Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nemdatine (memantine) – Rezumatul caracteristicilor produsului - N06DX01

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiNemdatine
Cod ATCN06DX01
Substanţămemantine
ProducătorActavis Group PTC ehf.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Nemdatine 5 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 5 mg echivalent cu memantină 4,15 mg .

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 0,47 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate filmate de culoare albă, de formă ovală, biconvexă, de dimensiuni 8 mm x 4,5 mm, marcat cu „M5” pe o faţă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Tratamentul pacienţilor cu boală Alzheimer moderată până la severă.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer. Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor actuale de practică medicală. Toleranţa şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat în primele trei luni de la începerea tratamentului. Beneficiul terapeutic al tratamentului cu memantină şi toleranţa pacientului la tratament trebuie apoi evaluate la intervale regulate de timp, în conformitate cu ghidurile clinice în vigoare. Tratamentul de întreţinere poate fi menţinut atât timp cât există un beneficiu terapeutic iar pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare atunci când nu mai există efect terapeutic sau dacă pacientul nu tolerază tratamentul.

Doze

Adulţi:

Ajustarea dozei

Doza maximă zilnică este de 20 mg pe zi. Pentru a reduce riscul de apariţie a reacţiilor adverse, doza de întreţinere este determinată prin creştere progresivă cu 5 mg pe săptămână în primele 3 săptămâni, după cum urmează. Pentru a facilita ajustarea progresivă a dozei, sunt disponibile şi comprimate cu alte concentraţii.

Săptămâna 1 (zilele 1-7):

Pacientului trebuie să i se administreze un comprimat filmat de 5 mg (5 mg) pe zi timp de 7 zile.

Săptămâna 2 (zilele 8-14):

Pacientului trebuie să i se administreze două comprimate filmate de 5 mg (10 mg) pe zi timp de 7 zile.

Săptămâna 3 (zilele 15-21):

Pacientului trebuie să i se administreze trei comprimate filmate de 5 mg (15 mg) pe zi timp de 7 zile.

Din săptămâna 4:

Pacientului trebuie să i se administreze patru comprimate filmate de 5 mg (20 mg) pe zi.

Doza de întreţinere

Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg pe zi.

Vârstnici: Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârstă peste 65 ani este de 20 mg pe zi, conform descrierii de mai sus.

Copii şi adolescenţi: Nemdatine nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatinininei 50-80 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei între 30- 49 ml/min) doza zilnică trebuie să fie 10 mg. Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament dozele au fost bine tolerate, aceastea pot fi crescute până la 20 mg/zi în concordanţă cu schema de ajustare standard. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 5 - 29 ml/min) doza zilnică trebuie să fie 10 mg.

Insuficienţă hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Child-Pugh A şi Child- Pugh B), nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Administrarea Nemdatine nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Mod de administrare

Nemdatine trebuie administrat o dată pe zi, la aceeaşi oră în fiecare zi.

Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fără alimente.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă de antagonişti ai N-metil-D-aspartatului (NMDA) cum sunt amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceşti compuşi acţionează la nivelul aceluiaşi sistem receptor ca memantina şi, de aceea, reacţiile adverse (mai ales cele privind sistemul nervos central (SNC)) pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).

Unii factori care pot creşte pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminare”) pot impune monitorizarea atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia masivă de antiacide care alcalinizează conţinutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut datorită acidozei tubulare renale (ATR) sau infecţiilor severe cu bacterii din genul Proteus ale tractului urinar.

Din majoritatea studiilor clinice au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă decompensată (clasele III-IV NYHA), sau hipertensiune arterială necontrolată. Prin urmare, sunt disponibile puţine date, iar pacienţii cu aceste afecţiuni trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Datorită efectelor farmacologice şi mecanismului de acţiune al memantinei, pot să apară următoarele interacţiuni:

-Modul de acţiune sugerează că efectele L-dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor pot fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina. Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a memantinei cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora şi poate fi necesară o ajustare a dozelor.

-Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei şi amantadinei, datorită riscului de psihoză farmacotoxică. Ambii compuşi sunt antagonişti ai NMDA înrudiţi chimic. Aceeaşi afirmaţie poate fi valabilă şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de asemenea, pct. 4.4). Există un raport de caz publicat despre riscul posibil al asocierii memantinei şi fenitoinei.

-Alte substanţe active cum ar fi cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi nicotina, care utilizează acelaşi sistem de transport cationic renal ca amantadina, pot de asemenea interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice.

-Există posibilitatea reducerii concentraţiei serice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când memantina este administrată concomitent cu HCT sau în orice asociere cu HCT.

-În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului s-au raportat cazuri izolate de creştere a valorilor testelor pentru timpul de protrombină raportat la timpul de protrombină de control (INR) la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină. Deşi nu s-a stabilit relaţia cauzală, se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR la pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante orale.

În studii de farmacocinetică (PK) cu doză unică administrată la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost remarcate interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau donezepil.

Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi tineri, nu s-au observat efecte relevante ale memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.

In vitro, memantina nu inhibă CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu cofactor flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea memantinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul unei expuneri identice sau uşor mai

mari decât la om (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele uman, însă acest lucru este probabil având în vedere liposolubilitatea sa. Femeile care utilizează memantină nu trebuie să alăpteze.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

De obicei, boala Alzheimer moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, Nemdatine are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, prin urmare pacienţii din ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.

4.8Reacţii adverse

În studiile clinice privind demenţa uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi cărora li s-a administrat memantină şi 1595 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, incidenţa generală a reacţiilor adverse asociate memantinei nu a fost diferită faţă de aceea observată la administrarea de placebo; reacţiile adverse au fost, de obicei, de severitate uşoară până la moderată. Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în grupul tratat cu memantină decât în grupul căruia i s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3% faţă de 5,6%), cefalee (5,2% faţă de 3,9%), constipaţie (4,6% faţă de 2,6%), somnolenţă (3,4% faţă de 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% faţă de 2,8%).

Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor clinice efectuate cu memantină şi după punerea acesteia pe piaţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării MeDRA pe aparate, sisteme şi organe, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente

(≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Infecţii şi infestări

Mai puţin frecvente

Infecţii fungice

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente

Hipersensibilitate la

 

 

medicament

Tulburări psihice

Frecvente

Somnolenţă

 

Mai puţin frecvente

Confuzie,

 

Mai puţin frecvente

Halucinaţii ¹

 

Frecvenţă necunoscută

Reacţii psihotice ²

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

Ameţeli

 

Frecvente

Tulburări de echilibru

 

Mai puţin frecvente

Mers anormal

 

Foarte rare

Convulsii

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente

Insuficienţă cardiacă

Tulburări vasculare

Frecvente

Hipertensiune arterială

 

Mai puţin frecvente

Tromboză venoasă/

 

 

tromboembolism

Tulburări respiratorii, toracice şi

Frecvente

Dispnee

mediastinale

 

 

Tulburări gastrointestinale

Frecvente

Constipaţie

 

Mai puţin frecvente

Vărsături

 

Frecvenţă necunoscută

Pancreatită ²

Tulburări hepatobiliare

Frecvente

Valori crescute ale testelor

 

 

funcţionale hepatice

 

Frecvenţă necunoscută

Hepatită

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Frecvente

Cefalee

locului de administrare

Mai puţin frecvente

Oboseală

 

¹Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă. ² Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului.

Boala Alzheimer a fost asociată cu depresie, ideaţie suicidară şi suicid. În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă a medicamenului, aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu memantină.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului risc/beneficiu al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediului sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9Supradozaj

Sunt disponibile date limitate cu privire la supradozaj, provenind din studii clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului.

Simptome: Doze relativ mari (200 mg şi respectiv 105 mg/zi timp de 3 zile) au fost asociate fie numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree, fie nu a existat simptomatologie. În cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacienţii au manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenţă, vertij, stare de agitaţie, agresivitate, halucinaţii, şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastro-intestinale (vărsături şi diaree).

În cel mai sever caz de supradozaj pacientul a supravieţuit unei doze orale totale de 2000 mg memantină prezentând efecte asupra sistemului nervos central (comă timp de 10 zile, şi mai târziu diplopie şi agitaţie). Pacientului i s-a aplicat tratament simptomatic şi plasmafereză. Pacientul s-a recuperat fără sechele permanente.

Într-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravieţuit şi s-a recuperat. Pacientului i se administrase 400 mg memantină pe cale orală. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central cum sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă, stupoare şi pierderea conştienţei.

Tratament: În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei active trebuie utilizate după caz, de exemplu lavaj gastric, cărbunele medicinal (întreruperea posibilităţii recirculării entero-hepatice), acidifierea urinii, diureza forţată.

În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC), trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru tratamentul demenţei, cod ATC: N06DX01.

Mecanism de acțiune

Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la expresia simptomelor cât şi la evoluţia bolii în cazul demenţei neurodegenerative.

Memantina este un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA, dependent de voltaj şi cu afinitate moderată. Acesta modulează efectele concentraţiilor tonice patologic crescute ale glutamatului care pot determina disfuncţii neuronale.

Eficacitate clinică și siguranță

Într-un studiu pivot cu monoterapie la un grup de pacienţi care sufereau de boală Alzheimer moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la mini testul pentru examinarea stării mentale (MMSE) de 3-14) au fost incluşi 252 pacienţi din ambulatoriu. Studiul a arătat efectele benefice ale tratamentului cu memantină comparativ cu placebo la 6 luni ((analiza cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC-plus): p = 0,025; studiu cooperativ privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p = 0,003; baterie de teste pentru afectare severă (SIB): p = 0,002).

Într-un studiu pivot cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii Alzheimer uşoare până la moderate (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22) au fost incluşi 403 pacienţi. Pacienţii trataţi cu memantină au obţinut rezultate semnificative statistic mai bune decât cei trataţi cu placebo în ceea ce priveşte criteriile de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p = 0,003) şi CIBIC-plus (p = 0,004) în săptămâna 24, la extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF). Într-un alt studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11 - 23). Într-o analiză primară definită prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică a criteriului final principal de eficacitate în săptămâna 24.

O metaanaliză a pacienţilor cu boală Alzheimer moderată până la severă (scoruri totale MMSE < 20) din şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de 6 luni (incluzând studii cu pacienţi cărora li se administrează monoterapie şi studii cu pacienţi aflaţi în tratament cu o doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidenţiat că a existat un efect semnificativ statistic în favoarea tratamentului cu memantină în domeniul cognitiv, global şi funcţional. La identificarea unor pacienţi care prezentau agravări concomitente în toate cele trei domenii, rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al memantinei în ceea ce priveşte prevenirea agravării bolii, pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi care au prezentat agravare în toate cele 3 domenii fiind de două ori mai mulţi decât cei cărora li s-a administrat memantină (21% faţă de 11%, p < 0,0001).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie:

Memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. Tmax, este cuprins între 3 şi 8 ore. Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.

Distribuţie:

Dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale memantinei cu valori între 70 şi 150 ng/ml (0,5 - 1 μmol), cu variaţii interindividuale mari. În cazul administrării unor doze de 5 până la 30 mg pe zi, s-a obţinut o valoare medie a raportului lichid cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 10 l/kg. Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă la proteinele plasmatice.

Metabolizare:

La om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă nemodificată. La om, metaboliţii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- şi 6-hidroxi memantină şi 1-nitrozo- 3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă activitate antagonistă asupra NMDA. In vitro nu a fost identificat niciun metabolit rezultat din metabolizarea prin intermediul citocromului P450.

Într-un studiu în care s-a utilizat 14C-memantină administrată oral, în decurs de 20 zile a fost recuperată o valoare medie de 84% din doza administrată, din care peste 99% a fost excretată pe cale renală.

Eliminare:

Memantina este eliminată în manieră monoexponenţială, cu un t1/2 terminal cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance-ul total (Cltot) este de 170 ml/min/1,73 m2, o parte din clearance-ul renal total fiind realizat prin secreţie tubulară.

Calea renală implică de asemenearea reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele de transport ale cationilor. În cazul alcalinizării urinii, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi redusă cu un factor de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinii poate fi efectul unor modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană, sau a ingestiei masive de antiacide care alcalinizează conţinutul gastric.

Linearitate:

Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică lineară pentru doze cuprinse între 10 şi 40 mg.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică:

La o doză de memantină de 20 mg pe zi, concentraţiile în LCR corespund valorii ki (ki = constanta de inhibiţie) a memantinei, care în cortexul frontal uman este de 0,5 μmol.

5.3Date preclinice de siguranţă

În studiile de scurtă durată la şobolan, memantina, similar altor antagonişti ai NMDA, a indus vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne preclinice au precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile de lungă durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

În cadrul studiilor de toxicitate a dozelor repetate, au fost observate inconstant modificări oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate în studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.

La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, datorită acumulării de memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut în cazul altor substanţe active cu proprietăţi cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

Nu s-au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există dovezi ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan. Memantina nu a fost teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în doze maternotoxice, şi nu s-au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s-a evidenţiat reducerea creşterii fătului la o expunere identică sau puţin mai mare decât expunerea la om.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleu

Celuloză microcristalină

Crospovidonă tip A

Talc

Stearat de magneziu

Film

Opadry II White 33G28435:

Hipromeloză 6cP

Dioxid de titan (E 171)

Lactoză monohidrat

Macrogol 3350

Triacetină

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/PVDC-Aluminiu.

Mărimi de ambalaj

Cutii cu blistere: 42 şi 98 de comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Islanda

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/824/001

EU/1/13/824/002

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 22 aprilie 2013

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul Web al Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Nemdatine 10 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 10 mg echivalent cu memantină 8,31 mg .

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 0,95 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate filmate de culoare albă, sub formă de capsulă, biconvexă, de dimensiuni 9,8 mm x 4,9 mm, cu linie mediană şi marcate cu „M 10” pe aceeaşi faţă.

Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul pacienţilor cu boală Alzheimer moderată până la severă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer. Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor actuale de practică medicală. Toleranţa şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat în primele trei luni de la începerea tratamentului. Beneficiul terapeutic al tratamentului cu memantină şi toleranţa pacientului la tratament trebuie apoi evaluate la intervale regulate de timp, în conformitate cu ghidurile clinice în vigoare. Tratamentul de întreţinere poate fi menţinut atât timp cât există un beneficiu terapeutic iar pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare atunci când nu mai există efect terapeutic sau dacă pacientul nu tolerază tratamentul.

Doze

Adulţi:

Ajustarea dozei

Doza maximă zilnică este de 20 mg pe zi. Pentru a reduce riscul de apariţie a reacţiilor adverse, doza de întreţinere este determinată prin creştere progresivă cu 5 mg pe săptămână în primele 3 săptămâni, după

cum urmează. Pentru a facilita ajustarea progresivă a dozei, sunt disponibile şi comprimate cu alte concentraţii.

Săptămâna 1 (zilele 1-7):

Pacientului trebuie să i se administreze jumătate dintr-un comprimat filmat de 10 mg (5 mg) pe zi timp de 7 zile.

Săptămâna 2 (zilele 8-14):

Pacientului trebuie să i se administreze un comprimat filmat de 10 mg (10 mg) pe zi timp de 7 zile.

Săptămâna 3 (zilele 15-21):

Pacientului trebuie să i se administreze un comprimat filmat de 10 mg şi jumătate (15 mg) pe zi timp de 7 zile.

Din săptămâna 4:

Pacientului trebuie să i se administreze două comprimate filmate de 10 mg (20 mg) pe zi.

Doza de întreţinere

Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg pe zi.

Vârstnici: Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârstă peste 65 ani este de 20 mg pe zi (două comprimate filmate de 10 mg pe zi), conform descrierii de mai sus.

Copii şi adolescenţi: Nemdatine nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârstă sub 18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatinininei 50-80 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei între 30- 49 ml/min) doza zilnică trebuie să fie 10 mg. Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament dozele au fost bine tolerate, aceastea pot fi crescute până la 20 mg/zi în concordanţă cu schema de ajustare standard. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 5 - 29 ml/min) doza zilnică trebuie să fie 10 mg.

Insuficienţă hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Child-Pugh A şi Child- Pugh B), nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Administrarea Nemdatine nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Mod de administrare

Nemdatine trebuie administrat o dată pe zi, la aceeaşi oră în fiecare zi.

Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă de antagonişti ai N-metil-D-aspartatului (NMDA) cum sunt amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceşti compuşi acţionează la nivelul aceluiaşi sistem receptor ca memantina şi, de aceea, reacţiile adverse (mai ales cele privind sistemul nervos central (SNC)) pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).

Unii factori care pot creşte pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot impune monitorizarea atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia masivă de antiacide care alcalinizează conţinutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut datorită acidozei tubulare renale (ATR) sau infecţiilor severe cu bacterii din genul Proteus ale tractului urinar.

Din majoritatea studiilor clinice au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă decompensată (clasele III-IV NYHA), sau hipertensiune arterială necontrolată. Prin urmare, sunt disponibile puţine date, iar pacienţii cu aceste afecţiuni trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Datorită efectelor farmacologice şi mecanismului de acţiune al memantinei, pot să apară următoarele interacţiuni:

-Modul de acţiune sugerează că efectele L-dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor pot fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina. Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a memantinei cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora şi poate fi necesară o ajustare a dozelor.

-Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei şi amantadinei, datorită riscului de psihoză farmacotoxică. Ambii compuşi sunt antagonişti ai NMDA înrudiţi chimic. Aceeaşi afirmaţie poate fi valabilă şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de asemenea, pct. 4.4). Există un raport de caz publicat despre riscul posibil al asocierii memantinei şi fenitoinei.

-Alte substanţe active cum ar fi cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi nicotina, care utilizează acelaşi sistem de transport cationic renal ca amantadina, pot de asemenea interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice.

-Există posibilitatea reducerii concentraţiei serice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când memantina este administrată concomitent cu HCT sau în orice asociere cu HCT.

-În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului s-au raportat cazuri izolate de creştere a valorilor testelor pentru timpul de protrombină raportat la timpul de protrombină de control (INR) la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină. Deşi nu s-a stabilit relaţia cauzală, se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR la pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante orale.

În studii de farmacocinetică (PK) cu doză unică administrată la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost remarcate interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau donezepil.

Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi tineri, nu s-au observat efecte relevante ale memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.

In vitro, memantina nu inhibă CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu cofactor flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea memantinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul unei expuneri identice sau uşor mai mari decât la om (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele uman, însă acest lucru este probabil având în vedere liposolubilitatea sa. Femeile care utilizează memantină nu trebuie să alăpteze.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

De obicei, boala Alzheimer moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, Nemdatine are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, prin urmare pacienţii din ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.

4.8 Reacţii adverse

În studiile clinice privind demenţa uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi cărora li s-a administrat memantină şi 1595 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, incidenţa generală a reacţiilor adverse asociate memantinei nu a fost diferită faţă de aceea observată la administrarea de placebo; reacţiile adverse au fost, de obicei, de severitate uşoară până la moderată. Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în grupul tratat cu memantină decât în grupul căruia i s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3% faţă de 5,6%), cefalee (5,2% faţă de 3,9%), constipaţie (4,6% faţă de 2,6%), somnolenţă (3,4% faţă de 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% faţă de 2,8%).

Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor clinice efectuate cu memantină şi după punerea acesteia pe piaţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării MeDRA pe aparate, sisteme şi organe, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente

(≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Infecţii şi infestări

Mai puţin frecvente

Infecţii fungice

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente

Hipersensibilitate la

 

 

medicament

Tulburări psihice

Frecvente

Somnolenţă

 

Mai puţin frecvente

Confuzie,

 

Mai puţin frecvente

Halucinaţii ¹

 

Frecvenţă necunoscută

Reacţii psihotice ²

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

Ameţeli

 

Frecvente

Tulburări de echilibru

 

Mai puţin frecvente

Mers anormal

 

Foarte rare

Convulsii

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente

Insuficienţă cardiacă

Tulburări vasculare

Frecvente

Hipertensiune arterială

 

Mai puţin frecvente

Tromboză venoasă/

 

 

tromboembolism

Tulburări respiratorii, toracice şi

Frecvente

Dispnee

mediastinale

 

 

Tulburări gastrointestinale

Frecvente

Constipaţie

 

Mai puţin frecvente

Vărsături

 

Frecvenţă necunoscută

Pancreatită ²

Tulburări hepato-biliare

Frecvente

Valori crescute ale testelor

 

 

funcţionale hepatice

 

Frecvenţă necunoscută

Hepatită

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Frecvente

Cefalee

locului de administrare

Mai puţin frecvente

Oboseală

 

¹Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă. ² Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului.

Boala Alzheimer a fost asociată cu depresie, ideaţie suicidară şi suicid. În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă a medicamenului, aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu memantină.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului risc/beneficiu al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediului sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Sunt disponibile date limitate cu privire la supradozaj, provenind din studii clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului.

Simptome: Doze relativ mari (200 mg şi respectiv 105 mg/zi timp de 3 zile) au fost asociate fie numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree fie nu a existat simptomatologie. În cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacienţii au manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenţă, vertij, stare de agitaţie, agresivitate, halucinaţii, şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastro-intestinale (vărsături şi diaree).

În cel mai sever caz de supradozaj pacientul a supravieţuit unei doze orale totale de 2000 mg memantină prezentând efecte asupra sistemului nervos central (comă timp de 10 zile, şi mai târziu diplopie şi agitaţie). Pacientului i s-a aplicat tratament simptomatic şi plasmafereză. Pacientul s-a recuperat fără sechele permanente.

Într-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravieţuit şi s-a recuperat. Pacientului i se administrase 400 mg memantină pe cale orală. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central cum

sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă, stupoare şi pierderea conştienţei.

Tratament: În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei active trebuie utilizate după caz, de exemplu lavaj gastric, cărbunele medicinal (întreruperea posibilităţii recirculării entero-hepatice), acidifierea urinii, diureza forţată.

În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC), trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru tratamentul demenţei, cod ATC: N06DX01.

Mecanism de acțiune

Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la expresia simptomelor cât şi la evoluţia bolii în cazul demenţei neurodegenerative.

Memantina este un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA, dependent de voltaj şi cu afinitate moderată. Acesta modulează efectele concentraţiilor tonice patologic crescute ale glutamatului care pot determina disfuncţii neuronale.

Eficacitate clinică și siguranță

Într-un studiu pivot cu monoterapie la un grup de pacienţi care sufereau de boală Alzheimer moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la mini testul pentru examinarea stării mentale (MMSE) de 3-14) au fost incluşi 252 pacienţi din ambulatoriu. Studiul a arătat efectele benefice ale tratamentului cu memantină comparativ cu placebo la 6 luni ((analiza cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC-plus): p = 0,025; studiu cooperativ privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003; baterie de teste pentru afectare severă (SIB): p = 0,002).

Într-un studiu pivot cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii Alzheimer uşoare până la moderate (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22) au fost incluşi 403 pacienţi. Pacienţii trataţi cu memantină au obţinut rezultate semnificative statistic mai bune decât cei trataţi cu placebo în ceea ce priveşte criteriile de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p = 0,003) şi CIBIC-plus (p = 0,004) în săptămâna 24, la extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF). Într-un alt studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11- 23). Într-o analiză primară definită prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică a criteriului final principal de eficacitate în săptămâna 24.

O metaanaliză a pacienţilor cu boală Alzheimer moderată până la severă (scoruri totale MMSE < 20) din şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de 6 luni (incluzând studii cu pacienţi cărora li se administrează monoterapie şi studii cu pacienţi aflaţi în tratament cu o doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidenţiat că a existat un efect semnificativ statistic în favoarea tratamentului cu memantină în domeniul cognitiv, global şi funcţional. La identificarea unor pacienţi care prezentau agravări concomitente în toate cele trei domenii, rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al memantinei în ceea ce priveşte prevenirea agravării bolii, pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi care

au prezentat agravare în toate cele 3 domenii fiind de două ori mai mulţi decât cei cărora li s-a administrat memantină (21% faţă de 11%, p < 0,0001).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie:

Memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. Tmax, este cuprins între 3 şi 8 ore. Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.

Distribuţie:

Dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale memantinei cu valori între 70 şi 150 ng/ml (0,5-1 μmol), cu variaţii interindividuale mari. În cazul administrării unor doze de 5 până la 30 mg pe zi, s-a obţinut o valoare medie a raportului lichid cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 10 l/kg. Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă la proteinele plasmatice.

Metabolizare:

La om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă nemodificată. La om, metaboliţii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- şi 6-hidroxi memantină şi 1-nitrozo- 3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă activitate antagonistă asupra NMDA. In vitro nu a fost identificat niciun metabolit rezultat din metabolizarea prin intermediul citocromului P450.

Într-un studiu în care s-a utilizat 14C-memantină administrată oral, în decurs de 20 zile a fost recuperată o valoare medie de 84% din doza administrată, din care peste 99% a fost excretată pe cale renală.

Eliminare:

Memantina este eliminată în manieră monoexponenţială, cu un t1/2 terminal cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance-ul total (Cltot) este de 170 ml/min/1,73 m2, o parte din clearance-ul renal total fiind realizat prin secreţie tubulară.

Calea renală implică de asemenearea reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele de transport ale cationilor. În cazul alcalinizării urinii, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi redusă cu un factor de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinii poate fi efectul unor modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană, sau a ingestiei masive de antiacide care alcalinizează conţinutul gastric.

Linearitate:

Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică lineară pentru doze cuprinse între 10 şi 40 mg.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică:

La o doză de memantină de 20 mg pe zi, concentraţiile în LCR corespund valorii ki (constanta de inhibiţie) a memantinei, care în cortexul frontal uman este de 0,5 μmol.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile de scurtă durată la şobolan, memantina, similar altor antagonişti ai NMDA, a indus vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne preclinice au precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile de lungă durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

În cadrul studiilor de toxicitate a dozelor repetate, au fost observate inconstant modificări oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate în studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.

La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, datorită acumulării de memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut în cazul altor substanţe active cu proprietăţi cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

Nu s-au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există dovezi ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan. Memantina nu a fost teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în doze maternotoxice, şi nu s-au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s-a evidenţiat reducerea creşterii fătului la o expunere identică sau puţin mai mare decât expunerea la om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Celuloză microcristalină

Crospovidonă tip A

Talc

Stearat de magneziu

Film

Opadry II White 33G28435:

Hipromeloză 6cP

Dioxid de titan (E171)

Lactoză monohidrat

Macrogol 3350

Triacetină

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

<[Doar pentru flacoane din HDPE:]>

A se utiliza în decurs de 100 de zile de la prima deschidere a flaconului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/PVDC-Aluminiu.

Flacoane din HDPE.

Mărimi de ambalaj

Ambalaje cu blistere: 28, 30,42, 50, 56, 60, 98 şi 112 comprimate filmate.

Flacon cu comprimate: 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Islanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/824/003

EU/1/13/824/004

EU/1/13/824/005

EU/1/13/824/006

EU/1/13/824/007

EU/1/13/824/008

EU/1/13/824/009

EU/1/13/824/010

EU/1/13/824/019

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 22 aprilie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul Web al Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Nemdatine 15 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 15 mg echivalent cu memantină 12,46 mg .

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 1,42 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate filmate de culoare portocalie, de formă ovală biconvexă, de dimensiuni 11,4 mm x 6,4 mm, marcate cu „M15” pe o faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul pacienţilor cu boală Alzheimer moderată până la severă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer. Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor actuale de practică medicală. Toleranţa şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat în primele trei luni de la începerea tratamentului. Beneficiul terapeutic al tratamentului cu memantină şi toleranţa pacientului la tratament trebuie apoi evaluate la intervale regulate de timp, în conformitate cu ghidurile clinice în vigoare. Tratamentul de întreţinere poate fi menţinut atât timp cât există un beneficiu terapeutic iar pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare atunci când nu mai există dovezi ale prezenţei unui efect terapeutic sau dacă pacientul nu tolerază tratamentul.

Doze

Adulţi:

Ajustarea dozei

Doza maximă recomandată este 20 mg pe zi. Pentru a reduce riscul de reacţii adverse, doza de întreţinere este atinsă prin creşterea progresivă a dozei de 5 mg la fiecare săptămână, pe parcursul primelor 3 săptămâni, după cum urmează.

Săptămâna 1 (zilele 1-7):

Pacientului trebuie să i se administreze un comprimat filmat de 5 mg pe zi timp de 7 zile.

Săptămâna 2 (zilele 8-14):

Pacientului trebuie să i se administreze un comprimat filmat de 10 mg pe zi timp de 7 zile.

Săptămâna 3 (zilele 15-21):

Pacientului trebuie să i se administreze un comprimat filmat de 15 mg pe zi timp de 7 zile.

Din săptămâna 4:

Pacientului trebuie să i se administreze un comprimat filmat de 20 mg pe zi.

Doza de întreţinere

Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg pe zi.

Vârstnici: Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârstă peste 65 ani este de 20 mg pe zi (20 mg o dată pe zi), conform descrierii de mai sus.

Copii şi adolescenţi: Nemdatine nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârstă sub 18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatinininei 50-80 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei între 30- 49 ml/min) doza zilnică trebuie să fie 10 mg. Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament dozele au fost bine tolerate, aceastea pot fi crescute până la 20 mg/zi în concordanţă cu schema de ajustare standard. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 5 - 29 ml/min) doza zilnică trebuie să fie 10 mg.

Insuficienţă hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Child-Pugh A şi Child- Pugh B), nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Administrarea Nemdatine nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Mod de administrare

Nemdatine trebuie administrat o dată pe zi, la aceeaşi oră în fiecare zi.

Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă de antagonişti ai N-metil-D-aspartatului (NMDA) cum sunt amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceşti compuşi acţionează la nivelul aceluiaşi sistem receptor ca memantina şi, de aceea, reacţiile adverse (mai ales cele privind sistemul nervos central (SNC)) pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).

Unii factori care pot creşte pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot impune monitorizarea atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia masivă de antiacide care alcalinizează conţinutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut datorită acidozei tubulare renale (ATR) sau infecţiilor severe cu bacterii din genul Proteus ale tractului urinar.

Din majoritatea studiilor clinice au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă decompensată (clasele III-IV NYHA), sau hipertensiune arterială necontrolată. Prin urmare, sunt disponibile puţine date, iar pacienţii cu aceste afecţiuni trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Datorită efectelor farmacologice şi mecanismului de acţiune al memantinei, pot să apară următoarele interacţiuni:

-Modul de acţiune sugerează că efectele L-dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor pot fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina. Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a memantinei cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora şi poate fi necesară o ajustare a dozelor.

-Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei şi amantadinei, datorită riscului de psihoză farmacotoxică. Ambii compuşi sunt antagonişti ai NMDA înrudiţi chimic. Aceeaşi afirmaţie poate fi valabilă şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de asemenea, pct. 4.4). Există un raport de caz publicat despre riscul posibil al asocierii memantinei şi fenitoinei.

-Alte substanţe active cum ar fi cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi nicotina, care utilizează acelaşi sistem de transport cationic renal ca amantadina, pot de asemenea interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice.

-Există posibilitatea reducerii concentraţiei serice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când memantina este administrată concomitent cu HCT sau în orice asociere cu HCT.

-În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului s-au raportat cazuri izolate de creştere a valorilor testelor pentru timpul de protrombină raportat la timpul de protrombină de control (INR) la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină. Deşi nu s-a stabilit relaţia cauzală, se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR la pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante orale.

În studii de farmacocinetică (PK) cu doză unică administrată la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost remarcate interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau donezepil.

Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi tineri, nu s-au observat efecte relevante ale memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.

In vitro, memantina nu inhibă CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu cofactor flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea memantinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul unei expuneri identice sau uşor mai

mari decât la om (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele uman, însă acest lucru este probabil având în vedere liposolubilitatea sa. Femeile care utilizează memantină nu trebuie să alăpteze.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

De obicei, boala Alzheimer moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, Nemdatine are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, prin urmare pacienţii din ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.

4.8 Reacţii adverse

În studiile clinice privind demenţa uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi cărora li s-a administrat memantină şi 1595 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, incidenţa generală a reacţiilor adverse asociate memantinei nu a fost diferită faţă de aceea observată la administrarea de placebo; reacţiile adverse au fost, de obicei, de severitate uşoară până la moderată. Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în grupul tratat cu memantină decât în grupul căruia i s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3% faţă de 5,6%), cefalee (5,2% faţă de 3,9%), constipaţie (4,6% faţă de 2,6%), somnolenţă (3,4% faţă de 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% faţă de 2,8%).

Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor clinice efectuate cu memantină şi după punerea acesteia pe piaţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării MeDRA pe aparate, sisteme şi organe, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente

(≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Infecţii şi infestări

Mai puţin frecvente

Infecţii fungice

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente

Hipersensibilitate la

 

 

medicament

Tulburări psihice

Frecvente

Somnolenţă

 

Mai puţin frecvente

Confuzie,

 

Mai puţin frecvente

Halucinaţii ¹

 

Frecvenţă necunoscută

Reacţii psihotice ²

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

Ameţeli

 

Frecvente

Tulburări de echilibru

 

Mai puţin frecvente

Mers anormal

 

Foarte rare

Convulsii

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente

Insuficienţă cardiacă

Tulburări vasculare

Frecvente

Hipertensiune arterială

 

Mai puţin frecvente

Tromboză venoasă/

 

 

tromboembolism

Tulburări respiratorii, toracice şi

Frecvente

Dispnee

mediastinale

 

 

Tulburări gastrointestinale

Frecvente

Constipaţie

 

Mai puţin frecvente

Vărsături

 

Frecvenţă necunoscută

Pancreatită ²

Tulburări hepato-biliare

Frecvente

Valori crescute ale testelor

 

 

funcţionale hepatice

 

Frecvenţă necunoscută

Hepatită

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Frecvente

Cefalee

locului de administrare

Mai puţin frecvente

Oboseală

 

¹Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă.

² Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului.

Boala Alzheimer a fost asociată cu depresie, ideaţie suicidară şi suicid. În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă a medicamenului, aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu memantină.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului risc/beneficiu al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediului sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Sunt disponibile date limitate cu privire la supradozaj, provenind din studii clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului.

Simptome: Doze relativ mari (200 mg şi respectiv 105 mg/zi timp de 3 zile) au fost asociate fie numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree fie nu a existat simptomatologie. În cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacienţii au manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenţă, vertij, stare de agitaţie, agresivitate, halucinaţii, şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastro-intestinale (vărsături şi diaree).

În cel mai sever caz de supradozaj pacientul a supravieţuit unei doze orale totale de 2000 mg memantină prezentând efecte asupra sistemului nervos central (comă timp de 10 zile, şi mai târziu diplopie şi agitaţie). Pacientului i s-a aplicat tratament simptomatic şi plasmafereză. Pacientul s-a recuperat fără sechele permanente.

Într-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravieţuit şi s-a recuperat. Pacientului i se administrase 400 mg memantină pe cale orală. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central cum sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă, stupoare şi pierderea conştienţei.

Tratament: În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei active

trebuie utilizate după caz, de exemplu lavaj gastric, cărbunele medicinal (întreruperea posibilităţii recirculării entero-hepatice), acidifierea urinii, diureza forţată.

În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC), trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru tratamentul demenţei, cod ATC: N06DX01.

Mecanism de acțiune

Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la expresia simptomelor cât şi la evoluţia bolii în cazul demenţei neurodegenerative.

Memantina este un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA, dependent de voltaj şi cu afinitate moderată. Acesta modulează efectele concentraţiilor tonice patologic crescute ale glutamatului care pot determina disfuncţii neuronale.

Eficacitate clinică și siguranță

Într-un studiu pivot cu monoterapie la un grup de pacienţi care sufereau de boală Alzheimer moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la mini testul pentru examinarea stării mentale (MMSE) de 3-14) au fost incluşi 252 pacienţi din ambulatoriu. Studiul a arătat efectele benefice ale tratamentului cu memantină comparativ cu placebo la 6 luni ((analiza cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC-plus): p = 0,025; studiu cooperativ privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003; baterie de teste pentru afectare severă (SIB): p = 0,002).

Într-un studiu pivot cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii Alzheimer uşoare până la moderate (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22) au fost incluşi 403 pacienţi. Pacienţii trataţi cu memantină au obţinut rezultate semnificative statistic mai bune decât cei trataţi cu placebo în ceea ce priveşte criteriile de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p = 0,003) şi CIBIC-plus (p = 0,004) în săptămâna 24, la extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF). Într-un alt studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11- 23). Într-o analiză primară definită prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică a criteriului final principal de eficacitate în săptămâna 24.

O metaanaliză a pacienţilor cu boală Alzheimer moderată până la severă (scoruri totale MMSE < 20) din şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de 6 luni (incluzând studii cu pacienţi cărora li se administrează monoterapie şi studii cu pacienţi aflaţi în tratament cu o doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidenţiat că a existat un efect semnificativ statistic în favoarea tratamentului cu memantină în domeniul cognitiv, global şi funcţional. La identificarea unor pacienţi care prezentau agravări concomitente în toate cele trei domenii, rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al memantinei în ceea ce priveşte prevenirea agravării bolii, pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi care au prezentat agravare în toate cele 3 domenii fiind de două ori mai mulţi decât cei cărora li s-a administrat memantină (21% faţă de 11%, p < 0,0001).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie:

Memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. Tmax, este cuprins între 3 şi 8 ore. Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.

Distribuţie:

Dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale memantinei cu valori între 70 şi 150 ng/ml (0,5-1 μmol), cu variaţii interindividuale mari. În cazul administrării unor doze de 5 până la 30 mg pe zi, s-a obţinut o valoare medie a raportului lichid cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 10 l/kg. Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă la proteinele plasmatice.

Metabolizare:

La om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă nemodificată. La om, metaboliţii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- şi 6-hidroxi memantină şi 1-nitrozo- 3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă activitate antagonistă asupra NMDA. In vitro nu a fost identificat niciun metabolit rezultat din metabolizarea prin intermediul citocromului P450.

Într-un studiu în care s-a utilizat 14C-memantină administrată oral, în decurs de 20 zile a fost recuperată o valoare medie de 84% din doza administrată, din care peste 99% a fost excretată pe cale renală.

Eliminare:

Memantina este eliminată în manieră monoexponenţială, cu un t1/2 terminal cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance-ul total (Cltot) este de 170 ml/min/1,73 m2, o parte din clearance-ul renal total fiind realizat prin secreţie tubulară.

Calea renală implică de asemenearea reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele de transport ale cationilor. În cazul alcalinizării urinii, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi redusă cu un factor de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinii poate fi efectul unor modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană, sau a ingestiei masive de antiacide care alcalinizează conţinutul gastric.

Linearitate:

Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică lineară pentru doze cuprinse între 10 şi 40 mg.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică:

La o doză de memantină de 20 mg pe zi, concentraţiile în LCR corespund valorii ki (constanta de inhibiţie) a memantinei, care în cortexul frontal uman este de 0,5 μmol.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile de scurtă durată la şobolan, memantina, similar altor antagonişti ai NMDA, a indus vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne preclinice au precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile de lungă durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

În cadrul studiilor de toxicitate a dozelor repetate, au fost observate inconstant modificări oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate în studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.

La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, datorită acumulării de memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut în cazul altor substanţe active cu proprietăţi cationice amfifile. Este

posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

Nu s-au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există dovezi ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan. Memantina nu a fost teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în doze maternotoxice, şi nu s-au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s-a evidenţiat reducerea creşterii fătului la o expunere identică sau puţin mai mare decât expunerea la om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Celuloză microcristalină

Crospovidonă tip A

Talc

Stearat de magneziu

Film

Opadry II Orange 33G230001:

Hipromeloză 6cP

Lactoză monohidrat

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3350

Triacetină

Oxid de fier galben, roşu şi negru (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/PVDC-Aluminiu.

Mărimi de ambalaj

Cutii cu blistere: 7,42 şi 98 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Islanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/824/011

EU/1/13/824/012

EU/1/13/824/013

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 22 aprilie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul Web al Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Nemdatine 5 mg comprimate filmate

Nemdatine 10 mg comprimate filmate

Nemdatine 15 mg comprimate filmate

Nemdatine 20 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 5 mg, echivalent cu memantină 4,15 mg. Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 10 mg, echivalent cu memantină 8,31 mg. Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 15 mg, echivalent cu memantină 12,46 mg. Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 20 mg, echivalent cu memantină 16,62 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Comprimate filmate de 5 mg: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 0,47 mg. Comprimate filmate de 10 mg: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 0,95 mg. Comprimate filmate de 15 mg: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 1,42 mg. Comprimate filmate de 20 mg: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 1,98 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmate (comprimat).

Comprimatele filmate de 5 mg sunt de culoare albă, de formă ovală, biconvexă, de dimensiuni 8 mm x 4.5 mm, marcate cu „M5” pe o faţă.

Comprimatele filmate de 10 mg sunt de culoare albă, sub formă de capsule, biconvexe, de dimensiuni 9,8 mm x 4,9 mm, cu linie mediană şi marcate cu „M 10” pe aceeaşi faţă. Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.

Comprimatele filmate de 15 mg sunt de culoare portocalie, de formă ovală biconvexă, de dimensiuni 11,4 x 6,4 mm, marcate cu „M 15” pe o faţă.

Comprimatele filmate de 20 mg sunt de culoare roz închis, de formă ovală biconvexă, de dimensiuni 12,6 x 7 mm, marcate cu „M20” pe o faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul pacienţilor cu boală Alzheimer moderată până la severă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer. Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor actuale de practică medicală. Toleranţa şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat în primele trei luni de la începerea tratamentului. Beneficiul terapeutic al tratamentului cu memantină şi toleranţa pacientului la tratament

trebuie apoi evaluate la intervale regulate de timp, în conformitate cu ghidurile clinice în vigoare. Tratamentul de întreţinere poate fi menţinut atât timp cât există un beneficiu terapeutic iar pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare atunci când nu mai există efect terapeutic sau dacă pacientul nu tolerează tratamentul.

Doze

Adulţi:

Ajustarea dozei

Doza iniţială recomandată este de 5 mg pe zi, care va fi crescută progresiv pe parcursul primelor 4 săptămâni de tratament până la atingerea dozei recomandate, după cum urmează:

Săptămâna 1 (zilele 1-7):

Pacientului trebuie să i se administreze un comprimat filmat de 5 mg (alb, de formă ovală) pe zi timp de 7 zile.

Săptămâna 2 (zilele 8-14):

Pacientului trebuie să i se administreze un un comprimat filmat de 10 mg (alb, sub formă de capsulă) pe zi timp de 7 zile.

Săptămâna 3 (zilele 15-21):

Pacientului trebuie să i se administreze un un comprimat filmat de 15 mg (portocaliu, de formă ovală) pe zi timp de 7 zile.

Săptămâna 4 (zilele 22-28):

Pacientului trebuie să i se administreze un comprimat filmat de 20 mg (roz închis, de formă ovală) pe zi timp de 7 zile.

Doza zilnică maximă este de 20 mg pe zi.

Doza de întreţinere

Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg pe zi.

Vârstnici: Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârstă peste 65 ani este de 20 mg pe zi, conform descrierii de mai sus.

Copii şi adolescenţi: Nemdatine nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârstă sub 18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei între 30- 49 ml/min) doza zilnică trebuie să fie 10 mg. Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament dozele au fost bine tolerate, aceastea pot fi crescute până la 20 mg/zi în concordanţă cu schema de ajustare standard. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 5 - 29 ml/min) doza zilnică trebuie să fie 10 mg.

Insuficienţă hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Child-Pugh A şi Child- Pugh B), nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Administrarea Nemdatine nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Mod de administrare

Nemdatine trebuie administrat o dată pe zi, la aceeaşi oră în fiecare zi.

Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă de antagonişti ai N-metil-D-aspartatului (NMDA) cum sunt amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceşti compuşi acţionează la nivelul aceluiaşi sistem receptor ca memantina şi, de aceea, reacţiile adverse (mai ales cele privind sistemul nervos central (SNC)) pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).

Unii factori care pot creşte pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot impune monitorizarea atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia masivă de antiacide care alcalinizează conţinutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut datorită acidozei tubulare renale (ATR) sau infecţiilor severe cu bacterii din genul Proteus ale tractului urinar.

Din majoritatea studiilor clinice au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă decompensată (clasele III-IV NYHA), sau hipertensiune arterială necontrolată. Prin urmare, sunt disponibile puţine date, iar pacienţii cu aceste afecţiuni trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Datorită efectelor farmacologice şi mecanismului de acţiune al memantinei, pot să apară următoarele interacţiuni:

-Modul de acţiune sugerează că efectele L-dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor pot fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina. Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a memantinei cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora şi poate fi necesară o ajustare a dozelor.

-Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei şi amantadinei, datorită riscului de psihoză farmacotoxică. Ambii compuşi sunt antagonişti ai NMDA înrudiţi chimic. Aceeaşi afirmaţie poate fi valabilă şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de asemenea, pct. 4.4). Există un raport de caz publicat despre riscul posibil al asocierii memantinei şi fenitoinei.

-Alte substanţe active cum ar fi cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi nicotina, care utilizează acelaşi sistem de transport cationic renal ca amantadina, pot de asemenea interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice.

-Există posibilitatea reducerii concentraţiei serice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când memantina este administrată concomitent cu HCT sau în orice asociere cu HCT.

-În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului s-au raportat cazuri izolate de creştere a valorilor testelor pentru timpul de protrombină raportat la timpul de protrombină de control (INR) la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină. Deşi nu s-a stabilit relaţia cauzală, se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR la pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante orale.

În studii de farmacocinetică (PK) cu doză unică administrată la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost remarcate interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau donezepil.

Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi tineri, nu s-au observat efecte relevante ale memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.

In vitro, memantina nu inhibă CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu cofactor flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea memantinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul unei expuneri identice sau uşor mai mari decât la om (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele uman, însă acest lucru este probabil având în vedere liposolubilitatea sa. Femeile care utilizează memantină nu trebuie să alăpteze.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

De obicei, boala Alzheimer moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, Nemdatine are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, prin urmare pacienţii din ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.

4.8 Reacţii adverse

În studiile clinice privind demenţa uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi cărora li s-a administrat memantină şi 1595 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, incidenţa generală a reacţiilor adverse asociate memantinei nu a fost diferită faţă de aceea observată la administrarea de placebo; reacţiile adverse au fost, de obicei, de severitate uşoară până la moderată. Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în grupul tratat cu memantină decât în grupul căruia i s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3% faţă de 5,6%), cefalee (5,2% faţă de 3,9%), constipaţie (4,6% faţă de 2,6%), somnolenţă (3,4% faţă de 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% faţă de 2,8%).

Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor clinice efectuate cu memantină şi după punerea acesteia pe piaţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării MeDRA pe aparate, sisteme şi organe, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente

(≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Infecţii şi infestări

Mai puţin frecvente

Infecţii fungice

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente

Hipersensibilitate la

 

 

medicament

Tulburări psihice

Frecvente

Somnolenţă

 

Mai puţin frecvente

Confuzie

 

Mai puţin frecvente

Halucinaţii ¹

 

Frecvenţă necunoscută

Reacţii psihotice ²

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

Ameţeli

 

Frecvente

Tulburări de echilibru

 

Mai puţin frecvente

Mers anormal

 

Foarte rare

Convulsii

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente

Insuficienţă cardiacă

Tulburări vasculare

Frecvente

Hipertensiune arterială

 

Mai puţin frecvente

Tromboză venoasă/

 

 

tromboembolism

Tulburări respiratorii, toracice şi

Frecvente

Dispnee

mediastinale

 

 

Tulburări gastrointestinale

Frecvente

Constipaţie

 

Mai puţin frecvente

Vărsături

 

Frecvenţă necunoscută

Pancreatită ²

Tulburări hepatobiliare

Frecvente

Valori crescute ale testelor

 

 

funcţionale hepatice

 

Frecvenţă necunoscută

Hepatită

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Frecvente

Cefalee

locului de administrare

Mai puţin frecvente

Oboseală

 

¹Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă. ² Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului.

Boala Alzheimer a fost asociată cu depresie, ideaţie suicidară şi suicid. În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă a medicamenului, aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu memantină.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului risc/beneficiu al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediului sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Sunt disponibile date limitate cu privire la supradozaj, provenind din studii clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului.

Simptome: Doze relativ mari (200 mg şi respectiv 105 mg/zi timp de 3 zile) au fost asociate fie numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree fie nu a existat simptomatologie. În cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacienţii au manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenţă, vertij, stare de agitaţie, agresivitate, halucinaţii, şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastro-intestinale (vărsături şi diaree).

În cel mai sever caz de supradozaj pacientul a supravieţuit unei doze orale totale de 2000 mg memantină prezentând efecte asupra sistemului nervos central (comă timp de 10 zile, şi mai târziu diplopie şi agitaţie). Pacientului i s-a aplicat tratament simptomatic şi plasmafereză. Pacientul s-a recuperat fără sechele permanente.

Într-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravieţuit şi s-a recuperat. Pacientului i se administrase 400 mg memantină pe cale orală. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central cum sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă, stupoare şi pierderea conştienţei.

Tratament: În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei active trebuie utilizate după caz, de exemplu lavaj gastric, cărbunele medicinal (întreruperea posibilităţii recirculării entero-hepatice), acidifierea urinii, diureza forţată.

În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC), trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru tratamentul demenţei, cod ATC: N06DX01.

Mecanism de acțiune

Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la expresia simptomelor cât şi la evoluţia bolii în cazul demenţei neurodegenerative.

Memantina este un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA, dependent de voltaj şi cu afinitate moderată. Acesta modulează efectele concentraţiilor tonice patologic crescute ale glutamatului care pot determina disfuncţii neuronale.

Eficacitate clinică și siguranță

Într-un studiu pivot cu monoterapie la un grup de pacienţi care sufereau de boală Alzheimer moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la mini testul pentru examinarea stării mentale (MMSE) de 3-14) au fost incluşi 252 pacienţi din ambulatoriu. Studiul a arătat efectele benefice ale tratamentului cu memantină comparativ cu placebo la 6 luni ((analiza cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC-plus): p = 0,025; studiu cooperativ privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p = 0,003; baterie de teste pentru afectare severă (SIB): p = 0,002).

Într-un studiu pivot cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii Alzheimer uşoare până la moderate (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22) au fost incluşi 403 pacienţi.

Pacienţii trataţi cu memantină au obţinut rezultate semnificative statistic mai bune decât cei trataţi cu placebo în ceea ce priveşte criteriile de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p = 0,003) şi CIBIC-plus (p = 0,004) în săptămâna 24, la extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF). Într-un alt studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11- 23). Într-o analiză primară definită prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică a criteriului final principal de eficacitate în săptămâna 24.

O metaanaliză a pacienţilor cu boală Alzheimer moderată până la severă (scoruri totale MMSE < 20) din şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de 6 luni (incluzând studii cu pacienţi cărora li se administrează monoterapie şi studii cu pacienţi aflaţi în tratament cu o doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidenţiat că a existat un efect semnificativ statistic în favoarea tratamentului cu memantină în domeniul cognitiv, global şi funcţional. La identificarea unor pacienţi care prezentau agravări concomitente în toate cele trei domenii, rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al memantinei în ceea ce priveşte prevenirea agravării bolii, pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi care au prezentat agravare în toate cele 3 domenii fiind de două ori mai mulţi decât cei cărora li s-a administrat memantină (21% faţă de 11%, p < 0,0001).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie:

Memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. Tmax, este cuprins între 3 şi 8 ore. Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.

Distribuţie:

Dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale memantinei cu valori între 70 şi 150 ng/ml (0,5-1 μmol), cu variaţii interindividuale mari. În cazul administrării unor doze de 5 până la 30 mg pe zi, s-a obţinut o valoare medie a raportului lichid cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 10 l/kg. Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă la proteinele plasmatice.

Metabolizare:

La om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă nemodificată. La om, metaboliţii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- şi 6-hidroxi memantină şi 1-nitrozo- 3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă activitate antagonistă asupra NMDA. In vitro nu a fost identificat niciun metabolit rezultat din metabolizarea prin intermediul citocromului P450.

Într-un studiu în care s-a utilizat 14C-memantină administrată oral, în decurs de 20 zile a fost recuperată o valoare medie de 84% din doza administrată, din care peste 99% a fost excretată pe cale renală.

Eliminare:

Memantina este eliminată în manieră monoexponenţială, cu un t1/2 terminal cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance-ul total (Cltot) este de 170 ml/min/1,73 m2, o parte din clearance-ul renal total fiind realizat prin secreţie tubulară.

Calea renală implică de asemenea reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele de transport ale cationilor. În cazul alcalinizării urinii, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi redusă cu un factor de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinii poate fi efectul unor modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană, sau a ingestiei masive de antiacide care alcalinizează conţinutul gastric.

Linearitate:

Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică lineară pentru doze cuprinse între 10 şi 40 mg.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică:

La o doză de memantină de 20 mg pe zi, concentraţiile în LCR corespund valorii ki (constanta de inhibiţie) a memantinei, care în cortexul frontal uman este de 0,5 μmol.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile de scurtă durată la şobolan, memantina, similar altor antagonişti ai NMDA, a indus vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne preclinice au precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile de lungă durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

În cadrul studiilor de toxicitate a dozelor repetate, au fost observate inconstant modificări oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate în studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.

La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, datorită acumulării de memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut în cazul altor substanţe active cu proprietăţi cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

Nu s-au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există dovezi ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan. Memantina nu a fost teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în doze maternotoxice, şi nu s-au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s-a evidenţiat reducerea creşterii fătului la o expunere identică sau puţin mai mare decât expunerea la om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul pentru comprimate filmate 5/10/15/20 mg:

Celuloză microcristalină

Crospovidonă tip A

Talc

Stearat de magneziu

Filmul pentru comprimatele filmate de 5mg şi 10 mg:

Opadry II White 33G28435:

Hipromeloză 6cP

Dioxid de titan (E171)

Lactoză monohidrat

Macrogol 3350

Triacetină

Filmul pentru comprimatele filmate de 15mg:

Opadry II Orange 33G230001:

Hipromeloză 6cP

Lactoză monohidrat

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350

Triacetină

Oxid galben de fier, oxid roşu de fier şi oxid negru de fier (E172)

Filmul pentru comprimatele filmate de 20 mg:

Opadry II Pink 33G240000:

Hipromeloză 6cP

Dioxid de titan (E171)

Lactoză monohidrat

Macrogol 3350

Triacetină

Oxid de fier roşu şi galben (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/PVDC-Aluminiu.

Fiecare cutie conţine 28 comprimate filmate (7 comprimate filmate de 5 mg, 7 comprimate filmate de 10 mg, 7 comprimate filmate de 15 mg şi 7 comprimate filmate de 20 mg) într-un ambalaj de tip portofel sau sub forma a 4 blistere în 4 cutii separate ambalate într-o altă cutie.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Islanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/824/018

EU/1/13/824/021

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 22 aprilie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul Web al Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Nemdatine 20 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 20 mg echivalent cu memantină 16,62 mg .

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 1,89 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate filmate de culoare roz închis, de formă ovală biconvexă, de dimensiuni 12,6 mm x 7 mm, marcate cu „M20” pe o faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul pacienţilor cu boală Alzheimer moderată până la severă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer. Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor actuale de practică medicală. Toleranţa şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat în primele trei luni de la începerea tratamentului. Beneficiul terapeutic al tratamentului cu memantină şi toleranţa pacientului la tratament trebuie apoi evaluate la intervale regulate de timp, în conformitate cu ghidurile clinice în vigoare. Tratamentul de întreţinere poate fi menţinut atât timp cât există un beneficiu terapeutic iar pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare atunci când nu mai există efect terapeutic sau dacă pacientul nu tolerază tratamentul.

Doze

Adulţi:

Ajustarea dozei

Doza maximă recomandată este 20 mg pe zi. Pentru a reduce riscul de reacţii adverse, doza de întreţinere este atinsă prin creşterea progresivă a dozei de 5 mg la fiecare săptămână, pe parcursul primelor 3 săptămâni, după cum urmează.

Săptămâna 1 (zilele 1-7):

Pacientul trebuie să i se administreze un comprimat filmat de 5 mg pe zi timp de 7 zile.

Săptămâna 2 (zilele 8-14):

Pacientul trebuie să i se administreze un comprimat filmat de 10 mg pe zi timp de 7 zile.

Săptămâna 3 (zilele 15-21):

Pacientul trebuie să i se administreze un comprimat filmat de 15 mg pe zi timp de 7 zile.

Din săptămâna 4:

Pacientul trebuie să i se administreze un comprimat filmat de 20 mg pe zi.

Doza de întreţinere

Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg pe zi.

Vârstnici: Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârstă peste 65 ani este de 20 mg pe zi (20 mg o dată pe zi), conform descrierii de mai sus.

Copii şi adolescenţi: Nemdatine nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârstă sub 18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatinininei 50-80 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei între 30- 49 ml/min) doza zilnică trebuie să fie 10 mg. Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament dozele au fost bine tolerate, aceastea pot fi crescute până la 20 mg/zi în concordanţă cu schema de ajustare standard. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 5 - 29 ml/min) doza zilnică trebuie să fie 10 mg.

Insuficienţă hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Child-Pugh A şi Child- Pugh B), nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Administrarea Nemdatine nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Mod de administrare

Nemdatine trebuie administrat o dată pe zi, la aceeaşi oră în fiecare zi.

Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă de antagonişti ai N-metil-D-aspartatului (NMDA) cum sunt amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceşti compuşi acţionează la nivelul aceluiaşi sistem receptor ca memantina şi, de aceea, reacţiile adverse (mai ales cele privind sistemul nervos central (SNC)) pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).

Unii factori care pot creşte pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot impune monitorizarea atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia masivă de antiacide care alcalinizează conţinutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut datorită acidozei tubulare renale (ATR) sau infecţiilor severe cu bacterii din genul Proteus ale tractului urinar.

Din majoritatea studiilor clinice au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă decompensată (clasele III-IV NYHA), sau hipertensiune arterială necontrolată. Prin urmare, sunt disponibile puţine date, iar pacienţii cu aceste afecţiuni trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Datorită efectelor farmacologice şi mecanismului de acţiune al memantinei, pot să apară următoarele interacţiuni:

-Modul de acţiune sugerează că efectele L-dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor pot fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina. Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a memantinei cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora şi poate fi necesară o ajustare a dozelor.

-Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei şi amantadinei, datorită riscului de psihoză farmacotoxică. Ambii compuşi sunt antagonişti ai NMDA înrudiţi chimic. Aceeaşi afirmaţie poate fi valabilă şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de asemenea, pct. 4.4). Există un raport de caz publicat despre riscul posibil al asocierii memantinei şi fenitoinei.

-Alte substanţe active cum ar fi cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi nicotina, care utilizează acelaşi sistem de transport cationic renal ca amantadina, pot de asemenea interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice.

-Există posibilitatea reducerii concentraţiei serice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când memantina este administrată concomitent cu HCT sau în orice asociere cu HCT.

-În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului s-au raportat cazuri izolate de creştere a valorilor testelor pentru timpul de protrombină raportat la timpul de protrombină de control (INR) la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină. Deşi nu s-a stabilit relaţia cauzală, se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR la pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante orale.

În studii de farmacocinetică (PK) cu doză unică administrată la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost remarcate interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau donezepil.

Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi tineri, nu s-au observat efecte relevante ale memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.

In vitro, memantina nu inhibă CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu cofactor flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea memantinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul unei expuneri identice sau uşor mai

mari decât la om (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele uman, însă acest lucru este probabil având în vedere liposolubilitatea sa. Femeile care utilizează memantină nu trebuie să alăpteze.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

De obicei, boala Alzheimer moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, Nemdatine are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, prin urmare pacienţii din ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.

4.8 Reacţii adverse

În studiile clinice privind demenţa uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi cărora li s-a administrat memantină şi 1595 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, incidenţa generală a reacţiilor adverse asociate memantinei nu a fost diferită faţă de aceea observată la administrarea de placebo; reacţiile adverse au fost, de obicei, de severitate uşoară până la moderată. Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în grupul tratat cu memantină decât în grupul căruia i s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3% faţă de 5,6%), cefalee (5,2% faţă de 3,9%), constipaţie (4,6% faţă de 2,6%), somnolenţă (3,4% faţă de 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% faţă de 2,8%).

Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor clinice efectuate cu memantină şi după punerea acesteia pe piaţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării MeDRA pe aparate, sisteme şi organe, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente

(≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Infecţii şi infestări

Mai puţin frecvente

Infecţii fungice

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente

Hipersensibilitate la

 

 

medicament

Tulburări psihice

Frecvente

Somnolenţă

 

Mai puţin frecvente

Confuzie

 

Mai puţin frecvente

Halucinaţii ¹

 

Frecvenţă necunoscută

Reacţii psihotice ²

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

Ameţeli

 

Frecvente

Tulburări de echilibru

 

Mai puţin frecvente

Mers anormal

 

Foarte rare

Convulsii

Tulburări cardiovasculare

Mai puţin frecvente

Insuficienţă cardiacă

Tulburări vasculare

Frecvente

Hipertensiune arterială

 

Mai puţin frecvente

Tromboză venoasă/

 

 

tromboembolism

Tulburări respiratorii, toracice şi

Frecvente

Dispnee

mediastinale

 

 

Tulburări gastrointestinale

Frecvente

Constipaţie

 

Mai puţin frecvente

Vărsături

 

Frecvenţă necunoscută

Pancreatită ²

Tulburări hepatobiliare

Frecvente

Valori crescute ale testelor

 

 

funcţionale hepatice

 

Frecvenţă necunoscută

Hepatită

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Frecvente

Cefalee

locului de administrare

Mai puţin frecvente

Oboseală

 

¹Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă. ² Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului.

Boala Alzheimer a fost asociată cu depresie, ideaţie suicidară şi suicid. În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă a medicamenului, aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu memantină.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului risc/beneficiu al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediului sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Sunt disponibile date limitate cu privire la supradozaj, provenind din studii clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului.

Simptome: Doze relativ mari (200 mg şi respectiv 105 mg/zi timp de 3 zile) au fost asociate fie numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree fie nu a existat simptomatologie. În cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacienţii au manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenţă, vertij, stare de agitaţie, agresivitate, halucinaţii, şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastro-intestinale (vărsături şi diaree).

În cel mai sever caz de supradozaj pacientul a supravieţuit unei doze orale totale de 2000 mg memantină prezentând efecte asupra sistemului nervos central (comă timp de 10 zile, şi mai târziu diplopie şi agitaţie). Pacientului i s-a aplicat tratament simptomatic şi plasmafereză. Pacientul s-a recuperat fără sechele permanente.

Într-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravieţuit şi s-a recuperat. Pacientului i se administrase 400 mg memantină pe cale orală. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central cum sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă, stupoare şi pierderea conştienţei.

Tratament: În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei active

trebuie utilizate după caz, de exemplu lavaj gastric, cărbunele medicinal (întreruperea posibilităţii recirculării entero-hepatice), acidifierea urinii, diureza forţată.

În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC), trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru tratamentul demenţei, cod ATC: N06DX01.

Mecanism de acțiune

Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la expresia simptomelor cât şi la evoluţia bolii în cazul demenţei neurodegenerative.

Memantina este un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA, dependent de voltaj şi cu afinitate moderată. Acesta modulează efectele concentraţiilor tonice patologic crescute ale glutamatului care pot determina disfuncţii neuronale.

Eficacitate clinică și siguranță

Într-un studiu pivot cu monoterapie la un grup de pacienţi care sufereau de boală Alzheimer moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la mini testul pentru examinarea stării mentale (MMSE) de 3-14) au fost incluşi 252 pacienţi din ambulatoriu. Studiul a arătat efectele benefice ale tratamentului cu memantină comparativ cu placebo la 6 luni ((analiza cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC-plus): p = 0,025; studiu cooperativ privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p = 0,003; baterie de teste pentru afectare severă (SIB): p = 0,002).

Într-un studiu pivot cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii Alzheimer uşoare până la moderate (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22) au fost incluşi 403 pacienţi. Pacienţii trataţi cu memantină au obţinut rezultate semnificative statistic mai bune decât cei trataţi cu placebo în ceea ce priveşte criteriile de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p = 0,003) şi CIBIC-plus (p = 0,004) în săptămâna 24, la extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF). Într-un alt studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11- 23). Într-o analiză primară definită prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică a criteriului final principal de eficacitate în săptămâna 24.

O metaanaliză a pacienţilor cu boală Alzheimer moderată până la severă (scoruri totale MMSE < 20) din şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de 6 luni (incluzând studii cu pacienţi cărora li se administrează monoterapie şi studii cu pacienţi aflaţi în tratament cu o doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidenţiat că a existat un efect semnificativ statistic în favoarea tratamentului cu memantină în domeniul cognitiv, global şi funcţional. La identificarea unor pacienţi care prezentau agravări concomitente în toate cele trei domenii, rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al memantinei în ceea ce priveşte prevenirea agravării bolii, pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi care au prezentat agravare în toate cele 3 domenii fiind de două ori mai mulţi decât cei cărora li s-a administrat memantină (21% faţă de 11%, p < 0,0001).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie:

Memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. Tmax, este cuprins între 3 şi 8 ore. Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.

Distribuţie:

Dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale memantinei cu valori între 70 şi 150 ng/ml (0,5-1 μmol), cu variaţii interindividuale mari. În cazul administrării unor doze de 5 până la 30 mg pe zi, s-a obţinut o valoare medie a raportului lichid cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 10 l/kg. Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă la proteinele plasmatice.

Metabolizare:

La om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă nemodificată. La om, metaboliţii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- şi 6-hidroxi memantină şi 1-nitrozo- 3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă activitate antagonistă asupra NMDA. In vitro nu a fost identificat niciun metabolit rezultat din metabolizarea prin intermediul citocromului P450.

Într-un studiu în care s-a utilizat 14C-memantină administrată oral, în decurs de 20 zile a fost recuperată o valoare medie de 84% din doza administrată, din care peste 99% a fost excretată pe cale renală.

Eliminare:

Memantina este eliminată în manieră monoexponenţială, cu un t1/2 terminal cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance-ul total (Cltot) este de 170 ml/min/1,73 m2, o parte din clearance-ul renal total fiind realizat prin secreţie tubulară.

Calea renală implică de asemenearea reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele de transport ale cationilor. În cazul alcalinizării urinii, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi redusă cu un factor de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinii poate fi efectul unor modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană, sau a ingestiei masive de antiacide care alcalinizează conţinutul gastric.

Linearitate:

Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică lineară pentru doze cuprinse între 10 şi 40 mg.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică:

La o doză de memantină de 20 mg pe zi, concentraţiile în LCR corespund valorii ki (constanta de inhibiţie) a memantinei, care în cortexul frontal uman este de 0,5 μmol.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile de scurtă durată la şobolan, memantina, similar altor antagonişti ai NMDA, a indus vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne preclinice au precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile de lungă durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

În cadrul studiilor de toxicitate a dozelor repetate, au fost observate inconstant modificări oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate în studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.

La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, datorită acumulării de memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut în cazul altor substanţe active cu proprietăţi cationice amfifile. Este

posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

Nu s-au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există dovezi ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan. Memantina nu a fost teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în doze maternotoxice, şi nu s-au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s-a evidenţiat reducerea creşterii fătului la o expunere identică sau puţin mai mare decât expunerea la om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Celuloză microcristalină

Crospovidonă tip A

Talc

Stearat de magneziu

Film

Opadry II Pink 33G240000:

Hipromeloză 6cP

Dioxid de titan (E171)

Lactoză monohidrat

Macrogol 3350

Triacetină

Oxid de fier roşu şi galben (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

<[Doar pentru flacoanele din HDPE:]>

A se utiliza în decurs de 100 de zile de la prima deschidere a flaconului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/PVDC-Aluminiu.

Flacoane din HDPE.

Mărimi de ambalaj

Ambalaje cu blistere: 28,42, 56 şi 98 comprimate filmate.

Flacon: 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Islanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/824/014

EU/1/13/824/015

EU/1/13/824/016

EU/1/13/824/017

EU/1/13/824/020

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 22 aprilie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul Web al Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate