Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Neofordex (dexamethasone) – Rezumatul caracteristicilor produsului - H02AB02

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiNeofordex
Cod ATCH02AB02
Substanţădexamethasone
ProducătorLaboratoires CTRS 

1DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Neofordex 40 mg comprimate

2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conține acetat de dexametazonă, echivalentul a 40 mg dexametazonă.

Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conține 98,1 mg lactoză (sub formă de monohidrat). Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Comprimat alb, de formă alungită (11 mm × 5,5 mm) cu o linie mediană pe o față. Comprimatul poate fi divizat pentru administrarea unei doze de 20 mg (vezi pct. 4.2).

4.DATE CLINICE

4.1Indicații terapeutice

Neofordex este indicat pentru tratamentul mielomului multiplu simptomatic la adulți în asociere cu alte medicamente.

4.2Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unor medici cu experiență în tratamentul mielomului multiplu.

Doze

Doza și frecvența de administrare variază în funcție de protocolul terapeutic și de tratamentul (tratamentele) asociat(e). Administrarea Neofordex trebuie să urmeze instrucțiunile pentru administrarea dexametazonei, atunci când acestea sunt descrise în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru tratamentul (tratamentele) asociat(e). În caz contrar, trebuie urmate protocoalele de tratament și ghidurile locale și internaționale. Medicii care prescriu medicamentele trebuie să evalueze cu atenție doza de dexametazonă care va fi administrată, luând în considerare afecțiunea și starea bolii pacientului.

Doza obișnuită de dexametazonă este de 40 mg administrată o dată pe zi.

La sfârșitul tratamentului cu dexametazonă, doza trebuie micșorată progresiv până la oprirea completă.

Vârstnici

La pacienții vârstnici și/sau debilitaţi, doza zilnică poate fi redusă la dexametazonă 20 mg, în conformitate cu schema de tratament adecvată.

Insuficiență hepatică sau insuficiență renală

Pacienții cu insuficiență hepatică sau insuficiență renală necesită o monitorizare adecvată; administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică trebuie făcută cu atenție, deoarece nu există date pentru această categorie de pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți

Neofordex nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația mielom multiplu.

Mod de administrare

Administrare orală.

Pentru a reduce insomnia, comprimatul trebuie administrat de preferință dimineața.

Comprimatele trebuie ținute în blister până la administrare. Comprimatele individuale, în ambalajul intact, trebuie desprinse din blister folosind perforațiile, de exemplu pentru a fi puse în organizatoare de medicamente.

Comprimatele pot fi divizate în două jumătăți egale utilizând linia mediană pentru a obține doza de 20 mg.

Din cauza posibilelor probleme privind stabilitatea, care pot afecta comprimatele păstrate după divizare, jumătățile de comprimat care nu sunt luate imediat trebuie aruncate în conformitate cu măsurile de precauție locale privind protecția mediului (vezi și pct. 6.4).

4.3Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Boală virală activă (în special hepatită virală, herpes, varicelă, zona zoster).

Psihoze necontrolate.

Atunci când Neofordex se administrează în asociere cu alte medicamente, citiţi Rezumatele caracteristicilor produselor pentru contraindicații suplimentare.

4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Neofordex este un glucocorticoid în doză mare. Trebuie să se țină cont de aceasta în supravegherea pacientului. Beneficiile tratamentului cu dexametazonă trebuie evaluate cu atenție în raport cu riscurile potențiale și efective.

Risc de infecție

Tratamentul cu dexametazonă în doză mare crește riscul de dezvoltare a infecțiilor grave, în special din cauza bacteriilor, levurilor și/sau paraziților. Astfel de infecții se pot produce, de asemenea, din cauza microorganismelor care, în condiții obișnuite, rareori produc boli (infecții oportuniste). Semnele apariției unei infecții pot fi mascate de tratamentul cu dexametazonă.

Orice sursă de infecție, în special de tuberculoză, trebuie eliminată înainte de inițierea tratamentului. În cursul tratamentului, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru apariția infecțiilor. În special pneumonia apare frecvent. Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele pneumoniei și trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul apariției acestora. În cazul infecțiilor active, la tratamentul cu Neofordex trebuie adăugat tratament antiinfecțios adecvat.

În cazurile antecedentelor de tuberculoză cu sechele radiologice majore sau dacă nu există certitudinea că a fost urmat un tratament complet cu rifampicină cu durata de 6 luni, este necesar un tratament antituberculos profilactic.

Există riscul de strongiloidoză severă. Pacienților din zone endemice (regiunile tropicale și subtropicale, sudul Europei) trebuie să li se facă un examen coproparazitologic și, dacă este necesar, parazitul trebuie eradicat înaintea inițierii tratamentului cu dexametazonă.

Anumite afecţiuni virale (varicela, rujeola) pot fi agravate la pacienții cărora li se administrează tratament cu glucocorticoizi sau cărora li s-a administrat tratament cu glucocorticoizi în ultimele 3 luni. Pacienții trebuie să evite contactul cu subiecți care au varicelă sau rujeolă. Riscul cel mai mare este întâlnit în special la

pacienții imunocompromiși, care nu au mai avut varicelă sau rujeolă. În cazul în care acești pacienți au intrat în contact cu persoane cu varicelă sau rujeolă, trebuie inițiat un tratament profilactic cu administrare intravenoasă de imunoglobulină normală sau imunizarea pasivă cu imunoglobulină varicelo-zosteriană (IGVZ), după caz. Pacienții expuși trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală.

Neofordex nu trebuie utilizat în asociere cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate (vezi pct. 4.5). De obicei, este posibilă utilizarea de vaccinuri cu virusuri inactivate. Cu toate acestea, răspunsul imunitar și, prin urmare, efectul vaccinării, poate fi diminuat de dozele mari de glucocorticoizi.

Dexametazona poate inhiba reacția cutanată la testele alergologice. De asemenea, aceasta poate afecta testul cu nitro-albastru tetrazoliu pentru depistarea infecțiilor bacteriene și poate produce rezultate fals negative.

Tulburări psihice

Pacienții și/sau îngrijitorii trebuie avertizați cu privire la faptul că pot apărea reacții adverse psihice potențial severe în asociere cu steroizii sistemici (vezi pct. 4.8). În general, simptomele apar în decurs de câteva zile sau săptămâni de la inițierea tratamentului. Riscurile pot fi mai mari în asociere cu doze mari (vezi și pct. 4.5 pentru interacțiuni farmacocinetice care pot crește riscul de reacții adverse), deși concentrațiile dozelor nu permit anticiparea debutului, tipului, severității sau duratei reacțiilor. Majoritatea reacțiilor dispar după reducerea dozei sau renunțarea la aceasta, cu toate că poate fi necesar un tratament specific. Pacienții/îngrijitorii trebuie încurajați să solicite sfatul medicului dacă apar simptome psihice îngrijorătoare, în special dacă sunt suspectate stări depresive sau de ideație suicidară. De asemenea, pacienții/îngrijitorii trebuie să fie atenți la tulburările psihice posibile care pot apărea în timpul sau imediat după reducerea treptată/renunțarea la doza de steroizi sistemici, cu toate că aceste reacții au fost rareori raportate.

Se impune o atenție deosebită atunci când se are în vedere utilizarea corticosteroizilor sistemici la pacienții cu tulburări afective, personale sau ale rudelor de gradul întâi, existente sau în antecedente. Acestea includ afecțiunile depresive sau maniaco-depresive și psihozele anterioare induse de steroizi.

Insomnia poate fi redusă prin administrarea Neofordex dimineața.

Tulburări gastrointestinale

Tratamentul pentru ulcer gastric sau duodenal activ trebuie început înainte de inițierea tratamentului cu corticosteroizi. Trebuie avută în vedere profilaxia adecvată pentru pacienții cu antecedente sau factori de risc pentru ulcer, hemoragie sau perforație gastrică sau duodenală. Pacienții trebuie monitorizați clinic, inclusiv prin intermediul endoscopiei.

Tulburări oculare

Tratamentul sistemic cu glucocorticosteroizi poate induce corioretinopatia, care poate determina tulburări de vedere, inclusiv pierderea vederii.

Utilizarea prelungită a corticosteroizilor poate produce cataracte subcapsulare, glaucom asociat cu posibile leziuni ale nervilor optici și poate crește posibilitatea de instalare a infecțiilor oculare secundare determinate de fungi sau virusuri. Se impune o atenție deosebită atunci când sunt tratați pacienți cu glaucom (sau cu antecedente familiale de glaucom), precum și atunci când sunt tratați pacienți cu herpes simplex ocular, din cauza riscului de perforație corneană.

Tendinită

Corticosteroizii pot favoriza dezvoltarea tendinitei și, în cazuri excepționale, ruptura tendonului afectat. Riscul crește la utilizarea concomitentă a fluorochinolonelor și la pacienții care efectuează şedinţe de dializă în asociere cu hiperparatiroidismul secundar sau după transplantul renal.

Vârstnici

Reacțiile adverse cele mai frecvente la corticosteroizii sistemici pot fi asociate cu consecințe mai grave la vârsta înaintată, în special cu osteoporoză, hipertensiune arterială, hipokaliemie, diabet zaharat, susceptibilitate la infecții și subțierea pielii. Este necesară supravegherea clinică atentă pentru a preveni reacțiile care pun viața în pericol.

Monitorizare

Utilizarea corticosteroizilor necesită o monitorizare corespunzătoare la pacienții cu colită ulcerativă (din cauza riscului de perforație), anastomoze intestinale recente, diverticulită, infarct miocardic recent (risc de ruptură liberă a peretelui ventricular stâng), diabet zaharat (sau antecedente familiale), insuficiență renală, insuficiență hepatică, osteoporoză și miastenia gravis.

Tratament de lungă durată

În timpul tratamentului, trebuie urmat un regim alimentar sărac în glucide simple și bogat în proteine, din cauza efectului hiperglicemic al corticosteroizilor și faptului că aceștia stimulează catabolismul proteic în asociere cu un bilanț negativ de azot.

Retenția hidrică și sodică este frecventă și poate duce la hipertensiune arterială. Aportul de sodiu trebuie diminuat, iar tensiunea arterială trebuie monitorizată. Se impune o atenție deosebită atunci când sunt tratați pacienți cu insuficiență renală, hipertensiune arterială sau insuficiență cardiacă congestivă.

În timpul tratamentului trebuie monitorizate nivelurile de potasiu. Suplimentele de potasiu trebuie administrate în special dacă există riscul de aritmie cardiacă sau în cazul administrării concomitente a medicamentelor care induc hipokaliemie.

Terapia cu glucocorticoizi poate reduce efectul tratamentului antidiabetic și antihipertensiv. Este posibil să fie necesară o creștere a dozei de insulină, de medicamente antidiabetice orale și de medicamente antihipertensive.

În funcție de durata tratamentului, este posibil ca metabolismul calciului să fie afectat. Trebuie monitorizate nivelurile de calciu și vitamina D. La pacienții cărora nu li s-au prescris deja bifosfonați pentru afecțiunile osoase asociate mielomului multiplu, trebuie avuți în vedere bifosfonații, în special dacă sunt prezenți factori de risc pentru osteoporoză.

Intoleranță la lactoză

Neofordex conține lactoză. Pacienții cu tulburări ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Utilizare în asociere cu alt(e) tratament(e) pentru mielomul multiplu

Atunci când Neofordex se administrează în asociere cu alte medicamente, trebuie citite Rezumatele caracteristicilor produselor pentru aceste medicamente înainte de inițializarea tratamentului cu Neofordex.

Atunci când Neofordex se utilizează în asociere cu medicamente cunoscute ca fiind teratogene (de exemplu, talidomidă, lenalidomidă, pomalidomidă, plerixafor), trebuie acordată o atenție specială cerințelor privind testul de sarcină și prevenirii sarcinii (vezi pct. 4.6).

Evenimente tromboembolice venoase și arteriale

La pacienții cu mielom multiplu, asocierea dexametazonei cu talidomidă și analogii acesteia este asociată cu riscul crescut de tromboembolie venoasă (în principal tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară) și de tromboembolie arterială (în principal infarct miocardic și eveniment cerebrovascular) (vezi pct. 4.5 și 4.8).

În consecință, pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru tromboembolie (incluzând tromboză în antecedente) trebuie monitorizați cu atenție. Trebuie luate măsuri pentru a se încerca reducerea la minimum a tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumatul, hipertensiunea arterială și hiperlipidemia). De asemenea, administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza poate crește riscul trombotic la acești pacienți. Prin urmare, medicamentele care stimulează eritropoieza sau alte medicamente care pot crește riscul de tromboză, cum este terapia de substituție hormonală, trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu mielom multiplu cărora li se administrează dexametazonă în asociere cu talidomidă și analogii acesteia. O concentrație de hemoglobină peste 12 g/dl trebuie urmată de întreruperea administrării medicamentelor care stimulează eritropoieza.

Pacienților și medicilor li se recomandă să fie atenți la semnele și simptomele de tromboembolie. Pacienții trebuie instruiți să solicite asistență medicală dacă manifestă simptome cum sunt dispnee, durere toracică, edem al brațelor sau picioarelor. Trebuie recomandat tratament antitrombotic profilactic, în special la pacienții cu factori de risc trombotic suplimentari. Decizia de a lua măsuri profilactice antitrombotice trebuie să fie luată după o evaluare atentă a factorilor de risc individuali ai pacientului.

Dacă pacientul prezintă evenimente tromboembolice, tratamentul trebuie întrerupt și trebuie începută terapia anticoagulantă standard. După ce pacientul a fost stabilizat cu tratamentul anticoagulant și toate complicațiile asociate evenimentului tromboembolic au fost rezolvate, tratamentul cu dexametazonă și talidomidă sau analogii acesteia poate fi reînceput cu doza inițială, însă numai după efectuarea unei evaluări a riscurilor și beneficiilor. Pacientul trebuie să continue terapia cu anticoagulante pe durata tratamentului cu dexametazonă și talidomidă sau analogii acesteia.

Neutropenie și trombocitopenie

Asocierea dexametazonei cu lenalidomidă la pacienții cu mielom multiplu este asociată cu o incidență crescută a neutropeniei de gradul 4 (5,1% la pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă, în comparație cu 0,6% la pacienții tratați cu placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8). Episoade de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost rareori observate (0,6% la pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă în comparație cu 0,0% la pacienții tratați cu placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8). Neutropenia a fost reacția adversă hematologică de gradul 3 sau gradul 4 cel mai frecvent raportată la pacienții cu mielom multiplu recidivant/refractar tratați cu dexametazonă în asociere cu pomalidomidă. Pacienții trebuie monitorizați în vederea depistării reacțiilor adverse hematologice, îndeosebi a neutropeniei. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat episoadele febrile. Poate fi necesară reducerea dozei de lenalidomidă sau pomalidomidă. În cazul apariției neutropeniei, medicul trebuie să considere posibilitatea utilizării factorilor de creștere pentru tratarea pacienților.

Asocierea dexametazonei cu lenalidomidă la pacienții cu mielom multiplu este asociată cu o incidență crescută a trombocitopeniei de gradul 3 și gradul 4 (9,9% și, respectiv, 5,1% la pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă în comparație cu 2,3% și 0,6% la pacienții tratați cu placebo/dexametazonă) (vezi pct. 4.8). De asemenea, trombocitopenia a fost frecvent raportată la pacienții cu mielom multiplu recidivant/refractar tratați cu dexametazonă în asociere cu pomalidomidă. Pacienților și medicilor li se recomandă să fie atenți la semnele și simptomele determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv peteșii și epistaxis, în special în cazul unui tratament concomitent care poate induce hemoragie. Poate fi necesară reducerea dozei de lenalidomidă sau pomalidomidă.

Pentru monitorizarea citopeniilor, la inițierea tratamentului cu lenalidomidă, săptămânal, în decursul primelor 8 săptămâni de tratament și, ulterior, lunar, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă, inclusiv determinarea numărului de leucocite și formula leucocitară, determinarea numărului de trombocite, a hemoglobinei și a hematocritului.

4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Înainte de a se utiliza Neofordex în asociere cu orice alt medicament, trebuie citit Rezumatul caracteristicilor produsului pentru acel medicament.

Interacțiuni farmacodinamice

Următoarele asocieri trebuie evitate din cauza problemelor referitoare la siguranță:

cu acid acetilsalicilic, la doze ≥ 1 g per doză sau 3 g pe zi, din cauza riscului crescut de hemoragie. La doze ≥ 500 mg per doză sau < 3 g pe zi, se impun precauții din cauza riscului crescut de hemoragie, ulcerații și perforație gastrointestinală. Cu toate acestea, este posibilă profilaxia antitrombotică cu doze mici de acid acetilsalicilic.

cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate, din cauza riscului de afecțiuni asociate vaccinului, afecțiuni cu risc letal.

Următoarele asocieri necesită precauții din cauza problemelor referitoare la siguranță:

cu medicamente care induc hipokaliemie: diuretice hipokaliemiante, în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente, laxative, tetracosactidă, amfotericina B cu administrare intravenoasă, din cauza riscului crescut de hipokaliemie. Nivelurile de potasiu trebuie monitorizate și corectate, după caz. În plus, la utilizarea simultană, amfotericina B prezintă riscul de dilatare cardiacă și de insuficiență cardiacă.

cu medicamente digitalice, întrucât hipokaliemia crește efectele toxice ale acestora. Hipokaliemia trebuie corectată și pacienții trebuie monitorizați clinic, în ceea ce privește electroliții și prin electrocardiografie.

cu medicamente care prezintă risc de torsadă a vârfurilor, din cauza creșterii riscului de aritmie ventriculară. Hipokaliemia trebuie corectată și pacienții trebuie monitorizați clinic, în ceea ce privește electroliții și prin electrocardiografie.

cu medicamente care stimulează eritropoieza sau cu alte medicamente care pot crește riscul de tromboză, cum ar fi terapia de substituție hormonală, la pacienții cărora li se administrează talidomidă sau analogii acesteia în asociere cu Neofordex (vezi pct. 4.4 și 4.8).

cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), din cauza unui risc crescut de ulcer gastrointestinal.

cu medicamente hipoglicemice, deoarece dexametazona poate să crească nivelurile glicemiei și să reducă toleranța la glucoză, cu posibilitatea de apariție a cetoacidozei. Pacienții trebuie informați cu privire la acest risc, iar automonitorizarea concentrației de glucoză din sânge și din urină trebuie intensificată, în special în timpul inițierii tratamentului. Poate fi necesar ca dozele de medicamente antidiabetice să fie diminuate în timpul tratamentului cu dexametazonă și după acesta.

cu medicamentele antihipertensive, din cauza reducerii efectului acestora (retenția hidrică și sodică). Poate fi necesar ca dozele de medicamente antihipertensive să fie diminuate în timpul tratamentului cu dexametazonă și după acesta.

cu fluorochinolone, din cauza riscului posibil crescut de tendinită și, în cazuri excepționale, de ruptură a tendonului afectat, în special după tratamentul de lungă durată.

cu metotrexat, din cauza riscului crescut de toxicitate hematologică.

Interacțiuni farmacocinetice

Efectele altor medicamente asupra dexametazonei

Dexametazona este metabolizată pe calea citocromului P450 3A4 (CYP3A4) și este transportată de glicoproteina P (P-gp, cunoscută și sub denumirea de MDR1). Administrarea concomitentă a dexametazonei cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4 sau P-gp poate duce la scăderea sau, respectiv, la creșterea concentrațiilor plasmatice ale dexametazonei.

Următoarele asocieri necesită precauții din cauza modificărilor în farmacocinetica dexametazonei:

medicamente care pot reduce concentrațiile plasmatice ale dexametazonei:

aminoglutetimidă, din cauza reducerii eficacității dexametazonei prin creșterea metabolizării hepatice a acesteia.

anticonvulsivante care sunt inductori enzimatici hepatici: carbamazepină, fosfenitoină, fenobarbital, fenitoină, primidonă, din cauza reducerii concentrațiilor plasmatice ale dexametazonei și, prin urmare, a eficacității acesteia.

rifampicină, din cauza reducerii concentrațiilor plasmatice și eficacității dexametazonei prin creșterea metabolizării hepatice a acesteia.

medicamente gastrointestinale topice, antiacizi și cărbune activ, precum și colestiramină, din cauza reducerii absorbției intestinale a dexametazonei. Administrarea acestor medicamente și a Neofordex trebuie făcută la un interval de cel puțin două ore.

efedrină, din cauza reducerii concentrațiilor plasmatice ale dexametazonei prin creșterea clearance- ului metabolic.

medicamente care pot crește concentrațiile plasmatice ale dexametazonei:

aprepitant și fosaprepitant, din cauza creșterii concentrațiilor plasmatice ale dexametazonei prin reducerea metabolizării hepatice a acesteia.

claritromicină, eritromicină, telitromicină, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, nelfinavir, ritonavir: creșterea concentrațiilor plasmatice ale dexametazonei, din cauza reducerii metabolizării hepatice a acesteia de către acești inhibitori enzimatici.

Efectele dexametazonei asupra altor medicamente

Dexametazona este un inductor moderat al CYP3A4 și al P-gp. Administrarea concomitentă a dexametazonei cu substanțe care sunt metabolizate pe calea CYP3A4 sau sunt transportate de P-gp ar putea conduce la o creștere a clearance-ului și o reducere a concentrațiilor plasmatice ale acestor substanțe:

contraceptive orale, deoarece nu poate fi exclusă posibilitatea ca eficacitatea contraceptivelor orale să fie diminuată în timpul tratamentului. Nu au fost efectuate studii de evaluare a interacțiunii cu contraceptivele orale. Trebuie luate măsuri eficace de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.6). De asemenea, eficacitatea terapiei de substituție hormonală poate fi diminuată.

anticoagulante orale, din cauza unui posibil impact al corticosteroizilor asupra metabolizării anticoagulantelor orale și asupra factorilor de coagulare, precum și din cauza riscului hemoragic (mucoasa tractului digestiv, fragilitate vasculară) al terapiei cu dexametazonă la doze mari sau a perioadelor de tratament de peste 10 zile. Dacă este necesară această combinație, trebuie intensificată monitorizarea, iar parametrii de coagulare trebuie controlați la o săptămână, iar apoi la fiecare două săptămâni de tratament, precum și la sfârșitul tratamentului.

docetaxel și ciclofosfamidă, din cauza reducerii concentrațiilor plasmatice ale acestora prin inducția CYP3A și P-gp.

lapatinib, din cauza creșterii hepatotoxicității lapatinibului, care se poate datora inducției metabolismului mediat de CYP3A4.

ciclosporină, din cauza reducerii biodisponibilității și a concentrațiilor plasmatice ale ciclosporinei. De asemenea, ciclosporina poate crește captarea intracelulară a dexametazonei. În plus, au fost raportate convulsii în asociere cu utilizarea simultană a dexametazonei și ciclosporinei. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a dexametazonei și ciclosporinei.

midazolam, din cauza scăderii concentrațiilor plasmatice ale midazolamului prin inducția CYP3A4. Eficacitatea midazolamului poate fi diminuată.

ivermectină, din cauza unei scăderi a concentrațiilor plasmatice ale ivermectinei. Eradicarea paraziților trebuie finalizată cu succes înainte de utilizarea dexametazonei (vezi pct. 4.4).

rifabutină, din cauza unei scăderi a concentrațiilor plasmatice ale rifabutinei prin inducția CYP3A4 intestinale și hepatice.

indinavir, din cauza unei puternice scăderi a concentrațiilor plasmatice ale indinavirului prin inducția CYP3A4.

eritromicină, din cauza unei creșteri a metabolizării eritromicinei la nepurtători ai alelei CYP3A5*1 după tratamentul cu dexametazonă.

izoniazidă, întrucât glucocorticoizii pot scădea concentrațiile plasmatice ale izoniazidei, probabil datorită unei stimulări a metabolizării hepatice a izoniazidei și scăderii metabolizării glucocorticoizilor.

praziquantel, din cauza scăderii concentrațiilor plasmatice ale praziquantelului datorită unei creșteri a metabolizării hepatice a acestuia de către dexametazonă, asociată cu riscul de eșec al tratamentului. Tratamentele cu aceste două medicamente trebuie făcute la un interval de cel puțin o săptămână.

De asemenea, administrarea zilnică, repetată a dexametazonei conduce la o scădere a concentrațiilor plasmatice ale dexametazonei din cauza inducției CYP3A4 și P-gp. În tratamentul mielomului multiplu nu este necesară ajustarea dozei.

Dexametazona nu are interacțiuni clinice semnificative cu talidomida, lenalidomida, pomalidomida, bortezomibul, vincristina sau doxorubicina.

4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile trebuie să evite sarcina pe durata tratamentului cu Neofordex. Dexametazona poate cauza malformații congenitale (vezi pct. 5.3). Dexametazona poate fi utilizată în asociere cu medicamente cunoscute ca fiind

teratogene (de exemplu, talidomidă, lenalidomidă, pomalidomidă, plerixafor) sau cu substanțe citotoxice care sunt contraindicate în timpul sarcinii. Pacientele cărora li se administrează Neofordex în asociere cu medicamente care conțin talidomidă, lenalidomidă sau pomalidomidă trebuie să respecte programele de prevenire a sarcinii aferente acestor medicamente. Înainte de inițierea oricărui tratament asociat, trebuie citit Rezumatul caracteristicilor produsului relevant pentru informații suplimentare.

Contracepția la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă și partenerii acestora trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate. Trebuie urmate, în special, cerințele programului de prevenire a sarcinii pentru tratamentul combinat cu talidomidă sau cu analogii acesteia. Este posibil ca eficacitatea contraceptivelor orale să fie diminuată în timpul tratamentului cu dexametazonă (vezi pct. 4.5).

Sarcina

Pe baza experienței la om, atunci când este administrată în timpul sarcinii, este posibil ca dexametazona să determine malformații congenitale, în special întârzierea creșterii intrauterine și, rareori, insuficiență suprarenală a nou-născutului.

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Neofordex nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu dexametazonă.

Alăptarea

Glucocorticoizii se excretă în laptele uman și s-au evidențiat efecte la nou-născuții/sugarii alăptați de către femeile tratate.

Trebuie luată o decizie fie privind întreruperea alăptării, fie întreruperea/abținerea de la terapia cu Neofordex, ținând cont de beneficiile alăptării pentru copil și de beneficiile terapiei pentru femeie.

Fertilitatea

Studiile la animale au evidențiat reducerea fertilității la femele (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la masculi.

4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Neofordex are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dexametazona poate produce stare de confuzie, halucinații, amețeală, somnolență, oboseală, sincopă și vedere încețoșată (vezi pct. 4.8). În cazul în care sunt afectați, pacienții trebuie să fie instruiți să nu conducă, să nu folosească utilaje și să nu efectueze sarcini periculoase în timp ce sunt tratați cu dexametazonă.

4.8Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse la Neofordex corespund profilului de siguranță predictibil al glucocorticoizilor. Apar foarte frecvent hiperglicemie, insomnie, dureri musculare și slăbiciune, astenie, oboseală, edem și creștere în greutate. Reacțiile adverse mai puțin frecvente, însă grave, includ: pneumonie și alte infecții și tulburări psihice (vezi pct. 4.4). În asociere cu talidomida sau cu analogii acesteia cele mai grave reacții adverse au fost evenimentele tromboembolice, în principal tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară și mielosupresia, în special neutropenie și trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Incidența reacțiilor adverse predictibile, inclusiv atrofia suprarenală, se corelează cu doza, momentul administrării și durata tratamentului (vezi pct. 4.4).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse observate la pacienții tratați cu dexametazonă sunt enumerate mai jos pe clase de aparate, sisteme și organe și după frecvență. Datele sunt obținute din experiența îndelungată și din studii clinice la pacienți cu mielom multiplu în care dexametazona a fost utilizată în monoterapie sau în asociere cu placebo. Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente

(≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000, inclusiv raportările izolate), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificare pe aparate, sisteme

Reacții adverse

și organe

 

Infecții și infestări

Frecvente: Pneumonie, herpes zoster, infecții ale tractului respirator

 

superior, infecții ale tractului respirator inferior, candidoză orală,

 

infecții fungice orale, infecții ale tractului urinar, herpes simplex,

 

infecție cu candida;

 

Cu frecvență necunoscută: Infecţie, sepsis.

Tulburări hematologice și

Frecvente: Neutropenie, anemie, trombocitopenie, limfopenie,

limfatice

leucopenie, leucocitoză;

 

Mai puțin frecvente: Neutropenie febrilă, pancitopenie,

 

coagulopatie.

Tulburări endocrine

Frecvente: Sindrom Cushing;

 

Mai puțin frecvente: Hipotiroidism;

 

Cu frecvență necunoscută: Atrofie suprarenală, sindromul de sevraj

 

la steroizi, insuficiență suprarenală, hirsutism, ciclu menstrual

 

neregulat.

Tulburări metabolice și de

Foarte frecvente: Hiperglicemie;

nutriție

Frecvente: Hipokaliemie, diabet zaharat, anorexie, creșterea sau

 

scăderea poftei de mâncare, hipoalbuminemie, retenție de lichide,

 

hiperuricemie;

 

Mai puțin frecvente: Deshidratare, hipocalcemie, hipomagneziemie;

 

Cu frecvență necunoscută: Scăderea toleranței la glucoză, retenție

 

sodică, alcaloză metabolică.

Tulburări psihice

Foarte frecvente: Insomnie;

 

Frecvente: Depresie, anxietate, agresivitate, stare de confuzie,

 

iritabilitate, nervozitate, modificări ale dispoziției, agitație,

 

dispoziție euforică;

 

Mai puțin frecvente: Labilitate emoțională, halucinații;

 

Cu frecvență necunoscută: Manie, psihoză, tulburări

 

comportamentale.

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: Neuropatie periferică, amețeală, hiperactivitate

 

psihomotorie, tulburări de atenție, tulburări de memorie, tremor,

 

parestezie, cefalee, ageuzie, disgeuzie, somnolență, letargie,

 

tulburări de echilibru, disfonie;

 

Mai puțin frecvente: Accident vascular cerebral, accident ischemic

 

tranzitoriu, amnezie, tulburări de coordonare, ataxie, sincopă;

 

Cu frecvență necunoscută: Convulsii.

Tulburări oculare

Frecvente: Vedere încețoșată, cataractă;

 

Mai puțin frecvente: Conjunctivită, creșterea secreției lacrimale;

 

Cu frecvență necunoscută: Corioretinopatie, glaucom.

Tulburări acustice și vestibulare

Frecvente: Vertij.

Tulburări cardiace

Frecvente: Fibrilație atrială, extrasistole supraventriculare,

 

tahicardie, palpitații;

 

Mai puțin frecvente: Ischemie miocardică, bradicardie;

 

Cu frecvență necunoscută: Insuficiență cardiacă congestivă.

Tulburări vasculare

Frecvente: Reacții tromboembolice venoase, în principal tromboză

 

venoasă profundă și embolie pulmonară, hipertensiune arterială,

 

hipotensiune arterială, hiperemie facială tranzitorie, creșterea

 

tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale diastolice;

 

Cu frecvență necunoscută: Purpură, echimoze.

Tulburări respiratorii, toracice

Frecvente: Bronșită, tuse, dispnee, durere faringolaringeală,

sau mediastinale

răgușeală, sughiț.

Tulburări gastrointestinale

Foarte frecvente: Constipație;

 

Frecvente: Vărsături, diaree, greață, dispepsie, stomatită, gastrită,

 

durere abdominală, gură uscată, distensie abdominală, flatulență;

 

Cu frecvență necunoscută: Pancreatită, perforații gastrointestinale,

 

hemoragie gastrointestinală, ulcer gastrointestinal.

Tulburări hepatobiliare

Frecvente: Valori anormale ale testelor funcționale hepatice,

 

creșterea alanin-aminotransferazei.

Afecțiuni cutanate și ale

Frecvente: Erupție cutanată tranzitorie, eritem, hiperhidroză, prurit,

țesutului subcutanat

xerodermie, alopecie;

 

Mai puțin frecvente: Urticarie;

 

Cu frecvență necunoscută: Atrofie tegumentară, acnee.

Tulburări musculo-scheletice și

Foarte frecvente: Slăbiciune musculară, crampe musculare;

ale țesutului conjunctiv

Frecvente: Miopatie, dureri musculo-scheletice, artralgie, dureri la

 

nivelul extremităților;

 

Cu frecvență necunoscută: Fractură patologică, osteonecroză,

 

osteoporoză, ruptură de tendon.

Tulburări renale și ale căilor

Frecvente: Polachiurie;

urinare

Mai puțin frecvente: Insuficiență renală.

Tulburări generale și la nivelul

Foarte frecvente: Oboseală, astenie, edem (inclusiv edem periferic

locului de administrare

și facial);

 

Frecvente: Dureri, inflamația mucoaselor, pirexie, frisoane, stare

 

generală de rău;

 

Cu frecvență necunoscută: Tulburări de cicatrizare.

Investigații diagnostice

Frecvente: Scăderea în greutate, creșterea în greutate.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Înainte de a se utiliza Neofordex în asociere cu orice alt medicament, trebuie citit Rezumatul caracteristicilor produsului pentru acel medicament.

Rata de incidență pentru anumite reacții adverse diferă în funcție de tratamentul asociat utilizat.

Asocierea lenalidomidei cu dexametazonă la pacienții cu mielom multiplu recidivant sau refractar este asociată cu o incidență crescută a neutropeniei de gradul 4 (5,1% la pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă, în comparație cu 0,6% la pacienții tratați cu placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8). Episoade de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost rareori observate (0,6% la pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă, în comparație cu 0,0% la pacienții tratați cu placebo/dexametazonă). O incidență similară a neutropeniei severe a fost raportată la pacienții recent diagnosticat tratați cu asocierea de lenalidomidă și dexametazonă.

Neutropenia a apărut la 45,3% dintre pacienții cu mielom multiplu recidivant și refractar care au primit dexametazonă în doză mică plus pomalidomidă (Pom + LD-Dex) și la 19,5% dintre pacienții care au primit dexametazonă în doză mare (HD-Dex). Neutropenia a fost de gradul 3 sau 4 la 41,7% dintre pacienții care au primit Pom + LD-Dex, comparativ cu 14,8% dintre cei care au primit HD-Dex. La pacienții tratați cu Pom + LD-Dex, neutropenia a fost rareori gravă (2,0% dintre pacienți), nu a dus la întreruperea permanentă a tratamentului și a fost asociată cu întreruperea temporară a tratamentului la 21,0% dintre pacienți și cu reducerea dozei la 7,7% dintre pacienți. Neutropenia febrilă a fost prezentă la 6,7% dintre pacienții care au primit Pom + LD-Dex, dar la niciunul dintre pacienții care au primit HD-Dex. Toate formele au fost raportate ca având gradul 3 sau 4. Neutropenia febrilă a fost raportată ca fiind gravă la 4,0% dintre pacienți. Neutropenia febrilă a fost asociată cu întreruperea temporară a dozei la 3,7% dintre pacienți și cu reducerea dozei la 1,3% dintre pacienți, dar fără nicio întrerupere permanentă a tratamentului.

Asocierea lenalidomidei cu dexametazonă la pacienții cu mielom multiplu recidivant sau refractar este asociată cu o incidență crescută a trombocitopeniei de gradul 3 și gradul 4 (9,9% și, respectiv, 5,1% la pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă în comparație cu 2,3% și 0,6% la pacienții tratați cu placebo/dexametazonă). O incidență similară a trombocitopeniei severe a fost raportată la pacienții recent diagnosticat tratați cu asocierea de lenalidomidă și dexametazonă. Trombocitopenia a apărut la 27,0% dintre pacienții cu mielom multiplu

recidivant și refractar la care s-a administrat Pom + LD-Dex și la 26,8% dintre pacienții la care s-a administrat HD-Dex. Trombocitopenia a fost de gradul 3 sau de gradul 4 la 20,7% dintre pacienții la care s-a administrat Pom + LD-Dex, comparativ cu 24,2% dintre cei la care s-a administrat HD-Dex. La pacienții tratați cu

Pom + LD-Dex, trombocitopenia a fost gravă la 1,7% dintre pacienți, a dus la reducerea dozei la 6,3% dintre pacienți, la întreruperea temporară a dozei la 8% dintre pacienți și la întreruperea permanentă a tratamentului la 0,7% dintre pacienți.

Administrarea concomitentă a lenalidomidei, talidomidei sau pomalidomidei cu dexametazonă este asociată cu un risc sporit de tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară la pacienții cu mielom multiplu (vezi pct. 4.5). De asemenea, administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau antecedentele de tromboză venoasă profundă pot crește riscul trombotic la acești pacienți.

Manifestări neuropatice periferice ușoare, în principal parestezie de gradul 1, pot fi observate în asociere cu dexametazona în monoterapie la până la 34% din pacienții recent diagnosticați cu mielom multiplu. Cu toate acestea, atât incidența, cât și severitatea neuropatiei periferice cresc odată cu administrarea concomitentă de bortezomib sau talidomidă. Într-un studiu, 10,7% din pacienții tratați cu talidomidă și dexametazonă au prezentat manifestări neuropatice de gradul 3/4, în comparație cu 0,9% din pacienții tratați cu dexametazonă în monoterapie.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Toxicitatea acută a dexametazonei este slabă, iar efectele toxice au fost rareori observate în cazul unui supradozaj acut. Nu există antidot, iar tratamentul este simptomatic.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Corticosteroizi de uz sistemic, glucocorticoizi, codul ATC: H02AB02

Mecanism de acțiune

Dexametazona este un glucorticoid sintetic; acesta combină efectele antiinflamatorii puternice cu o acțiune mineralocorticoidă slabă. La doze mari (de exemplu, 40 mg), acesta reduce răspunsul imunitar.

S-a demonstrat că dexametazona induce moartea celulelor mielomului multiplu (apoptoză) pe calea scăderii (down-regulation) acțiunii factorului nuclear κB și a activării caspazei-9 prin intermediul eliberării activatorului secundar al caspazelor derivat din mitocondrii (Smac; un factor promotor al apoptozei). Pentru a se atinge nivelurile maxime ale markerilor apoptotici a fost necesară expunerea prelungită împreună cu creșterea activării caspazei-3 și fragmentarea ADN. De asemenea, dexametazona a diminuat răspunsul genelor antiapoptotice și a crescut concentrațiile proteinei IκB-α.

Acțiunea apoptotică a dexametazonei este amplificată de asocierea cu talidomida sau analogii acesteia și cu un inhibitor proteozomal (de exemplu, bortezomib).

Mielomul multiplu este o afecțiune hematologică rară, progresivă. Se caracterizează prin numărul excesiv de celule plasmatice anormale în măduva osoasă și prin producerea în exces a imunoglobulinelor monoclonale intacte (IgG, IgA, IgD sau IgE) sau numai a proteinei Bence-Jones (lanțuri ușoare libere κ și λ de imunoglobuline monoclonale).

Eficacitate și siguranță clinică

Nu s-au efectuat studii clinice privind eficacitatea și siguranța cu utilizarea Neofordex în tratamentul mielomului multiplu.

Eficacitatea și siguranța tratamentului asociat cu dexametazonă în mielomul multiplu au fost confirmate în numeroase studii clinice la pacienți recent diagnosticați cu boală recidivantă sau refractară. Categoriile de pacienți studiate au inclus un interval larg de vârstă, precum și pacienți considerați eligibili sau neeligibili pentru transplantul autolog de celule stem. Doza mare (40 mg sau 20 mg) de dexametazonă orală a fost studiată în terapia mielomului multiplu în asociere cu chimioterapie în regimul VAD (vincristină, adriamicină/doxorubicină și dexametazonă) sau în asociere cu medicamente noi, inclusiv talidomidă și analogii acesteia, precum și cu inhibitori proteozomali. În studiile controlate, tratamentul asociat cu dexametazonă a demonstrat invariabil rezultate mai bune din punct de vedere al supraviețuirii și al răspunsului decât dexametazona în monoterapie.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Neofordex la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul mielomului multiplu (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Concentrațiile plasmatice maxime ale dexametazonei după administrarea orală a Neofordex se ating după o durată medie de trei ore. Biodisponibilitatea dexametazonei este de aproximativ 80%. Există o relație liniară între dozele administrate și cele biodisponibile.

Dexametazona este transportată de glicoproteina P (cunoscută și sub denumirea de MDR1). Este posibil ca și alți transportori MDR să aibă un rol în transportul dexametazonei.

Distribuție

Dexametazona se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină, în proporție de aproximativ 80%, în funcție de doza administrată. La doze foarte mari, cea mai mare parte a dexametazonei circulă liber în sânge. Volumul de distribuție este de aproximativ 1 l/kg. Dexametazona traversează bariera hemato-encefalică și bariera placentară și trece în laptele matern.

Metabolizare

O mică parte din dexametazona administrată este excretată nemodificată prin rinichi. La om, cea mai mare parte este hidrogenată sau hidroxilată, metaboliții principali fiind hidroxi-6-dexametazona și dihidro-20- dexametazona. 30 până la 40% este conjugată la acid glucuronic sau sulfonată la nivel hepatic, fiind excretată sub această formă în urină. Dexametazona este metabolizată pe calea citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Este posibil ca și alte izoenzime ale citocromului P450 să joace un rol în metabolizarea dexametazonei.

Eliminare

Timpul de înjumătățire plasmatic prin eliminare al dexametazonei este de aproximativ 250 de minute.

Grupe speciale de pacienți

Nu există date disponibile privind metabolizarea dexametazonei la pacienții cu insuficiență hepatică.

Fumatul nu influențează farmacocinetica dexametazonei. Nu au fost identificate diferențe în farmacocinetica dexametazonei între subiecții cu descendență europeană și asiatică (indonezieni și japonezi).

5.3Date preclinice de siguranță

Glucocorticoizii au o toxicitate acută redusă. Nu sunt disponibile date privind toxicitatea cronică și carcinogenitatea. Datele privind genotoxicitatea s-au dovedit a fi influențate de factori externi. În studiile de

toxicitate asupra funcției de reproducere, efectuate la șoareci, șobolani, hamsteri, iepuri și câini, dexametazona a determinat malformații embriofetale, cum sunt înmulțirea numărului de cazuri de palatoschizis și de malformații ale scheletului; scăderea greutății timusului, splinei și a glandelor suprarenale; afectarea plămânilor, ficatului și rinichilor; și inhibarea creșterii. Evaluarea dezvoltării post-natale a animalelor tratate prenatal a indicat scăderea toleranței la glucoză și a sensibilității la insulină, modificări comportamentale și scăderea greutății creierului și a greutății corporale. La masculi, este posibil ca fertilitatea să fie diminuată din cauza apoptozei celulelor germinale și a defectelor spermatogene. Datele privind fertilitatea la femele sunt contradictorii.

6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienților

Monohidrat de lactoză

Celuloză microcristalină

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

6.2Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Comprimatele trebuie ținute în blister până la administrare. Comprimatele individuale, în ambalajul intact, trebuie desprinse din blister folosind perforațiile, de exemplu pentru a fi puse în organizatoare de medicamente. Jumătățile de comprimat care nu sunt luate imediat trebuie aruncate (vezi pct. 6.6).

6.5Natura și conținutul ambalajului

Blistere din OPA/aluminiu/PVC-aluminiu perforate pentru eliberarea unei unități dozate, conținând 10 x 1 comprimate. Mărime a ambalajului de 10 comprimate.

6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Recomandați pacienților să nu arunce comprimatele neutilizate pe calea apei sau a reziduurilor menajere.

7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Laboratoires CTRS 63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt Franța

Email: ctrs@ctrs.fr

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/15/1053/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 16 martie 2016

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate