpul creşterii dozei şi apoi in funcţie de necesitatea clinică (vezi pct. 4.4).

Antibioterapie profilactică

Antibioticele şi antiviralele trebuie administrate de rutină tuturor pacienţilor pe parcursul tratamen ului şi după aceea (vezi pct. 4.4).

Instrucţiuni de modificare a dozelor

Nu se recomandă modificări ale dozei în caz de limfopenie severă, dat fiind mecanismul de acţiune al medicamentului MabCampath.

autorizat

În cazul unei infecţii grave sau a toxicităţii hematologice severe, MabCampath trebuie întrerupt până la rezolvarea evenimentului. Se recomandă întreruperea tratamentuluiestecu MabCampath la pacienţii la

care numărul de trombocite scade la < 25000/μl sau la care numărul absolut de n utrofile (NAN) scade la < 250/μl. MabCampath poate fi reluat după disparitia infecţiei sau a fenomenelor toxice. Administrarea MabCampath trebuie intreruptă definitiv dacă apare an mie autoimună sau trombocitopenie autoimună. Următorul tabel prezintă procedura recomandată pentru modificarea dozei după apariţia unei toxicităţi hematologice în timpul tratamentului:

 

 

 

 

mai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NAN < 250/μl şi/sau număr

l trombocitelor

≤25000/μl

 

 

 

 

 

Pentru prima apariţie:

 

Se întrerupe tratamentul cu MabCampath.

 

 

 

 

nuTratamentul cu MabCampath se reia cu 30 mg

 

 

 

 

 

când NAN ≥ 500μlşi numărul trombocitelor ≥

 

 

 

 

 

50000/μl.

 

 

 

 

 

 

Pentru a doua apariţie:

 

Se întrerupe tratamentul cu MabCampath.

 

 

 

 

 

Tratamentul cu MabCampath se reia cu 10 mg

 

 

 

 

 

când NAN ≥ 500/μl şi numărul trombocitelor ≥

 

 

 

 

 

50000/μl.

 

 

Pentru a treia apariţie:

 

Încetarea tratamentului cu MabCampath.

 

 

 

medicinal

 

 

 

 

NAN şi/sau a n

mărul trombocitelor scade cu ≥ 50% din valoarea iniţială la pacienţii care încep

 

tratamentul cu

valoare NAN iniţială ≤ 250/ μl şi/sau un număr iniţial de trombocite ≤ 25000/μl

 

 

 

 

 

Pentru prima apariţie:

 

Se întrerupe tratamentul cu MabCampath.

 

 

 

 

 

Tratamentul cu MabCampath se reia cu 30 mg

 

 

 

 

 

după revenirea la valoarea(ile) iniţială(e).

 

Pentru a doua apariţie:

 

Se întrerupe tratamentul cu MabCampath.

Produsul

 

 

Tratamentul cu MabCampath se reia cu 10 mg

 

 

după revenirea la valoarea(ile) iniţială(e).

Pentru a treia apariţie:

*)Dacă distanţa dintre doze este 7 zile, se iniţiază tratamentul cu 3 mg MabCampath şi se creşte gradat doza la 10 mg, apoi la 30 mg conform tolerabilităţii.

Grupe speciale de pacienţi

Mod de administrare

Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)

Recomandările sunt aceleaşi ca cele prezentate mai sus pentru adulţi. Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică

Nu au fost efectuate studii.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea MabCampath la copii cu vârsta mai mică de 17 ani nuautorizatfost stabilită. Nu există date disponibile.

Soluţia MabCampath trebuie preparată în conformitate cu instrucţiunile furnizate la pct. 6.6. Toate dozele trebuie administrate în perfuzie intravenoasă în decurs de aproximativ 2 ore.

-

 

 

 

este

 

Hipersensibilitate la alemtuzumab, la proteinele murine sau la oricare dintre excipienţi;

 

-

Infecţii sistemice active;

 

 

 

 

-

HIV;

 

mai

 

 

-

Afecţiuni maligne secundare active;

 

 

 

 

 

 

 

-

Sarcina.

 

 

 

 

4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

 

 

 

 

nu

 

 

datorate

 

 

 

 

erupţii

săptămână de tratament, ş scăzut în a doua şi a treia săptămână de tratament, la pacienţii trataţi cu MabCampath atât ca terapie de pr mă linie cât şi la pacienţii trataţi anterior.

cutanate. Alte reacţii includmedicinalgreaţă, urtic rie, vărsături, senzaţie de oboseală extremă, dispnee, cefalee, prurit, diaree şi bronhospasm. Frecvenţa reacţiilor legate de perfuzare a fost maximă în prima

Dacă aceste evenimente sunt moderate până la severe, atunci administrarea trebuie să continue cu aceeaşi doză anterioară fiecărei creşteri de doză, cu premedicaţie adecvată, până când fiecare doză este

bine tolerată. Dacă trata entul este întrerupt mai mult de 7 zile, MabCampath trebuie reluat cu Produsulcreşterea gradată a dozei.

La pacienţii cărora li s-a administrat MabCampath a apărut hipotensiune arterială tranzitorie. Trebuie luate mă ri de precauţie la tratarea pacienţilor cu boala cardiacă ischemică, angină pectorală şi/sau la pacienţii cărora li se administrează un tratament antihipertensiv. La acest grup de pacienţi a fost observat infarctul de miocard şi stopul cardiac in asociere cu administrarea MabCampath în perfuzie.

La pacienţii trataţi anterior cu agenţi cu potenţial cardiotoxic trebuie luată în considerare evaluarea şi monitorizarea continuă a funcţiei cardiace (de exemplu: ecocardiografie, ritm cardiac şi greutate corporală).

Se recomandă ca pacienţii să primească premedicaţie cu steroizi pe cale orală sau intravenoasă cu 30 - 60 minute înainte de fiecare administrare MabCampath, în timpul măririi dozei şi in funcţie de necesitatea clinică. Doza de corticosteroizi poate fi întreruptă după necesităţi, odată ce mărirea dozei de MabCampath a fost realizată. În plus, mai pot fi administrate un antihistaminic oral, de exemplu difenhidramină 50 mg, şi un analgezic, de exemplu, paracetamol 500 mg. În cazul în care reacţiile adverse acute persistă, timpul alocat perfuziei poate fi prelungit până la 8 ore de la momentul reconstituirii MabCampath în soluţie perfuzabilă.

Scăderea marcată a limfocitelor, un efect farmacologic aşteptat în cazul tratamentului cu MabCampath, apare în mod inevitabil şi poate fi de lungă durată. Numărul celulelor - T CD4 şi CD8 începe să crească începând din săptămânile 8-12 ale tratamentului şi continuă să se îmbunătăţească timp de câteva luni după întreruperea tratamentului. La pacienţii cărora li se administrează MabCampath ca terapie de primă linie, refacerea numărului celulelor CD4+ până la ≥ 200 celule/ l are loc în 6 luni după încheierea tratamentului, însă la 2 luni după tratament valoarea mediană a fost de 183 celule/ l. La pacienţii trataţi cu MabCampath, care au mai urmat anterior tratamentul, valoarea mediană a timpului în care se ajunge la nivelul de 200 celule/μl este de 2 luni de la ultima perfuzie cu MabCampath, dar pot fi necesare mai mult de 12 luni pentru a se apropia de nivelele de dinainte de tratament. Acest lucru poate predispune pacienţii la infecţii oportuniste. Este în mod special recomandat să se instituie profilaxia antiinfecţioasă (de exemplu: trimetoprim/sulfametoxazol 1 comprimat de două ori pe zi, de 3 ori pe săptămână, sau alte măsuri profilactice împotriva pneumoniei cu Pneumocystis jiroveci (PPJ) şi un medicament antiherpetic oral eficace, cum este famciclov ul, 250

mg de două ori pe zi), în timpul terapiei şi pentru minimum 2 luni după încheierea tratamentului cu

MabCampath sau până când numărul celulelor CD4+ a revenit la 200 celule/μl sau pes e, ricare

survine ultima dată.

 

Poate exista un potenţial de risc crescut de apariţie a complicaţiilor legate de infecţii în urma

este

autorizat

tratamentului cu mai multe medicamente chimioterapeutice sau biologice.

Datorită riscului de boală grefă contra gazdă asociat cu transfuzia (Tran fu ion Associated Graft Versus Host Disease TAGVHD) la pacienţii care au fost trataţi cu MabCampath se recomandă să li se administreze produsele sanguine iradiate.mai

Viremia cu citomegalovirus (CMV) asimptomatică dar confir ată prin analize de laborator nu trebuie considerată în mod necesar drept o infecţie gravă care să necesite întreruperea tratamentului. În caz de infecţie simptomatică cu CMV, trebuie efectuatenuinvestigaţii clinice permanente în timpul tratamentului cu MabCampath şi cel puţin 2 lu i d pă încheierea tratamentului.

Neutropenia tranzitorie de gradul 3 sau 4 survine foarte frecvent în săptămânile 5-8 de la începerea tratamentului. Foarte frecvent, în primele 2 săptămâni de terapie apare o trombocitopenie tranzitorie de gradul 3 sau 4, dar ulterior se îmbunătăţeşte la cei mai mulţi pacienţi. De aceea se recomandă

supravegherea hematologică a pa

enţ lor. Dacă se ajunge la o toxicitate hematologică severă,

tratamentul cu MabCampath trebu

întrerupt până la rezolvarea evenimentului. Tratamentul poate fi

reluat după rezolvarea toxicităţii hematologice (vezi pct. 4.2). Administrarea MabCampath trebuie

întreruptă permanent dacă apare anemia autoimună sau trombocitopenia autoimună.

Hemograma comp etă şi determinarea numărului de trombocite trebuie făcute la intervale regulate în

timpul terapiei cu MabCampath ş

mai frecvent la pacienţii care prezintă citopenii.

medicinal

ProdusulNu se recomandă monitorizarea regulată şi sistematică a exprimării CD52 ca practică clinică de rutină. Totuşi, dacă se ia în considerare reluarea tratamentului, ar putea fi prudent să se confirme prezenţa

exprimării CD52. În datele disponibile de la pacienţii cu terapie de primă linie trataţi cu MabCampath, pie de ea exprimării CD52 nu a fost observată aproape de momentul progresiei bolii sau decesului.

acienţii pot avea reacţii alergice sau de hipersensibilitate la MabCampath şi la anticorpii monoclonali murini sau chimerici.

Sunt necesare medicamente pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate, ca şi pregătirile necesare instituirii măsurilor de urgenţă în cazul reacţiilor din timpul administrării (vezi pct. 4.2).

În timpul tratamentului şi încă şase luni după terapia cu MabCampath, bărbaţii şi femeile aflaţi în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.6 şi 5.3).

Nu s-au realizat studii care să vizeze în mod deosebit efectul vârstei asupra toxicităţii şi tolerabilităţii MabCampath. În general, pacienţii mai vârstnici (peste 65 de ani) tolerează mai puţin terapia

Alăptarea

citotoxică decât cei mai tineri. Deoarece LLC apare mai des în acest grup de vârstă, aceşti pacienţi trebuie supravegheaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2). În studiile efectuate cu pacienţi cu terapie de primă linie şi pacienţi care mai fuseseră trataţi anterior, nu s-au constatat diferenţe substanţiale în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea tratamentului în raport cu vârsta; totuşi, datele disponibile în bazele de date sunt limitate.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deşi nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunea MabCampath cu alte medicamente, nu se cunosc interacţiuni clinice semnificative ale MabCampath cu alte medicamente. Deoarece

MabCampath este o proteină umanizată recombinantă, nu ar fi de aşteptat să se producă o interacţiune autorizat

medicamentoasă mediată de P450. Totuşi, se recomandă ca MabCampath să nu fie administrat timp de 3 săptămâni după alte chimioterapeutice.

Deşi acest aspect nu a fost studiat, se recomandă ca pacienţilor să nu li se facă vaccinuri vi ale vii timp de cel puţin 12 luni după terapia cu MabCampath. Capacitatea de a genera un răspuns primar sau umoral anamnestic la orice tip de vaccin nu a fost studiată.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

MabCampath este contraindicat în timpul sarcinii. Se ştie că IgG umană traversează bariera feto-

placentară; MabCampath poate traversa bariera feto-placentară ş astfel poate determina scăderea

mai

este

numărului de celule limfocitare fetale B şi T. La animale, nu s- u efectuat studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere cu MabCampath. Nu se ştie d că M bCampath poate dăuna fătului dacă este administrat unei femei gravide.

Bărbaţii şi femeile aflaţi în perioada fertilă trebuienusă tilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul

tratamentului şi până la 6 luni după terapia cu MabCampath (vezi pct. 5.3).

Nu se cunoaşte dacă MabCampathmedicinalse ex retă în laptele matern. Dacă tratamentul este necesar, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului şi pentru cel puţin 4 săptămâni după terapia cu

MabCampath.

Fertilitatea

ProdusulNu există studii fina e efectuate pentru MabCampath care să evalueze impactul acestuia asupra fertilităţii. Nu e ştie dacă MabCampath poate afecta capacitatea de reproducere la om (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. T tuşi, este necesară prudenţă, deoarece s-au raportat stare confuzională şi somnolenţă.

4.8 Reacţii adverse

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse clasificate pe organe, aparate şi sisteme, conform MedDRA (system organ classes [SOC] MedDRA). Frecvenţele indicate se bazează pe datele obţinute în studii clinice.

Pentru descrierea unei anumite reacţii precum şi simptomele şi afecţiunile asociate acesteia este utilizat cel mai adecvat termen MedDRA.

Reacţii adverse la pacienţii cu terapie de primă linie

Frecvenţa reacţiilor este definită ca: foarte frecvente ( ≥1/10), frecvente( ≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000). Nu sunt disponibile informaţii pentru evenimente care apar cu o frecvenţă mai mică, datorită mărimii populaţiei studiate; n=147 pentru pacienţii cu terapie de primă linie şi n=149 pentru pacienţii care au mai fost trataţi anterior.

Cele mai frecvente reacţii adverse asociate cu administrarea de MabCampath sunt: reacţii asociate cu perfuzarea (febră, frisoane, hipotensiune arterială, urticarie, greaţă, erupţii cutanate tranzitorii, tahicardie, dispnee), citopenie (neutropenie, limfopenie, trombocitopenie, anemie), infecţii (viremie cu CMV, infecţie cu CMV, alte infecţii), simptome gastrointestinale (greaţă, vărsături, dureri

abdominale) şi simptome neurologice (insomnie, anxietate). Cele mai frecvente reacţii adverse grave

sunt citopenia, reacţiile asociate cu perfuzarea şi imunosupresia/infecţii.

autorizat

 

Datele privind siguranţa obţinute la pacienţii cu LLC-B cu terapie de primă linie se bazează pe reacţiile adverse apărute în studiu la 147 pacienţi înrolaţi într-un studiu randomizat ş con rolat pentru MabCampath administrat în monoterapie în doză de 30 mg intravenos de trei ori pe săptămână timp de până la 12 săptămâni, în care a fost inclusă şi o perioadă de mărire a dozei. Aproxim tiv 97% dintre pacienţii cu terapie de primă linie au prezentat reacţii adverse; cele mai fr cv nte reacţii raportate la pacienţii cu terapie de primă linie s-au manifestat de obicei în cursul prim i ăptămâni de tratament.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse observate în timpul tratamentului sau în decurs

de 30 de zile de la încheierea tratamentului cu MabCampath sunt prezentate în ordinea descrescătoare

a gravităţii.

 

 

 

 

este

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baza de date

 

Foarte frecvente

 

Frecvente

 

Mai puţin frecvente

MedDRA pe aparate,

 

 

 

mai

 

 

sisteme şi organe

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Viremie cu

 

Pneumonie

 

Septicemie

 

 

citomegalovirus

nuBronşită

 

Bacteriemie stafilococică

 

 

Infecţie cu

 

Faringită

 

Tuberculoză

 

 

citomegalov rus

 

Candidoză orală

Bronhopneumonie

 

 

medicinal

 

 

 

Herpes ofthalmic

 

 

 

 

 

Infecţie cu streptococul

 

 

 

 

 

beta hemolitic

 

 

 

 

 

Candidoză

 

 

 

 

 

Candidoză genitală

 

 

 

 

 

Infecţii ale tractului

 

 

 

 

 

urinar

 

 

 

 

 

 

Cistită

 

 

 

 

 

 

Dermatomicoză

 

 

 

 

 

 

Rinofaringită

 

 

 

 

 

 

Rinită

Tulburări hematologice

 

 

Neutropenie febrilă

Agranulocitoză

şi limfatice

 

 

 

Neutropenie

 

Limfopenie

Produsul

 

 

 

Leucopenie

 

Limfadenopatie

 

 

 

Trombocitopenie

Epistaxis

 

 

 

Anemie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

 

 

 

 

Reacţie anafilactică

imunitar

 

 

 

 

 

Hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi

 

 

Scăderea greutăţii

Sindrom de liză tumorală

de nutriţie

 

 

 

corporale

 

Hiperglicemie

 

 

 

 

 

 

Scăderea proteinelor

 

 

 

 

 

 

totale

 

 

 

 

 

 

Anorexie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baza de date

 

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

MedDRA pe aparate,

 

 

 

 

sisteme şi organe

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

Anxietate

 

Tulburări ale sistemului

 

Sincopă

Vertij

nervos

 

 

Ameţeli

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Parestezie

 

 

 

 

Hipoestezie

 

 

 

 

Cefalee

 

 

 

 

 

 

Tulburări oculare

 

 

 

Conjunctivită

Tulburări cardiace

 

Cianoză

Stop cardiac

 

 

 

Bradicardie

Infarct miocard c

 

 

 

Tahicardie

Angina pecto ală

 

 

 

Tahicardie sinusală

Fibrilaţie rială

 

 

 

 

 

Aritmie s praventriculară

 

 

 

 

 

Bradicardie sinusală

 

 

 

 

 

Extr sistole

 

 

 

 

 

supraventriculare

 

 

 

 

 

autorizat

Tulburări vasculare

Hipotensiune arterială

Hipertensiune

Hipotensiune ortostatică

 

 

 

arterială

Bufeuri

 

 

 

 

 

Eritem facial

 

 

este

Tulburări respiratorii,

 

Bronhosp sm Hipoxie

toracice şi mediastinale

 

Dispnee

Revărsat pleural

 

 

 

 

mai

Disfonie

 

 

 

 

Rinoree

Tulburări gastro-

Greaţă

Vărsături

Ileus

intestinale

 

 

Dureri abdominale

Disconfort oral

 

 

 

nu

 

Disconfort stomacal

 

 

 

 

Diaree

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Urticarie

Dermatită alergică

Erupţie tranzitorie

ţesutului subcutanat

Erupţ utanată

Prurit

pruriginoasă

 

 

tranz tor e

Hiperhidroză

Erupţie tranzitorie

 

 

medicinal

Eritem

maculară

 

 

 

 

Erupţie tranzitorie

 

 

 

 

eritematoasă

 

 

 

 

Dermatită

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Mialgie

Dureri de oase

musculoscheletice şi ale

 

Dureri

Artralgie

ţesutului conj

nctiv

 

musculoscheletice

Dureri la nivelul

 

 

 

Dureri de spate

muşchilor şi cutiei

 

 

 

 

 

toracice

 

 

 

 

 

Spasme musculare

Tulburări renale şi ale

 

 

 

Scăderea diurezei

căilor urinare

 

 

 

 

Disurie

Produsul

 

 

 

Tulburări generale şi la

Febră

Oboseală

Inflamarea mucoaselor

nivelul locului de

Senzaţie de frig

Astenie

Eritem la locul perfuziei

administrare

 

 

 

 

Edem localizat

 

 

 

 

 

Edem la locul perfuziei

 

 

 

 

 

Stare generală de rău

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Au fost raportate reacţii acute legate de perfuzare, incluzând: febră, frisoane, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, oboseală, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, dispnee, cefalee, prurit şi diaree. Majoritatea acestor reacţii sunt uşoare şi moderate ca severitate. Reacţiile acute legate de perfuzare

apar de obicei în timpul primei săptămâni de tratament şi scad substanţial după aceea. Reacţiile legate de perfuzare de gradul 3 sau 4 sunt mai puţin frecvente după prima săptămână de tratament.

Reacţii adverse la pacienţii care au mai fost trataţi anterior

Datele privind siguranţa la pacienţii cu LLC-B care au mai fost trataţi anterior s-au obţinute la un număr de 149 pacienţi înrolaţi în studiile cu un singur braţ de tratament pentru MabCampath (Studiile 1, 2 şi 3). Este de aşteptat ca mai mult de 80% dintre pacienţii trataţi anterior să prezinte reacţii adverse; cele mai frecvente reacţii raportate apar de obicei în cursul primei săptămâni de tratament.

 

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

 

gravităţii.

Herpes simplex

Infecţii cu

Derma ită fungicautorizată

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baza de date

 

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

 

MedDRA pe

 

 

 

 

 

aparate, sisteme şi

 

 

 

 

 

organe

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Sepsis

Infecţie cu

Infecţii bacteriene

 

 

 

Pneumonie

cytomegalovirus

Infecţii virale

 

 

 

 

Pneumocystis

Laringită

 

 

 

 

jiroveci

Rinită

 

 

 

 

Pneumonită

Onicomicoză

 

 

 

 

Infecţii fungice

este

 

 

 

 

Candidoză

 

 

 

 

 

Herpes zoster

 

 

 

 

 

Abces

 

 

 

 

 

Infecţii ale mai

 

 

 

 

 

tract l i rinar

 

 

(incluzând chist ri

 

medicinal

Si uzită

 

 

 

Bronnuşită

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii ale

 

 

 

 

 

tractului

 

 

 

 

 

respirator superior

 

 

 

 

 

Faringită

 

 

 

 

 

Infecţii

 

 

Tumori beningne,

 

 

 

Afecţiuni de tip limfoame

 

maligne şi

 

 

 

 

 

nespecificate

 

 

 

 

 

Produsul

 

 

 

Epistaxis

 

şi polipi)

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Granulocitopenie

Neutropenie

Aplazia maduvei osoase

 

hematologice şi

 

Trombocitopenie

febrilă

Coagulare intravasculară

 

limfatice

 

Anemie

Pancitopenie

diseminată

 

 

 

 

Leucopenie

Anemie hemolitică, scăderea

 

 

 

 

Limfopenie

valorii haptoglobinei

 

 

 

 

Purpură

Depresie medulară

 

 

 

 

 

Sângerare gingivală

 

 

 

 

 

Valori anormale ale testelor

 

 

 

 

 

hematologice

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

Reacţii alergice

 

sistemului imunitar

 

 

 

Reacţii anafilactice severe şi alte

 

 

 

 

 

reacţii de hipersensibilitate

 

 

 

 

 

 

Baza de date

 

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

MedDRA pe

 

 

 

 

 

 

 

aparate, sisteme şi

 

 

 

 

 

 

 

organe

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Anorexie

Hiponatremie

Hipokaliemie

 

metabolice şi de

 

 

Hipocalemie

Agravarea diabetului zaharat

nutriţie

 

 

Scăderea greutăţii

 

 

 

 

 

corporale

 

 

 

 

 

 

Deshidratare

 

 

 

 

 

Sete

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

Stare

 

Depersonalizare

 

 

 

confuzională

 

autorizat

 

 

 

Tuluburări de personalitate

 

 

 

Anxietate

 

Gândire anormală

 

 

 

Depresie

 

Impotenţă

 

 

 

 

Somnolenţă

Nervozitate

 

 

 

 

Insomnie

 

 

 

Tulburări ale

 

Cefalee

Vertij

 

Sincopă

 

sistemului nervos

 

 

Ameţeli

 

Mers anorm l

 

 

 

 

Tremor

 

Distonie

 

 

 

 

Parestezie

este

 

 

 

 

Hiperes zie

 

 

 

 

Hipoestezie

Neuropa ie

 

 

 

 

Hiperkinezie

Alt rar a gustului

 

 

 

 

 

mai

 

 

 

 

Pierderea gustului

 

 

Tulburări oculare

 

 

Conjunctivită

Endoftalmită

 

Tulburări acustice

 

 

 

 

 

Surzenie

 

şi vestibulare

 

 

 

 

 

Tinitus

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

Palpitaţii

 

Stop cardiac

 

 

 

 

Tahicardie

Infarct miocardic

 

 

medicinal

 

nu

Fibrilaţie atrială

 

 

 

Tahicardie supraventriculară

 

 

 

 

 

 

Aritmie

 

 

 

 

 

 

 

Bradicardie

 

 

 

 

 

 

 

Trasee ECG anormale

 

 

 

 

 

Tulburări vasculare

 

Hipotensiune

Hipertensiune

Ischemie periferică

 

 

art rială

arterială

 

 

 

 

 

 

Vasospasm

 

 

Produsul

 

 

Eritem facial

 

 

Tulburări

 

Dispnee

Hipoxie

 

Stridor

 

respiratorii,

 

 

Hemoptizie

Sufocare

 

toracice şi

 

 

Bronhospasm

Infiltrate pulmonare

mediastinale

 

 

Tuse

 

Revărsat pleural

 

 

 

 

 

 

Micşorarea intensităţii murmurului

 

 

 

 

 

 

vezicular

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări respiratorii

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-

 

Vărsături

Hemoragie

Gastroenterită

 

intestinale

 

Greaţă

gastro-intestinală

Ulceraţii ale limbii

 

 

Diaree

Stomatită

 

Gingivită

 

 

 

 

ulceroasă

 

Singultus

 

 

 

 

Stomatită

 

Eructaţii

 

 

 

 

Durere

 

Xerostomie

 

 

 

 

abdominală

 

 

 

 

 

Dispepsie

 

 

 

 

 

Constipaţie

 

 

 

 

 

Flatulenţă

 

 

Tulburări

 

 

Funcţie hepatică

 

 

Baza de date

Foarte frecvente

Frecvente

 

Mai puţin frecvente

 

 

MedDRA pe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aparate, sisteme şi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

organe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hepatobiliare

 

anormală

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate

Prurit

Erupţie buloasă

Erupţii cutanate maculo-papulare

 

şi ale ţesutului

Urticarie

Erupţii cutanate

Afecţiuni cutanate

 

 

subcutanat

Rash

eritematoase

 

 

 

 

 

 

Hiperhidroză

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Artralgie

 

Dureri la nivelul picioarelor

 

musculoscheletice

 

Mialgie

 

Hipertonie

 

 

 

 

şi ale ţesutului

 

Dureri scheletice

 

 

 

 

 

conjunctiv

 

Dureri de spate

 

 

 

 

 

Tulburări renale şi

 

 

 

 

Hematurie

 

 

 

 

ale căilor urinare

 

 

 

 

Incontinenţă urinară

 

 

 

 

 

 

 

Micşorarea flux

l

rinar

 

 

 

 

 

 

Poliurie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Funcţie r nală

 

normală

 

 

 

 

 

 

 

autorizat

 

Tulburări generale

Senzaţie de frig

Dureri toracice

Edem pulmonar

 

 

şi la nivelul locului

Febră

Simptome

 

Edem periferic

 

 

 

de administrare

Oboseală

asemănătoare

Ed m periorbitar

 

 

 

 

gripei

 

Ulcesteraţii ale mucoaselor

 

 

 

Mucozită

 

Echimoze la locul perfuziei

 

 

 

Edem la nivelul

Dermatită la locul perfuziei

 

 

 

cavităţii bucale

Durere la locul perfuziei

 

 

 

Edem

mai

 

 

 

 

 

 

 

Aste ie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stare ge erală de

 

 

 

 

 

 

medicinal

rău

nu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Senzaţie de

 

 

 

 

 

 

 

schimbare a

 

 

 

 

 

 

 

temperaturii

 

 

 

 

 

 

 

corporale

 

 

 

 

 

 

 

Reacţie la locul

 

 

 

 

 

 

perfuziei

 

 

 

 

 

 

 

Durere

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reacţii adverse observate în timpul supravegherii după punerea pe piaţă

 

 

 

 

ProdReacţii legateusulde perfuzare: au fost observate reacţii grave şi uneori letale, inclusiv bronhospasm, hipoxie, sincopă, infiltrate pulmonare, sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA), stop respirator, infarct e miocard, aritmii, insuficienţă cardiacă acută şi stop cardiac. Reacţii anafilactice sau alte eacţii de hipersensibilitate severe, inclusiv şoc anafilactic şi edem angioneurotic, au fost raportate în

ma administrării MabCampath. Aceste simptome pot fi ameliorate sau evitate dacă se recurge la premedicaţie şi creştere treptată a dozei (vezi pct. 4.4).

Infecţii şi infestări: Infecţii virale grave şi uneori letale (de exemplu: cu adenovirus, parainfluenza, hepatită B, leucoencefalopatie multifocală progresivă (PML)), infecţii bacteriene (inclusiv tuberculoză şi infecţii cu micobacterii atipice, nocardioză), protozoarice (de exemplu: toxoplasma gondii) şi infecţii micotice (de exemplu mucormicoză rinocerebrală), inclusiv cele datorate reactivării infecţiilor latente, au survenit în timpul supravegherii după punerea pe piaţă. Tratamentul profilactic anti- infecţios recomandat pare eficace în reducerea riscului de PPC şi infecţii herpetice (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate afecţiuni limfoproliferative asociate-VEB, în unele cazuri letale.

Afecţiuni hematologice şi limfatice: au fost raportate reacţii hemoragice severe.

Tulburări ale sistemului imunitar: au fost raportate fenomene autoimune grave şi uneori letale, inclusiv anemie hemolitică autoimună, trombocitopenie autoimună, anemie aplastică, sindromul Guillain Barré şi formele sale cronice, poliradiculoneuropatie demielinizantă cronică inflamatorie. De asemenea, s-a observat pozitivarea testului Coombs. A fost raportată boală grefă contra gazdă asociat cu transuzia (Transfusion Associated Graft Versus Host Disease TAGVHD) letală.

Tulburări metabolice şi de nutriţie: sindromul de liză tumorală cu sfârşit letal a fost raportat în cazuri rare.

Tulburări ale sistemului nervos: hemoragii intracraniene cu sfârşit letal au fost raportate,autorizala pacienţtii cu trombocitopenie.

Tulburări cardiace: Insuficienţa cardiacă congestivă, cardiomiopatie sau scăderea fracţiei de ejecţie au fost raportate la pacienţii trataţi în prealabil cu medicamente potenţial cardiotoxice.

4.9 Supradozaj

Pacienţilor li s-au administrat repetat doze unitare de până la 240 mg de MabCampath. Frecvenţ evenimentelor adverse de gradul 3 sau 4, cum sunt: febră, hipotensiune ar rială şi anemie, poate fi

mai mare la aceşti pacienţi. Nu se cunoaşte nici un antidot specific în cazul MabCampath. Tratamentul

constă în întreruperea administrării MabCampath şi terapie de susţin re.

 

 

 

mai

este

5.

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

 

 

5.1

Proprietăţi farmacodinamice

 

 

 

 

 

 

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, anticorpi monoclonali, cod ATC: L01XC04

 

 

nu

 

 

Alemtuzumab este un anticorpmedicinalmonoclon l k ppa IgG1 umanizat obţinut prin inginerie genetică, specific pentru o glicoproteină (CD52) de la suprafaţa celulei limfocitare 21-28 kD, exprimată în

primul rând pe suprafaţ celulelor l mfo tare B şi T normale şi maligne din sângele periferic. Alemtuzumab a fost produs prin ntrodu erea a şase secvenţe care determină complementaritatea dintr-un anticorp monoclonal e şobolan IgG2a într-o moleculă de imunoglobulină umană IgG1.

Alemtuzumab deter ină liza limfocitelor prin fixarea pe CD52, un antigen nemodulant bine exprimat, Produsulprezent în principal pe suprafaţa tuturor celulelor limfocitare B şi T ca şi pe cea a monocitelor,

timocitelor şi macrofagelor. Anticorpul mediază liza limfocitelor prin reacţia de fixare a complementul i şi citotoxicitate mediată celular dependentă de anticorp. Antigenul a fost găsit în cantităţi mici (< 5%) în granulocite, dar nu pe eritrocite sau trombocite. Se pare că alemtuzumab nu ăunează cel lelor stem hematopoietice sau celulelor precursoare.

Pacienţi cu LLC-B cu terapie de primă linie

Siguranţa şi eficacitatea MabCampath au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază III, deschis, randomizat, comparativ, la pacienţi cu LLC-B în stadiu I-IV cu terapie de primă linie (care nu au mai fost trataţi anterior) care necesită tratament (Studiul 4). Studiul a demonstrat superioritatea MabCampath faţă de clorambucil determinată pe baza criteriului final principal de evaluare, perioada de supravieţuire fără progresia bolii (FPP) (vezi Figura 1).

Figura 1: Perioada de supravieţuire fără progresia bolii în studiul cu terapie de primă linie (pe grupe de tratament)
Probabilitate estimată
Rata riscului: 0,58
Interval de încredere 95%: 0,43; 0,77 Test de rang logaritmic stratificat: p=0,0001

 

Nr. aflaţi la risc

Timpul (luni)

 

este

autorizat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Obiectivele secundare au inclus ratele de răspuns complet (RC) ş răspunsul global (RC sau răspuns

 

parţial) determinate pe baza criteriilor NCIWG din 1996, dur ta răspunsului, timpul până la

 

administrarea unui tratament alternativ şi siguranţa în cele două braţe de tratament.

 

 

 

mai

 

 

 

 

Prezentare sintetică a grupelor de pacienţi cu terapie de primă linie

 

şi a rezultate or fi ale ale studiului

 

 

 

 

nu

 

 

 

 

 

 

 

Verific re independentă a ratei şi duratei răspunsului

 

 

 

MabCampath

Clorambucil

Valoarea p

 

 

n=149

n=148

 

 

 

 

Valoarea mediană vârstei (an )

 

 

Nu este cazul

 

Boală în stadiul III/IV Rai

33,6%

 

33,1%

Nu este cazul

 

 

medicinal

 

 

 

 

 

 

Rata ăspunsului g obal

83,2%

 

55,4%

<0,0001*

 

 

Răspuns complet

24,2%

 

2,0%

<0,0001*

 

 

MRD negativ****

7,4%

 

0,0%

0,0008*

 

 

Răspuns parţial

59,1%

 

53,4%

Nu este cazul

 

 

Durata răspunsului **, RC sau

N=124

 

N=82

Nu este cazul

 

RP (Luni)

16,2

 

 

12,7

 

 

 

Valoarea mediană K-M (Interval

(11,5; 23,0)

 

(10,2; 14,3)

 

 

 

de încredere 95%)

 

 

 

 

 

 

 

Produsul

 

 

 

 

 

 

 

Timpul până la un tratament

23,3

 

 

14,7

0,0001***

 

 

alternativ (Luni)

(20,7; 31,0)

 

(12,6; 16,8)

 

 

 

Valoarea mediană K-M (Interval

 

 

 

 

 

 

 

de încredere 95%)

 

 

 

 

 

 

*Test Pearson chi-pătrat sau Test Exact

**Durata celui mai bun răspuns

***test de rang logarithmic stratificat in funcţie de grupa Rai (Stadiul I-II faţă de III-IV)

****prin flux în 4 culori

Analize citogenetice la pacienţii cu LLC-B trataţi prin terapie de primă linie:

Cercetările recente au recunoscut în mod repetat faptul că profilul citogenetic al LLC-B furnizează date prognostice importante şi poate prevedea răspunsul la anumite tratamente. În rândul pacienţilor cu terapie de primă linie (n=282) la care s-au obţinut date citogenetice la momentul iniţial (FISH) în Studiul 4, s-au detectat aberaţii cromozomiale la 82% dintre aceştia, în timp ce cariotipul normal a fost detectat la 18%. Aberaţiile cromozomiale au fost clasificate conform modelului ierarhic Döhner. Dintre pacienţii cu terapie de primă linie, trataţi fie cu MabCampath fie cu clorambucil, au fost 21 de pacienţi cu deleţie 17 p, 54 de pacienţi cu deleţie 11 q, 34 de pacienţi cu trisomie 12, 51 de pacienţi cu cariotip normal şi 67 de pacienţi cu deleţie unică 13q.

RRG a fost superioră la pacienţii cu orice deleţie 11q (87% faţă de 29%; p<0,0001) sau deleţie unică 13q (91% faţă de 62%; p=0,0087) trataţi cu MabMabCampath, comparativ cu clorambucil. O tendinţă spre îmbunătăţirea RRG a fost observată la pacienţii cu deleţie 17p trataţi cu MabCampath (64% faţă de 20%, p=0,0805). Remisiunile complete au fost, de asemenea, superioare la pacienţii cu deleţie unică 13q trataţi cu MabCampath (27% faţă de 0%; p=0,0009). Valoarea mediană FPP a f st

superioară la pacienţii cu deleţie unică 13q trataţi cu MabCampath (24,4 faţă de 13,0 l ni; p=0,0170

stratificat conform Stadiului Rai). O tendinţă spre ameliorarea FPP a fost observ

 

ă la pacienţii cu

deleţie 17p, trisomie 12 şi cariotip normal, care nu a furnizat date semnificative st

tistic datorită

dimensiunii reduse a eşantionului.

 

autorizat

Evaluarea CMV prin testul PCR:

 

 

 

În cadrul unui studiu randomizat şi controlat la pacienţi cu terap e de primă linie (Studiul 4), pacienţii

 

este

 

 

din braţul de tratament cu MabCampath au făcut săptămân l testul CMV prin metoda PCR (reacţie în

lanţ a polimerazei), de la începutul şi până la încheierea trat

entului, şi ulterior la intervale de 2

săptămâni în primele 2 luni după tratament. În acest studiu, s-

raportat un rezultat pozitiv

asimptomatic la testul PCR doar pentru CMV, la 77 dinmai147 (52,4%) pacienţi trataţi cu MabCampath;

infecţia simptomatică cu CMV a fost raportată mai puţin frecvent la 23 din 147 pacienţi trataţi cu

MabCampath (16%). În braţul de tratament cu MabCampath 36 din 77 (46,8%) din pacienţii cu

rezultat pozitiv asimptomatic la testul PCR pentrunuCMV au fost trataţi cu terapie antivirală, iar 47 din

77 (61%) din aceşti pacienţi au înterupt tr t mentul cu MabCampath. Prezenţa testului PCR CMV

pozitiv asimptomatic sau a testului PCR s mptomatic pozitiv pentru infecţia cu CMV pe durata

tratamentului cu MabCampath nu avut un impact cuantificabil asupra perioadei de supravieţuire fără

progresia bolii (FPP).

 

 

 

Pacienţi cu LLC-B care au mai fost trataţi anterior:

 

 

Stabilirea eficacităţii MabCa

path se bazează pe reacţia generală de răspuns şi pe ratele de

supravieţuire. Informaţiile disponibile din trei studii LLC-B necontrolate sunt prezentate pe scurt în

tabelul de mai jo :

medicinal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parameterii de eficacitate

 

 

Studiul 1

Studiul 2

Studiul 3

Numărul de pacienţi

 

 

Grupul de diagnostic

 

 

Pacienţi cu LLC-B

Pacienţi cu LLC-B

Pacienţi cu LLC-B

Produsul

 

 

cărora li s-a

care nu au răspuns

(plus a LLP) care nu

 

 

administrat un agent

sau au prezentat

au răspuns sau au

 

 

alchilant şi nu au

recidive după

prezentat recidive

 

 

răspuns la

tratamentul cu

după tratamentul cu

 

 

 

 

 

 

fludarabină

chimioterapie

fludarabină

 

 

 

 

convenţională

 

Valoarea mediană a vârstei (ani)

 

Caracteristicile bolii (%)

 

 

Stadiul Rai III/IV

 

 

Simptome B

 

 

Terapii anterioare (%):

 

 

 

 

 

Agenţi alchilanţi

 

 

Parameterii de eficacitate

 

Studiul 1

Studiul 2

Studiul 3

Fludarabină

 

 

 

Numărul regimurilor precedente

 

 

3 (2-7)

3 (1-10)

3 (1-8)

(interval)

 

 

 

 

 

 

Regim iniţial de dozaj

 

Creştere treptată de

Creştere treptată de

Creştere treptată de la

 

 

 

la 3 la 10, apoi la

la 10 la 30 mg

10 la 30 mg

 

 

 

30 mg

 

 

Regim final de dozaj

 

 

30 mg iv de 3 x

30 mg iv de 3 x

30 mg iv 3 x

 

 

 

săptămânal

săptămânal

săptămânal

Rata răspunsului global (%)

 

 

 

(95% Interval de încredere)

 

 

(23-43)

(8-33)

(11-47)

Răspuns complet

 

 

 

Răspuns parţial

 

 

 

Durata mediană a răspunsului (luni)

 

 

 

(95% Interval de încredere)

 

 

 

(5-8)

(5-23)

(6-19)

Durata mediană până la răspuns (luni)

 

 

 

(95% Interval de încredere)

 

 

 

(1-2)

(1-5)

(2-4)

Supravieţuire fără progresia bolii (luni)

 

 

 

(95% Interval de încredere)

 

 

 

(3-5)

(3-7)

(3-9)

 

 

 

 

 

 

autorizat

Supravieţuire (luni):

 

 

 

 

 

 

(95% Interval de încredere)

 

 

 

 

 

 

Toţi pacienţii

 

 

16 (12-22)

26 (12-44)

28 (7-33)

Pacienţii care au răspuns la tratament

 

 

33 (26-NA)

44 (28-NA)

36 (19-NA)

 

 

 

 

 

este

 

NA = neatins

 

 

 

 

 

 

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

 

 

nu

 

 

 

 

 

 

 

 

Proprietăţile farmacocinetice au fost caracterizate la pacienmaiţ netrataţi anterior cu MabCampath cu

leucemie limfocitară cronică B (LLC-B) care

u au răspuns la terapii anterioare cu analogi purinici.

MabCampath a fost administrat prin perfuzie i

trave oasă timp de 2 ore, după schema de dozaje

după prima doză de 30medicinalmg ş de 6 zile (interval: 1-14 zile) după ultima doză de 30 mg. Concentraţiile

recomandată, începând cu 3 mg şi crescând până a 30 mg, de 3 ori pe săptămână, timp de până la 12

săptămâni. Proprietăţile farmacocinet ce

le M bCampath au respectat un model bicompartimental şi

au prezentat o cinetică de eliminare nel

ară. După ultima doză de 30 mg, valoarea mediană a

volumului de distribuţie la starea de e

hilibru a fost de 0,15 l/kg (interval: 0,1-0,4 l/kg), evidenţiind

faptul că distribuţia a fost în primul rând către lichidul extracelular şi compartimentele plasmatice.

Clearance-ul sistemic a scăzut o ată cu administrarea repetată, datorită diminuării clearance-ului

mediat de receptor (de ex mplu: pierderea receptorilor CD52 la periferie). O dată cu administrarea

repetată şi creşterea consecutivă a concentraţiei plasmatice, viteza de eliminare s-a apropiat de o

Produsul

 

 

 

 

 

cinetică de gradul zero. În aceste condiţii, timpul de înjumătăţire a fost de 8 ore (interval: 2-32 ore)

în platou au fo t atinse după aproximativ 6 săptămâni de administrare. Nu s-a observat nici o diferenţă evidentă a proprietăţilor farmacocinetice între bărbaţi şi femei şi nici un efect al vârstei.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Evaluarea preclinică a alemtuzumab la animale s-a limitat la maimuţele Cynomolgus, din cauza lipsei la speciile inferioare a exprimării antigenului CD52.

La aceste specii, cel mai frecvent efect al tratamentului a fost limfocitopenia. În cadrul studiilor cu doze repetate a fost evidenţiat un uşor efect cumulativ în privinţa diminuării numărului de limfocite faţă de studiile cu doză unică. Diminuarea numărului de limfocite a fost inversată rapid după întreruperea administrării. Neutropenia reversibilă a fost observată după administrarea zilnică intravenoasă sau subcutanată timp de 30 de zile, dar nu după doze unice sau administrare zilnică timp de 14 zile. Rezultatele histopatologice ale mostrelor de măduvă osoasă nu au evidenţiat nici o modificare marcată datorată tratamentului. Dozele unice intravenoase de 10 şi 30 mg/kg au provocat hipotensiune moderată până la severă dependentă de doză, însoţită de o tahicardie uşoară.

Fixarea MabCampath pe Fab a fost observată la ţesuturile limfoide şi în sistemul de fagocite mononucleare. Fixare semnificativă pe Fab a mai fost observată pe tractul reproductiv masculin (epididim, spermă, vezicule seminale) şi la nivel cutanat.

Nu există alte constatări în cadrul studiilor de toxicitate de mai sus, care să ofere informaţii relevante pentru uzul clinic.

Nu s-au efectuat studii MabCampath pe termen lung sau scurt pe animale, pentru a stabili potenţialul carcinogen şi mutagen.

Clorură de sodiu

 

 

 

 

 

autorizat

6.

PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

 

 

 

 

6.1 Lista excipienţilor

 

 

 

 

 

Edetat disodic

 

 

 

 

 

 

Polisorbat 80

 

 

 

 

 

 

Clorură de potasiu

 

 

 

 

 

 

Dihidrogenofosfat de potasiu

 

 

 

este

 

Fosfat de sodiu dibazic

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Apă pentru preparate injectabile.

 

 

 

 

 

6.2

Incompatibilităţi

 

 

mai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medica ente cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

 

 

 

 

nu

 

 

 

Nu se cunosc incompatibilităţi cu alte medicamente. Totuşi, alte medicamente nu trebuie adăugate

perfuziei de MabCampath sau perfuzate simultan prin aceeaşi linie intravenoasă.

 

 

medicinal

 

 

 

 

6.3 Perioada de valabilitate

 

 

 

 

 

Fiola nedeschisă: 3 ani.

 

 

 

 

 

Soluţia reconstituită: MabCampath nu onţine conservanţi antimicrobieni. MabCampath trebuie

folosit in interval de 8 ore de la

iluare. Soluţia trebuie păstrată la temperaturi între 15-30˚C sau la

frigider. Acest lucru poate fi acc

ptat numai dacă prepararea soluţiei are loc în condiţii aseptice stricte,

iar soluţia este protejată de lumină.

 

 

 

 

Produsul

 

 

 

 

 

 

6.4

Precauţii specia pentru păstrare

 

 

 

 

A se păstra la frigider (2ºC-8ºC).

 

 

 

 

 

A nu se congela.

 

 

 

 

 

 

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

 

 

Pent

c ndiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit , vezi pct. 6.3.

 

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Fiolă din sticlă incoloră tip I conţinând 3 ml concentrat

Mărimea ambalajului: cutie cu 3 fiole.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Conţinutul fiolei trebuie inspectat înainte de administrare, pentru a nu prezenta particule în suspensie şi modificări de culoare. Dacă există particule în suspensie sau concentratul este colorat, fiola nu trebuie folosită.

MabCampath nu conţine conservanţi antimicrobieni, de aceea este recomandat ca MabCampath să fie preparat pentru perfuzare intravenoasă prin tehnici aseptice şi soluţia diluată să fie administrată în în decurs de 8 ore de la preparare şi să fie protejată de lumină. Cantitatea necesară din conţinutul fiolei trebuie adăugată printr-un filtru steril, cu legare slabă de proteine, nefibros de 5 μm în 100 ml de

Nu trebuie adăugate alte medicamente la soluţia perfuzabilă MabCampath sau perfuzate simultan prin aceeaşi linie intravenoasă (vezi pct. 4.5).

Trebuie luate măsuri de precauţie la prepararea şi manipularea soluţiei de MabC mp th. Este

recomandată folosirea mănuşilor din latex şi a ochelarilor de protecţie pentru evit rea expunerii în

soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 5%. Punga trebuie întoarsă uşor pentru a amesteca soluţia. Trebuie luate măsuri de asigurareautorizata sterilităţii la prepararea soluţiei, în special în cazul soluţiilor care nu conţin conservanţi antimicrobieni.

cazul spargerii fiolei sau a altor scurgeri accidentale. Femeile gravide sau care încearcă să ămână gravide nu trebuie să manipuleze MabCampath.

Trebuie respectate procedurile adecvate de manipulare şi distrugere. Tr buie distruse prin incinerare

orice pierderi prin scurgere sau deşeuri.

 

mai

este

7.

 

 

 

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Genzyme Europe BV

nu

 

 

Gooimeer 10

 

 

1411 DD Naarden

 

 

Olanda

 

 

 

8.

NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9.

DATA PRIMEImedicinalAUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

EU/1/01/193/001

 

 

 

Produsul

 

 

 

Data primei autorizări: 06/07/2001

 

 

 

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 10/07/2011

 

 

 

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

 

 

 

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: http://www.ema.europa.eu

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

MabCampath 30 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un ml conţine 10 mg alemtuzumab 30mg/ml

Fiecare flacon conţine 30 mg alemtuzumab

Alemtuzumab este un anticorp monoclonal kappa IgG1 umanizat obţinut prin inginerie genetică, specific glicoproteinei (CD52) de la suprafaţa celulei limfocitare 21-28 kD. Anticorpulautorizateste produs într-un mediu nutritiv, într-o cultură de suspensie de celule de mamifer (ovar de hamster chine esc).

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Concentrat incolor până la galben deschis

4.

DATE CLINICE

 

este

 

 

 

4.1

Indicaţii terapeutice

 

mai

 

 

 

MabCampath este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu leucemie limfocitară cronică cu celule B

(LLC-B) pentru care nu este indicată chimioterapia combinatorie cu fludarabină.

 

medicinal

nu

 

4.2

Doze şi mod de administrare

 

MabCampath trebuie administrat sub supravegherea unui medic specializat în tratamentul cancerului. Doze

În timpul primei săptămâni de tratament, MabCampath trebuie administrat în doze crescătoare: 3 mg în ziua 1, 10 mg în ziua 2 ş 30 mg în ziua 3, în cazul în care fiecare doză este bine tolerată. Ulterior,

doza recomandată este de 30 mg zilnic, administrată de 3 ori pe săptămână în zile alternative, până la Produsulmaximum 12 săptămâni.

La majoritatea pacienţilor, creşterea dozei până la 30 mg poate fi realizată în 3-7 zile. Totuşi, dacă apar reacţii adverse moderate până la severe cum sunt hipotensiune arterială, frison, febră, dispnee, senzaţie e frig, erupţii cutanate şi bronhospasm (dintre care unele pot fi datorate eliberării de

cit kină), fie la doza de 3 mg, fie la cea de 10 mg, atunci dozele respective trebuie repetate zilnic până când sunt bine tolerate, înainte de a se încerca o nouă mărire a dozei (vezi pct. 4.4).

Durata medie a tratamentului a fost de 11,7 săptămâni pentru pacienţii cu terapie de primă linie şi de 9,0 ăptămâni pentru pacienţii care mai fuseseră trataţi anterior.

O dată ce un pacient întruneşte toate criteriile clinice şi de laborator pentru un răspuns complet, administrarea MabCampath trebuie întreruptă şi pacientul monitorizat. Dacă starea unui pacient se ameliorează (de exemplu se obţine un răspuns parţial sau o stabilizare a bolii) şi apoi atinge un nivel de platou fără a prezenta o ameliorare ulterioară timp de 4 săptămâni sau mai mult, tratamentul cu MabCampath trebuie întrerupt, iar pacientul monitorizat. Tratamentul trebuie oprit dacă există dovezi ale progresiei bolii.

Administrarea concomitentă a medicamentelor

Premedicaţii

Pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu corticosteroizi pe cale orală sau intravenoasă şi cu un antihistaminic şi un analgezic adecvate cu 30-60 de minute înainte de fiecare perfuzie cu MabCampath, în timpul creşterii dozei şi conform recomandărilor clinice de mai jos (vezi pct. 4.4).

Antibioterapie profilactică

Antibioticele şi antiviralele trebuie administrate de rutină tuturor pacienţilor pe parcursul tratamen ului şi după aceea (vezi pct. 4.4).

Instrucţiuni de modificare a dozelor

Nu se recomandă modificări ale dozei în caz de limfopenie severă, dat fiind mecanismul de acţiune al medicamentului MabCampath.

În cazul unei infecţii grave sau a toxicităţii hematologice severe, MabCampath trebuie întrerupt până

autorizat

la rezolvarea evenimentului. Se recomandă întreruperea tratamentului cu MabCampath la pacienţii la

care numărul de trombocite scade la < 25000/μl sau la care numărul absolut de n utrofile (NAN) scade la < 250/μl. Tratamentul cu MabCampath poate fi reluat după disparitia infecţiei sau a fenomenelor toxice. Administrarea MabCampath trebuie întreruptă definitiv dacă apare anemie autoimună sau

 

trombocitopenie autoimună. Următorul tabel prezintă procedura recomandată pentru modificarea dozei

 

după apariţia unei toxicităţi hematologice în timpul tratamentului:

este

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valori hematologice

 

 

mai

Modificarea dozei*

 

 

 

NAN 250/μl şi/sau număr

l

trombocitelor

≤25000/μl

 

 

 

 

 

 

Pentru prima apariţie:

 

 

Se întrerupe tratamentul cu MabCampath.

 

 

 

 

nuTratamentul cu MabCampath se reia cu 30 mg

 

 

 

 

 

 

când NAN ≥ 500/μl şi numărul trombocitelor ≥

 

 

 

 

 

 

50000/μl.

 

 

 

 

 

 

 

Pentru a doua apariţie:

 

 

Se întrerupe tratamentul cu MabCampath.

 

 

 

 

 

 

Tratamentul cu MabCampath se reia cu 10 mg

 

 

 

 

 

 

când NAN ≥ 500/μl şi numărul trombocitelor ≥

 

 

 

 

 

 

50000/μl.

 

 

Pentru a treia apariţie:

 

 

Încetarea tratamentului cu MabCampath.

 

 

 

medicinal

 

 

 

 

 

NAN şi/sau a n

mărul trombocitelor scade cu ≥ 50% din valoarea iniţială la pacienţii care încep

 

tratamentul cu

valoare NAN iniţială ≤ 250/ μl şi/sau un număr iniţial de trombocite ≤ 25000/μl

 

 

 

 

 

 

Pentru prima apariţie:

 

 

Se întrerupe tratamentul cu MabCampath.

 

 

 

 

 

 

Tratamentul cu MabCampath se reia cu 30 mg

 

 

 

 

 

 

după revenirea la valoarea(ile) iniţială(e).

 

Pentru a doua apariţie:

 

 

Se întrerupe tratamentul cu MabCampath.

 

Produsul

 

 

 

Tratamentul cu MabCampath se reia cu 10 mg

 

 

 

 

după revenirea la valoarea(ile) iniţială(e).

 

Pentru a treia apariţie:

 

 

Încetarea tratamentului cu MabCampath.

 

 

 

 

 

 

 

 

*)Dacă distanţa dintre doze este 7 zile, se iniţiază tratamentul cu 3 mg MabCampath şi se creşte gradat doza la 10 mg, apoi la 30 mg conform tolerabilităţii.

Grupe de vârste speciale

Mod de administrare

Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)

Recomandările sunt aceleaşi ca cele prezentate mai sus pentru adulţi. Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică

Nu au fost efectuate studii.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea MabCampath la copii cu vârsta mai mică de 17 ani nuautorizatfost stabilită. Nu există date disponibile.

Soluţia MabCampath trebuie preparată în conformitate cu instrucţiunile furnizate la pct. 6.6. Toate dozele trebuie administrate în perfuzie intravenoasă în decurs de aproximativ 2 ore.

-

 

 

 

este

Hipersensibilitate la alemtuzumab, la proteinele murine sau la oricare dintre excipienţi;

-

Infecţii sistemice active;

 

 

 

-

HIV;

 

mai

 

-

Afecţiuni maligne secundare active;

 

 

 

 

 

-

Sarcina.

 

 

 

4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

 

 

 

nu

 

datorate

 

 

 

i erupţii

săptămână de tratament, ş scăzut în a a doua şi a treia săptămână de tratament, la pacienţii trataţi cu MabCampath atât ca terapie de pr mă linie cât şi la pacienţii trataţi anterior.

Dacă aceste evenimente sunt moderate până la severe, atunci administrarea trebuie să continue cu aceeaşi doză anterioară fiecărei creşteri de doză, cu premedicaţie adecvată, până când fiecare doză este

cutanate. Alte reacţii includmedicinalgreaţă, urtic rie, vărsături, senzaţie de oboseală extremă, dispnee, cefalee, prurit, diaree şi bronhospasm. Frecvenţa reacţiilor legate de perfuzare a fost maximă în prima

bine tolerată. Dacă trata entul este întrerupt mai mult de 7 zile, MabCampath trebuie reluat cu Produsulcreşterea gradată a dozei.

La pacienţii cărora li s-a administrat MabCampath a apărut hipotensiune arterială tranzitorie. Trebuie luate mă ri de precauţie la tratarea pacienţilor cu boală cardiacă ischemică, angină pectorală şi/sau la pacienţii cărora li se administrează un tratament antihipertensiv. La acest grup de pacienţi a fost observat infarctul de miocard şi stopul cardiac in asociere cu administrarea MabCampath în perfuzie.

La pacienţii trataţi anterior cu agenţi cu potenţial cardiotoxic trebuie luată în considerare, evaluarea şi monitorizarea continuă a funcţiei cardiace (de exemplu: ecocardiografie, ritm cardiac şi greutate corporală).

Se recomandă ca pacienţii să primească premedicaţie cu steroizi pe cale orală sau intravenoasă cu 30 - 60 minute înainte de fiecare administrare MabCampath, în timpul măririi dozei şi conform recomandărilor clinice. Doza de steroizi poate fi întreruptă după necesităţi odată ce mărirea dozei de MabCampath a fost realizată. În plus, mai pot fi administrate un antihistaminic oral, de exemplu difenhidramină 50 mg, şi un analgezic, de exemplu, paracetamol 500 mg. În cazul în care reacţiile adverse acute persistă, timpul alocat perfuziei poate fi prelungit până la 8 ore de la momentul reconstituirii MabCampath în soluţie perfuzabilă.

Scăderea marcată a limfocitelor, un efect farmacologic aşteptat în cazul tratamentului cu MabCampath, apare în mod inevitabil şi poate fi de lungă durata. Numărul celulelor - T CD4 şi CD8 începe să crească începând din săptămânile 8-12 ale tratamentului şi continuă să se îmbunătăţească timp de câteva luni după întreruperea tratamentului. La pacienţii care primesc MabCampath ca terapie de primă linie, refacerea numărului celulelor CD4+ până la ≥ 200 celule/ l are loc în 6 luni după

încheierea tratamentului, însă la 2 luni după tratament valoarea mediană a fost de 183 celule/ l. La pacienţii trataţi cu MabCampath, care au mai urmat anterior tratamentul,valoarea mediană a timpulului în care se ajunge la nivelul de 200 celule/µl este de 2 luni de la ultima perfuzie cu MabCampath, dar pot fi necesare mai mult de 12 luni pentru a se apropia de nivelele de dinainte de tratament. Acest

3 ori pe săptămână, sau alte măsuri profilactice împotriva pneumoniei cu Pneumocystis jiroveci (PPJ) şi un medicament antiherpetic oral eficace, cum este famciclovirul, 250 mg de două ori pe z ), în timpul terapiei şi pentru minimum 2 luni după încheierea tratamentului cu MabCampath sau până când numărul celulelor CD4+ a revenit la 200 celule/µl sau peste, oricare survine ultima dată.

Poate exista un potenţial de risc crescut de apariţie a complicaţiilor legate de infecţii în rma tratamentului cu mai mulţi agenţi chimoterapeutici sau biologici.

lucru poate predispune pacienţii la infecţii oportuniste. Este în mod special recomandat să se instituie profilaxia antiinfecţioasă (de exemplu trimetoprim /sulfametoxazol 1 comprimatautorizatde două pe zi, de

Datorită riscului de boală grefă contra gazdă asociat cu transfuzia (Tranestefu ion Associated Graft

Versus Host Disease TAGVHD) la pacienţii care au fost trataţi cu MabCampath se recomandă să li se administreze produsele sanguine iradiate.

Viremia cu citomegalovirus (CMV) asimptomatică dar confirmmaită prin analize de laborator nu trebuie considerată în mod necesar drept o infecţie gravă care să necesite întreruperea tratamentului. Investigaţii clinice permanente trebuie efectuate în caz de infecţie simptomatică cu CMV în timpul tratamentului cu MabCampath şi cel puţin 2 luninud pă încheierea tratamentului.

supravegherea hematologică a pacienţ lor. Dacă se ajunge la o toxicitate hematologică severă, tratamentul cu MabCampath trebu e întrerupt până la rezolvarea evenimentului. Tratamentul poate fi reluat după rezolvarea toxicităţii hematologice (vezi pct. 4.2). Administrarea MabCampath trebuie întreruptă permanent dacă apare anemia autoimună sau trombocitopenia autoimună.

Hemograma completă ş determinarea numărului de trombocite trebuie făcute la intervale regulate în

Neutropenia tranzitorie de gradul 3 sau 4 survi e foarte frecvent în săptămânile 5-8 de la începerea tratamentului. Foarte frecvent,medicinalîn primele 2 săptămâni de terapie apare o trombocitopenie tranzitorie de gradul 3 sau 4, dar ulterior se îmbunătăţeşte la cei mai mulţi pacienţi. De aceea se recomandă

timpul terapiei cu MabCa path şi mai frecvent la pacienţii care prezintă citopenii. ProdusulNu se recomandă monitorizarea regulată şi sistematică a exprimării CD52 ca practică clinică de rutină.

Totuşi, dacă e ia în considerare reluarea tratamentului, ar putea fi prudent să se confirme prezenţa exprimării CD52. În datele disponibile de la pacienţii cu terapie de primă linie trataţi cu MabCampath, pierderea exprimării CD52 nu a fost observată aproape de momentul progresiei bolii sau decesului.

Pacienţii pot avea reacţii alergice sau de hipersensibilitate la MabCampath şi la anticorpii monoclonali murini sau chimerici.

Sunt necesare medicamente pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate, ca si pregătirile necesare instituirii măsurilor de urgenţă în cazul reacţiilor din timpul administrării (vezi pct. 4.2).

În timpul tratamentului şi încă şase luni după terapia cu MabCampath, bărbaţii şi femeile aflaţi în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.6 si 5.3).

Nu s-au realizat studii care să vizeze în mod deosebit efectul vârstei asupra toxicităţii şi tolerabilităţii MabCampath. În general, pacienţii mai vârstnici (peste 65 de ani) tolerează mai puţin terapia citotoxică decât cei mai tineri. Deoarece LLC apare mai des în acest grup de vârstă, aceşti pacienţi

Alăptarea

trebuie supravegheaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2). În studiile efectuate cu pacienţi cu terapie de primă linie şi pacienţi care mai fuseseră trataţi anterior, nu s-au constatat diferenţe substanţiale în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea tratamentului în raport cu vârsta; totuşi, datele disponibile în bazele de date sunt limitate.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deşi nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunea MabCampath cu alte medicamente, nu se cunosc interacţiuni clinice semnificative ale MabCampath cu alte medicamente. Deoarece MabCampath este o proteină umanizată recombinantă, nu ar fi de aşteptat să se producă o interacţiune

medicamentoasă mediată de P450. Totuşi, se recomandă ca MabCampath să nu fie administrat timp de

3 săptămâni după alte chimioterapeutice.

autorizat

 

Deşi acest aspect nu a fost studiat, se recomandă ca pacienţilor să nu li se facă vaccinuri vi ale v timp de cel puţin 12 luni după terapia cu MabCampath. Capacitatea de a genera un răspuns primar sau umoral anamnestic la orice tip de vaccin nu a fost studiată.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

MabCampath este contraindicat în timpul sarcinii. Se ştie că IgG umană traversează bariera feto- placentară; MabCampath poate traversa bariera feto-placentară şi astf l poate determina scăderea

numărului de celule limfocitare fetale B şi T. La animale, nu s-au efectuatestestudii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere cu MabCampath. Nu se ştie d că M bCampath poate dăuna fătului dacă este administrat unei femei gravide.

Bărbaţii şi femeile aflaţi în perioada fertilă trebuie să tilizeze ăsuri contraceptive eficiente în timpul

 

mai

tratamentului şi până la 6 luni după terapia cu MabCampath (vezi pct. 5.3).

nu

 

Nu se cunoaşte dacă MabCampathmedicinalse excretă în laptele matern. Dacă tratamentul este necesar, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului şi pentru cel puţin 4 săptămâni după terapia cu

MabCampath.

Fertilitatea

ProdusulNu există studii fina e efectuate pentru MabCampath care să evalueze impactul acestuia asupra

fertilităţii. Nu se ştie dacă MabCampath poate afecta capacitatea de reproducere la om (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte a upra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce şi de a folosi utilaje. T tuşi, este necesară prudenţă, deoarece s-au raportat stare confuzională şi somnolenţă.

4.8 Reacţii adverse

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse clasificate pe bază de organe, aparate şi sisteme conform MedDRA (system organ classes [SOC] MedDRA). Frecvenţele indicate se bazează pe datele obţinute în studii clinice.

Pentru descrierea unei anumite reacţii precum şi simptomele şi afecţiunile asociate acesteia este utilizat cel mai adecvat termen MedDRA.

Frecvenţa reacţiilor este definită ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000). Nu sunt

disponibile informaţii pentru evenimente care apar cu o frecvenţă mai mică, datorită mărimii populaţiei studiate; n=147 pentru pacienţii cu terapie de primă linie şi n=149 pentru pacienţii care au mai fost trataţi anterior.

Cele mai frecvente reacţii adverse asociate cu administrarea de MabCampath sunt: reacţii asociate cu perfuzarea (febră, frisoane, hipotensiune arterială, urticarie, greaţă, erupţii cutanate tranzitorii, tahicardie, dispnee), citopenie (neutropenie, limfopenie, trombocitopenie, anemie), infecţii (viremie cu CMV, infecţie cu CMV, alte infecţii), simptome gastrointestinale (greaţă, vărsături, dureri abdominale) şi simptome neurologice (insomnie, anxietate). Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt citopenia, reacţiile asociate cu perfuzarea şi imunosupresia/infecţii.

terapie de primă linie au prezentat reacţii adverse; cele mai frecvente reacţii raportautorizatte la pacienţii cu terapie de primă linie s-au manifestat de obicei în cursul primei săptămâni de tr ment.

Reacţii adverse la pacienţii cu terapie de primă linie

Datele privind siguranţa obţinute la pacienţii cu LLC-B cu terapie de primă linie se bazează pe

reacţiile adverse apărute în studiu la 147 pacienţi înscrişi într-un studiu randomizat şi cont olat pentru

MabCampath administrat independent în doză de 30 mg intravenos de trei ori pe săptămână timp de 12

săptămâni, în care a fost inclusă şi o perioadă de mărire a dozei. Aproximativ 97% din re pacienţii cu

 

 

 

mai

este

 

 

nu

 

 

medicinal

 

 

Produsul

 

 

 

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse observate în timpul ra am ntului sau în decurs

de 30 de zile de la încheierea tratamentului cu MabCampath sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.

Baza de date

 

Foarte frecvente

 

Frecvente

 

Mai puţin frecvente

MedDRA pe aparate,

 

 

 

 

 

 

sisteme şi organe

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Viremie cu

 

Pneumonie

 

Septicemie

 

 

citomegalovirus

 

Bronşită

 

Bacteriemie stafilococică

 

 

Infecţie cu

 

Faringită

 

Tuberculoză

 

 

citomegalovirus

 

Candidoză orală

Bronhopneumonie

 

 

 

 

 

 

Herpes ofthalmic

 

 

 

 

 

 

Infecţie cu streptococul

Tulburări hematologice

 

 

Neutropenie febrilă

beta hemolitic

 

 

Agranulocitozautorizată

 

 

 

 

 

 

Candidoză

 

 

 

 

 

 

Candidoză genitală

 

 

 

 

 

 

Infecţii ale actului

 

 

 

 

 

 

urinar

 

 

 

 

 

 

Cistită

 

 

 

 

 

 

Dermatomicoză

 

 

 

 

 

 

Rinof ringită

 

 

 

 

 

 

Rinită

şi limfatice

 

 

 

Anemie

este

 

 

 

Neutropenie

 

Limfopenie

 

 

 

 

Leucopenie

 

Limfadenopatie

 

 

 

 

mai

Epistaxis

 

 

 

 

Tromboc top nie

Tulburări ale sistemului

 

 

 

 

Reacţie anafilactică

imunitar

 

 

 

 

 

Hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi

 

 

Scăderea greutăţii

Sindrom de liză tumorală

de nutriţie

 

 

nu

 

Hiperglicemie

 

 

 

corporale

 

 

 

medicinal

 

 

 

Scăderea proteinelor

 

 

 

 

 

totale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anorexie

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

 

Anxietate

 

 

Tulburări ale sistemului

 

 

Sincopă

 

Vertij

nervos

 

 

 

Ameţeli

 

 

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

 

 

Parestezie

 

 

 

 

 

 

Hipoestezie

 

 

 

 

 

 

Cefalee

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări oculare

 

 

 

 

 

Conjunctivită

Tulburări cardiace

 

 

 

Cianoză

 

Stop cardiac

Produsul

 

 

 

Bradicardie

 

Infarct miocardic

 

 

 

Tahicardie

 

Angina pectorală

 

 

 

Tahicardie sinusală

Fibrilaţie atrială

 

 

 

 

 

Aritmie supraventriculară

 

 

 

 

 

Bradicardie sinusală

 

 

 

 

 

Extrasistole

 

 

 

 

 

supraventriculare

Tulburări vasculare

 

Hipotensiune arterială

 

Hipertensiune

 

Hipotensiune ortostatică

 

 

 

 

arterială

 

Bufeuri

 

 

 

 

 

 

Eritem facial

Tulburări respiratorii,

 

 

 

Bronhospasm

 

Hipoxie

toracice şi mediastinale

 

 

Dispnee

 

Revărsat pleural

 

 

 

 

 

 

Disfonie

 

 

 

 

 

 

Rinoree

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baza de date

Foarte frecvente

 

Frecvente

 

Mai puţin frecvente

 

MedDRA pe aparate,

 

 

 

 

 

 

sisteme şi organe

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-

Greaţă

 

Vărsături

 

Ileus

 

intestinale

 

 

Dureri abdominale

Disconfort oral

 

 

 

 

 

 

Disconfort stomacal

 

 

 

 

 

 

Diaree

 

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Urticarie

 

Dermatită alergică

Erupţie tranzitorie

 

ţesutului subcutanat

Erupţie cutanată

 

Prurit

 

pruriginoasă

 

 

tranzitorie

 

Hiperhidroză

 

Erupţie tranzitorie

 

 

 

 

Eritem

 

autorizat

 

 

 

 

 

maculară

 

 

 

 

 

 

Erupţie tranzitorie

 

 

 

 

 

 

eritematoasă

 

 

 

 

 

 

Dermatită

 

Tulburări

 

 

Mialgie

 

Dureri de ase

 

musculoscheletice şi ale

 

 

Dureri

 

Artralgie

 

ţesutului conjunctiv

 

 

musculoscheletice

Dureri la nivelul

 

 

 

 

Dureri de spate

muşchilor ş cutiei

 

 

 

 

 

este

 

 

 

 

 

 

toracice

 

 

 

 

 

 

Spasme musculare

 

Tulburări renale şi ale

 

 

 

 

Scăderea diurezei

 

căilor urinare

 

 

mai

 

Disurie

 

 

 

 

 

Stare generală de rău

 

Tulburări generale şi la

Febră

 

Oboseală

 

Inflamarea mucoaselor

 

nivelul locului de

Senzaţie de frig

 

Astenie

 

Eritem la locul perfuziei

 

administrare

 

 

 

 

Edem localizat

 

 

 

 

 

 

Edem la locul perfuziei

 

 

 

re,nuincluzând: febră, frisoane, greaţă, vărsături,

 

Au fost raportate reacţii acute legate de perfuz

 

hipotensiune arterială, oboseală, erupţii cut

te tranzitorii, urticarie, dispnee, cefalee, prurit şi diaree.

Majoritatea acestor reacmedicinalţii sunt uşoare ş moderate ca severitate. Reacţiile acute legate de perfuzare apar de obicei în timpul primei săptămâni de tratament şi scad substanţial după aceea. Reacţiile legate

de perfuzare de gradul 3 sau 4 sunt mai puţin frecvente după prima săptămână de tratament.

Reacţii adverse la pacienţii care au mai fost trataţi anterior

Datele privind siguranţ la pacienţii cu LLC-B care au mai fost trataţi anterior s-au obţinute la un

numă de 149 pacienţi înrolaţ în studiile cu un singur braţ de tratament pentru MabCampath (Studiile

1, 2 şi 3). E te de aşteptat ca mai mult de 80% dintre pacienţii trataţi anterior să prezinte reacţii adverse; cele mai frecvente reacţii raportate apar de obicei în cursul primei săptămâni de tratament.

În ca rul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a g avităţii.

Baza de date

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

MedDRA pe

 

 

 

Produsul

 

 

 

aparate, sisteme şi

 

 

 

organe

 

 

 

26

Baza de date

 

Foarte frecvente

Frecvente

 

Mai puţin frecvente

MedDRA pe

 

 

 

 

 

 

aparate, sisteme şi

 

 

 

 

 

 

organe

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Sepsis

Infecţie cu

 

Infecţii bacteriene

 

 

Pneumonie

cytomegalovirus

Infecţii virale

 

 

 

Herpes simplex

Infecţii cu

 

Dermatită fungică

 

 

 

Pneumocystis

Laringită

 

 

 

 

jiroveci

 

Rinită

 

 

 

 

Pneumonită

 

Onicomicoză

 

 

 

 

Infecţii fungice

 

autorizat

 

 

 

Candidoză

 

 

 

 

 

Herpes zoster

 

 

 

 

Abces

 

 

 

 

 

Infecţii ale

 

 

 

 

 

tractului urinar

 

 

 

 

Sinuzită

 

 

 

 

 

Bronşită

 

 

 

 

 

Infecţii ale

 

 

 

 

 

tractului

 

 

 

 

 

respirator superior

 

 

 

 

 

Faringită

 

 

 

 

 

 

Infecţii

 

 

 

Tumori beningne,

 

 

 

 

Afecţiuni de tip limfoame

maligne şi

 

 

 

mai

este

 

 

 

 

 

 

nespecificate

 

 

 

 

 

(incluzând chisturi

 

 

 

 

 

şi polipi)

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Granulocitopenie

Neutrope ie

Aplazia maduvei osoase

hematologice şi

 

Trombocitopenie

febrilă

 

Coagulare intravasculară

limfatice

 

Anemie

nu

 

diseminată

 

 

P ncitopenie

 

 

medicinal

Leucopenie

 

Anemie hemolitică, scăderea

 

Limfopenie

 

valorii haptoglobinei

 

Purpură

 

Depresie medulară

 

 

 

Epistaxis

 

 

 

 

Sângerare gingivală

 

 

 

Valori anormale ale testelor

 

 

 

hematologice

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

Reacţii alergice

sistemului im nitar

 

 

 

 

Reacţii anafilactice severe şi alte

 

 

 

 

 

reacţii de hipersensibilitate

Tulburări

 

Anorexie

Hiponatremie

Hipokaliemie

 

metabolice şi de

 

 

Hipocalemie

Agravarea diabetului zaharat

nutriţie

 

 

Scăderea greutăţii

 

 

Produsul

 

 

corporale

 

 

 

 

 

Deshidratare

 

 

 

 

Sete

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

Stare

 

Depersonalizare

 

 

 

confuzională

Tuluburări de personalitate

 

 

 

Anxietate

 

Gândire anormală

 

 

 

Depresie

 

Impotenţă

 

 

 

 

Somnolenţă

 

Nervozitate

 

 

 

 

Insomnie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baza de date

 

Foarte frecvente

Frecvente

 

Mai puţin frecvente

MedDRA pe

 

 

 

 

 

 

aparate, sisteme şi

 

 

 

 

 

 

organe

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

Cefalee

Vertij

 

Sincopă

 

sistemului nervos

 

 

Ameţeli

 

Mers anormal

 

 

 

 

Tremor

 

Distonie

 

 

 

 

Parestezie

 

Hiperestezie

 

 

 

 

Hipoestezie

 

Neuropatie

 

 

 

 

Hiperkinezie

Alterarea gustului

 

 

 

Pierderea gustului

Aritmie

autorizat

 

 

 

 

 

Tulburări oculare

 

 

Conjunctivită

Endoftalmită

 

Tulburări acustice

 

 

 

 

Surzenie

 

şi vestibulare

 

 

 

 

Tinitus

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

Palpitaţii

 

Stop cardiac

 

 

 

 

Tahicardie

 

Infarct miocardic

 

 

 

 

 

Fibrilaţie atri

 

 

 

 

 

Tahicardie supr ventriculară

 

 

 

 

 

Bradicardie

 

 

 

 

 

 

Tra ee ECG anormale

 

 

 

 

 

Tulburări vasculare

 

Hipotensiune

Hipertensiune

Isch mie periferică

 

 

arterială

arterială

mai

este

 

 

 

 

Vasospasm

 

 

 

 

 

 

Eritem facial

 

 

Tulburări

 

Dispnee

Hipoxie

 

Stridor

 

respiratorii,

 

 

nu

 

Sufocare

 

 

 

Hemoptizie

 

 

toracice şi

 

 

Bro hospasm

Infiltrate pulmonare

mediastinale

 

medicinal

Tuse

 

Revărsat pleural

 

 

Durere

 

Xerostomie

 

 

 

 

 

 

Micşorarea intensităţii murmurului

 

 

 

 

 

vezicular

 

 

 

 

 

 

Tulburări respiratorii

Tulburări gastro-

 

Vărsături

Hemoragie

 

Gastroenterită

 

intestinale

 

Greaţă

gastro-intestinală

Ulceraţii ale limbii

 

 

Diar

Stomatită

 

Gingivită

 

 

 

 

ulceroasă

 

Singultus

 

Produsul

 

 

Stomatită

 

Eructaţii

 

 

 

abdominală

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dispepsie

 

 

 

 

 

 

Constipaţie

 

 

 

 

 

 

Flatulenţă

 

 

 

Tulburări

 

 

Funcţie hepatică

 

 

hepatobiliare

 

 

anormală

 

 

 

Afecţiuni cutanate

 

Prurit

Erupţie buloasă

Erupţii cutanate maculo-papulare

şi ale ţesutului

 

Urticarie

Erupţii cutanate

Afecţiuni cutanate

subcutanat

 

Rash

eritematoase

 

 

 

 

Hiperhidroză

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Artralgie

 

Dureri la nivelul picioarelor

musculoscheletice

 

 

Mialgie

 

Hipertonie

 

şi ale ţesutului

 

 

Dureri scheletice

 

 

conjunctiv

 

 

Dureri de spate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baza de date

Foarte frecvente

Frecvente

 

Mai puţin frecvente

MedDRA pe

 

 

 

 

 

 

aparate, sisteme şi

 

 

 

 

 

 

organe

 

 

 

 

 

 

Tulburări renale şi

 

 

 

Hematurie

 

ale căilor urinare

 

 

 

Incontinenţă urinară

 

 

 

 

Micşorarea fluxului urinar

 

 

 

 

Poliurie

 

 

 

 

 

Funcţie renală anormală

 

 

 

 

Tulburări generale

Senzaţie de frig

Dureri toracice

Edem pulmonar

şi la nivelul locului

Febră

Simptome

 

 

 

autorizat

 

Edem periferic

de administrare

Oboseală

asemănătoare

Edem periorbitar

 

 

gripei

 

Ulceraţii ale mucoaselor

 

 

Mucozită

 

Echimoze la locul perfuz ei

 

 

Edem la nivelul

Dermatită la locul perfuziei

 

 

cavităţii bucale

Durere la locul perfuziei

 

 

Edem

 

 

 

 

 

 

Astenie

 

 

 

 

 

 

Stare generală de

 

este

 

 

 

rău

 

 

 

 

 

Senzaţie de

 

 

 

 

 

schimbare a

 

 

 

 

 

temperaturii

mai

 

 

 

 

corporale

 

 

 

 

Reacţie la locul

 

 

 

 

 

perfuziei

 

 

 

 

 

 

Durere

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nu

 

 

 

 

Reacţii adverse observate în timpul supravegherii după punerea pe piaţă

 

hepatită B, leucoencefameopatiedicinmultifocalală progresivă (PML)), infecţii bacteriene (inclusiv tuberculoza şi infecţii cu micobacterii atipice, nocardioză), protozoarice (de exemplu: toxoplasma gondii) şi

Reacţii legate de perfuzare: au fost observ te re cţii grave şi uneori letale, inclusiv bronhospasm, hipoxie, sincopă, infiltrate pulmonare, s drom de detresă respiratorie acută (SDRA), stop respirator, infarct de miocard, aritmii, insufi ienţă ardiacă acută şi stop cardiac. Reacţii anafilactice sau alte

reactii de hipersensibilitate severe,

lusiv şoc anafilactic şi edem angioneurotic, au fost raportate în

urma administrării MabCampath. Aceste simptome pot fi ameliorate sau evitate dacă se recurge la

premedicaţie şi creştere tr ptată

ozei (vezi pct. 4.4).

Infecţii şi infestări: Infecţii virale grave ş uneori letale (de exemplu cu adenovirus, parainfluenza,

Produsinfecţii micoticeul(de exemplu mucormicoză rinocerebrală), inclusiv cele datorate reactivării infecţiilor latente, au rvenit în timpul supravegherii după punerea pe piaţă. Tratamentul profilactic anti-

infecţios recomandat pare eficace în reducerea riscului de PPC şi infecţii herpetice (vezi pct. 4.4). Au f st raportate afecţiuni limfoproliferative asociate-VEB, în unele cazuri fatale.

Afecţiuni hematologice şi limfatice: au fost raportate reacţii hemoragice severe.

Tulburări ale sistemului imunitar: au fost raportate fenomene autoimune grave şi uneori letale, inclusiv anemie hemolitică autoimună, trombocitopenie autoimună, anemie aplastică, sindromul Guillain Barré, şi formele sale cronice, poliradiculoneuropatia demielinizantă cronică inflamatorie. De asemenea, s-a observat pozitivarea testului Coombs. A fost raportată boală grefă contra gazdă asociat cu transfuzia (Transfusion Associated Graft Versus Host Disease TAGVHD) letală.

Tulburări metabolice şi de nutriţie: sindromul de liză tumorală cu sfârşit letal a fost raportat în cazuri rare.

Tulburări ale sistemului nervos: hemoragii intracraniene cu sfârşit letal au fost raportate la pacienţii cu trombocitopenie.

Tulburări cardiace: Insuficienţa cardiacă congestivă, cardiomiopatie sau scăderea fracţiei de ejecţie au fost raportate la pacienţii in prealabil trataţi în prealabil cu medicamente potenţial cardiotoxice.

4.9 Supradozaj

Pacienţilor li s-au administrat repetat doze unitare de până la 240 mg de MabCampath. Frecvenţa

evenimentelor adverse de gradul 3 sau 4, cum sunt: febră, hipotensiune arterialăautorizatş anemie, poate fi mai mare la aceşti pacienţi. Nu se cunoaşte nici un antidot specific în cazul MabCampath. Trat men ul

constă în întreruperea administrării MabCampath şi terapie de susţinere.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Un ntineoplastic agents, anticorpi monoclonali, cod ATC: L01XC04

Alemtuzumab este un anticorp monoclonal kappa IgG1 umanizat obţinut prin inginerie genetică,

specific pentru o glicoproteină (CD52) de la suprafaţa celulei limfocitare 21-28 kD, exprimată în

primul rând pe suprafaţa celulelor limfocitare B şi T normale ş mal gne din sângele periferic.

 

este

Alemtuzumab a fost produs prin introducerea a şase secvenţe c re determină complementaritatea

dintr-un anticorp monoclonal de şobolan IgG2a într-o oleculă de imunoglobulină umană IgG1.

mai

 

Alemtuzumab determină liza limfocitelor prin fixarea pe CD52, un antigen nemodulant bine exprimat,

prezent în principal pe suprafaţa tuturor celulelor limfocitare B şi T ca şi pe cea a monocitelor,

timocitelor şi macrofagelor. Anticorpul mediază iza limfocitelor prin reacţia de fixare a

complementului şi citotoxicitate intermedi tă ce ularnudependentă de anticorp. Antigenul a fost găsit în

cantităţi mici (< 5%) în granulocite, dar nu pe eritrocite sau trombocite. Se pare că alemtuzumab nu

dăunează celulelor stem hematopoiet ce sau celulelor precursoare.

 

Pacienţi cu LLC-B cu terapie de pr mă linie

deschisă, randomizat,medicinalco parativ pentru pacienţi cu LLC-B în stadiu I-IV cu terapie de primă linie (care nu au mai fost trataţ anterior) care necesită tratament (Studiul 4). Studiul a demonstrat

Siguranţa şi eficacitatea MabCampath au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază III, cu eticheta

Produsulsuperioritatea MabCampath faţă de clorambucil determinată pe baza parametrului primar intervalul de supravieţuire fă ă progresia bolii (FPP) (vezi Figura 1).

Figura 1: Intervalul de supravieţuire fără progresia bolii în studiul cu terapie de primă linie (pe grupe de tratament)

Probabilitate estimată

Rata de risc: 0,58

Interval de încredere 95%: 0,43; 0,77

Test de rang logaritmic stratificat: p=0,0001

 

Nr. de risc

 

 

 

 

Timpul (luni)

autorizat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

este

 

 

 

Obiectivele secundare au inclus ratele de răspuns complet (RC) şi răspunsul p r total (RC sau răspuns

 

parţial) determinate pe baza criteriilor NCIWG din 1996, durata răspun ului, timpul până la

 

administrarea unui tratament alternativ şi siguranţa în cele două grupe de tratament.

 

 

 

 

 

 

 

mai

 

 

 

 

Prezentare sintetică a populaţiei de pacienţ cu terapie de primă linie

 

 

 

şi rezultatele finale ale studiului

 

 

 

 

 

 

 

 

nu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verificare independentă a ratei şi duratei răspunsului

 

 

 

 

 

MabCampath

 

Clorambucil

Valoarea P

 

 

 

 

 

n=149

 

 

 

n=148

 

 

 

 

Vârsta medie (ani)

medicinal

 

 

 

Nu se aplică

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Boală în stadiul III/IV Rai

33,6%

 

33,1%

Nu se aplică

 

 

Rata răspunsului per total

83,2%

 

55,4%

<0,0001*

 

 

Raspuns complet

 

24,2%

 

2,0%

<0,0001*

 

 

MRD negativ****

 

7,4%

 

0,0%

0,0008*

 

 

Răspuns parţial

 

59,1%

 

53,4%

Nu se aplică

 

 

Produsul

 

 

N=124

 

N=82

Nu se aplică

 

 

Durata ăspuns i **, RC sau

 

 

 

 

RP (Luni)

 

 

 

16,2

 

 

12,7

 

 

 

Valoarea K-M mediană (Interval

(11,5; 23,0)

 

(10,2; 14,3)

 

 

 

de încre ere 95%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Timpul până la un tratament

 

 

23,3

 

 

14,7

0,0001***

 

 

alte nativ (Luni)

 

(20,7; 31,0)

 

(12,6; 16,8)

 

 

 

Valoarea K-M mediană (Interval

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de încredere 95%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Test Pearson chi-square sau Test Exact

 

 

 

 

 

 

 

 

 

**Durata celui mai bun răspuns

***test de rang logarithmic stratificat in funcţie de grupa Rai (Stadiul I-II faţă de III-IV)

****prin flux în 4 culori

Analize citogenetice la pacienţii cu LLC-B trataţi prin terapie de primă linie:

Cercetările recente au recunoscut în mod repetat faptul că profilul citogenetic al LLC-B furnizează date prognostice importante şi poate prevedeea răspunsul la anumite tratamente. În rândul pacienţilor

cu terapie de primă linie (n=282) la care s-au obţinut date citogenetice la referinţă (FISH) în Studiul 4, s-au detectat aberaţii cromozomiale la 82% dintre aceştia, în timp ce cariotipul normal a fost detectat la 18%. Aberaţiile cromozomiale au fost categorizate conform modelului ierarhic Döhner. Dintre pacienţii cu terapie de primă linie, trataţi fie cu MabCampath fie cu clorambucil, au fost 21 de pacienţi cu deleţie 17 p, 54 de pacienţi cu deleţie 11 q, 34 de pacienţi cu trizomie 12, 51 de pacienţi cu cariotip normal şi 67 de pacienţi cu deleţie unică 13q.

ORR a fost superior la pacienţii cu orice deleţie 11q (87% faţă de 29%; p<0,0001) sau deleţie unică 13q (91% faţă de 62%; p=0,0087) trataţi cu MabCampath comparativ cu clorambucil. O tendinţă spre îmbunătăţirea ORR a fost observată la pacienţii cu deleţie 17p trataţi cu MabCampath (64% faţă de 20%, p=0,0805). Remisiunile complete au fost de asemenea superioare la pacienţii cu deleţie unică 13q trataţi cu MabCampath (27% faţă de 0%; p=0,0009). Valoarea mediană FPP fost superio ă la pacienţii cu deleţie unică 13q trataţi cu MabCampath (24,4 faţă de 13,0 luni; p=0,0170 stratific

conform Stadiului Rai). O tendinţă spre ameliorarea FPP a fost observată la pacienţii cu deleţ e 17p,

trizomie 12 şi cariotip normal, care nu a furnizat date semnificative din cauza dimensiunii eduse

eşantionului.

 

 

 

 

autorizat

 

 

 

 

este

 

 

 

mai

 

 

 

nu

 

 

 

medicinal

 

 

 

Produsul

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Evaluarea CMV prin testul PCR:

În cadrul unui studiu randomizat şi controlat pentru pacienţi cu terapie de primă linie (Studiul 4), pacienţii din grupa de tratament cu MabCampath au făcut săptămânal testul CMV prin metoda PCR (reacţie în lanţ a polimerazelor), de la începutul şi până la încheierea tratamentului, şi apoi o dată la 2 săptămâni în primele 2 luni după tratament. În acest studiu, un rezultat pozitiv asimptomatic la testul PCR doar pentru CMV a fost raportat la 77 din 147 (52,4%) pacienţi trataţi cu MabCampath; infecţia simtpomatică cu CMV a fost raportată mai puţin frecvent la 23 din 147 pacienţi trataţi cu MabCampath (16%). În grupa de tratament cu MabCampath 36 din 77 (46,8%) din pacienţii cu rezultat pozitiv asimptomatic la testul PCR pentru CMV au primit terapie antivirală, iar 47 din 77 (61%) din aceşti pacienţi au înterupt tratamentul cu MabCampath. Prezenţa testului PCR CMV pozi iv asimptomatic sau a testului PCR simtpomatic pozitiv pentru infecţia cu CMV pe durata tratamentului cu MabCampath nu a avut in impact cuantificabil asupra intervalului de supravieţuire fără progresia bolii (FPP).

Pacienţi cu LLC-B care au mai fost trataţi anterior:

Stabilirea eficacităţii MabCampath se bazează pe reacţia generală de răspuns ş pe r tele de

supravieţuire. Informaţiile disponibile din trei studii LLC-B necontrolate sunt prezent te pe scurt în

tabelul de mai jos:

 

 

 

 

autorizat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parameterii de eficacitate

Studiul 1

 

Studiul 2

Studiul 3

Numărul de pacienţi

 

 

 

Grupul de diagnostic

 

Pacienţi cu

 

Pacienţi cu

Pacienţi cu

 

 

LLC-B cărora

 

este

LLC-B (plus a

 

 

 

LLC-B care nu

 

 

li s-a

 

au răspuns sau

LLP) care nu

 

 

administrat un

 

au prezentat

au răspuns sau

 

 

agent alchilantmai

recidive după

au prezentat

 

 

şi

au

 

tratamentul cu

recidive după

 

 

răspu

s la

 

chimioterapie

tratamentul cu

 

 

f udarabinnu ă

 

convenţională

fludarabină

Valoarea mediană a vârstei (ani)

 

 

Caracteristicile bolii (%)

 

 

 

 

 

 

Stadiul Rai III/IV

 

 

 

Simptome B

 

 

 

Terapii anterioare (%):

 

 

 

 

 

 

Agenţi alchilanţi

 

 

 

Fludarabină

 

 

 

 

medicinal

 

 

 

 

Numărul regimurilor precedente

3 (2-7)

 

 

3 (1-10)

3 (1-8)

(interval)

 

 

 

 

 

 

Regim iniţial de dozaj

 

Creştere treptată de

Creştere treptată de

Creştere treptată de la

 

 

la 3 la 10, apoi la 30

la 10 la 30 mg

10 la 30 mg

 

 

mg

 

 

 

 

Regim final de dozaj

 

30 mg iv de 3 x

30 mg iv de 3 x

30 mg iv de 3 x

 

 

săptămânal

 

săptămânal

săptămânal

Intervalul de ăspuns global (%)

 

 

(95% Interval de încredere)

 

(23-43)

 

 

(8-33)

(11-47)

Produsul

 

 

 

Răspuns complet

 

 

 

Răspuns parţial

 

 

 

Durata mediană a răspunsului (luni)

 

 

(95% Interval de încredere)

 

(5-8)

 

 

(5-23)

(6-19)

Durata mediană până la răspuns (luni)

 

 

(95% Interval de încredere)

 

(1-2)

 

 

(1-5)

(2-4)

Supravieţuire (luni)

 

 

 

(95% Interval de încredere)

 

(3-5)

 

 

(3-7)

(3-9)

Parameterii de eficacitate

Studiul 1

Studiul 2

Studiul 3

Supravietuire (luni):

 

 

 

(95% Interval de încredere)

 

 

 

Toţi pacienţii

16 (12-22)

26 (12-44)

28 (7-33)

Pacienţii care au răspuns la tratament

33 (26-NA)

44 (28-NA)

36 (19-NA)

NA = neatins

 

 

 

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice au fost caracterizate la pacienţi netrataţi anterior cu MabCampath cu

leucemie limfocitară cronică B (LLC-B) care nu au răspuns la terapii anterioare cu analogi purinici. MabCampath a fost administrat prin perfuzie intravenoasă timp de 2 ore, după schema de dozaje recomandată, începând cu 3 mg şi crescând până la 30 mg, de 3 ori pe săptămână, timp de până la 12 săptămâni. Proprietăţile farmacocinetice ale MabCampath au respectat un model bicompa t mental şi au prezentat o cinetică de eliminare neliniară. După ultima doză de 30 mg, valoarea mediană a volumului de distribuţie la starea de echilibru a fost de 0,15 l/kg (interval: 0,1-0,4 l/kg), evidenţiind faptul că distribuţia a fost în primul rând către lichidul extracelular şi compartimentele plasmatice. Clearance-ul sistemic a scăzut o dată cu administrarea repetată datorită diminuării cle rance-ului

cinetică de gradul zero. În aceste condiţii, timpul de înjumătăţire a fo de 8 ore (interval: 2-32 ore) după prima doză de 30 mg şi de 6 zile (interval: 1-14 zile) după ultima doză de 30 mg. Concentraţiile în platou au fost atinse după aproximativ 6 săptămâni demaiadmin strare. Nu -a observat nici o diferenţă evidentă a proprietăţilor farmacocinetice între bărbaţi ş femei ş n ci un efect al vârstei.

intermediat de receptor (de exemplu pierderea receptorilor CD52 la periferie). Oautorizatd ă cu administrarea repetată şi creşterea consecutivă a concentraţiei plasmatice, viteza deesteeliminare s- apropiat de

5.3Date preclinice de siguranţă

Evaluarea preclinică a alemtuzumab la animale s-nua limitat la maimuţele cynomolgus, din cauza lipsei la speciile inferioare a exprimării antigenului CD52.

doze repetate a fost evidenţiat un uşor efect cumulativ în privinţa diminuării numărului de limfocite faţă de studiile cu doză unică. Diminuarea umărului de limfocite a fost inversată rapid după întreruperea administrării. Neutropen a reversibilă a fost observată după administrarea zilnică intravenoasă sau subcutanată timp e 30 de zile, dar nu după doze unice sau administrare zilnică timp de 14 zile. Rezultatele histopatologice ale mostrelor de măduvă osoasă nu au evidenţiat nici o modificare marcată datorată tratamentului. Dozele unice intravenoase de 10 şi 30 mg/kg au provocat hipotensiune moderată până la severă dependentă de doză însoţită de o tahicardie uşoară.

La aceste specii, cel maimedicinalfrecvent efect al tr t mentului a fost limfocitopenia. În cadrul studiilor cu Fixarea MabCampath pe Fab fost observată la ţesuturile limfoide şi în sistemul de fagocite

Produsulmononucleare. Fixare semnificativă pe Fab a mai fost observată pe tractul reproductiv masculin (epididim, permă, vezicule seminale) şi la nivel cutanat.

Nu există alte constatări în cadrul studiilor de toxicitate de mai sus, care să ofere informaţii relevante pent u uzul clinic.

Nu -au efectuat studii MabCampath pe termen lung sau scurt pe animale, pentru a stabili potenţialul carcinogen şi mutagen.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Edetat disodic

Polisorbat 80

Soluţie de clorura de sodiu tamponată cu fosfat, constând din:

Flaconul nedeschis: 3 ani

Clorură de potasiu

Dihidrogenofosfat de potasiu

Clorură de sodiu

Fosfat de sodiu dibazic

Apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Nu se cunosc incompatibilităţi cu alte medicamente. Totuşi, alte medicamente nu trebuie adăugate perfuziei de MabCampath sau perfuzate simultan prin aceeaşi linie intravenoasă.

6.3 Perioada de valabilitate

Soluţie reconstituită: MabCampath nu conţine conservanti antimicrobieni. M bCautorizatmpath trebuie

utilizat în termen de 8 ore de la diluare. Soluţiile pot fi depozitate la 15°C-30°C s păstrate la rece. este

Acest lucru este acceptabil numai dacă prepararea soluţiei se face în condiţii p rf ct aseptice şi soluţia este protejată de lumină.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2ºC-8ºC) .

mai

 

A nu se congela.

 

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lu ină..

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reco stituit , vezi pct. 6.3.

suspensie şi modificărimedicinalde culoare. Dacă există particule în suspensie sau concentratul este colorat,

6.5

Natura şi conţinutul ambalajului

nu

Flacon din sticlă incoloră tip I, înch s cu un dop de cauciuc, conţinând 1ml concentrat

Mărimea ambalajului : cutie cu 3 fla oane.

 

6.6

Precauţii speciale p ntru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Produsul

 

Conţinutul flaconu ui trebuie verificat înainte de administrare pentru a nu prezenta particule în

flaconul nu treb ie folosit.

MabCampath nu conţine conservanţi antimicrobieni şi de aceea este recomandat ca MabCampath să fie preparat pentru perfuzare intravenoasă prin tehnici aseptice şi soluţia diluată să fie administrată în decurs de 8 ore de la preparare şi să fie protejată de lumină. Cantitatea necesară din conţinutul

flac nului trebuie adăugată la 100 ml de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 5%. Punga trebuie întoarsă uşor pentru a amesteca soluţia. Trebuie luate măsuri de asigurarea a sterilităţii la prepararea soluţiei şi în special în cazul soluţiilor care nu conţin conservanţi antimicrobieni.

Nu trebuie adăugate alte medicamente la soluţia perfuzabilă MabCampath sau perfuzate simultan prin aceeaşi linie intravenoasă (vezi pct. 4.5).

Trebuie luate măsuri de precauţie la prepararea şi manipularea soluţiei de MabCampath. Este recomandată folosirea mănuşilor din latex şi a ochelarilor de protecţie pentru a evita expunerea în cazul spargerii flaconului sau a altor scurgeri accidentale. Femeile gravide sau care încearcă să rămână gravide nu trebuie să manipuleze MabCampath.

Trebuie respectate procedurile adecvate de manipulare şi distrugere. Trebuie distruse prin incinerare orice pierderi prin scurgere sau deşeuri.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Genzyme Europe BV

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Olanda

8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/193/002

 

 

 

 

autorizat

 

 

 

 

 

9.

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 06/07/2001

 

 

este

 

 

 

 

 

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 10/07/2011

 

mai

 

 

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

nu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Informaţii detaliate privind acest medicament su t disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului: http://www.ema.europa.eu

 

 

 

 

Produsul

medicinal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate