Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

MabThera (rituximab) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01XC02

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiMabThera
Cod ATCL01XC02
Substanţărituximab
ProducătorRoche Registration Ltd

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

MabThera 100 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine rituximab 10 mg.

Fiecare flacon conţine rituximab 100 mg.

Rituximab este un anticorp monoclonal himeric uman/şoarece, produs prin inginerie genetică ce reprezintă o imunoglobulină glicozilată, cu regiuni constante de IgG1 uman şi cu secvenţe regionale variabile de lanţuri murine uşoare şi grele. Anticorpul este produs în cultură de suspensie de celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) şi purificat prin cromatografie de afinitate şi schimb de ioni, incluzând procedee specifice de inactivare virală şi îndepărtare.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Lichid limpede, incolor.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

MabThera este utilizată la adulţi pentru următoarele indicaţii:

Limfom non-Hodgkin (LNH)

MabThera este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu limfom folicular stadiul III-IV, netrataţi anterior, în asociere cu chimioterapie.

Terapia de întreţinere cu MabThera este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu limfom folicular, care au răspuns la terapia de inducţie.

Monoterapia cu MabThera este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu limfom folicular stadiul III-IV, chimiorezistent sau care a recidivat de două sau mai multe ori după chimioterapie.

MabThera este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu limfom non-Hodgkin difuz cu celulă mare B, cu marker CD20 pozitiv, în asociere cu chimioterapie CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednisolon).

Leucemie limfocitară cronică (LLC)

MabThera în asociere cu chimioterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu LLC netratată anterior şi cea cu recăderi/refractară. Sunt disponibile numai date limitate de eficacitate şi siguranţă pentru pacienţii trataţi anterior cu anticorpi monoclonali inclusiv MabThera sau pacienţii refractari la tratament anterior cu MabThera plus chimioterapie.

Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1.

Poliartrită reumatoidă

MabThera în asociere cu metotrexat este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu poliartrită reumatoidă activă, severă, care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranţă la alte antireumatice care modifică boala (DMARD) incluzând unul sau mai multe tratamente cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (TNF).

S-a demonstrat că MabThera reduce rata de progresie a afectării articulare, determinată prin metode radiologice, şi îmbunătăţeşte funcţia fizică, atunci când se administrează în asociere cu metotrexat.

Granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică

MabThera, administrat în asociere cu glucocorticoizi, este indicat pentru inducerea remisiunii la pacienţii adulţi cu granulomatoză cu poliangeită (Wegener) (GPA) activă, severă şi poliangeită microscopică (MPA).

4.2Doze şi mod de administrare

MabThera trebuie administrată sub supravegherea atentă a unui profesionist experimentat din domeniul sănătăţii şi într-un spaţiu unde sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare (vezi pct. 4.4).

Premedicaţia constând dintr-un antipiretic şi un antihistaminic, de exemplu paracetamol şi difenhidramină, trebuie întotdeauna administrată înaintea fiecărei perfuzii de MabThera.

La pacienţii cu limfomul non-Hodgkin şi leucemie limfocitară cronică, premedicaţia cu glucocorticoizi trebuie luată în considerare dacă MabThera nu este administrată în asociere cu chimioterapie care conţine glucocorticoizi.

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, premedicaţia cu 100 mg metilprednisolon intravenos trebuie finalizată cu 30 minute înainte de administrarea perfuziei cu MabThera, pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cauzate de perfuzie (IRR).

La pacienţii cu granulomatoză cu poliangeită (Wegener) sau poliangeită microscopică (MPA), înainte de administrarea primei perfuzii de MabThera se recomandă tratament cu metilpredninsolon administrat intravenos timp de 1 până la 3 zile în doză de 1000 mg pe zi (ultima doză de metilpredninsolon poate fi administrată în aceeaşi zi cu prima perfuzie de MabThera). Acest tratament trebuie continuat cu predninsolon administrat oral 1 mg/kg/zi (fără a depăşi 80 mg/zi şi scăzut treptat cât mai rapid posibil pe baza necesităţii clinice), în timpul şi după tratamentul cu Mabthera.

Doze

Este important să se verifice etichetele medicamentelor pentru a fi sigur că se administrează pacientului forma farmaceutică corespunzătoare (forma farmaceutică intravenoasă sau subcutanată), aşa cum a fost prescrisă.

Limfom non-Hodgkin

Limfom folicular non-Hodgkin

Terapie asociată

Doza recomandată de MabThera în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul de inducţie la pacienţii netrataţi anterior sau pacienţi cu limfom folicular refractar/recidivat este: 375 mg/m2 suprafaţă corporală pe ciclu, pentru 8 cicluri.

MabThera trebuie administrată în ziua 1 a fiecărui ciclu de chimioterapie, după administrarea intravenoasă a componentei glucocorticoide a chimioterapiei, dacă este cazul.

Terapie de întreţinere

Limfom folicular netratat anterior

Doza recomandată de MabThera utilizată ca tratament de întreţinere pentru pacienţii cu limfom folicular netratat anterior care au răspuns la tratamentul de inducţie este: 375 mg/m2 suprafaţă corporală o dată la 2 luni (începând la 2 luni după ultima doză a tratamentului de inducţie) până la progresia bolii sau pentru o perioadă de maximum doi ani.

Limfom folicular refractar/recidivat

Doza recomandată de MabThera utilizată ca tratament de întreţinere pentru pacienţii cu limfom folicular refractar/recidivat care au răspuns la tratamentul de inducţie este: 375 mg/m2 suprafaţă corporală o dată la 3 luni (începând la 3 luni după ultima doză a tratamentului de inducţie) până la progresia bolii sau pentru o perioadă de maximum doi ani.

Monoterapie

Limfom folicular refractar/recidivat

Doza recomandată de MabThera în monoterapie utilizată ca tratament de inducţie pentru pacienţii adulţi cu limfom folicular stadiul III–IV, chimiorezistent sau care a recidivat de două sau mai multe ori după chimioterapie este: 375 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată în perfuzie intravenoasă, o dată pe săptămână, timp de patru săptămâni.

Pentru repetarea tratamentului cu MabThera în monoterapie pentru pacienţii care au răspuns la tratamentul anterior cu MabThera în monoterapie pentru limfomul folicular refractar/recidivat, doza recomandată este: 375 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, o dată pe săptămână, timp de patru săptămâni (vezi pct. 5.1).

Limfom non-Hodgkin difuz, cu celulă mare B

MabThera trebuie utilizată în asociere cu chimioterapia CHOP. Doza recomandată este de 375 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată în ziua 1 a fiecărui ciclu de chimioterapie pentru 8 cicluri, după administrarea perfuziei intravenoase a componentei glucocorticoide a CHOP. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea MabThera în asociere cu alte tipuri de chimioterapie în limfomul non-Hodgkin difuz, cu celulă mare B.

Ajustarea dozei în timpul tratamentului

Nu sunt recomandate reduceri ale dozei de MabThera. Atunci când MabThera se administrează în asociere cu chimioterapie, trebuie aplicată schema standard de reduceri a dozei pentru medicamentele chimioterapice.

Leucemie limfocitară cronică

Pentru reducerea riscului sindromului de liză tumorală la pacienţii cu LLC, este recomandată profilaxia cu hidratare corespunzătoare şi administrarea de uricostatice începând cu 48 de ore înainte de iniţierea tratamentului. Pentru pacienţii cu LLC, având numărul de limfocite > 25 x 109/l, este recomandat să se administreze 100 mg prednison/prednisolon intravenos puţin înaintea perfuziei cu MabThera pentru a scădea rata şi severitatea reacţiilor acute datorate perfuziei şi/sau sindromului de eliberare de citokine.

Doza recomandată de MabThera în asociere cu chimioterapie pentru pacienţi netrataţi anterior şi cei cu recăderi/refractari la tratament este de 375 mg/m2 suprafaţă corporală administrată în ziua 0 a primului ciclu de tratament urmată de o doză de 500 mg/m2 suprafaţă corporală administrată în ziua 1 a fiecărui ciclu ulterior, pentru 6 cicluri în total. Chimioterapia trebuie administrată după perfuzia cu MabThera.

Poliartrită reumatoidă

Pacienţii trataţi cu MabThera trebuie să primească un card de atenţionare a pacientului la fiecare perfuzie.

O serie de tratament cu MabThera constă în două perfuzii intravenoase de 1000 mg. Doza recomandată de MabThera este de 1000 mg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de a doua perfuzie intravenoasă de 1000 mg, după două săptămâni.

La 24 de săptămâni de la seria de tratament anterioară trebuie evaluat necesarul unor serii ulterioare. Repetarea tratamentului trebuie efectuată la acel moment dacă activitatea reziduală a bolii persistă, altfel repetarea tratamentului trebuie întârziată până când reapare activitatea bolii.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, în general, în decurs de 16-24 săptămâni de la cura iniţială de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată cu grijă la pacienţii care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic în această perioadă.

Granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică

Pacienţii trataţi cu MabThera trebuie să primească cardul de atenţionare al pacientului la fiecare perfuzie.

Doza recomandată de MabThera pentru inducerea tratamentului de remisiune a granulomatozei cu poliangeită şi al poliangeitei microscopice este de 375 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă o dată pe săptămână, timp de 4 săptămâni (în total patru perfuzii).

La pacienţii cu granulomatoză cu poliangeită sau poliangeită microscopică se recomandă profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis jiroveci (PCP) în timpul şi după tratamentul cu MabThera, după cum este cazul.

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea MabThera la copiii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară vreo ajustare a dozei la pacienţii vârstnici (vârsta > 65 ani).

Mod de administrare

Soluţia preparată de MabThera trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă pe o linie venoasă specifică. Nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus.

Pacienţii vor fi monitorizaţi cu atenţie pentru a se depista instalarea sindromului de eliberare de citokine (vezi pct. 4.4). În cazul pacienţilor care prezintă manifestări ale unor reacţii severe, în special dispnee severă, bronhospasm sau hipoxie, perfuzia trebuie întreruptă imediat. Pacienţii cu limfom non- Hodgkin trebuie apoi evaluaţi pentru depistarea dovezilor de sindrom de liză tumorală, incluzând teste de laborator adecvate şi radiografii toracice pentru a se verifica existenţa unei infiltrări pulmonare. În cazul tuturor pacienţilor, perfuzia nu va fi reluată până la remisiunea completă a tuturor simptomelor şi normalizarea valorilor testelor de laborator şi rezultatelor radiografiei. În această etapă, perfuzia poate fi reluată cu cel mult jumătate din viteza anterioară. În cazul în care se manifestă aceleaşi reacţii adverse grave, se va lua în considerare întreruperea tratamentului, pe baza evaluării individuale.

Reacţiile uşoare şi moderate la perfuzie (IRR) (pct. 4.8) răspund, în general, la reducerea vitezei de perfuzie. Viteza de perfuzie poate fi crescută după ameliorarea simptomelor.

Prima perfuzie

Viteza de perfuzie iniţială recomandată este de 50 mg/oră; după primele 30 minute, aceasta poate fi crescută treptat cu câte 50 mg/oră, la intervale de 30 minute, până la maximum 400 mg/oră.

Perfuziile ulterioare

Toate indicaţiile

Dozele ulterioare de MabThera pot fi perfuzate iniţial cu o viteză de 100 mg/oră şi crescute apoi cu câte 100 mg/oră, la intervale de 30 minute, până la maximum 400 mg/oră.

Doar poliartrită reumatoidă

Schemă de perfuzare alternativă, ulterioară, mai rapidă:

Dacă pacienţii nu au avut o reacţie gravă datorată perfuziei cu prima pefuzie sau următoarele perfuzii la o doză de 1000 mg MabThera administrate conform schemei standard de perfuzare, poate fi administrată o perfuzie mai rapidă pentru a doua pefuzie sau următoarele perfuzii folosind aceeaşi concentraţie ca în perfuziile anterioare (4 mg/ml la un volum de 250 ml). Începeţi cu o rată de 250 mg/oră în primele 30 minute şi apoi 600 mg/oră în următoarele 90 minute. Dacă este tolerată o perfuzare mai rapidă, această schemă de perfuzare poate fi utilizată la administrarea perfuziilor ulterioare.

Pacienţilor care suferă de boli cardiovasculare semnificative din punct de vedere clinic, inclusiv aritmii sau care au avut reacţii anterioare grave datorate perfuziei la orice terapie biologică prealabilă sau la rituximab, nu trebuie să li se administreze perfuzia mai rapidă.

4.3Contraindicaţii

Contraindicaţii pentru utilizarea în limfomul non-Hodgkin şi leucemia limfocitară cronică

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la proteinele murine, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infecţii severe, active (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu statusul imunitar sever afectat.

Contraindicaţii pentru utilizarea în poliartrita reumatoidă, granulomatoza cu poliangeită şi poliangeita microscopică

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la proteinele murine, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infecţii severe, active (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu statusul imunitar sever afectat.

Insuficienţă cardiacă severă (clasa IV New York Heart Association) sau boală cardiacă necontrolată, severă (vezi pct. 4.4 pentru informaţii privind alte boli cardiovasculare).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială şi seria de fabricaţie a medicamentului administrat trebuie să fie înregistrate (sau menţionate) în mod clar în fişa pacientului.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă

Toţi pacienţii trataţi cu MabThera pentru poliartrită reumatoidă, granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microspcopică trebuie să primească un card de atenţionare a pacientului la fiecare perfuzie. Cardul de atenţionare conţine informaţii importante de siguranţă pentru pacienţi privind riscul potenţial crescut de infecţii, inclusiv leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP).

Au fost raportate cazuri foarte rare de LPM letală ca urmare a utilizării MabThera. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi la intervale regulate pentru orice simptom neurologic nou sau agravat sau semne care pot fi sugestive pentru LMP. Dacă este suspectată o LMP, doza ulterioară nu trebuie administrată până când LMP este exclusă. Medicul trebuie să evalueze pacientul pentru a determina dacă simptomele sunt sugestive pentru disfuncţia neurologică şi dacă sunt, trebuie văzut dacă aceste simptome sunt posibil sugestive pentru LMP. Efectuarea unui consult de către un neurolog trebuie considerată ca fiind indicată clinic.

Dacă există orice îndoială, trebuie luate în considerare noi evaluări, inclusiv investigare RMN preferabil cu contrast, testarea lichidului cefalorahidian (LCR) pentru ADN-ul virusului JC şi evaluări neurologice repetate.

Medicul trebuie să fie atent în special la simptomele sugestive pentru LMP pe care pacientul ar putea să nu le observe (de exemplu simptome cognitive, neurologice sau psihice). Pacienţii trebuie, de asemenea, sfătuiţi să îşi informeze despre tratamentul lor partenerii sau persoanele care îi îngrijesc, întrucât aceştia pot observa simptome de care pacientul nu este conştient.

Dacă un pacient manifestă LMP, tratamentul cu MabThera trebuie întrerupt permanent.

După reechilibrarea imunitară la pacienţii imunocompromişi cu LMP, a fost observată o stabilizare sau îmbunătăţirea stării pacienţilor. Rămâne necunoscut dacă descoperirea precoce a LMP sau suspendarea terapiei de MabThera poate duce la stabilizare similară sau rezultat îmbunătăţit.

Limfom non-Hodgkin şi leucemie limfocitară cronică

Reacţii cauzate de perfuzie

Tratamentul cu MabThera este asociat cu apariţia de reacţii legate de administrare/perfuzie care pot fi legate de eliberarea de citokine şi/sau alţi mediatori chimici. Este posibil ca sindromul de eliberare de citokine să nu poată fi deosebit din punct de vedere clinic de reacţiile de hipersensibilitate acută.

Acest grup de reacţii care include sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală şi reacţii anafilactice şi de hipersensibilitate, este descris mai jos. Acestea nu sunt legate în mod specific de calea de administrare a MabThera şi pot fi observate la ambele forme farmaceutice.

În perioada ulterioară punerii pe piaţă a formei farmaceutice cu administrare intravenoasă a MabThera, au fost raportate reacţii severe legate de perfuzie cu evoluţie letală, cu un interval de debut variind de la 30 minute la 2 ore de la începerea primei perfuzii de MabThera administrat intravenos. Ele au fost caracterizate de evenimente pulmonare şi în unele cazuri, au inclus liză tumorală rapidă şi caracteristici ale sindromului de liză tumorală, la care se adaugă febră, frisoane, rigiditate, hipotensiune arterială, urticarie, angioedem şi alte simptome (vezi pct. 4.8).

Sindromul sever de eliberare de citokine se caracterizează prin dispnee marcată, adesea însoţită de bronhospasm şi hipoxie la care se adaugă febră, frisoane, rigiditate, urticarie şi angioedem. Acest sindrom poate fi asociat cu unele caracteristici ale sindromului de liză tumorală ca de exemplu

hiperuricemie, hiperkaliemie, hipocalcemie, hiperfosfatemie, insuficienţă renală acută, creşterea lactat dehidrogenazei (LDH) şi poate fi asociat cu insuficienţă respiratorie acută şi deces. Insuficienţa respiratorie acută poate fi însoţită de evenimente precum infiltraţia interstiţială pulmonară sau edem, vizibile la radiografia toracică. Acest sindrom se manifestă adesea în interval de una sau două ore de la începerea primei perfuzii. Pacienţii cu insuficienţă respiratorie în antecedente sau cei cu infiltraţie tumorală pulmonară pot prezenta un risc crescut şi trebuie trataţi cu o atenţie deosebită. În cazul pacienţilor care dezvoltă un sindrom sever de eliberare de citokine, se va întrerupe imediat perfuzia (vezi pct. 4.2) şi se va administra un tratament simptomatic intensiv. Dat fiind faptul că ameliorarea iniţială a simptomelor clinice poate fi urmată de o deteriorare, pacienţii trebuie atent monitorizaţi până când sindromul de liză tumorală şi infiltrarea pulmonară se vor stabiliza sau vor dispărea. Tratamentul ulterior al pacienţilor după remisiunea completă a semnelor şi simptomelor a avut rareori ca rezultat repetarea sindromului sever de eliberare de citokine.

Pacienţii cu o încărcătură tumorală mare sau cu un număr mare de celule maligne circulante (≥ 25 109/l), cum sunt pacienţii cu LLC, care în mod special prezintă un risc mai mare de manifestare a unui sindrom sever de eliberare de citokine, trebuie să fie trataţi cu maximă prudenţă. Aceşti pacienţi trebuie să fie monitorizaţi foarte atent pe tot parcursul primei perfuzii. La aceşti pacienţi se va avea în vedere utilizarea unei viteze reduse a perfuziei la prima administrare sau o împărţire a dozei pe durata a două zile în timpul primului ciclu şi pentru orice cicluri ulterioare dacă numărul de limfocite este încă > 25 x 109/l.

La 77% dintre pacienţii trataţi cu MabThera au fost observate reacţii adverse legate de administrarea perfuziei de toate tipurile (inclusiv sindromul de eliberare de citokine însoţit de hipotensiune arterială şi bronhospasm la 10% dintre pacienţi) vezi pct. 4.8. Aceste simptome sunt în general reversibile ca urmare a întreruperii perfuziei cu MabThera şi administrării unui antipiretic, a unui antihistaminic şi ocazional, a oxigenului, a unei soluţii saline administrate intravenos sau a unor bronhodilatatoare şi glucocorticoizi, dacă este necesar. Pentru reacţiile severe se vor consulta datele de mai sus referitoare la sindromul de eliberare de citokine.

Au fost raportate reacţii anafilactice şi alte reacţii de hipersensibilitate, ca urmare a administrării intravenoase de proteine. Spre deosebire de sindromul de eliberare de citokine, reacţiile de hipersensibilitate apar, de obicei, la câteva minute de la debutul perfuziei. Medicaţia pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrină (adrenalină), antihistaminice şi glucocorticoizi, trebuie să se afle la îndemâna medicului pentru a fi utilizată imediat în cazul apariţiei unei reacţii alergice în timpul administrării MabThera. Manifestările clinice ale anafilaxiei pot fi similare celor ale sindromului de eliberare de citokine (descris mai sus). Reacţiile atribuite hipersensibilităţii au fost constatate mai rar decât cele atribuite eliberării de citokine.

Reacţii suplimentare raportate în unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaţie atrială, edem pulmonar şi trombocitopenie acută reversibilă.

Întrucât în decursul administrării MabThera poate să apară hipotensiune arterială, se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu antihipertensive cu 12 ore înainte de începerea administrării medicamentului.

Tulburări cardiace

La pacienţii trataţi cu MabThera au fost semnalate episoade de angină pectorală, aritmii cardiace cum sunt flutterul atrial şi fibrilaţia atrială, insuficienţă cardiacă şi/sau infarct miocardic. De aceea, pacienţii cu antecedente de boli cardiace şi/sau chimioterapie cardiotoxică trebuie atent monitorizaţi.

Toxicitate hematologică

Deşi MabThera în monoterapie nu are potenţial mielosupresiv, se va acorda o atenţie deosebită atunci când se preconizează administrarea tratamentului unor pacienţi la care numărul neutrofilelor este

< 1,5 x 109/l şi/sau numărul trombocitelor este < 75 x 109/l, întrucât experienţa clinică referitoare la această categorie de pacienţi este limitată. MabThera a fost utilizată pentru tratamentul a 21 pacienţi care au fost supuşi transplantului autolog de măduvă osoasă şi la alte grupuri de risc cu funcţie medulară presupus redusă, fără a se constata mielotoxicitate.

În timpul terapiei cu MabThera trebuie să se monitorizeze regulat hemograma completă, inclusiv verificarea numărului neutrofilelor şi trombocitelor.

Infecţii

În timpul tratamentului cu MabThera se pot produce infecţii serioase, inclusiv letale (vezi pct. 4.8). MabThera nu trebuie administrată la pacienţii cu o infecţie activă, severă (de exemplu tuberculoză, sepsis şi infecţii oportuniste, vezi pct. 4.3).

Medicii trebuie să fie precauţi la iniţierea tratamentului cu MabThera la pacienţii cu antecedente de infecţii cronice sau recurente sau cu afecţiuni asociate care pot predispune ulterior pacienţii la infecţii grave (vezi pct. 4.8).

La subiecţii aflaţi în tratament cu medicamentul MabThera, s-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B, inclusiv hepatită fulminantă finalizată cu deces. Totodată, majoritatea subiecţilor erau expuşi şi la chimioterapie citotoxică. Informaţii limitate provenite dintr-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu LLC refractară/cu recăderi sugerează că tratamentul cu MabThera poate avea drept efect şi înrăutăţirea rezultatului infecţiilor primare cu virusul hepatitei B. Înainte de inițierea tratamentului cu medicamentul MabThera, toţi pacienţii trebuie supuşi testelor de depistare a virusului hepatitei B (VHB), dintre care cel puţin statusul AgHBs şi statusul Ac anti-HBc. Acestea se pot completa cu teste corespunzătoare altor markeri conform ghidurilor locale. Pacienţii cu forma activă a hepatitei B nu trebuie trataţi cu medicamentul MabThera. Pacienţii la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (AgHBs sau Ac anti-HBc) trebuie consultaţi de către specialişti în boli hepatice înainte de a începe tratamentul şi trebuie să fie monitorizaţi şi controlaţi conform standardelor medicale locale pentru a preveni reactivarea hepatitei B.

Au fost raportate cazuri foarte rare de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) în timpul utilizării după punerea pe piaţă a MabThera în LNH şi LLC (vezi pct. 4.8). Majoritatea pacienţilor au primit MabThera în asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de celule stem.

Imunizări

Siguranţa imunizării cu vaccinuri virale vii atenuate după tratamentul cu MabThera nu a fost studiată pentru pacienţii cu LNH şi LLC, de aceea vaccinurile virale vii nu sunt recomandate. Pacienţii trataţi cu MabThera pot primi vaccinuri inactivate. Totuşi, cu vaccinurile inactivate, ratele de răspuns pot fi scăzute. Într-un studiu nerandomizat, pacienţii cu LNH cu grad scăzut cu recădere care au primit MabThera în monoterapie când au fost comparaţi cu grupurile de control cu voluntari sănătoşi netrataţi, au avut o rată de răspuns mai scăzută la vaccinarea rapel antitetanic (16% vs. 81%) şi la neoantigenul Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 76% la o determinare de > 2 ori mai mare a titrului de anticorpi). Pentru pacienţii cu LLC sunt presupuse rezultate similare luând în considerare asemănările dintre cele două afecţiuni, dar aceasta nu a fost investigată în studii clinice.

Media titrurilor de anticorpi împotriva unui grup de antigene (Streptococcus pneumoniae, virus gripal A, parotidită epidemică, rubeolă, varicelă) înainte de tratament s-a menţinut pentru o perioadă de cel puţin 6 luni după tratamentul cu MabThera.

Afecţiuni cutanate

Au fost raportate afecţiuni cutanate severe, cum sunt necroliza epidermică toxică (sindromul Lyell) şi sindromul Stevens-Johnson, unele cu evoluţie letală (vezi pct.4.8). În cazul în care apare un astfel de eveniment, suspectat a fi asociat cu administrarea MabThera, tratamentul trebuie întrerupt permanent.

Poliartrită reumatoidă, granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică

Populaţia cu poliartrită reumatoidă care nu a fost tratată cu metotrexat (MTX)

La pacienţii care nu au fost trataţi cu MTX nu este recomandată administrarea de MabThera deoarece nu a fost stabilită o relaţie beneficiu-risc favorabilă.

Reacţii cauzate de perfuzie

Tratamentul cu MabThera este asociat cu reacţii cauzate de perfuzie (IRR), ce pot fi asociate cu eliberarea de citokine şi/sau alţi mediatori chimici. Premedicaţia constând dintr-un analgezic/antipiretic şi un antihistaminic trebuie întotdeauna administrată înaintea fiecărei perfuzii de MabThera. În poliartrita reumatoidă, premedicaţia cu glucocorticoizi trebuie, de asemenea, administrată înaintea fiecărei perfuzii de MabThera pentru a reduce frecvenţa şi severitatea IRR (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.8).

După punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate la pacienţi cu poliartrită reumatoidă IRR severe, finalizate cu deces. În poliartrita reumatoidă, majoritatea evenimentelor cauzate de perfuzie raportate în studiile clinice au fost de severitate uşoară până la moderată. Cele mai frecvente simptome au fost reacţiile alergice cum ar fi cefalee, prurit, iritaţie faringiană, hiperemie facială, erupţie cutanată, urticarie, hipertensiune şi pirexie. În general, proporţia pacienţilor care au prezentat orice reacţie determinată de perfuzie a fost mai mare după prima perfuzie decât după următoarea perfuzie a oricărei serii de tratament. Incidenţa IRR a scăzut cu următoarele serii de tratament (vezi pct. 4.8). Reacţiile raportate au fost, de obicei, reversibile la reducerea vitezei de perfuzare sau a întreruperii perfuziei de MabThera şi administrarea unui antipiretic, a unui antihistaminic şi ocazional, a oxigenului, a unei soluţii saline administrată intravenos sau a unor bronhodilatatoare şi glucocorticoizi, dacă este necesar. Pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente şi cei care au prezentat anterior reacţii adverse cardiopulmonare trebuie atent monitorizaţi. În funcţie de severitatea IRR şi de măsurile ce trebuie luate, tratamentul cu MabThera trebuie întrerupt temporar sau permanent. În cele mai multe cazuri, perfuzia poate fi reluată cu o viteză redusă cu 50% (de exemplu, de la 100 mg/oră la 50 mg/oră), după remiterea completă a simptomelor.

Medicaţia pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrină (adrenalină), antihistaminice şi glucocorticoizi, trebuie să fie la îndemâna medicului pentru a fi utilizată imediat în cazul unor asemenea manifestări, în timpul administrării MabThera.

Nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării MabThera la pacienţii cu insuficienţă cardiacă moderată (NYHA, clasa III) sau boală cardiovasculară necontrolată, severă. La pacienţii trataţi cu MabThera s-a observat că afecţiunile cardiace ischemice preexistente devin simptomatice, cum ar fi angina pectorală şi, de asemenea, s-au observat fibrilaţie atrială şi flutter. Ca urmare, la pacienţii cu antecedente cardiace cunoscute şi la cei care au prezentat anterior reacţii adverse cardiopulmonare, riscul complicaţiilor cardiovasculare ca urmare a reacţiilor cauzate de perfuzie trebuie luat în considerare înaintea iniţierii tratamentului cu MabThera şi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul administrării. Deoarece hipotensiunea poate apărea în timpul perfuziei cu MabThera, trebuie luată în considerare întreruperea medicaţiei antihipertensive cu 12 ore înaintea perfuziei cu MabThera.

IRR la pacienţii cu granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică au fost similare cu cele observate în studiile clinice la pacienţii cu poliartrită reumatoidă (vezi pct. 4.8).

Tulburări cardiace

La pacienţii trataţi cu MabThera au fost semnalate episoade de angină pectorală, aritmii cardiace cum sunt flutterul atrial şi fibrilaţia atrială, insuficienţă cardiacă şi/sau infarct miocardic. De aceea, pacienţii cu antecedente de boli cardiace trebuie atent monitorizaţi (vezi Reacţii cauzate de perfuzie, de mai sus).

Infecţii

Pe baza mecanismului de acţiune al MabThera şi cunoscând faptul că celulele B joacă un rol important în menţinerea unui răspuns imun normal, pacienţii prezintă un risc crescut de infecţii după tratamentul cu MabThera (vezi pct.5.1). În timpul tratamentului cu MabThera pot apărea infecţii grave, inclusiv letale (vezi pct. 4.8). MabThera nu se administrează la pacienţii cu infecţii severe, active (de exemplu tuberculoză, infecţii oportuniste şi sepsis, vezi pct. 4.3) sau la pacienţii sever imunocompromişi (de exemplu, în cazurile în care valorile CD4 sau CD8 sunt foarte scăzute). Medicii trebuie să fie precauţi la iniţierea tratamentului cu MabThera la pacienţii cu antecedente de infecţii cronice sau recurente sau cu afecţiuni asociate care pot predispune ulterior pacienţii la infecţii grave, de exemplu, hipogamaglobulinemia (vezi pct. 4.8). Se recomandă determinarea valorilor imunoglobulinelor

înaintea iniţierii tratamentului cu MabThera.

Pacienţii care raportează semne şi simptome de infecţie după terapia cu MabThera trebuie evaluaţi cu promptitudine şi trataţi corespunzător. Înaintea administrării unei cure ulterioare de MabThera, pacienţii trebuie reevaluaţi pentru identificarea oricărui risc potenţial de infecţii.

Au fost raportate cazuri foarte rare de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) letală ca urmare a utilizării MabThera pentru tratamentul poliartritei reumatoide şi afecţiunilor autoimune, incluzând lupusul eritematos sistemic (LES) şi vasculita.

Infecţii cu hepatita B

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică cărora li se administrează MabThera au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, incluzând cazuri cu rezultat letal.

Înainte de iniţierea tratamentului cu medicamentul MabThera, toţi pacienţii trebuie supuşi testelor de depistare a virusului hepatitei B (VHB), dintre care cel puţin statusul AgHBs şi statusul Ac anti-HBc. Acestea se pot completa cu teste corespunzătoare altor markeri conform ghidurilor locale. Pacienţii cu forma activă a hepatitei B nu trebuie trataţi cu medicamentul MabThera. Pacienţii la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (AgHBs sau Ac anti-HBc) trebuie consultaţi de către specialişti în boli hepatice înainte de a începe tratamentul şi trebuie să fie monitorizaţi şi controlaţi conform standardelor medicale locale pentru a preveni reactivarea hepatitei B.

Neutropenie cu debut întârziat

Înaintea fiecărei serii de tratament cu MabThera, în mod regulat până la 6 luni după întreruperea tratamentului şi la apariţia semnelor sau simptomelor de infecţie, trebuie măsurate valorile neutrofilelor din sânge (vezi pct. 4.8).

Afecţiuni cutanate

Au fost raportate afecţiuni cutanate severe, cum sunt necroliza epidermică toxică (sindromul Lyell) şi sindromul Stevens-Johnson, unele cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). În cazul în care apare un astfel de eveniment, suspectat a fi asociat cu administrarea MabThera, tratamentul trebuie întrerupt permanent.

Imunizare

Înainte de tratamentul cu MabThera, medicii trebuie să reevalueze statusul vaccinării pacienţilor şi să urmeze ghidurile curente de imunizare. Vaccinarea trebuie încheiată cu cel puţin 4 săptămâni înainte de prima administrare de MabThera.

Siguranţa imunizării cu vaccinuri virale vii atenuate după tratamentul cu MabThera nu a fost studiată. De aceea, vaccinarea cu vaccinuri virale vii atenuate nu este recomandată în timpul terapiei cu MabThera sau în timpul depleţiei de celule B periferice.

Pacienţii trataţi cu MabThera pot primi vaccinuri inactive. Totuşi, ratele de răspuns cu vaccinuri inactive pot fi scăzute. Într-un studiu clinic randomizat, pacienţii cu poliartrită reumatoidă trataţi cu MabThera şi metotrexat au avut rate de răspuns comparabile la rapelul antitetanic (39% vs. 42%), rate scăzute la vaccinul pneumococic polizaharidic (43% vs. 82% la cel puţin 2 serotipuri de anticorpi pneumococici) şi neoantigenul KLH (47% vs. 93%), administrate la 6 luni după tratamentul cu MabThera, comparativ cu pacienţii care au primit numai metotrexat. Dacă sunt necesare vaccinuri inactive în timpul terapiei cu MabThera, acestea trebuie finalizate cu cel puţin 4 săptămâni înainte de începerea următoarei cure de MabThera.

În experienţa globală de tratament repetat cu MabThera pe durata unui an în poliartrita reumatoidă, proporţiile de pacienţi cu titruri pozitive de anticorpi împotriva S. pneumoniae, gripei, rubeolei, varicelei şi tetanosului toxoid au fost în general similare cu proporţiile la momentul iniţial.

Utilizarea concomitentă/secvenţială a altor DMARD în poliartrita reumatoidă

Utilizarea concomitentă de MabThera şi medicaţii antireumatice, altele decât cele specificate în indicaţiile şi dozele pentru poliartrita reumatoidă, nu este recomandată.

Nu există date suficiente din studiile clinice pentru o evaluare completă a siguranţei utilizării secvenţiale a altor DMARD (inclusiv inhibitori TNF) după terapia cu MabThera (vezi pct. 4.5). Datele disponibile indică faptul că rata infecţiilor relevante clinic este neschimbată când aceste terapii sunt utilizate la pacienţii trataţi anterior cu MabThera, totuşi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea semnelor de infecţie, dacă se administrează agenţi biologici şi/sau DMARD după terapia cu MabThera.

Malignitate

Imunomodulatoarele pot creşte riscul de malignitate. Pe baza experienţei limitate cu MabThera în poliartrita reumatoidă (vezi pct. 4.8), datele actuale nu par să sugereze un risc crescut de malignitate. Cu toate acestea, în acest moment nu poate fi exclus riscul dezvoltării tumorilor solide.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

În prezent, există date limitate referitoare la posibile interacţiuni medicamentoase ale MabThera.

La pacienţii cu LLC, administrarea concomitentă cu MabThera nu pare a avea efect asupra farmacocineticii fludarabinei sau ciclofosfamidei. În plus, nu a existat niciun efect aparent al fludarabinei şi ciclofosfamidei asupra farmacocineticii MabThera.

Administrarea concomitentă cu metotrexat nu are efect asupra farmacocineticii MabThera la pacienţii cu poliartrită reumatoidă.

Pacienţii cu titruri de anticorpi umani anti-şoarece sau anticorpi umani antihimer (HAMA/HACA) pot dezvolta reacţii alergice sau de hipersensibilitate atunci când li se administrează alţi anticorpi monoclonali pentru diagnostic sau tratament.

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, 283 pacienţi au primit ulterior terapie cu un DMARD biologic după terapia cu MabThera. La aceşti pacienţi rata infecţiilor clinic relevante în timpul terapiei cu MabThera a fost de 6,01 din 100 pacienţi pe an, comparativ cu 4,97 din 100 pacienţi pe an după terapia cu un DMARD biologic.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Contracepţia la bărbaţi şi femei

Datorită timpului mare de retenţie a rituximab la pacienţii cu depleţie a celulelor B, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de 12 luni după tratamentul cu MabThera.

Sarcina

Este cunoscut faptul că imunoglobulinele IgG traversează bariera feto-placentară.

Numărul de celule B la nou-născuţii umani, după expunerea maternă la MabThera, nu a fost analizat în studiile clinice. Deşi nu există date adecvate şi bine controlate din studii la femei gravide, totuşi, au fost raportate depleţia tranzitorie a celulelor B şi limfocitopenie la unii sugari ai căror mame au fost expuse la MabThera în timpul sarcinii. Efecte similare au fost observate în studiile la animale (vezi pct.5.3). Din aceste motive, MabThera nu trebuie administrată femeilor gravide decât dacă beneficiile posibile justifică riscul potenţial.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă rituximab este excretat în laptele matern. Totuşi, dat fiind faptul că IgG matern se excretează în lapte şi rituximab a fost detectat în laptele maimuţelor care alăptează, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu MabThera şi timp de 12 luni după încheierea tratamentului cu MabThera.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au relevat efecte negative ale rituximab asupra organelor de reproducere.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele MabThera asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, deşi activitatea farmacologică şi reacţiile adverse constatate până în prezent sugerează faptul că MabThera nu ar avea vreo influenţă sau ar avea o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Experienţa din limfomul non-Hodgkin şi leucemia limfocitară cronică

Rezumatul profilului de siguranță

Profilul general de siguranţă pentru MabThera în limfomul non-Hodgkin şi leucemia limfocitară cronică se bazează pe datele pacienţilor din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă. Aceşti pacienţi au fost trataţi fie cu MabThera în monoterapie (ca terapie de inducţie sau terapie de întreţinere după terapia de inducţie) sau în asociere cu chimioterapie.

Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) observate la pacienţii trataţi cu MabThera au fost IRR care au apărut la majoritatea pacienţilor în timpul primei perfuzii. Incidenţa simptomelor cauzate de perfuzie scade substanţial cu perfuziile ulterioare şi este mai mică de 1% după opt doze de MabThera.

În timpul studiilor clinice, evenimentele infecţioase (predominant bacteriene şi virale) au apărut la aproximativ 30-55% dintre pacienţii cu LNH şi la 30-50% dintre pacienţi cu LLC.

Cele mai frecvent raportate sau observate reacţii adverse grave au fost:

IRR (incluzând sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală), vezi pct. 4.4.

Infecţiile, vezi pct. 4.4.

Evenimentele cardiovasculare, vezi pct. 4.4.

Alte RA grave raportate au inclus reactivarea hepatitei B şi LMP (vezi pct. 4.4).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Frecvenţele RA raportate la MabThera în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie sunt listate în Tabelul 1. În cadrul oricărui grup de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100), rare ( 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare

(< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

RA identificate numai în timpul perioadei ulterioare punerii pe piaţă şi pentru care frecvenţa nu a putut fi estimată sunt enumerate sub “cu frecvenţă necunoscută”.

Tabel 1

RA raportate în studiile clinice sau în timpul perioadei ulterioare punerii pe piaţă la

 

pacienţii cu LNH şi LLC trataţi cu MabThera în monoterapie/întreţinere sau în

 

 

asociere cu chimioterapie

 

 

 

 

 

Aparate, sisteme

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

 

Frecvenţă

şi organe

 

frecvente

 

frecvente

 

 

 

necunoscută

Infecţii şi infestări

infecţii

sepsis,

 

infecţii virale

LPM

 

 

 

 

bacteriene,

+pneumonie,

 

grave2

 

 

 

 

 

infecţii virale,

+infecţie febrilă,

 

Pneumocystis

 

 

 

 

 

+bronşite

+herpes zoster,

 

jirovecii

 

 

 

 

 

 

+infecţii ale

 

 

 

 

 

 

 

 

tractului

 

 

 

 

 

 

 

 

respirator,

 

 

 

 

 

 

 

 

infecţii fungice,

 

 

 

 

 

 

 

 

infecţii de

 

 

 

 

 

 

 

 

etiologie

 

 

 

 

 

 

 

 

necunoscută,

 

 

 

 

 

 

 

 

+bronşite acute,

 

 

 

 

 

 

 

 

+sinuzite,

 

 

 

 

 

 

 

 

hepatită B1

 

 

 

 

 

Tulburări

 

neutropenie,

anemie,

tulburări de

 

creşterea

 

neutropenie

hematologice şi

leucopenie,

+pancitopenie,

coagulare,

 

tranzitorie a

 

tardivă3

limfatice

 

+neutropenie

+granulocitopenie

anemie aplastică,

 

valorilor serice

 

 

 

 

febrilă,

 

anemie

 

de IgM3

 

 

 

 

+trombocitopenie

 

hemolitică,

 

 

 

 

 

 

 

 

limfadenopatie

 

 

 

 

Tulburări ale

reacţii datorate

hipersensibilitate

 

anafilaxie

sindrom de liză

 

trombocitopenie

sistemului

 

perfuziei4,

 

 

 

tumorală,

 

reversibilă

imunitar

 

angioedem

 

 

 

sindrom de

 

acută asociată

 

 

 

 

 

 

eliberare de

 

perfuziei4

 

 

 

 

 

 

citokine4, boala

 

 

 

 

 

 

 

 

serului

 

 

Tulburări

 

 

hiperglicemie,

 

 

 

 

 

metabolice şi de

 

scădere în

 

 

 

 

 

nutriţie

 

 

greutate, edem

 

 

 

 

 

 

 

 

periferic, edem

 

 

 

 

 

 

 

 

facial, creşterea

 

 

 

 

 

 

 

 

valorilor LDH,

 

 

 

 

 

 

 

 

hipocalcemie

 

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

depresie,

 

 

 

 

 

 

 

 

nervozitate

 

 

 

 

Tulburări ale

 

parestezie,

tulburări ale

 

neuropatie

 

neuropatie

sistemului nervos

 

hipoestezie,

gustului

 

periferică,

 

cerebrală,

 

 

 

agitaţie,

 

 

paralizia

 

pierderea altor

 

 

 

insomnie,

 

 

nervului facial5

 

simţuri5

 

 

 

vasodilataţie,

 

 

 

 

 

 

 

 

ameţeli, anxietate

 

 

 

 

 

Tulburări oculare

 

tulburări de

 

 

pierdere severă a

 

 

 

 

 

lacrimaţie,

 

 

vederii5

 

 

 

 

 

conjunctivită

 

 

 

 

 

Tulburări acustice

 

tinitus, otalgie

 

 

 

 

pierderea

şi vestibulare

 

 

 

 

 

 

 

auzului5

Tulburări

 

 

+infarct

+insuficienţă

tulburări

insuficienţă

 

 

cardiace

 

 

miocardic4 şi 6,

ventriculară

cardiace

cardiacă4 şi 6

 

 

 

 

 

aritmie,

stângă,

grave4 şi 6

 

 

 

 

 

 

+fibrilaţie atrială,

+tahicardie

 

 

 

 

 

 

 

tahicardie, +

supraventriculară,

 

 

 

 

 

 

 

tulburări cardiace

+tahicardie

 

 

 

 

 

 

 

 

ventriculară,

 

 

 

 

 

 

 

 

+angină

 

 

 

 

 

 

 

 

pectorală,

 

 

 

 

 

 

 

 

+ischemie

 

 

 

 

 

 

 

 

miocardică,

 

 

 

 

 

 

 

 

bradicardie

 

 

 

 

Aparate, sisteme

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

Frecvenţă

şi organe

frecvente

 

frecvente

 

 

necunoscută

Tulburări

 

hipertensiune

 

 

vasculită

 

vasculare

 

arterială,

 

 

(predominant

 

 

 

hipotensiune

 

 

cutanată),

 

 

 

arterială

 

 

vasculită

 

 

 

ortostatică,

 

 

leucocitoclastică

 

 

 

hipotensiune

 

 

 

 

 

 

arterială

 

 

 

 

Tulburări

 

bronhospasm4,

astm bronşic,

afecţiune

insuficienţă

infiltrate

respiratorii,

 

tulburări

bronşiolită

pulmonară

respiratorie4

pulmonare

toracice şi

 

respiratorii,

obliterantă,

interstiţială7

 

 

mediastinale

 

dureri toracice,

tulburări

 

 

 

 

 

dispnee,

pulmonare,

 

 

 

 

 

intensificarea

hipoxie

 

 

 

 

 

tusei, rinită

 

 

 

 

Tulburări gastro-

greaţă

vărsături, diaree,

distensie

 

perforaţie

 

intestinale

 

dureri

abdominală

 

gastro-

 

 

 

abdominale,

 

 

intestinală7

 

 

 

disfagie,

 

 

 

 

 

 

stomatită,

 

 

 

 

 

 

constipaţie,

 

 

 

 

 

 

dispepsie,

 

 

 

 

 

 

anorexie, iritaţie

 

 

 

 

 

 

faringiană

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate

prurit, erupţie

urticarie,

 

 

afecţiuni

 

şi ale ţesutului

cutanată,

transpiraţii,

 

 

cutanate buloase

 

subcutanat

+alopecie

transpiraţii

 

 

severe, sindrom

 

 

 

nocturne,

 

 

Stevens-

 

 

 

+afecţiuni

 

 

Johnson,

 

 

 

cutanate

 

 

necroliză

 

 

 

 

 

 

epidermică

 

 

 

 

 

 

toxică (sindrom

 

 

 

 

 

 

Lyell)7

 

Tulburări

 

hipertonie,

 

 

 

 

musculo-

 

mialgie, artralgie,

 

 

 

 

scheletice, osoase

 

dorsalgii, dureri

 

 

 

 

şi ale ţesutului

 

cervicale, durere

 

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

 

 

Tulburări renale

 

 

 

 

insuficienţă

 

şi ale căilor

 

 

 

 

renală4

 

urinare

 

 

 

 

 

 

Tulburări

febră, frison,

durere la nivelul

durere la locul de

 

 

 

generale şi la

astenie, cefalee

tumorii,

perfuzie

 

 

 

nivelul locului de

 

hiperemie

 

 

 

 

administrare

 

facială, stare

 

 

 

 

 

 

generală de rău,

 

 

 

 

 

 

sindrom pseudo-

 

 

 

 

 

 

gripal, +oboseală,

 

 

 

 

 

 

+frison,

 

 

 

 

 

 

+insuficienţă

 

 

 

 

 

 

multiplă de

 

 

 

 

 

 

organe4

 

 

 

 

Investigaţii

scăderea

 

 

 

 

 

diagnostice

valorilor IgG

 

 

 

 

 

Pentru fiecare termen, calcularea frecvenţei s-a bazat pe reacţiile de toate gradele (de la uşoare la severe), cu excepţia termenilor marcaţi cu "+" pentru care calcularea frecvenţei s-a bazat numai pe reacţiile severe (≥ grad 3 NCI criterii comune de toxicitate). Au fost raportate numai reacţiile cu cea mai mare frecvenţă din studiile clinice

1 include reactivări şi infecţii primare; frecvenţa s-a bazat pe schema R-FC în LLC cu recăderi/refractară 2 vezi de asemenea pct. infecţii de mai jos

3 vezi de asemenea pct. reacţii adverse hematologice de mai jos

4 vezi de asemenea pct. reacţii datorate perfuziei de mai jos. Rar au fost raportate cazuri letale

5 semne şi simptome ale neuropatiei cerebrale apărute la momente diferite pînă la câteva luni după terminarea terapiei cu MabThera 6 observate în principal la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente şi/sau chimioterapie cardiotoxică şi au fost asociate mai ales cu

reacţiile datorate perfuziei 7 include cazuri letale

Următorii termeni au fost raportaţi ca evenimente adverse în timpul studiilor clinice, totuşi, au fost raportaţi cu o incidenţă similară sau mai scăzută în braţele cu MabThera comparativ cu braţele de control: hematotoxicitate, infecţie neutropenică, infecţia tractului urinar, tulburări senzoriale, pirexie.

Semne şi simptome sugestive unei reacţii cauzate de perfuzie au fost raportate la mai mult de 50% dintre pacienţii din studiile clinice şi au fost predominant observate în timpul primei perfuzii, de obicei în primele două ore. Aceste simptome au cuprins în principal febră, frisoane, rigiditate. Alte simptome au inclus hiperemie facială, angioedem, bronhospasm, vărsături, greaţă, urticarie/erupţie cutanată, fatigabilitate, cefalee, iritaţie faringiană, rinită, prurit, durere, tahicardie, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, dispnee, dispepsie, astenie şi aspecte ale sindromului de liză tumorală. Reacţii grave cauzate de perfuzie (cum ar fi bronhospasm, hipotensiune arterială) au apărut la până la 12% dintre cazuri. Reacţii suplimentare raportate în unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaţie atrială, edem pulmonar şi trombocitopenie acută reversibilă. Agravarea afecţiunilor cardiace preexistente, ca de exemplu angina pectorală sau insuficienţa cardiacă congestivă sau tulburări cardiace grave (insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, fibrilaţie atrială), edemul pulmonar, insuficienţă multiplă de organe, sindromul de liză tumorală, sindromul de eliberare de citokine, insuficienţa renală si insuficienţa respiratorie au fost raportate cu frecvenţă mai mică sau necunoscută. Incidenţa simptomelor cauzate de perfuzie a scăzut substanţial cu perfuziile ulterioare şi apare la < 1% dintre pacienţi până la ciclul opt de terapie cu MabThera.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Infecţii

MabThera a indus scăderea numărului celulelor B la 70-80% din pacienţi, dar a fost asociată cu o scădere a nivelului imunoglobulinelor serice doar la un număr mic de pacienţi.

Infecţii localizate cu candida şi Herpes zoster au fost raportate cu o incidenţă mai mare în braţul care conţine MabThera din studiile randomizate. Infecţii grave au fost raportate la aproximativ 4% dintre pacienţi trataţi cu MabThera în monoterapie. Frecvenţe mai mari de infecţii generale, inclusiv infecţii de grad 3 sau 4, au fost observate în timpul tratamentului de întreţinere cu MabThera de până la 2 ani comparativ cu observaţia. În decursul unei perioade de tratament de 2 ani, nu s-a raportat o toxicitate cumulativă în ceea ce priveşte infecţiile. În plus, alte infecţii virale grave, fie noi, reactivate sau agravate, dintre care unele au fost letale, au fost raportate în timpul tratamentului cu MabThera. Majoritatea pacienţilor au fost trataţi cu MabThera în asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de celule stem. Exemple de aceste infecţii virale grave sunt infecţiile determinate de virusuri herpetice (Citomegalovirus, Virus Varicelo-Zosterian şi Virus Herpes Simplex), virusul JC (leocoencefalopatia multifocală progresivă (LMP)) şi virusul hepatitic C. În studiile clinice au fost raportate, de asemenea, cazuri de LMP letală apărută după progresia bolii şi repetarea tratamentului. Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, majoritatea acestora fiind la pacienţii la care s-a administrat MabThera în asociere cu chimioterapie citotoxică. La pacienţii cu LLC cu recăderi/refractară, incidenţa infecţiei cu virus hepatic B grad 3/4 (reactivare şi infecţie primară) a fost de 2% pentru R-FC vs. 0% pentru FC. La pacienţii expuşi la MabThera cu sarcom Kaposi preexistent s-a observat progresia sarcomului Kaposi. Aceste cazuri au apărut în indicaţii neaprobate şi majoritatea pacienţilor erau HIV pozitivi.

Reacţii adverse hematologice

În studiile clinice cu MabThera în monoterapie administrată pentru 4 săptămâni, afectările hematologice au apărut la un număr mic de pacienţi şi au fost în general uşoare şi reversibile. Neutropenie severă (grad 3/4) a fost raportată la 4,2% din numărul pacienţilor, anemie severă a fost raportată la 1,1% dintre pacienţi şi trombocitopenie severă a fost raportată la 1,7% dintre pacienţi. În timpul terapiei de întreţinere cu MabThera de până la 2 ani, leucopenia (5% vs. 2%, grad 3/4) şi neutropenia (10% vs. 4%, grad 3/4) au fost raportate cu o incidenţă mai mare comparativ cu observaţia. Incidenţa trombocitopeniei a fost scăzută (< 1%, grad 3/4) şi nu au fost diferenţe între braţele de studiu. În timpul curei de tratament în studiile cu MabThera în asociere cu chimioterapie, leucopenia grad 3/4 (R-CHOP 88% vs. CHOP 79%, R-FC 23% vs. FC 12%), neutropenia (R-CVP 24% vs. CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, R-FC 30% vs. FC 19% în LLC netratată anterior), pancitopenia (R-FC 3% vs. FC 1% în LLC netratată anterior) au fost obişnuit raportate cu o frecvenţă

mai mare comparativ cu chimioterapia singură. Totuşi, incidenţa mai mare a neutropeniei la pacienţii trataţi cu MabThera şi chimioterapie nu a fost asociată cu o incidenţă mai mare a infecţiilor şi infestărilor comparativ cu pacienţii trataţi numai cu chimioterapie. Studiile în LLC netratată anterior şi cu recăderi/refractară au stabilit că până la 25% dintre pacienţii trataţi cu R-FC au prezentat neutropenie prelungită (definită ca numărul neutrofilelor care rămâne sub 1x109/l între zilele 24 şi 42 după ultima doză) sau apărută cu un debut întârziat (definită ca numărul neutrofilelor sub 1x109/l la mai mult de 42 zile după ultima doză la pacienţii fără antecedente de neutropenie prelungită sau care s-au recuperat înainte de ziua 42) după tratamentul cu MabThera plus FC. Nu au fost diferenţe raportate pentru incidenţa anemiei. Au fost raportate unele cazuri de neutropenie tardivă apărută la mai mult de patru săptămâni după ultima perfuzie de MabThera. În studiile clinice de primă linie în LLC, pacienţii cu stadiul C Binet au avut mai multe reacţii adverse în braţul R-FC comparativ cu cei din braţul FC (R-FC 83% vs. FC 71%). În studiul clinic în LLC cu recăderi/refractară a fost raportată trombocitopenie grad 3/4 la 11% dintre pacienţi în grupul R-FC comparativ cu 9% dintre pacienţi în grupul FC.

În studiile clinice cu MabThera la pacienţi cu macroglobulinemie Waldenstrom s-a observat creşterea tranzitorie a nivelurilor serice ale IgM după iniţierea terapiei, care a putut fi asociată cu hipervâscozitate şi simptome asociate. De obicei, creşterea tranzitorie a IgM a revenit cel puţin la nivelul iniţial în următoarele 4 luni.

Reacţii adverse cardiovasculare

Reacţiile cardiovasculare în timpul studiilor clinice cu MabThera în monoterapie au fost raportate la 18,8% din pacienţi, cele mai frecvent raportate evenimente fiind hipotensiunea arterială şi hipertensiunea arterială. Au fost raportate cazuri de aritmii grad 3 sau 4 (inclusiv tahicardie ventriculară şi supraventriculară) şi angină pectorală în timpul perfuziei. În timpul terapiei de întreţinere, incidenţa tulburărilor cardiace de grad 3/4 a fost comparabilă între pacienţii trataţi cu MabThera şi cei din observaţie. Evenimentele cardiace au fost raportate ca evenimente adverse grave (inclusiv fibrilaţie atrială, infarct miocardic, insuficienţă ventriculară stângă, ischemie miocardică) la 3% dintre pacienţii trataţi cu MabThera comparativ cu < 1% dintre cei aflaţi pe observaţie. În studiile care au evaluat MabThera în asociere cu chimioterapie, incidenţa aritmiilor cardiace de grad 3 şi 4, predominant aritmii supraventriculare cum ar fi tahicardia şi flutter/fibrilaţie atrială, a fost mai mare în grupul R-CHOP (14 pacienţi, 6,9%) comparativ cu grupul CHOP (3 pacienţi, 1,5%). Toate aceste aritmii au apărut, fie în contextul perfuziei cu MabThera sau asociate cu condiţii predispozante cum ar fi febra, infecţia, infarctul miocardic acut sau afecţiuni respiratorii şi cardiovasculare preexistente. Nu s-a observat o diferenţă între grupul R-CHOP şi CHOP în incidenţa altor evenimente cardiace de grad 3 şi 4 incluzând insuficienţa cardiacă, boală miocardică şi manifestări de boală arterială coronariană. În LLC, incidenţa globală a afecţiunilor cardiace de grad 3 sau 4 a fost mică în ambele studii clinice, cel de primă linie (4% R-FC, 3% FC) şi cel din LLC cu recăderi/refractară (4% R-FC, 4% FC).

Aparat respirator

Au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială, unele finalizate cu deces.

Tulburări neurologice

În timpul perioadei de tratament (faza tratamentului de inducţie conţinând R-CHOP pentru cel mult opt cicluri), patru pacienţi (2%) din grupul R-CHOP, toţi cu factori de risc cardiovascular, au prezentat accidente tromboembolice cerebrovasculare în timpul primului ciclu de tratament. Nu a fost nicio diferenţă între cele două grupuri de tratament privind incidenţa altor evenimente tromboembolice. În schimb, trei pacienţi din grupul CHOP (1,5%) au prezentat evenimente cerebrovasculare care au apărut în perioada următoare tratamentului. În LLC, incidenţa globală a afecţiunilor sistemului nervos de grad 3 sau 4 a fost mică în ambele studii clinice, cel de primă linie (4% R-FC, 4% FC) şi cel din LLC cu recăderi/refractară (3% R-FC, 3% FC).

Au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) / sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR). Semnele şi simptomele au inclus tulburări de vedere, cefalee, convulsii şi stare psihică alterată, cu sau fără hipertensiune asociată. Diagnosticul de SEPR/SLPR necesită confirmarea prin imagistică cerebrală. Cazurile raportate au dus la recunoaşterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluzând boala de fond a pacientului, hipertensiunea arterială,

terapia imunosupresivă şi/sau chimioterapia.

Tulburări gastro-intestinale

La pacienţii care au primit MabThera pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin au fost observate cazuri de perforaţii gastro-intestinale, care au dus în unele cazuri la deces. În majoritatea acestor cazuri, MabThera a fost administrată cu chimioterapie.

Valorile IgG

În studiul clinic care a evaluat terapia de întreţinere cu MabThera în limfomul folicular refractar/recidivat, valorile mediane IgG au fost sub limita inferioară a valorilor normalului (LIN) (< 7 g/l) după tratamentul de inducţie în ambele grupuri, observaţional şi MabThera. În grupul observaţional, valoarea mediană IgG a crescut ulterior peste LIN, dar a rămas constantă în grupul cu MabThera. Proporţia de pacienţi cu valorile IgG sub LIN a fost de aproximativ 60% în grupul cu MabThera pentru perioada de tratament de 2 ani, în timp ce în grupul observaţional a scăzut (36% după 2 ani).

La pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu MabThera a fost observat un număr mic de cazuri raportate spontan şi din literatura de specialitate de hipogamaglobulinemie, în unele cazuri severă şi necesitând tratament de substituţie cu imunoglobulină pe termen lung. Consecinţele pe termen lung ale depleţiei celulelor B la pacienţii copii si adolescenţi nu se cunosc.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Au fost raportate foarte rar cazuri de necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell) şi sindrom Stevens- Johnson, unele cu evoluţie letală.

Grupe speciale de pacienţi - MabThera în monoterapie

Pacienţi vârstnici ( 65 ani):

Incidenţa RA de toate gradele şi a RA de grad 3/4 a fost similară la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii tineri (< 65 ani).

Pacienţi cu masă tumorală mare

Pacienţii cu masă tumorală mare au avut o incidenţă mai mare a RA de grad 3/4 faţă de pacienţii fără această formă a bolii (25,6% vs. 15,4%). Incidenţa RA de orice tip a fost similară în ambele grupuri.

Un nou ciclu de monoterapie

Procentul pacienţilor cu mai multe cicluri de terapie cu MabThera la care s-au raportat RA a fost similar cu cel al pacienţilor care au raportat RA după expunerea pentru prima dată la terapie (orice grad şi RA de grad 3/4).

Grupe speciale de pacienţi - MabThera în terapie asociată

Pacienţi vârstnici ( 65 ani)

Incidenţa reacţiilor adverse sanguine şi limfatice de grad 3/4 a fost mai mare la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii tineri (< 65 ani), cu LLC netratată anterior sau cu recăderi/refractară.

Experienţa în poliartrita reumatoidă

Rezumatul profilului de siguranță

Profilul general de siguranţă al MabThera în poliartrita reumatoidă se bazează pe datele de la pacienţi din studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă.

Profilul de siguranţă al MabThera la pacienţii cu poliartrită reumatoidă (PR) severă este rezumat în secţiunile de mai jos. În studiile clinice mai mult de 3100 pacienţi au primit cel puţin o cură de tratament şi au fost monitorizaţi pentru perioade cuprinse între 6 luni şi peste 5 ani; aproximativ 2400 de pacienţi au urmat două sau mai multe cure de tratament, mai mult de 1000 dintre ei urmând 5 sau mai multe serii de tratament. Informaţiile de siguranţă colectate din timpul experienţei după punerea pe piaţă reflectă profilul reacţiilor adverse posibile, aşa cum au fost evidenţiate în studiile clinice cu

MabThera (vezi pct. 4.4).

Pacienţilor li s-a administrat 2 x 1000 mg MabThera, la interval de două săptămâni; în asociere cu metotrexat (10-25 mg/săptămână). Perfuziile de MabThera au fost administrate după o perfuzie intravenoasă de 100 mg metilprednisolon; pacienţilor li s-a administrat, de asemenea, tratament oral cu prednison timp de 15 zile.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt enumerate în Tabelul 2. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare ( 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000). În cadrul oricărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Cele mai frecvente reacţii adverse, considerate a fi în legătură cu administrarea MabThera, au fost IRR. Incidenţa globală a IRR în studiile clinice a fost de 23% la prima perfuzie şi a scăzut cu perfuziile ulterioare. IRR grave au fost mai puţin frecvente (0,5% dintre pacienţi) şi au fost observate predominant în timpul curei iniţiale. Suplimentar reacţiilor adverse observate în studiile clinice cu MabThera în PR, în timpul perioadei de după punerea pe piaţă au fost raportate leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) (vezi pct. 4.4) şi reacţii asemănătoare bolii serului.

Tabel 2

Sumarul reacţiilor adverse raportate în studiile clinice sau în timpul perioadei după

 

autorizare apărute la pacienţii cu poliartrită reumatoidă trataţi cu MabThera

Aparate,

 

 

 

Mai puţin

Rare

Foarte rare

sisteme şi

 

Foarte frecvente

Frecvente

frecvente

 

 

organe

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi

 

infecţia tractului

bronşite, sinuzite,

 

 

LMP,

infestări

 

respirator superior,

gastroenterită, tinea

 

 

reactivarea

 

 

infecţii ale tractului

pedis

 

 

hepatitei B

 

 

urinar

 

 

 

 

Tulburări

 

 

neutropenie1

 

neutropenie

reacţii

hematologice

 

 

 

 

cu debut

asemănătoare

şi limfatice

 

 

 

 

întârziat2

bolii serului

Tulburări

 

 

 

 

angină

flutter atrial

cardiace

 

 

 

 

pectorală,

 

 

 

 

 

 

fibrilaţie

 

 

 

 

 

 

atrială,

 

 

 

 

 

 

insuficienţă

 

 

 

 

 

 

cardiacă,

 

 

 

 

 

 

infarct

 

 

 

 

 

 

miocardic

 

Tulburări ale

 

3reacţii datorate

 

3reacţii datorate

 

 

sistemului

 

perfuziei

 

perfuziei (edem

 

 

imunitar

 

(hipertensiune, greaţă,

 

generalizat,

 

 

Tulburări

 

erupţie cutanată,

 

bronhospasm,

 

 

generale şi la

 

pirexie, prurit,

 

wheezing, edem

 

 

nivelul locului

 

urticarie, iritaţie

 

laringeal, edem

 

 

de

 

faringiană, bufeuri,

 

angioneurotic,

 

 

administrare

 

hipotensiune, rinită,

 

prurit generalizat,

 

 

 

 

rigiditate, tahicardie,

 

anafilaxie, reacţii

 

 

 

 

fatigabilitate, durere

 

anafilactoide)

 

 

 

 

orofaringiană, edem

 

 

 

 

 

 

periferic, eritem)

 

 

 

 

Tulburări

 

 

hipercolesterolemie

 

 

 

metabolice şi

 

 

 

 

 

 

de nutriţie

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

cefalee

parestezie, migrenă,

 

 

 

sistemului

 

 

ameţeli, sciatică

 

 

 

nervos

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

alopecie

 

 

necroliza

cutanate şi ale

 

 

 

 

 

epidermică

ţesutului

 

 

 

 

 

toxică,

subcutanat

 

 

 

 

 

(sindrom

 

 

 

 

 

 

Lyell), sindrom

 

 

 

 

 

 

Stevens-

 

 

 

 

 

 

Johnson5

Tulburări

 

 

depresie, anxietate

 

 

 

psihice

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

dispepsie, diaree,

 

 

 

gastro-

 

 

reflux gastro-

 

 

 

intestinale

 

 

esofagian, ulceraţii la

 

 

 

 

 

 

nivelul gurii, durere la

 

 

 

 

 

 

nivelul abdomenului

 

 

 

 

 

 

superior

 

 

 

Tulburări

 

 

artralgie/durere

 

 

 

musculo-

 

 

musculo-scheletală,

 

 

 

scheletice

 

 

artroză, bursită

 

 

 

Investigaţii

 

scăderea valorilor

scăderea valorilor

 

 

 

diagnostice

 

IgM4

IgG4

 

 

 

1 Categoria de frecvenţă provine din valorile testelor de laborator, colectate în studiile clinice în cadrul monitorizării de rutină în laborator.

2 Categoria de frecvenţă provine din datele obţinute după punerea pe piaţă.

3 Reacţii apărute în timpul sau în decurs de 24 ore de la perfuzie. Vezi de asemenea reacţiile cauzate de perfuzie de mai jos. IRR pot apărea ca rezultat al hipersensibilităţii şi/sau la mecanismul de acţiune.

4 Include observaţiile colectate în cadrul monitorizării de rutină în laborator. 5 Include cazuri letale

Cure multiple de tratament

Curele multiple de tratament sunt asociate cu un profil de RA similar celui observat după prima expunere. Rata tuturor RA după prima expunere la MabThera a fost mai ridicată în timpul primelor 6 luni, scăzând după această perioadă. Aceasta este reprezentată în cea mai mare parte de IRR (cele mai frecvente în timpul primei cure de tratament), exacerbarea PR şi infecţii, toate acestea fiind mai frecvente în primele 6 luni de tratament.

Reacţii cauzate de perfuzie

Cele mai frecvente RA evidenţiate în timpul studiilor clinice cu MabThera au fost IRR (a se vedea Tabelul 2). Dintre cei 3189 pacienţi trataţi cu MabThera, 1135 (36%) au prezentat cel puţin o IRR, cu 733/3189 (23%) dintre pacienţi care au experimentat o IRR după administrarea primei perfuzii la prima expunere la MabThera. Incidenţa IRR a scăzut cu perfuziile ulterioare. În studiile clinice, mai puţin de 1% (17/3189) dintre pacienţi au prezentat o IRR gravă. În studiile clinice, nu au fost IRR gradul 4 CTC şi decese determinate de IRR. Proporţia evenimentelor de grad 3 CTC şi de IRR care să determine întreruperea tratamentului a scăzut cu fiecare cură şi au fost rare de la seria a 3-a de tratament. Premedicaţia cu un glucocorticoid intravenos reduce semnificativ incidenţa şi severitatea IRR (vezi pct. 4.2 şi 4.4). După punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate IRR grave, finalizate cu deces.

Într-un studiu clinic realizat la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, pentru a evalua siguranţa unei perfuzii de MabThera mai rapide, a fost permisă administrarea perfuziei intravenoase de 2 ore de MabThera pacienţilor cu PR activă moderată până la severă care nu au manifestat o RA gravă legată de perfuzie pe parcursul sau în intervalul a 24 de ore de la prima perfuzie studiată. Pacienţii care au prezentat în antecedente o reacţie adversă gravă legată de perfuzie la un tratament biologic pentru PR au fost excluşi de la încrierea în studiu. Incidenţa, tipurile şi severitatea RA au fost în concordanţă cu cele observate în trecut. Nu au fost observate RA grave.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Infecţii

Pentru pacienţii trataţi cu MabThera, rata globală a infecţiilor a fost de aproximativ 94 din 100 pacienţi pe an. Infecţiile au fost predominant uşoare până la moderate şi au constat, în principal, în infecţii ale tractului respirator şi infecţii ale tractului urinar. Incidenţa infecţiilor care au fost grave sau au necesitat antibiotic i.v. a fost de aproximativ 4 din 100 pacienţi pe an. Rata infecţiilor grave nu a demonstrat o creştere semnificativă după cure multiple cu MabThera. În timpul studiilor clinice au fost raportate infecţii ale tractului respirator inferior (incluzând pneumonii), cu o incidenţă similară în braţele cu MabThera comparativ cu braţele de control.

Au fost raportate cazuri letale de leucoencefalopatie multifocală progresivă ca urmare a utilizării MabThera pentru tratamentul afecţiunilor autoimune. Acestea includ poliartrita reumatoidă şi alte afecţiuni autoimune, incluzând lupusul eritematos sistemic (LES) şi vasculita.

Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienţii cu limfom non-Hodgkin trataţi cu MabThera în asociere cu chimioterapie citotoxică (vezi limfomul non-Hodgkin). Reactivarea infecţiei cu hepatită B a fost, de asemenea, raportată foarte rar la pacienţii cu PR trataţi cu MabThera (vezi pct. 4.4).

Reacţii adverse cardiovasculare

Reacţii cardiace grave au fost raportate cu o frecvenţă de 1,3 din 100 pacienţi pe an la pacienţii trataţi cu MabThera, comparativ cu 1,3 din 100 pacienţi pe an la pacienţii trataţi cu placebo. Proporţia pacienţilor care au prezentat reacţii cardiace (totale sau grave) nu a crescut după curele multiple de tratament.

Evenimente neurologice

Au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) / sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR). Semnele şi simptomele au inclus tulburări de vedere, cefalee, convulsii şi stare psihică alterată, cu sau fără hipertensiune arterială asociată.

Diagnosticul de SEPR/SLPR necesită confirmarea prin imagistică cerebrală. Cazurile raportate au dus la recunoaşterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluzând boala de fond a pacientului, hipertensiunea arterială, terapia imunosupresivă şi/sau chimioterapia.

Neutropenie

Au fost observate evenimente de neutropenie asociate tratamentului cu MabThera, dintre care majoritatea au fost tranzitorii şi de severitate uşoară sau moderată. Neutropenia poate să apară la câteva luni după administrarea MabThera (vezi pct. 4.4).

În perioadele controlate placebo din studiile clinice, 0,94% (13/1382) dintre pacienţii trataţi cu MabThera şi 0,27% (2/731) dintre pacienţii trataţi cu placebo au prezentat neutropenie severă.

Evenimentele neutropenice, incluzând neutropenia severă cu debut întârziat şi persistentă, au fost raportate rar după punerea pe piaţă, unele dintre acestea fiind asociate cu infecţii letale.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Au fost raportate foarte rar cazuri de necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell) şi sindrom Stevens- Johnson, unele cu evoluţie letală.

Valori anormale ale testelor de laborator

La pacienţii cu PR trataţi cu MabThera a fost observată hipogamaglobulinemia (valorile IgG sau IgM sub limita inferioară normală). După scăderea valorilor IgG sau IgM, rata tuturor infecţiilor sau a infecţiilor grave nu a crescut (vezi pct. 4.4).

La pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu MabThera a fost observat un număr mic de cazuri raportate spontan şi din literatura de specialitate de hipogamaglobulinemie, în unele cazuri severă şi necesitând tratament de substituţie cu imunoglobulină pe termen lung. Consecinţele pe termen lung ale depleţiei celulelor B la pacienţii copii si adolescenţi nu se cunosc.

Experienţa în granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică

În cadrul studiilor clinice în granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică, 99 de pacienţi au fost trataţi cu MabThera (375 mg/m2, o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni) şi glococorticoizi (vezi pct.5.1).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

RA listate în Tabelul 3 au fost toate evenimente adverse care au apărut cu o incidenţă 5% în grupul tratat cu MabThera.

Tabel 3 Reacţii adverse care au apărut la 6 luni la 5% dintre pacienţii trataţi cu Mabthera, şi cu o frecvenţă mai mare decât la cei din grupul comparator, în studiul clinic pivot.

Aparate, organe şi sisteme

Rituximab

Reacţie adversă

(n=99)

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

Trombocitopenie

7%

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

Diaree

18%

 

 

Dispepsie

6%

 

 

Aparate, organe şi sisteme

 

Rituximab

Reacţie adversă

 

(n=99)

 

 

 

Constipaţie

 

5%

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

 

Edem periferic

 

16%

 

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

 

Sindrom de eliberare de citokine

 

5%

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

 

 

Infecţie a tractului urinar

 

7%

 

 

 

Bronşită

 

5%

 

 

 

Herpes zoster

 

5%

 

 

 

Nazofaringite

 

5%

 

 

 

Investigaţii diagnostice

 

 

 

Valori scăzute ale hemoglobinei

 

6%

 

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

Hiperkaliemie

 

5%

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

Spasme musculare

 

18%

 

 

 

Artralgie

 

15%

 

 

 

Dorsalgie

 

10%

 

 

 

Slăbiciune musculară

 

5%

 

 

 

Dureri musculo-scheletice

 

5%

 

 

 

Dureri la nivelul extremităţilor

 

5%

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

Ameţeli

 

10%

 

 

 

Tremor

 

10%

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

 

Insomnie

 

14%

 

 

 

Aparate, organe şi sisteme

Rituximab

Reacţie adversă

(n=99)

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

 

Tuse

12%

 

 

Dispnee

11%

 

 

Epistaxis

11%

 

 

Congestie nazală

6%

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

Acnee

7%

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

Hipertensiune arterială

12%

 

 

Hiperemie facială

5%

 

 

Reacţiile adverse selectate

Reacţii cauzate de perfuzie

IRR observate în studiile clinice GPA şi MPA au fost definite ca orice eveniment advers care apare în interval de 24 ore de la administrarea perfuzie şi considerat de către investigatorii în siguranţa populaţiei ca fiind cauzat de perfuzie. Nouăzeci şi nouă de pacienţi au fost trataţi cu MabThera şi 12% au manifestat cel puţin o IRR. Toate IRR au fost de grad 1 sau 2 CTC. Cele mai frecvente IRR au inclus sindrom de eliberare de citokine, hiperemie facială, iritaţie faringiană şi tremor. MabThera a fost administrată intravenos în asociere cu glococorticoizi care pot reduce incidenţa şi severitatea acestor evenimente.

Infecţii

În rândul celor 99 de pacienţi trataţi cu MabThera, rata globală a infecţiilor a fost de aproximativ 237 la 100 pacienţi pe an (IÎ 95% 197-285) la criteriul final primar la 6 luni. Infecţiile au fost predominant uşoare până la moderate şi au constat în mare parte în infecţii ale tractului respirator superior, herpes zoster şi infecţii ale tractului urinar. Rata infecţiilor grave a fost de aproximativ 25 la 100 pacienţi pe an. Infecţia gravă raportată cel mai frecvent în grupul tratat cu MabThera a fost pneumonia, cu o frecvenţă de 4%.

Malignităţi

Incidenţa apariţiei de malignităţi la pacienţii trataţi cu MabThera în cadrul studiului clinic GPA şi MAP a fost de 2,00 la 100 pacienţi pe an la data programată de închidere a studiului (atunci când ultimul pacient a terminat perioada de urmărire). Pe baza ratelor standardizate de incidenţă, incidenţa malignităţilor pare să fie similară cu cea raportată anterior la pacienţii cu vasculite asociate-ANCA.

Reacții adverse cardiovasculare

Evenimentele cardiace au apărut cu o rată de aproximativ 273 la 100 pacienţi pe an (95% IÎ 149-470), la criteriul final primar de la 6 luni. Incidenţa evenimentelor cardiace grave a fost de 2,1 la 100 pacienţi pe an (95% IÎ 3 -15). Evenimentele raportate cel mai frecvent au fost tahicardia (4%) şi fibrilaţia atrială (3%) (vezi pct. 4.4).

Evenimente neurologice

La pacienţii cu afecţiuni autoimune au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) / sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR). Semnele şi simptomele au inclus tulburări de vedere, cefalee, convulsii şi stare psihică alterată, cu sau fără hipertensiune arterială asociată. Diagnosticul de SEPR/SLPR necesită confirmarea prin imagistică cerebrală. Cazurile raportate au dus la recunoaşterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluzând boala de fond a pacientului, hipertensiunea arterială, terapia imunosupresivă şi/sau chimioterapia.

Reactivarea hepatitei B

La pacienţii cu granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică cărora li s-a administrat MabThera, s-a raportat în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, un număr mic de cazuri de reactivare a hepatitei B, unele cu evoluţie letală.

Hipogamaglobulinemie

La pacienţii cu granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică trataţi cu MabThera a fost observată hipogamaglobulinemie (IgA, IgG sau IgM sub limita inferioară a normalului). La 6 luni, în studiul de non-inferioritate, multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat activ, în grupul tratat cu MabThera, valorile IgA, IgG şi IgM au scăzut la respectiv 27%, 58% şi 51% dintre pacienţii care au avut valorile imunoglobulinei normale la momentul iniţial, în comparaţie cu 25%, 50% şi 46% în grupul tratat cu ciclofosfamidă. La pacienţii cu valori scăzute ale IgA, IgG sau IgM nu a existat nici o rată de creştere în infecţii generale sau infecţii grave.

Neutropenie

În studiul clinic de non-inferioritate, multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat activ cu MabThera, în granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică, 24% dintre pacienţii din grupul tratat cu MabThera (schemă unică de tratament) şi 23% dintre pacienţii din grupul tratat cu ciclofosfamidă au dezvoltat neutropenie de grad 3 CTC sau mai mare. Neutropenia nu a fost asociată cu o creştere a numărului de infecţii grave observate la pacienţii trataţi cu MabThera. Efectul schemei multiple de tratament cu MabThera în dezvoltarea neutropeniei la pacienţi cu granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică nu a fost studiat în studii clinice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Au fost raportate foarte rar cazuri de necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell) şi sindrom Stevens- Johnson, unele cu evoluţie letală.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Există experienţă limitată în studiile clinice la om cu doze mai mari decât doza aprobată de MabThera forma farmaceutică intravenoasă. Cea mai mare doză intravenoasă de MabThera testată la om până în prezent este de 5000 mg (2250 mg/m2), testată într-un studiu de creştere a dozei la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică. Nu au fost identificate semne suplimentare de siguranţă.

Pacienţii care prezintă supradozaj trebuie să întrerupă imediat perfuzia şi să fie atent monitorizaţi. După punerea pe piaţă, au fost raportate cinci cazuri de supradozaj cu MabThera. Trei dintre cazuri nu au raportat reacţii adverse. Cele două evenimente adverse raportate au fost simptome asemănătoare gripei, la o doză de rituximab 1,8 g şi insuficienţă respiratorie letală, la o doză de rituximab 2 g.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenţi antineoplazici, anticorpi monoclonali, cod ATC: L01X C02.

Rituximab se leagă specific de antigenul transmembranar, CD20, care este o fosfoproteină neglicozilată, situată pe limfocitele pre-B şi B mature. Antigenul este prezent la > 95% din numărul total al limfoamelor non-Hodgkin cu celule B.

CD20 se găseşte atât pe celulele B normale, cât şi pe cele maligne, dar nu pe celulele stem hematopoietice, pe celulele pro-B, pe celulele plasmatice normale sau pe alt tip de ţesut normal. Acest antigen nu pătrunde în interior după legarea anticorpilor şi nu se desprinde de pe suprafaţa celulară. CD20 nu circulă în plasmă ca un antigen liber şi, de aceea, nu intră în competiţie pentru legarea anticorpilor.

Fragmentul Fab al rituximab se leagă de antigenul CD20 de pe limfocitele B şi devine capabil să medieze distrugerea celulelor B pe calea domeniul Fc. Printre mecanismele posibile ale distrugerii celulare se numără citotoxicitatea dependentă de complement (CDC) care rezultă din legarea C1q şi citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC) mediată prin unul sau mai mulţi receptori Fc pe suprafaţa granulocitelor, macrofagelor şi celulelor NK. De asemenea, s-a demonstrat că legarea rituximab la antigenul CD20 de pe suprafaţa limfocitelor B induce moartea celulară prin apoptoză.

Numărul celulelor B periferice a scăzut sub valoarea normală după administrarea primei doze de MabThera. La pacienţii trataţi pentru malignităţi hematologice, recuperarea celulelor B a început în decursul a 6 luni de tratament şi în general a revenit la limite normale în decurs de 12 luni după terminarea tratamentului, deşi la unii pacienţi aceasta poate dura mai mult timp (până la un timp mediu de recuperare de 23 luni după tratamentul de inducţie). La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, depleţia imediată a celulelor B în sângele periferic a fost observată după două perfuzii a 1000 mg MabThera, administrate la un interval de 14 zile. Numărul celulelor B din sângele periferic începe să crească din săptămâna 24, iar repopularea cu celule B a fost observată la majoritatea pacienţilor din săptămâna 40, indiferent dacă MabThera a fost administrată ca monoterapie sau în combinaţie cu metotrexat. Un procent mic de pacienţi a prezentat depleţie de celule B periferice prelungită o perioadă de 2 ani sau mai mult, de la ultima lor doză de MabThera. La pacienţii cu granulomatoză cu poliangeită sau poliangeită microscopică, numărul de celule B periferice din sânge a scăzut la <10 celule/ μl după administrarea a două perfuzii săptămânale de rituximab 375 mg/m2 şi au rămas la acest nivel în cazul celor mai mulţi pacienţi până la sfârşitul perioadei de 6 luni. Majoritatea pacienţilor (81%) a prezentat semne de revenire la normal a celulelor B, cu un număr >10 celule/µl în luna 12, crescând la 87% dintre pacienţi în luna 18.

Experienţa clinică în limfomul non-Hodgkin şi leucemia limfocitară cronică

Limfom folicular

Monoterapie

Terapia iniţială, săptămânală, pentru 4 doze

Într-un studiu clinic pivot, 166 pacienţi cu limfom non-Hodgkin cu celule B, de grad mic sau folicular, recidivat sau chimiorezistent, au primit 375 mg/m2 MabThera administrată în perfuzie intravenoasă o dată pe săptămână, timp de patru săptămâni. Rata de răspuns globală (RRG) la populaţia cu intenţie de tratament (ITT) a fost de 48% (IÎ95% 41%-56%) cu un procent de răspuns complet (RC) de 6% şi rata de răspuns parţială (RP) de 42%. Timpul până la progresia bolii (TPP), median proiectat, pentru pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 13 luni. Într-o analiză a unui subgrup, RRG a fost mai mare la pacienţii cu IWF subtipurile histologice B, C şi D comparativ cu IWF subtipul A (58% vs. 12%) şi mai mare la pacienţii la care cea mai mare leziune a fost < 5 cm faţă de > 7 cm în cel mai mare diametru (53% vs. 38%) şi mai mare la pacienţii care au recidivă chimiosensibilă faţă de pacienţii cu recidivă chimiorezistentă (definită ca durată a răspunsului < 3 luni) (50% vs. 22%). RRG

la pacienţii trataţi anterior cu transplant autolog de măduvă osoasă (ABMT) a fost de 78% faţă de 43% la pacienţii fără transplant autolog. Vârsta, sexul pacienţilor, gradul limfomului, diagnosticul iniţial, prezenţa sau absenţa unei mase tumorale mari, LDH normală sau crescută, prezenţa sau nu a bolii extraganglionare nu au efect semnificativ statistic (testul Fisher) asupra răspunsului la MabThera. O corelaţie semnificativă statistic a fost observată între ratele de răspuns şi afectarea măduvei osoase. 40% din pacienţii cu afectare a măduvei osoase au răspuns la tratament faţă de 59% din pacienţii care nu au prezentat afectarea măduvei osoase (p=0,0186). Aceste observaţii nu au fost susţinute de analiza logistică regresivă în care următorii factori au fost identificaţi ca factori de prognostic: tipul histologic, pozitivitatea bcl-2 la iniţierea terapiei, rezistenţa la ultima chimioterapie şi masa tumorală mare.

Tratamentul iniţial, săptămânal pentru 8 doze

Într-un studiu clinic multicentric, cu braţ unic, 37 pacienţi cu limfom de grad mic sau folicular non- Hodgkin, cu celule B, recidivat sau chimiorezistent, au primit 375 mg/m2 MabThera în perfuzie intravenoasă, administrată săptămânal, în 8 doze. RRG a fost de 57% (95% Interval de Încredere (IÎ); 41% - 73%; răspuns complet 14% şi parţial 43%) cu un TPP median proiectat pentru pacienţii care răspund la tratament de 19,4 luni (în intervalul de 5,3 până la 38,9 luni).

Tratamentul iniţial, pacienţi cu masă tumorală mare, săptămânal pentru 4 doze

În datele rezultate din trei studii clinice, 39 pacienţi cu recidivă sau chimiorezistenţă, cu masă tumorală mare (o singură leziune ≥ 10 cm în diametru), cu limfom folicular non-Hodgkin cu celule B de grad mic, au primit 375 mg/m2 MabThera în perfuzie intravenoasă, săptămânal în 4 doze. RRG a fost de 36% (IÎ95% 21% - 51%; răspuns complet 3% şi parţial 33%) cu un TPP median pentru pacienţii care au răspuns la terapie de 9,6 luni (în intervalul 4,5 la 26,8 luni).

Reluarea tratamentului, săptămânal pentru 4 doze

Într-un studiu clinic multicentric, cu braţ unic, 58 pacienţi cu limfom de grad mic sau folicular non- Hodgkin cu celule B, recidivat sau chimiorezistent, care au obţinut răspuns clinic obiectiv într-o primă fază cu terapie cu MabThera, au fost retrataţi cu 375 mg/m2 MabThera în perfuzie intravenoasă, administrată săptămânal în 4 doze. Trei dintre pacienţi au primit 2 cure de tratament cu MabThera înainte de includerea în studiu şi o a treia cură în timpul studiului. Doi pacienţi au fost retrataţi de 2 ori în cadrul acestui studiu. Pentru 60 reluări de tratament, RRG a fost de 38% (IÎ95% 26% - 51%; răspuns complet 10% şi parţial 28%) cu un TPP median proiectat pentru pacienţii care răspund terapiei de 17,8 luni (în interval de 5,4 până la 26,6 luni). Acesta este comparabil în mod favorabil cu TPP obţinut după prima cură de tratament cu MabThera (12,4 luni).

Terapie iniţială, în asociere cu chimioterapie

Într-un studiu clinic deschis randomizat, un număr total de 322 pacienţi netrataţi anterior, cu limfom folicular au fost randomizaţi să primească fie chimioterapie cu CVP (ciclofosfamidă 750 mg/m2, vincristină 1,4 mg/m2 până la un maximum de 2 mg în ziua 1 şi prednisolon 40 mg/m2/zi în zilele 1-5) la fiecare 3 săptămâni pentru 8 cicluri sau MabThera 375 mg/m2 în asociere cu CVP (R-CVP). MabThera a fost administrată în prima zi a fiecărui ciclu de tratament. Un număr total de 321 pacienţi (162 R-CVP, 159 CVP) au primit terapie şi au fost analizaţi pentru eficacitatea terapiei. Timpul median de urmărire a fost de 53 luni. R-CVP a dus la un beneficiu semnificativ faţă de CVP pentru obiectivul primar al studiului, timpul până la eşecul terapiei (27 luni vs. 6,6 luni, p<0,0001, testul log- rank). Proporţia pacienţilor cu răspuns tumoral (CR, CRu, PR) a fost semnificativ mai mare (p<0,0001 testul Chi-Square) în grupul R-CVP (80,9%) decât în grupul CVP (57,2%). Tratamentul cu R-CVP a prelungit semnificativ timpul până la progresia bolii sau deces comparativ cu CVP, 33,6 luni şi respectiv 14,7 luni (p<0,0001, testul log-rank). Durata mediană de răspuns a fost 37,7 luni în grupul R-CVP şi de 13,5 luni în grupul CVP (p<0,0001, testul log-rank).

Diferenţa dintre grupurile de tratament cu privire la supravieţuirea globală a arătat o diferenţă semnificativă clinic (p=0,029, testul log-rank stratificat pe centru): ratele de supravieţuire la 53 de luni au fost de 80,9% pentru pacienţii din grupul R-CVP comparativ cu 71,1% pentru pacienţii din grupul CVP.

Rezultatele din alte trei studii clinice randomizate care au folosit MabThera în asociere cu alt regim chimioterapic în afară de CVP (CHOP, MCP, CHVP/α-Interferon), au arătat de asemenea îmbunătăţiri semnificative în ratele de răspuns, parametrii dependenţi de timp ca şi în supravieţuirea globală. Rezultatele cheie din toate cele patru studii sunt rezumate în tabelul 4.

Tabel 4 Rezumatul rezultatelor cheie din patru studii randomizate de fază III care evaluează beneficiul MabThera cu diferite scheme de chimioterapie în limfomul folicular

 

Tratament,

FU

 

RC,

Valoare mediană

Ratele

 

 

a TPE/SFP/ SFE

Studiu

Median,

RRG, %

SG,

 

n

luni

 

%

Luni

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoare mediană a

53-luni

 

 

 

 

 

TPP:

 

CVP, 159

 

71,1

M39021

14,7

R-CVP, 162

80,9

 

 

33,6

 

 

 

 

 

P< 0,0001

p=0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CHOP, 205

 

 

 

Valoare mediană a

18-luni

 

 

TPE: 2,6 ani

GLSG’00

R-CHOP,

Neatins

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoare mediană a

48-luni

OSHO-39

MCP, 96

SFP: 28,8

R-MCP, 105

Neatins

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

EFS Median: 36

42-luni

 

 

FL2000

Neatins

R-CHVP-

 

 

p < 0,0001

 

IFN, 175

 

 

 

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SFE - Supravieţuire fără evenimente

TPP – Timp până la progresie sau deces

SFP – Supravieţuirea fără progresie

TPE – Timp până la eşecul tratamentului

Rate SG – rate de supravieţuire globală la momentul analizei

Terapia de întreţinere

Limfom folicular netratat anterior

Într-un studiu prospectiv, deschis, internaţional, multicentric, de fază III, 1193 pacienţi cu limfom folicular avansat, netratat anterior au primit terapie de inducţie cu R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) sau R-FCM (n=44), în funcţie de alegerea investigatorului. În total, 1078 pacienţi au răspuns la terapia de inducţie, dintre care 1018 au fost randomizaţi pentru terapia de întreţinere cu MabThera (n=505) sau observaţie (n=513). Cele două grupuri de tratament au fost bine echilibrate în ceea ce priveşte caracteristicile iniţiale şi statusul bolii. Tratamentul de întreţinere cu MabThera constă în administrarea unei perfuzii de MabThera, 375 mg/m2 suprafaţă corporală la fiecare 2 luni, până la progresia bolii sau pentru o perioadă de maximum doi ani.

După un timp median de observaţie de 25 de luni de la randomizare, tratamentul de întreţinere cu MabThera a dus la obţinerea unei îmbunătăţiri semnificative statistic şi relevante clinic a obiectivului primar al studiului, supravieţuirea fără progresie (SFP), evaluat de investigator, în comparaţie cu observaţia la pacienţii cu limfom folicular netratat anterior (Tabel 5).

A fost observat, de asemenea, un beneficiu semnificativ al tratamentului de întreţinere cu MabThera pentru obiectivele secundare ale studiului, supravieţuirea fără evenimente (SFE), timpul până la următorul tratament anti-limfom (TNLT), timpul până la următoarea cură de chimioterapie (TNCT) şi rata de răspuns globală (RRG) (Tabel 5). Rezultatele analizei primare au fost confirmate după o perioadă de monitorizare mai lungă (timpul median de observaţie: 48 de luni şi 73 de luni) şi rezultatele actualizate au fost adăugate în Tabelul 5 pentru a prezenta comparativ perioadele de urmărire de 25, 48 şi 73 de luni.

Tabel 5 Faza de întreţinere: profilul eficacităţii, rezultate pentru MabThera faţă de observaţie după un timp median de observaţie de 73 luni (în comparaţie cu rezultatele analizei primare bazate pe un timp median de observaţie de 25 luni şi ale analizei actualizate bazate pe un timp median de observaţie de 48 luni)

 

Observaţie

MabThera

Log-Rank

Reducerea

 

N=513

N=505

valoarea p

riscului

Eficacitate Primară

 

 

 

 

SFP (valoare mediană)

48,5 luni

NR

<0,0001

42%

 

[48,4 luni]

[NR]

[< 0,0001]

[45%]

 

(NR)

(NR)

(< 0,0001)

(50%)

Eficacitate Secundară

 

 

 

 

SFE (valoare mediană)

48,4 luni

NR

<0,0001

39%

 

[47,6 luni]

[NR]

[< 0,0001]

[42%]

 

(37,8 luni)

(NR)

(< 0,0001)

(46%)

SG (valoare mediană)

NR

NR

0,8959

-2%

 

[NR]

[NR]

[0,9298]

[-2%]

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11%)

TNLT (valoare

71,0 luni

NR

<0,0001

37%

mediană)

[60,2 luni]

[NR]

[< 0,0001]

[39%]

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39%)

TNCT (valoare

85,1 luni

NR

0,0006

30%

mediană)

[NR]

[NR]

[0,0006]

[34%]

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40%)

RRG*

60,7%

79,0%

<0,0001#

OR = 2,43

 

[60,7%]

[79,0%]

[< 0,0001#]

[OR = 2,43]

 

(55,0%)

(74,0%)

(< 0,0001 #)

(OR = 2,33)

Rata Răspunsului

52,7%

66,8%

< 0,0001

OR = 2,34

Complet (RC/RCu)*

[52,7%]

[72,2%]

[< 0,0001#]

[OR = 2,34]

 

(47,7%)

(66,8%)

(< 0,0001 #)

(OR = 2,21)

*La sfârşitul tratamentului de întreţinere/observaţiei; valorile p# din testul Chi-pătrat.

Valorile principale corespund timpului median de observaţie de 73 de luni, valorile scrise cursiv între parantezele drepte corespund timpului median de observaţie de 48 de luni, iar valorile din parantezele rotunde corespund timpului median de observaţie de 25 de luni (analiza primară).

SFP: supravieţuirea fără progresie; SFE: supravieţuirea fără evenimente; SG: supravieţuirea globală; TNLT: timpul până la următorul tratament anti-limfom; TNCT: timpul până la următoarea cură de chimioterapie; RRG: rata de răspuns globală; NR: nu a putut fi atins la momentul opririi studiului clinic; OR: risc relativ estimat.

Tratamentul de întreţinere cu MabThera a adus beneficii considerabile tuturor subgrupurilor predefinite testate: sex (bărbat, femeie), vârstă (< 60 ani, ≥ 60 ani), scorul indexului internaţional de prognostic al limfomului folicular, FLIPI (≤ 1, 2 sau ≥ 3), terapia de inducţie (R-CHOP, R-CVP sau R-FCM) şi indiferent de calitatea răspunsului la tratamentul de inducţie (CR, CRu sau PR). Analiza exploratorie a beneficiului tratamentului de întreţinere a arătat un efect mai puţin pronunţat la pacienţii vârstnici (> 70 ani), dar grupurile de testat au fost mici.

Limfomul folicular refractar/recidivat

Într-un studiu prospectiv, deschis, internaţional, multicentric, de fază III, 465 pacienţi cu limfom folicular recidivat/refractar au fost randomizaţi, într-o primă etapă, pentru terapia de inducţie cu CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicin, vincristina, prednison; n=231) sau MabThera plus CHOP (R- CHOP, n=234). Cele două grupuri de tratament au fost bine echilibrate cu privire la caracteristicile

iniţiale şi statusul bolii. Un total de 334 pacienţi care au prezentat remisiune completă sau parţială după terapia de inducţie au fost randomizaţi, în a doua etapă, pentru terapia de întreţinere (n=167) sau observaţie (n=167). Tratamentul de întreţinere cu MabThera constă în administrarea unei perfuzii de MabThera, 375 mg/m2 suprafaţă corporală la fiecare 3 luni, pentru o perioadă de maximum doi ani sau până la progresia bolii.

Analiza finală a eficacităţii a inclus toţi pacienţii randomizaţi în ambele etape ale studiului. După o perioadă de observaţie de 31 luni pentru pacienţii randomizaţi în etapa de inducţie, rezultatele pentru braţul R-CHOP au fost semnificativ îmbunătăţite comparativ cu braţul CHOP, la pacienţii cu limfom folicular recidivat/refractar (vezi Tabel 6).

Tabel 6 Etapa de inducţie: profilul eficacităţii, rezultate pentru CHOP faţă de R-CHOP (timp median de observaţie 31 luni)

 

CHOP

R-CHOP

Valoarea p

Reducerea

 

 

 

 

Riscului1)

Eficacitate

 

 

 

 

primară

 

 

 

 

RRG2)

74%

87%

0,0003

na

RC2)

16%

29%

0,0005

na

RP2)

58%

58%

0,9449

na

1)Estimările au fost calculate pe baza rapoartelor de risc

2)Ultimul răspuns tumoral evaluat de investigator. Testul statistic “primar” pentru “răspuns” a fost testul trend pentru RC versus RP versus non-responsivi (p < 0,0001)

Abrevieri: NA, nu este disponibil; RRG: rata de răspuns globală; RC: răspuns complet; RP: răspuns parţial

Pentru pacienţii randomizaţi în etapa de întreţinere a studiului, timpul median de observaţie a fost de 28 luni. Tratamentul de întreţinere cu MabThera duce la o îmbunătăţire semnificativă statistic şi relevantă clinic a obiectivului primar al studiului, SFP, (timpul de la randomizare în etapa de întreţinere până la recădere, progresia bolii sau deces) comparativ cu braţul observaţional (p < 0,0001 testul log-rank). Valoarea mediană a SFP a fost de 42,2 luni în braţul cu MabThera ca tratament de întreţinere comparativ cu 14,3 luni în braţul observaţional. Folosind analiza de regresie cox, riscul de boală progresivă sau deces a fost redus cu 61% în braţul cu MabThera ca tratament de întreţinere comparativ cu braţul observaţional (IÎ 95%, 45%-72%). Estimările ratelor fără progresie Kaplan-Meier la 12 luni au fost de 78% în grupul cu MabThera faţă de 57% în grupul observaţional. O analiză a supravieţuirii globale a confirmat beneficiul semnificativ al tratamentului de întreţinere cu MabThera comparativ cu grupul observaţional (p=0,0039 testul log-rank). Tratamentul de întreţinere cu MabThera reduce riscul de deces cu 56% (IÎ 95%; 22%-75%).

Tabel 7 Etapa de întreţinere: profilul eficacităţii, rezultate pentru MabThera faţă de braţul observaţional (timp median de observaţie 28 luni)

Parametri de Eficacitate

Timpul median estimat până la

Reducerea

 

eveniment conform Kaplan-Meier (luni)

Riscului

 

Observaţie

MabThera

Log-Rank

 

 

(N = 167)

(N=167)

valoarea p

 

Supravieţuirea fără progresie

14,3

42,2

< 0,0001

61%

(SFP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Supravieţuirea globală

NR

NR

0,0039

56%

 

 

 

 

 

Timpul până la un nou tratament

20,1

38,8

< 0,0001

50%

pentru limfom

 

 

 

 

Supravieţuirea fără semne de

16,5

53,7

0,0003

67%

boalăa

 

 

 

 

Subgrup de analiză

 

 

 

 

SFP

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

< 0,0001

71%

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46%

CR

14,3

52,8

0,0008

64%

PR

14,3

37,8

< 0,0001

54%

OS

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0,0348

55%

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56%

NR: neatins; a: aplicabil numai la pacienţii care au prezentat CR

Beneficiul tratamentului de întreţinere cu MabThera a fost confirmat în toate subgrupurile analizate, indiferent de schema terapeutică de inducţie (CHOP sau R-CHOP) sau de calitatea răspunsului la tratamentul de inducţie (CR sau PR) (tabel 7). Tratamentul de întreţinere cu MabThera a prelungit semnificativ valoarea mediană a SFP la pacienţii care au răspuns la terapia de inducţie cu CHOP (valoarea mediană a SFP de 37,5 luni faţă de 11,6 luni, p < 0,0001), precum şi la cei care au răspuns la terapia de inducţie cu R-CHOP (valoarea mediană a SFP 51,9 luni faţă de 22,1 luni, p < 0,0071). Tratamentul de întreţinere cu MabThera aduce un beneficiu semnificativ în termeni de supravieţuire globală, atât pentru pacienţii care au răspuns la CHOP, cât şi pentru cei care au răspuns la R-CHOP, deşi subgrupurile au fost mici şi este necesară o monitorizare mai lungă pentru confirmarea acestei observaţii.

Limfom non-Hodgkin difuz cu celulă mare B

Într-un studiu randomizat deschis, un total de 399 pacienţi vârstnici (cu vârste între 60 şi 80 ani) netrataţi anterior, cu limfom non-Hodgkin difuz cu celulă mare B, au primit chimioterapia standard CHOP (ciclofosfamidă 750 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2, vincristină 1,4 mg/m2 până la maximum 2 mg în ziua 1 şi prednisolon 40 mg/m2 şi zi în zilele 1-5) la fiecare 3 săptămâni timp de 8 cicluri de tratament sau MabThera 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). MabThera a fost administrată în prima zi a ciclului de tratament.

Analiza finală a eficacităţii a inclus toţi pacienţii randomizaţi (197 CHOP, 202 R-CHOP), cu un timp median de urmărire de aproximativ 31 luni. Cele două grupuri de tratament au fost bine echilibrate în ceea ce priveşte caracteristicile iniţiale şi statusul bolii. Analiza finală confirmă că tratamentul cu R- CHOP a fost asociat cu o îmbunătăţire relevantă clinic şi semnificativă statistic a duratei de supravieţuire fără evenimente (parametrii eficacităţii primare; în cazurile în care evenimentele au fost decesul, recăderea sau progresia limfomului sau instituirea unui nou tratament anti-limfom) (p=0,0001). Estimările Kaplan-Meier ale timpului median de supravieţuire fără evenimente au fost de

35 luni în braţul R-CHOP comparativ cu 13 luni în braţul CHOP, reprezentând o reducere a riscului de 41%. La 24 luni, estimările pentru supravieţuirea globală au fost de 68,2% în braţul R-CHOP comparativ cu 57,4% în braţul CHOP. O analiză subsecventă a supravieţuirii globale, efectuată într-o perioadă mediană de urmărire de 60 luni, a confirmat beneficiile tratamentului cu R-CHOP faţă de tratamentul cu CHOP (p=0,0071), reprezentând o reducere a riscului de 32%.

Analiza tuturor parametrilor secundari (ratele de răspuns, supravieţuirea fără progresia bolii, supravieţuirea fără semne de boală, durata răspunsului) demonstrează efectele tratamentului cu R-CHOP comparativ cu tratamentul cu CHOP. Rata răspunsului complet după 8 cicluri de tratament a fost de 76,2% în grupul R-CHOP şi de 62,4% în grupul CHOP (p=0,0028). Riscul de progresie a bolii a fost redus cu 46% iar riscul de recădere cu 51%.

În toate subgrupurile de pacienţi (sex, vârstă, IPI ajustat în funcţie de vârstă, stadiul Ann Arbor, ECOG, β2-microglobulina, LDH, albumina, simptomele B, masa tumorală mare, localizările extraganglionare, afectarea măduvei osoase), ratele de risc pentru supravieţuirea fără evenimente şi supravieţuirea globală (R-CHOP comparativ cu CHOP) au fost mai mici de 0,83 respectiv 0,95. R-CHOP a fost asociat cu îmbunătăţirea rezultatelor atât a pacienţilor cu risc mare cât şi a celor cu risc mic, în concordanţă cu IPI ajustat în funcţie de vârstă.

Rezultate ale testelor clinice de laborator

La 67 pacienţi testaţi pentru anticorpi umani antişoarece (HAMA), nu s-a observat niciun răspuns. Din 356 pacienţi testaţi pentru anticorpi umani antihimer (HACA), 1,1% (4 pacienţi) au fost pozitivi.

Leucemia limfocitară cronică

În două studii deschise, randomizate, un număr total de 817 pacienţi netrataţi anterior şi 552 pacienţi cu LLC cu recăderi/refractară au fost randomizaţi să primească fie chimioterapie FC (fludarabină 25 mg/m2, ciclofosfamidă 250 mg/m2, în zilele 1-3) la fiecare 4 săptămâni pentru 6 cicluri, fie MabThera în asociere cu FC (R-FC). MabThera a fost administrată în doză de 375 mg/m2 în timpul primului ciclu, cu o zi înainte de chimioterapie şi în doză de 500 mg/m2 în ziua 1 a fiecărui ciclu ulterior de tratament. Pacienţii au fost excluşi din studiu, în LLC cu recăderi/refractară, dacă au fost trataţi anterior cu anticorpi monoclonali sau dacă au fost refractari (definit ca eşec de a obţine o

remisie parţială pentru cel puţin 6 luni) la fludarabină sau orice analog nucleozidic. Un număr total de 810 pacienţi (403 R-FC, 407 FC) din studiul de primă linie (Tabel 8a şi Tabel 8b) şi 552 pacienţi (276 R-FC, 276 FC) din studiul în LLC cu recăderi/refractară (Tabel 9) au fost analizaţi pentru eficacitate.

În studiul de primă linie, după un timp median de observaţie de 48,1 luni, valoarea mediană a SFP a fost de 55 luni în grupul R-FC şi de 33 luni în grupul FC (p < 0,0001, testul log-rank). Analiza supravieţuirii globale a arătat un beneficiu semnificativ al tratamentului R-FC faţă de chimioterapia FC singură (p = 0,0319, testul log-rank) (Tabel 8a). Beneficiul în termenii SFP a fost observat în majoritatea subgrupurilor de pacienţi analizate conform cu riscul de boală la momentul iniţial (de exemplu stadii A-C Binet) (Tabel 8b).

Tabel 8a Tratamentul de primă linie al leucemiei limfocitare cronice

Privire generală asupra rezultatelor eficacităţii pentru MabThera plus FC vs. monoterapia FC - timp median de observaţie 48,1 luni

Parametri de Eficacitate

Timp median estimat până la eveniment

Reducerea

 

 

conform Kaplan-Meier (luni)

Riscului

 

FC

 

R-FC

Log-Rank

 

 

(N = 409)

 

(N=408)

valoare p

 

Supravieţuirea fără progresie (SFP)

32,8

 

55,3

< 0,0001

45%

 

 

 

 

 

 

Supravieţuirea globală

NR

 

NR

0,0319

27%

Supravieţuirea fără evenimente

31,3

 

51,8

< 0,0001

44%

Rata de răspuns (RC, nRP, sau RP)

72,6%

 

85,8%

< 0,0001

n.a.

Ratele RC

16,9%

 

36,0%

< 0,0001

n.a.

Durata răspunsului*

36,2

 

57,3

< 0,0001

44%

Supravieţuirea fără semne de boală

48,9

 

60,3

0,0520

31%

(DFS)**

 

 

 

 

 

Timpul până la un nou tratament

47,2

 

69,7

< 0,0001

42%

Rata de răspuns şi ratele CR au fost analizate folosind Testul Chi-pătrat. NR: neatins; n.a. nu este disponibil *: aplicabil numai la pacienţii care au prezentat un RC, nRP, RP

**: aplicabil numai la pacienţii care au prezentat un RC

Tabel 8b Tratamentul de primă linie al leucemiei limfocitare cronice

Rapoartele de risc ale supravieţuirii fără progresie conform stadiului Binet (ITT) – timp median de observaţie 48,1 luni

Supravieţuirea fără progresie

Număr de pacienţi

Raport de risc

valoare p

(SFP)

 

 

(IÎ 95%)

(test Wald,

 

FC

R-FC

 

neajustat)

Stadiu A Binet

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

Stadiu B Binet

0,52 (0,41; 0,66)

< 0,0001

Stadiu C Binet

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

 

 

 

 

 

IÎ: Interval de încredere

În studiul în LLC cu recăderi/refractară, valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie (obiectivul primar) a fost de 30,6 luni în grupul R-FC şi de 20,6 luni în grupul FC (p=0,0002, testul log-rank). Beneficiul în termenii SFP a fost observat la aproape toate subgrupurile de pacienţi analizate conform riscului de boală la momentul iniţial. A fost raportată o uşoară dar nesemnificativă îmbunătăţire în supravieţuirea globală în braţul R-FC comparativ cu braţul FC.

Tabel 9 Tratamentul leucemiei limfocitare cronice cu recăderi/refractară – Privire generală asupra rezultatelor eficacităţii pentru MabThera plus FC vs. monoterapia FC (timp median de observaţie 25,3 luni)

Parametri de Eficacitate

Timp median estimat până la eveniment

Reducerea

 

conform Kaplan-Meier (luni)

Riscului

 

FC

 

R-FC

 

Log-Rank

 

 

(N = 276)

 

(N=276)

 

valoare p

 

Supravieţuirea fără progresie

20,6

 

30,6

 

0,0002

35%

(SFP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Supravieţuirea globală

51,9

 

NR

 

0,2874

17%

 

 

 

 

 

 

 

Supravieţuirea fără evenimente

19,3

 

28,7

 

0,0002

36%

 

 

 

 

 

 

 

Rata de răspuns (RC, nRP, sau

58,0%

 

69,9%

 

0,0034

n.a.

PR)

 

 

 

 

 

 

Ratele RC

13,0%

 

24,3%

 

0,0007

n.a.

Durata răspunsului*

27,6

 

39,6

 

0,0252

31%

Supravieţuirea fără semne de

42,2

 

39,6

 

0,8842

-6%

boală (DFS)**

 

 

 

 

 

 

Timpul până la un nou tratament

34,2

 

NR

 

0,0024

35%

pentru LLC

 

 

 

 

 

 

Rata de răspuns şi ratele CR au fost analizate folosind Testul Chi-pătrat.

 

 

*: aplicabil numai la pacienţii care au prezentat un RC, nRP, RP;

NR: neatins

n.a. nu este disponibil

**: aplicabil numai la pacienţii care au prezentat un RC;

 

 

 

 

Rezultatele din alte studii de suport care folosesc MabThera în asociere cu alte scheme de chimioterapie (inclusiv CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustină şi cladribină) pentru tratamentul pacienţilor cu LLC netratată anterior şi/sau cu recăderi/refractară au demonstrat, de asemenea, rate de răspuns global cu beneficiu în termenii ratelor SFP, deşi cu o toxicitate uşor mai crescută (în special mielotoxicitate). Aceste studii susţin utilizarea de MabThera fără nicio chimioterapie.

Date de la aproximativ 180 pacienţi trataţi anterior cu MabThera au demonstrat beneficiu clinic (inclusiv RC) şi susţin repetarea tratamentului cu MabThera.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu MabThera la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu limfom folicular şi leucemie limfocitară cronică. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

Experienţa clinică în poliartrita reumatoidă

Eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu MabThera în remiterea semnelor şi simptomelor poliartritei reumatoide la pacienţii cu un răspuns inadecvat la inhibitori TNF au fost demonstrate într-un studiu clinic pivot, multicentric, randomizat, controlat, dublu-orb (Studiul clinic 1).

Studiul clinic 1 a evaluat 517 pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat sau intoleranţă la una sau mai multe terapii cu inhibitori TNF. Pacienţii eligibili au fost diagnosticaţi cu poliartrită reumatoidă activă, conform criteriilor Colegiului American de Reumatologie (ACR). MabThera a fost administrată în două perfuzii i.v. la interval de 15 zile. Pacienţii au primit 2 x 1000 mg perfuzii intravenoase de MabThera sau placebo în asociere cu MTX. Toţi pacienţii au primit concomitent

60 mg prednison oral, în zilele 2-7 şi 30 mg în zilele 8-14, după prima perfuzie. Obiectivul primar a fost proporţia de pacienţi care realizează un răspuns ACR20 în săptămâna 24. Pentru obiectivele pe termen lung, pacienţii au fost monitorizaţi şi după săptămâna 24, inclusiv evaluarea radiografică la 56 săptămâni şi la 104 săptămâni. Ca urmare a extensiei protocolului ca studiu deschis, 81% dintre pacienţi, din grupul placebo stabilit iniţial, au primit MabThera în intervalul dintre săptămâna 24 şi 56.

Studiile clinice cu MabThera la pacienţii cu poliartrită în stadiu incipient (pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu metotrexat şi pacienţi care au avut un răspuns inadecvat la metotrexat, dar care nu au fost încă trataţi cu inhibitori TNF-alfa) şi-au atins obiectivul primar. MabThera nu este indicat acestor pacienţi, deoarece datele de siguranţă ale tratamentului pe termen lung cu MabThera sunt insuficiente, mai ales în ceea ce priveşte riscul dezvoltării malignităţilor şi LMP.

Rezultatele activităţii bolii

MabThera în asociere cu metotrexat a crescut semnificativ proporţia pacienţilor care au prezentat o îmbunătăţire cu cel puţin 20% a scorului ACR comparativ cu pacienţii trataţi cu metotrexat în monoterapie (Tabel 10). În toate studiile de dezvoltare, beneficiul tratamentului pentru pacienţi a fost similar, independent de vârstă, sex, suprafaţă corporală, rasă, numărul tratamentelor anterioare şi statusul bolii.

O îmbunătăţire semnificativă clinic şi statistic a fost, de asemenea, observată în toate componentele individuale ale răspunsului ACR (numărul articulaţiilor inflamate şi sensibile, evaluarea globală a pacientului şi medicului, index scor de dizabilitate (HAQ), evaluarea durerii şi Proteina C Reactivă (mg/dl).

Tabel 10 Rezultatele răspunsului clinic privind obiectivul primar în Studiul clinic 1 (Populaţie ITT)

 

Rezultat†

Placebo+MTX

MabThera +MTX

 

 

 

 

(2 x 1000 mg)

Studiul

 

N= 201

N= 298

clinic 1

 

 

 

 

 

ACR20

(18%)

153 (51%)***

 

ACR50

11 (5%)

80 (27%)***

 

ACR70

(1%)

37 (12%)***

 

Răspuns EULAR

(22%)

193 (65%)***

 

(Bun/Moderat)

 

 

 

 

Media

-0,34

-1,83***

 

modificării DAS

 

 

 

† Rezultat la 24 săptămâni

Diferenţă semnificativă faţă de placebo + MTX la momentul principal de evaluare: ***p ≤ 0,0001

Pacienţii trataţi cu MabThera în asociere cu metotrexat au prezentat o reducere semnificativ mai mare a scorului activităţii bolii (DAS28) comparativ cu pacienţii trataţi cu metotrexat în monoterapie (Tabel 9). Similar, un număr semnificativ mai mare de pacienţi trataţi cu MabThera şi metotrexat au prezentat un răspuns European League Against Rheumatism (EULAR) bun până la moderat, comparativ cu pacienţii trataţi cu metotrexat în monoterapie (Tabel 10).

Răspuns radiografic

Afectarea structurală a articulaţiei a fost evaluată radiografic şi exprimată prin modificare în Scorul Sharp Total modificat (mTSS) şi a componentelor sale, scorul eroziunii articulare şi scorul îngustării spaţiului articular.

În Studiul clinic 1, la pacienţii trataţi cu MabThera în asociere cu metotrexat care au prezentat un răspuns inadecvat sau intoleranţă la una sau mai multe terapii cu inhibitori TNF, s-a demonstrat la examenul radiografic, după 56 săptămâni, o progresie semnificativ mai redusă comparativ cu pacienţii care au primit iniţial metotrexat în monoterapie. La 81% dintre pacienţii care au primit iniţial metotrexat în monoterapie, s-a administrat MabThera fie ca terapie de salvare în intervalul dintre săptămânile 16-24, fie ca urmare a extensiei studiului înainte de săptămâna 56. De asemenea, o proporţie mai mare de pacienţi cărora li s-a administrat iniţial MabThera/MTX nu a prezentat progresie erozivă în intervalul de 56 săptămâni (Tabel 11).

Tabel 11 Rezultate radiografice la 1 an (populaţia mITT)

 

Placebo+MTX

MabThera +MTX

 

 

2 × 1000 mg

Studiul clinic 1

(n = 184)

(n = 273)

Modificarea medie de la momentul iniţial:

 

1,01*

Scor Sharp total modificat

2,30

Scorul eroziunii articulare

1,32

0,60*

Scorul îngustării spaţiului articular

0,98

0,41**

Proporţia de pacienţi fără modificări radiografice

46%

53%, NS

Proporţia de pacienţi fără modificare erozivă

52%

60%, NS

 

 

 

150 pacienţi randomizaţi iniţial cu placebo + MTX în Studiul clinic 1 au primit cel puţin o serie de tratament de RTX + MTX pe o perioadă de un an

* p < 0,05, ** p < 0,001. Abreviere: NS, nesemnificativ

De asemenea, a fost observată pe termen lung inhibarea ratei afectării articulare progresive. Analiza radiografică la 2 ani în Studiul clinic 1 a demonstrat reducerea semnificativă a progresiei afectării structurii articulare la pacienţii care au primit MabThera în asociere cu metotrexat, comparativ cu cei cu metotrexat în monoterapie, precum şi o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi fără progresia afectării articulare pe o perioadă de 2 ani.

Rezultate privind funcţia fizică şi calitatea vieţii

La pacienţii trataţi cu MabThera s-a observat o reducere semnificativă a indexului de dizabilitate (HAQ-DI) şi a scorului fatigabilităţii (FACIT-Fatigabilitate), comparativ cu pacienţii trataţi cu metotrexat în monoterapie. Proporţia pacienţilor trataţi cu MabThera arată o diferenţă importantă clinic minimă (MCID) a HAQ-DI (definit ca reducere a scorului total individual > 0,22) şi a fost de asemenea mai mare decât în rândul pacienţilor trataţi cu metotrexat în monoterapie (Tabel 12).

Îmbunătăţirea semnificativă a stării de sănătate raportată la calitatea vieţii a fost de asemenea observată cu îmbunătăţirea semnificativă a scorului de sănătate fizică (PHS) şi a scorului de sănătate mentală (MHS) a SF-36. Ulterior, o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi a atins MCID pentru aceste scoruri (Tabel 12).

Tabel 12 Rezultatele privind funcţia fizică şi calitatea vieţii la săptămâna 24 în Studiul clinic 1

Rezultat†

Placebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

(2 x 1000 mg)

 

n=201

n=298

Modificarea medie a HAQ-DI

0,1

-0,4***

% HAQ-DI MCID

20%

51%

Modificarea medie a FACIT-T

-0,5

-9,1***

Modificarea medie a SF-36

n=197

n=294

 

5,8***

PHS

0,9

% SF-36 PHS MCID

13%

48%***

Modificarea medie a SF-36

1,3

4,7**

MHS

 

38%*

% SF-36 MHS MCID

20%

† Rezultat la săptămâna 24

Diferenţa semnificativă faţă de placebo la momentul principal de evaluare: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001 MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33

Eficacitatea la pacienţi seropozitivi la autoanticorpi (RF şi/sau anti-CCP)

Pacienţii seropozitivi la Factorul Reumatoid (RF) şi/sau anticorpii îndreptaţi împotriva peptidelor citrulinate ciclic (anti-CCP) care au fost trataţi cu MabThera în asociere cu metotrexat au arătat un răspuns crescut comparativ cu pacienţii negativi la ambele.

Rezultatele eficacităţii la pacienţii trataţi cu MabThera au fost analizate pe baza statusului autoanticorpilor înainte de începerea tratamentului. La săptămâna 24, pacienţii care au fost seropozitivi la RF şi/sau anti-CCP la momentul iniţial au avut o probabilitate semnificativ crescută de realizare a răspunsurilor ACR20 şi 50 comparativ cu pacienţii seronegativi (p=0,0312 şi p=0,0096) (Tabel 13). Aceste constatări au fost repetate la săptămâna 48, când autoanticorpii seropozitivi au crescut de asemenea semnificativ probabilitatea realizării ACR70. La săptămâna 48 pacienţii seropozitivi au putut atinge răspunsuri ACR de 2-3 ori mai mult comparativ cu pacienţii seronegativi. Pacienţii seropozitivi au prezentat o scădere semnificativ mai mare în DAS28-ESR comparativ cu pacienţii seronegativi (Figura 1).

Tabel 13 Rezumatul eficacităţii statusului autoanticorpilor la momentul iniţial

 

Săptămâna 24

Săptămâna 48

 

Seropozitivi

Seronegativi

Seropozitivi

Seronegativi

 

(n=514)

(n=106)

(n=506)

(n=101)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

12,1

5,7

20,9*

6,9

Răspuns EULAR (%)

74,8*

62,9

84,3*

72,3

Media modificării DAS28-

-1,97**

-1,50

-2,48***

-1,72

ESR

 

 

 

 

Nivelurile semnificative au fost definite ca * p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001.

Figura 1: Modificare faţă de momentul iniţial a DAS28-ESR prin statusul autoanticorpilor la momentul iniţial

Eficacitatea pe termen lung în curele multiple de tratament

Tratamentul cu MabThera în asociere cu metotrexat pe parcursul curelor multiple de tratament a condus la îmbunătăţiri susţinute ale semnelor şi simptomelor clinice ale PR, aşa cum este evidenţiat prin răspunsurile ACR, DAS28-ESR şi EULAR care au fost evidente în toate populaţiile de pacienţi studiate (Figura 2). A fost observată îmbunătăţirea funcţiei fizice, aşa cum este indicat în scorul HAQ- DI şi proporţia de pacienţi care au realizat MCID pentru HAQ-DI.

Figura 2: Răspunsurile ACR pentru 4 serii de tratament (24 săptămâni după fiecare serie (între pacienţi, între vizite)) la pacienţi cu un răspuns inadecvat la inhibitori TNF (n=146)

 

 

 

 

 

 

 

 

pacienti

 

 

ACR50

 

 

 

 

 

ACR20

 

 

 

 

 

 

 

de

 

 

ACR70

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prima

A 2-a

A 3-a

A 4-a

 

serie

serie

serie

serie

Evaluări clinice de laborator

Un total de 392/3095 (12,7%) pacienţi cu poliartrită reumatoidă au fost HACA pozitivi, în studiile clinice, după terapia cu MabThera. La majoritatea pacienţilor, apariţia HACA nu a fost asociată cu deteriorare clinică sau cu un risc crescut de reacţii la perfuziile ulterioare. Prezenţa HACA poate fi asociată cu agravarea reacţiilor alergice sau cauzate de perfuzie după a doua perfuzie a seriilor ulterioare de tratament.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu MabThera la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu artrită autoimună. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

Experienţa clinică în granulomatoză cu poliangeită (Wegener) şi poliangeită microscopică

Un număr total de 197 pacienţi cu vârsta de 15 ani sau mai mare, cu granulomatoză cu poliangeită activă, severă (75%) şi poliangeită microscopică (24%) au fost înrolaţi şi trataţi într-un studiu clinic de non-inferioritate, multicentric, controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, cu comparator activ.

Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru li se administra fie ciclofosfamidă pe cale orală zilnic (2 mg/kg/zi) timp de 3-6 luni, fie MabThera (375 mg/m2) o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni. Toţi pacienţii din braţul cu ciclofosfamidă au utilizat tratament de întreţinere cu azatioprină în perioada de urmărire. Pacienţilor din ambele braţe li s-au administrat 1000 mg de metilpredninsolon (sau alt corticosteroid în doză echivalentă) pe zi, intravenos (IV) în pulse terapie, timp de 1 până la 3 zile, urmat de prednison pe cale orală (1 mg/kg/zi, fără a depăşi 80 mg/zi). Scăderea treptată a dozei de prednison s-a realizat astfel încât tratamentul să se desfăşoare pe durata a 6 luni de la începerea studiului clinic.

Criteriul final primar a fost obţinerea remisiunii complete la 6 luni, definită după scorul Birmingham al gradului de activitate al vasculitelor pentru granulomatoza Wegener (BVAS/WG) ca 0, şi întreruperea tratamentului cu glucocorticoizi. Limita de non-inferioritate predefinită pentru diferenţa între tratamente a fost de 20%. Studiul a demonstrat non-inferioritatea tratamentului cu MabThera faţă de ciclofosfamidă pentru remisiunea completă (RC) la 6 luni (Tabel 14).

Eficacitatea a fost observată atât pentru pacienţii nou diagnosticaţi cât şi pentru pacienţii cu recădere (Tabel 15).

Tabel 14 Procentul de pacienţi care au obţinut remisiune completă la 6 luni (populaţia cu intenţie de tratament*)

 

 

 

MabThera

 

Ciclofosfamidă

Diferenţa între tratamente

 

 

 

 

(n 99)

 

 

(n 98)

(MabThera- Ciclofosfamidă)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rata

 

63,6%

 

53,1%

 

10,6%

 

 

 

 

 

95,1%b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,2%, 24,3%) a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IÎ = interval de încredere.

 

 

 

 

 

 

 

 

* Situaţia cea mai nefavorabilă

 

 

 

 

 

 

a Non-inferioritatea a fost demonstrată deoarece cea mai scăzută valoare ( 3.2%) a fost mai mare decât limita de

 

 

non-inferioritate predeterminată ( 20%).

 

 

 

 

 

 

b Indicele de încredere 95,1% reflectă o creştere de 0,001 alpha la calculul pentru o analiză interimară a eficacităţii.

 

Tabel 15 Remisiunea completă la 6 luni definită prin statusul bolii

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MabThera

 

Ciclofosfamidă

Diferenţa (IÎ 95%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Numărul total de

n=99

 

n=98

 

 

 

 

pacienţi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nou diagnosticaţi

n=48

 

n=48

 

 

 

 

Cu recădere

n=51

 

n=50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Remisiune completă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Numărul total de

63,6%

 

53,1%

 

10,6% (-3,2; 24,3)

 

 

pacienţi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nou diagnosticaţi

60,4%

 

64,6%

 

− 4,2% (− 23,6; 15,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cu recădere

66,7%

 

42,0%

 

24,7% (5,8; 43,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Situaţia ce mai nefavorabilă se aplică pentru pacienţii cu date lipsă

Remisiune completă la 12 luni şi 18 luni

În grupul tratat cu MabThera, 48% dintre pacienţi au obţinut RC la 12 luni şi 39% dintre pacienţi au obţinut RC la 18 luni. În cazul pacienţilor trataţi cu ciclofosfamidă (urmată de azatioprină pentru întreţinerea remisiunii complete), 39% dintre pacienţi au obţinut remisiune completă la 12 luni, iar 33% dintre pacienţi au obţinut RC la 18 luni. De la luna a 12-a la luna a 18-a, au fost observate în grupul tratat cu MabThera 8 cazuri de recăderi comparativ cu patru în grupul tratat cu ciclofosfamidă.

Repetarea tratamentului cu MabThera

Pe baza opiniei investigatorului, 15 pacienţi au utilizat al doilea ciclu de tratament cu MabThera pentru terapia formei recurente a bolii apărută între lunile a 6-a şi a 18-a după primul ciclu de tratament cu MabThera. Datele limitate provenite din studiul clinic actual exclud orice concluzii cu privire la eficacitatea ciclurilor ulterioare de tratament cu MabThera la pacienţii cu granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică.

Continuarea tratamentului cu imunosupresoare poate fi adecvată în special la pacienţii cu risc pentru recurenţe (de exemplu, cu antecedente de recurenţe anterioare şi granulomatoză cu poliangeită, sau la pacienţii cu reconstituire de limfocite B în plus faţă de PR3-ANCA la monitorizare). Atunci când este realizată remisiunea cu MabThera, poate fi luată în considerare continuarea tratamentului cu

imunosupresoare pentru a preveni recurenţa. Eficacitatea şi siguranţa MabThera în tratamentul de întreţinere nu au fost stabilite.

Evaluări de laborator

Un total de 23/99 (23%) de pacienţi trataţi cu MabThera din cadrul studiului clinic au fost HACA pozitivi la 18 luni. Niciunul dintre cei 99 pacienţi trataţi cu Mabthera nu au fost HACA pozitivi la screening. Relevanţa clinică a formării HACA la pacienţi trataţi cu MabThera este neclară.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Limfom non-Hodgkin

Pe baza analizei farmacocineticii unei populaţii de 298 pacienţi cu LNH care au primit o singură perfuzie sau mai multe perfuzii de MabThera, în monoterapie sau în combinaţie cu terapie CHOP (dozele de MabThera administrate variază de la 100 la 500 mg/m2), la populaţia caracteristică se estimează un clearance nespecific (Cl1) şi clearance specific (Cl2), cel mai probabil în colaborare cu celulele B sau încărcătura tumorală şi compartimentul central al volumului de distribuţie (V1), care au fost de 0,14 l/zi, 0,59 l/zi, respectiv 2,7 l. Timpul median de înjumătăţire prin eliminare estimat pentru MabThera a fost de 22 zile (interval de la 6,1 la 52 zile). Numărul iniţial al celulelor CD19-pozitive şi mărimea leziunilor tumorale măsurabile contribuie la o parte a variabilităţii Cl2 al MabThera în datele de la 161 pacienţi care au primit 375 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă pentru 4 doze săptămânale. Pacienţii cu număr mai mare de celule CD19-pozitive sau leziuni tumorale au avut un Cl2 mai mare. Totuşi, o mare componentă a variabilităţii individuale rămâne pentru Cl2 după corecţia pentru numărul celulelor CD19-pozitive sau mărimea leziunii tumorale. V1 variază prin aria suprafeţei corporale (BSA) şi terapia CHOP. La această variabilitate a V1 (27,1% şi 19,0%) a contribuit media BSA (1,53 până la 2,32 m2), respectiv terapia CHOP concurentă, care au fost relativ scăzute. Vârsta, sexul şi statusul de performanţă OMS nu au avut efect asupra farmacocineticii MabThera. Această analiză sugerează că ajustarea dozei de MabThera cu oricare dintre co-variabilele testate se aşteaptă să nu determine reduceri semnificative în variabilitatea farmacocineticii sale.

MabThera, administrat ca o perfuzie intravenoasă la o doză de 375 mg/m2 la intervale săptămânale pentru 4 doze la 203 pacienţi cu LNH netrataţi anterior cu MabThera, a adus un beneficiu al Cmax medii după a patra perfuzie de 486 µg/ml (interval între 77,5 şi 996,6 µg/ml). Rituximab a fost detectabil în serul pacienţilor timp de 3 – 6 luni după terminarea ultimului tratament.

După administrarea de MabThera în doză de 375 mg/m2 ca perfuzie intravenoasă la intervale săptămânale pentru 8 doze, la 37 pacienţi cu LNH, valoarea medie a Cmax a crescut cu fiecare perfuzie succesivă, situându-se de la o medie de 243 µg/ml (interval 16 – 582 µg/ml) după prima perfuzie, până la 550 µg/ml (interval 171 – 1177 µg/ml) după a opta perfuzie.

Profilul farmacocinetic al MabThera când este administrat în 6 perfuzii de câte 375 mg/m2 în combinaţie cu 6 cicluri de chimioterapie CHOP a fost similar cu cel observat în cazul administrării MabThera în monoterapie.

Leucemia limfocitară cronică

MabThera a fost administrat ca o perfuzie intravenoasă la o doză a primului ciclu de 375 mg/m2 crescută la 500 mg/m2 la fiecare ciclu pentru 5 doze, în asociere cu fludarabina şi ciclofosfamida la pacienţii cu LLC. Cmax medie (N=15) a fost de 408 µg/ml (interval 97 – 764 µg/ml) după a cincea perfuzie de 500 mg/m2 iar media timpului de înjumătăţire terminal a fost de 32 zile (interval 14 – 62 zile).

Poliartrita reumatoidă

După două perfuzii intravenoase cu MabThera 1000 mg, la diferenţă de două săptămâni, timpul de înjumătăţire mediu terminal a fost de 20,8 zile (interval de la 8,58 la 35,9 zile), clearance-ul sistemic mediu a fost de 0,23 l/zi (interval de la 0,091 la 0,67 l/zi) şi volumul de distribuţie mediu la starea de

echilibru a fost de 4,6 l (interval de la 1,7 la 7,51 l). În urma analizei farmacocinetice a populaţiei pentru aceiaşi parametri, s-au obţinut aceleaşi valori medii ale clearance-ului sistemic şi timpului de înjumătăţire, 0,26 l/zi şi respectiv, 20,4 zile. Analiza farmacocinetică a populaţiei a arătat că BSA şi sexul sunt cele mai importante co-variabile, ce explică variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici. După ajustarea BSA, subiecţii de sex masculin au avut un volum mai mare de distribuţie şi un clearance mai rapid comparativ cu subiecţii de sex feminin. Diferenţele farmacocinetice datorate sexului nu sunt considerate clinic relevante şi nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.

Farmacocinetica rituximab a fost evaluată după administrarea intravenoasă (i.v.) a două doze de 500 mg şi 1000 mg în zilele 1 şi 15 din patru studii clinice. În toate aceste studii, farmacocinetica

rituximab a fost proporţională cu doza în intervalul de doze limită studiat. Cmax medie pentru rituximab seric după prima perfuzie a fost cuprinsă între 157 până la 171 g/ml pentru doza de 2 x 500 mg şi între 298 până la 341 g/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. După a doua perfuzie, Cmax medie variază între 183 până la 198 g/ml pentru doza de 2 x 500 mg şi între 355 până şi 404 g/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare este cuprins între 15 şi 16 zile pentru grupul

cu doza de 2 x 500 mg şi între 17 şi 21 zile pentru grupul cu doza de 2 x 1000 mg. Cmax medie a fost pentru ambele doze cu 16 până la 19% mai mare după a doua perfuzie, comparativ cu prima perfuzie.

Farmacocinetica rituximab a fost evaluată după administrarea i.v. a două doze de 500 mg şi 1000 mg după reluarea tratamentului în a doua serie. Cmax medie pentru rituximab seric după prima perfuzie este cuprinsă între 170 până la 175 g/ml pentru o doză de 2 x 500 mg şi între 317 până la 370 g/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. După a doua perfuzie, Cmax a fost de 207 g/ml pentru doza de 2 x

500 mg şi cuprinsă între 377 până la 386 g/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare după a doua perfuzie, la a doua serie de tratament, a fost de 19 zile pentru doza de 2 x 500 mg şi cuprinsă între 21 şi 22 zile pentru doza de 2 x 1000 mg. Parametrii farmacocinetici pentru rituximab au fost comparabili pe parcursul celor două serii de tratament.

Pentru populaţia cu răspuns inadecvat la anti-TNF, parametrii farmacocinetici (PK), după schema terapeutică cu aceeaşi doză (2 x 1000 mg, IV, la interval de două săptămâni), au fost similari, cu o concentraţie plasmatică medie maximă de 369 µg/ml şi un timp de înjumătăţire terminal mediu de 19,2 zile.

Granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică

Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică a populaţiei provenind de la 97 pacienţi cu granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică cărora li s-a administrat 375 mg/m2 MabThera o dată pe săptămână timp de patru administrări, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare estimat a fost de 23 zile (interval, de la 9 la 49 zile). Clearance-ul mediu al rituximab şi volumul de distribuţie au fost de 0,313 l/zi (interval, de la 0,116 la 0,726 l/zi) şi respectiv 4,50 l (interval de la 2,25 la 7,39). Parametrii farmacocinetici ai rituximab la aceşti pacienţi par similari cu cei observaţi la pacienţi cu poliartrită reumatoidă.

5.3Date preclinice de siguranţă

Rituximab a demonstrat o specificitate accentuată pentru antigenul CD20 de pe celulele B. Studiile de toxicitate efectuate pe maimuţele cynomolgus nu au arătat alt efect decât depleţia farmacologică aşteptată a celulelor B în circulaţia periferică şi în ţesuturile limfatice.

Studiile de toxicitate, efectuate pe maimuţele cynomolgus, cu doze până la 100 mg/kg rituximab (tratament în zilele de gestaţie 20-50) au arătat că nu există toxicitate asupra fătului. Totuşi, depleţia farmacologică a celulelor B dependentă de doză a fost observată în organele limfoide ale fătului, care a persistat în perioada post-natală şi a fost asociată cu o scădere a nivelului IgG la nou-născuţii afectaţi. Numărul celulelor B revine la normal la aceste animale, în decurs de 6 luni de la naştere şi nu compromite reacţia de imunizare.

Nu s-au efectuat teste standard pentru investigarea mutagenezei, deoarece asemenea teste nu sunt

relevante pentru această moleculă. Nu s-au efectuat studii pe termen lung la animale pentru a stabili potenţialul carcinogen al rituximab.

Nu au fost efectuate studii specifice pentru a determina efectele rituximab asupra fertilităţii. În studiile de toxicitate generală la maimuţele cynomolgus nu au fost observate efecte negative asupra organelor de reproducere la masculi sau la femele.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Citrat de sodiu

Polisorbat 80

Clorură de sodiu

Hidroxid de sodiu

Acid clorhidric

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

Nu s-au constatat incompatibilităţi între MabThera şi clorura de polivinil sau pungile de polietilenă sau seturile de perfuzie.

6.3Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis 30 luni

Medicament diluat

Soluţia perfuzabilă preparată de MabThera este stabilă fizic şi chimic 24 ore la 2 C – 8 C şi ulterior 12 ore la temperatura camerei.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă preparată trebuie administrată imediat. Dacă nu a fost utilizată imediat, condiţiile şi timpul de depozitare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, 24 ore la 2 C – 8 C, cu excepţia cazurilor în care diluţia se face în condiţii aseptice validate şi controlate.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 C – 8 C). Păstraţi flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din sticlă tip I, cu dop din cauciuc butilic, care conţin 100 mg rituximab în 10 ml. Cutie cu 2 flacoane.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

MabThera este disponibilă în flacoane pentru o doză unică, apirogene, fără conservanţi, sterile.

Se extrage cantitatea necesară de MabThera în condiţii aseptice şi se diluează până la o concentraţie calculată de rituximab de 1 până la 4 mg/ml, într-o pungă de perfuzie sterilă, apirogenă, cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml, (0,9%) sau D-Glucoză 5% în apă. Pentru a amesteca soluţia, se întoarce punga uşor, pentru a evita formarea de spumă. Se va asigura sterilitatea soluţiilor preparate. Deoarece medicamentul nu conţine niciun fel de conservant antimicrobian sau agenţi bacteriostatici,

va trebui respectată tehnica aseptică. Înaintea administrării, medicamentele administrate parenteral trebuie examinate vizual, pentru a constata prezenţa unor eventuale modificări de culoare sau particule.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/98/067/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 2 iunie 1998

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 2 iunie 2008

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

MabThera 500 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine rituximab 10 mg.

Fiecare flacon conţine rituximab 500 mg.

Rituximab este un anticorp monoclonal himeric uman/şoarece, produs prin inginerie genetică ce reprezintă o imunoglobulină glicozilată, cu regiuni constante de IgG1 uman şi cu secvenţe regionale variabile de lanţuri murine uşoare şi grele. Anticorpul este produs în cultură de suspensie de celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) şi purificat prin cromatografie de afinitate şi schimb de ioni, incluzând procedee specifice de inactivare virală şi îndepărtare.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Lichid limpede, incolor.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

MabThera este utilizată la adulţi pentru următoarele indicaţii:

Limfom non-Hodgkin (LNH)

MabThera este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu limfom folicular stadiul III-IV, netrataţi anterior, în asociere cu chimioterapie.

Terapia de întreţinere cu MabThera este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu limfom folicular, care au răspuns la terapia de inducţie.

Monoterapia cu MabThera este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu limfom folicular stadiul III-IV, chimiorezistent sau care a recidivat de două sau mai multe ori după chimioterapie.

MabThera este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu limfom non-Hodgkin difuz cu celulă mare B, cu marker CD20 pozitiv, în asociere cu chimioterapie CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednisolon).

Leucemie limfocitară cronică (LLC)

MabThera în asociere cu chimioterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu LLC netratată anterior şi cea cu recăderi/refractară. Sunt disponibile numai date limitate de eficacitate şi siguranţă pentru pacienţii trataţi anterior cu anticorpi monoclonali inclusiv MabThera sau pacienţii refractari la tratament anterior cu MabThera plus chimioterapie.

Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1.

Poliartrită reumatoidă

MabThera în asociere cu metotrexat este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu poliartrită reumatoidă activă, severă, care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranţă la alte antireumatice care modifică boala (DMARD) incluzând unul sau mai multe tratamente cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (TNF).

S-a demonstrat că MabThera reduce rata de progresie a afectării articulare, determinată prin metode radiologice, şi îmbunătăţeşte funcţia fizică, atunci când se administrează în asociere cu metotrexat.

Granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică

MabThera, administrat în asociere cu glococorticoizi, este indicat pentru inducerea remisiunii la pacienţii adulţi cu granulomatoză cu poliangeită (Wegener) (GPA) activă, severă şi poliangeită microscopică (MPA).

4.2 Doze şi mod de administrare

MabThera trebuie administrate sub supravegherea atentă a unui profesionist experimentat din domeniul sănătăţii şi într-un spaţiu unde sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare (vezi pct. 4.4).

Premedicaţia constând dintr-un antipiretic şi un antihistaminic, de exemplu paracetamol şi difenhidramină, trebuie întotdeauna administrată înaintea fiecărei perfuzii de MabThera.

La pacienţii cu limfomul non-Hodgkin şi leucemie limfocitară cronică, premedicaţia cu glucocorticoizi trebuie luată în considerare dacă MabThera nu este administrată în asociere cu chimioterapie care conţine glucocorticoizi.

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, premedicaţia cu 100 mg metilprednisolon intravenos trebuie finalizată cu 30 minute înainte de administrarea perfuziei cu MabThera, pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cauzate de perfuzie (IRR).

La pacienţii cu granulomatoză cu poliangeită (Wegener) sau poliangeită microscopică (MPA), înainte de administrarea primei perfuzii de MabThera se recomandă tratament cu metilpredninsolon administrat intravenos timp de 1 până la 3 zile în doză de 1000 mg pe zi (ultima doză de metilpredninsolon poate fi administrată în aceeaşi zi cu prima perfuzie de MabThera). Acest tratament trebuie continuat cu predninsolon administrat oral 1 mg/kg/zi (fără a depăşi 80 mg/zi şi scăzut treptat cât mai rapid posibil pe baza necesităţii clinice), în timpul şi după tratamentul cu Mabthera.

Doze

Este important să se verifice etichetele medicamentelor pentru a fi sigur că se administrează pacientului forma farmaceutică corespunzătoare (forma farmaceutică intravenoasă sau subcutanată), aşa cum a fost prescrisă.

Limfom non-Hodgkin

Limfom folicular non-Hodgkin

Terapie asociată

Doza recomandată de MabThera în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul de inducţie la pacienţii netrataţi anterior sau pacienţi cu limfom folicular refractar/recidivat este: 375 mg/m2 suprafaţă corporală pe ciclu, pentru 8 cicluri.

MabThera trebuie administrată în ziua 1 a fiecărui ciclu de chimioterapie, după administrarea intravenoasă a componentei glucocorticoide a chimioterapiei, dacă este cazul.

Terapie de întreţinere

Limfom folicular netratat anterior

Doza recomandată de MabThera utilizată ca tratament de întreţinere pentru pacienţii cu limfom folicular netratat anterior care au răspuns la tratamentul de inducţie este: 375 mg/m2 suprafaţă corporală o dată la 2 luni (începând la 2 luni după ultima doză a tratamentului de inducţie) până la progresia bolii sau pentru o perioadă de maximum doi ani.

Limfom folicular refractar/recidivat

Doza recomandată de MabThera utilizată ca tratament de întreţinere pentru pacienţii cu limfom folicular refractar/recidivat care au răspuns la tratamentul de inducţie este: 375 mg/m2 suprafaţă corporală o dată la 3 luni (începând la 3 luni după ultima doză a tratamentului de inducţie) până la progresia bolii sau pentru o perioadă de maximum doi ani.

Monoterapie

Limfom folicular refractar/recidivat

Doza recomandată de MabThera în monoterapie utilizată ca tratament de inducţie pentru pacienţii adulţi cu limfom folicular stadiul III–IV, chimiorezistent sau care a recidivat de două sau mai multe ori după chimioterapie este: 375 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată în perfuzie intravenoasă, o dată pe săptămână, timp de patru săptămâni.

Pentru repetarea tratamentului cu MabThera în monoterapie pentru pacienţii care au răspuns la tratamentul anterior cu MabThera în monoterapie pentru limfomul folicular refractar/recidivat, doza recomandată este: 375 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, o dată pe săptămână, timp de patru săptămâni (vezi pct. 5.1).

Limfom non-Hodgkin difuz, cu celulă mare B

MabThera trebuie utilizată în asociere cu chimioterapia CHOP. Doza recomandată este de 375 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată în ziua 1 a fiecărui ciclu de chimioterapie pentru 8 cicluri, după administrarea perfuziei intravenoase a componentei glucocorticoide a CHOP. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea MabThera în asociere cu alte tipuri de chimioterapie în limfomul non-Hodgkin difuz, cu celulă mare B.

Ajustarea dozei în timpul tratamentului

Nu sunt recomandate reduceri ale dozei de MabThera. Atunci când MabThera se administrează în asociere cu chimioterapie, trebuie aplicată schema standard de reduceri a dozei pentru medicamentele chimioterapice.

Leucemie limfocitară cronică

Pentru reducerea riscului sindromului de liză tumorală la pacienţii cu LLC, este recomandată profilaxia cu hidratare corespunzătoare şi administrarea de uricostatice începând cu 48 de ore înainte de iniţierea tratamentului. Pentru pacienţii cu LLC, având numărul de limfocite > 25 x 109/l, este recomandat să se administreze 100 mg prednison/prednisolon intravenos puţin înaintea perfuziei cu MabThera pentru a scădea rata şi severitatea reacţiilor acute datorate perfuziei şi/sau sindromului de eliberare de citokine.

Doza recomandată de MabThera în asociere cu chimioterapie pentru pacienţi netrataţi anterior şi cei cu recăderi/refractari la tratament este de 375 mg/m2 suprafaţă corporală administrată în ziua 0 a primului ciclu de tratament urmată de o doză de 500 mg/m2 suprafaţă corporală administrată în ziua 1 a fiecărui ciclu ulterior, pentru 6 cicluri în total. Chimioterapia trebuie administrată după perfuzia cu MabThera.

Poliartrită reumatoidă

Pacienţii trataţi cu MabThera trebuie să primească un card de atenţionare a pacientului la fiecare perfuzie.

O serie de tratament cu MabThera constă în două perfuzii intravenoase de 1000 mg. Doza recomandată de MabThera este de 1000 mg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de a doua perfuzie intravenoasă de 1000 mg, după două săptămâni.

La 24 de săptămâni de la seria de tratament anterioară trebuie evaluat necesarul unor serii ulterioare. Repetarea tratamentului trebuie efectuată la acel moment dacă activitatea reziduală a bolii persistă, altfel repetarea tratamentului trebuie întârziată până când reapare activitatea bolii.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, în general, în decurs de 16-24 săptămâni de la cura iniţială de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată cu grijă la pacienţii care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic în această perioadă.

Granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică

Pacienţii trataţi cu MabThera trebuie să primească cardul de atenţionare al pacientului la fiecare perfuzie.

Doza recomandată de MabThera pentru inducerea tratamentului de remisiune a granulomatozei cu poliangeită şi al poliangeitei microscopice este de 375 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă o dată pe săptămână, timp de 4 săptămâni (în total patru perfuzii).

La pacienţii cu granulomatoză cu poliangeită sau poliangeită microscopică se recomandă profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis jiroveci (PCP) în timpul şi după tratamentul cu MabThera, după cum este cazul.

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea MabThera la copiii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară vreo ajustare a dozei la pacienţii vârstnici (vârsta > 65 ani).

Mod de administrare

Soluţia preparată de MabThera trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă pe o linie venoasă specifică. Nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus.

Pacienţii vor fi monitorizaţi cu atenţie pentru a se depista instalarea sindromului de eliberare de citokine (vezi pct. 4.4). În cazul pacienţilor care prezintă manifestări ale unor reacţii severe, în special dispnee severă, bronhospasm sau hipoxie, perfuzia trebuie întreruptă imediat. Pacienţii cu limfom non- Hodgkin trebuie apoi evaluaţi pentru depistarea dovezilor de sindrom de liză tumorală, incluzând teste de laborator adecvate şi radiografii toracice pentru a se verifica existenţa unei infiltrări pulmonare. În cazul tuturor pacienţilor, perfuzia nu va fi reluată până la remisiunea completă a tuturor simptomelor şi normalizarea valorilor testelor de laborator şi rezultatelor radiografiei. În această etapă, perfuzia poate fi reluată cu cel mult jumătate din viteza anterioară. În cazul în care se manifestă aceleaşi reacţii adverse grave, se va lua în considerare întreruperea tratamentului, pe baza evaluării individuale.

IRR uşoare şi moderate la perfuzie (pct. 4.8) răspund, în general, la reducerea vitezei de perfuzie. Viteza de perfuzie poate fi crescută după ameliorarea simptomelor.

Prima perfuzie

Viteza de perfuzie iniţială recomandată este de 50 mg/oră; după primele 30 minute, aceasta poate fi crescută treptat cu câte 50 mg/oră, la intervale de 30 minute, până la maximum 400 mg/oră.

Perfuziile ulterioare

Toate indicațiile

Dozele ulterioare de MabThera pot fi perfuzate iniţial cu o viteză de 100 mg/oră şi crescute apoi cu câte 100 mg/oră, la intervale de 30 minute, până la maximum 400 mg/oră.

Doar poliartrită reumatoidă

Schemă de perfuzare alternativă, ulterioară, mai rapidă:

Dacă pacienţii nu au avut o reacţie gravă datorată perfuziei cu prima pefuzie sau următoarele perfuzii la o doză de 1000 mg MabThera administrate conform schemei standard de perfuzare, poate fi administrată o perfuzie mai rapidă pentru a doua pefuzie sau următoarele perfuzii folosind aceeaşi concentraţie ca în perfuziile anterioare (4 mg/ml la un volum de 250 ml). Începeţi cu o rată de 250 mg/oră în primele 30 minute şi apoi 600 mg/oră în următoarele 90 minute. Dacă este tolerată o perfuzare mai rapidă, această schemă de perfuzare poate fi utilizată la administrarea perfuziilor ulterioare.

Pacienţilor care suferă de boli cardiovasculare semnificative din punct de vedere clinic, inclusiv aritmii sau care au avut reacţii anterioare grave datorate perfuziei la orice terapie biologică prealabilă sau la rituximab, nu trebuie să li se administreze perfuzia mai rapidă.

4.3 Contraindicaţii

Contraindicaţii pentru utilizarea în limfomul non-Hodgkin şi leucemia limfocitară cronică

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la proteinele murine, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infecţii severe, active (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu statusul imunitar sever afectat.

Contraindicaţii pentru utilizarea în poliartrita reumatoidă, granulomatoza cu poliangeită şi poliangeita microscopică

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la proteinele murine, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infecţii severe, active (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu statusul imunitar sever afectat.

Insuficienţă cardiacă severă (clasa IV New York Heart Association) sau boală cardiacă necontrolată, severă (vezi pct. 4.4 pentru informaţii privind alte boli cardiovasculare).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială şi seria de fabricaţie a medicamentului administrat trebuie să fie înregistrate (sau menţionate) în mod clar în fişa pacientului.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă

Toţi pacienţii trataţi cu MabThera pentru poliartrită reumatoidă, , granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microspcopică trebuie să primească un card de atenţionare a pacientului la fiecare perfuzie. Cardul de atenţionare conţine informaţii importante de siguranţă pentru pacienţi privind riscul potenţial crescut de infecţii, inclusiv leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP).

Au fost raportate cazuri foarte rare de LPM letală ca urmare a utilizării MabThera. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi la intervale regulate pentru orice simptom neurologic nou sau agravat sau semne care pot fi sugestive pentru LMP. Dacă este suspectată o LMP, doza ulterioară nu trebuie administrată până când LMP este exclusă. Medicul trebuie să evalueze pacientul pentru a determina dacă simptomele sunt sugestive pentru disfuncţia neurologică şi dacă sunt, trebuie văzut dacă aceste simptome sunt posibil sugestive pentru LMP. Efectuarea unui consult de către un neurolog trebuie considerată ca fiind indicată clinic.

Dacă există orice îndoială, trebuie luate în considerare noi evaluări, inclusiv investigare RMN preferabil cu contrast, testarea lichidului cefalorahidian (LCR) pentru ADN-ul virusului JC şi evaluări neurologice repetate.

Medicul trebuie să fie atent în special la simptomele sugestive pentru LMP pe care pacientul ar putea să nu le observe (de exemplu simptome cognitive, neurologice sau psihice). Pacienţii trebuie, de asemenea, sfătuiţi să îşi informeze despre tratamentul lor partenerii sau persoanele care îi îngrijesc, întrucât aceştia pot observa simptome de care pacientul nu este conştient.

Dacă un pacient manifestă LMP, tratamentul cu MabThera trebuie întrerupt permanent.

După reechilibrarea imunitară la pacienţii imunocompromişi cu LMP, a fost observată o stabilizare sau îmbunătăţirea stării pacienţilor. Rămâne necunoscut dacă descoperirea precoce a LMP sau suspendarea terapiei de MabThera poate duce la stabilizare similară sau rezultat îmbunătăţit.

Limfom non-Hodgkin şi leucemie limfocitară cronică

Reacţii cauzate de perfuzie

Tratamentul cu MabThera este asociat cu apariţia de reacţii legate de administrare/perfuzie care pot fi legate de eliberarea de citokine şi/sau alţi mediatori chimici. Este posibil ca sindromul de eliberare de citokine să nu poată fi deosebit din punct de vedere clinic de reacţiile de hipersensibilitate acută.

Acest grup de reacţii care include sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală şi reacţii anafilactice şi de hipersensibilitate, este descris mai jos. Acestea nu sunt legate în mod specific de calea de administrare a MabThera şi pot fi observate la ambele forme farmaceutice.

În perioada ulterioară punerii pe piaţă a formei farmaceutice cu administrare intravenoasă a MabThera, au fost raportate reacţii severe legate de perfuzie cu evoluţie letală, cu un interval de debut variind de la 30 minute la 2 ore de la începerea primei perfuzii de MabThera administrat intravenos. Ele au fost caracterizate de evenimente pulmonare şi în unele cazuri, au inclus liză tumorală rapidă şi caracteristici ale sindromului de liză tumorală, la care se adaugă febră, frisoane, rigiditate, hipotensiune arterială, urticarie, angioedem şi alte simptome (vezi pct. 4.8).

Sindromul sever de eliberare de citokine se caracterizează prin dispnee marcată, adesea însoţită de bronhospasm şi hipoxie la care se adaugă febră, frisoane, rigiditate, urticarie şi angioedem. Acest sindrom poate fi asociat cu unele caracteristici ale sindromului de liză tumorală ca de exemplu

hiperuricemie, hiperkaliemie, hipocalcemie, hiperfosfatemie, insuficienţă renală acută, creşterea lactat dehidrogenazei (LDH) şi poate fi asociat cu insuficienţă respiratorie acută şi deces. Insuficienţa respiratorie acută poate fi însoţită de evenimente precum infiltraţia interstiţială pulmonară sau edem, vizibile la radiografia toracică. Acest sindrom se manifestă adesea în interval de una sau două ore de la începerea primei perfuzii. Pacienţii cu insuficienţă respiratorie în antecedente sau cei cu infiltraţie tumorală pulmonară pot prezenta un risc crescut şi trebuie trataţi cu o atenţie deosebită. În cazul pacienţilor care dezvoltă un sindrom sever de eliberare de citokine, se va întrerupe imediat perfuzia (vezi pct. 4.2) şi se va administra un tratament simptomatic intensiv. Dat fiind faptul că ameliorarea iniţială a simptomelor clinice poate fi urmată de o deteriorare, pacienţii trebuie atent monitorizaţi până când sindromul de liză tumorală şi infiltrarea pulmonară se vor stabiliza sau vor dispărea. Tratamentul ulterior al pacienţilor după remisiunea completă a semnelor şi simptomelor a avut rareori ca rezultat repetarea sindromului sever de eliberare de citokine.

Pacienţii cu o încărcătură tumorală mare sau cu un număr mare de celule maligne circulante (≥ 25 109/l), cum sunt pacienţii cu LLC, care în mod special prezintă un risc mai mare de manifestare a unui sindrom sever de eliberare de citokine, trebuie să fie trataţi cu maximă prudenţă. Aceşti pacienţi trebuie să fie monitorizaţi foarte atent pe tot parcursul primei perfuzii. La aceşti pacienţi se va avea în vedere utilizarea unei viteze reduse a perfuziei la prima administrare sau o împărţire a dozei pe durata a două zile în timpul primului ciclu şi pentru orice cicluri ulterioare dacă numărul de limfocite este încă > 25 x 109/l.

La 77% dintre pacienţii trataţi cu MabThera au fost observate reacţii adverse legate de administrarea perfuziei de toate tipurile (inclusiv sindromul de eliberare de citokine însoţit de hipotensiune arterială şi bronhospasm la 10% dintre pacienţi) vezi pct. 4.8. Aceste simptome sunt în general reversibile ca urmare a întreruperii perfuziei cu MabThera şi administrării unui antipiretic, a unui antihistaminic şi ocazional, a oxigenului, a unei soluţii saline administrate intravenos sau a unor bronhodilatatoare şi glucocorticoizi, dacă este necesar. Pentru reacţiile severe se vor consulta datele de mai sus referitoare la sindromul de eliberare de citokine.

Au fost raportate reacţii anafilactice şi alte reacţii de hipersensibilitate, ca urmare a administrării intravenoase de proteine. Spre deosebire de sindromul de eliberare de citokine, reacţiile de hipersensibilitate apar, de obicei, la câteva minute de la debutul perfuziei. Medicaţia pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrină (adrenalină), antihistaminice şi glucocorticoizi, trebuie să se afle la îndemâna medicului pentru a fi utilizată imediat în cazul apariţiei unei reacţii alergice în timpul administrării MabThera. Manifestările clinice ale anafilaxiei pot fi similare celor ale sindromului de eliberare de citokine (descris mai sus). Reacţiile atribuite hipersensibilităţii au fost constatate mai rar decât cele atribuite eliberării de citokine.

Reacţii suplimentare raportate în unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaţie atrială, edem pulmonar şi trombocitopenie acută reversibilă.

Întrucât în decursul administrării MabThera poate să apară hipotensiune arterială, se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu antihipertensive cu 12 ore înainte de începerea administrării medicamentului.

Tulburări cardiace

La pacienţii trataţi cu MabThera au fost semnalate episoade de angină pectorală, aritmii cardiace cum sunt flutterul atrial şi fibrilaţia atrială, insuficienţă cardiacă şi/sau infarct miocardic. De aceea, pacienţii cu antecedente de boli cardiace şi/sau chimioterapie cardiotoxică trebuie atent monitorizaţi.

Toxicitate hematologică

Deşi MabThera în monoterapie nu are potenţial mielosupresiv, se va acorda o atenţie deosebită atunci când se preconizează administrarea tratamentului unor pacienţi la care numărul neutrofilelor este

< 1,5 x 109/l şi/sau numărul trombocitelor este < 75 x 109/l, întrucât experienţa clinică referitoare la această categorie de pacienţi este limitată. MabThera a fost utilizată pentru tratamentul a 21 pacienţi care au fost supuşi transplantului autolog de măduvă osoasă şi la alte grupuri de risc cu funcţie medulară presupus redusă, fără a se constata mielotoxicitate.

În timpul terapiei cu MabThera trebuie să se monitorizeze regulat hemograma completă, inclusiv verificarea numărului neutrofilelor şi trombocitelor.

Infecţii

În timpul tratamentului cu MabThera se pot produce infecţii serioase, inclusiv letale (vezi pct. 4.8). MabThera nu trebuie administrată la pacienţii cu o infecţie activă, severă (de exemplu tuberculoză, sepsis şi infecţii oportuniste, vezi pct. 4.3).

Medicii trebuie să fie precauţi la iniţierea tratamentului cu MabThera la pacienţii cu antecedente de infecţii cronice sau recurente sau cu afecţiuni asociate care pot predispune ulterior pacienţii la infecţii grave (vezi pct. 4.8).

La subiecţii aflaţi în tratament cu medicamentul MabThera, s-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B, inclusiv hepatită fulminantă finalizată cu deces. Totodată, majoritatea subiecţilor erau expuşi şi la chimioterapie citotoxică. Informaţii limitate provenite dintr-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu LLC refractară/cu recăderi sugerează că tratamentul cu MabThera poate avea drept efect şi înrăutăţirea rezultatului infecţiilor primare cu virusul hepatitei B. Înainte de inițierea tratamentului cu medicamentul MabThera, toţi pacienţii trebuie supuşi testelor de depistare a virusului hepatitei B (VHB), dintre care cel puțin statusul AgHBs şi statusul Ac anti-HBc. Acestea se pot completa cu teste corespunzătoare altor markeri conform ghidurilor locale. Pacienţii cu forma activă a hepatitei B nu trebuie trataţi cu medicamentul MabThera. Pacienţii la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (AgHBs sau Ac anti-HBc) trebuie consultaţi de către specialişti în boli hepatice înainte de a începe tratamentul şi trebuie să fie monitorizaţi şi controlaţi conform standardelor medicale locale pentru a preveni reactivarea hepatitei B.

Au fost raportate cazuri foarte rare de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) în timpul utilizării după punerea pe piaţă a MabThera în LNH şi LLC (vezi pct. 4.8). Majoritatea pacienţilor au primit MabThera în asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de celule stem.

Imunizări

Siguranţa imunizării cu vaccinuri virale vii atenuate după tratamentul cu MabThera nu a fost studiată pentru pacienţii cu LNH şi LLC, de aceea vaccinurile virale vii nu sunt recomandate. Pacienţii trataţi cu MabThera pot primi vaccinuri inactivate. Totuşi, cu vaccinurile inactivate, ratele de răspuns pot fi scăzute. Într-un studiu nerandomizat, pacienţii cu LNH cu grad scăzut cu recădere care au primit MabThera în monoterapie când au fost comparaţi cu grupurile de control cu voluntari sănătoşi netrataţi, au avut o rată de răspuns mai scăzută la vaccinarea rapel antitetanic (16% vs. 81%) şi la neoantigenul Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 76% la o determinare de > 2 ori mai mare a titrului de anticorpi). Pentru pacienţii cu LLC sunt presupuse rezultate similare luând în considerare asemănările dintre cele două afecţiuni, dar aceasta nu a fost investigată în studii clinice.

Media titrurilor de anticorpi împotriva unui grup de antigene (Streptococcus pneumoniae, virus gripal A, parotidită epidemică, rubeolă, varicelă) înainte de tratament s-a menţinut pentru o perioadă de cel puţin 6 luni după tratamentul cu MabThera.

Afecţiuni cutanate

Au fost raportate afecţiuni cutanate severe, cum sunt necroliza epidermică toxică (sindromul Lyell) şi sindromul Stevens-Johnson, unele cu evoluţie letală (vezi pct.4.8). În cazul în care apare un astfel de eveniment, suspectat a fi asociat cu administrarea MabThera, tratamentul trebuie întrerupt permanent.

Poliartrită reumatoidă, granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică

Populaţia cu poliartrită reumatoidă care nu a fost tratată cu metotrexat (MTX)

La pacienţii care nu au fost trataţi cu MTX nu este recomandată administrarea de MabThera deoarece nu a fost stabilită o relaţie beneficiu-risc favorabilă.

Reacţii cauzate de perfuzie

Tratamentul cu MabThera este asociat cu reacţii cauzate de perfuzie (IRR), ce pot fi asociate cu eliberarea de citokine şi/sau alţi mediatori chimici. Premedicaţia constând dintr-un analgezic/antipiretic şi un antihistaminic trebuie întotdeauna administrată înaintea fiecărei perfuzii de MabThera. În poliartrita reumatoidă, premedicaţia cu glucocorticoizi trebuie, de asemenea, administrată înaintea fiecărei perfuzii de MabThera pentru a reduce frecvenţa şi severitatea IRR (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.8).

După punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, IRR severe, finalizate cu deces. În poliartrita reumatoidă, majoritatea evenimentelor cauzate de perfuzie raportate în studiile clinice au fost de severitate uşoară până la moderată. Cele mai frecvente simptome au fost reacţiile alergice cum ar fi cefalee, prurit, iritaţie faringiană, hiperemie facială, erupţie cutanată, urticarie, hipertensiune şi pirexie. În general, proporţia pacienţilor care au prezentat orice reacţie determinată de perfuzie a fost mai mare după prima perfuzie decât după următoarea perfuzie a oricărei serii de tratament. Incidenţa IRR a scăzut cu următoarele serii de tratament (vezi pct. 4.8). Reacţiile raportate au fost, de obicei, reversibile la reducerea vitezei de perfuzare sau a întreruperii perfuziei de MabThera şi administrarea unui antipiretic, a unui antihistaminic şi ocazional, a oxigenului, a unei soluţii saline administrată intravenos sau a unor bronhodilatatoare şi glucocorticoizi, dacă este necesar. Pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente şi cei care au prezentat anterior reacţii adverse cardiopulmonare trebuie atent monitorizaţi. În funcţie de severitatea IRR şi de măsurile ce trebuie luate, tratamentul cu MabThera trebuie întrerupt temporar sau permanent. În cele mai multe cazuri, perfuzia poate fi reluată cu o viteză redusă cu 50% (de exemplu, de la 100 mg/oră la 50 mg/oră), după remiterea completă a simptomelor.

Medicaţia pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrină (adrenalină), antihistaminice şi glucocorticoizi, trebuie să fie la îndemâna medicului pentru a fi utilizată imediat în cazul unor asemenea manifestări, în timpul administrării MabThera.

Nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării MabThera la pacienţii cu insuficienţă cardiacă moderată (NYHA, clasa III) sau boală cardiovasculară necontrolată, severă. La pacienţii trataţi cu MabThera s-a observat că afecţiunile cardiace ischemice preexistente devin simptomatice, cum ar fi angina pectorală şi, de asemenea, s-au observat fibrilaţie atrială şi flutter. Ca urmare, la pacienţii cu antecedente cardiace cunoscute şi la cei care au prezentat anterior reacţii adverse cardiopulmonare, riscul complicaţiilor cardiovasculare ca urmare a reacţiilor cauzate de perfuzie trebuie luat în considerare înaintea iniţierii tratamentului cu MabThera şi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul administrării. Deoarece hipotensiunea poate apărea în timpul perfuziei cu MabThera, trebuie luată în considerare întreruperea medicaţiei antihipertensive cu 12 ore înaintea perfuziei cu MabThera.

IRR la pacienţii cu granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică au fost similare cu cele observate în studiile clinice la pacienţii cu poliartrită reumatoidă (vezi pct. 4.8).

Tulburări cardiace

La pacienţii trataţi cu MabThera au fost semnalate episoade de angină pectorală, aritmii cardiace cum sunt flutterul atrial şi fibrilaţia atrială, insuficienţă cardiacă şi/sau infarct miocardic. De aceea, pacienţii cu antecedente de boli cardiace trebuie atent monitorizaţi (vezi Reacţii cauzate de perfuzie, de mai sus).

Infecţii

Pe baza mecanismului de acţiune al MabThera şi cunoscând faptul că celulele B joacă un rol important în menţinerea unui răspuns imun normal, pacienţii prezintă un risc crescut de infecţii după tratamentul cu MabThera (vezi pct.5.1). În timpul tratamentului cu MabThera pot apărea infecţii grave, inclusiv letale (vezi pct. 4.8). MabThera nu se administrează la pacienţii cu infecţii severe, active (de exemplu tuberculoză, infecţii oportuniste şi sepsis, vezi pct. 4.3) sau la pacienţii sever imunocompromişi (de exemplu, în cazurile în care valorile CD4 sau CD8 sunt foarte scăzute).

Medicii trebuie să fie precauţi la iniţierea tratamentului cu MabThera la pacienţii cu antecedente de infecţii cronice sau recurente sau cu afecţiuni asociate care pot predispune ulterior pacienţii la infecţii

grave, de exemplu, hipogamaglobulinemia (vezi pct. 4.8). Se recomandă determinarea valorilor imunoglobulinelor înaintea iniţierii tratamentului cu MabThera.

Pacienţii care raportează semne şi simptome de infecţie după terapia cu MabThera trebuie evaluaţi cu promptitudine şi trataţi corespunzător. Înaintea administrării unei cure ulterioare de MabThera, pacienţii trebuie reevaluaţi pentru identificarea oricărui risc potenţial de infecţii.

Au fost raportate cazuri foarte rare de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) letală ca urmare a utilizării MabThera pentru tratamentul poliartritei reumatoide şi afecţiunilor autoimune, incluzând lupusul eritematos sistemic (LES) şi vasculita.

Infecţii cu hepatita B

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică cărora li se administrează MabThera au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, incluzând cazuri cu rezultat letal.

Înainte de iniţierea tratamentului cu medicamentul MabThera, toţi pacienţii trebuie supuşi testelor de depistare a virusului hepatitei B (VHB), dintre care cel puţin statusul AgHBs şi statusul Ac anti-HBc. Acestea se pot completa cu teste corespunzătoare altor markeri conform ghidurilor locale. Pacienţii cu forma activă a hepatitei B nu trebuie trataţi cu medicamentul MabThera. Pacienţii la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (AgHBs sau Ac anti-HBc) trebuie consultaţi de către specialişti în boli hepatice înainte de a începe tratamentul şi trebuie să fie monitorizaţi şi controlaţi conform standardelor medicale locale pentru a preveni reactivarea hepatitei B.

Neutropenie cu debut întârziat

Înaintea fiecărei serii de tratament cu MabThera, în mod regulat până la 6 luni după întreruperea tratamentului şi la apariţia semnelor sau simptomelor de infecţie, trebuie măsurate valorile neutrofilelor din sânge (vezi pct. 4.8).

Afecţiuni cutanate

Au fost raportate afecţiuni cutanate severe, cum sunt necroliza epidermică toxică şi sindromul Stevens-Johnson, unele cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). În cazul în care apare un astfel de eveniment, suspectat a fi asociat cu administrarea MabThera, tratamentul trebuie întrerupt permanent.

Imunizare

Înainte de tratamentul cu MabThera, medicii trebuie să reevalueze statusul vaccinării pacienţilor şi să urmeze ghidurile curente de imunizare. Vaccinarea trebuie încheiată cu cel puţin 4 săptămâni înainte de prima administrare de MabThera.

Siguranţa imunizării cu vaccinuri virale vii atenuate după tratamentul cu MabThera nu a fost studiată. De aceea, vaccinarea cu vaccinuri virale vii atenuate nu este recomandată în timpul terapiei cu MabThera sau în timpul depleţiei de celule B periferice.

Pacienţii trataţi cu MabThera pot primi vaccinuri inactive. Totuşi, ratele de răspuns cu vaccinuri inactive pot fi scăzute. Într-un studiu clinic randomizat, pacienţii cu poliartrită reumatoidă trataţi cu MabThera şi metotrexat au avut rate de răspuns comparabile la rapelul antitetanic (39% vs. 42%), rate scăzute la vaccinul pneumococic polizaharidic (43% vs. 82% la cel puţin 2 serotipuri de anticorpi pneumococici) şi neoantigenul KLH (47% vs. 93%), administrate la 6 luni după tratamentul cu MabThera, comparativ cu pacienţii care au primit numai metotrexat. Dacă sunt necesare vaccinuri inactive în timpul terapiei cu MabThera, acestea trebuie finalizate cu cel puţin 4 săptămâni înainte de începerea următoarei cure de MabThera.

În experienţa globală de tratament repetat cu MabThera pe durata unui an în poliartrita reumatoidă, proporţiile de pacienţi cu titruri pozitive de anticorpi împotriva S. pneumoniae, gripei, rubeolei, varicelei şi tetanosului toxoid au fost în general similare cu proporţiile la momentul iniţial.

Utilizarea concomitentă/secvenţială a altor DMARD în poliartrita reumatoidă

Utilizarea concomitentă de MabThera şi medicaţii antireumatice, altele decât cele specificate în indicaţiile şi dozele pentru poliartrita reumatoidă, nu este recomandată.

Nu există date suficiente din studiile clinice pentru o evaluare completă a siguranţei utilizării secvenţiale a altor DMARD (inclusiv inhibitori TNF) după terapia cu MabThera (vezi pct. 4.5). Datele disponibile indică faptul că rata infecţiilor relevante clinic este neschimbată când aceste terapii sunt utilizate la pacienţii trataţi anterior cu MabThera, totuşi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea semnelor de infecţie, dacă se administrează agenţi biologici şi/sau DMARD după terapia cu MabThera.

Malignitate

Imunomodulatoarele pot creşte riscul de malignitate. Pe baza experienţei limitate cu MabThera în poliartrita reumatoidă (vezi pct. 4.8), datele actuale nu par să sugereze un risc crescut de malignitate. Cu toate acestea, în acest moment nu poate fi exclus riscul dezvoltării tumorilor solide.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

În prezent, există date limitate referitoare la posibile interacţiuni medicamentoase ale MabThera.

La pacienţii cu LLC, administrarea concomitentă cu MabThera nu pare a avea efect asupra farmacocineticii fludarabinei sau ciclofosfamidei. În plus, nu a existat niciun efect aparent al fludarabinei şi ciclofosfamidei asupra farmacocineticii Mabthera.

Administrarea concomitentă cu metotrexat nu are efect asupra farmacocineticii MabThera la pacienţii cu poliartrită reumatoidă.

Pacienţii cu titruri de anticorpi umani anti-şoarece sau anticorpi umani antihimer (HAMA/HACA) pot dezvolta reacţii alergice sau de hipersensibilitate atunci când li se administrează alţi anticorpi monoclonali pentru diagnostic sau tratament.

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, 283 pacienţi au primit ulterior terapie cu un DMARD biologic după terapia cu MabThera. La aceşti pacienţi rata infecţiilor clinic relevante în timpul terapiei cu MabThera a fost de 6,01 din 100 pacienţi pe an, comparativ cu 4,97 din 100 pacienţi pe an după terapia cu un DMARD biologic.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Contracepţia la bărbaţi şi femei

Datorită timpului mare de retenţie a rituximab la pacienţii cu depleţie a celulelor B, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de 12 luni după tratamentul cu MabThera.

Sarcina

Este cunoscut faptul că imunoglobulinele IgG traversează bariera feto-placentară.

Numărul de celule B la nou-născuţii umani, după expunerea maternă la MabThera, nu a fost analizat în studiile clinice. Deşi nu există date adecvate şi bine controlate din studii la femei gravide, totuşi, au fost raportate depleţia tranzitorie a celulelor B şi limfocitopenie la unii sugari ai căror mame au fost expuse la MabThera în timpul sarcinii. Efecte similare au fost observate în studiile la animale (vezi pct.5.3). Din aceste motive, MabThera nu trebuie administrată femeilor gravide decât dacă beneficiile posibile justifică riscul potenţial.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă rituximab este excretat în laptele matern. Totuşi, dat fiind faptul că IgG matern se excretează în lapte şi rituximab a fost detectat în laptele maimuţelor care alăptează, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu MabThera şi timp de 12 luni după încheierea tratamentului cu MabThera.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au relevat efecte negative ale rituximab asupra organelor de reproducere.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele MabThera asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, deşi activitatea farmacologică şi reacţiile adverse constatate până în prezent sugerează faptul că MabThera nu ar avea vreo influenţă sau ar avea o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Experienţa din limfomul non-Hodgkin şi leucemia limfocitară cronică

Rezumatul profilului de siguranță

Profilul general de siguranţă pentru MabThera în limfomul non-Hodgkin şi leucemia limfocitară cronică se bazează pe datele pacienţilor din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă. Aceşti pacienţi au fost trataţi fie cu MabThera în monoterapie (ca terapie de inducţie sau terapie de întreţinere după terapia de inducţie) sau în asociere cu chimioterapie.

Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) observate la pacienţii trataţi cu MabThera au fost IRR care au apărut la majoritatea pacienţilor în timpul primei perfuzii. Incidenţa simptomelor cauzate de perfuzie scade substanţial cu perfuziile ulterioare şi este mai mică de 1% după opt doze de MabThera.

În timpul studiilor clinice, evenimentele infecţioase (predominant bacteriene şi virale) au apărut la aproximativ 30-55% dintre pacienţii cu LNH şi la 30-50% dintre pacienţi cu LLC.

Cele mai frecvent raportate sau observate reacţii adverse grave au fost:

IRR (incluzând sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală), vezi pct. 4.4.

Infecţiile, vezi pct. 4.4.

Evenimentele cardiovasculare, vezi pct. 4.4.

Alte RA grave raportate au inclus reactivarea hepatitei B şi LMP (vezi pct. 4.4).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Frecvenţele RA raportate la MabThera în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie sunt listate în Tabelul 1. În cadrul oricărui grup de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100), rare ( 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare

(< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

RA identificate numai în timpul perioadei ulterioare punerii pe piaţă şi pentru care frecvenţa nu a putut fi estimată sunt enumerate sub “cu frecvenţă necunoscută”.

Tabel 1 RA raportate în studiile clinice sau în timpul perioadei ulterioare punerii pe piaţă la pacienţii cu LNH şi LLC trataţi cu MabThera în monoterapie/întreţinere sau în asociere cu chimioterapie

Aparate,

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

Frecvenţă

sisteme şi

frecvente

 

frecvente

 

 

necunoscută

organe

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi

infecţii

sepsis,

 

infecţii virale

LMP

 

infestări

bacteriene,

+pneumonie,

 

grave2

 

 

 

infecţii virale,

+infecţie febrilă,

 

Pneumocystis

 

 

 

+bronşite

+herpes zoster,

 

jirovecii

 

 

 

 

+infecţii ale

 

 

 

 

 

 

tractului respirator,

 

 

 

 

 

 

infecţii fungice,

 

 

 

 

 

 

infecţii de etiologie

 

 

 

 

 

 

necunoscută,

 

 

 

 

 

 

+bronşite acute,

 

 

 

 

 

 

+sinuzite, hepatită

 

 

 

 

 

 

B1

 

 

 

 

Tulburări

neutropenie,

anemie,

tulburări de

 

creşterea

neutropenie

hematologice şi

leucopenie,

+pancitopenie,

coagulare,

 

tranzitorie a

tardivă3

limfatice

+neutropenie

+granulocitopenie

anemie aplastică,

 

valorilor serice

 

 

febrilă,

 

anemie

 

de IgM3

 

 

+trombocitope

 

hemolitică,

 

 

 

 

nie

 

limfadenopatie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

reacţii datorate

hipersensibilitate

 

anafilaxie

sindrom de liză

trombocitopenie

sistemului

perfuziei4,

 

 

 

tumorală,

reversibilă

imunitar

angioedem

 

 

 

sindrom de

acută asociată

 

 

 

 

 

eliberare de

perfuziei4

 

 

 

 

 

citokine4, boala

 

 

 

 

 

 

serului

 

Tulburări

 

hiperglicemie,

 

 

 

 

metabolice şi de

 

scădere în greutate,

 

 

 

 

nutriţie

 

edem periferic,

 

 

 

 

 

 

edem facial,

 

 

 

 

 

 

creşterea valorilor

 

 

 

 

 

 

LDH, hipocalcemie

 

 

 

 

Tulburări

 

 

depresie,

 

 

 

psihice

 

 

nervozitate

 

 

 

Tulburări ale

 

parestezie,

tulburări ale

 

neuropatie

neuropatie

sistemului

 

hipoestezie,

gustului

 

periferică,

cerebrală,

nervos

 

agitaţie, insomnie,

 

 

paralizia

pierderea altor

 

 

vasodilataţie,

 

 

nervului facial5

simţuri5

 

 

ameţeli, anxietate

 

 

 

 

Tulburări

 

tulburări de

 

 

pierdere severă a

 

oculare

 

lacrimaţie,

 

 

vederii5

 

 

 

conjunctivită

 

 

 

 

Tulburări

 

tinitus, otalgie

 

 

 

pierderea

acustice şi

 

 

 

 

 

auzului5

vestibulare

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

+infarct miocardic4

+insuficienţă

tulburări

insuficienţă

 

cardiace

 

şi 6, aritmie,

ventriculară

cardiace

cardiacă4 şi 6

 

 

 

+fibrilaţie atrială,

stângă,

grave4 şi 6

 

 

 

 

tahicardie, +

+tahicardie

 

 

 

 

 

tulburări cardiace

supraventriculară,

 

 

 

 

 

 

+tahicardie

 

 

 

 

 

 

ventriculară,

 

 

 

 

 

 

+angină

 

 

 

 

 

 

pectorală,

 

 

 

 

 

 

+ischemie

 

 

 

 

 

 

miocardică,

 

 

 

 

 

 

bradicardie

 

 

 

Aparate,

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

Frecvenţă

sisteme şi

frecvente

 

frecvente

 

 

necunoscută

organe

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

hipertensiune

 

 

vasculită

 

vasculare

 

arterială,

 

 

(predominant

 

 

 

hipotensiune

 

 

cutanată),

 

 

 

arterială

 

 

vasculită

 

 

 

ortostatică,

 

 

leucocitoclastică

 

 

 

hipotensiune

 

 

 

 

 

 

arterială

 

 

 

 

Tulburări

 

bronhospasm4,

astm bronşic,

afecţiune

insuficienţă

infiltrate

respiratorii,

 

tulburări

bronşiolită

pulmonară

respiratorie4

pulmonare

toracice şi

 

respiratorii, dureri

obliterantă,

interstiţială7

 

 

mediastinale

 

toracice, dispnee,

tulburări

 

 

 

 

 

intensificarea tusei,

pulmonare,

 

 

 

 

 

rinită

hipoxie

 

 

 

Tulburări

greaţă

vărsături, diaree,

distensie

 

perforaţie

 

gastro-

 

dureri abdominale,

abdominală

 

gastro-

 

intestinale

 

disfagie, stomatită,

 

 

intestinală7

 

 

 

constipaţie,

 

 

 

 

 

 

dispepsie,

 

 

 

 

 

 

anorexie, iritaţie

 

 

 

 

 

 

faringiană

 

 

 

 

Afecţiuni

prurit, erupţie

urticarie,

 

 

afecţiuni

 

cutanate şi ale

cutanată,

transpiraţii,

 

 

cutanate buloase

 

ţesutului

+alopecie

transpiraţii

 

 

severe, sindrom

 

subcutanat

 

nocturne, +afecţiuni

 

 

Stevens-Johnson

 

 

 

cutanate

 

 

necroliză

 

 

 

 

 

 

epidermică

 

 

 

 

 

 

toxică (sindrom

 

 

 

 

 

 

Lyell)7

 

Tulburări

 

hipertonie, mialgie,

 

 

 

 

musculo-

 

artralgie, dorsalgii,

 

 

 

 

scheletice,

 

dureri cervicale,

 

 

 

 

osoase şi ale

 

durere

 

 

 

 

ţesutului

 

 

 

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

insuficienţă

 

renale şi ale

 

 

 

 

renală4

 

căilor urinare

 

 

 

 

 

 

Tulburări

febră, frison,

durere la nivelul

durere la locul de

 

 

 

generale şi la

astenie, cefalee

tumorii, hiperemie

perfuzie

 

 

 

nivelul locului

 

facială, stare

 

 

 

 

de administrare

 

generală de rău,

 

 

 

 

 

 

sindrom pseudo-

 

 

 

 

 

 

gripal, +oboseală,

 

 

 

 

 

 

+frison,

 

 

 

 

 

 

+insuficienţă

 

 

 

 

 

 

multiplă de organe4

 

 

 

 

Investigaţii

scăderea

 

 

 

 

 

diagnostice

valorilor IgG

 

 

 

 

 

Pentru fiecare termen, calcularea frecvenţei s-a bazat pe reacţiile de toate gradele (de la uşoare la severe), cu excepţia termenilor marcaţi cu "+" pentru care calcularea frecvenţei s-a bazat numai pe reacţiile severe (≥ grad 3 NCI criterii comune de toxicitate). Au fost raportate numai reacţiile cu cea mai mare frecvenţă din studiile clinice

1 include reactivări şi infecţii primare; frecvenţa s-a bazat pe schema R-FC în LLC cu recăderi/refractară 2 vezi de asemenea pct. infecţii de mai jos

3 vezi de asemenea pct. reacţii adverse hematologice de mai jos

4 vezi de asemenea pct. reacţii datorate perfuziei de mai jos. Rar au fost raportate cazuri letale

5 semne şi simptome ale neuropatiei cerebrale apărute la momente diferite pînă la câteva luni după terminarea terapiei cu MabThera 6 observate în principal la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente şi/sau chimioterapie cardiotoxică şi au fost asociate mai ales cu IRR

7 include cazuri letale

Următorii termeni au fost raportaţi ca evenimente adverse în timpul studiilor clinice, totuşi, au fost raportaţi cu o incidenţă similară sau mai scăzută în braţele cu MabThera comparativ cu braţele de control: hematotoxicitate, infecţie neutropenică, infecţia tractului urinar, tulburări senzoriale, pirexie.

Semne şi simptome sugestive a unei IRR au fost raportate la mai mult de 50% dintre pacienţii din studiile clinice şi au fost predominant observate în timpul primei perfuzii, de obicei în primele două ore. Aceste simptome au cuprins în principal febră, frisoane, rigiditate. Alte simptome au inclus hiperemie facială, angioedem, bronhospasm, vărsături, greaţă, urticarie/erupţie cutanată, fatigabilitate, cefalee, iritaţie faringiană, rinită, prurit, durere, tahicardie, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, dispnee, dispepsie, astenie şi aspecte ale sindromului de liză tumorală. IRR grave (cum ar fi bronhospasm, hipotensiune arterială) au apărut la până la 12% dintre cazuri. Reacţii suplimentare raportate în unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaţie atrială, edem pulmonar şi trombocitopenie acută reversibilă. Agravarea afecţiunilor cardiace preexistente, ca de exemplu angina pectorală sau insuficienţa cardiacă congestivă sau tulburări cardiace grave (insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, fibrilaţie atrială), edemul pulmonar, insuficienţă multiplă de organe, sindromul de liză tumorală, sindromul de eliberare de citokine, insuficienţa renală si insuficienţa respiratorie au fost raportate cu frecvenţă mai mică sau necunoscută. Incidenţa simptomelor cauzate de perfuzie a scăzut substanţial cu perfuziile ulterioare şi apare la < 1% dintre pacienţi până la ciclul opt de terapie cu MabThera.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Infecţii

MabThera a indus scăderea numărului celulelor B la 70-80% din pacienţi, dar a fost asociată cu o scădere a nivelului imunoglobulinelor serice doar la un număr mic de pacienţi.

Infecţii localizate cu candida şi Herpes zoster au fost raportate cu o incidenţă mai mare în braţul care conţine MabThera din studiile randomizate. Infecţii grave au fost raportate la aproximativ 4% dintre pacienţi trataţi cu MabThera în monoterapie. Frecvenţe mai mari de infecţii generale, inclusiv infecţii de grad 3 sau 4, au fost observate în timpul tratamentului de întreţinere cu MabThera de până la 2 ani comparativ cu observaţia. În decursul unei perioade de tratament de 2 ani, nu s-a raportat o toxicitate cumulativă în ceea ce priveşte infecţiile. În plus, alte infecţii virale grave, fie noi, reactivate sau agravate, dintre care unele au fost letale, au fost raportate în timpul tratamentului cu MabThera. Majoritatea pacienţilor au fost trataţi cu MabThera în asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de celule stem. Exemple de aceste infecţii virale grave sunt infecţiile determinate de virusuri herpetice (Citomegalovirus, Virus Varicelo-Zosterian şi Virus Herpes Simplex), virusul JC (leocoencefalopatia multifocală progresivă (LMP)) şi virusul hepatitic C. În studiile clinice au fost raportate, de asemenea, cazuri de LMP letală apărută după progresia bolii şi repetarea tratamentului. Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, majoritatea acestora fiind la pacienţii la care s-a administrat MabThera în asociere cu chimioterapie citotoxică. La pacienţii cu LLC cu recăderi/refractară, incidenţa infecţiei cu virus hepatic B grad 3/4 (reactivare şi infecţie primară) a fost de 2% pentru R-FC vs. 0% pentru FC. La pacienţii expuşi la Mabthera cu sarcom Kaposi preexistent s-a observat progresia sarcomului Kaposi. Aceste cazuri au apărut în indicaţii neaprobate şi majoritatea pacienţilor erau HIV pozitivi.

Reacţii adverse hematologice

În studiile clinice cu MabThera în monoterapie administrată pentru 4 săptămâni, afectările hematologice au apărut la un număr mic de pacienţi şi au fost în general uşoare şi reversibile. Neutropenie severă (grad 3/4) a fost raportată la 4,2% din numărul pacienţilor, anemie severă a fost raportată la 1,1% dintre pacienţi şi trombocitopenie severă a fost raportată la 1,7% dintre pacienţi. În timpul terapiei de întreţinere cu MabThera de până la 2 ani, leucopenia (5% vs. 2%, grad 3/4) şi neutropenia (10% vs. 4%, grad 3/4) au fost raportate cu o incidenţă mai mare comparativ cu observaţia. Incidenţa trombocitopeniei a fost scăzută (<1%, grad 3/4) şi nu au fost diferenţe între braţele de studiu. În timpul curei de tratament în studiile cu MabThera în asociere cu chimioterapie, leucopenia grad 3/4 (R-CHOP 88% vs. CHOP 79%, R-FC 23% vs. FC 12%), neutropenia (R-CVP 24% vs. CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, R-FC 30% vs. FC 19% în LLC netratată anterior), pancitopenia (R-FC 3% vs. FC 1% în LLC netratată anterior) au fost obişnuit raportate cu o frecvenţă mai mare comparativ cu chimioterapia singură. Totuşi, incidenţa mai mare a neutropeniei la pacienţii trataţi cu MabThera şi chimioterapie nu a fost asociată cu o incidenţă mai mare a infecţiilor şi infestărilor comparativ cu pacienţii trataţi numai cu chimioterapie. Studiile în LLC netratată anterior şi cu recăderi/refractară au stabilit că până la 25% dintre pacienţii trataţi cu R-FC au prezentat neutropenie prelungită (definită ca numărul neutrofilelor care rămâne sub 1x109/l între zilele 24 şi 42

după ultima doză) sau apărută cu un debut întârziat (definită ca numărul neutrofilelor sub 1x109/l la mai mult de 42 zile după ultima doză la pacienţii fără antecedente de neutropenie prelungită sau care s-au recuperat înainte de ziua 42) după tratamentul cu MabThera plus FC. Nu au fost diferenţe raportate pentru incidenţa anemiei. Au fost raportate unele cazuri de neutropenie tardivă apărută la mai mult de patru săptămâni după ultima perfuzie de MabThera. În studiile clinice de primă linie în LLC, pacienţii cu stadiul C Binet au avut mai multe reacţii adverse în braţul R-FC comparativ cu cei din braţul FC (R-FC 83% vs. FC 71%). În studiul clinic în LLC cu recăderi/refractară a fost raportată trombocitopenie grad 3/4 la 11% dintre pacienţi în grupul R-FC comparativ cu 9% dintre pacienţi în grupul FC.

În studiile clinice cu MabThera la pacienţi cu macroglobulinemie Waldenstrom s-a observat creşterea tranzitorie a nivelurilor serice ale IgM după iniţierea terapiei, care a putut fi asociată cu hipervâscozitate şi simptome asociate. De obicei, creşterea tranzitorie a IgM a revenit cel puţin la nivelul iniţial în următoarele 4 luni.

Reacţii adverse cardiovasculare

Reacţiile cardiovasculare în timpul studiilor clinice cu MabThera în monoterapie au fost raportate la 18,8% din pacienţi, cele mai frecvent raportate evenimente fiind hipotensiunea arterială şi hipertensiunea arterială. Au fost raportate cazuri de aritmii grad 3 sau 4 (inclusiv tahicardie ventriculară şi supraventriculară) şi angină pectorală în timpul perfuziei. În timpul terapiei de întreţinere, incidenţa tulburărilor cardiace de grad 3/4 a fost comparabilă între pacienţii trataţi cu MabThera şi cei din observaţie. Evenimentele cardiace au fost raportate ca evenimente adverse grave (inclusiv fibrilaţie atrială, infarct miocardic, insuficienţă ventriculară stângă, ischemie miocardică) la 3% dintre pacienţii trataţi cu MabThera comparativ cu < 1% dintre cei aflaţi pe observaţie. În studiile care au evaluat MabThera în asociere cu chimioterapie, incidenţa aritmiilor cardiace de grad 3 şi 4, predominant aritmii supraventriculare cum ar fi tahicardia şi flutter/fibrilaţie atrială, a fost mai mare în grupul R-CHOP (14 pacienţi, 6,9%) comparativ cu grupul CHOP (3 pacienţi, 1,5%). Toate aceste aritmii au apărut, fie în contextul perfuziei cu MabThera sau asociate cu condiţii predispozante cum ar fi febra, infecţia, infarctul miocardic acut sau afecţiuni respiratorii şi cardiovasculare preexistente. Nu s-a observat o diferenţă între grupul R-CHOP şi CHOP în incidenţa altor evenimente cardiace de grad 3 şi 4 incluzând insuficienţa cardiacă, boală miocardică şi manifestări de boală arterială coronariană. În LLC, incidenţa globală a afecţiunilor cardiace de grad 3 sau 4 a fost mică în ambele studii clinice, cel de primă linie (4% R-FC, 3% FC) şi cel din LLC cu recăderi/refractară (4% R-FC, 4% FC).

Aparat respirator

Au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială, unele finalizate cu deces.

Tulburări neurologice

În timpul perioadei de tratament (faza tratamentului de inducţie conţinând R-CHOP pentru cel mult opt cicluri), patru pacienţi (2%) din grupul R-CHOP, toţi cu factori de risc cardiovascular, au prezentat accidente tromboembolice cerebrovasculare în timpul primului ciclu de tratament. Nu a fost nicio diferenţă între cele două grupuri de tratament privind incidenţa altor evenimente tromboembolice. În schimb, trei pacienţi din grupul CHOP (1,5%) au prezentat evenimente cerebrovasculare care au apărut în perioada următoare tratamentului. În LLC, incidenţa globală a afecţiunilor sistemului nervos de grad 3 sau 4 a fost mică în ambele studii clinice, cel de primă linie (4% R-FC, 4% FC) şi cel din LLC cu recăderi/refractară (3% R-FC, 3% FC).

Au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) / sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR). Semnele şi simptomele au inclus tulburări de vedere, cefalee, convulsii şi stare psihică alterată, cu sau fără hipertensiune asociată. Diagnosticul de SEPR/SLPR necesită confirmarea prin imagistică cerebrală. Cazurile raportate au dus la recunoaşterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluzând boala de fond a pacientului, hipertensiunea arterială, terapia imunosupresivă şi/sau chimioterapia.

Tulburări gastro-intestinale

La pacienţii care au primit MabThera pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin au fost observate cazuri de perforaţii gastro-intestinale, care au dus în unele cazuri la deces. În majoritatea acestor cazuri, MabThera a fost administrată cu chimioterapie.

Valorile IgG

În studiul clinic care a evaluat terapia de întreţinere cu MabThera în limfomul folicular refractar/recidivat, valorile mediane IgG au fost sub limita inferioară a valorilor normalului (LIN) (<7 g/l) după tratamentul de inducţie în ambele grupuri, observaţional şi MabThera. În grupul observaţional, valoarea mediană IgG a crescut ulterior peste LIN, dar a rămas constantă în grupul cu MabThera. Proporţia de pacienţi cu valorile IgG sub LIN a fost de aproximativ 60% în grupul cu MabThera pentru perioada de tratament de 2 ani, în timp ce în grupul observaţional a scăzut (36% după 2 ani).

La pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu MabThera a fost observat un număr mic de cazuri raportate spontan şi din literatura de specialitate de hipogamaglobulinemie, în unele cazuri severă şi necesitând tratament de substituţie cu imunoglobulină pe termen lung. Consecinţele pe termen lung ale depleţiei celulelor B la pacienţii copii si adolescenţi nu se cunosc.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Au fost raportate foarte rar cazuri de necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell) şi sindrom Stevens- Johnson, unele cu evoluţie letală.

Grupe speciale de pacienţi - MabThera în monoterapie

Pacienţi vârstnici ( 65 ani):

Incidenţa RA de toate gradele şi a RA de grad 3/4 a fost similară la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii tineri (< 65 ani).

Pacienţi cu masă tumorală mare

Pacienţii cu masă tumorală mare au avut o incidenţă mai mare a RA de grad 3/4 faţă de pacienţii fără această formă a bolii (25,6% vs. 15,4%). Incidenţa RA de orice tip a fost similară în ambele grupuri.

Un nou ciclu de monoterapie

Procentul pacienţilor cu mai multe cicluri de terapie cu MabThera la care s-au raportat RA a fost similar cu cel al pacienţilor care au raportat RA după expunerea pentru prima dată la terapie (orice grad şi RA de grad 3/4).

Grupe speciale de pacienţi - MabThera în terapie asociată

Pacienţi vârstnici ( 65 ani)

Incidenţa reacţiilor adverse sanguine şi limfatice de grad 3/4 a fost mai mare la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii tineri (< 65 ani), cu LLC netratată anterior sau cu recăderi/refractară.

Experienţa în poliartrita reumatoidă

Rezumatul profilului de siguranță

Profilul general de siguranţă al MabThera în poliartrita reumatoidă se bazează pe datele de la pacienţi din studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă.

Profilul de siguranţă al MabThera la pacienţii cu poliartrită reumatoidă (PR) severă este rezumat în secţiunile de mai jos. În studiile clinice mai mult de 3100 pacienţi au primit cel puţin o cură de tratament şi au fost monitorizaţi pentru perioade cuprinse între 6 luni şi peste 5 ani; aproximativ 2400 de pacienţi au urmat două sau mai multe cure de tratament, mai mult de 1000 dintre ei urmând 5 sau mai multe serii de tratament. Informaţiile de siguranţă colectate din timpul experienţei după punerea pe piaţă reflectă profilul reacţiilor adverse posibile, aşa cum au fost evidenţiate în studiile clinice cu MabThera (vezi pct. 4.4).

Pacienţilor li s-a administrat 2 x 1000 mg MabThera, la interval de două săptămâni; în asociere cu metotrexat (10-25 mg/săptămână). Perfuziile de MabThera au fost administrate după o perfuzie intravenoasă de 100 mg metilprednisolon; pacienţilor li s-a administrat, de asemenea, tratament oral cu prednison timp de 15 zile.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt enumerate în Tabelul 2. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare ( 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000). În cadrul oricărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Cele mai frecvente reacţii adverse, considerate a fi în legătură cu administrarea MabThera, au fost IRR. Incidenţa globală a IRR în studiile clinice a fost de 23% la prima perfuzie şi a scăzut cu perfuziile ulterioare. IRR grave au fost mai puţin frecvente (0,5% dintre pacienţi) şi au fost observate predominant în timpul curei iniţiale. Suplimentar reacţiilor adverse observate în studiile clinice cu MabThera în PR, în timpul perioadei de după punerea pe piaţă au fost raportate leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) (vezi pct. 4.4) şi reacţii asemănătoare bolii serului.

Tabel 2

Sumarul reacţiilor adverse raportate în studiile clinice sau în timpul perioadei după

 

autorizare apărute la pacienţii cu poliartrită reumatoidă trataţi cu MabThera

Aparate,

 

 

 

Mai puţin

Rare

Foarte rare

sisteme şi

 

Foarte frecvente

Frecvente

frecvente

 

 

organe

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi

 

infecţia tractului

bronşite, sinuzite,

 

 

LMP,

infestări

 

respirator superior,

gastroenterită, tinea

 

 

reactivarea

 

 

infecţii ale tractului

pedis

 

 

hepatitei B

 

 

urinar

 

 

 

 

Tulburări

 

 

neutropenie1

 

neutropenie

reacţii

hematologice

 

 

 

 

cu debut

asemănătoare

şi limfatice

 

 

 

 

întârziat2

bolii serului

Tulburări

 

 

 

 

angină

flutter atrial

cardiace

 

 

 

 

pectorală,

 

 

 

 

 

 

fibrilaţie

 

 

 

 

 

 

atrială,

 

 

 

 

 

 

insuficienţă

 

 

 

 

 

 

cardiacă,

 

 

 

 

 

 

infarct

 

 

 

 

 

 

miocardic

 

Tulburări ale

 

3reacţii datorate

 

3reacţii datorate

 

 

sistemului

 

perfuziei

 

perfuziei (edem

 

 

imunitar

 

(hipertensiune, greaţă,

 

generalizat,

 

 

Tulburări

 

erupţie cutanată,

 

bronhospasm,

 

 

generale şi la

 

pirexie, prurit,

 

wheezing, edem

 

 

nivelul locului

 

urticarie, iritaţie

 

laringeal, edem

 

 

de

 

faringiană, bufeuri,

 

angioneurotic,

 

 

administrare

 

hipotensiune, rinită,

 

prurit generalizat,

 

 

 

 

rigiditate, tahicardie,

 

anafilaxie, reacţii

 

 

 

 

fatigabilitate, durere

 

anafilactoide)

 

 

 

 

orofaringiană, edem

 

 

 

 

 

 

periferic, eritem)

 

 

 

 

Tulburări

 

 

hipercolesterolemie

 

 

 

metabolice şi

 

 

 

 

 

 

de nutriţie

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

cefalee

parestezie, migrenă,

 

 

 

sistemului

 

 

ameţeli, sciatică

 

 

 

nervos

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

alopecie

 

 

necroliza

cutanate şi ale

 

 

 

 

 

epidermică

ţesutului

 

 

 

 

 

toxică,

subcutanat

 

 

 

 

 

(sindrom

 

 

 

 

 

 

Lyell), sindrom

 

 

 

 

 

 

Stevens-

 

 

 

 

 

 

Johnson5

Tulburări

 

 

depresie, anxietate

 

 

 

psihice

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

dispepsie, diaree,

 

 

 

gastro-

 

 

reflux gastro-

 

 

 

intestinale

 

 

esofagian, ulceraţii la

 

 

 

 

 

 

nivelul gurii, durere la

 

 

 

 

 

 

nivelul abdomenului

 

 

 

 

 

 

superior

 

 

 

Tulburări

 

 

artralgie/durere

 

 

 

musculo-

 

 

musculo-scheletală,

 

 

 

scheletice

 

 

artroză, bursită

 

 

 

Investigaţii

 

scăderea valorilor

scăderea valorilor

 

 

 

diagnostice

 

IgM4

IgG4

 

 

 

1 Categoria de frecvenţă provine din valorile testelor de laborator, colectate în studiile clinice în cadrul monitorizării de rutină în laborator.

2 Categoria de frecvenţă provine din datele obţinute după punerea pe piaţă.

3 Reacţii apărute în timpul sau în decurs de 24 ore de la perfuzie. Vezi de asemenea reacţiile cauzate de perfuzie de mai jos. IRR pot apărea ca rezultat al hipersensibilităţii şi/sau la mecanismul de acţiune.

4 Include observaţiile colectate în cadrul monitorizării de rutină în laborator. 5 Include cazuri letale.

Cure multiple de tratament

Curele multiple de tratament sunt asociate cu un profil de RA similar celui observat după prima expunere. Rata tuturor RA după prima expunere la MabThera a fost mai ridicată în timpul primelor 6 luni, scăzând după această perioadă. Aceasta este reprezentată în cea mai mare parte de IRR (cele mai frecvente în timpul primei cure de tratament), exacerbarea PR şi infecţii, toate acestea fiind mai frecvente în primele 6 luni de tratament.

Reacţii cauzate de perfuzie

Cele mai frecvente RA evidenţiate în timpul studiilor clinice cu MabThera au fost IRR (a se vedea Tabelul 2). Dintre cei 3189 pacienţi trataţi cu MabThera, 1135 (36%) au prezentat cel puţin o IRR, cu 733/3189 (23%) dintre pacienţi care au experimentat o IRR după administrarea primei perfuzii la prima expunere la MabThera. Incidenţa IRR a scăzut cu perfuziile ulterioare. În studiile clinice, mai puţin de 1% (17/3189) dintre pacienţi au prezentat o IRR gravă. În studiile clinice, nu au fost IRR gradul 4 CTC şi decese determinate de IRR. Proporţia evenimentelor de grad 3 CTC şi de IRR care să determine întreruperea tratamentului a scăzut cu fiecare cură şi au fost rare de la seria a 3-a de tratament. Premedicaţia cu un glucocorticoid intravenos reduce semnificativ incidenţa şi severitatea IRR (vezi pct. 4.2 şi 4.4). După punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate IRR grave, finalizate cu deces.

Într-un studiu clinic realizat la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, pentru a evalua siguranţa unei perfuzii de MabThera mai rapide, a fost permisă administrarea perfuziei intravenoase de 2 ore de MabThera pacienţilor cu PR activă moderată până la severă care nu au manifestat o RA gravă legată de perfuzie pe parcursul sau în intervalul a 24 de ore de la prima perfuzie studiată. Pacienţii care au prezentat în antecedente o reacţie adversă gravă legată de perfuzie la un tratament biologic pentru PR au fost excluşi de la încrierea în studiu. Incidenţa, tipurile şi severitatea RA au fost în concordanţă cu cele observate în trecut. Nu au fost observate RA grave.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Infecţii

Pentru pacienţii trataţi cu MabThera, rata globală a infecţiilor a fost de aproximativ 94 din 100 pacienţi pe an. Infecţiile au fost predominant uşoare până la moderate şi au constat, în principal, în infecţii ale tractului respirator şi infecţii ale tractului urinar. Incidenţa infecţiilor care au fost grave sau au necesitat antibiotic i.v. a fost de aproximativ 4 din 100 pacienţi pe an. Rata infecţiilor grave nu a demonstrat o creştere semnificativă după cure multiple cu MabThera. În timpul studiilor clinice au fost raportate infecţii ale tractului respirator inferior (incluzând pneumonii), cu o incidenţă similară în braţele cu MabThera comparativ cu braţele de control.

Au fost raportate cazuri letale de leucoencefalopatie multifocală progresivă ca urmare a utilizării MabThera pentru tratamentul afecţiunilor autoimune. Acestea includ poliartrita reumatoidă şi alte afecţiuni autoimune, incluzând lupusul eritematos sistemic (LES) şi vasculita.

Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienţii cu limfom non-Hodgkin trataţi cu MabThera în asociere cu chimioterapie citotoxică (vezi limfomul non-Hodgkin). Reactivarea infecţiei cu hepatită B a fost, de asemenea, raportată foarte rar la pacienţii cu poliartrită reumatoidă trataţi cu MabThera (vezi pct. 4.4).

Reacţii adverse cardiovasculare

Reacţii cardiace grave au fost raportate cu o frecvenţă de 1,3 din 100 pacienţi pe an la pacienţii trataţi cu MabThera, comparativ cu 1,3 din 100 pacienţi pe an la pacienţii trataţi cu placebo. Proporţia pacienţilor care au prezentat reacţii cardiace (totale sau grave) nu a crescut după curele multiple de tratament.

Evenimente neurologice

Au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) / sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR). Semnele şi simptomele au inclus tulburări de vedere, cefalee, convulsii şi stare psihică alterată, cu sau fără hipertensiune arterială asociată.

Diagnosticul de SEPR/SLPR necesită confirmarea prin imagistică cerebrală. Cazurile raportate au dus la recunoaşterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluzând boala de fond a pacientului, hipertensiunea arterială, terapia imunosupresivă şi/sau chimioterapia.

Neutropenie

Au fost observate evenimente de neutropenie asociate tratamentului cu MabThera, dintre care majoritatea au fost tranzitorii şi de severitate uşoară sau moderată. Neutropenia poate să apară la câteva luni după administrarea MabThera (vezi pct. 4.4).

În perioadele controlate placebo din studiile clinice, 0,94% (13/1382) dintre pacienţii trataţi cu MabThera şi 0,27% (2/731) dintre pacienţii trataţi cu placebo au prezentat neutropenie severă.

Evenimentele neutropenice, incluzând neutropenia severă cu debut întârziat şi persistentă, au fost raportate rar după punerea pe piaţă, unele dintre acestea fiind asociate cu infecţii letale.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Au fost raportate foarte rar cazuri de necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell) şi sindrom Stevens- Johnson, unele cu evoluţie letală.

Valori anormale ale testelor de laborator

La pacienţii cu PR trataţi cu MabThera a fost observată hipogamaglobulinemia (valorile IgG sau IgM sub limita inferioară normală). După scăderea valorilor IgG sau IgM, rata tuturor infecţiilor sau a infecţiilor grave nu a crescut (vezi pct. 4.4).

La pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu MabThera a fost observat un număr mic de cazuri raportate spontan şi din literatura de specialitate de hipogamaglobulinemie, în unele cazuri severă şi necesitând tratament de substituţie cu imunoglobulină pe termen lung. Consecinţele pe termen lung ale depleţiei celulelor B la pacienţii copii si adolescenţi nu se cunosc.

Experienţa în granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică

În cadrul studiilor clinice în granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică, 99 de pacienţi au fost trataţi cu MabThera (375 mg/m2, o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni) şi glococorticoizi (vezi pct.5.1).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

RA listate în Tabelul 3 au fost toate evenimente adverse care au apărut cu o incidenţă 5% în grupul tratat cu MabThera.

Tabel 3 Reacţii adverse care au apărut la 6 luni la 5% dintre pacienţii trataţi cu Mabthera, şi cu o frecvenţă mai mare decât la cei din grupul comparator, în studiul clinic pivot.

Aparate, organe şi sisteme

 

Rituximab

Reacţie adversă

 

(n=99)

 

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

Trombocitopenie

 

7%

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

Diaree

 

18%

 

 

 

Dispepsie

 

6%

 

 

 

Constipaţie

 

5%

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

 

Edem periferic

 

16%

 

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

 

Sindrom de eliberare de citokine

 

5%

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

 

 

Infecţie a tractului urinar

 

7%

 

 

 

Bronşită

 

5%

 

 

 

Herpes zoster

 

5%

 

 

 

Nazofaringite

 

5%

 

 

 

Investigaţii diagnostice

 

 

 

Valori scăzute ale hemoglobinei

 

6%

 

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

Hiperkaliemie

 

5%

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

Spasme musculare

 

18%

 

 

 

Artralgie

 

15%

 

 

 

Dorsalgie

 

10%

 

 

 

Slăbiciune musculară

5%

 

 

Dureri musculo-scheletice

5%

 

 

Dureri la nivelul extremităţilor

5%

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

Ameţeli

10%

 

 

Tremor

10%

 

 

Tulburări psihice

 

 

 

Insomnie

14%

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

 

Tuse

12%

 

 

Dispnee

11%

 

 

Epistaxis

11%

 

 

Congestie nazală

6%

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

Acnee

7%

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

Hipertensiune arterială

12%

 

 

Hiperemie facială

5%

 

 

Reacţiile adverse selectate

Reacţii cauzate de perfuzie

IRR observate în studiile clinice GPA şi MPA au fost definite ca orice eveniment advers care apare în interval de 24 ore de la administrarea perfuziei şi considerat de către investigatorii în siguranţa populaţiei ca fiind cauzat de perfuzie. Nouăzeci şi nouă de pacienţi au fost trataţi cu MabThera şi 12% au manifestat cel puţin o IRR. Toate IRR au fost de grad 1 sau 2 CTC. Cele mai frecvente IRR au inclus sindrom de eliberare de citokine, hiperemie facială, iritaţie faringiană şi tremor. MabThera a fost administrată intravenos în asociere cu glococorticoizi care pot reduce incidenţa şi severitatea acestor evenimente.

Infecţii

În rândul celor 99 de pacienţi trataţi cu MabThera, rata globală a infecţiilor a fost de aproximativ 237 la 100 pacienţi pe an (IÎ 95% 197-285) la criteriul final primar la 6 luni. Infecţiile au fost predominant uşoare până la moderate şi au constat în mare parte în infecţii ale tractului respirator superior, herpes zoster şi infecţii ale tractului urinar. Rata infecţiilor grave a fost de aproximativ 25 la 100 pacienţi pe an. Infecţia gravă raportată cel mai frecvent în grupul tratat cu MabThera a fost pneumonia, cu o frecvenţă de 4%.

Malignităţi

Incidenţa apariţiei de malignităţi la pacienţii trataţi cu MabThera în cadrul studiului clinic GPA şi MAP a fost de 2,00 la 100 pacienţi pe an la data programată de închidere a studiului clinic (atunci când ultimul pacient a terminat perioada de urmărire). Pe baza ratelor standardizate de incidenţă, incidenţa malignităţilor pare să fie similară cu cea raportată anterior la pacienţii cu vasculite asociate- ANCA.

Reacții adverse cardiovasculare

Evenimentele cardiace au apărut cu o rată de aproximativ 273 la 100 pacienţi pe an (IÎ 95% 149-470), la criteriul final primar de la 6 luni. Incidenţa evenimentelor cardiace grave a fost de 2,1 la 100 pacienţi pe an (IÎ 95% 3 -15). Evenimentele raportate cel mai frecvent au fost tahicardia (4%) şi fibrilaţia atrială (3%) (vezi pct. 4.4).

Evenimente neurologice

La pacienţii cu afecţiuni autoimune au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) / sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR). Semnele şi simptomele au inclus tulburări de vedere, cefalee, convulsii şi stare psihică alterată, cu sau fără hipertensiune arterială asociată. Diagnosticul de SEPR/SLPR necesită confirmarea prin imagistică cerebrală. Cazurile raportate au dus la recunoaşterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluzând boala de fond a pacientului, hipertensiunea arterială, terapia imunosupresivă şi/sau chimioterapia.

Reactivarea hepatitei B

La pacienţii cu granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică cărora li s-a administrat MabThera, s-a raportat în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, un număr mic de cazuri de reactivare a hepatitei B, unele cu evoluţie letală.

Hipogamaglobulinemie

La pacienţii cu granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică trataţi cu MabThera a fost observată hipogamaglobulinemie (IgA, IgG sau IgM sub limita inferioară a normalului). La 6 luni, în studiul de non-inferioritate, multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat activ, în grupul tratat cu MabThera, valorile IgA, IgG şi IgM au scăzut la respectiv 27%, 58% şi 51% dintre pacienţii care au avut valorile imunoglobulinei normale la momentul iniţial, în comparaţie cu 25%, 50% şi 46% în grupul tratat cu ciclofosfamidă. La pacienţii cu valori scăzute ale IgA, IgG sau IgM nu a existat nici o rată de creştere în infecţii generale sau infecţii grave.

Neutropenie

În studiul clinic de non-inferioritate, multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat activ cu MabThera, în granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică, 24% dintre pacienţii din grupul tratat cu MabThera (schemă unică de tratament) şi 23% dintre pacienţii din grupul tratat cu ciclofosfamidă au dezvoltat neutropenie de grad 3 CTC sau mai mare. Neutropenia nu a fost asociată cu o creştere a numărului de infecţii grave observate la pacienţii trataţi cu MabThera. Efectul schemei multiple de tratament cu MabThera în dezvoltarea neutropeniei la pacienţi cu granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică nu a fost studiat în studii clinice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Au fost raportate foarte rar cazuri de necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell) şi sindrom Stevens- Johnson, unele cu evoluţie letală.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Există experienţă limitată în studiile clinice la om cu doze mai mari decât doza aprobată de MabThera forma farmaceutică intravenoasă. Cea mai mare doză intravenoasă de MabThera testată la om până în prezent este de 5000 mg (2250 mg/m2), testată într-un studiu de creştere a dozei la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică. Nu au fost identificate semne suplimentare de siguranţă.

Pacienţii care prezintă supradozaj trebuie să întrerupă imediat perfuzia şi să fie atent monitorizaţi.

După punerea pe piaţă, au fost raportate cinci cazuri de supradozaj cu MabThera. Trei dintre cazuri nu s-au raportat reacţii adverse. Cele două evenimente adverse raportate au fost simptome asemănătoare gripei, la o doză de rituximab 1,8 g şi insuficienţă respiratorie letală, la o doză de rituximab 2 g.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenţi antineoplazici, anticorpi monoclonali, cod ATC: L01X C02.

Rituximab se leagă specific de antigenul transmembranar, CD20, care este o fosfoproteină neglicozilată, situată pe limfocitele pre-B şi B mature. Antigenul este prezent la > 95% din numărul total al limfoamelor non-Hodgkin cu celule B.

CD20 se găseşte atât pe celulele B normale, cât şi pe cele maligne, dar nu pe celulele stem hematopoietice, pe celulele pro-B, pe celulele plasmatice normale sau pe alt tip de ţesut normal. Acest antigen nu pătrunde în interior după legarea anticorpilor şi nu se desprinde de pe suprafaţa celulară. CD20 nu circulă în plasmă ca un antigen liber şi, de aceea, nu intră în competiţie pentru legarea anticorpilor.

Fragmentul Fab al rituximab se leagă de antigenul CD20 de pe limfocitele B şi devine capabil să medieze distrugerea celulelor B pe calea domeniul Fc. Printre mecanismele posibile ale distrugerii celulare se numără citotoxicitatea dependentă de complement (CDC) care rezultă din legarea C1q şi citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC) mediată prin unul sau mai mulţi receptori Fc pe suprafaţa granulocitelor, macrofagelor şi celulelor NK. De asemenea, s-a demonstrat că legarea rituximab la antigenul CD20 de pe suprafaţa limfocitelor B induce moartea celulară prin apoptoză.

Numărul celulelor B periferice a scăzut sub valoarea normală după administrarea primei doze de MabThera. La pacienţii trataţi pentru malignităţi hematologice, recuperarea celulelor B a început în decursul a 6 luni de tratament şi în general a revenit la limite normale în decurs de 12 luni după terminarea tratamentului, deşi la unii pacienţi aceasta poate dura mai mult timp (până la un timp mediu de recuperare de 23 luni după tratamentul de inducţie). La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, depleţia imediată a celulelor B în sângele periferic a fost observată după două perfuzii a 1000 mg MabThera, administrate la un interval de 14 zile. Numărul celulelor B din sângele periferic începe să crească din săptămâna 24, iar repopularea cu celule B a fost observată la majoritatea pacienţilor din săptămâna 40, indiferent dacă MabThera a fost administrată ca monoterapie sau în combinaţie cu metotrexat. Un procent mic de pacienţi au prezentat depleţie de celule B periferice prelungită o perioadă de 2 ani sau mai mult, de la ultima lor doză de MabThera. La pacienţii cu granulomatoză cu poliangeită sau poliangeită microscopică, numărul de celule B periferice din sânge a scăzut la <10 celule/ μl după administrarea a două perfuzii săptămânale de rituximab 375 mg/m2 şi au rămas la acest nivel în cazul celor mai mulţi pacienţi până la sfârşitul perioadei de 6 luni. Majoritatea pacienţilor (81%) a prezentat semne de revenire la normal a celulelor B, cu un număr >10 celule/µl în luna 12, crescând la 87% dintre pacienţi în luna 18.

Experienţa clinică în limfomul non-Hodgkin şi leucemia limfocitară cronică

Limfom folicular

Monoterapie

Terapia iniţială, săptămânală, pentru 4 doze

Într-un studiu clinic pivot, 166 pacienţi cu limfom non-Hodgkin cu celule B, de grad mic sau folicular, recidivat sau chimiorezistent, au primit 375 mg/m2 MabThera administrată în perfuzie intravenoasă o dată pe săptămână, timp de patru săptămâni. Rata de răspuns globală (RRG) la populaţia cu intenţie de tratament (ITT) a fost de 48% (IÎ95% 41%-56%) cu un procent de răspuns complet (RC) de 6% şi rata de răspuns parţială (RP) de 42%. Timpul până la progresia bolii (TPP), median proiectat, pentru pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 13 luni. Într-o analiză a unui subgrup, RRG a fost mai mare la pacienţii cu IWF subtipurile histologice B, C şi D comparativ cu IWF subtipul A (58% vs. 12%) şi mai mare la pacienţii la care cea mai mare leziune a fost < 5 cm faţă de > 7 cm în cel mai mare diametru (53% vs. 38%) şi mai mare la pacienţii care au recidivă chimiosensibilă faţă de pacienţii cu recidivă chimiorezistentă (definită ca durată a răspunsului < 3 luni) (50% vs. 22%). RRG la pacienţii trataţi anterior cu transplant autolog de măduvă osoasă (ABMT) a fost de 78% faţă de 43% la pacienţii fără transplant autolog. Vârsta, sexul pacienţilor, gradul limfomului, diagnosticul iniţial, prezenţa sau absenţa unei mase tumorale mari, LDH normală sau crescută, prezenţa sau nu a bolii extraganglionare nu au efect semnificativ statistic (testul Fisher) asupra răspunsului la MabThera. O corelaţie semnificativă statistic a fost observată între ratele de răspuns şi afectarea măduvei osoase. 40% din pacienţii cu afectare a măduvei osoase au răspuns la tratament faţă de 59% din pacienţii care nu au prezentat afectarea măduvei osoase (p=0,0186). Aceste observaţii nu au fost susţinute de analiza logistică regresivă în care următorii factori au fost identificaţi ca factori de prognostic: tipul histologic, pozitivitatea bcl-2 la iniţierea terapiei, rezistenţa la ultima chimioterapie şi masa tumorală mare.

Într-un studiu clinic multicentric, cu braţ unic, 37 pacienţi cu limfom de grad mic sau folicular non- Hodgkin, cu celule B, recidivat sau chimiorezistent, au primit 375 mg/m2 MabThera în perfuzie intravenoasă, administrată săptămânal, în 8 doze. RRG a fost de 57% (95% Interval de Încredere (IÎ); 41% - 73%; răspuns complet 14% şi parţial 43%) cu un TPP median proiectat pentru pacienţii care răspund la tratament de 19,4 luni (în intervalul de 5,3 până la 38,9 luni).

Tratamentul iniţial, pacienţi cu masă tumorală mare, săptămânal pentru 4 doze

În datele rezultate din trei studii clinice, 39 pacienţi cu recidivă sau chimiorezistenţă, cu masă tumorală mare (o singură leziune ≥ 10 cm în diametru), cu limfom folicular non-Hodgkin cu celule B de grad mic, au primit 375 mg/m2 MabThera în perfuzie intravenoasă, săptămânal în 4 doze. RRG a fost de 36% (IÎ95% 21% - 51%; răspuns complet 3% şi parţial 33%) cu un TPP median pentru pacienţii care au răspuns la terapie de 9,6 luni (în intervalul 4,5 la 26,8 luni).

Reluarea tratamentului, săptămânal pentru 4 doze

Într-un studiu clinic multicentric, cu braţ unic, 58 pacienţi cu limfom de grad mic sau folicular non- Hodgkin cu celule B, recidivat sau chimiorezistent, care au obţinut răspuns clinic obiectiv într-o primă fază cu terapie cu MabThera, au fost retrataţi cu 375 mg/m2 MabThera în perfuzie intravenoasă, administrată săptămânal în 4 doze. Trei dintre pacienţi au primit 2 cure de tratament cu MabThera înainte de includerea în studiu şi o a treia cură în timpul studiului. Doi pacienţi au fost retrataţi de 2 ori în cadrul acestui studiu. Pentru 60 reluări de tratament, RRG a fost de 38% (IÎ95% 26% - 51%; răspuns complet 10% şi parţial 28%) cu un TPP median proiectat pentru pacienţii care răspund terapiei de 17,8 luni (în interval de 5,4 până la 26,6 luni). Acesta este comparabil în mod favorabil cu TPP obţinut după prima cură de tratament cu MabThera (12,4 luni).

Terapie iniţială, în asociere cu chimioterapie

Într-un studiu clinic deschis randomizat, un număr total de 322 pacienţi netrataţi anterior, cu limfom folicular au fost randomizaţi să primească fie chimioterapie cu CVP (ciclofosfamidă 750 mg/m2, vincristină 1,4 mg/m2 până la un maximum de 2 mg în ziua 1 şi prednisolon 40 mg/m2/zi în zilele 1-5) la fiecare 3 săptămâni pentru 8 cicluri sau MabThera 375 mg/m2 în asociere cu CVP (R-CVP). MabThera a fost administrată în prima zi a fiecărui ciclu de tratament. Un număr total de 321 pacienţi (162 R-CVP, 159 CVP) au primit terapie şi au fost analizaţi pentru eficacitatea terapiei. Timpul

median de urmărire a fost de 53 luni. R-CVP a dus la un beneficiu semnificativ faţă de CVP pentru obiectivul primar al studiului, timpul până la eşecul terapiei (27 luni vs. 6,6 luni, p<0,0001, testul log- rank). Proporţia pacienţilor cu răspuns tumoral (CR, CRu, PR) a fost semnificativ mai mare (p<0,0001 testul Chi-Square) în grupul R-CVP (80,9%) decât în grupul CVP (57,2%). Tratamentul cu R-CVP a prelungit semnificativ timpul până la progresia bolii sau deces comparativ cu CVP, 33,6 luni şi respectiv 14,7 luni (p<0,0001, testul log-rank). Durata mediană de răspuns a fost 37,7 luni în grupul R-CVP şi de 13,5 luni în grupul CVP (p<0,0001, testul log-rank).

Diferenţa dintre grupurile de tratament cu privire la supravieţuirea globală a arătat o diferenţă semnificativă clinic (p=0,029, testul log-rank stratificat pe centru): ratele de supravieţuire la 53 de luni au fost de 80,9% pentru pacienţii din grupul R-CVP comparativ cu 71,1% pentru pacienţii din grupul CVP.

Rezultatele din alte trei studii clinice randomizate care au folosit MabThera în asociere cu alt regim chimioterapic în afară de CVP (CHOP, MCP, CHVP/α-Interferon), au arătat de asemenea îmbunătăţiri semnificative în ratele de răspuns, parametrii dependenţi de timp ca şi în supravieţuirea globală. Rezultatele cheie din toate cele patru studii sunt rezumate în tabelul 4.

Tabel 4 Rezumatul rezultatelor cheie din patru studii randomizate de fază III care evaluează beneficiul MabThera cu diferite scheme de chimioterapie în limfomul folicular

 

Tratament,

FU

 

RC,

Valoare mediană

Ratele

 

 

a TPE/SFP/SFE

Studiu

Median,

RRG, %

SG,

 

n

luni

 

%

Luni

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoare mediană a

53-luni

 

 

 

 

 

TPP:

 

CVP, 159

 

71,1

M39021

14,7

R-CVP, 162

80,9

 

 

33,6

 

 

 

 

 

p < 0,0001

p=0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CHOP, 205

 

 

 

Valoare mediană a

18-luni

 

 

TPE: 2,6 ani

GLSG’00

R-CHOP,

Neatins

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoare mediană a

48-luni

OSHO-39

MCP, 96

SFP: 28,8

R-MCP, 105

Neatins

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

Valoare mediană a

42-luni

FL2000

SFE: 36

R-CHVP-

Neatins

 

 

 

IFN, 175

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

SFE - Supravieţuire fără evenimente

TPP – Timp până la progresie sau deces

SFP – Supravieţuirea fără progresie

TPE – Timp până la eşecul tratamentului

Rate SG – rate de supravieţuire globală la momentul analizei

Terapia de întreţinere

Limfom folicular netratat anterior

Într-un studiu prospectiv, deschis, internaţional, multicentric, de fază III, 1193 pacienţi cu limfom folicular avansat, netratat anterior au primit terapie de inducţie cu R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) sau R-FCM (n=44), în funcţie de alegerea investigatorului. În total, 1078 pacienţi au răspuns la terapia de inducţie, dintre care 1018 au fost randomizaţi pentru terapia de întreţinere cu MabThera (n=505) sau observaţie (n=513). Cele două grupuri de tratament au fost bine echilibrate în ceea ce priveşte caracteristicile iniţiale şi statusul bolii. Tratamentul de întreţinere cu MabThera constă în administrarea unei perfuzii de MabThera, 375 mg/m2 suprafaţă corporală la fiecare 2 luni, până la progresia bolii sau pentru o perioadă de maximum doi ani.

După un timp median de observaţie de 25 de luni de la randomizare, tratamentul de întreţinere cu MabThera a dus la obţinerea unei îmbunătăţiri semnificative statistic şi relevante clinic a obiectivului primar al studiului, supravieţuirea fără progresie (SFP), evaluat de investigator, în comparaţie cu observaţia la pacienţii cu limfom folicular netratat anterior (Tabel 5).

A fost observat, de asemenea, un beneficiu semnificativ al tratamentului de întreţinere cu MabThera pentru obiectivele secundare ale studiului, supravieţuirea fără evenimente (SFE), timpul până la următorul tratament anti-limfom (TNLT), timpul până la următoarea cură de chimioterapie (TNCT) şi rata de răspuns globală (RRG) (Tabel 5). Rezultatele analizei primare au fost confirmate după o perioadă de monitorizare mai lungă (timpul median de observaţie: 48 de luni şi 73 de luni), şi rezultatele actualizate au fost adăugate în Tabelul 5 pentru a prezenta comparativ perioadele de urmărire de 25, 48 şi 73 de luni.

Tabel 5 Etapa de întreţinere: profilul eficacităţii, rezultate pentru MabThera faţă de observaţie după un timp median de observaţie de 73 luni ( în comparaţie cu rezultatele analizei primare bazate pe un timp median de observaţie de 25 luni şi rezultatele actualizate ale analizei bazate pe un timp median de observaţie de 48 luni)

 

Observaţie

MabThera

Log-Rank

Reducerea

 

N=513

N=505

valoarea p

Riscului

Eficacitate Primară

 

 

 

 

SFP (valoare mediană)

48,5 luni

NR

<0,0001

42%

 

[48,4 luni]

[NR]

[< 0,0001]

[45%]

 

(NR)

(NR)

(< 0,0001)

(50%)

Eficacitate Secundară

 

 

 

 

SFE (valoare mediană)

48,4 luni

NR

<0,0001

39%

 

[47,6 luni]

[NR]

[< 0,0001]

[42%]

 

(37,8 luni)

(NR)

(< 0,0001)

(46%)

SG (valoare mediană)

NR

NR

0,8959

-2%

 

[NR]

[NR]

[0,9298]

[-2%]

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11%)

TNLT (valoare

71,0 luni

NR

<0,0001

37%

mediană)

[60,2 luni]

[NR]

[< 0,0001]

[39%]

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39%)

TNCT (valoare

85,1 luni

NR

0,0006

30%

mediană)

[NR]

[NR]

[0,0006]

[34%]

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40%)

RRG*

60,7%

79,0%

<0,0001#

OR = 2,43

 

[60,7%]

[79,0%]

[< 0,0001#]

[OR = 2,43]

 

(55,0%)

74,0%

(< 0,0001# )

(OR = 2,33)

Rata Răspunsului

52,7%

66,8%

<0,0001

OR = 2,34

Complet (RC/RCu)*

[52,7%]

[72,2%]

[< 0,0001#]

[OR = 2,34]

 

47,7%

66,8%

(< 0,0001 #)

(OR = 2,21)

 

 

 

 

 

*La sfârşitul tratamentului de întreţinere/observaţiei; valorile p# din testul Chi-pătrat.

Valorile principale corespund timpului median de observaţie de 73 de luni, valorile scrise cursiv între parantezele drepte corespund timpului median de observaţie de 48 de luni, iar valorile din parantezele rotunde corespund timpului median de observaţie de 25 de luni (analiza primară).

SFP: supravieţuirea fără progresie; SFE: supravieţuirea fără evenimente; SG: supravieţuirea globală; TNLT: timpul până la următorul tratament anti-limfom; TNCT: timpul până la următoarea cură de chimioterapie; RRG: rata de răspuns globală; NR: nu a putut fi atins la momentul opririi studiului clinic; OR: risc relativ estimat

Tratamentul de întreţinere cu MabThera a adus beneficii considerabile tuturor subgrupurilor predefinite testate: sex (bărbat, femeie), vârstă (< 60 ani, ≥ 60 ani), scorul indexului internaţional de prognostic al limfomului folicular, FLIPI (≤ 1, 2 sau ≥ 3), terapia de inducţie (R-CHOP, R-CVP sau R- FCM) şi indiferent de calitatea răspunsului la tratamentul de inducţie (CR, CRu sau PR). Analiza exploratorie a beneficiului tratamentului de întreţinere a arătat un efect mai puţin pronunţat la pacienţii vârstnici (> 70 ani), dar grupurile de testat au fost mici.

Limfomul folicular refractar/recidivat

Într-un studiu prospectiv, deschis, internaţional, multicentric, de fază III, 465 pacienţi cu limfom folicular recidivat/refractar au fost randomizaţi, într-o primă etapă, pentru terapia de inducţie cu CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicin, vincristina, prednison; n=231) sau MabThera plus CHOP (R-CHOP, n=234). Cele două grupuri de tratament au fost bine echilibrate cu privire la caracteristicile iniţiale şi statusul bolii. Un total de 334 pacienţi care au prezentat remisiune completă sau parţială după terapia de inducţie au fost randomizaţi, în a doua etapă, pentru terapia de întreţinere (n=167) sau observaţie (n=167). Tratamentul de întreţinere cu MabThera constă în administrarea unei perfuzii de MabThera, 375 mg/m2 suprafaţă corporală la fiecare 3 luni, pentru o perioadă de maximum doi ani sau până la progresia bolii.

Analiza finală a eficacităţii a inclus toţi pacienţii randomizaţi în ambele etape ale studiului. După o perioadă de observaţie de 31 luni pentru pacienţii randomizaţi în etapa de inducţie, rezultatele pentru braţul R-CHOP au fost semnificativ îmbunătăţite comparativ cu braţul CHOP, la pacienţii cu limfom folicular recidivat/refractar (vezi Tabel 6).

Tabel 6 Etapa de inducţie: profilul eficacităţii, rezultate pentru CHOP faţă de R-CHOP (timp median de observaţie 31 luni)

 

CHOP

R-CHOP

Valoarea p

Reducerea

 

 

 

 

Riscului1)

Eficacitate

 

 

 

 

primară

 

 

 

 

RRG2)

74%

87%

0,0003

na

RC2)

16%

29%

0,0005

na

RP2)

58%

58%

0,9449

na

1)Estimările au fost calculate pe baza rapoartelor de risc

2)Ultimul răspuns tumoral evaluat de investigator. Testul statistic “primar” pentru “răspuns” a fost testul trend pentru RC versus RP versus non-responsivi (p < 0,0001)

Abrevieri: NA, nu este disponibil; RRG: rata de răspuns globală; CR: răspuns complet; PR: răspuns parţial

Pentru pacienţii randomizaţi în etapa de întreţinere a studiului, timpul median de observaţie a fost de 28 luni. Tratamentul de întreţinere cu MabThera duce la o îmbunătăţire semnificativă statistic şi relevantă clinic a obiectivului primar al studiului, SFP, (timpul de la randomizare în etapa de întreţinere până la recădere, progresia bolii sau deces) comparativ cu braţul observaţional (p < 0,0001 testul log-rank). Valoarea mediană a SFP a fost de 42,2 luni în braţul cu MabThera ca tratament de întreţinere comparativ cu 14,3 luni în braţul observaţional. Folosind analiza de regresie cox, riscul de boală progresivă sau deces a fost redus cu 61% în braţul cu MabThera ca tratament de întreţinere comparativ cu braţul observaţional (IÎ 95%, 45%-72%). Estimările ratelor fără progresie Kaplan-Meier la 12 luni au fost de 78% în grupul cu MabThera faţă de 57% în grupul observaţional. O analiză a supravieţuirii globale a confirmat beneficiul semnificativ al tratamentului de întreţinere cu MabThera comparativ cu grupul observaţional (p=0,0039 testul log-rank). Tratamentul de întreţinere cu MabThera reduce riscul de deces cu 56% (IÎ 95%; 22%-75%).

Tabel 7 Etapa de întreţinere: profilul eficacităţii, rezultate pentru MabThera faţă de braţul observaţional (timp median de observaţie 28 luni)

Parametri de Eficacitate

Timp median estimat până la eveniment

Reducerea

 

conform Kaplan-Meier (luni)

Riscului

 

Observaţie

MabThera

Log-Rank

 

 

(N = 167)

(N=167)

valoarea p

 

Supravieţuirea fără progresie

14,3

42,2

< 0,0001

61%

(SFP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Supravieţuirea globală

NR

NR

0,0039

56%

 

 

 

 

 

Timpul până la un nou tratament

20,1

38,8

< 0,0001

50%

pentru limfom

 

 

 

 

Supravieţuirea fără semne de

16,5

53,7

0,0003

67%

boalăa

 

 

 

 

Subgrup de analiză

 

 

 

 

SFP

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

< 0,0001

71%

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46%

CR

14,3

52,8

0,0008

64%

PR

14,3

37,8

< 0,0001

54%

OS

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0,0348

55%

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56%

NR: neatins; a: aplicabil numai la pacienţii care au prezentat RC

Beneficiul tratamentului de întreţinere cu MabThera a fost confirmat în toate subgrupurile analizate, indiferent de schema terapeutică de inducţie (CHOP sau R-CHOP) sau de calitatea răspunsului la tratamentul de inducţie (RC sau RP) (tabel 7). Tratamentul de întreţinere cu MabThera a prelungit semnificativ valoarea mediană a SFP la pacienţii care au răspuns la terapia de inducţie cu CHOP (valoarea mediană a SFP de 37,5 luni faţă de 11,6 luni, p < 0,0001), precum şi la cei care au răspuns la terapia de inducţie cu R-CHOP (valoarea mediană a SFP 51,9 luni faţă de 22,1 luni, p < 0,0071). Tratamentul de întreţinere cu MabThera aduce un beneficiu semnificativ în termeni de supravieţuire globală, atât pentru pacienţii care au răspuns la CHOP, cât şi pentru cei care au răspuns la R-CHOP, deşi subgrupurile au fost mici şi este necesară o monitorizare mai lungă pentru confirmarea acestei observaţii.

Limfom non-Hodgkin difuz cu celulă mare B

Într-un studiu randomizat deschis, un total de 399 pacienţi vârstnici (cu vârste între 60 şi 80 ani) netrataţi anterior, cu limfom non-Hodgkin difuz cu celulă mare B, au primit chimioterapia standard CHOP (ciclofosfamidă 750 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2, vincristină 1,4 mg/m2 până la maximum 2 mg în ziua 1 şi prednisolon 40 mg/m2 şi zi în zilele 1-5) la fiecare 3 săptămâni timp de 8 cicluri de tratament sau MabThera 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). MabThera a fost administrată în prima zi a ciclului de tratament.

Analiza finală a eficacităţii a inclus toţi pacienţii randomizaţi (197 CHOP, 202 R-CHOP), cu un timp median de urmărire de aproximativ 31 luni. Cele două grupuri de tratament au fost bine echilibrate în ceea ce priveşte caracteristicile iniţiale şi statusul bolii. Analiza finală confirmă că tratamentul cu R- CHOP a fost asociat cu o îmbunătăţire relevantă clinic şi semnificativă statistic a duratei de supravieţuire fără evenimente (parametrii eficacităţii primare; în cazurile în care evenimentele au fost decesul, recăderea sau progresia limfomului sau instituirea unui nou tratament anti-limfom) (p=0,0001). Estimările Kaplan-Meier ale timpului median de supravieţuire fără evenimente au fost de 35 luni în braţul R-CHOP comparativ cu 13 luni în braţul CHOP, reprezentând o reducere a riscului de

41%. La 24 luni, estimările pentru supravieţuirea globală au fost de 68,2% în braţul R-CHOP comparativ cu 57,4% în braţul CHOP. O analiză subsecventă a supravieţuirii globale, efectuată într-o perioadă mediană de urmărire de 60 luni, a confirmat beneficiile tratamentului cu R-CHOP faţă de tratamentul cu CHOP (p=0,0071), reprezentând o reducere a riscului de 32%.

Analiza tuturor parametrilor secundari (ratele de răspuns, supravieţuirea fără progresia bolii, supravieţuirea fără semne de boală, durata răspunsului) demonstrează efectele tratamentului cu R-CHOP comparativ cu tratamentul cu CHOP. Rata răspunsului complet după 8 cicluri de tratament a fost de 76,2% în grupul R-CHOP şi de 62,4% în grupul CHOP (p=0,0028). Riscul de progresie a bolii a fost redus cu 46% iar riscul de recădere cu 51%.

În toate subgrupurile de pacienţi (sex, vârstă, IPI ajustat în funcţie de vârstă, stadiul Ann Arbor, ECOG, β2-microglobulina, LDH, albumina, simptomele B, masa tumorală mare, localizările extraganglionare, afectarea măduvei osoase), ratele de risc pentru supravieţuirea fără evenimente şi supravieţuirea globală (R-CHOP comparativ cu CHOP) au fost mai mici de 0,83 respectiv 0,95. R-CHOP a fost asociat cu îmbunătăţirea rezultatelor atât a pacienţilor cu risc mare cât şi a celor cu risc mic, în concordanţă cu IPI ajustat în funcţie de vârstă.

Rezultate ale testelor clinice de laborator

La 67 pacienţi testaţi pentru anticorpi umani antişoarece (HAMA), nu s-a observat niciun răspuns. Din 356 pacienţi testaţi pentru anticorpi umani antihimer (HACA), 1,1% (4 pacienţi) au fost pozitivi.

Leucemia limfocitară cronică

În două studii deschise, randomizate, un număr total de 817 pacienţi netrataţi anterior şi 552 pacienţi cu LLC cu recăderi/refractară au fost randomizaţi să primească fie chimioterapie FC (fludarabină 25 mg/m2, ciclofosfamidă 250 mg/m2, în zilele 1-3) la fiecare 4 săptămâni pentru 6 cicluri, fie MabThera în asociere cu FC (R-FC). MabThera a fost administrată în doză de 375 mg/m2 în timpul primului ciclu, cu o zi înainte de chimioterapie şi în doză de 500 mg/m2 în ziua 1 a fiecărui ciclu ulterior de tratament. Pacienţii au fost excluşi din studiu, în LLC cu recăderi/refractară, dacă au fost trataţi anterior cu anticorpi monoclonali sau dacă au fost refractari (definit ca eşec de a obţine o

remisie parţială pentru cel puţin 6 luni) la fludarabină sau orice analog nucleozidic. Un număr total de 810 pacienţi (403 R-FC, 407 FC) din studiul de primă linie (Tabel 8a şi Tabel 8b) şi 552 pacienţi (276 R-FC, 276 FC) din studiul în LLC cu recăderi/refractară (Tabel 9) au fost analizaţi pentru eficacitate.

În studiul de primă linie, după un timp median de observaţie de 48,1 luni, valoarea mediană a SFP a fost de 55 luni în grupul R-FC şi de 33 luni în grupul FC (p < 0,0001, testul log-rank). Analiza supravieţuirii globale a arătat un beneficiu semnificativ al tratamentului R-FC faţă de chimioterapia FC singură (p = 0,0319, testul log-rank) (Tabel 8a). Beneficiul în termenii SFP a fost observat în majoritatea subgrupurilor de pacienţi analizate conform cu riscul de boală la momentul iniţial (de exemplu stadii A-C Binet) (Tabel 8b).

Tabel 8a Tratamentul de primă linie al leucemiei limfocitare cronice

Privire generală asupra rezultatelor eficacităţii pentru MabThera plus FC vs. monoterapia FC - timp median de observaţie 48,1 luni

Parametri de Eficacitate

Timp median estimat până la eveniment

Reducerea

 

conform Kaplan-Meier (luni)

Riscului

 

FC

R-FC

Log-Rank

 

 

(N = 409)

(N=408)

valoare p

 

Supravieţuirea fără progresie (SFP)

32,8

55,3

< 0,0001

45%

Supravieţuirea globală

NR

NR

0,0319

27%

 

 

 

 

 

Supravieţuirea fără evenimente

31,3

51,8

< 0,0001

44%

 

 

 

 

 

Rata de răspuns (RC, nRP, sau RP)

72,6%

85,8%

< 0,0001

n.a.

Ratele RC

16,9%

36,0%

< 0,0001

n.a.

 

 

 

 

 

Durata răspunsului*

36,2

57,3

< 0,0001

44%

Supravieţuirea fără semne de boală

48,9

60,3

0,0520

31%

(DFS)**

 

 

 

 

Timpul până la un nou tratament

47,2

69,7

< 0,0001

42%

Rata de răspuns şi ratele CR au fost analizate folosind Testul Chi-pătrat. NR: neatins; n.a. nu este disponibil *: aplicabil numai la pacienţii care au prezentat un RC, nRP, RP

**: aplicabil numai la pacienţii care au prezentat un RC

Tabel 8b Tratamentul de primă linie al leucemiei limfocitare cronice

Rapoartele de risc ale supravieţuirii fără progresie conform stadiului Binet (ITT) - timp median de observaţie 48,1 luni

Supravieţuirea fără progresie

Număr de pacienţi

Raport de risc

valoare p

(SFP)

 

 

(IÎ 95%)

(test Wald,

 

FC

R-FC

 

neajustat)

Stadiu A Binet

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

Stadiu B Binet

0,52 (0,41; 0,66)

< 0,0001

Stadiu C Binet

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

IÎ: Interval de încredere

În studiul în LLC cu recăderi/refractară, valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie (obiectivul primar) a fost de 30,6 luni în grupul R-FC şi de 20,6 luni în grupul FC (p=0,0002, testul log-rank). Beneficiul în termenii SFP a fost observat la aproape toate subgrupurile de pacienţi analizate conform riscului de boală la momentul iniţial. A fost raportată o uşoară dar nesemnificativă îmbunătăţire în supravieţuirea globală în braţul R-FC comparativ cu braţul FC.

Tabel 9 Tratamentul leucemiei limfocitare cronice cu recăderi/refractară - Privire generală asupra rezultatelor eficacităţii pentru MabThera plus FC vs. monoterapia FC (timp median de observaţie 25,3 luni)

Parametri de Eficacitate

Timp median estimat până la eveniment

Reducerea

 

conform Kaplan-Meier (luni)

Riscului

 

FC

 

R-FC

 

Log-Rank

 

 

(N = 276)

 

(N=276)

 

valoare p

 

Supravieţuirea fără progresie

20,6

 

30,6

 

0,0002

35%

(SFP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Supravieţuirea globală

51,9

 

NR

 

0,2874

17%

 

 

 

 

 

 

 

Supravieţuirea fără evenimente

19,3

 

28,7

 

0,0002

36%

 

 

 

 

 

 

 

Rata de răspuns (RC, nRP, sau

58,0%

 

69,9%

 

0,0034

n.a.

RP)

 

 

 

 

 

 

Ratele RC

13,0%

 

24,3%

 

0,0007

n.a.

Durata răspunsului*

27,6

 

39,6

 

0,0252

31%

Supravieţuirea fără semne de

42,2

 

39,6

 

0,8842

-6%

boală (DFS)**

 

 

 

 

 

 

Timpul până la un nou tratament

34,2

 

NR

 

0,0024

35%

pentru LLC

 

 

 

 

 

 

Rata de răspuns şi ratele RC au fost analizate folosind Testul Chi-pătrat.

 

 

*: aplicabil numai la pacienţii care au prezentat un RC, nRP, RP;

NR: neatins

n.a. nu este disponibil

**: aplicabil numai la pacienţii care au prezentat un RC;

 

 

 

 

Rezultatele din alte studii de suport care folosesc MabThera în asociere cu alte scheme de chimioterapie (inclusiv CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustină şi cladribină) pentru tratamentul pacienţilor cu LLC netratată anterior şi/sau cu recăderi/refractară au demonstrat, de asemenea, rate de răspuns global cu beneficiu în termenii ratelor SFP, deşi cu o toxicitate uşor mai crescută (în special mielotoxicitate). Aceste studii susţin utilizarea de MabThera fără nicio chimioterapie.

Date de la aproximativ 180 pacienţi trataţi anterior cu MabThera au demonstrat beneficiu clinic (inclusiv RC) şi susţin repetarea tratamentului cu MabThera.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu MabThera la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu limfom folicular şi leucemie limfocitară cronică. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

Experienţa clinică în poliartrita reumatoidă

Eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu MabThera în remiterea semnelor şi simptomelor poliartritei reumatoide la pacienţii cu un răspuns inadecvat la inhibitori TNF au fost demonstrate într-un studiu clinic pivot, multicentric, randomizat, controlat, dublu-orb (Studiul clinic 1).

Studiul clinic 1 a evaluat 517 pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat sau intoleranţă la una sau mai multe terapii cu inhibitori TNF. Pacienţii eligibili au fost diagnosticaţi cu poliartrită reumatoidă activă, conform criteriilor Colegiului American de Reumatologie (ACR). MabThera a fost administrată în două perfuzii i.v. la interval de 15 zile. Pacienţii au primit 2 x 1000 mg perfuzii intravenoase de MabThera sau placebo în asociere cu MTX. Toţi pacienţii au primit concomitent

60 mg prednison oral, în zilele 2-7 şi 30 mg în zilele 8-14, după prima perfuzie. Obiectivul primar a fost proporţia de pacienţi care realizează un răspuns ACR20 în săptămâna 24. Pentru obiectivele pe termen lung, pacienţii au fost monitorizaţi şi după săptămâna 24, inclusiv evaluarea radiografică la 56 săptămâni şi la 104 săptămâni. Ca urmare a extensiei protocolului ca studiu deschis, 81% dintre pacienţi, din grupul placebo stabilit iniţial, au primit MabThera în intervalul dintre săptămâna 24 şi 56.

Studiile clinice cu MabThera la pacienţii cu poliartrită în stadiu incipient (pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu metotrexat şi pacienţi care au avut un răspuns inadecvat la metotrexat, dar care nu au fost încă trataţi cu inhibitori TNF-alfa) şi-au atins obiectivul primar. MabThera nu este indicat acestor pacienţi, deoarece datele de siguranţă ale tratamentului pe termen lung cu MabThera sunt insuficiente, mai ales în ceea ce priveşte riscul dezvoltării malignităţilor şi LMP.

Rezultatele activităţii bolii

MabThera în asociere cu metotrexat a crescut semnificativ proporţia pacienţilor care au prezentat o îmbunătăţire cu cel puţin 20% a scorului ACR comparativ cu pacienţii trataţi cu metotrexat în monoterapie (Tabel 10). În toate studiile de dezvoltare, beneficiul tratamentului pentru pacienţi a fost similar, independent de vârstă, sex, suprafaţă corporală, rasă, numărul tratamentelor anterioare şi statusul bolii.

O îmbunătăţire semnificativă clinic şi statistic a fost, de asemenea, observată în toate componentele individuale ale răspunsului ACR (numărul articulaţiilor inflamate şi sensibile, evaluarea globală a pacientului şi medicului, index scor de dizabilitate (HAQ), evaluarea durerii şi Proteina C Reactivă (mg/dl).

Tabel 10 Rezultatele răspunsului clinic privind obiectivul primar în Studiul clinic1 (Populaţie ITT)

 

Rezultat

Placebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

 

 

(2 x 1000 mg)

Studiul

 

N= 201

N= 298

clinic 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR20

(18%)

153 (51%)***

 

ACR50

11 (5%)

80 (27%)***

 

ACR70

(1%)

37 (12%)***

 

Răspuns EULAR

(22%)

193 (65%)***

 

(Bun/Moderat)

 

 

 

 

Media modificării

-0,34

-1,83***

 

DAS

 

 

 

† Rezultat la 24 săptămâni

Diferenţă semnificativă faţă de placebo + MTX la momentul principal de evaluare: ***p ≤ 0,0001

Pacienţii trataţi cu MabThera în asociere cu metotrexat au prezentat o reducere semnificativ mai mare a scorului activităţii bolii (DAS28) comparativ cu pacienţii trataţi cu metotrexat în monoterapie (Tabel 9). Similar, un număr semnificativ mai mare de pacienţi trataţi cu MabThera şi metotrexat au prezentat un răspuns European League Against Rheumatism (EULAR) bun până la moderat, comparativ cu pacienţii trataţi cu metotrexat în monoterapie (Tabel 10).

Răspuns radiografic

Afectarea structurală a articulaţiei a fost evaluată radiografic şi exprimată prin modificare în Scorul Sharp Total modificat (mTSS) şi a componentelor sale, scorul eroziunii articulare şi scorul îngustării spaţiului articular.

În Studiul clinic 1, la pacienţii trataţi cu MabThera în asociere cu metotrexat care au prezentat un răspuns inadecvat sau intoleranţă la una sau mai multe terapii cu inhibitori TNF, s-a demonstrat la examenul radiografic, după 56 săptămâni, o progresie semnificativ mai redusă comparativ cu pacienţii care au primit iniţial metotrexat în monoterapie. La 81% dintre pacienţii care au primit iniţial metotrexat în monoterapie, s-a administrat MabThera fie ca terapie de salvare în intervalul dintre săptămânile 16-24, fie ca urmare a extensiei studiului înainte de săptămâna 56. De asemenea, o proporţie mai mare de pacienţi cărora li s-a administrat iniţial MabThera/MTX nu a prezentat progresie erozivă în intervalul de 56 săptămâni (Tabel 11).

Tabel 11 Rezultate radiografice la 1 an (populaţia mITT)

 

Placebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

2 × 1000 mg

 

 

 

Studiul clinic 1

(n = 184)

(n = 273)

Modificarea medie de la momentul

 

 

iniţial:

 

1,01*

Scor Sharp total modificat

2,30

Scorul eroziunii articulare

1,32

0,60*

Scorul îngustării spaţiului

0,98

0,41**

articular

 

 

Proporţia de pacienţi fără modificări

46%

53%, NS

radiografice

 

 

Proporţia de pacienţi fără modificare

52%

60%, NS

erozivă

 

 

150 pacienţi randomizaţi iniţial cu placebo + MTX în Studiul clinic 1 au primit cel puţin o serie de tratament de RTX + MTX pe o perioadă de un an

* p <0,05, ** p < 0,001. Abreviere: NS, nesemnificativ

De asemenea, a fost observată pe termen lung inhibarea ratei afectării articulare progresive. Analiza radiografică la 2 ani în Studiul clinic 1 a demonstrat reducerea semnificativă a progresiei afectării structurii articulare la pacienţii care au primit MabThera în asociere cu metotrexat, comparativ cu cei cu metotrexat în monoterapie, precum şi o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi fără progresia afectării articulare pe o perioadă de 2 ani.

Rezultate privind funcţia fizică şi calitatea vieţii

La pacienţii trataţi cu MabThera s-a observat o reducere semnificativă a indexului de dizabilitate (HAQ-DI) şi a scorului fatigabilităţii (FACIT-Fatigabilitate), comparativ cu pacienţii trataţi cu metotrexat în monoterapie. Proporţia pacienţilor trataţi cu Mabthera arată o diferenţă importantă clinic minimă (MCID) a HAQ-DI (definit ca reducere a scorului total individual > 0,22) şi a fost de asemenea mai mare decât în rândul pacienţilor trataţi cu metotrexat în monoterapie (Tabel 12).

Îmbunătăţirea semnificativă a stării de sănătate raportată la calitatea vieţii a fost de asemenea observată cu îmbunătăţirea semnificativă a scorului de sănătate fizică (PHS) şi a scorului de sănătate mentală (MHS) a SF-36. Ulterior, o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi a atins MCID pentru aceste scoruri (Tabel 12).

Tabel 12 Rezultatele privind funcţia fizică şi calitatea vieţii la săptămâna 24 în Studiul clinic 1

Rezultat†

Placebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

(2 x 1000 mg)

 

n=201

n=298

Modificarea medie a HAQ-DI

0,1

-0,4***

% HAQ-DI MCID

20%

51%

Modificarea medie a FACIT-T

-0,5

-9,1***

Modificarea medie a SF-36

n=197

n=294

 

5,8***

PHS

0,9

% SF-36 PHS MCID

13%

48%***

Modificarea medie a SF-36

1,3

4,7**

MHS

 

 

% SF-36 MHS MCID

20%

38%*

† Rezultat la săptămâna 24

Diferenţa semnificativă faţă de placebo la momentul principal de evaluare: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001 MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33

Eficacitatea la pacienţi seropozitivi la autoanticorpi (RF şi/sau anti-CCP)

Pacienţii seropozitivi la Factorul Reumatoid (RF) şi/sau anticorpii îndreptaţi împotriva peptidelor citrulinate ciclic (anti-CCP) care au fost trataţi cu MabThera în asociere cu metotrexat au arătat un răspuns crescut comparativ cu pacienţii negativi la ambele.

Rezultatele eficacităţii la pacienţii trataţi cu MabThera au fost analizate pe baza statusului autoanticorpilor înainte de începerea tratamentului. La săptămâna 24, pacienţii care au fost seropozitivi la RF şi/sau anti-CCP la momentul iniţial au avut o probabilitate semnificativ crescută de realizare a răspunsurilor ACR20 şi 50 comparativ cu pacienţii seronegativi (p=0,0312 şi p=0,0096) (Tabel 13). Aceste constatări au fost repetate la săptămâna 48, când autoanticorpii seropozitivi au crescut de asemenea semnificativ probabilitatea realizării ACR70. La săptămâna 48 pacienţii seropozitivi au putut atinge răspunsuri ACR de 2-3 ori mai mult comparativ cu pacienţii seronegativi. Pacienţii seropozitivi au prezentat o scădere semnificativ mai mare în DAS28-ESR comparativ cu pacienţii seronegativi (Figura 1).

Tabel 13 Rezumatul eficacităţii statusului autoanticorpilor la momentul iniţial

 

Săptămâna 24

Săptămâna 48

 

Seropozitivi

Seronegativi

Seropozitivi

Seronegativi

 

(n=514)

(n=106)

(n=506)

(n=101)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

12,1

5,7

20,9*

6,9

Răspuns EULAR (%)

74,8*

62,9

84,3*

72,3

Media modificării DAS28-

-1,97**

-1,50

-2,48***

-1,72

ESR

 

 

 

 

Nivelurile semnificative au fost definite ca * p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001.

Figura 1: Modificare faţă de momentul iniţial a DAS28-ESR prin statusul autoanticorpilor la momentul iniţial

Eficacitatea pe termen lung în curele multiple de tratament

Tratamentul cu MabThera în asociere cu metotrexat pe parcursul curelor multiple de tratament a condus la îmbunătăţiri susţinute ale semnelor şi simptomelor clinice ale PR, aşa cum este evidenţiat prin răspunsurile ACR, DAS28-ESR şi EULAR care au fost evidente în toate populaţiile de pacienţi studiate (Figura 2). A fost observată îmbunătăţirea funcţiei fizice, aşa cum este indicat în scorul HAQ- DI şi proporţia de pacienţi care au realizat MCID pentru HAQ-DI.

Figura 2: Răspunsurile ACR pentru 4 serii de tratament (24 săptămâni după fiecare serie (între pacienţi, între vizite)) la pacienţi cu un răspuns inadecvat la inhibitori TNF (n=146)

 

 

 

 

 

 

 

 

pacienti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR20

 

 

 

ACR50

 

 

 

de

 

 

ACR70

 

 

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prima serie

A 2-a serie

A 3-a serie

A 4-a serie

Evaluări clinice de laborator

Un total de 392/3095 (12,7%) pacienţi cu poliartrită reumatoidă au fost HACA pozitivi, în studiile clinice, după terapia cu MabThera. La majoritatea pacienţilor, apariţia HACA nu a fost asociată cu deteriorare clinică sau cu un risc crescut de reacţii la perfuziile ulterioare. Prezenţa HACA poate fi asociată cu agravarea reacţiilor alergice sau cauzate de perfuzie după a doua perfuzie a seriilor ulterioare de tratament.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Mabthera la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu artrită autoimună. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

Experienţa clinică în granulomatoză cu poliangeită (Wegener) şi poliangeită microscopică

Un număr total de 197 pacienţi cu vârsta de 15 ani sau mai mare, cu granulomatoză cu poliangeită activă, severă (75%) şi poliangeită microscopică (24%) au fost înrolaţi şi trataţi într-un studiu clinic de non-inferioritate, multicentric, controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, cu comparator activ.

Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru a li se administra fie ciclofosfamidă pe cale orală zilnic (2 mg/kg/zi) timp de 3-6 luni, fie MabThera (375 mg/m2) o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni. Toţi pacienţii din braţul cu ciclofosfamidă au utilizat tratament de întreţinere cu azatioprină în perioada de urmărire. Pacienţilor din ambele braţe li s-au administrat 1000 mg de metilpredninsolon (sau alt corticosteroid în doză echivalentă) pe zi, intravenos (IV) în puls terapie, timp de 1 până la 3 zile, urmat de prednison pe cale orală (1 mg/kg/zi, fără a depăşi 80 mg/zi). Scăderea treptată a dozei de prednison s-a realizat astfel încât tratamentul să se desfăşoare pe durata a 6 luni de la începerea studiului clinic.

Criteriul final primar a fost obţinerea remisiunii complete la 6 luni, definită după scorul Birmingham al gradului de activitate al vasculitelor pentru granulomatoza Wegener (BVAS/WG) ca 0, şi întreruperea tratamentului cu glucocorticoizi. Limita de non-inferioritate predefinită pentru diferenţa

între tratamente a fost de 20%. Studiul a demonstrat non-inferioritatea tratamentului cu MabThera faţă de ciclofosfamidă pentru remisiunea completă (RC) la 6 luni (Tabel 14).

Eficacitatea a fost observată atât pentru pacienţii nou diagnosticaţi cât şi pentru pacienţii cu recădere (Tabel 15).

Tabel 14 Procentul de pacienţi care au obţinut remisiune completă la 6 luni (populaţia cu intenţie de tratament*)

 

 

 

MabThera

 

Ciclofosfamidă

Diferenţa între tratamente

 

 

 

 

(n 99)

 

 

(n 98)

 

(MabThera-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ciclofosfamidă)

 

 

Rata

 

63,6%

 

53,1%

 

10,6%

 

 

 

 

 

95,1%b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,2%, 24,3%) a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IÎ = interval de încredere.

 

 

 

 

 

 

 

 

* Situaţia cea mai nefavorabilă

 

 

 

 

 

 

a Non-inferioritatea a fost demonstrată deoarece cea mai scăzută valoare ( 3.2%) a fost mai mare decât limita de

 

 

non-inferioritate predeterminată ( 20%).

 

 

 

 

 

 

b Indicele de încredere 95,1% reflectă o creştere de 0,001 alpha la calculul pentru o analiză interimară a

 

 

eficacităţii.

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 15 Remisiunea completă la 6 luni definită prin statusul bolii

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MabThera

 

Ciclofosfamidă

Diferenţa (IÎ 95%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Numărul total de

n=99

 

n=98

 

 

 

 

pacienţi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nou diagnosticaţi

n=48

 

n=48

 

 

 

 

Cu recădere

n=51

 

n=50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Remisiune completă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Numărul total de

63,6%

 

53,1%

 

10,6% (-3,2; 24,3)

 

 

pacienţi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nou diagnosticaţi

60,4%

 

64,6%

 

− 4,2% (− 23,6; 15,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cu recădere

66,7%

 

42,0%

 

24,7% (5,8; 43,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Situaţia ce mai nefavorabilă se aplică pentru pacienţii cu date lipsă

Remisiune completă la 12 luni şi 18 luni

În grupul tratat cu MabThera, 48% dintre pacienţi au obţinut RC la 12 luni şi 39% dintre pacienţi au obţinut RC la 18 luni. În cazul pacienţilor trataţi cu ciclofosfamidă (urmată de azatioprină pentru întreţinerea remisiunii complete), 39% dintre pacienţi au obţinut remisiune completă la 12 luni, iar 33% dintre pacienţi au obţinut RC la 18 luni. De la luna a 12-a la luna a 18-a, au fost observate în grupul tratat cu MabThera 8 cazuri de recăderi comparativ cu patru în grupul tratat cu ciclofosfamidă.

Repetarea tratamentului cu MabThera

Pe baza opiniei investigatorului, 15 pacienţi au utilizat al doilea ciclu de tratament cu MabThera pentru terapia formei recurente a bolii apărută între lunile a 6-a şi a 18-a după primul ciclu de tratament cu MabThera. Datele limitate provenite din studiul clinic actual exclud orice concluzii cu privire la eficacitatea ciclurilor ulterioare de tratament cu MabThera la pacienţii cu granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică.

Continuarea tratamentului cu imunosupresoare poate fi adecvată în special la pacienţii cu risc pentru recurenţe (de exemplu, cu antecedente de recurenţe anterioare şi granulomatoză cu poliangeită, sau la pacienţii cu reconstituire de limfocite B în plus faţă de PR3-ANCA la monitorizare). Atunci când este realizată remisiunea cu MabThera, poate fi luată în considerare continuarea tratamentului cu imunosupresoare pentru a preveni recurenţa. Eficacitatea şi siguranţa MabThera în tratamentul de întreţinere nu au fost stabilite.

Evaluări de laborator

Un total de 23/99 (23%) de pacienţi trataţi cu MabThera din cadrul studiului clinic au fost HACA pozitivi la 18 luni. Niciunul dintre cei 99 pacienţi trataţi cu Mabthera nu au fost HACA pozitivi la screening. Relevanţa clinică a formării HACA la pacienţi trataţi cu MabThera este neclară.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Limfom non-Hodgkin

Pe baza analizei farmacocineticii unei populaţii de 298 pacienţi cu LNH care au primit o singură perfuzie sau mai multe perfuzii de MabThera, în monoterapie sau în combinaţie cu terapie CHOP (dozele de MabThera administrate variază de la 100 la 500 mg/m2), la populaţia caracteristică se estimează un clearance nespecific (Cl1) şi clearance specific (Cl2), cel mai probabil în colaborare cu celulele B sau încărcătura tumorală şi compartimentul central al volumului de distribuţie (V1), care au fost de 0,14 l/zi, 0,59 l/zi, respectiv 2,7 l. Timpul median de înjumătăţire prin eliminare estimat pentru MabThera a fost de 22 zile (interval de la 6,1 la 52 zile). Numărul iniţial al celulelor CD19-pozitive şi mărimea leziunilor tumorale măsurabile contribuie la o parte a variabilităţii Cl2 al MabThera în datele de la 161 pacienţi care au primit 375 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă pentru 4 doze săptămânale. Pacienţii cu număr mai mare de celule CD19-pozitive sau leziuni tumorale au avut un Cl2 mai mare. Totuşi, o mare componentă a variabilităţii individuale rămâne pentru Cl2 după corecţia pentru numărul celulelor CD19-pozitive sau mărimea leziunii tumorale. V1 variază prin aria suprafeţei corporale (BSA) şi terapia CHOP. La această variabilitate a V1 (27,1% şi 19,0%) a contribuit media BSA (1,53 până la 2,32 m2), respectiv terapia CHOP concurentă, care au fost relativ scăzute. Vârsta, sexul şi statusul de performanţă OMS nu au avut efect asupra farmacocineticii MabThera. Această analiză sugerează că ajustarea dozei de MabThera cu oricare dintre co-variabilele testate se aşteaptă să nu determine reduceri semnificative în variabilitatea farmacocineticii sale.

MabThera, administrat ca o perfuzie intravenoasă la o doză de 375 mg/m2 la intervale săptămânale pentru 4 doze la 203 pacienţi cu LNH netrataţi anterior cu MabThera, a adus un beneficiu al Cmax medii după a patra perfuzie de 486 µg/ml (interval între 77,5 şi 996,6 µg/ml). Rituximab a fost detectabil în serul pacienţilor timp de 3 – 6 luni după terminarea ultimului tratament.

După administrarea de MabThera în doză de 375 mg/m2 ca perfuzie intravenoasă la intervale săptămânale pentru 8 doze, la 37 pacienţi cu LNH, valoarea medie a Cmax a crescut cu fiecare perfuzie succesivă, situându-se de la o medie de 243 µg/ml (interval 16 – 582 µg/ml) după prima perfuzie, până la 550 µg/ml (interval 171 – 1177 µg/ml) după a opta perfuzie.

Profilul farmacocinetic al MabThera când este administrat în 6 perfuzii de câte 375 mg/m2 în combinaţie cu 6 cicluri de chimioterapie CHOP a fost similar cu cel observat în cazul administrării MabThera în monoterapie.

Leucemia limfocitară cronică

MabThera a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă la o doză a primului ciclu de 375 mg/m2 crescută la 500 mg/m2 la fiecare ciclu pentru 5 doze, în asociere cu fludarabina şi

ciclofosfamida la pacienţii cu LLC. Cmax medie (N=15) a fost de 408 µg/ml (interval 97 – 764 µg/ml) după a cincea perfuzie de 500 mg/m2 iar media timpului de înjumătăţire terminal a fost de 32 zile (interval 14 – 62 zile).

Poliartrita reumatoidă

După două perfuzii intravenoase cu MabThera 1000 mg, la diferenţă de două săptămâni, timpul de înjumătăţire mediu terminal a fost de 20,8 zile (interval de la 8,58 la 35,9 zile), clearance-ul sistemic mediu a fost de 0,23 l/zi (interval de la 0,091 la 0,67 l/zi) şi volumul de distribuţie mediu la starea de echilibru a fost de 4,6 l (interval de la 1,7 la 7,51 l). În urma analizei farmacocinetice a populaţiei pentru aceiaşi parametri, s-au obţinut aceleaşi valori medii ale clearance-ului sistemic şi timpului de înjumătăţire, 0,26 l/zi şi respectiv, 20,4 zile. Analiza farmacocinetică a populaţiei a arătat că BSA şi sexul sunt cele mai importante co-variabile, ce explică variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici. După ajustarea BSA, subiecţii de sex masculin au avut un volum mai mare de distribuţie şi un clearance mai rapid comparativ cu subiecţii de sex feminin. Diferenţele farmacocinetice datorate sexului nu sunt considerate clinic relevante şi nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.

Farmacocinetica rituximab a fost evaluată după administrarea intravenoasă a două doze de 500 mg şi 1000 mg în zilele 1 şi 15 din patru studii clinice. În toate aceste studii, farmacocinetica rituximab a fost proporţională cu doza în intervalul de doze limită studiat. Cmax medie pentru rituximab seric după prima perfuzie a fost cuprinsă între 157 până la 171 g/ml pentru doza de 2 x 500 mg şi între 298 până la 341 g/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. După a doua perfuzie, Cmax medie variază între 183 până la 198 g/ml pentru doza de 2 x 500 mg şi între 355 până şi 404 g/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare este cuprins între 15 şi 16 zile pentru grupul cu doza de 2

x 500 mg şi între 17 şi 21 zile pentru grupul cu doza de 2 x 1000 mg. Cmax medie a fost pentru ambele doze cu 16 până la 19% mai mare după a doua perfuzie, comparativ cu prima perfuzie.

Farmacocinetica rituximab a fost evaluată după administrarea i.v. a două doze de 500 mg şi 1000 mg după reluarea tratamentului în a doua serie. Cmax medie pentru rituximab seric după prima perfuzie este cuprinsă între 170 până la 175 g/ml pentru o doză de 2 x 500 mg şi între 317 până la 370 g/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. După a doua perfuzie, Cmax a fost de 207 g/ml pentru doza de 2 x

500 mg şi cuprinsă între 377 până la 386 g/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare după a doua perfuzie, la a doua serie de tratament, a fost de 19 zile pentru doza de 2 x 500 mg şi cuprinsă între 21 şi 22 zile pentru doza de 2 x 1000 mg. Parametrii farmacocinetici pentru rituximab au fost comparabili pe parcursul celor două serii de tratament.

Pentru populaţia cu răspuns inadecvat la anti-TNF, parametrii farmacocinetici (PK), după schema terapeutică cu aceeaşi doză (2 x 1000 mg, IV, la interval de două săptămâni), au fost similari, cu o concentraţie plasmatică medie maximă de 369 µg/ml şi un timp de înjumătăţire terminal mediu de 19,2 zile.

Granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică

Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică a populaţiei provenind de la 97 pacienţi cu granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică cărora li s-a administrat 375 mg/m2 MabThera o dată pe săptămână timp de patru administrări, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare estimat a fost de 23 zile (interval, de la 9 la 49 zile). Clearance-ul mediu al rituximab şi volumul de distribuţie au fost de 0,313 l/zi (interval, de la 0,116 la 0,726 l/zi) şi respectiv 4,50 l (interval de la 2,25 la 7,39). Parametrii farmacocinetici ai rituximab la aceşti pacienţi par similari cu cei observaţi la pacienţi cu poliartrită reumatoidă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Rituximab a demonstrat o specificitate accentuată pentru antigenul CD20 de pe celulele B. Studiile de toxicitate efectuate pe maimuţele cynomolgus nu au arătat alt efect decât depleţia farmacologică aşteptată a celulelor B în circulaţia periferică şi în ţesuturile limfatice.

Studiile de toxicitate, efectuate pe maimuţele cynomolgus, cu doze până la 100 mg/kg rituximab (tratament în zilele de gestaţie 20-50) au arătat că nu există toxicitate asupra fătului. Totuşi, depleţia farmacologică a celulelor B dependentă de doză a fost observată în organele limfoide ale fătului, care a persistat în perioada post-natală şi a fost asociată cu o scădere a nivelului IgG la nou-născuţii afectaţi. Numărul celulelor B revine la normal la aceste animale, în decurs de 6 luni de la naştere şi nu compromite reacţia de imunizare.

Nu s-au efectuat teste standard pentru investigarea mutagenezei, deoarece asemenea teste nu sunt relevante pentru această moleculă. Nu s-au efectuat studii pe termen lung la animale pentru a stabili potenţialul carcinogen al rituximab.

Nu au fost efectuate studii specifice pentru a determina efectele rituximab asupra fertilităţii. În studiile de toxicitate generală la maimuţele cynomolgus nu au fost observate efecte negative asupra organelor de reproducere la masculi sau la femele.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Citrat de sodiu

Polisorbat 80

Clorură de sodiu

Hidroxid de sodiu

Acid clorhidric

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Nu s-au constatat incompatibilităţi între MabThera şi clorura de polivinil sau pungile de polietilenă sau seturile de perfuzie.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis 30 luni

Medicament nediluat

Soluţia perfuzabilă preparată de MabThera este stabilă fizic şi chimic 24 ore la 2 C – 8 C şi ulterior 12 ore la temperatura camerei.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă preparată trebuie administrată imediat. Dacă nu a fost utilizată imediat, condiţiile şi timpul de depozitare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, 24 ore la 2 C – 8 C, cu excepţia cazurilor în care diluţia se face în condiţii aseptice validate şi controlate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 C – 8 C). Păstraţi flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din sticlă tip I, cu dop din cauciuc butilic, care conţin 500 mg rituximab în 50 ml. Cutie cu 1 flacon.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

MabThera este disponibilă în flacoane pentru o doză unică, apirogene, fără conservanţi, sterile.

Se extrage cantitatea necesară de MabThera în condiţii aseptice şi se diluează până la o concentraţie calculată de rituximab de 1 până la 4 mg/ml, într-o pungă de perfuzie sterilă, apirogenă, cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml, (0,9%) sau D-Glucoză 5% în apă. Pentru a amesteca soluţia, se întoarce punga uşor, pentru a evita formarea de spumă. Se va asigura sterilitatea soluţiilor preparate. Deoarece medicamentul nu conţine niciun fel de conservant antimicrobian sau agenţi bacteriostatici, va trebui respectată tehnica aseptică. Înaintea administrării, medicamentele administrate parenteral trebuie examinate vizual, pentru a constata prezenţa unor eventuale modificări de culoare sau particule.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/98/067/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 2 iunie 1998

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 2 iunie 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

MabThera 1400 mg soluţie injectabilă pentru administrare subcutanată

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine rituximab 120 mg.

Fiecare flacon conţine rituximab 1400 mg/11,7 ml.

Rituximab este un anticorp monoclonal himeric uman/şoarece, produs prin inginerie genetică ce reprezintă o imunoglobulină glicozilată, cu regiuni constante de IgG1 uman şi cu secvenţe regionale variabile de lanţuri murine uşoare şi grele. Anticorpul este produs în cultură de suspensie de celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) şi purificat prin cromatografie de afinitate şi schimb de ioni, incluzând procedee specifice de inactivare virală şi îndepărtare.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă.

Lichid incolor până la gălbui, limpede până la opalescent.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

MabThera este indicat la adulţi pentru tratarea limfomului non-Hodgkin (LNH):

MabThera este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu limfom folicular stadiul III-IV, netrataţi anterior, în asociere cu chimioterapie.

Terapia de întreţinere cu MabThera este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu limfom folicular, care au răspuns la terapia de inducţie.

MabThera este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu limfom non-Hodgkin difuz cu celulă mare B, cu marker CD20 pozitiv, în asociere cu chimioterapie CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednisolon).

4.2 Doze şi mod de administrare

MabThera trebuie administrat sub supravegherea atentă a unui profesionist experimentat din domeniul sănătăţii şi într-un spaţiu unde sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare (vezi pct. 4.4).

Premedicaţia constând dintr-un antipiretic şi un antihistaminic, de exemplu paracetamol şi difenhidramină, trebuie întotdeauna administrată înaintea fiecărei perfuzii de MabThera.

Premedicaţia cu glucocorticoizi trebuie luată în considerare, dacă MabThera nu este administrat în asociere cu chimioterapie care conţine glucocorticoizi.

Doze

Pentru pacienţii adulţi, doza recomandată de MabThera forma farmaceutică subcutanată este o doză fixă de 1400 mg indiferent de suprafaţa corporală a pacientului, administrată prin injecţie subcutanată.

Înainte de a începe administrarea subcutanată a injecţiilor de MabThera, tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze întotdeauna în prealabil, o doză completă de MabThera administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, utilizând MabThera forma farmaceutică intravenoasă (vezi pct. 4.4).

Dacă pacienţii nu au fost apţi să li se administreze o doză completă de perfuzie intravenoasă de MabThera înainte de a face trecerea, ei trebuie să continue următoarele cicluri de tratament cu MabThera forma farmaceutică intravenoasă până când este administrată cu succes o doză intravenoasă completă.

Prin urmare, trecerea la MabThera forma farmaceutică subcutanată se poate face numai în al doilea sau în următoarele cicluri de tratament.

Este important să se verifice etichetele medicamentelor pentru a fi sigur că se administrează pacientului forma farmaceutică (forma farmaceutică intravenoasă sau subcutanată) şi concentraţia corespunzătoare, aşa cum au fost prescrise.

MabThera forma farmaceutică subcutanată nu este destinată pentru administrare intravenoasă şi trebuie administrată doar prin injectare subcutanată. Medicamentul cu concentraţia de 1400 mg este destinat administrării subcutanate, numai pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin (LNH).

Limfom folicular non-Hodgkin

Terapie asociată

Doza recomandată de MabThera în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul de inducţie la pacienţii netrataţi anterior sau pacienţii cu limfom folicular refractar/recidivat este: primul ciclu cu MabThera forma farmaceutică intravenoasă 375 mg/m2 suprafaţă corporală, urmat de cicluri ulterioare cu MabThera forma farmaceutică subcutanată injectată la o doză fixă de 1400 mg pe ciclu pentru până la 8 cicluri.

MabThera trebuie administrat în ziua 1 a fiecărui ciclu de chimioterapie, după administrarea componentei glucocorticoide a chimioterapiei, dacă este cazul.

Terapie de întreţinere

Limfom folicular netratat anterior

Doza recomandată de MabThera forma farmaceutică subcutanată utilizată ca tratament de întreţinere pentru pacienţii cu limfom folicular netratat anterior care au răspuns la tratamentul de inducţie este: 1400 mg o dată la fiecare 2 luni (începând la 2 luni după ultima doză a tratamentului de inducţie) până la progresia bolii sau pentru o perioadă de maximum doi ani.

Limfom folicular refractar/recidivat

Doza recomandată de MabThera forma farmaceutică subcutanată utilizată ca tratament de întreţinere pentru pacienţii cu limfom folicular refractar/recidivat care au răspuns la tratamentul de inducţie este: 1400 mg o dată la fiecare 3 luni (începând la 3 luni după ultima doză a tratamentului de inducţie) până la progresia bolii sau pentru o perioadă de maximum doi ani.

Limfom non-Hodgkin difuz, cu celulă mare B

MabThera trebuie utilizată în asociere cu chimioterapia CHOP. Doza recomandată este: primul ciclu, MabThera forma farmaceutică intravenoasă: 375 mg/m2 suprafaţă corporală urmat de cicluri ulterioare cu MabThera forma farmaceutică subcutanată injectată la doză fixă de 1400 mg pe ciclu. În total: 8 cicluri.

MabThera este administrat în ziua 1 a fiecărui ciclu de chimioterapie după administrarea componentei glucocorticoide a CHOP prin perfuzie intravenoasă.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea MabThera în asociere cu alte tipuri de chimioterapie în limfomul non-Hodgkin difuz, cu celulă mare B.

Ajustarea dozei în timpul tratamentului

Nu sunt recomandate reduceri ale dozei de MabThera. Atunci când MabThera se administrează în asociere cu chimioterapie, trebuie aplicată schema standard de reduceri a dozei pentru medicamentele chimioterapice (vezi pct. 4.8).

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea MabThera la copiii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară vreo ajustare a dozei la pacienţii vârstnici (vârsta > 65 ani).

Mod de administrare

Injecţii subcutanate:

MabThera 1400 mg forma farmaceutică subcutanată trebuie administrată numai ca injecţie subcutanată, într-un timp de aproximativ 5 minute. Acul de injectare hipodermică trebuie să fie ataşat la seringă doar înainte de administrare, pentru a evita o posibilă înfundare a acului.

MabThera forma farmaceutică subcutanată trebuie injectată subcutanat în peretele abdominal şi niciodată în zone în care pielea este roşie, învineţită, sensibilă, întărită sau în zone în care există aluniţe sau cicatrici.

Nu sunt date disponibile referitoare la efectuarea injecţiei în alte părţi ale corpului, prin urmare, injectările trebuie limitate la peretele abdominal.

Pe parcursul tratamentului cu MabThera forma farmaceutică subcutanată este preferabil ca alte medicamente cu administrare subcutanată să fie administrate în locuri diferite.

Dacă o injecţie este întreruptă, aceasta poate fi reluată în acelaşi loc sau poate fi utilizat un loc diferit, dacă este cazul.

Administrarea perfuziei intravenoase:

Pentru informaţii referitoare la instrucţiunile de dozare şi modul de administrare trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) MabThera 100 mg şi 500 mg, concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la proteinele murine, hialuronidază sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infecţii severe, active (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu statusul imunitar afectat sever.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială şi seria de fabricaţie a medicamentului administrat trebuie să fie înregistrate (sau menţionate) în mod clar în fişa pacientului.

Informaţiile furnizate la pct. 4.4 se referă la utilizarea medicamentului MabThera forma farmaceutică subcutanată în indicaţiile aprobate Tratamentul limfomului non-Hodgkin (concentraţia de 1400 mg) şi Tratamentul leucemiei limfocitare cronice (concentraţia de 1600 mg). Pentru informaţii legate de alte indicaţii, vă rugăm să consultaţi RCP-ul pentru MabThera forma farmaceutică intravenoasă.

Utilizarea MabThera forma farmaceutică subcutanată ca monoterapie la pacienţii cu limfom folicular gradul III-IV care sunt chimiorezistenţi sau sunt la a doua recidivă ori la o recidivă ulterioară după chimioterapie nu poate fi recomandată, deoarece siguranţa administrării pe cale subcutanată o dată pe săptămână nu a fost stabilită.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă

Utilizarea MabThera poate fi asociată cu un risc crescut de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi la intervale regulate pentru orice simptom neurologic nou sau agravat sau semne care pot fi sugestive pentru LMP. Dacă este suspectată o LMP, doza ulterioară trebuie suspendată până când LMP este exclusă. Medicul clinician trebuie să evalueze pacientul pentru a determina dacă simptomele indică o disfuncţie neurologică şi, dacă da, dacă aceste simptome sunt posibil sugestive pentru LMP. Efectuarea unui consult de către un neurolog trebuie considerată ca fiind indicată clinic.

Dacă există orice îndoială, trebuie luate în considerare noi evaluări, inclusiv investigare RMN preferabil cu contrast, testarea lichidului cefalorahidian (LCR) pentru ADN-ul virusului JC şi evaluări neurologice repetate.

Medicul trebuie să fie atent în special la simptomele sugestive pentru LMP pe care pacientul ar putea să nu le observe (de exemplu simptome cognitive, neurologice sau psihice). Pacienţii trebuie, de asemenea, sfătuiţi să îşi informeze partenerul sau persoanele care îi îngrijesc despre tratamentul lor, întrucât aceştia pot observa simptome de care pacientul nu este conştient.

Dacă un pacient manifestă LMP, tratamentul cu MabThera trebuie întrerupt permanent.

După reechilibrarea imunitară la pacienţii imunocompromişi cu LMP, a fost observată o stabilizare sau o îmbunătăţire a stării pacienţilor. Rămâne necunoscut dacă descoperirea precoce a LMP şi suspendarea tratamentului cu MabThera poate duce la stabilizare similară sau la rezultat îmbunătăţit.

Reacţii legate de administrare/perfuzie

Tratamentul cu MabThera este asociat cu apariţia de reacţii legate de administrare/perfuzie care pot fi legate de eliberarea de citokine şi/sau alţi mediatori chimici. Este posibil ca sindromul de eliberare de citokine să nu poată fi deosebit din punct de vedere clinic de reacţiile de hipersensibilitate acută.

Acest grup de reacţii care include sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală şi reacţii anafilactice şi de hipersensibilitate, este descris mai jos. Acestea nu sunt legate în mod specific de calea de administrare a MabThera şi pot fi observate la ambele forme farmaceutice.

În perioada ulterioară punerii pe piaţă a formei farmaceutice cu administrare intravenoasă a MabThera, au fost raportate reacţii severe legate de perfuzie cu evoluţie letală, cu un interval de debut variind de la 30 minute la 2 ore de la începerea primei perfuzii de MabThera administrat intravenos. Ele au fost caracterizate de evenimente pulmonare şi în unele cazuri, au inclus liză tumorală rapidă şi caracteristici ale sindromului de liză tumorală, la care se adaugă febră, frisoane, rigiditate, hipotensiune arterială, urticarie, angioedem şi alte simptome (vezi pct. 4.8).

Sindromul sever de eliberare de citokine se caracterizează prin dispnee severă, adesea însoţită de bronhospasm şi hipoxie la care se adaugă febră, frisoane, rigiditate, urticarie şi angioedem. Acest sindrom poate fi asociat cu unele caracteristici ale sindromului de liză tumorală ca de exemplu hiperuricemie, hiperkaliemie, hipocalcemie, hiperfosfatemie, insuficienţă renală acută, creşterea lactat dehidrogenazei (LDH) şi poate fi asociat cu insuficienţă respiratorie acută şi deces. Insuficienţa respiratorie acută poate fi însoţită de evenimente precum infiltraţia interstiţială pulmonară sau edem, vizibile la radiografia toracică. Acest sindrom se manifestă de la sine în interval de una sau două ore de la începerea primei perfuzii. Pacienţii cu antecedente de insuficienţă respiratorie sau cei cu infiltraţie tumorală pulmonară pot prezenta un risc crescut de rezultate slabe şi trebuie trataţi cu o atenţie deosebită. În cazul pacienţilor care dezvoltă un sindrom sever de eliberare de citokine, se va întrerupe imediat perfuzia (vezi pct. 4.2) şi se va administra un tratament simptomatic intensiv. Deoarece ameliorarea iniţială a simptomelor clinice poate fi urmată de o deteriorare, aceşti pacienţi trebuie atent monitorizaţi până când sindromul de liză tumorală şi infiltrarea pulmonară se vor stabiliza sau vor dispărea. Tratamentul ulterior al pacienţilor după remisiunea completă a semnelor şi simptomelor a avut rareori ca rezultat repetarea sindromului sever de eliberare de citokine.

Pacienţii cu o încărcătură tumorală mare sau cu un număr mare de celule maligne circulante (≥ 25 109/l), care în mod special prezintă un risc mai mare de manifestare a unui sindrom sever de eliberare de citokine, trebuie să fie trataţi cu maximă prudenţă. Aceşti pacienţi trebuie să fie monitorizaţi foarte atent pe tot parcursul primei perfuzii. La aceşti pacienţi se va avea în vedere utilizarea unei viteze reduse a perfuziei la prima administrare sau o împărţire a dozei pe durata a două zile în timpul primului ciclu şi pentru orice cicluri ulterioare dacă numărul de limfocite este încă > 25 x 109/l.

Au fost raportate reacţii anafilactice şi alte reacţii de hipersensibilitate, ca urmare a administrării intravenoase de proteine la pacienţi. Spre deosebire de sindromul de eliberare de citokine, reacţiile reale de hipersensibilitate apar, de obicei, la câteva minute de la începerea perfuziei. Medicaţia pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrină (adrenalină), antihistaminice şi glucocorticoizi, trebuie să fie disponibile imediat în cazul apariţiei unei reacţii alergice în timpul administrării MabThera. Manifestările clinice ale anafilaxiei pot fi similare celor ale sindromului de eliberare de citokine (descris mai sus). Reacţiile atribuite hipersensibilităţii au fost raportate mai puţin frecvent decât cele atribuite eliberării de citokine.

Reacţii suplimentare raportate în unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaţie atrială, edem pulmonar şi trombocitopenie acută reversibilă.

Deoarece poate să apară hipotensiune arterială în timpul administrării MabThera, se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu medicamente antihipertensive cu 12 ore înainte de începerea administrării MabThera.

La 77% dintre pacienţii trataţi cu MabThera forma farmaceutică intravenoasă au fost observate reacţii adverse legate de administrarea perfuziei de toate tipurile (inclusiv sindromul de eliberare de citokine însoţit de hipotensiune arterială şi bronhospasm la 10% dintre pacienţi), vezi pct. 4.8. Aceste simptome sunt, în general, reversibile odată cu întreruperea perfuziei de MabThera şi administrarea unui antipiretic, a unui antihistaminic şi ocazional a oxigenului, a unei soluţii saline sau a unor bronhodilatatoare administrate intravenos şi, dacă este necesar, a glucocorticoizilor. Pentru reacţiile severe, vezi informaţiile de mai sus referitoare la sindromul de eliberare de citokine.

În studiile clinice, au fost observate reacţii legate de administrare la până la 50% dintre pacienţii trataţi cu MabThera forma farmaceutică subcutanată. Reacţiile care apar în interval de 24 de ore de la injectarea subcutanată constau în primul rând în prurit, eritem, erupţii cutanate tranzitorii şi reacţii la locul injectării, cum sunt durere, inflamaţie şi roşeaţă şi au fost în general uşoare sau moderate (grad 1 sau 2) şi de natură tranzitorie.

Reacţiile cutanate locale au fost foarte frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat MabThera subcutanat în cadrul studiilor clinice. Simptomele includ durere, inflamaţie, induraţie, hemoragie, eritem, prurit şi erupţie cutanată tranzitorie (vezi pct. 4.8). Unele reacţii cutanate locale au apărut la

mai mult de 24 de ore de la administrarea subcutanată a MabThera. Majoritatea reacţiilor cutanate locale observate după administrarea MabThera forma farmaceutică subcutanată au fost uşoare sau moderate şi au dispărut fără vreun tratament specific.

Înainte de a începe tratamentul cu injecţiile subcutanate de MabThera, tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze întotdeauna, în prealabil, o doză completă de MabThera administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, utilizând MabThera forma farmaceutică intravenoasă. Cel mai mare risc de apariţie a unei reacţii legate de administrare este observat, în general, în timpul ciclului unu. Începerea terapiei cu MabThera administrat sub formă de perfuzie intravenoasă ar permite o mai bună supraveghere a reacţiilor legate de administrare prin încetinirea sau oprirea perfuziei intravenoase.

Dacă pacienţii nu au fost apţi să li se administreze o doză completă de perfuzie intravenoasă de MabThera înainte de a face trecerea, ei trebuie să continue următoarele cicluri de tratament cu MabThera forma farmaceutică intravenoasă până când este administrată cu succes o doză intravenoasă completă. Prin urmare, trecerea la MabThera forma farmaceutică subcutanată se poate face numai la al doilea sau la ciclurile următoare de tratament.

Ca şi în cazul formei farmaceutice intravenoase, MabThera forma farmaceutică subcutanată trebuie administrată într-un spaţiu unde sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare şi sub supravegherea atentă a unui profesionist experimentat din domeniul sănătăţii. Premedicaţia constând dintr-un analgezic / antipiretic şi un antihistaminic trebuie întotdeauna administrată înaintea fiecărei doze de MabThera forma farmaceutică subcutanată. Premedicaţia cu glucocorticoizi trebuie de asemenea luată în considerare.

Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi timp de cel puţin 15 minute după administrarea subcutanată a MabThera. La pacienţii cu un risc crescut de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate poate fi potrivită o perioadă mai lungă.

Pacienţii trebuie să fie instruiţi să-şi contacteze imediat medicul curant dacă simptomele care sunt sugestive pentru hipersensibilitate severă sau sindrom de eliberare de citokine apar în orice moment după administrarea medicamentului.

Tulburări cardiace

La pacienţii trataţi cu MabThera au fost semnalate episoade de angină pectorală, aritmii cardiace cum sunt flutterul atrial şi fibrilaţia atrială, insuficienţă cardiacă şi/sau infarct miocardic. De aceea, pacienţii cu antecedente de boli cardiace şi/sau chimioterapie cardiotoxică trebuie atent monitorizaţi.

Toxicitate hematologică

Deşi MabThera în monoterapie nu are potenţial mielosupresiv, se va acorda o atenţie deosebită atunci când se preconizează administrarea tratamentului unor pacienţi la care numărul neutrofilelor este

< 1,5 x 109/l şi/sau numărul trombocitelor este < 75 x 109/l, întrucât experienţa clinică referitoare la această categorie de pacienţi este limitată. MabThera forma farmaceutică intravenoasă a fost utilizată la 21 pacienţi care au fost supuşi transplantului autolog de măduvă osoasă şi la alte grupuri de risc cu funcţie medulară presupus redusă, fără a induce mielotoxicitate.

În timpul terapiei cu MabThera trebuie să se efectueze regulat hemograma completă, inclusiv verificarea numărului neutrofilelor şi trombocitelor.

Infecţii

În timpul tratamentului cu MabThera se pot produce infecţii grave, inclusiv letale (vezi pct. 4.8). MabThera nu trebuie administrată la pacienţii cu o infecţie activă, severă (de exemplu tuberculoză, sepsis şi infecţii oportuniste, vezi pct. 4.3).

Medicii trebuie să fie precauţi la iniţierea tratamentului cu MabThera la pacienţii cu antecedente de infecţii cronice sau recurente sau cu afecţiuni asociate care pot predispune ulterior pacienţii la infecţii grave (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cărora li s-a administrat MabThera forma farmaceutică intravenoasă au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, inclusiv de hepatită fulminantă finalizată cu deces. Majoritatea pacienţilor au fost de asemenea expuşi la chimioterapie citotoxică. Înainte de iniţierea tratamentului cu medicamentul MabThera, toţi pacienţii trebuie supuşi testelor de depistare a virusului hepatitei B (VHB). Acestea trebuie să includă cel puţin statusul AgHBs şi statusul Ac anti-HBc. Ele pot fi completate cu teste corespunzătoare altor markeri conform ghidurilor locale. Pacienţii cu forma activă a hepatitei B nu trebuie trataţi cu medicamentul MabThera. Pacienţii la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (AgHBs sau Ac anti-HBc) trebuie consultaţi de către specialişti în boli hepatice înainte de a începe tratamentul şi trebuie să fie monitorizaţi şi controlaţi conform standardelor medicale locale pentru a preveni reactivarea hepatitei B.

Au fost raportate cazuri foarte rare de LMP în timpul utilizării în perioada de după punerea pe piaţă a MabThera forma farmaceutică intravenoasă în LNH (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienţilor li s-a administrat rituximab în asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de celule stem.

Imunizări

Siguranţa imunizării cu vaccinuri virale vii după tratamentul cu MabThera nu a fost studiată pentru pacienţii cu LNH şi de aceea vaccinurile virale vii nu sunt recomandate. Pacienţilor trataţi cu MabThera li se pot administra vaccinuri inactivate. Totuşi, cu vaccinurile inactivate, ratele de răspuns pot fi scăzute. Într-un studiu nerandomizat, pacienţii cu LNH cu grad scăzut de recădere cărora li s-a administrat MabThera forma farmaceutică intravenoasă în monoterapie, atunci când au fost comparaţi cu grupurile de control cu voluntari sănătoşi netrataţi, au avut o rată de răspuns mai scăzută la vaccinarea rapel antitetanic (16% vs. 81%) şi la neoantigenul Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 69% la o derminare de > 2 ori mai mare a titrului de anticorpi).

Media titrurilor de anticorpi împotriva unui grup de antigene (Streptococcus pneumoniae, virus gripal A, parotidită epidemică, rubeolă şi varicelă) s-a menţinut pentru o perioadă de cel puţin 6 luni după tratamentul cu MabThera.

Afecţiuni cutanate

Au fost raportate afecţiuni cutanate severe, cum sunt necroliza epidermică toxică (sindromul Lyell) şi sindromul Stevens-Johnson, unele cu evoluţie letală (vezi pct.4.8). În cazul în care apare un astfel de eveniment, suspectat a fi asociat cu administrarea MabThera, tratamentul trebuie întrerupt permanent.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

În prezent, există date limitate referitoare la posibilele interacţiuni ale altor medicamente cu MabThera.

Administrarea concomitentă cu MabThera nu pare a avea efect asupra farmacocineticii fludarabinei sau ciclofosfamidei. În plus, nu a existat niciun efect aparent al fludarabinei şi ciclofosfamidei asupra farmacocineticii MabThera.

Pacienţii cu titruri de anticorpi umani anti-şoarece sau anticorpi umani antihimer (HAMA/HACA) pot dezvolta reacţii alergice sau de hipersensibilitate atunci când li se administrează alţi anticorpi monoclonali pentru diagnostic sau tratament.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Contracepţia la bărbaţi şi femei

Datorită timpului mare de retenţie a rituximab la pacienţii cu depleţie a celulelor B, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de 12 luni după tratamentul cu MabThera.

Sarcina

Este cunoscut faptul că imunoglobulinele IgG traversează bariera feto-placentară.

Numărul de celule-B la nou-născuţii umani, după expunerea maternă la MabThera, nu a fost analizat în studiile clinice. Deşi nu există date adecvate şi bine controlate din studii la femeile gravide, totuşi, au fost raportate depleţia tranzitorie a celulelor B şi limfocitopenie la unii sugari ai căror mame au fost expuse la MabThera în timpul sarcinii. Efecte similare au fost observate în studiile la animale (vezi pct.5.3). Din aceste motive, MabThera nu trebuie administrată femeilor gravide decât dacă beneficiile posibile justifică riscul potenţial.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă rituximab se excretează în laptele uman. Totuşi, dat fiind faptul că IgG matern se excretează în laptele uman şi rituximab a fost detectat în laptele maimuţelor care alăptează, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu MabThera şi timp de 12 luni după tratamentul cu MabThera.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au relevat efecte ale rituximab sau ale hialuronidazei umane recombinante (rHuPH20) asupra organelor de reproducere.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele MabThera asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, deşi activitatea farmacologică şi reacţiile adverse raportate sugerează că MabThera nu ar avea nicio influenţă sau ar avea o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Informaţiile furnizate la acest punct se referă la utilizarea MabThera în oncologie. Pentru informaţii referitoare la indicaţiile autoimune, vă rugăm să vedeţi RCP-ul pentru MabThera forma farmaceutică intravenoasă.

Rezumatul profilului de siguranţă

În timpul programului de dezvoltare, profilul de siguranţă al MabThera forma farmaceutică subcutanată a fost comparabil cu cel al formei farmaceutice intravenoase, cu excepţia reacţiilor cutanate locale. Reacţiile cutanate locale, inclusiv reacţiile de la locul injectării, au fost foarte frecvente la pacienţii trataţi cu MabThera forma farmaceutică subcutanată. În studiul clinic de fază 3, SABRINA (BO22334), reacţiile cutanate locale au fost raportate la până la 20% dintre pacienţii cărora li s-a administrat MabThera forma farmaceutică subcutanată. În braţul tratat cu MabThera forma farmaceutică subcutanată, cele mai frecvente reacţii cutanate locale au fost eritem la locul injectării (13%), durere la locul injectării (7%) şi edem la locul injectării (4%). Evenimentele observate în urma administrării subcutanate au fost uşoare sau moderate, cu excepţia unui pacient care a raportat o reacţie cutanată locală de Grad 3 ca intensitate (erupţie cutanată tranzitorie la locul injectării), după prima administrare subcutanată a MabThera (Ciclul 2). În braţul tratat cu MabThera forma

farmaceutică subcutanată, reacţiile cutanate locale de orice grad au fost mai frecvente pe durata primului ciclu cu administrare subcutanată (Ciclul 2), urmat de al doilea ciclu, incidenţa scăzând odată cu injecţiile ulterioare.

Reacţii adverse raportate la utilizarea MabThera forma farmaceutică subcutanată

Riscul de apariţie a reacţiilor acute legate de administrare, asociate cu MabThera forma farmaceutică subcutanată, a fost evaluat în două studii clinice deschise efectuate la pacienţi cu limfom folicular, pe durata tratamentului de inducţie şi de întreţinere (SABRINA/BO22334) şi numai pe durata tratamentului de întreţinere (SparkThera/BP22333). În studiul clinic SABRINA, la doi pacienţi (2%) au fost raportate reacţii adverse severe legate de administrare (grad ≥ 3) după administrarea MabThera forma farmaceutică subcutanată. Aceste evenimente au fost erupţie cutanată tranzitorie de Grad 3 la locul injectării şi xerostomie.

În studiul clinic SparkThera, nu au fost raportate reacţii adverse severe legate de administrare.

Reacţii adverse raportate la utilizarea MabThera forma farmaceutică intravenoasă.

Experienţa din limfomul non-Hodgkin şi leucemia limfocitară cronică

Profilul general de siguranţă pentru MabThera în limfomul non-Hodgkin şi leucemia limfocitară cronică se bazează pe datele pacienţilor din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă. Aceşti pacienţi au fost trataţi fie cu MabThera în monoterapie (ca terapie de inducţie sau terapie de întreţinere după terapia de inducţie) sau în asociere cu chimioterapie.

Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) observate la pacienţii trataţi cu MabThera au fost reacţiile cauzate de perfuzie care au apărut la majoritatea pacienţilor în timpul primei perfuzii. Incidenţa simptomelor cauzate de perfuzie scade substanţial cu perfuziile ulterioare şi este mai mică de 1% după opt doze de MabThera.

În timpul studiilor clinice, evenimentele infecţioase (predominant bacteriene şi virale) au apărut la aproximativ 30-55% dintre pacienţii cu LNH şi la 30-50% dintre pacienţii cu LLC.

Cele mai frecvent raportate sau observate reacţii adverse grave au fost:

Reacţiile cauzate de perfuzie (inclusiv sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală), vezi pct. 4.4.

Infecţiile, vezi pct. 4.4.

Tulburările cardiovasculare, vezi pct. 4.4.

Alte RA grave raportate au inclus reactivarea hepatitei B şi LMP (vezi pct. 4.4).

Frecvenţele RA raportate la MabThera în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie sunt listate în Tabelul 1. În cadrul oricărui grup de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100), rare ( 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare

(< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

RA identificate numai în timpul perioadei ulterioare punerii pe piaţă şi pentru care frecvenţa nu a putut fi estimată sunt enumerate sub “cu frecvenţă necunoscută”.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Tabel 1 RA raportate în studiile clinice sau în timpul perioadei ulterioare punerii pe piaţă la pacienţii cu LNH şi LLC trataţi cu MabThera în monoterapie/întreţinere sau în asociere cu chimioterapie

Aparate, sisteme

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

Frecvenţă

şi organe

frecvente

 

frecvente

necunoscută

 

 

 

Infecţii şi infestări

infecţii

sepsis,

 

infecţii virale

 

 

 

bacteriene,

+pneumonie,

 

grave2

 

 

 

infecţii virale,

+infecţie febrilă,

 

 

 

 

 

+bronşite

+herpes zoster,

 

 

 

 

 

 

+infecţii ale

 

 

 

 

 

 

tractului

 

 

 

 

 

 

respirator,

 

 

 

 

 

 

infecţii fungice,

 

 

 

 

 

 

infecţii de

 

 

 

 

 

 

etiologie

 

 

 

 

 

 

necunoscută,

 

 

 

 

 

 

+bronşite acute,

 

 

 

 

 

 

+sinuzite,

 

 

 

 

 

 

hepatită B1

 

 

 

 

Tulburări

neutropenie,

anemie,

tulburări de

 

creşterea

neutropenie

hematologice şi

leucopenie,

+pancitopenie,

coagulare,

 

tranzitorie a

tardivă3

limfatice

+neutropenie

+granulocitopenie

anemie aplastică,

 

valorilor serice

 

 

febrilă,

 

anemie

 

de IgM3

 

 

+trombocitopenie

 

hemolitică,

 

 

 

 

 

 

limfadenopatie

 

 

 

Tulburări ale

reacţii datorate

hipersensibilitate

 

anafilaxie

sindrom de liză

trombocitopenie

sistemului

perfuziei4,

 

 

 

tumorală,

reversibilă

imunitar

angioedem

 

 

 

sindrom de

acută asociată

 

 

 

 

 

eliberare de

perfuziei4

 

 

 

 

 

citokine4,

 

 

 

 

 

 

boala serului

 

Tulburări

 

hiperglicemie,

 

 

 

 

metabolice şi de

 

scădere în

 

 

 

 

nutriţie

 

greutate, edem

 

 

 

 

 

 

periferic, edem

 

 

 

 

 

 

facial, creşterea

 

 

 

 

 

 

valorilor LDH,

 

 

 

 

 

 

hipocalcemie

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

depresie,

 

 

 

 

 

 

nervozitate

 

 

 

Tulburări ale

 

parestezie,

tulburări ale

 

neuropatie

neuropatie

sistemului nervos

 

hipoestezie,

gustului

 

periferică,

cerebrală,

 

 

agitaţie,

 

 

paralizia

pierderea altor

 

 

insomnie,

 

 

nervului facial5

simţuri5

 

 

vasodilataţie,

 

 

 

 

 

 

ameţeli, anxietate

 

 

 

 

Tulburări oculare

 

tulburări de

 

 

pierdere severă a

 

 

 

lacrimaţie,

 

 

vederii5

 

 

 

conjunctivită

 

 

 

 

Tulburări acustice

 

tinitus, otalgie

 

 

 

pierderea

şi vestibulare

 

 

 

 

 

auzului5

Tulburări

 

+infarct

+insuficienţă

tulburări

insuficienţă

 

cardiace

 

miocardic4 şi 6,

ventriculară

cardiace

cardiacă4 şi 6

 

 

 

aritmie,

stângă,

grave4 şi 6

 

 

 

 

+fibrilaţie atrială,

+tahicardie

 

 

 

 

 

tahicardie,

supraventriculară,

 

 

 

 

 

+ tulburări

+tahicardie

 

 

 

 

 

cardiace

ventriculară,

 

 

 

 

 

 

+angină

 

 

 

 

 

 

pectorală,

 

 

 

 

 

 

+ischemie

 

 

 

 

 

 

miocardică,

 

 

 

 

 

 

bradicardie

 

 

 

Aparate, sisteme

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

Frecvenţă

şi organe

frecvente

 

frecvente

necunoscută

 

 

 

Tulburări

 

hipertensiune

 

 

vasculită

 

vasculare

 

arterială,

 

 

(predominant

 

 

 

hipotensiune

 

 

cutanată),

 

 

 

arterială

 

 

vasculită

 

 

 

ortostatică,

 

 

leucocitoclastică

 

 

 

hipotensiune

 

 

 

 

 

 

arterială

 

 

 

 

Tulburări

 

bronhospasm4,

astm bronşic,

afecţiune

insuficienţă

infiltrate

respiratorii,

 

tulburări

bronşiolită

pulmonară

respiratorie4

pulmonare

toracice şi

 

respiratorii,

obliterantă,

interstiţială7

 

 

mediastinale

 

dureri toracice,

tulburări

 

 

 

 

 

dispnee,

pulmonare,

 

 

 

 

 

intensificarea

hipoxie

 

 

 

 

 

tusei, rinită

 

 

 

 

Tulburări gastro-

greaţă

vărsături, diaree,

distensie

 

perforaţie

 

intestinale

 

dureri

abdominală

 

gastro-

 

 

 

abdominale,

 

 

intestinală7

 

 

 

disfagie,

 

 

 

 

 

 

stomatită,

 

 

 

 

 

 

constipaţie,

 

 

 

 

 

 

dispepsie,

 

 

 

 

 

 

anorexie, iritaţie

 

 

 

 

 

 

faringiană

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate

prurit, erupţie

urticarie,

 

 

afecţiuni

 

şi ale ţesutului

cutanată,

transpiraţii,

 

 

cutanate buloase

 

subcutanat

+alopecie

transpiraţii

 

 

severe, sindrom

 

 

 

nocturne,

 

 

Stevens-

 

 

 

+afecţiuni

 

 

Johnson,

 

 

 

cutanate

 

 

necroliză

 

 

 

 

 

 

epidermică

 

 

 

 

 

 

toxică (sindrom

 

 

 

 

 

 

Lyell)7

 

Tulburări

 

hipertonie,

 

 

 

 

musculo-

 

mialgie, artralgie,

 

 

 

 

scheletice, osoase

 

dorsalgii, dureri

 

 

 

 

şi ale ţesutului

 

cervicale, durere

 

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

 

 

Tulburări renale

 

 

 

 

insuficienţă

 

şi ale căilor

 

 

 

 

renală4

 

urinare

 

 

 

 

 

 

Tulburări

febră, frison,

durere la nivelul

durere la locul de

 

 

 

generale şi la

astenie, cefalee

tumorii,

perfuzie

 

 

 

nivelul locului de

 

hiperemie

 

 

 

 

administrare

 

facială, stare

 

 

 

 

 

 

generală de rău,

 

 

 

 

 

 

sindrom pseudo-

 

 

 

 

 

 

gripal, +oboseală,

 

 

 

 

 

 

+frison,

 

 

 

 

 

 

+insuficienţă

 

 

 

 

 

 

multiplă de

 

 

 

 

 

 

organe4

 

 

 

 

Investigaţii

scăderea

 

 

 

 

 

diagnostice

valorilor IgG

 

 

 

 

 

Pentru fiecare termen, calcularea frecvenţei s-a bazat pe reacţiile de toate gradele (de la uşoare la severe), cu excepţia termenilor marcaţi cu "+" pentru care calcularea frecvenţei s-a bazat numai pe reacţiile severe (≥ grad 3 NCI criterii comune de toxicitate). Au fost raportate numai reacţiile cu cea mai mare frecvenţă din studiile clinice

1 include reactivări şi infecţii primare; frecvenţa s-a bazat pe schema R-FC în LLC cu recăderi/refractară 2 vezi de asemenea pct. infecţii de mai jos

3 vezi de asemenea pct. reacţii adverse hematologice de mai jos

4 vezi de asemenea pct. reacţii datorate perfuziei de mai jos. Rar au fost raportate cazuri letale

5 semne şi simptome ale neuropatiei cerebrale apărute la momente diferite până la câteva luni după terminarea terapiei cu MabThera 6 observate în principal la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente şi/sau chimioterapie cardiotoxică şi au fost asociate mai ales cu

reacţiile datorate perfuziei 7 include cazuri letale

Următorii termeni au fost raportaţi ca evenimente adverse în timpul studiilor clinice, totuşi, au fost raportaţi cu o incidenţă similară sau mai scăzută în braţele cu MabThera comparativ cu braţele de control: hematotoxicitate, infecţie neutropenică, infecţia tractului urinar, tulburări senzoriale, pirexie.

Semne şi simptome sugestive ale unei reacţii cauzate de perfuzie au fost raportate la mai mult de 50% dintre pacienţii din studiile clinice implicând MabThera forma farmaceutică intravenoasă şi au fost predominant observate în timpul primei perfuzii, de obicei în intervalul dintre prima şi a doua oră. Aceste simptome au cuprins în principal febră, frisoane şi rigiditate. Alte simptome au inclus hiperemie facială, angioedem, bronhospasm, vărsături, greaţă, urticarie/erupţie cutanată tranzitorie, fatigabilitate, cefalee, iritaţie faringiană, rinită, prurit, durere, tahicardie, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, dispnee, dispepsie, astenie şi caracteristici ale sindromului de liză tumorală. Reacţii grave cauzate de perfuzie (cum sunt bronhospasm, hipotensiune arterială) au apărut la până la 12% dintre cazuri. Reacţii suplimentare raportate în unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaţie atrială, edem pulmonar şi trombocitopenie acută reversibilă. Agravarea afecţiunilor cardiace preexistente, ca de exemplu angina pectorală sau insuficienţa cardiacă congestivă sau tulburările cardiace severe (insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, fibrilaţie atrială), edemul pulmonar, insuficienţa multiplă de organe, sindromul de liză tumorală, sindromul de eliberare de citokine, insuficienţa renală si insuficienţa respiratorie au fost raportate cu frecvenţă mai mică sau necunoscută. Incidenţa simptomelor cauzate de perfuzie a scăzut substanţial cu perfuziile ulterioare şi apare la < 1% din pacienţi până la ciclul opt de terapie (conţinând) MabThera.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Infecţii

MabThera a indus scăderea numărului celulelor-B la 70-80% din pacienţi, dar a fost asociată cu o scădere a nivelului imunoglobulinelor serice doar la un număr mic de pacienţi.

Infecţii localizate cu candida şi Herpes zoster au fost raportate cu o incidenţă mai mare în braţul care conţine MabThera din studiile randomizate. Infecţii severe au fost raportate la aproximativ 4% dintre pacienţii trataţi cu MabThera în monoterapie. Frecvenţe mai mari de infecţii generale, inclusiv infecţii de grad 3 sau 4, au fost observate în timpul tratamentului de întreţinere cu MabThera de până la 2 ani comparativ cu observaţia. În decursul unei perioade de tratament de 2 ani, nu s-a raportat o toxicitate cumulativă în ceea ce priveşte infecţiile. În plus, alte infecţii virale grave, fie noi, reactivate sau agravate, dintre care unele au fost letale, au fost raportate în timpul tratamentului cu MabThera. Majoritatea pacienţilor au fost trataţi cu MabThera în asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de celule stem. Exemple de aceste infecţii virale grave sunt infecţiile determinate de virusuri herpetice (Citomegalovirus, Virus Varicelo-Zosterian şi Virus Herpes Simplex), virusul JC (leocoencefalopatia multifocală progresivă (LMP)) şi virusul hepatitic C. În studiile clinice au fost raportate, de asemenea, cazuri de LMP letală apărută după progresia bolii şi repetarea tratamentului. Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, majoritatea acestora fiind la pacienţii la care s-a administrat MabThera în asociere cu chimioterapie citotoxică. La pacienţii expuşi la MabThera cu sarcom Kaposi preexistent s-a observat progresia sarcomului Kaposi. Aceste cazuri au apărut în indicaţii neaprobate şi majoritatea pacienţilor erau HIV pozitivi.

Reacţii adverse hematologice

În studiile clinice cu MabThera în monoterapie administrată pentru 4 săptămâni, afectările hematologice au apărut la un număr mic de pacienţi şi au fost în general uşoare şi reversibile. Neutropenie severă (grad 3/4) a fost raportată la 4,2% din numărul pacienţilor, anemie a fost raportată la 1,1% dintre pacienţi şi trombocitopenie a fost raportată la 1,7% dintre pacienţi. În timpul terapiei de întreţinere cu MabThera de până la 2 ani, leucopenia (5% vs. 2%, grad 3/4) şi neutropenia (10% vs. 4%, grad 3/4) au fost raportate cu o incidenţă mai mare comparativ cu observaţia. Incidenţa trombocitopeniei a fost scăzută (< 1%, grad 3/4) şi nu au fost diferenţe între braţele de studiu. În timpul curei de tratament în studiile cu MabThera în asociere cu chimioterapie, leucopenia grad 3/4 (R-CHOP 88% vs. CHOP 79%), neutropenia (R-CVP 24% vs. CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%) au fost obişnuit raportate cu o frecvenţă mai mare comparativ cu chimioterapia singură. Totuşi, incidenţa mai mare a neutropeniei la pacienţii trataţi cu MabThera şi chimioterapie nu a fost asociată cu o incidenţă mai mare a infecţiilor şi infestărilor comparativ cu pacienţii trataţi numai cu

chimioterapie. Nu au fost diferenţe raportate pentru incidenţa anemiei. Au fost raportate unele cazuri de neutropenie tardivă apărută la mai mult de patru săptămâni după ultima perfuzie de MabThera.

În studiile cu MabThera, la pacienţii cu macroglobulinemie Waldenstrom, au fost observate creşteri tranzitorii ale valorilor serice ale IgM după începerea tratamentului, ceea ce poate fi asociat cu hipervâscozitate şi simptome asociate. De obicei, creşterea tranzitorie a IgM a revenit cel puţin la valoarea iniţială în următoarele 4 luni.

Reacţii adverse cardiovasculare

Reacţiile cardiovasculare în timpul studiilor clinice cu MabThera în monoterapie au fost raportate la 18,8% din pacienţi, cele mai frecvent raportate evenimente fiind hipotensiunea arterială şi hipertensiunea arterială. Au fost raportate cazuri de aritmii grad 3 sau 4 (inclusiv tahicardie ventriculară şi supraventriculară) şi angină pectorală în timpul perfuziei. În timpul terapiei de întreţinere, incidenţa tulburărilor cardiace de grad 3/4 a fost comparabilă între pacienţii trataţi cu MabThera şi cei din observaţie. Evenimentele cardiace au fost raportate ca evenimente adverse grave (inclusiv fibrilaţie atrială, infarct miocardic, insuficienţă ventriculară stângă, ischemie miocardică) la 3% dintre pacienţii trataţi cu MabThera comparativ cu < 1% dintre cei aflaţi pe observaţie. În studiile care au evaluat MabThera în asociere cu chimioterapie, incidenţa aritmiilor cardiace de grad 3 şi 4, predominant aritmii supraventriculare cum sunt tahicardia şi flutter/fibrilaţie atrială, a fost mai mare în grupul R-CHOP (14 pacienţi, 6,9%) comparativ cu grupul CHOP (3 pacienţi, 1,5%). Toate aceste aritmii au apărut, fie în contextul perfuziei cu MabThera sau asociate cu condiţii predispozante cum ar fi febra, infecţia, infarctul miocardic acut sau afecţiuni respiratorii şi cardiovasculare preexistente. Nu s-a observat o diferenţă între grupul R-CHOP şi CHOP în incidenţa altor evenimente cardiace de grad 3 şi 4 incluzând insuficienţa cardiacă, boală miocardică şi manifestări de boală arterială coronariană.

Aparat respirator

Au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială, unele finalizate cu deces.

Tulburări neurologice

În timpul perioadei de tratament (faza tratamentului de inducţie conţinând R-CHOP pentru cel mult opt cicluri), patru pacienţi (2%) din grupul R-CHOP, toţi cu factori de risc cardiovascular, au prezentat accidente tromboembolice cerebrovasculare în timpul primului ciclu de tratament. Nu a fost nicio diferenţă între cele două grupuri de tratament privind incidenţa altor evenimente tromboembolice. În schimb, trei pacienţi din grupul CHOP (1,5%) au prezentat evenimente cerebrovasculare care au apărut în perioada următoare tratamentului.

Au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) / sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR). Semnele şi simptomele au inclus tulburări de vedere, cefalee, convulsii şi stare psihică alterată, cu sau fără hipertensiune asociată. Diagnosticul de SEPR/SLPR necesită confirmarea prin imagistică cerebrală. Cazurile raportate au dus la recunoaşterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluzând boala de fond a pacientului, hipertensiunea arterială, terapia imunosupresivă şi/sau chimioterapia.

Tulburări gastro-intestinale

La pacienţii care au primit MabThera pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin au fost observate cazuri de perforaţii gastro-intestinale, care au dus în unele cazuri la deces. În majoritatea acestor cazuri, MabThera a fost administrată cu chimioterapie.

Valorile IgG

În studiul clinic care a evaluat terapia de întreţinere cu MabThera în limfomul folicular refractar/recidivat, valorile mediane IgG au fost sub limita inferioară a valorilor normalului (LIN) (< 7 g/l) după tratamentul de inducţie în ambele grupuri, observaţional şi MabThera. În grupul observaţional, valoarea mediană IgG a crescut ulterior peste LIN, dar a rămas constantă în grupul cu MabThera. Proporţia de pacienţi cu valorile IgG sub LIN a fost de aproximativ 60% în grupul cu MabThera pentru perioada de tratament de 2 ani, în timp ce în grupul observaţional a scăzut (36% după 2 ani).

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Au fost raportate foarte rar cazuri de necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell) şi sindrom Stevens- Johnson, unele cu evoluţie letală.

Grupe speciale de pacienţi - MabThera în monoterapie

Pacienţi vârstnici ( 65 ani):

Incidenţa RA de toate gradele şi a RA de grad 3/4 a fost similară la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii tineri (< 65 ani).

Pacienţi cu masă tumorală mare:

Pacienţii cu masă tumorală mare au avut o incidenţă mai mare a RA de grad 3/4 faţă de pacienţii fără această formă a bolii (25,6% vs. 15,4%). Incidenţa RA de orice tip a fost similară în aceste două grupuri.

Repetarea tratamentului:

Procentul pacienţilor care au raportat RA cu mai multe cicluri de terapie cu MabThera a fost similar cu cel al pacienţilor care au raportat RA după expunerea iniţială la terapie (RA orice grad şi de grad 3/4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Există experienţă limitată în studiile clinice la om cu doze mai mari decât doza aprobată de MabThera forma farmaceutică intravenoasă. Cea mai mare doză intravenoasă de MabThera testată la om până în prezent este de 5000 mg (2250 mg/m2), testată într-un studiu de creştere a dozei la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică. Nu au fost identificate semne suplimentare de siguranţă.

Pacienţii care prezintă supradozaj trebuie să întrerupă imediat perfuzia şi să fie atent monitorizaţi.

Unui număr de trei pacienţi din studiul clinic SABRINA (BO22334) trataţi cu MabThera forma farmaceutică subcutanată, li s-a administrat, în mod accidental, forma farmaceutică subcutanată pe cale intravenoasă, până la o doză maximă de rituximab de 2780 mg, fără a avea vreun efect negativ. Pacienţii care prezintă supradozaj sau eroare de medicaţie trebuie să fie atent monitorizaţi.

După punerea pe piaţă au fost raportate cinci cazuri de supradozaj cu MabThera. Trei dintre cazuri nu au raportat reacţii adverse. Cele două evenimente adverse raportate au fost simptome asemănătoare gripei, la o doză de rituximab 1,8 g şi insuficienţă respiratorie letală, la o doză de rituximab 2 g.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenţi antineoplazici, anticorpi monoclonali, cod ATC: L01X C02.

MabThera forma farmaceutică subcutanată conţine hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20), o enzimă folosită la creşterea dispersiei şi absorbţiei substanţelor administrate concomitent atunci când se administrează subcutanat.

Rituximab se leagă specific de antigenul transmembranar, CD20, care este o fosfoproteină neglicozilată, situată pe limfocitele pre-B şi B mature. Antigenul este prezent la > 95% din numărul total al limfoamelor non-Hodgkin cu celule B.

CD20 se găseşte atât pe celulele B normale, cât şi pe cele maligne, dar nu pe celulele stem hematopoietice, pe celulele pro-B, pe celulele plasmatice normale sau pe alt tip de ţesut normal. Acest antigen nu pătrunde în interior după legarea anticorpilor şi nu se desprinde de pe suprafaţa celulară. CD20 nu circulă în plasmă ca un antigen liber şi, de aceea, nu intră în competiţie pentru legarea anticorpilor.

Fragmentul Fab al rituximab se leagă de antigenul CD20 de pe limfocitele B şi devine capabil să medieze distrugerea celulelor B pe calea domeniului Fc. Printre mecanismele posibile ale distrugerii celulare se numără citotoxicitatea dependentă de complement (CDC) care rezultă din legarea C1q şi citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC) mediată prin unul sau mai mulţi receptori Fc pe suprafaţa granulocitelor, macrofagelor şi celulelor NK. De asemenea, s-a demonstrat că legarea rituximab la antigenul CD20 de pe suprafaţa limfocitelor B induce moartea celulară prin apoptoză.

Numărul celulelor B periferice a scăzut sub valoarea normală după administrarea primei doze de MabThera. La pacienţii trataţi pentru malignităţi hematologice, recuperarea celulelor B a început în decursul a 6 luni de tratament şi în general a revenit la limite normale în decurs de 12 luni după terminarea tratamentului, deşi la unii pacienţi aceasta poate dura mai mult timp (până la un timp mediu de recuperare de 23 luni după tratamentul de inducţie). La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, depleţia imediată a celulelor B în sângele periferic a fost observată după două perfuzii a 1000 mg MabThera, administrate la un interval de 14 zile. Numărul celulelor B din sângele periferic începe să crească din săptămâna 24, iar repopularea cu celule B a fost observată la majoritatea pacienţilor din săptămâna 40, indiferent dacă MabThera a fost administrată ca monoterapie sau în combinaţie cu metotrexat.

Experienţa clinică a MabThera forma farmaceutică subcutanată în limfomul non-Hodgkin

Experienţa clinică a administrării MabThera forma farmaceutică subcutanată în limfomul non- Hodgkin se bazează pe datele provenite de la un studiu clinic de fază III (SABRINA BO22334), la pacienţii cu limfom folicular (LF) şi de la un studiu clinic de fază Ib doză-găsită/doză-confirmată (SparkThera BP22333) la pacienţii cu LF. Rezultatele obţinute în studiul BP22333 sunt prezentate la pct. 5.2.

Studiul clinic BO22334 (SABRINA)

Un studiu clinic deschis, controlat, randomizat, multicentric, internaţional, de fază III, în două etape, a fost efectuat la pacienţii cu limfom folicular netratat anterior, pentru a investiga non-inferioritatea profilului farmacocinetic, alături de eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu MabThera forma farmaceutică subcutanată administrată în asociere cu CHOP sau CVP comparativ cu MabThera forma farmaceutică intravenoasă administrată în asociere cu CHOP sau CVP.

Obiectivul primei etape a fost de a stabili doza de rituximab administrată subcutanat care a dus la valori serice Cmin comparabile cu MabThera forma farmaceutică intravenoasă, atunci când s-a administrat ca parte a tratamentului de inducţie la fiecare 3 săptămâni (vezi pct. 5.2).

În etapa 1 au fost înrolaţi pacienţi cu limfom folicular (LF) gradul 1, 2 sau 3a, CD20 pozitiv, netrataţi anterior (n=127).

Obiectivul etapei 2 a fost de a furniza date suplimentare referitoare la eficacitate şi siguranţă pentru rituximab administrat subcutanat, comparativ cu rituximab administrat intravenos, utilizând doza de 1400 mg administrată subcutanat, stabilită în etapa 1. În etapa 2 au fost înrolaţi pacienţi cu limfom folicular de gradul 1, 2 sau 3a, CD20 pozitiv, netrataţi anterior (n=283)

Design-ul global al studiului a fost identic în ambele etape, iar pacienţii au fost randomizaţi în următoarele două grupuri de tratament:

MabThera forma farmaceutică subcutanată (n = 205): primul ciclu MabThera forma farmaceutică intravenoasă plus 7 cicluri de MabThera forma farmaceutică subcutanată în asociere cu până la 8 cicluri de chimioterapie CHOP sau CVP administrată la fiecare 3 săptămâni.

MabThera forma farmaceutică intravenoasă a fost utilizată la doza standard de 375 mg/m2 suprafaţă corporală.

MabThera forma farmaceutică subcutanată a fost administrată la doză fixă de 1400 mg. Pacienţilor care au obţinut cel puţin răspuns parţial (PR) li s-a introdus tratament de întreţinere cu MabThera forma farmaceutică subcutanată o dată la fiecare 8 săptămâni pentru o perioadă de

24 luni.

MabThera forma farmaceutică intravenoasă (n = 205): 8 cicluri de MabThera forma farmaceutică intravenoasă administrat în asociere cu până la 8 cicluri de chimioterapie CHOP

sau CVP administrată la fiecare 3 săptămâni.

MabThera forma farmaceutică intravenoasă a fost utilizată la doza standard de 375 mg/m2. Pacienţilor care au obţinut cel puţin RP li s-a introdus tratament de întreţinere cu MabThera forma farmaceutică intravenoasă o dată la fiecare 8 săptămâni pentru o perioadă de 24 luni.

Estimările ratei globale de răspuns din analiza cumulativă a rezultatelor pentru cei 410 pacienţi din etapele 1 şi 2 ale studiului clinic SABRINA sunt prezentate în tabelul 2.

Tabelul 2 Estimările ratei de răspuns în studiul clinic SABRINA (BO22334) (populaţie tip intenţie de tratament)

 

 

Analiză cumulativă a rezultatelor din etapele 1 şi 2

 

 

 

N = 410

 

 

 

 

 

 

 

Rituximab –formă

 

Rituximab – formă

 

 

farmaceutică cu

 

farmaceutică cu

 

 

administrare

 

administrare

 

 

intravenoasă

 

subcutanată

 

 

 

 

 

 

Estimări

84,4% (173/205)

 

83,4% (171/205)

RRG

 

 

 

 

IÎ 95%

[78,7%, 89,1%]

 

[77,6%, 88,2%]

 

 

 

 

 

 

 

 

Estimări

31,7% (65/205)

 

32,7% (67/205)

RRC

 

 

 

 

IÎ 95%

[25,4%, 38,6%]

 

[26,3%, 39,6%]

 

 

 

 

 

 

 

RRG – rata de răspuns globală

RRC – rata răspunsului complet

Analizele exploratorii au indicat că ratele de răspuns în subgrupele formate în funcţie de BSA (aria suprafeţei corporale), chimioterapie şi sex nu au fost semnificativ diferite faţă de populaţia tip intenţie de tratament (ITT).

Imunogenitate

Datele provenite din programul de dezvoltare a MabThera forma farmaceutică subcutanată indică faptul că formarea de anticorpi anti-rituximab (HACAs) după administrarea subcutanată este comparabilă cu cea observată după administrarea intravenoasă. În studiul clinic SABRINA (BO22334), incidenţa anticorpilor anti-rituximab induşi/amplificaţi de tratament în grupul în care a fost administrată forma farmaceutică subcutanată a fost scăzută şi similară cu cea observată în grupul cu administrare intravenoasă (2% comparativ cu 1%). Incidenţa anticorpilor anti-rHuPH20 induşi/amplificaţi de tratament a fost de 6% în grupul cu administrareintravenoasă, comparativ cu 9% în grupul cu administrare subcutanată şi niciunul dintre pacienţii cu rezultate pozitive la testele pentru anticorpii anti-rHuPH20 nu a avut rezultate pozitive la testele pentru anticorpii neutralizanţi. Nu a existat niciun impact evident al prezenţei anticorpilor anti-rituximab sau anti-rHuPH20 asupra siguranţei sau eficacităţii.

Proporţia generală a pacienţilor identificaţi a avea anticorpi anti-rHuPH20 a rămas în general constantă pe parcursul perioadei de urmărire în ambele cohorte. Relevanţa clinică a dezvoltării

HACAs sau anticorpi anti-rHuPH20 după tratamentul cu MabThera forma farmaceutică subcutanată nu este cunoscută. Nu a existat niciun impact evident al prezenţei anticorpilor anti-rituximab sau anti-rHuPH20 asupra siguranţei sau eficacităţii [SABRINA].

Experienţa clinică a MabThera concentrat pentru soluţie perfuzabilă în limfomul non-Hodgkin

Limfom folicular

Terapie iniţială, în asociere cu chimioterapie

Într-un studiu clinic deschis randomizat, un număr total de 322 pacienţi netrataţi anterior, cu limfom folicular au fost randomizaţi să li se administreze fie chimioterapie cu CVP (ciclofosfamidă

750 mg/m2, vincristină 1,4 mg/m2 până la un maximum de 2 mg în ziua 1 şi prednisolon 40 mg/m2/zi în zilele 1-5) la fiecare 3 săptămâni pentru 8 cicluri sau MabThera 375 mg/m2 în asociere cu CVP (R- CVP). MabThera a fost administrată în prima zi a fiecărui ciclu de tratament. Un număr total de 321 pacienţi (162 R-CVP, 159 CVP) au primit terapie şi au fost analizaţi pentru eficacitatea terapiei. Timpul median de urmărire a fost de 53 luni. R-CVP a dus la un beneficiu semnificativ faţă de CVP pentru obiectivul primar al studiului, timpul până la eşecul terapiei (27 luni vs. 6,6 luni, p<0,0001, testul log-rank). Proporţia pacienţilor cu răspuns tumoral (CR, CRu, PR) a fost semnificativ mai mare (p<0,0001 testul Chi-Square) în grupul R-CVP (80,9%) decât în grupul CVP (57,2%). Tratamentul cu R-CVP a prelungit semnificativ timpul până la progresia bolii sau deces comparativ cu CVP, 33,6 luni şi respectiv 14,7 luni (p<0,0001, testul log-rank). Durata mediană de răspuns a fost 37,7 luni în grupul R-CVP şi de 13,5 luni în grupul CVP (p<0,0001, testul log-rank).

Diferenţa dintre grupurile de tratament cu privire la supravieţuirea globală a arătat o diferenţă semnificativă clinic (p=0,029, testul log-rank stratificat pe centru): ratele de supravieţuire la 53 luni au fost de 80,9% pentru pacienţii din grupul R-CVP comparativ cu 71,1% pentru pacienţii din grupul CVP.

Rezultatele provenite din alte trei studii clinice randomizate care au utilizat MabThera în asociere cu alt regim chimioterapic în afară de CVP (CHOP, MCP, CHVP/α-Interferon), au arătat de asemenea îmbunătăţiri semnificative în ratele de răspuns, parametrii dependenţi de timp ca şi în supravieţuirea globală. Rezultatele importante din toate cele patru studii sunt rezumate în tabelul 3.

Tabel 3

Rezumatul rezultatelor importante din patru studii randomizate de fază III care

 

evaluează beneficiul MabThera cu diferite scheme de chimioterapie în limfomul

 

folicular

 

 

 

 

 

 

 

 

FU

 

 

Valoare

 

 

 

Tratament,

 

RC,

mediană a

Ratele SG,

Studiu

 

n

Median,

RRG, %

%

TPE/SFP/ SFE

%

 

luni

 

 

 

 

 

Luni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoare mediană

53-luni

 

 

 

 

 

 

a TPP:

 

 

CVP, 159

 

71,1

M39021

 

14,7

 

R-CVP, 162

80,9

 

 

 

33,6

 

 

 

 

 

 

p=0,029

 

 

 

 

 

 

P< 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CHOP, 205

 

 

 

Valoare mediană

18-luni

 

 

 

a TPE: 2,6 ani

GLSG’00

 

R-CHOP,

 

Neatins

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MCP, 96

 

 

 

Valoare mediană

48-luni

 

 

 

a SFP: 28,8

OSHO-39

 

R-MCP,

 

Neatins

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

Valoare mediană

42-luni

FL2000

 

a SFE: 36

 

R-CHVP-

Neatins

 

 

 

 

 

IFN, 175

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

SFE – Supravieţuire fără semne de boală

TPP – Timp până la progresie sau deces

SFP – Supravieţuirea fără progresie

TPE – Timp până la eşecul tratamentului

Rate SG – rate de supravieţuire globală la momentul analizei

Terapia de întreţinere

Limfom folicular netratat anterior

Într-un studiu prospectiv, deschis, internaţional, multicentric, de fază III, la 1193 de pacienţi cu limfom folicular avansat, netratat anterior li s-a administrat terapie de inducţie cu R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) sau R-FCM (n=44), în funcţie de alegerea investigatorului. În total, 1078 pacienţi au răspuns la terapia de inducţie, dintre care 1018 au fost randomizaţi pentru terapia de întreţinere cu MabThera (n=505) sau observaţie (n=513). Cele două grupuri de tratament au fost bine echilibrate în ceea ce priveşte caracteristicile iniţiale şi statusul bolii. Tratamentul de întreţinere cu MabThera constă în administrarea unei perfuzii de MabThera, 375 mg/m2 suprafaţă corporală la fiecare 2 luni, până la progresia bolii sau pentru o perioadă de maximum doi ani.

După un timp median de observaţie de 25 luni de la randomizare, tratamentul de întreţinere cu MabThera a dus la obţinerea unei îmbunătăţiri semnificative statistic şi relevante clinic a obiectivului primar al studiului, supravieţuirea fără progresie (SFP), evaluat de investigator, în comparaţie cu observaţia la pacienţii cu limfom folicular netratat anterior (Tabel 4).

A fost observat, de asemenea, un beneficiu semnificativ al tratamentului de întreţinere cu MabThera pentru obiectivele secundare ale studiului, supravieţuirea fără evenimente (SFE), timpul până la următorul tratament anti-limfom (TNLT), timpul până la următoarea cură de chimioterapie (TNCT) şi rata de răspuns globală (RRG) (Tabel 4). Rezultatele analizei primare au fost confirmate după o perioadă de monitorizare mai lungă (timpul median de observaţie: 48 luni) şi au fost adăugate în

Tabelul 4 pentru a prezenta comparativ perioadele de urmărire la 25 luni şi 48 luni.

Tabel 4 Faza de întreţinere: profilul eficacităţii rezultate pentru MabThera faţă de observaţie după un timp median de observaţie de 48 luni (în comparaţie cu rezultatele analizei primare bazate pe un timp median de observaţie de 25 luni)

 

Observaţie

MabThera

Log-Rank

Reducerea

 

N=513

N=505

valoarea p

Riscului

Eficacitate Primară

 

 

 

 

SFP (median)

48,4 luni

NR

< 0,0001

45%

 

NR

(NR)

(< 0,0001)

(50%)

Eficacitate Secundară

 

 

 

 

SFE (valoare mediană)

47,6 luni

NR

< 0,0001

42%

 

(37,8 luni)

(NR)

(< 0,0001)

(46%)

SG (valoare mediană)

NR

NR

0,9298

-2%

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11%)

TNLT (valoare

60,2 luni

NR

< 0,0001

39%

mediană)

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39%)

TNCT (valoare

NR

NR

0,0006

34%

mediană)

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40%)

RRG*

60,7%

79,0%

< 0,0001#

OR = 2,43

 

(55,0%)

(74,0%)

(< 0,0001)

(OR = 2,33)

Rata Răspunsului

52,7%

72,2%

< 0,0001

OR = 2,34

Complet (RC/RCu)*

(47,7%)

(66,8%)

(< 0,0001)

(OR = 2,21)

*La sfârşitul tratamentului de întreţinere/observaţiei; valorile p# din testul Chi-pătrat.

Valorile din paranteze corespund la un timp median de observaţie de 25 luni (analiza primară). Valorile din afara parantezelor corespund la un timp median de observaţie de 48 luni (analiza actualizată).

SFP: supravieţuirea fără progresie; SFE: supravieţuirea fără evenimente; SG: supravieţuirea globală; TNLT: timpul până la următorul tratament anti-limfom; TNCT: timpul până la următoarea cură de chimioterapie; RRG: rata de răspuns globală; NR: nu a putut fi atins la momentul opririi studiului clinic; OR: risc relativ estimat.

Tratamentul de întreţinere cu MabThera a adus beneficii considerabile tuturor subgrupurilor predefinite testate: sex (bărbat, femeie), vârstă (< 60 ani, ≥ 60 ani), scorul FLIPI (≤ 1, 2 sau ≥ 3), terapia de inducţie (R-CHOP, R-CVP sau R-FCM) şi indiferent de calitatea răspunsului la tratamentul de inducţie (CR, CRu sau PR). Analiza exploratorie a beneficiului tratamentului de întreţinere a arătat un efect mai puţin pronunţat la pacienţii vârstnici (> 70 ani), dar grupurile de testat au fost mici.

Limfomul folicular refractar/recidivat

Într-un studiu prospectiv, deschis, internaţional, multicentric, de fază III, 465 pacienţi cu limfom folicular recidivat/refractar au fost randomizaţi, într-o primă etapă, pentru terapia de inducţie cu CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison; n=231) sau MabThera plus CHOP (R- CHOP, n=234). Cele două grupuri de tratament au fost bine echilibrate cu privire la caracteristicile iniţiale şi statusul bolii. Un total de 334 pacienţi care au prezentat remisiune completă sau parţială după terapia de inducţie au fost randomizaţi, în a doua etapă, pentru terapia de întreţinere (n=167) sau observaţie (n=167). Tratamentul de întreţinere cu MabThera constă în administrarea unei perfuzii de MabThera, 375 mg/m2 suprafaţă corporală la fiecare 3 luni, pentru o perioadă de maximum doi ani sau până la progresia bolii.

Analiza finală a eficacităţii a inclus toţi pacienţii randomizaţi în ambele etape ale studiului. După o perioadă de observaţie de 31 luni pentru pacienţii randomizaţi în etapa de inducţie, rezultatele pentru braţul R-CHOP au fost semnificativ îmbunătăţite comparativ cu braţul CHOP, la pacienţii cu limfom folicular recidivat/refractar (vezi Tabel 5).

Tabel 5 Etapa de inducţie: profilul eficacităţii, rezultate pentru CHOP faţă de R-CHOP (timp median de observaţie 31 luni)

 

CHOP

R-CHOP

Valoarea p

Reducerea Riscului1)

Eficacitate primară

 

 

 

 

RRG2)

74%

87%

0,0003

na

RC2)

16%

29%

0,0005

na

RP2)

58%

58%

0,9449

na

1) Estimările au fost calculate pe baza rapoartelor de risc

2) Ultimul răspuns tumoral evaluat de investigator. Testul statistic “primar” pentru “răspuns” a fost testul trend pentru CR versus PR versus non-responsivi (p < 0,0001)

Abrevieri: NA, nu este disponibil; RRG: rata de răspuns globală; RC: răspuns complet; RP: răspuns parţial

Pentru pacienţii randomizaţi în etapa de întreţinere a studiului, timpul median de observaţie a fost de 28 luni. Tratamentul de întreţinere cu MabThera duce la o îmbunătăţire semnificativă statistic şi relevantă clinic a obiectivului primar al studiului, SFP, (timpul de la randomizare în etapa de întreţinere până la recădere, progresia bolii sau deces) comparativ cu braţul observaţional (p < 0,0001 testul log-rank). Valoarea mediană a SFP a fost de 42,2 luni în braţul cu MabThera ca tratament de întreţinere comparativ cu 14,3 luni în braţul observaţional. Folosind analiza de regresie Cox, riscul de boală progresivă sau deces a fost redus cu 61% în braţul cu MabThera ca tratament de întreţinere comparativ cu braţul observaţional (IÎ 95%, 45%-72%). Estimările ratelor fără progresie Kaplan-Meier la 12 luni au fost de 78% în grupul cu MabThera faţă de 57% în grupul observaţional. O analiză a supravieţuirii globale a confirmat beneficiul semnificativ al tratamentului de întreţinere cu MabThera comparativ cu grupul observaţional (p=0,0039 testul log-rank). Tratamentul de întreţinere cu MabThera reduce riscul de deces cu 56% (IÎ 95%; 22%-75%).

Tabel 6 Etapa de întreţinere: profilul eficacităţii, rezultate pentru MabThera faţă de braţul observaţional (timp median de observaţie 28 luni)

Parametri de Eficacitate

Timp median estimat până la

Reducerea

 

eveniment conform Kaplan-Meier

Riscului

 

 

(luni)

 

 

 

Observaţie

MabThera

Log-Rank

 

 

(N = 167)

(N=167)

valoarea p

 

Supravieţuirea fără progresie (SFP)

14,3

42,2

< 0,0001

61%

 

 

 

 

 

Supravieţuirea globală

NR

NR

0,0039

56%

 

 

 

 

 

Timpul până la un nou tratament

20,1

38,8

< 0,0001

50%

pentru limfom

 

 

 

 

Supravieţuirea fără semne de boalăa

16,5

53,7

0,0003

67%

Subgrup de analiză

 

 

 

 

SFP

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

< 0,0001

71%

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46%

CR

14,3

52,8

0,0008

64%

PR

14,3

37,8

< 0,0001

54%

OS

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0,0348

55%

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56%

NR: neatins; a: aplicabil numai la pacienţii care au prezentat CR

Beneficiul tratamentului de întreţinere cu MabThera a fost confirmat în toate subgrupurile analizate, indiferent de schema terapeutică de inducţie (CHOP sau R-CHOP) sau de calitatea răspunsului la tratamentul de inducţie (CR sau PR) (tabel 6). Tratamentul de întreţinere cu MabThera a prelungit

semnificativ valoarea mediană a SFP la pacienţii care au răspuns la terapia de inducţie cu CHOP (valoarea mediană a SFP de 37,5 luni faţă de 11,6 luni, p < 0,0001), precum şi la cei care au răspuns la terapia de inducţie cu R-CHOP (valoarea mediană a SFP 51,9 luni faţă de 22,1 luni, p=0,0071). Tratamentul de întreţinere cu MabThera aduce un beneficiu semnificativ în termeni de supravieţuire globală, atât pentru pacienţii care au răspuns la CHOP, cât şi pentru cei care au răspuns la R-CHOP, deşi subgrupurile au fost mici şi este necesară o monitorizare mai lungă pentru confirmarea acestei observaţii.

Limfom non-Hodgkin difuz cu celulă mare B

Într-un studiu randomizat deschis, în total la 399 pacienţi vârstnici (cu vârste între 60 şi 80 ani) netrataţi anterior, cu limfom non-Hodgkin difuz cu celulă mare B, li s-a administrat chimioterapia standard CHOP (ciclofosfamidă 750 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2, vincristină 1,4 mg/m2 până la maximum 2 mg în ziua 1 şi prednisolon 40 mg/m2/zi în zilele 1-5) la fiecare 3 săptămâni timp de opt cicluri de tratament, sau MabThera 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). MabThera a fost administrată în prima zi a ciclului de tratament.

Analiza finală a eficacităţii a inclus toţi pacienţii randomizaţi (197 CHOP, 202 R-CHOP), cu un timp median de urmărire de aproximativ 31 luni. Cele două grupuri de tratament au fost bine echilibrate în ceea ce priveşte caracteristicile iniţiale şi statusul bolii. Analiza finală confirmă că tratamentul cu R- CHOP a fost asociat cu o îmbunătăţire relevantă clinic şi semnificativă statistic a duratei de supravieţuire fără evenimente (parametrii eficacităţii primare; în cazurile în care evenimentele au fost decesul, recăderea sau progresia limfomului sau instituirea unui nou tratament anti-limfom) (p=0,0001). Estimările Kaplan-Meier ale timpului median de supravieţuire fără evenimente au fost de 35 luni în braţul R-CHOP comparativ cu 13 luni în braţul CHOP, reprezentând o reducere a riscului de 41%. La 24 luni, estimările pentru supravieţuirea globală au fost de 68,2% în braţul R-CHOP comparativ cu 57,4% în braţul CHOP. O analiză subsecventă a supravieţuirii globale, efectuată într-o perioadă mediană de urmărire de 60 luni, a confirmat beneficiile tratamentului cu R-CHOP faţă de tratamentul cu CHOP (p=0,0071), reprezentând o reducere a riscului de 32%.

Analiza tuturor parametrilor secundari (ratele de răspuns, supravieţuirea fără progresia bolii, supravieţuirea fără semne de boală, durata răspunsului) demonstrează efectele tratamentului cu R-CHOP comparativ cu tratamentul cu CHOP. Rata răspunsului complet după 8 cicluri de tratament a fost de 76,2% în grupul R-CHOP şi de 62,4% în grupul CHOP (p=0,0028). Riscul de progresie a bolii a fost redus cu 46% iar riscul de recădere cu 51%.

În toate subgrupurile de pacienţi (sex, vârstă, IPI ajustat în funcţie de vârstă, stadiul Ann Arbor, ECOG, β2-microglobulina, LDH, albumina, simptomele B, masa tumorală mare, localizările extraganglionare, afectarea măduvei osoase), ratele de risc pentru supravieţuirea fără evenimente şi supravieţuirea globală (R-CHOP comparativ cu CHOP) au fost mai mici de 0,83 respectiv 0,95. R-CHOP a fost asociat cu îmbunătăţirea rezultatelor atât a pacienţilor cu risc mare cât şi a celor cu risc mic, în concordanţă cu IPI ajustat în funcţie de vârstă.

Rezultate ale testelor clinice de laborator

La 67 pacienţi testaţi pentru anticorpi umani anti-şoarece (HAMA), nu s-a observat niciun răspuns. Din 356 pacienţi testaţi pentru anticorpi umani antihimer (HACA), 1,1% (4 pacienţi) au fost pozitivi.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu rituximab la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu limfom folicular. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Farmacocinetica rituximab după administrarea unei doze unice de MabThera forma farmaceutică subcutanată 375 mg/m2, 625 mg/ m2 şi 800 mg/m2 a fost comparată cu MabThera forma farmaceutică intravenoasă 375 mg/m2 la pacienţii cu LF. După administrarea subcutanată, absorbţia de rituximab este lentă, atingând concentraţii maxime după aproximativ 3 zile de la administrare. Pe baza analizei popPK a fost estimată o biodisponibilitate absolută de 71%. Expunerea la rituximab a crescut proporţional cu doza în intervalul de doză subcutanată mai mare de 375 mg/m2 până la 800 mg/m2. Parametrii farmacocinetici, cum sunt clearance-ul, volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire, au fost comparabili pentru cele două forme farmaceutice.

Studiul clinic BP22333 (SparkThera)

Este un studiu clinic de faza Ib, în două etape, pentru a investiga farmacocinetica, siguranţa şi tolerabilitatea MabThera forma farmaceutică subcutanată la pacienţii cu limfom folicular (LF), ca parte a tratamentului de întreţinere.

În etapa 2, MabThera forma farmaceutică subcutanată a fost administrată ca injecţie subcutanată la doză fixă de 1400 mg în timpul tratamentului de întreţinere, după cel puţin un ciclu de MabThera forma farmaceutică intravenoasă, la pacienţii cu LF care au răspuns anterior la MabThera forma farmaceutică intravenoasă în tratamentul de inducţie.

Comparaţia datelor Cmax median estimată pentru MabThera forma farmaceutică subcutanată şi forma farmaceutică intravenoasă sunt rezumate în Tabelul 7.

Tabel 7 Studiul clinic BP22333 (SparkThera): Absorbţia – Parametrii farmacocinetici ai MabThera SC în comparaţie cu MabThera IV

 

MabThera

MabThera

 

forma farmaceutică

forma farmaceutică

 

subcutanată

intravenoasă

Cmax median estimat

(q2m) µg/ml

 

 

Cmax median estimat

(q3m) µg/ml

 

 

Tmax median în MabThera forma farmaceutică subcutanată a fost de aproximativ 3 zile faţă de Tmax care a apărut la sau aproape de terminarea perfuziei pentru forma farmaceutică intravenoasă.

Studiul clinic BO22334 (SABRINA)

MabThera forma farmaceutică subcutanată la o doză fixă de 1400 mg a fost administrată subcutanat timp de 6 cicluri în timpul tratamentului de inducţie la intervale de 3 săptămâni, după primul ciclu de MabThera forma farmaceutică intravenoasă, la pacienţii cu LF netrataţi anterior în asociere cu chimioterapie. Valoarea serică Cmax a rituximab la ciclul 7 a fost similară între cele două braţe de tratament cu valorile mediei geometrice (CV%) de 250,63 (19,01) μg/ml şi 236,82 (29,41) μg/ml pentru forma farmaceutică intravenoasă şi respectiv forma farmaceutică subcutanată, rezultând raportul mediei geometrice (Cmax, SC / Cmax, IV) de 0,941 (IÎ 90%: 0,872; 1,015).

Distribuţie/Eliminare

Media geometrică a Cmin şi media geometrică a ASCτ rezultate din studiile clinice BP22333 şi BO22334 sunt rezumate în tabelul 8.

Tabel 8 Distribuţie/Eliminarea – Parametrii farmacocinetici ai MabThera forma farmaceutică subcutanată în comparaţie cu MabThera forma farmaceutică intravenoasă

Studiul clinic BP22333 (SparkThera)

 

Media

Media

Media

Media

 

geometrică

geometrică

geometrică

geometrică

 

Cmin (q2m)

Cmin (q3m)

ASCτ

ASCτ

 

µg/ml

µg/ml

ciclu 2 (q2m)

ciclu 2 (q3m)

 

 

 

µg.zi/ml

µg.zi/ml

MabThera

32,2

12,1

forma farmaceutică

 

 

 

 

subcutanată

 

 

 

 

MabThera

25,9

10,9

forma farmaceutică

 

 

 

 

intravenoasă

 

 

 

 

Studiul clinic BO22334 (SABRINA)

 

 

 

 

 

 

 

Media geometrică a valorilor

Media geometrică a valorilor

 

Cmin la pre-doza ciclului 8

ASC la ciclu 7

 

 

µg/ml

 

µg.zi/ml

 

MabThera

134,6

 

 

forma farmaceutică

 

 

 

 

subcutanată

 

 

 

 

MabThera

83,1

 

 

forma farmaceutică

 

 

 

 

intravenoasă

 

 

 

 

La analiza farmacocineticii a unei populaţii de 403 pacienţi cu limfom folicular cărora li s-a administrat MabThera subcutanat şi/sau intravenos, perfuzii unice sau multiple de MabThera în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie, estimările populaţionale pentru clearance-ul nespecific (CL1), clearance-ul specific iniţial (CL2) la care au contribuit probabil celulele B sau încărcătura tumorală, şi compartimentul central al volumului de distribuţie (V1) au fost de 0,194 l/zi , 0,535 l/zi şi respectiv 4,37 l/zi. Timpul median de înjumătăţire prin eliminare estimat pentru MabThera forma farmaceutică subcutanată a fost de 29,7 zile (interval de la 9,9 – 91,2 zile). Setul de date de analiză a conţinut 6003 probe cuantificabile de la 403 pacienţi cărora li s-a administrat rituximab SC şi/sau IV în studiile clinice BP22333 (3736 probe de la 277 pacienţi) şi BO22334 (2267 probe de la 126 pacienţi). Douăzeci şi nouă (0,48 %) de observaţii post-doză (toate din studiul BP22333) au fost sub limita de cuantificare. Nu au existat valori ale covariabilelor lipsă cu excepţia numărului iniţial de celule-B. Încărcătura tumorală iniţială a fost disponibilă doar în studiul BO22334.

Grupe speciale de pacienţi

În studiul clinic BO2233 a fost observată o influenţă între greutatea corporală şi ratele de expunere raportate în ciclul 7 de tratament, între rituximab forma farmaceutică subcutanată 1400 mg q3w şi rituximab forma farmaceutică intravenoasă 375 mg/m2 q3w cu ratele Cmin de 2,29; 1,31 şi 1,41 la pacienţii cu suprafaţa corporală (BSA) scăzută, medie şi respectiv mare (BSA scăzută 1,70 m2; 1,70 m2 < BSA medie < 1,90 m2; BSA mare 1,90 m2). Ratele ASCτ corespunzătoare au fost 1,66; 1,17 şi 1,32.

Nu au existat dovezi de dependenţe relevante clinic de vârstă şi sex ale farmacocineticii rituximab.

Anticorpii anti-rituximab au fost detectaţi la doar 13 pacienţi şi nu au dus la o creştere relevantă clinic a clearance-ului la starea de echilibru.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Rituximab a demonstrat o specificitate accentuată pentru antigenul CD20 de pe celulele B. Studiile de toxicitate efectuate pe maimuţele cynomolgus nu au arătat alt efect decât depleţia farmacologică aşteptată a celulelor B în circulaţia periferică şi în ţesuturile limfatice.

Studiile de toxicitate, efectuate pe maimuţele cynomolgus, cu doze până la 100 mg/kg rituximab (tratament în zilele de gestaţie 20-50) au arătat că nu există toxicitate asupra fătului datorată rituximab. Totuşi, depleţia farmacologică a celulelor B dependentă de doză a fost observată în organele limfoide ale fătului, care a persistat în perioada post-natală şi a fost asociată cu o scădere a nivelului IgG la nou- născuţii afectaţi. Numărul celulelor B revine la normal la aceste animale, în decurs de 6 luni de la naştere şi nu compromite reacţia de imunizare.

Nu s-au efectuat teste standard pentru investigarea mutagenezei, deoarece asemenea teste nu sunt relevante pentru această moleculă. Nu s-au efectuat studii pe termen lung la animale pentru a stabili potenţialul carcinogen al rituximab.

Nu au fost efectuate studii specifice pentru a determina efectele rituximab sau rHuPH20 asupra fertilităţii. În studiile de toxicitate generală la maimuţele cynomolgus nu au fost observate efecte negative asupra organelor de reproducere la masculi sau la femele. În plus, pentru rHuPH20 nu au fost observate efecte asupra calităţii spermei.

În studiile de dezvoltare embriofetală la şoareci, rHuPH20 a cauzat scăderea greutăţii fetale şi pierderea implantărilor la expuneri sistemice suficient de mari faţă de expunerea terapeutică la om. Nu există nici o dovadă de dismorfogeneză (de exemplu, efecte teratogene) care rezultă din expunerea sistemică la rHuPH20.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20) L-histidină

Clorhidrat de L-histidină monohidrat, -trehaloză dihidrat

L-metionină

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Nu au fost observate incompatibilităţi între MabThera forma farmaceutică subcutanată şi materialul seringii polipropilenă sau policarbonat sau acele de transfer din oţel inoxidabil şi acele de injecţie şi dopurile din polietilenă con Luer.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis 30 luni

După prima deschidere

Odată transferată din flacon în seringă, soluţia de MabThera forma farmaceutică subcutanată este stabilă din punct de vedere fizic şi chimic timp de 48 de ore la 2 C – 8 C şi pentru următoarele 8 ore la 30°C în lumină difuză.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, pregătirea trebuie să aibă loc în condiţii aseptice controlate şi validate. Condiţiile de păstrare din timpul utilizării şi înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 C – 8 C). A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţii de păstrare ale medicamentului după deschidere, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă incoloră de tip I cu dop din cauciuc butilic cu sigiliu din aluminiu deasupra şi capac flip-off din plastic roz, care conţine rituximab 1400 mg/11,7 ml.

Fiecare cutie conţine un flacon.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

MabThera este disponibil în flacoane sterile, fără conservanţi, apirogene, de unică folosinţă. Pe flacon se găseşte un autocolant detaşabil, pe care sunt menţionate concentraţia, calea de administrare şi indicaţia terapeutică. Înainte de utilizare, acest autocolant trebuie îndepărtat de pe flacon şi lipit pe seringă. Următoarele puncte trebuie respectate cu stricteţe în ceea ce priveşte utilizarea şi eliminarea seringii şi a altor obiecte sanitare ascuţite:

Acele şi seringile nu trebuie refolosite niciodată

Puneţi toate acele şi seringile folosite într-un container pentru obiecte ascuţite (container de unică folosinţă rezistent la înţepături).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/98/067/003

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 2 iunie 1998

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 2 iunie 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

MabThera 1600 mg soluţie injectabilă pentru administrare subcutanată

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine rituximab 120 mg.

Fiecare flacon conţine rituximab 1600 mg/13,4 ml.

Rituximab este un anticorp monoclonal himeric uman/şoarece, produs prin inginerie genetică ce reprezintă o imunoglobulină glicozilată, cu regiuni constante de IgG1 uman şi cu secvenţe regionale variabile de lanţuri murine uşoare şi grele. Anticorpul este produs în cultură de suspensie de celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) şi purificat prin cromatografie de afinitate şi schimb de ioni, incluzând procedee specifice de inactivare virală şi îndepărtare.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă.

Lichid incolor până la gălbui, limpede până la opalescent.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

MabThera în asociere cu chimioterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior şi cu recăderi/refractară. Sunt disponibile numai date limitate privind eficacitatea şi siguranţa în cazul pacienţilor trataţi cu anticorpi monoclonali, inclusiv cu MabThera sau în cazul pacienţilor refractari la tratamentul anterior cu MabThera în asociere cu chimioterapie.

Vezi pct. 5.1 pentru informaţii suplimentare.

4.2 Doze şi mod de administrare

MabThera trebuie administrat sub supravegherea atentă a unui profesionist experimentat din domeniul sănătăţii şi într-un spaţiu unde sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare (vezi pct. 4.4).

Premedicaţia constând dintr-un antipiretic şi un antihistaminic, de exemplu paracetamol şi difenhidramină, trebuie întotdeauna administrată înaintea fiecărei administrări a MabThera.

Premedicaţia cu glucocorticoizi trebuie luată în considerare dacă MabThera nu este administrat în asociere cu chimioterapie care conţine glucocorticoizi.

Doze

Pentru pacienţii adulţi, doza recomandată de MabThera forma farmaceutică subcutanată este o doză fixă de 1600 mg indiferent de suprafaţa corporală a pacientului, administrată prin injecţie subcutanată.

Înainte de a începe administrarea subcutanată a injecţiilor de MabThera, tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze întotdeauna în prealabil, o doză completă de MabThera administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, utilizând MabThera forma farmaceutică intravenoasă (vezi pct. 4.4).

Dacă pacienţii nu au fost apţi să li se administreze o doză completă de perfuzie intravenoasă de MabThera înainte de a face trecerea, ei trebuie să continue următoarele cicluri de tratament cu MabThera forma farmaceutică intravenoasă până când este administrată cu succes o doză intravenoasă completă.

Prin urmare, trecerea la MabThera forma farmaceutică subcutanată se poate face numai în al doilea sau în următoarele cicluri de tratament.

Este important să se verifice etichetele medicamentelor pentru a fi sigur că se administrează pacientului forma farmaceutică (forma farmaceutică intravenoasă sau subcutanată) şi concentraţia corespunzătoare, aşa cum au fost prescrise.

MabThera forma farmaceutică subcutanată nu este destinată pentru administrare intravenoasă şi trebuie administrată numai prin injectare subcutanată. Medicamentul cu concentraţia de 1600 mg este destinată pentru administrare subcutanată numai pentru tratamentul LLC.

Profilaxia constând în hidratare adecvată şi administrare de uricostatice începând cu 48 de ore înainte de începerea terapiei este recomandată pentru pacienţii cu LLC, pentru reducerea riscului de apariţie a sindromului de liză tumorală. Pentru pacienţii cu LLC cu un număr de limfocite > 25 x 109/l, se recomandă administrarea a 100 mg prednison/prednisolon pe cale intravenoasă, cu puţin timp înainte de administrarea MabThera, pentru a reduce rata şi severitatea reacţiilor acute cauzate de administrarea perfuziei şi/sau de sindromul de eliberare de citokine.

Doza recomandată de MabThera în asociere cu chimioterapie pentru pacienţii netrataţi anterior şi cu recăderi/refractari este: MabThera forma farmaceutică cu administrare intravenoasă 375 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată în ziua 0 a primului ciclu de tratament, urmată de MabThera forma farmaceutică cu administrare subcutanată, administrat la o doză fixă de 1600 mg per ciclu, în ziua 1 a fiecărui ciclu (în total: 6 cicluri).

Chimioterapia trebuie administrată după administrarea MabThera.

Ajustarea dozei în timpul tratamentului

Nu sunt recomandate reduceri ale dozei de MabThera. Atunci când MabThera se administrează în asociere cu chimioterapie, trebuie aplicată schema standard de reducere a dozei pentru medicamentele chimioterapice (vezi pct. 4.8).

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea MabThera la copiii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară vreo ajustare a dozei la pacienţii vârstnici (vârsta > 65 ani).

Mod de administrare

Injecţii subcutanate

MabThera 1600 mg forma farmaceutică subcutanată trebuie administrată numai ca injecţie subcutanată, în decurs de aproximativ 7 minute. Acul de injectare hipodermică trebuie să fie ataşat la seringă doar înainte de administrare, pentru a evita o posibilă înfundare a acului.

MabThera forma farmaceutică subcutanată trebuie injectată subcutanat, în peretele abdominal şi niciodată în zone în care pielea este roşie, învineţită, sensibilă, întărită sau în zone în care există aluniţe sau cicatrici.

Nu sunt date disponibile referitoare la efectuarea injecţiei în alte părţi ale corpului, prin urmare, injectările trebuie limitate la peretele abdominal.

Pe parcursul tratamentului cu MabThera forma farmaceutică subcutanată, este preferabil ca alte medicamente cu administrare subcutanată să fie administrate în locuri diferite.

Dacă o injecţie este întreruptă, aceasta poate fi reluată în acelaşi loc sau poate fi utilizat un loc diferit, dacă este cazul.

Administrarea perfuziei intravenoase

Pentru informaţii referitoare la instrucţiunile de dozare şi modul de administrare trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru MabThera 100 mg şi 500 mg, concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la proteinele murine, hialuronidază sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infecţii severe, active (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu statusul imunitar afectat sever.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială şi seria de fabricaţie a medicamentului administrat trebuie să fie înregistrate (sau menţionate) în mod clar în fişa pacientului.

Informaţiile furnizate la pct. 4.4 se referă la utilizarea medicamentului MabThera forma farmaceutică subcutanată în indicaţiile aprobate Tratamentul limfomului non-Hodgkin (concentraţia de 1400 mg) şi Tratamentul LLC (concentraţia de 1600 mg). Pentru informaţii legate de alte indicaţii, vă rugăm să consultaţi RCP pentru MabThera forma farmaceutică intravenoasă.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă

Utilizarea MabThera poate fi asociată cu un risc crescut de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi la intervale regulate pentru orice simptome neurologice noi sau agravate sau semne care pot fi sugestive pentru LMP. Dacă este suspectată o LMP, doza ulterioară trebuie suspendată până când LMP este exclusă. Medicul clinician trebuie să evalueze pacientul pentru a determina dacă simptomele indică o disfuncţie neurologică şi, dacă da, dacă aceste simptome sunt posibil sugestive pentru LMP. Efectuarea unui consult de către un neurolog trebuie considerată ca fiind indicată clinic.

Dacă există orice îndoială, trebuie luate în considerare noi evaluări, inclusiv investigare RMN preferabil cu contrast, testarea lichidului cefalorahidian (LCR) pentru ADN-ul virusului JC şi evaluări neurologice repetate.

Medicul trebuie să fie atent în special la simptomele sugestive pentru LMP pe care pacientul ar putea să nu le observe (de exemplu simptome cognitive, neurologice sau psihice). Pacienţii trebuie, de asemenea, sfătuiţi să îşi informeze partenerul sau persoanele care îi îngrijesc despre tratamentul lor, întrucât aceştia pot observa simptome de care pacientul nu este conştient.

Dacă un pacient manifestă LMP, tratamentul cu MabThera trebuie întrerupt permanent.

După reechilibrarea imunitară la pacienţii imunocompromişi cu LMP, a fost observată o stabilizare sau o îmbunătăţire a stării pacienţilor. Rămâne necunoscut dacă descoperirea precoce a LMP şi suspendarea tratamentului cu MabThera poate duce la stabilizare similară sau la rezultat îmbunătăţit.

Reacţii legate de administrare/perfuzie

Tratamentul cu MabThera este asociat cu apariţia de reacţii legate de administrare/perfuzie care pot fi legate de eliberarea de citokine şi/sau alţi mediatori chimici. Este posibil ca sindromul de eliberare de citokine să nu poată fi deosebit din punct de vedere clinic de reacţiile de hipersensibilitate acută.

Acest grup de reacţii care include sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală şi reacţii anafilactice şi de hipersensibilitate, este descris mai jos. Acestea nu sunt legate în mod specific de calea de administrare a MabThera şi pot fi observate la ambele forme farmaceutice.

În perioada ulterioară punerii pe piaţă a formei farmaceutice cu administrare intravenoasă a MabThera, au fost raportate reacţii severe legate de perfuzie cu evoluţie letală, cu un interval de debut variind de la 30 minute la 2 ore de la începerea primei perfuzii de MabThera administrat intravenos. Ele au fost caracterizate de evenimente pulmonare şi în unele cazuri, au inclus liză tumorală rapidă şi caracteristici ale sindromului de liză tumorală, la care se adaugă febră, frisoane, rigiditate, hipotensiune arterială, urticarie, angioedem şi alte simptome (vezi pct. 4.8).

Sindromul sever de eliberare de citokine se caracterizează prin dispnee severă, adesea însoţită de bronhospasm şi hipoxie la care se adaugă febră, frisoane, rigiditate, urticarie şi angioedem. Acest sindrom poate fi asociat cu unele caracteristici ale sindromului de liză tumorală ca de exemplu hiperuricemie, hiperkaliemie, hipocalcemie, hiperfosfatemie, insuficienţă renală acută, creşterea lactat dehidrogenazei (LDH) şi poate fi asociat cu insuficienţă respiratorie acută şi deces. Insuficienţa respiratorie acută poate fi însoţită de evenimente precum infiltraţia interstiţială pulmonară sau edem, vizibile la radiografia toracică. Acest sindrom apare frecvent în interval de una sau două ore de la începerea primei perfuzii. Pacienţii cu antecedente de insuficienţă respiratorie sau cei cu infiltraţie tumorală pulmonară pot prezenta un risc crescut de rezultate slabe şi trebuie trataţi cu o atenţie deosebită. În cazul pacienţilor care dezvoltă un sindrom sever de eliberare de citokine, se va întrerupe imediat perfuzia (vezi pct. 4.2) şi se va administra un tratament simptomatic intensiv. Deoarece ameliorarea iniţială a simptomelor clinice poate fi urmată de o deteriorare, aceşti pacienţi trebuie atent monitorizaţi până când sindromul de liză tumorală şi infiltrarea pulmonară se vor stabiliza sau vor dispărea. Tratamentul ulterior al pacienţilor după remisiunea completă a semnelor şi simptomelor a avut rareori ca rezultat repetarea sindromului sever de eliberare de citokine.

Pacienţii cu o încărcătură tumorală mare sau cu un număr mare de celule maligne circulante (≥ 25 109/l), cum sunt pacienţii cu LLC, care prezintă în mod special un risc mai mare de

manifestare a unui sindrom sever de eliberare de citokine, trebuie să fie trataţi cu maximă prudenţă. Aceşti pacienţi trebuie să fie monitorizaţi foarte atent pe tot parcursul primei perfuzii. La aceşti pacienţi se va avea în vedere utilizarea unei viteze reduse a perfuziei la prima administrare sau o împărţire a dozei pe durata a două zile în timpul primului ciclu şi în timpul oricăror cicluri ulterioare, dacă numărul de limfocite este încă > 25 x 109/l.

Au fost raportate reacţii anafilactice şi alte reacţii de hipersensibilitate, ca urmare a administrării intravenoase de proteine la pacienţi. Spre deosebire de sindromul de eliberare de citokine, reacţiile reale de hipersensibilitate apar, de obicei, la câteva minute de la începerea perfuziei. Medicaţia pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrină (adrenalină), antihistaminice şi glucocorticoizi, trebuie să fie disponibilă imediat în cazul apariţiei unei reacţii alergice în timpul administrării MabThera. Manifestările clinice ale anafilaxiei pot fi similare celor ale sindromului de eliberare de citokine (descris mai sus). Reacţiile atribuite hipersensibilităţii au fost raportate mai puţin frecvent decât cele atribuite eliberării de citokine.

Reacţii suplimentare raportate în unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaţie atrială, edem pulmonar şi trombocitopenie acută reversibilă.

Deoarece poate să apară hipotensiune arterială în timpul administrării MabThera, se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu medicamente antihipertensive cu 12 ore înainte de începerea administrării MabThera.

La 77% dintre pacienţii trataţi cu MabThera forma farmaceutică intravenoasă au fost observate reacţii adverse legate de administrarea perfuziei de toate tipurile (inclusiv sindromul de eliberare de citokine însoţit de hipotensiune arterială şi bronhospasm la 10% dintre pacienţi), vezi pct. 4.8. Aceste simptome sunt, în general, reversibile odată cu întreruperea perfuziei de MabThera şi administrarea unui antipiretic, a unui antihistaminic şi ocazional a oxigenului, a unei soluţii saline sau a unor bronhodilatatoare administrate intravenos şi, dacă este necesar, a glucocorticoizilor. Pentru reacţiile severe, vezi informaţiile de mai sus referitoare la sindromul de eliberare de citokine.

În studiile clinice au fost observate reacţii legate de administrare la până la 50% dintre pacienţii trataţi cu MabThera forma farmaceutică subcutanată. Reacţiile care apar în interval de 24 de ore de la injectarea subcutanată constau, în primul rând, în prurit, eritem, erupţii cutanate tranzitorii şi reacţii la locul injectării, cum sunt durere, inflamaţie şi roşeaţă şi au fost în general uşoare sau moderate (grad 1 sau 2) şi de natură tranzitorie (vezi pct. 4.8).

Reacţiile cutanate locale au fost foarte frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat MabThera subcutanat în cadrul studiilor clinice. Simptomele includ durere, inflamaţie, induraţie, hemoragie, eritem, prurit şi erupţie cutanată tranzitorie (vezi pct. 4.8). Unele reacţii cutanate locale au apărut la mai mult de 24 de ore de la administrarea subcutanată a MabThera. Majoritatea reacţiilor cutanate locale observate după administrarea MabThera forma farmaceutică subcutanată au fost uşoare sau moderate şi au dispărut fără vreun tratament specific.

Înainte de a începe tratamentul cu injecţiile subcutanate de MabThera, tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze întotdeauna, în prealabil, o doză completă de MabThera administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, utilizând MabThera forma farmaceutică intravenoasă. Cel mai mare risc de apariţie a unei reacţii legate de administrare este observat, în general, în timpul ciclului unu. Începerea terapiei cu MabThera administrat sub formă de perfuzie intravenoasă permite o mai bună supraveghere a reacţiilor legate de administrare prin încetinirea sau oprirea perfuziei intravenoase.

Dacă pacienţii nu au fost apţi să li se administreze o doză completă de perfuzie intravenoasă de MabThera înainte de a face trecerea, ei trebuie să continue următoarele cicluri de tratament cu MabThera forma farmaceutică intravenoasă, până când este administrată cu succes o doză intravenoasă completă. Prin urmare, trecerea la MabThera forma farmaceutică subcutanată se poate face numai în al doilea sau în următoarele cicluri de tratament.

Ca şi în cazul formei farmaceutice intravenoase, MabThera forma farmaceutică subcutanată trebuie administrat într-un spaţiu unde sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare şi sub supravegherea atentă a unui profesionist experimentat din domeniul sănătăţii. Premedicaţia constând dintr-un analgezic / antipiretic şi un antihistaminic trebuie întotdeauna administrată înaintea fiecărei doze de MabThera forma farmaceutică subcutanată. Premedicaţia cu glucocorticoizi trebuie, de asemenea, luată în considerare.

Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi timp de cel puţin 15 minute după administrarea subcutanată a MabThera. La pacienţii cu un risc crescut de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate poate fi potrivită o perioadă mai lungă.

Pacienţii trebuie să fie instruiţi să-şi contacteze imediat medicul curant dacă simptomele care sunt sugestive pentru hipersensibilitate severă sau sindrom de eliberare de citokine apar în orice moment după administrarea medicamentului.

Tulburări cardiace

La pacienţii trataţi cu MabThera au fost semnalate episoade de angină pectorală, aritmii cardiace cum sunt flutterul atrial şi fibrilaţia atrială, insuficienţă cardiacă şi/sau infarct miocardic. De aceea, pacienţii cu antecedente de boli cardiace şi/sau chimioterapie cardiotoxică trebuie atent monitorizaţi.

Toxicitate hematologică

Deşi MabThera în monoterapie nu are potenţial mielosupresiv, se va acorda o atenţie deosebită atunci când se ia în considerare administrarea tratamentului unor pacienţi la care numărul neutrofilelor este < 1,5 x 109/l şi/sau numărul trombocitelor este < 75 x 109/l, întrucât experienţa clinică referitoare la această categorie de pacienţi este limitată. MabThera forma farmaceutică intravenoasă a fost utilizat la 21 pacienţi care au fost supuşi transplantului autolog de măduvă osoasă şi la alte grupuri de risc cu funcţie medulară presupus redusă, fără a induce mielotoxicitate.

În timpul terapiei cu MabThera trebuie să se efectueze regulat hemograma completă, inclusiv verificarea numărului neutrofilelor şi trombocitelor.

Infecţii

În timpul tratamentului cu MabThera se pot produce infecţii grave, inclusiv letale (vezi pct. 4.8). MabThera nu trebuie administrat la pacienţii cu o infecţie activă, severă (de exemplu tuberculoză, sepsis şi infecţii oportuniste, vezi pct. 4.3).

Medicii trebuie să fie precauţi la iniţierea tratamentului cu MabThera la pacienţii cu antecedente de infecţii cronice sau recurente sau cu afecţiuni asociate care pot predispune ulterior pacienţii la infecţii grave (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cărora li s-a administrat MabThera forma farmaceutică intravenoasă au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, inclusiv de hepatită fulminantă finalizată cu deces. Majoritatea pacienţilor au fost, de asemenea, expuşi la chimioterapie citotoxică. Informaţiile limitate de la un studiu desfăşurat la pacienţi cu LLC cu recăderi/refractară sugerează că tratamentul cu MabThera poate, de asemenea, agrava efectul infecţiilor primare cu hepatita B. Înainte de iniţierea tratamentului cu medicamentul MabThera, toţi pacienţii trebuie supuşi testelor de depistare a virusului hepatitei B (VHB). Acestea trebuie să includă cel puţin statusul AgHBs şi statusul Ac anti-HBc. Ele pot fi completate cu teste corespunzătoare altor markeri conform ghidurilor locale. Pacienţii cu forma activă a hepatitei B nu trebuie trataţi cu medicamentul MabThera. Pacienţii la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (AgHBs sau Ac anti-HBc) trebuie consultaţi de către specialişti în boli hepatice înainte de a începe tratamentul şi trebuie să fie monitorizaţi şi controlaţi conform standardelor medicale locale pentru a preveni reactivarea hepatitei B.

Au fost raportate cazuri foarte rare de LMP în timpul utilizării în perioada ulterioară punerii pe piaţă a MabThera forma farmaceutică intravenoasă în LLC (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienţilor li s-a administrat rituximab în asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de celule stem.

Imunizări

Siguranţa imunizării cu vaccinuri virale vii după tratamentul cu MabThera nu a fost studiată pentru pacienţii cu LNH şi LLC şi, de aceea, vaccinurile virale vii nu sunt recomandate. Pacienţilor trataţi cu MabThera li se pot administra vaccinuri inactivate. Totuşi, cu vaccinurile inactivate, ratele de răspuns pot fi scăzute. Într-un studiu nerandomizat, pacienţii cu LNH cu grad scăzut de recădere cărora li s-a administrat MabThera forma farmaceutică intravenoasă în monoterapie, atunci când au fost comparaţi cu grupurile de control cu voluntari sănătoşi netrataţi, au avut o rată de răspuns mai scăzută la vaccinarea rapel antitetanic (16% vs. 81%) şi la neoantigenul Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 69% la o derminare de > 2 ori mai mare a titrului de anticorpi). Pentru pacienţii cu LLC, se

presupun rezultate similare, având în vedere similarităţile dintre cele două afecţiuni, dar acest lucru nu a fost investigat în studiile clinice.

Media titrurilor de anticorpi împotriva unui grup de antigene (Streptococcus pneumoniae, virus gripal A, parotidită epidemică, rubeolă şi varicelă) s-a menţinut pentru o perioadă de cel puţin 6 luni după tratamentul cu MabThera.

Afecţiuni cutanate

Au fost raportate afecţiuni cutanate severe, cum sunt necroliza epidermică toxică (sindromul Lyell) şi sindromul Stevens-Johnson, unele cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). În cazul în care apare un astfel de eveniment, suspectat a fi asociat cu administrarea MabThera, tratamentul trebuie întrerupt permanent.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

În prezent, există date limitate referitoare la posibilele interacţiuni ale altor medicamente cu MabThera.

La pacienţii cu LLC, administrarea concomitentă cu MabThera nu pare a avea efect asupra farmacocineticii fludarabinei sau ciclofosfamidei. În plus, nu a existat niciun efect aparent al fludarabinei şi ciclofosfamidei asupra farmacocineticii MabThera.

Administrarea concomitentă cu metotrexat nu are efect asupra farmacocineticii MabThera la pacienţii cu poliartrită reumatoidă.

Pacienţii cu titruri de anticorpi umani anti-şoarece sau anticorpi umani antihimer (HAMA/HACA) pot dezvolta reacţii alergice sau de hipersensibilitate atunci când li se administrează alţi anticorpi monoclonali pentru diagnostic sau tratament.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Contracepţia la bărbaţi şi femei

Datorită timpului mare de retenţie a rituximab la pacienţii cu depleţie a celulelor B, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de 12 luni după tratamentul cu MabThera.

Sarcina

Este cunoscut faptul că imunoglobulinele IgG traversează bariera feto-placentară.

Numărul de celule-B la nou-născuţii umani după expunerea maternă la MabThera, nu a fost analizat în studiile clinice. Deşi nu există date adecvate şi bine controlate din studii la femeile gravide, au fost totuşi raportate depleţia tranzitorie a celulelor B şi limfocitopenie la unii sugari ai căror mame au fost expuse la MabThera în timpul sarcinii. Efecte similare au fost observate în studiile la animale (vezi pct.5.3). Din aceste motive, MabThera nu trebuie administrată femeilor gravide, decât dacă beneficiile posibile depăşesc riscul potenţial.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă rituximab se excretează în laptele uman. Totuşi, dat fiind faptul că IgG matern se excretează în laptele uman şi rituximab a fost detectat în laptele maimuţelor care alăptează, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Ma