Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Mepact (mifamurtide) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L03AX15

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiMepact
Cod ATCL03AX15
Substanţămifamurtide
ProducătorTakeda France SAS

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

MEPACT 4 mg pulbere pentru concentrat pentru dispersie perfuzabilă.

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un flacon conţine 4 mg mifamurtidă*.

După reconstituire, fiecare ml de suspensie din flacon conţine 0,08 mg mifamurtidă.

*analog integral de sinteză al unei componente a peretelui celular de Mycobacterium sp.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru dispersie perfuzabilă.

Pulbere albă până la aproape albă omogenă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

MEPACT este indicat la copii, adolescenţi şi adulţi tineri pentru tratarea osteosarcoamelor non- metastatice rezecabile de grad mare după rezecţia chirurgicală macroscopică totală. Se utilizează în asociere cu polichimioterapia postoperatorie. Siguranţa şi eficacitatea au fost evaluate în cadrul unor studii la pacienţi cu vârste cuprinse între 2 şi 30 de ani, nou diagnosticaţi (vezi pct. 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu mifamurtidă trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea osteosarcoamelor.

Doze

Doza recomandată de mifamurtidă pentru toţi pacienţii este de 2 mg/m2 de suprafaţă corporală. Trebuie administrat ca terapie adjuvantă după rezecţie: de două ori pe săptămână la interval de cel puţin 3 zile, timp de 12 săptămâni, urmat de o dată pe săptămână timp de încă 24 de săptămâni, cu un total de 48 de perfuzii în 36 de săptămâni.

Adulţi cu vârsta peste 30 de ani

Niciunul dintre pacienţii trataţi în cadrul studiilor privind osteosarcomul nu avea vârsta de 65 de ani sau mai mult, iar în studiul randomizat de fază III au fost incluşi doar pacienţi cu vârste până la 30 de ani. Prin urmare, nu există suficiente date pentru a recomanda utilizarea MEPACT la pacienţii cu vârste >30 de ani.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală

Insuficienţa renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei (CLcr) ≥ 30 ml/min) sau insuficienţa hepatică (clasa Child-Pugh A sau B) nu au efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii mifamurtidei; din această cauză, pentru aceşti pacienţi nu este necesară ajustarea dozelor. Cu toate acestea, dat fiind că variabilitatea farmacocineticii mifamurtidei este mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 5.2) iar datele de siguranţă privind pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sunt limitate, se recomandă precauţie la administrarea

mifamurtidei la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică severă se recomandă precauţie la administrarea mifamurtidei deoarece nu sunt disponibile date privind farmacocinetica mifamurtidei la aceşti pacienţi. În cazul în care se administrează mifamurtidă, se recomandă monitorizarea continuă a funcţiei renale şi hepatice, după finalizarea chimioterapiei şi până la finalizarea întregului tratament.

Copii cu vârsta sub 2 ani

Siguranţa şi eficacitatea mifamurtidei nu au fost stabilite la copiii cu vârste cuprinse între 0 şi 2 ani. Nu există date disponibile.

Mod de administrare

MEPACT trebuie reconstituit, filtrat cu ajutorul filtrului furnizat şi diluat suplimentar înainte de administrare. Suspensia perfuzabilă reconstituită, filtrată şi diluată este o suspensie lipozomală omogenă, albă până la aproape albă, opacă, fără particule vizibile, fără spumă şi fără particule lipidice.

După reconstituire, filtrare cu ajutorul filtrului furnizat şi diluare suplimentară, MEPACT se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă într-un interval de 1 oră.

Este interzisă administrarea de MEPACT prin injectare în bolus.

Pentru instrucţiuni suplimentare privind reconstituirea, filtrarea cu ajutorul filtrului furnizat şi diluarea suplimentară înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu ciclosporină sau alţi inhibitori de calcineurină (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene în doze mari (AINS, inhibitori de ciclooxigenază) (vezi pct. 4.5).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare

Tulburări respiratorii

La pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau altă boală pulmonară obstructivă cronică, trebuie avută în vedere administrarea profilactică de bronhodilatatoare. Doi pacienţi cu astm bronşic preexistent au dezvoltat insuficienţă respiratorie uşoară până la moderată asociată tratamentului (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii respiratorii severe, administrarea mifamurtidei trebuie întreruptă şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat.

Neutropenie

Administrarea mifamurtidei a fost asociată frecvent cu neutropenie tranzitorie, de obicei la asocierea cu chimioterapia. Episoadele de neutropenie febrilă trebuie monitorizate şi abordate terapeutic corespunzător. Mifamurtida poate fi administrată în perioadele caracterizate de neutropenie, dar febra care apare ulterior şi care este atribuită tratamentului trebuie monitorizată atent. Febra sau frisoanele care persistă mai mult de 8 ore de la administrarea mifamurtidei trebuie evaluate în vederea identificării unui posibil sepsis.

Răspunsul inflamator

Asocierea mifamurtidei cu semnele unui răspuns inflamator accentuat, inclusiv pericardită şi pleurită, nu a fost frecventă. Trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de boli autoimune, de boli inflamatorii sau de alte colagenoze. În timpul administrării mifamurtidei, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia unor semne sau simptome neobişnuite, cum ar fi cele de artrită sau sinovită, care indică reacţii inflamatorii necontrolate.

Boli cardiovasculare

Pacienţii cu antecedente de tromboze venoase, vasculite sau boli cardiovasculare instabile trebuie monitorizaţi atent în timpul administrării mifamurtidei. Dacă simptomele persistă sau se agravează, administrarea trebuie amânată sau întreruptă. La doze foarte mari au fost observate hemoragii în cazul animalelor. Acestea nu sunt de aşteptat la dozele recomandate; totuşi se recomandă monitorizarea parametrilor de coagulare după prima doză şi la fiecare câteva doze.

Reacţii alergice

Reacţii alergice ocazionale au fost asociate cu administrarea mifamurtidei, inclusiv erupţii cutanate tranzitorii, dificultăţi de respiraţie şi hipertensiune arterială de grad 4 (vezi pct. 4.8). Diferenţierea reacţiilor alergice de răspunsurile inflamatorii exagerate poate fi dificilă, însă pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne de reacţii alergice.

Toxicitate gastrointestinală

Greaţa, vărsăturile şi pierderea apetitului alimentar fac parte dintre reacţiile adverse frecvente la administrarea mifamurtidei (vezi pct. 4.8). Toxicitatea gastrointestinală se poate exacerba la administrarea mifamurtidei în asociere cu polichimioterapie în doze mari şi a fost asociată cu utilizarea crescută a nutriţiei parenterale.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Au fost efectuate puţine studii privind interacţiunea mifamurtidei cu chimioterapia. Deşi aceste studii nu sunt concludente, nu există nicio dovadă a unei eventuale interferenţe a mifamurtidei cu efectele antitumorale ale chimioterapiei şi viceversa.

Se recomandă administrarea la momente diferite de mifamurtidă şi doxorubicină sau alte medicamente lipofile dacă sunt administrate în cadrul aceluiaşi regim chimioterapic.

Administrarea concomitentă de mifamurtidă şi ciclosporină sau alţi inhibitori de calcineurină este contraindicată din cauza efectului ipotetic asupra funcţiei macrofagelor splenice şi mononuclearelor fagocitice (vezi pct. 4.3).

De asemenea, s-a demonstrat în studii in vitro că dozele mari de AINS (inhibitori de ciclooxigenază) pot bloca efectul de activare a macrofagelor datorat mifamurtidei lipozomale. Prin urmare, administrarea de AINS în doze mari este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Deoarece mecanismul de acţiune al mifamurtidei presupune stimularea sistemului imunitar, se recomandă evitarea administrării cronice sau de rutină de corticosteroizi în timpul tratamentului cu mifamurtidă.

Studiile de interacţiuni in vitro au demonstrat că mifamurtida lipozomală sau non-lipozomală nu inhibă activitatea metabolică a citocromului P450 în suspensii de microzomi hepatici umani. Mifamurtida lipozomală sau non-lipozomală nu induce activitatea metabolică de transcriere a citocromului P450 în culturi primare de hepatocite umane proaspăt izolate. Prin urmare, nu se aşteaptă ca mifamurtida să interacţioneze cu metabolizarea substanţelor care sunt substraturi metabolice pentru citocromul P450 hepatic.

Într-un studiu de amploare controlat randomizat, mifamurtida, utilizată în dozele recomandate şi conform schemei terapeutice recomandate împreună cu alte medicamente cu toxicitate cunoscută renală (cisplatină, ifosfamidă) sau hepatică (metotrexat în doze mari, ifosfamidă), nu a exacerbat toxicitatea acestora, nefiind necesară ajustarea dozei de mifamurtidă.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date privind utilizarea mifamurtidei la femeile gravide. Studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Mifamurtida nu este recomandată pentru utilizare în timpul sarcinii sau la femei aflate la vârsta fertilă care nu folosesc mijloace contraceptive eficace.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă mifamurtida este excretată în laptele uman. Excreţia de mifamurtidă în lapte nu a fost studiată la animale. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul trebuie să fie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu mifamurtidă pentru mamă.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii cu mifamurtidă privind fertilitatea (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Reacţiile adverse ale tratamentului cu mifamurtidă, foarte frecvente sau frecvente (cum sunt ameţeală, vertij, fatigabilitate şi vedere înceţoşată), ar putea influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Mifamurtida a fost utilizată în monoterapie la 248 de pacienţi cu cele mai avansate malignităţi în timpul studiilor de fază timpurie I şi II cu un singur braţ de tratament. Cele mai frecvente reacţii adverse, care au apărut la mai mult de 50% dintre pacienţi, au fost frisoanele, febra, fatigabilitate, greaţa, tahicardia şi cefaleea. Majoritatea reacţiilor adverse raportate cel mai frecvent conform următorului tabel rezumativ se consideră că sunt asociate cu mecanismul de acţiune al mifamurtidei (vezi Tabelul 1). Majoritatea acestor evenimente au fost raportate ca fiind uşoare sau moderate. Acest profil este consecvent, fie că se iau în calcul toate studiile timpurii (n=248), fie doar acele studii privind osteosarcoamele (n=51). Aceste reacţii adverse au apărut probabil şi în studiul de amploare randomizat, dar acestea nu au fost înregistrate, deoarece în acel studiu au fost colectate numai reacţiile adverse grave şi care puneau viaţa în pericol.

Reacţiile adverse prezentate sub formă tabelară

Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1. Reacţii adverse asociate cu MEPACT la ≥ 1/100 pacienţi

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe

Reacţii adverse (termen preferat)

 

 

Infecţii şi infestări

 

 

 

Frecvente

Sepsis, celulită, nazofaringită, infecţie la locul

 

cateterului, infecţii ale tractului respirator

 

superior, infecţii ale tractului urinar, faringite,

 

infecţii cu Herpes simplex

 

 

 

 

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Frecvente

Durere neoplazică

 

 

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

Foarte frecvente

Anemia

 

 

Frecvente

Leucopenie, trombocitopenie, granulocitopenie,

 

neutropenie febrilă

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

Foarte frecvente

Anorexie

 

 

Frecvente

Deshidratare, hipokaliemie, scăderea apetitului

 

alimentar

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

 

Frecvente

Stări confuzionale, depresie, insomnie, anxietate

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

Foarte frecvente

Cefalee, ameţeli

 

 

Frecvente

Parestezii, hipoestezii, tremor, somnolenţă,

 

letargie

 

 

 

 

Tulburări oculare

 

 

 

Frecvente

Vedere înceţoşată

 

 

 

 

Tulburări acustice şi vestibulare

 

 

 

Frecvente

Vertij, tinitus, pierderea auzului

 

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

Foarte frecvente

Tahicardie

 

 

Frecvente

Cianoză, palpitaţii

 

 

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

Foarte frecvente

Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială

 

 

Frecvente

Flebită, eritem facial, paloare

 

 

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

 

Foarte frecvente

Dispnee, tahipnee, tuse

 

 

Frecvente

Efuziuni pleurale, dispnee exacerbată, tuse

 

 

 

productivă, hemoptizie, stridor, epistaxis, dispnee

 

de efort, congestia sinusurilor, congestie nazală,

 

dureri faringo-laringiene

 

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

Foarte frecvente

Vărsături, diaree, constipaţie, dureri abdominale,

 

greaţă

 

 

Frecvente

Dureri în etajul abdominal superior, dispepsie,

 

distensie abdominală, dureri în etajul abdominal

 

inferior

 

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

 

 

Frecvente

Durere hepatică

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

Foarte frecvente

Hiperhidroză

 

 

Frecvente

Erupţii cutanate tranzitorii, prurit, eritem,

 

alopecie, xerodermie

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

Foarte frecvente

Mialgii, artralgii, dorsalgii, dureri ale

 

extremităţilor

 

 

Frecvente

Spasme musculare, dureri cervicale, dureri de

 

bazin, dureri osoase, dureri de umăr, dureri de

 

perete toracic, rigiditate musculo-scheletică

 

 

 

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

 

Frecvente

Hematurie, disurie, polakiurie

 

 

 

 

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

 

Frecvente

Dismenoree

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

Foarte frecvente

Febră, frisoane, fatigabilitate, hipotermie, durere,

 

stare generală de rău, astenie, dureri toracice

 

 

Frecvente

Edeme periferice, edeme, inflamaţia mucoaselor,

 

eritem la locul administrării perfuziei, reacţii la

 

locul administrării perfuziei, durere la locul

 

cateterului, disconfort toracic, stări pseudogripale

 

 

 

 

Investigaţii diagnostice

 

 

 

Frecvente

Scădere ponderală

 

 

 

 

Proceduri medicale şi chirurgicale

 

 

 

Frecvente

Dureri consecutive intervenției chirurgicale

 

 

Descrierea anumitor reacții adverse

 

Tulburări hematologice şi limfatice

Anemia a fost raportată foarte frecvent când mifamurtida a fost utilizată împreună cu chimioterapice. Într-un studiu clinic randomizat controlat, incidenţa malignităţilor mieloide (leucemie acută mieloidă / sindrom mielodisplazic) a fost aceeaşi la pacienţii la care s-a administrat MEPACT plus chimioterapie şi la pacienţii trataţi numai cu chimioterapie (2,1%).

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Anorexia (21%) a fost foarte frecvent raportată în studiile clinice de fază I şi II cu mifamurtidă.

Tulburări ale sistemului nervos

În conformitate cu alte simptome generalizate, tulburări ale sistemului nervos foarte frecvente au fost cefaleea (50%) şi ameţeala (17%). Un pacient într-un studiu de fază III a prezentat 2 episoade de crize de gradul 4 în timpul tratamentului de studiu cu chimioterapie şi mifamurtidă. Al doilea episod a implicat mai multe crize de grand mal în cursul zilelor. Tratamentul cu mifamurtidă a fost continuat până la finalizarea studiului fără reapariţia crizelor.

Tulburări acustice şi vestibulare

Deşi pierderea auzului se poate atribui chimioterapiei ototoxice, cum ar fi cisplatina, nu este clar dacă MEPACT în asociere cu polichimioterapie poate sau nu agrava pierderea auzului.

Un procent mai mare de pierdere a auzului subiectivă şi obiectivă s-a observat, în general, la pacienţii trataţi cu MEPACT şi chimioterapie (12 %, respectiv 4%) în studiul de fază III (vezi pct. 5.1 pentru descrierea studiului clinic), comparativ cu pacienţii trataţi numai cu chimioterapie (7% şi 1%). Tuturor pacienţilor li s-a administrat o doză totală de cisplatină de 480 mg/m2 în cadrul regimului lor chimioterapic de inducţie (neoadjuvant) şi/sau de întreţinere (adjuvant).

Tulburări cardiace şi vasculare

Tahicardia uşoară-moderată (50%), hipertensiunea arterială (26%) şi hipotensiunea arterială (29%) au fost foarte frecvent raportate în studiile clinice necontrolate privind mifamurtida. Un singur incident grav de tromboză subacută a fost raportat în studiile timpurii, dar nu s-au asociat evenimente cardiace grave cu mifamurtidă în cadrul studiului de amploare controlat randomizat (vezi pct. 4.4).

Tulburări respiratorii

Tulburările respiratorii, inclusiv dispneea (21%), tusea (18%) şi tahipneea (13%) au fost raportate foarte frecvent, iar doi dintre pacienţii cu astm bronşic preexistent au dezvoltat insuficienţă respiratorie uşoară până la moderată asociată cu MEPACT în cadrul unui studiu de fază II.

Tulburări gastro-intestinale

Tulburările gastrointestinale au fost frecvent asociate cu administrarea mifamurtidei, incluzând greaţă (57%) şi vărsături (44%) la aproape jumătate din pacienţi, constipaţie (17%), diaree (13%) şi dureri abdominale (vezi pct. 4.4).

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Hiperhidroza (11%) a fost foarte frecventă la pacienţii trataţi cu mifamurtidă în studiile necontrolate.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Durerea de grad mic a fost foarte frecventă la pacienţii trataţi cu mifamurtidă, incluzând mialgii

(31%), dorsoalgii (15%), dureri ale extremităţilor (12%) şi artralgii (10%).

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Majoritatea pacienţilor au prezentat frisoane (89%), febră (85%) şi fatigabilitate (53%). Acestea au fost de obicei uşoare până la moderate, au avut un caracter tranzitoriu şi au răspuns, în general, la tratamentul paliativ (de exemplu paracetamol pentru febră). Alte simptome generalizate care au fost de obicei uşoare până la moderate şi foarte frecvente au inclus hipotermie (23%), stare generală de rău (13%), durere (15%), astenie (13%) şi dureri toracice (11%). Edemele, disconfortul toracic, reacţiile la locul perfuzării sau al cateterului şi stările pseudogripale au fost mai puţin frecvent raportate la aceşti pacienţi, majoritatea fiind raportate la cei cu boli maligne în stadii avansate.

Investigaţii diagnostice

Un pacient cu osteosarcom, într-un studiu de fază II, care a avut valori cescute ale creatinemiei la înnrolarea în studiu, a prezentat o creştere a uremiei şi creatinemiei care a fost asociată cu utilizarea mifamurtidei.

Tulburări ale sistemului imunitar

Într-un studiu de fază I, a existat o singura raportare de reacţie alergică severă care a apărut după prima doză administrată de mifamurtidă 6 mg/m2. Pacientul a prezentat tremurături, frisoane, febră, greaţă, vărsături, tuse necontrolată, dificultăţi de respiraţie, buze cianotice, ameţeală, slăbiciune, hipotensiune arterială, tachicardie, hipertensiune arterială şi hipotermie, care au determinat întreruperea studiului. De asemenea, într-un studiu de fază III, a fost raportat un caz de reacţie alergică de gradul 4 (hipertensiune arterială) care a necesitat spitalizare (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj în cadrul indicaţiilor aprobate. Doza maximă tolerată în studiile de fază I a fost de 4-6 mg/m2 cu o mare variabilitate a reacţiilor adverse. Semnele şi simptomele care au fost asociate cu dozele mai mari şi/sau care au limitat dozele nu au pus viaţa în pericol şi au inclus febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, vărsături, cefalee şi hipotensiune sau hipertensiune arterială.

Un voluntar adult sănătos a primit în mod accidental o doză de 6,96 mg mifaturtidă şi a prezentat un episod de hipotensiune ortostatică reversibilă legat de tratament.

În eventualitatea supradozajului, se recomandă iniţierea tratamentului adecvat de susţinere a funcţiilor vitale. Măsurile de susţinere a funcţiilor vitale trebuie să se bazeze pe ghidurile instituţionale şi pe simptomele clinice observate. De exemplul, paracetamol pentru febră, frisoane şi cefalee şi antiemetice (altele decât steroizi) pentru greaţă şi vărsături.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunostimulante, Alte imunostimulante, codul ATC: L03AX15

Mecanism de acţiune

Mifamurtida (muramil tripeptidă fosfatidil etanolamină, MTP-FE) este un derivat integral de sinteză al muramil dipeptidei (MDP), cea mai mică componentă imunostimulatoare care apare în mod natural în structura peretelui celular al Mycobacterium sp. Are efecte imunostimulatoare similare cu MDP naturală, având însă avantajul suplimentar al unui timp de înjumătăţire plasmatică mai lung. MEPACT este o formulă lipozomală special concepută pentru ţintirea in vivo a macrofagelor, la administrarea în perfuzie intravenoasă.

MTP-FE este un ligand specific al NOD2, un receptor care se găseşte predominant pe monocite, celule dendritice şi macrofage. MTP-FE este un activator puternic al monocitelor şi macrofagelor. Activarea macrofagelor umane de către mifamurtidă este asociată cu producerea de citokine, incluzând factorul de necroză tumorală (TNF-α), interleukina-1 (IL-1β), IL-6, IL-8 şi IL-12, precum şi moleculele de adeziune, inclusiv antigenul asociat funcţiei limfocitare-1 (LFA-1) şi molecula de adeziune intercelulară-1 (ICAM-1). Monocitele umane tratate in vitro au omorât celulele tumorale alogene şi autologe (inclusiv melanomul, carcinomul ovarian, de colon şi renal), dar nu au avut efecte toxice asupra celulelor normale.

Administrarea in vivo de mifamurtidă a avut ca rezultat inhibarea creşterii tumorale în modelele de metastaze pulmonare la şoarece şi şobolan, cancerului de piele şi hepatic şi fibrosarcomului. O îmbunătăţire semnificativă a supravieţuirii fără boală a fost, de asemenea, demonstrată în cazul tratării cu mifamurtidă, ca terapie adjuvantă, a osteosarcoamelor şi hemangiosarcoamelor la câine. Nu se cunoaşte încă mecanismul exact prin care activarea monocitelor şi macrofagelor cu ajutorul mifamurtidei induce o activitate antitumorală la animale şi om.

Siguranţa şi eficacitatea clinică

Siguranţa mifamurtidei lipozomale a fost evaluată la peste 700 de pacienţi cu diferite tipuri şi stadii de cancere şi la 21 de subiecţi adulţi sănătoşi (vezi pct. 4.8).

Mifamurtida a crescut semnificativ supravieţuirea globală a pacienţilor cu osteosarcom nou diagnosticat rezecabil de grad mare la administrarea în asociere cu chimioterapie combinată, comparativ cu chimioterapia singură. Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 678 de pacienţi (intervalul de vârstă cuprins între 1,4 şi 30,6 ani) cu osteosarcom nou diagnosticat rezecabil de grad mare, adăugarea medicamentului adjuvant mifamurtidă la chimioterapia cu doxorubicină, cisplatină sau metotrexat, cu sau fără ifosfamidă, a avut ca rezultat o reducere

relativă a riscului de deces de 28% [p = 0,0313, rata riscului (RR) = 0,72 (interval de încredere 95%: 0,53; 0,97)].

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica mifamurtidei a fost determinată la subiecţi adulţi sănătoşi în urma administrării prin perfuzare intravenoasă a unei doze de 4 mg şi la pacienţi copii şi adulţi cu osteosarcom, trataţi prin perfuzare intravenoasă cu doze de 2 mg/m2.

La 21 de subiecţi adulţi sănătoşi, mifamurtida s-a eliminat rapid din ser (minute),cu un timp de

înjumătăţire de 2,05 ± 0,40 ore, rezultând o concentraţie serică foarte mică de mifamurtidă totală (lipozomală şi liberă). Valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a fost de 17,0 ± 486 h x nM, iar concentraţia plasmatică maximă (Cmax) a fost de

15,7 ± 3,72 nM.

La 28 de pacienţi cu osteosarcom cu vârsta între 6 şi 39 de ani, concentraţiile serice de mifamurtidă totală (lipozomală şi liberă) au scăzut rapid, cu un timp de înjumătăţire de 2,04 ± 0,456 ore. Clearance-ul şi timpul de înjumătăţire, normalizate după suprafaţa corporală, au fost similare pentru toate vârstele şi conforme cu cele determinate la subiecţii adulţi sănătoşi, susţinând doza recomandată de 2 mg/m2.

Într-un studiu separat care a inclus 14 pacienţi, valorile medii ale curbelor concentraţiei plasmatice în funcţie de timp pentru mifamurtida totală şi liberă, care au fost evaluate după prima perfuzie de mifamurtidă şi după ultima perfuzie după 11 sau 12 săptămâni, aproape că se suprapuneau, iar valorile medii ale ASC pentru mifamurtida liberă după prima şi ultima perfuzie au fost similare. Aceste date sugerează că nici mifamurtida liberă, nici cea totală nu s-au acumulat în perioada de tratament.

La 6 ore după injectarea de lipozomi marcaţi radioactiv conţinând 6 mg mifamurtidă, radioactivitatea a fost evidenţiată în ficat, splină, nazofaringe, tiroidă şi, în mai mică măsură, în plămâni. Lipozomii au fost fagocitaţi de celulele sistemului reticuloendotelial. La 2 din 4 pacienţi cu metastaze pulmonare, radioactivitatea a fost asociată cu metastaze pulmonare.

Metabolizarea MTP-PE lipozomal nu a fost studiată la om.

După injectarea de lipozomi marcaţi radioactiv conținând mifamurtidă, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a materialului radioactiv a fost bifazic, cu o fază α de aproximativ 15 minute şi un timp de înjumătăţire plasmatică terminală de aproximativ 18 ore.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Farmacocinetica unei doze unice de mifamurtidă 4 mg administrată prin perfuzare intravenoasă cu durata de 1 oră a fost evaluată la voluntari adulţi cu insuficienţă renală uşoară (n=9) sau moderată (n=8) şi la adulţi sănătoşi cu vârstă, sex şi greutate corespunzătoare cu ale celorlalţi subiecţi şi cu funcţii renale normale (n=16). Insuficienţa renală uşoară (50 ml/min ≤ CLcr ≤ 80 ml/min) sau moderată (30 ml/min ≤ CLcr ≤ 50 ml/min) nu a avut niciun efect asupra clearance-ului MTP-FE totale, comparat cu cel observat la adulţii sănătoşi cu funcţii renale normale (CLcr > 80 ml/min). Suplimentar, expunerile sistemice (ASC) la MTP-FE liberă (non-lipozomală) la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată au fost similare cu cele observate la adulţii sănătoşi cu funcţii renale normale.

Insuficienţă hepatică

Farmacocinetica unei doze unice de mifamurtidă 4 mg administrată prin perfuzare intravenoasă cu durata de 1 orăa fost evaluată la voluntari adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A; n=9) sau moderată (clasa Child-Pugh B; n=8) şi la adulţi sănătoşi cu vârstă, sex şi greutate corespunzătoare cu ale celorlalţi subiecţi şi cu funcţii hepatice normale (n=19). Insuficienţa hepatică uşoară nu a avut niciun efect asupra expunerii sistemice (ASC) la MTP-FE totală. Insuficienţa hepatică moderată a dus la o creştere uşoară a ASC MTP-FE totale, cu un raport al mediilor geometrice ale celor mai mici pătrate (exprimat în procente) pentru grupul cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu cel corespunzător cu funcţii hepatice normale de 119% (IÎ 90%: 94,1% - 151%). Variabilitatea farmacocinetică a fost mai crescută la grupul cu insuficienţă hepatică moderată (coeficientul de variaţie a expunerii sistemice [ASC] a fost de 50% faţă de 30% la celelalte grupuri de funcţii hepatice).

Timpii de înjumătăţire ai concentraţiilor plasmatice de MTP-FE totală şi liberă în prezenţa insuficienţei hepatice uşoare au fost de 2,02 ore şi, respectiv 1,99 ore şi au fost comparabili cu aceia de la subiecţii cu funcţii hepatice normale (2,15 ore şi, respectiv, 2,26 ore). Timpii de înjumătăţire ai concentraţiilor plasmatice de MTP-FE totală şi liberă în prezenţa insuficienţei hepatice moderate au fost de 3,21 ore şi, respectiv 3,15 ore. Suplimentar, media geometrică a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice pentru MTP-FE liberă (non-lipozomală) în cazul insuficienţei hepatice uşoare şi moderate a fost cu 47% mai mare decât valorile corespondente ale grupurilor corespunzătoare cu funcţii hepatice normale. S-a considerat că aceste modificări nu au o semnificaţie clinică deoarece doza maximă tolerată de mifamurtidă (4- 6 mg/m2) este de 2- 3 ori mai mare decât doza recomandată (2 mg/m2).

5.3Date preclinice de siguranţă

La speciile sensibile (iepure şi câine), doza maximă zilnică de mifamurtidă lipozomală care nu a provocat reacţii adverse a fost de 0,1 mg/kg, corespunzător la 1,2, respectiv 2 mg/m2. Doza de mifamurtidă la care nu au apărut reacţii adverse la animale corespunde în mare dozei recomandate pentru om, de 2 mg/m2.

Datele dintr-un studiu cu durata de 6 luni efectuat la câine, la care s-a administrat zilnic intravenos o doză de până la 0,5 mg/kg (10 mg/m2) de mifamurtidă oferă o expunere cumulativă de 8 până la 19 ori peste marginea de siguranţă pentru toxicitate manifestă la doza clinică intenţionată la om. Efectele toxice majore asociate cu aceste doze zilnice mari şi cumulative de mifamurtidă au constat în principal din exagerarea efectelor farmacologice: pirexie, semne de răspuns inflamator pronunţat manifestat ca sinovită, bronhopneumonie, pericardită şi necroză inflamatorie a ficatului şi măduvei osoase. Au mai fost observate următoarele evenimente adverse: hemoragii şi prelungirea timpilor de coagulare, infarcte, modificări morfologice ale peretelui arterelor mici, edeme şi congestie a sistemului nervos central, efecte cardiace minore şi uşoară hiponatremie. Mifamurtida nu a fost mutagenă şi nu a provocat efecte teratogene la şobolan şi iepure. Efectele embriotoxice au fost observate numai la valori toxice pentru mamă.

Nu au existat rezultate ale studiilor de toxicitate generală care să sugereze efecte nocive asupra organelor de reproducere masculine sau feminine. Nu au fost efectuate studii specifice asupra funcţiei de reproducere, toxicităţii perinatale şi potenţialului carcinogen.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

1-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolină (POPC)

Sarea monosodică a 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serinei (OOPS)

6.2Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

6.3Perioada de valabilitate

Flacoane cu pulbere nedeschise: 30 luni

Suspensie reconstituită:

Stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru 6 ore la temperaturi de până la 25ºC.

Din punct de vedere microbiologic, se recomandă utilizarea imediată. Dacă nu se utilizează imediat, responsabilitatea pentru perioada şi condiţiile de păstrare ale soluţiei reconstituite, filtrate şi diluate aflate în folosinţă înainte de utilizarea medicamentului reconstituit îi revine utilizatorului şi nu trebuie să depăşească intervalul de 6 ore şi temperatura de 25ºC. A nu se refrigera sau congela soluţia.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.

Păstraţi flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor reconstituite, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă de tip I cu capacitatea de 50 ml cu capac opritor gri din cauciuc butilic, capsă din aluminiu şi capac protector din plastic, care conţine 4 mg mifamurtidă.

Fiecare cutie conţine un flacon şi un filtru pentru MEPACT steril, de unică folosinţă, apirogen, furnizat într-un blister din PVC.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

MEPACT trebuie reconstituit, filtrat cu ajutorul filtrului furnizat şi diluat suplimentar folosindu- se tehnici aseptice.

Fiecare flacon trebuie reconstituit cu 50 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

După reconstituire, fiecare ml de suspensie din flacon conţine 0,08 mg mifamurtidă. Volumul de suspensie reconstituită care corespunde dozei calculate se extrage cu ajutorul filtrului furnizat şi este diluată suplimentar cu încă 50 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), în conformitate cu instrucţiunile prezentate în detaliu mai jos.

Instrucţiuni pentru prepararea MEPACT pentru perfuzie intravenoasă

Materiale furnizate în fiecare ambalaj -

MEPACT pulbere pentru concentrat pentru dispersie perfuzabilă (flacon)

Filtru pentru MEPACT

Materiale necesare, dar nefurnizate -

Soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), pungă de 100 ml

O seringă sterilă de unică folosinţă de 60 sau 100 ml cu conector luer lock

Două ace de injectare sterile cu calibrul mediu de 18

Se recomandă ca reconstituirea suspensiei lipozomale să se efectueze într-o hotă cu flux laminar folosind mănuşi sterile şi tehnici aseptice.

Pulberea liofilizată trebuie lăsată să ajungă la o temperatură între aproximativ 20°C – 25°C înainte de reconstituire, filtrare cu ajutorul filtrului furnizat şi diluare. Aceasta durează de obicei aproximativ 30 minute.

1.Capacul flaconului trebuie îndepărtat, iar opritorul din cauciuc trebuie curăţat folosind un tampon cu alcool.

2.Filtrul trebuie scos din blister, iar capacul trebuie îndepărtat de pe vârful filtrului. Apoi vârful trebuie introdus ferm în septul flaconului, până la fixare. Capacul filtrului cu conector luer nu trebuie îndepărtat în acest moment.

3.Punga de 100 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), acul şi seringa trebuie despachetate (nu sunt furnizate în ambalaj).

4.Locul în care se va introduce acul în punga cu soluţia perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) trebuie tamponat cu alcool.

5.Folosind acul şi seringa, trebuie extrase din pungă 50 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

6.După îndepărtarea acului de pe seringă, seringa trebuie ataşată la filtru prin deschiderea capacului filtrului cu conector luer (Figura 1).

Figura 1

7.Soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) este adăugată în flacon prin apăsarea lentă, fermă a pistonului seringii. Filtrul şi seringa nu trebuie îndepărtate de pe flacon.

8.Flaconul trebuie să rămână nemişcat timp de un minut pentru a permite hidratarea intensivă a substanţei uscate.

9.Flaconul trebuie apoi agitat ferm timp de un minut, păstrând filtrul şi seringa ataşate. În acest răstimp se formează spontan lipozomii (Figura 2).

Figura 2

10.Doza dorită se poate apoi extrage din flacon prin răsturnarea acestuia şi trăgând încet înapoi de pistonul seringii (Figura 3). Fiecare ml de suspensie reconstituită conţine 0,08 mg mifamurtidă. Volumul de suspensie care trebuie extras pentru dozele necesare se calculează prin următoarea formulă:

Volum de extras = [12,5 x doza calculată (mg)] ml

Pentru uz curent, este furnizat următorul tabel de concordanţă:

Doză

Volum

1,0 mg

12,5 ml

2,0 mg

25 ml

3,0 mg

37,5 ml

4,0 mg

50 ml

Figura 3

11.Seringa trebuie apoi scoasă din filtru, iar un ac nou trebuie montat pe seringa umplută cu suspensie. Locul în care se introduce acul în pungă trebuie tamponat cu alcool, iar suspensia din seringă trebuie injectată în punga iniţială care conţine restul de 50 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (Figura 4).

Figura 4

12.Punga trebuie agitată uşor pentru a amesteca soluţia.

13.Datele de identificare ale pacientului, ora şi data trebuie notate pe eticheta pungii care conţine suspensia lipozomală reconstituită, filtrată şi diluată.

14.Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 6 ore la temperatura camerei (aproximativ între 20°C – 25°C).

15.Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, responsabilitatea pentru perioada şi condiţiile de păstrare ale medicamentului în uz îi revine utilizatorului, iar acestea nu trebuie să depăşească, în mod normal, 6 ore la temperatura camerei.

16.Suspensia lipozomală trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă pe durata a aproximativ o oră.

Eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda France SAS

Immeuble Pacific

11-13 Cours Valmy

92800 - Puteaux

Franţa

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/502/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 6 Martie 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei:

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate