Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Neparvis (sacubitril / valsartan) – Rezumatul caracteristicilor produsului - C09DX04

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiNeparvis
Cod ATCC09DX04
Substanţăsacubitril / valsartan
ProducătorNovartis Europharm Ltd

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Neparvis 24 mg/26 mg comprimate filmate

Neparvis 49 mg/51 mg mg comprimate filmate

Neparvis 97 mg/103 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Neparvis 24 mg/26 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine sacubitril 24,3 mg şi valsartan 25,7 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan).

Neparvis 49 mg/51 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine sacubitril 48,6 mg şi valsartan 51,4 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan).

Neparvis 97 mg/103 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine sacubitril 97,2 mg şi valsartan 102,8 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat)

Neparvis 24 mg/26 mg comprimate filmate

Comprimat filmat, biconvex, ovaloid, cu margini teşite, de culoare alb-violetă, fără linie mediană, inscripţionat cu „NVR” pe o parte şi „LZ” pe cealaltă parte. Dimensiunile aproximative ale comprimatului 13,1 mm x 5,2 mm.

Neparvis 49 mg/51 mg comprimate filmate

Comprimat filmat, biconvex, ovaloid, cu margini teşite, de culoare galben pal, fără linie mediană, inscripţionat cu „NVR” pe o parte şi „L1” pe cealaltă parte. Dimensiunile aproximative ale comprimatului 13,1 mm x 5,2 mm.

Neparvis 97 mg/103 mg comprimate filmate

Comprimat filmat, biconvex, ovaloid, cu margini teşite, de culoare roz pal, fără linie mediană, inscripţionat cu „NVR” pe o parte şi „L11” pe cealaltă parte. Dimensiunile aproximative ale comprimatului 15,1 mm x 6,0 mm.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Neparvis este indicat la pacienții adulți în tratamentul insuficienței cardiace simptomatice cronice, cu fracție de ejecție redusă (vezi pct. 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Doza iniţială recomandată de Neparvis este de un comprimat de 49 mg/51 mg de două ori pe zi, cu excepția situațiilor prezentate mai jos. Doza trebuie dublată la 2-4 săptămâni, până se ajunge la doza țintă de un comprimat de 97 mg/103 mg de două ori pe zi, în funcție de tolerabilitatea pacientului (vezi pct. 5.1).

Dacă pacienții prezintă probleme de tolerabilitate (tensiune arterială sistolică [TAS] ≤95 mmHg, hipotensiune arterială simptomatică, hiperpotasemie, disfuncție renală), se recomandă ajustarea dozelor din medicamentele administrate concomitent, reducerea temporară a dozei sau întreruperea definitivă a administrării Neparvis (vezi pct. 4.4).

În studiul PARADIGM-HF, Neparvis a fost administrat în asociere cu alte tratamente pentru insuficiența cardiacă, în locul unui inhibitor ECA sau al altui blocant al receptorilor angiotensinei II (BRA) (vezi pct. 5.1). Există experiență limitată la pacieții cărora nu li se administrează în prezent un inhibitor ECA sau un BRA sau care utilizează doze mici din aceste medicamente. Prin urmare, la acești pacienţi, sunt recomandate o doză iniţială de 24 mg/26 mg de două ori pe zi și ajustarea treptată a dozei (dublarea la interval de 3-4 săptămâni) (vezi „TITRATION” de la pct. 5.1).

Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienții cu valori plasmatice ale potasiului de >5,4 mmol/l sau cu TAS <100 mmHg (vezi pct. 4.4). Trebuie avută în vedere o doză inițială de 24 mg/26 mg de două ori pe zi la pacienții cu TAS ≥100 - 110 mmHg.

Neparvis nu trebuie administrat concomitent cu un inhibitor ECA sau un ARB. Din cauza riscului posibil de apariţie a angioedemului la administrarea concomitentă cu un inhibitor ECA, aceasta nu trebuie începută timp de 36 ore de la întreruperea administrării tratamentului cu inhibitorul ECA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.5).

Valsartanul din Neparvis are o biodisponibilitate mai mare decât valsartanul din alte formule de comprimate de pe piață (vezi pct. 5.2).

Dacă se omite o doză, pacientul trebuie să utilizeze doza următoare, la momentul stabilit.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici

Doza trebuie să aibă în vedere funcția renală a pacientului vârstnic.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (rată de filtrare glomerulară estimată (eGFR) 60-90 ml/min şi 1,73 m2). Trebuie avută în vedere o doză inițială de 24 mg/26 mg de două ori pe zi la pacienții cu insuficiență renală moderată (eGFR 30-60 ml/min și 1,73 m2). Deoarece există experiență clinică foarte limitată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (eGFR <30 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 5.1), Neparvis trebuie utilizat cu precauție și se recomandă o doză inițială de

24 mg/26 mg de două ori pe zi. Nu există experiență la pacienții cu boală renală în stadiu terminal și nu se recomandă utilizarea Neparvis.

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei atunci când se administrează Neparvis la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasele Child-Pugh A). Există experiență clinică limitată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) sau cu valori AST/ALT mai mari decât dublul limitei superioare normale. Neparvis trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți și doza inițială recomandată este de 24 mg/26 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4 și 5.2). Neparvis este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază (Child-Pugh clasa C) (vezi

pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Neparvis la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Orală.

Neparvis poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie înghițite cu un pahar cu apă.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Utilizarea concomitentă cu inhibitori ECA (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Neparvis nu trebuie administrat la mai puţin de 36 ore de la întreruperea tratamentului cu un inhibitor ECA.

Antecedente cunoscute de angioedem legate de administrarea anterioară a tratamentului cu un inhibitor ECA sau un BRA (vezi pct. 4.4).

Angioedem ereditar sau idiopatic (vezi pct. 4.4).

Utilizarea concomitentă cu medicamente care conțin aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau la pacienţii cu insuficienţă renală (eGFR <60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Insuficiență hepatică severă, ciroză biliară și colestază (vezi pct. 4.2).

Trimestrele al doilea și al treilea de sarcină (vezi pct. 4.6).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Administrarea Neparvis concomitent cu un inhibitor ECA este contraindicată din cauza riscului crescut de apariţie a angioedemului (vezi pct. 4.3). Administrarea Neparvis nu trebuie începută la mai puţin de 36 ore de la administrarea ultimei doze a tratamentului cu un inhibitor ECA.

Dacă tratamentul cu Neparvis este întrerupt, tratamentul cu inhibitorul ECA nu trebuie început la mai puţin de 36 ore de la administrarea ultimei doze de Neparvis (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).

Nu este recomandată administrarea Neparvis concomitent cu inhibitori direcţi ai reninei, cum este aliskiren (vezi pct. 4.5). Administrarea Neparvis concomitent cu medicamente care conțin

aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau la pacienţii cu insuficienţă renală

(eGFR <60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Neparvis conține valsartan. Prin urmare, nu trebuie administrat concomitent cu un alt medicament care conține BRA (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Hipotensiune arterială

Tratamentul nu trebuie inițiat dacă TAS nu este ≥100 mmHg. Pacienții cu TAS <100 mmHg nu au fost studiați (vezi pct. 5.1). În timpul studiilor clinice (vezi pct. 4.8), au fost raportate cazuri de hipotensiune arterială simptomatică la pacienţii trataţi cu Neparvis, mai ales la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste această vârstă, pacienți cu boală renală și pacienți cu TAS scăzută (<112 mmHg). La începerea tratamentului sau în timpul creșterii dozei de Neparvis, trebuie monitorizată regulat tensiunea arterială. Dacă apare hipotensiune arterială, se recomandă scăderea temporară a dozei sau întreruperea administrării Neparvis (vezi pct. 4.2). Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de diuretice, dozei de antihipertensive administrate concomitent şi tratamentul altor cauze ale hipotensiunii (de exemplu, hipovolemie). Este posibilă apariţia hipotensiunii arteriale dacă pacientul prezintă depleţie de volum, de exemplu, în urma tratamentului cu diuretice, restricţiei consumului de sare, diareei sau vărsăturilor. Depleţia de sodiu şi/sau volum trebuie corectată înainte de începerea tratamentului cu Neparvis. Cu toate acestea, trebuie evaluată cu atenţie o astfel de acţiune de corecţie, luându-se în

calcul riscul de supraîncărcare de volum.

Funcţie renală afectată

Evaluarea pacienților cu insuficiență cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcției renale. Pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată prezintă un risc mai ridicat de apariție a hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.2). Există experiență clinică foarte limitată la pacienții cu insuficiență renală severă (GFR estimat <30 ml/min și 1,73 m2), acești pacienți prezentând cel mai crescut risc de apariție a hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.2). Nu există experiență la pacienții cu boală renală în stadiu terminal și nu se recomandă utilizarea Neparvis.

Deteriorarea funcției renale

Utilizarea Neparvis poate fi asociată cu afectarea funcţiei renale. Riscul poate crește în continuare din cauza deshidratării sau administrării concomitente de medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS) (vezi pct. 4.5). Reducerea dozei trebuie avută în vedere la pacienţii care au dezvoltat o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a funcţiei renale.

Hiperpotasemie

Tratamentul nu trebuie inițiat dacă concentrațiile plasmatice ale potasiului sunt >5,4 mmol/l. Utilizarea Neparvis poate fi asociată cu un risc crescut de apariţie a hiperpotasemiei, deși poate apărea și hipopotasemia (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea valorilor potasiului plasmatic, mai ales la pacienţii care prezintă factori de risc, cum sunt insuficienţă renală, diabet zaharat sau hipoaldosteronism, care au un regim alimentar cu conţinut ridicat de potasiu sau cărora li se administrează antagoniști de mineralocorticoizi (vezi pct. 4.2). Dacă pacienții prezintă hiperpotasemie semnificativă din punct de vedere clinic, se recomandă ajustarea medicației administrate concomitent sau scăderea temporară sau întreruperea definitivă a administrării. Dacă valorile plasmatice ale potasiului sunt >5,4 mmol/l, trebuie avută în vedere întreruperea administrării medicamentului.

Angioedem

A fost raportată apariţia angioedemului la pacienţii trataţi cu Neparvis. Dacă apare angioedemul, administrarea Neparvis trebuie întreruptă imediat şi trebuie asigurate tratament şi monitorizare adecvate până la remiterea completă şi susţinută a semnelor şi simptomelor acestuia. Administrarea medicamentului nu trebuie reluată. În cazurile de angioedem confirmat, în care edemul a fost limitat la nivelul feţei şi buzelor, acesta a fost, în general, rezolvat, fără tratament, deşi antihistaminicele au fost utile în atenuarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi fatal. În cazurile în care sunt implicate limba, glota sau laringele, care pot cauza obstrucţia căilor respiratorii, trebuie administrat prompt tratament adecvat, de exemplu, soluţie cu adrenalină 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) şi/sau măsurile necesare pentru asigurarea unor căi aeriene libere.

Nu au fost studiaţi pacienţi cu antecedente de angioedem. Deoarece aceştia pot prezenta un risc mai mare de apariţie a angioedemului, se recomandă precauţie dacă Neparvis este utilizat la aceşti pacienţi. Neparvis este contraindicat la pacienţii cu antecedente de angioedem aferent unui tratament anterior cu un inhibitor ECA sau un BRA sau cu angioedem ereditar sau idiopatic (vezi pct. 4.3).

Pacienţii de rasă neagră prezintă susceptibilitate crescută în ceea ce priveşte apariţia angioedemului (vezi pct. 4.8).

Pacienţi cu stenoza arterei renale

Similar oricărui medicament care acţionează asupra SRAA, Neparvis poate creşte uremia şi creatinina plasmatică la pacienţii cu stenoză bilaterală sau unilaterală a arterei renale. Trebuie procedat cu precauţie la pacienţii cu stenoza arterei renale şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.

Pacienți cu clasă funcțională NYHA IV

Trebuie procedat cu precauție la inițierea administrării Neparvis la pacienții cu clasă funcțională NYHA IV din cauza experienței clinice limitate la această grupă de pacienți.

Peptida natriuretică de tip B (BNP)

BNP nu este un biomarker adecvat al insuficienței cardiace la pacienții tratați cu Neparvis deoarece este un substrat al neprilizinei (vezi pct. 5.1).

Pacienții cu insuficiență hepatică

Există experiență clinică limitată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) sau cu valori AST/ALT mai mari decât dublul limitei superioare normale. La acești pacienți, expunerea poate fi crescută și siguranța nu este stabilită. Prin urmare, Neparvis trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți (vezi pct. 4.2 și 5.2) Neparvis este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 4.3).

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni care duc la o contraindicaţie

Inhibitori ECA

Utilizarea concomitentă a Neparvis cu inhibitori ECA este contraindicată deoarece inhibarea concomitentă a neprilizinei (NEP) şi ECA poate creşte riscul apariţiei angioedemului. Neparvis nu trebuie administrat la mai puţin de 36 ore de la administrarea ultimei doze din inhibitorul ECA. Tratamentul cu inhibitorul ECA nu trebuie început la mai puţin de 36 ore de la ultima doză de Neparvis (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Aliskiren

Utilizarea concomitentă a Neparvis cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau la pacienţii cu insuficienţă renală (eGFR <60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată asocierea Neparvis cu inhibitori direcți ai reninei, cum este aliskiren (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a Neparvis cu aliskiren poate fi asociată cu o frecvență mai ridicată a apariției reacțiilor adverse cum sunt hipotensiune arterială, hiperpotasemie și funcție renală redusă (inclusiv insuficiență renală acută) (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Interacţiuni care duc la nerecomandarea utilizării concomitente

Neparvis conține valsartan. Prin urmare, nu trebuie administrat concomitent cu un alt medicament care conține BRA (vezi pct. 4.4).

Interacţiuni care necesită măsuri de precauție

Substraturi OATP1B1 și OATP1B3, de exemplu, statine

Datele in vitro indicată faptul că sacubitril inhibă transportorii OATP1B1 şi OATP1B3. Prin urmare, Neparvis poate creşte expunerea sistemică a substraturilor OATP1B1 şi OATP1B3, cum sunt statinele. Administrarea concomitentă a Neparvis a crescut Cmax a atorvastatinei şi a metaboliţilor acesteia cu până la de 2 ori şi ASC cu până la de 1,3 ori. Trebuie procedat cu precauţie atunci când Neparvis se administrează concomitent cu statine. Nu a fost observată nicio interacțiune medicamentoasă relevantă din punct de vedere clinic atunci când simvastatina și Neparvis au fost administrate concomitent.

Inhibitori PDE5, inclusiv sildenafil

Adăugarea unei doze unice de sildenafil la tratamentul cu Neparvis, la starea de echilibru, la pacienţii cu hipertensiune arterială, a fost asociată cu o reducere semnificativ mai mare a tensiunii arteriale comparativ cu administrarea Neparvis în monoterapie. Prin urmare, trebuie procedat cu precauţie

atunci când se începe administrarea sildenafil sau a altui inhibitor PDE5 la pacienţii trataţi cu Neparvis.

Potasiu

Utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (triamteren, amilorid), antagoniştilor de mineralocorticoizi (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă), suplimentelor de potasiu, substituenților de sare care conţin potasiu sau altor medicamente (cum este heparina), poate duce la creşteri ale potasemiei şi creatininemiei. Se recomandă monitorizarea potasemiei dacă Neparvis este administrat concomitent cu aceste substanţe (vezi pct. 4.4).

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2 (Cox-2)

La pacienţii vârstnici, pacienţii cu depleţie de volum (inclusiv cei cărora li se administrează tratament cu diuretice) sau pacienţii cu funcţie renală compromisă, utilizarea concomitentă a Neparvis şi AINS poate duce la un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale. Prin urmare, monitorizarea funcţiei renale este recomandată atunci când se începe sau se modifică tratamentul la pacienţii care utilizează

Neparvis şi care utilizează concomitent AINS (vezi pct. 4.4).

Litiu

S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ECA sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II. Nu au fost investigate interacțiunile între Neparvis și litiu. Prin urmare, această asociere nu este recomandată. În cazul în care asocierea se dovedește necesară, se recomandă monitorizarea cu atenție a valorilor plasmatice ale litiului. Dacă se administrează şi un diuretic, riscul apariţiei toxicităţii litiului poate continua să crească.

Furosemid

Administrarea concomitentă a Neparvis și furosemid nu a avut efect asupra farmacocineticii Neparvis, dar a scăzut Cmax și ASC ale furosemid cu 50%, respectiv 28%. Deși un a avut loc o scădere relevantă a volumului de urină, excreția urinară a sodiului a scăzut în 4 ore și 24 ore de la administrarea concomitentă. Doza zilnică medie de furosemid a fost nemodificată comparativ cu valoarea inițială până la sfârșitul studiului PARADIGM-HF la pacienții tratați cu Neparvis.

Nitrați, de exemplu, nitroglicerină

Nu a existat nicio interacțiune medicamentoasă între Neparvis și nitroglicerina administrată intravenous în ce privește scăderea tensiunii arteriale. Administrarea concomitentă de nitroglicerină și Neparvis a fost asociată cu o diferență de tratament de frecvență cardiacă de 5 bpm comparativ cu administrarea de nitroglicerină în monoterapie. Un efect similar asupra frecvenței cardiace poate apărea atunci când Neparvis este administrat concomitent cu nitrați cu administrare sublinguală, orală sau transdermică. În general, nu este necesară ajustarea dozei.

Transportori OATP și MRP2

Metaboliţii activi ai sacubitril (LBQ657) şi valsartan sunt substraturi OATP1B1, OATP1B3, OAT1 şi OAT3; valsartan este şi un substrat MRP2. Prin urmare, administrarea concomitentă a Neparvis cu inhibitori ai OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (de exemplu, rifampicină, ciclosporină), OAT1 (de exemplu, tenofovir, cidofovir) sau MRP2 (de exemplu, ritonavir) poate creşte expunerea sistemică la LBQ657 sau valsartan. Trebuie procedat cu precauţie atunci când se începe sau se încheie tratamentul concomitent cu astfel de medicamente.

Metformină

Administrarea concomitentă a Neparvis cu metformină a scăzut cu 23% atât Cmax, cât și ASC ale metforminei. Relevanța clinică a acestor date este necunoscută. Prin urmare, atunci când se începe tratamentul cu Neparvis la pacienții cărora li se administrează metformină, trebuie evaluat status-ul clinic al pacientului.

Fără interacţiuni semnificative

Nu s-au observat interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic între medicamente atunci când

Neparvis a fost administrat concomitent cu digoxină, warfarină, hidroclorotiazidă, amlodipină, omeprazol, carvedilol sau o combinaţie de levonorgestrel/etinil estradiol.

Interacţiuni CYP450

Studiile in vitro privind metabolizarea indică faptul că potenţialul interacţiunilor între medicamente pe bază de CYP450 este mai mic deoarece metabolizarea Neparvis prin intermediul enzimelor CYP450 este limitată. Neparvis nu induce sau nu inhibă enzimele CYP450.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Administrarea Neparvis în primul trimestru de sarcină nu este recomandată și este contraindicată în trimestrele al doilea și al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3).

Valsartan

Dovezile epidemiologice privind riscul teratogenicității după expunerea la inhibitori ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuși, nu poate fi exclusă o creștere ușoară a riscului. Dat fiind că nu există date epidemiologice controlate privind riscul asociat administrării BRA, pot exista riscuri similare asociate cu această clasă de medicamente. Dacă tratamentul continuu cu BRA nu este considerat esențial, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie să treacă la tratamente antihipertensive alternative, care au un profil stabilit de siguranță privind administrarea în timpul sarcinii. Atunci când este stabilită sarcina, tratamentul cu BRA trebuie întrerupt imediat și, dacă este cazul, trebuie inițat tratament alternativ. Se cunoaște că expunerea la tratamentul cu BRA în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate la om (funcție renală redusă, oligohidramnios, întârzierea osificării craniene) și toxicitate la nou-născut (insuficiență renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie).

Dacă a avut loc expunere la BRA începând cu al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea cu ultrasunete a funcției renale și a craniului. Copiii ale căror mame au utilizat BRA trebuie monitorizați atent pentru a se depista apariția hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3).

Sacubitril

Nu există date obținute din utilizarea sacubitril la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Neparvis

Nu există date obținute din utilizarea Neparvis la femeile gravide. Studiile la animale cu Neparvis au evidențiat toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă Neparvis se excretă în laptele uman. Componentele Neparvis, sacubitril şi valsartan, au fost eliminate în laptele femelelor de şobolan care alăptau (vezi pct. 5.3). Din cauza riscului posibil de apariţie a reacţiilor adverse asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi, acesta nu este recomandat în timpul alăptării. Trebuie luată o decizie dacă se întrerupe alăptarea sau dacă se întrerupe administrarea Neparvis pe parcursul alăptării, având în vedere importanţa administrării Neparvis pentru mamă.

Fertilitatea

Nu există date disponibile privind efectele Neparvis asupra fertilităţii umane. Nu a fost demonstrată afectarea fertilităţii în studiile la şobolan, masculi şi femele (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Neparvis are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. La

conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor, trebuie avut în vedere faptul că, ocazional, pot apărea ameţeli sau fatigabilitate.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul tratamentului cu Neparvis au fost hipotensiunea arterială, hiperpotasemia și insuficiența renală (vezi pct. 4.4). La pacienții tratați cu Neparvis, s-a raportat angioedemul (vezi descrierea anumitor reacții adverse).

Siguranţa Neparvis la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică a fost evaluată în studiul pivot de fază 3, PARADIGM-HF, care a comparat pacienţii trataţi cu Neparvis 97 mg/103 mg, de două ori pe zi (n=4203), sau enalapril 10 mg (n=4229). Pacienţii randomizaţi în grupul în care s-a administrat Neparvis au utilizat tratamentul pentru o durată medie de expunere de 24 luni; 3271 pacienţi au fost trataţi timp de peste un an.

În studiul PARADIGM-HF, participanții au fost tratați anterior cu inhibitori ECA și/sau BRA și, de asemenea, au trebuit să finalizeze cu succes perioade secvențiale în care nu s-au administrat enalapril și Neparvis (expunere mediană la medicament 15, respectiv 29 zile) înainte de perioada randomizată, dublu-oarbă. În timpul perioadei în care nu s-a administrat enalapril, 1102 pacienți (10,5%) au renunțat definitiv la studiu, 5,6% din cauza unei reacții adverse, cel mai frecvent disfuncție renală (1,7%), hiperpotasemie (1,7%) și hipotensiune arterială (1,4%). În timpul perioadei în care nu s-a administrat Neparvis, 10,4% dintre pacienți au renunțat definitiv la studiu, 5,9% din cauza unei reacții adverse, cel mai frecvent disfuncție renală (1,8%), hipotensiune arterială (1,7%) și hiperpotasemie (1,3%). Date fiind întreruperile din timpul perioadei în care nu s-au administrat medicamente, ratele de apariție a reacțiilor adverse, așa cum sunt prezentate în tabelul de mai jos, pot fi mai mici decât ratele de apariție a reacțiilor adverse anticipate în practica clinică.

Întreruperea definitivă a tratamentului din cauza unei reacții adverse în perioada de administrare în regim dublu-orb a studiului PARADIGM-HF a avut loc la 450 pacienţi trataţi cu Neparvis (10,7%) şi la 516 pacienţi trataţi cu enalapril (12,2%).

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme şi organe şi apoi după frecvenţă, cu cele mai frecvente menţionate mai întâi, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt enumerate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Lista reacţiilor adverse

Aparate, sisteme şi organe

Termen preferat

Categoria de

frecvenţă

 

 

Tulburări hematologice şi

Anemie

Frecvente

limfatice

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

Hipersensibilitate

Mai puțin frecvente

Tulburări metabolice şi de

Hiperpotasemie*

Foarte frecvente

nutriţie

Hipopotasemie

Frecvente

 

Hipoglicemie

Frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

Ameţeli

Frecvente

 

Cefalee

Frecvente

 

Sincopă

Frecvente

 

Ameţeli posturale

Mai puţin frecvente

Tulburări acustice şi vestibulare

Vertij

Frecvente

Tulburări vasculare

Hipotensiune arterială*

Foarte frecvente

 

 

 

 

Hipotensiune arterială

Frecvente

 

ortostatică

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi

Tuse

Frecvente

mediastinale

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Diaree

Frecvente

 

Greaţă

Frecvente

 

Gastrită

Frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

Prurit

Mai puţin frecvente

subcutanat

Erupții cutanate tranzitorii

Mai puţin frecvente

 

Angioedem*

Mai puţin frecvente

Tulburări renale şi ale căilor

Insuficienţă renală*

Foarte frecvente

urinare

Insuficienţă renală

 

 

(insuficienţă renală,

Frecvente

 

insuficienţă renală acută)

 

Tulburări generale şi la nivelul

Fatigabilitate

Frecvente

locului de administrare

Astenie

Frecvente

* Descrierea anumitor reacții adverse.

Descrierea anumitor reacții adverse

Angioedem

A fost raportat angioedem la pacienții tratați cu Neparvis. În PARADIGM-HF, angioedemul a fost raportat la 0,5% dintre pacienții tratați cu Neparvis, comparativ cu 0,2% la pacienții tratați cu enalapril. O incidență mai mare a angioedemului a fost observat la pacienții de rasă neagră tratați cu

Neparvis (2,4%) și enalapril (0,5%) (vezi pct. 4.4).

Hiperpotasemie și concentrații crescute ale potasiului

În PARADIGM-HF, au fost raportate hiperpotasemia și concentrații plasmatice ale potasiului

>5,4 mmol/l la 11,6% și 19,7% dintre pacienții tratați cu Neparvis, respectiv la 14,0% și 21,1% dintre pacienții tratați cu enalapril.

Tensiune arterială

În PARADIGM-HF, au fost raportate hipotensiune arterială și hipotensiune arterială sistolică relevantă din punct de vedere clinic (<90 mmHg și scădere față de valoare inițială >20 mmHg) la 17,6% și la 4,76% dintre pacienții tratați cu Neparvis comparativ cu 11,9% și 2,67% dintre pacienții tratați cu enalapril.

Insuficiență renală

În PARADIGM-HF, insuficiența renală a fost raportată la 10,1% dintre pacienții tratați cu Neparvis și la 11,5% dintre pacienții tratați cu enalapril.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Au fost studiate şi au fost bine tolerate o doză unică de Neparvis 583 mg sacubitril/617 mg valsartan şi doze multiple de 437 mg sacubitril/463 mg valsartan (14 zile) la voluntari sănătoşi.

Hipotensiunea arterială este cel mai probabil simptom al supradozajului cauzat de efectele Neparvis de scădere a tensiunii arteriale. Trebuie asigurat tratament simptomatic.

Este improbabil ca acest medicament să fie eliminat prin hemodializă din cauza potenţialului său mare de legare la proteine.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină; antagoniști ai angiotensinei II, alte asocieri, codul ATC: C09DX04

Mecanism de acţiune

Neparvis prezintă mecanismul de acţiune al unui inhibitor simultan al neprilizinei şi al receptorilor angiotensinei, inhibând simultan neprilizina (endopeptidază neutrală; NEP) prin intermediul LBQ657, metabolitul activ al predecesorului sacubitril, şi blocând receptorul de tip 1 al angiotensinei II prin intermediul valsartan. Beneficiile cardiovasculare complementare ale Neparvis la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt atribuite potenţării peptidelor care sunt degradate de neprilizină, cum sunt peptidele natriuretice (PN), de LBQ657 şi de inhibarea simultană de către valsartan a efectelor ale angiotensinei II. PN îşi exercită efectele prin activarea receptorilor legaţi de membrană şi cuplaţi la guanilil ciclază, determinând concentraţii crescute ale guanozinei monofosfat ciclice 2 (cGMP), ceea ce poate determina vasodilaţia, natriureza şi diureza, o rată de filtrare glomerulară crescută şi flux sanguin renal crescut, inhibarea eliberării reninei şi a aldosteronului, reducerea activităţii simpatetice şi efecte antihipertrofice şi antifibrotice.

Valsartan inhibă efectele negative cardiovasculare şi renale ale angiotensinei II, blocând selectiv receptorul AT1 şi, de asemenea, inhibând eliberarea aldosteronului dependent de angiotensina II. Aceasta împiedică activarea susținută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron care poate duce la vasoconstricție, retenție de sodium la nivel renal și retenție de lichide, activarea creșterii și proliferării celulare și remodelare cardiovasculară maladaptativă ulterioară.

Efecte farmacodinamice

Efectele farmacodinamice ale Neparvis au fost evaluate după administrarea de doze unice şi doze multiple la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi cu insuficienţă cardiacă, care sunt conforme cu inhibarea simultană a neprilizinei şi blocarea SRAA. În cadrul unui studiu controlat cu valsartan, cu durata de 7 zile, la pacienţi cu fracţie de ejecţie redusă (HFrEF), administrarea Neparvis a dus la o creştere a natriurezei, o valoare a cGMP crescută în urină şi concentraţii plasmatice scăzute ale peptidei netriuretice proatriale din regiunea mediană (MR-proANP) şi ale peptidei natriuretice prohormon N-terminal de la nivel cerebral (NT-proBNP) comparativ cu valsartan. Într-un studiu cu durata de 21 zile la pacienţi cu HFrEF, Neparvis a crescut semnificativ ANP şi cGMP în urină şi cGMP plasmatic şi a scăzut NT-proBNP plasmatic, valorile de aldosteron şi endotelină-1 comparativ cu valorile iniţiale. De asemenea, receptorul AT1 a fost blocat, aşa cum a fost demonstrat de o activitate plasmatică crescută a reninei şi de concentraţii plasmatice crescute de renină. În studiul PARADIGM-HF, Neparvis a scăzut valoarea NT-proBNP plasmatic şi a crescut BNP plasmatic şi cGMP din urină comparativ cu enalapril. BNP nu este un biomarker adecvat al insuficienței cardiace

la pacienții tratați cu Neparvis deoarece este un substrat de neprilizinei (vezi pct. 4.4). NT-proBNP nu este un substrat de neprilizină și este, prin urmare, un biomarker mai adecvat.

Într-un studiu clinic complex, privind intervalul QTc, la subiecţi sănătoşi, de sex masculin, dozele unice de Neparvis 194 mg sacubitril/206 mg valsartan şi 583 mg sacubitril/617 mg valsartan de Neparvis nu au avut efect asupra repolarizării cardiace.

Neprilizina este una dintre multele enzime implicate în clearance-ul β-amiloidului (Aβ) de la nivel cerebral şi din lichidul cerebrospinal. Administrarea Neparvis 194 mg sacubitril/206 mg valsartan o dată pe zi timp de două săptămâni la subiecţi sănătoşi a fost asociată cu creşterea la nivelul lichidului cerebrospinal a Aβ1-38 comparativ subiecţii sănătoşi trataţi cu placebo; nu au existat modificări ale concentraţiilor Aβ1-40 şi 1-42 la nivelul lichidului cerebrospinal. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestor date (vezi pct. 5.3).

Eficacitate şi siguranţă clinică

În unele publicații, se face referire la concentrațiile 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg și 97 mg/103 mg ca fiind 50 mg, 100 mg sau 200 mg.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF a fost un studiu multinaţional, randomizat, dublu-orb, la 8442 pacienţi, care a comparat Neparvis cu enalapril, ambele administrate la pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă cronică, clasele II-IV NY, şi fracție redusă de ejecție (fracţie de ejecţie ventriculară stângă [FEVS] ≤40%, ulterior modificată la ≤35%) pe lângă alt tratament pentru insuficienţa cardiacă. Criteriul final principal a fost combinaţia dintre deces din cauze cardiovasculare (CV) sau spitalizare din cauza insuficienţei cardiace (IC). Pacienții cu SBP <100 mmHg, insuficiență renală severă (eGFR

<30 ml/min și 1,73 m2) și insuficiență hepatică severă au fost excluși în faza de screening și, prin urmare, nu au fost studiați prospectiv.

Înainte de participarea la studiu, pacienţii au fost trataţi corespunzător cu tratamentul standard care a inclus inhibitori ECA/BRA (>99%), beta blocanţi (94%), antagonişti de mineralocorticoizi (58%) şi diuretice (82%). Durata mediană de urmărire a fost de 27 luni. Pacienţii au fost trataţi timp de până la

4,3 ani.

Pacienţilor li s-a cerut să întrerupă administrarea tratamentului existent cu inhibitor ECA sau BRA şi să înceapă o perioadă secvenţială, unic oarbă, fără administrare de medicamente, în care li s-a administrat tratament cu enalapril 10 mg, de două ori pe zi, urmat de tratament unic orb cu Neparvis 100 mg, de două ori pe zi, cu creşterea dozei la 200 mg, de două ori pe zi (vezi pct. 4.8 privind întreruperea administrării medicamentului în această perioadă). Apoi au fost randomizaţi pentru o perioadă dublu-orb a studiului, în care li s-a administrat fie Neparvis 200 mg, fie enalapril 10 mg, de două ori pe zi [Neparvis (n=4209); enalapril (n=4233)].

Vârsta medie a populaţiei studiate a fost de 64 ani. 19% dintre participanţi au avut 75 ani sau peste această vârstă. La randomizare, 70% dintre pacienţi au fost în clasa NYHA II, 24% au fost în

clasele NYHA III și 0,7% au aparținut clasei IV. Valoarea media a FEVS a fost de 29%, existând 963 (11,4%) pacienți cu FEVS inițial de >35% și ≤40%.

În grupul în care s-a administrat Neparvis, 76% dintre pacienţi au rămas, la sfârşitul studiului, la doza ţintă de 200 mg, de două ori pe zi, (doza medie zilnică de 375 mg). În grupul în care s-a administrat enalapril, 75% dintre pacienţi au rămas, la sfârşitul studiului, la doza ţintă de 10 mg, de două ori pe zi (doza medie zilnică de 18,9 mg).

Neparvis a fost superior faţă de enalapril, reducând riscul decesului din cauze cardiovasculare sau al spitalizărilor din cauza insuficienţei cardiace la 21,8% comparativ cu 26,5% la pacienții tratați cu enalapril. Scăderile riscului absolut au fost de 4,7% pentru obiectivul compus de deces din cauze cardiovasculare sau spitalizare din cauza insuficienței cardiace, 3,1% numai pentru deces din cauze cardiovasculare și 2,8% numai pentru spitalizare din cauza insuficienței cardiace. Scăderea riscului relativ a fost de 20% faţă de enalapril (vezi Tabelul 2). Acest efect a fost observat devreme şi s-a menţinut pe întreaga durată a studiului (vezi Figura 1). Ambele componente au contribuit la reducerea riscului. Decesul brusc a reprezentat 45% din decesele din cauze cardiovasculare şi a scăzut cu 20% la pacienţii trataţi cu Neparvis comparativ cu pacienţii trataţi cu enalapril (RR 0,80, p=0,0082). Ischemia acută a reprezentat 26% din numărul de decese cardiovasculare şi a scăzut cu 21% la pacienţii trataţi cu Neparvis comparativ cu pacienţii trataţi cu enalapril (RR 0,79, p=0,0338).

Această reducere a riscului a fost observată constant în toate subgrupurile inclusiv: sex, vârstă, rasă, geografie, clasă NYHA (II/III), fracţie de ejecţie, funcţie renală, antecedente de diabet sau hipertensiune, tratament anterior pentru insuficienţa cardiacă şi fibrilaţii atriale.

Neparvis a îmbunătățit supraviețuirea, cu o reducere semnificativă de 2,8% a mortalității din toate cauzele (Neparvis 17%, enalapril 19,8%). Reducerea riscului relativ a fost de 16% comparativ cu enalapril (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2 Efectul tratamentului pentru criteriul final principal compus, componentele sale şi mortalitatea din toate cauzele într-o perioadă mediană de urmărire de 27 luni

 

 

Neparvis

Enalapril

Risc relativ

Reducere

valoare p

 

 

N=4187

N=4212

(IÎ 95%)

a riscului

***

 

 

n (%)

n (%)

 

relativ

 

Criteriu final

 

914 (21,83)

1117 (26,52)

0,80 (0,73, 0,87)

20%

0,0000002

principal compus,

 

 

 

 

 

 

deces din cauze

 

 

 

 

 

 

cardiovasculare şi

 

 

 

 

 

 

spitalizări din cauza

 

 

 

 

 

 

insuficienţei

 

 

 

 

 

 

cardiace*

 

 

 

 

 

 

Componentele individuale ale criteriului final primar compus

 

 

Deces din cauze

 

558 (13,33)

693 (16,45)

0,80 (0,71, 0,89)

20%

0,00004

cardiovasculare **

 

 

 

 

 

 

Prima spitalizare din

 

537 (12,83)

658 (15,62)

0,79 (0,71, 0,89)

21%

0,00004

cauza insuficienţei

 

 

 

 

 

 

cardiace

 

 

 

 

 

 

Criteriu final secundar

 

 

 

 

 

Mortalitate din toate

 

711 (16,98)

835 (19,82)

0,84 (0,76, 0,93)

16%

0,0005

cauzele

 

 

 

 

 

 

*Criteriul final principal a fost definit ca fiind timpul până la primul eveniment sub forma decesului din cauze CV sau spitalizare din cauza insuficienţei cardiace.

**Decesul din cauze CV include toţi pacienţii care au decedat până la data centralizării datelor, indiferent de spitalizările anterioare.

***Valoare p unilaterală Set complet de analize

Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru criteriul final principal compus şi componenta deces din cauze CV

Timpul pînă la primul deces din cauze CV sau spitalizare din cauza Timpul până la deces din cauze CV în PARADIGM-HF insuficienței cardiace în PARADIGM-HF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estimare KM a ratei cumulate de eşec (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estimare KM a ratei cumulate de eşec (%)

 

 

 

 

 

 

 

P<0.0001

 

 

Enalapril (N=4212)

 

 

 

 

Enalapril (N=4212)

 

 

RR (95%IÎ):

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.799 (0.715, 0.893)

 

 

Neparvis (N=4187)

 

 

 

 

 

 

Neparvis (N=4187)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P<0.0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RR (95%IÎ):

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.798 (0.731, 0.871)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nr. de pacienți

cu risc

 

Timpul de la randomizare (zile)

 

 

Nr. de pacienți cu risc

 

Timpul de la randomizare (zile))

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neparvis

Neparvis

Enalapril

Enalapril

TITRATION

TITRATION a fost un studiu privind siguranţa şi tolerabilitatea, cu durata de 12 săptămâni, la 538 pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică (clasa NYHA II–IV) şi disfuncţie sistolică (fracţie de

ejecţie ventriculară stângă ≤35%), cărora nu li s-a administrat niciodată tratament cu un inhibitor ECA sau un BRA sau cărora li s-au administrat doze variabile de inhibitori ECA sau BRA anterior înrolării

în studiu. Pacienţilor li s-a administrat o doză iniţială de Neparvis de 50 mg de două ori pe zi, care a fost crescută până la 100 mg de două ori pe zi, apoi până la doza ţintă de 200 mg de două ori pe zi, în cadrul unei scheme de dozare de 3 sau 6 săptămâni.

Un număr mai mare de pacienţi cărora nu li s-a administrat niciodată tratament cu un inhibitor ECA sau un BRA sau cărora li s-a administrat tratamentul la o doză mai mică (echivalentul a <10 mg enalapril/zi) au putut atinge şi menţine doza de Neparvis 200 mg când aceasta a fost crescută pe durata

a 6 săptămâni (84,8%) comparativ cu 3 săptămâni (73,6%). Per total, 76% dintre pacienți au atins și menținut o doză-țintă de Neparvis 200 mg de două ori pe zi, fără întreruperea dozei sau scăderea acesteia într-o perioadă de 12 săptămâni.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul insuficienţei cardiace (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Valsartanul conținut de Neparvis are o biodisponibilitate mai mare decât valsartanul din alte comprimate puse pe piață; 26 mg, 51 mg și 103 mg de valsartan in Neparvis sunt echivalente cu valsartan 40 mg, 80 mg, respectiv 160 mg valsartanul din alte comprimate puse pe piață.

Absorbţie

După administrarea orală, Neparvis se disociază în valsartan și precursorul sacubitril. Sacubitril este în continuare metabolizat în metabolitul activ LBQ657. Acestea ating concentraţii plasmatice maxime în 2 ore, 1 oră, respectiv 2 ore. Biodisponibiliatea orală absolută a sacubitril şi valsartan este estimată la peste 60%, respectiv 23%,.

După administrarea dozei de Neparvis de două ori pe zi, concentraţiile sacubitril, LBQ657 şi valsartan la starea de echilibru sunt atinse în trei zile. La starea de echilibru, sacubitril şi valsartan nu se acumulează în mod semnificativ în timp de LBQ657 se acumulează de 1,6 ori. Administrarea împreună cu alimente nu are un impact semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerilor sistemice ale sacubitril, LBQ657 şi valsartan. Neparvis poate fi administrat cu sau fără alimente.

Distribuţie

Sacubitril, LBQ657 și valsartan se leagă la un nivel ridicat de proteinele plasmatice (94-97%). Pe baza comparaţiei expunerilor plasmatice şi a lichidului cerebrosinal, LBQ657 trece bariera hematoencefalică într-o măsură limitată (0,28%). Volumul aparent mediu de distribuţie al valsartan și sacubitril a fost de 75 litri până la respectiv 103 litri.

Metabolizare

Sacubitril este convertit în LBQ657 de carboxilesterazele 1b și 1; LBQ657 nu este metabolizat în continuare într-o măsură semnificativă. Valsartan este metabolizat la nivel minim, deoarece numai aproximativ 20% din doza se regăseşte sub formă de metaboliţi. A fost identificat un metabolit hidroxil al valsartanului în plasmă, la concentraţii reduse (<10%).

Deoarece metabolismul sacubitril şi valsartan mediat de enzimele CYP450 este minim, nu se anticipează ca administrarea concomitentă cu medicamente care au impact asupra enzimelor CYP450 să aibă impact asupra farmacocineticii.

Eliminare

După administrarea orală, 52-68% din sacubitril (în principal, sub formă de LBQ657) şi ~13% din valsartan şi metaboliţii săi se elimină în urină; 37-48% din sacubitril (în principal, sub formă de

LBQ657) şi 86% din valsartan şi metaboliţii săi se elimină în materiile fecale.

Sacubitril, LBQ657 şi valsartan se elimină din plasmă, cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică

(T½) de aproximativ 1,43 ore, 11,48 ore, respectiv 9,90 ore.

Linearitate/Non-linearitate

Farmacocinetica sacubitril, LBQ657 şi valsartan a fost aproximativ lineară în intervalul de dozare al Neparvis de 24 mg sacubitril/26 mg valsartan la 97 mg sacubitril/103 mg valsartan.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici

Expunerea la LBQ657 şi valsartan este crescută la pacienţii cu vârsta de 65 ani și peste această vârstă cu 42%, respectiv 30%, comparativ cu subiecţii mai tineri.

Funcţie renală afectată

A fost observată o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la LBQ657 la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la severă, și la expunerea la valsartan la pacienții cu insuficiență renală severă. Expunerea la LBQ657 la pacienții cu insuficiență renală moderată (30 ml/min și 1,73 m2

≤ eGFR <60 ml/min și 1,73 m2) și severă (15 ml/min și 1,73 m2 ≤ eGFR <30 ml/min și 1,73 m2) a fost de 1,4, respectiv 2,2 ori mai mare comparativ cu pacienții cu insuficiență renală ușoară (60 ml/min și 1,73 m2 ≤ eGFR <90 ml/min și 1,73 m2), acesta fiind cel mai mare grup de pacienți înrolați în PARADIGM-HF). Expunerea la valsartan a fost similară la pacienții cu insuficiență renală moderată și severă comparativ cu pacienții cu insuficiență renală ușoară. Nu au fost efectuate studii la pacienţii care efectuează dializă. Totuşi, LBQ657 şi valsartan se leagă la un nivel ridicat de proteinele plasmatice şi, prin urmare, este improbabil ca acestea să fie eliminate eficient prin dializă.

Funcţie hepatică afectată

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, expunerile sacubitril au crescut de 1,5 şi

3,4 ori, cele ale LBQ657 au crescut de 1,5 şi 1,9 ori şi ale valsartan au crescut de 1,2 şi 2,1 ori, comparativ cu expunerile subiecţilor sănătoşi. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, expunerile concentrațiilor libere de LBQ657 au crescut cu 1,47, respectiv 3,08 ori, iar expunerile concentrațiilor libere de valsartan au crescut de 1,09, respective 2,20 ori, comparativ cu subiecți sănătoși compatibili. Neparvis nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Efectul sexului

Farmacocinetica Neparvis (sacubitril, LBQ657 şi valsartan) este similară la subiecţi bărbaţi şi femei.

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice (inclusiv studii privind componentele sacubitril și valsartan și/sau Neparvis) nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi fertilitatea.

Fertilitatea, reproducerea şi dezvoltarea

Tratamentul cu Neparvis în timpul organogenezei a dus la un nivel crescut al letalităţii embriofetale, la

şobolan, la doze 49 mg sacubitril/51 mg valsartan/kg și zi (≤0,72 ori doza maximă recomandată la om în funcţie de ASC) şi la iepure, la doze de ≥4,9 mg sacubitril/5,1 mg valsartan/kg și zi (2 ori şi 0,03 ori doza maximă recomandată la om în funcţie de ASC a valsartan, respectiv a LBQ657). Acesta este teratogen conform incidenţe reduse a hidroencefaliei fetale, asociate cu doze materne toxice, observate la iepure, la o doză de Neparvis de ≥4,9 mg sacubitril/5,1 mg valsartan/kg și zi. Au fost observate anomalii cardiovasculare (în principal, cardiomegalie) la fetușii de iepure, la doze non- toxice pentru mamă (1,46 mg sacubitril/1,54 mg valsartan/kg și zi). S-a observat o creștere ușoară a două variații scheletice la făt (sternebre anormale, osificare bipartită a sternebrelor) la iepuri, la administrarea unei doze de Neparvis de 4,9 mg sacubitril/5,1 mg valsartan/kg și zi. Reacțiile adverse embriofetale ale Neparvis sunt atribuite activităţii de blocare a receptorilor angiotensinei (vezi

pct. 4.6).

Tratamentul cu sacubitril în timpul organogenezei a determinat letalitate și toxicitate embrio-fetală

(masă corporală fetală scăzută și malformații ale scheletului) la iepuri, la doze asociate cu toxicitatea maternă (500 mg/kg și zi; de 5,7 ori doza maximă recomandată la om pe baza ASC LBQ657). S-a observat o ușoară întârziere generalizată a osificării la doze de >50 mg/kg și zi. Aceasta nu este considerată adversă. Nu s-au observat dovezi ale toxicității embrio-fetale sau teratogenitate la șobolanii tratați cu sacubitril. Valoarea la care nu s-au observat reacții adverse embrio-fetale pentru sacubitril a fost de minimum 750 mg/kg și zi la șobolan și 200 mg/kg și zi la iepure (2,2 ori doza maximă recomandată la om pe baza ASC LBQ657).

Studiile privind dezvoltarea prenatală şi postnatală la şobolan, efectuate cu sacubitril, la doze mari de până la 750 mg/kg şi zi (2,2 ori doza maximă recomandată la om în funcţie de ASC) şi valsartan la doze de până la 600 mg/kg şi zi (0,86 ori doza maximă recomandată la om în funcţie de ASC) indică faptul că tratamentul cu Neparvis administrat în timpul organogenezei, sarcinii şi alăptării poate afecta dezvoltarea şi supravieţuirea puilor.

Alte date preclinice

Neparvis

Efectele Neparvis asupra concentraţiilor β-amiloidului în lichidul cerebrospinal şi creier au fost evaluate la maimuţe cynomolgus tinere (2-4 ani), cu administrarea Neparvis (24 mg sacubitril/26 mg valsartan/kg și zi) timp de două săptămâni. În acest studiu, clearance-ul Aβ din lichidul cerebrospinal la maimuţele cynomolgus a fost redus, crescând valorile Aβ1-40, 1-42 şi 1-38 din lichidul cerebrospinal; nu a existat o creştere corespondentă a valorilor Aβ în creier. Au fost observate creşteri ale valorilor Aβ1-40 şi 1-42 în lichidul cerebrospinal într-un studiu la om, cu durata de două săptămâni, la voluntari sănătoşi (vezi pct. 5.1). Suplimentar, într-un studiu de toxicologie la maimuţele cynomolgus tratate cu Neparvis la o doză de 146 mg sacubitril/154 mg valsartan/kg și zi timp de

39 săptămâni, nu au existat dovezi privind prezența plăcilor amiloide în creier. Totuși, conținutul amiloid nu a fost măsurat cantitativ în acest studiu.

Sacubitril

La șobolanii tineri tratați cu sacubitril (zilele 7 la 70 după naștere), a existat o scădere a dezvoltării masei osoase și lungirii oaselor în funcție de vârstă. Un studio la șobolanii adulți a evidențiat un efect tranzitoriu minim asupra densității minerae osoase, dar nu și asupra oricăror altor parametri relevanți pentru creșterea osoasă, ceea ce a sugerat că sacubitril nu are un efect relevant la nivel osos la pacienții adulți în condiții normale. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o interferență ușoară și tranzitorie a sacubitril în faza inițială a vindecării fracturilor la adulți.

Valsartan

La șobolanii tineri tratați cu valsartan (zilele 7 la 70 după naștere), doze mici de 1 mg/kg și zi au produs modificări renale ireversibile persistente care au constat în nefropatie tubulară (uneori însoțită de necroză epitelială tubulară) și dilatare pelviană. Aceste modificări renale reprezintă un efect farmacologic exagerat anticipat care convertește inhibitorii enzimei și blocanții de tip 1 ai angiotensinei II; astfel de efecte sunt observate dacă șobolanii sunt tratați în primele 13 zile de viață. Această perioadă coincide cu 36 săptămâni de gestație la om, care ocazional se poate prelungi până la 44 săptămâni de la concepție la om.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Celuloză microcristalină

Hidroxipropilceluloză cu substituţie redusă

Crospovidonă, tip A

Stearat de magneziu

Talc

Siliciu coloidal anhidru

Învelişul filmat

Neparvis 24 mg/26 mg comprimate filmate

Hipromeloză, tip substituție 2910 (3 mPa·s)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 4000

Talc

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Neparvis 49 mg/51 mg comprimate filmate

Hipromeloză, tip substituție 2910 (3 mPa·s)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 4000

Talc

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Neparvis 97 mg/103 mg comprimate filmate

Hipromeloză, tip substituție 2910 (3 mPa·s)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 4000

Talc

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/PVDC/aluminiu. Un blister conţine 10 sau 14 comprimate filmate.

Neparvis 24 mg/26 mg comprimate filmate

Mărimi de ambalaj: 14, 20, 28 sau 56 comprimate filmate.

Neparvis 49 mg/51 mg comprimate filmate

Mărimi de ambalaj: 14, 20, 28 sau 56 comprimate filmate şi ambalaje multiple conţinând 168 (3x56) sau 196 (7x28) comprimate filmate.

Neparvis 97 mg/103 mg comprimate filmate

Mărimi de ambalaj: 14, 20, 28 sau 56 comprimate filmate şi ambalaje multiple conţinând 168 (3x56) sau 196 (7x28) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Neparvis 24 mg/26 mg comprimate filmate

EU/1/16/1103/001

EU/1/16/1103/008-010

Neparvis 49 mg/51 mg comprimate filmate

EU/1/16/1103/002-004

EU/1/16/1103/011-013

Neparvis 97 mg/103 mg comprimate filmate

EU/1/16/1103/005-007

EU/1/16/1103/014-016

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

26 mai 2016

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate