Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nordimet (methotrexate) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01BA01

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiNordimet
Cod ATCL01BA01
Substanţămethotrexate
ProducătorNordic Group B.V.

1 DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Nordimet 7,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Nordimet 10 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Nordimet 12,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Nordimet 15 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Nordimet 17,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Nordimet 20 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Nordimet 22,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Nordimet 25 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Un mililitru de soluție conține metotrexat 25 mg.

Nordimet 7,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Fiecare stilou injector preumplut cu 0,3 ml soluție conține metotrexat 7,5 mg.

Nordimet 10 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Fiecare stilou injector preumplut cu 0,4 ml soluție conține metotrexat 10 mg.

Nordimet 12,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplu, Fiecare stilou injector preumplut cu 0,5 ml soluție conține metotrexat 12,5 mg.

Nordimet 15 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Fiecare stilou injector preumplut cu 0,6 ml soluție conține metotrexat 15 mg.

Nordimet 17,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Fiecare stilou injector preumplut cu 0,7 ml soluție conține metotrexat 17,5 mg.

Nordimet 20 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Fiecare stilou injector preumplut cu 0,8 ml soluție conține metotrexat 20 mg.

Nordimet 22,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Fiecare stilou injector preumplut cu 0,9 ml soluție conține metotrexat 22,5 mg.

Nordimet 25 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Fiecare stilou injector preumplut cu 1,0 ml soluție conține metotrexat 25 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3 FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă.

Soluție limpede, galbenă, cu un pH de 8,0-9,0 și osmolalitate de aproximativ 300 mOsm/kg.

4 DATE CLINICE

4.1Indicații terapeutice

Nordimet este indicat pentru tratamentul

-artritei reumatoide active la pacienții adulți,

-formelor poliartritice de artrită juvenilă idiopatică severă, activă, atunci când răspunsul la medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat,

-psoriazisului rebel la tratament, sever și invalidant, care nu răspunde în mod adecvat la alte forme de tratament cum sunt fototerapia, psoralenii și ultravioletele A (PUVA) și retinoizii, precum și artritei psoriazice severe la pacienții adulți.

4.2Doze și mod de administrare

Nordimet trebuie să fie prescris numai de către medicii care sunt familiarizaţi cu diferitele proprietăţi ale medicamentului şi cu modul de acţiune al acestuia.

Atenționare importantă cu privire la modul de dozare a metotrexatului: pentru tratamentul bolii reumatoide și al afecțiunilor cutanate, metotrexatul se administrează doar o dată pe săptămână. Administrarea defectuoasă a metotrexatului poate determina reacții adverse severe, inclusiv fatale.

Vă rugăm să citiți cu foarte mare atenție acest paragraf al Rezumatului Caracteristicilor Produsului.

În cazul trecerii de la administrarea orală la cea subcutanată, poate fi necesară o reducere a dozei din cauza biodisponibilităţii variabile a metotrexatului după administrarea orală.

Poate fi luată în considerare administrarea de suplimente de acid folic sau folinic conform ghidurilor de tratament aflate în vigoare.

Durata totală a tratamentului este decisă de către medic.

Doze

Doza la pacienții adulți cu artrită reumatoidă

Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat. În funcţie de gradul individual de activitate a bolii şi de tolerabilitatea fiecărui pacient, doza iniţială poate fi crescută. În general, nu trebuie depăşită o doză săptămânală de 25 mg. Dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână se asociază cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special supresia măduvei osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat să apară după aproximativ 4-8 săptămâni. După obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere. Simptomatologia se poate reinstala după întreruperea tratamentului.

Tratamentul cu metotrexat al artritei reumatoide constituie un tratament de lungă durată.

Doza la pacienții cu psoriasis vulgaris și cu artrită psoriazică

Se recomandă administrarea subcutanată a unei doze-test de 5-10 mg cu o săptămână înainte de inițierea tratamentului, pentru a detecta reacții adverse idiosincrazice. Doza inițială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână. Doza trebuie crescută treptat dar, în general, nu trebuie să depășească doza săptămânală de 25 mg metotrexat. Dozele care depășesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu o creștere semnificativă a toxicității, în special supresia măduvei osoase. În general, răspunsul la tratament poate fi așteptat să apară după aproximativ 2-6 săptămâni. În funcție de tabloul clinic și de modificarea parametrilor de laborator, tratamentul poate fi continuat sau poate fi întrerupt.

După obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere. Doza mai mare de 25 mg poate fi justificată din punct de vedere clinic numai în unele cazuri excepționale, însă ea nu trebuie să depășească doza săptămânală maximă de 30 mg

metotrexat deoarece toxicitatea va crește foarte mult.

Tratamentul cu metotrexat al psoriazisului vulgaris sever și al artritei psoriazice constituie un tratament de lungă durată.

Populații speciale de pacienți

Vârstnici

La pacienții în vârstă se va lua în considerare reducerea dozei din cauza funcțiilor hepatică și renală reduse, precum și a reducerii rezervelor de folat care apar pe măsura înaintării în vârstă (vezi pct. 4.4, 4.5, 4.8 sau 5.2)

Pacienți cu insuficiență renală

Metotrexatul trebuie administrat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.3 și 4.4). Doza trebuie să fie ajustată după cum urmează:

Clearance-ul creatininei (ml/min)

Doză

 

 

> 60

100%

 

 

30-59

50%

 

 

< 30

Nordimet nu trebuie să fie utilizat

 

 

Pacienți cu insuficiență hepatică

Metotrexatul trebuie administrat cu deosebită prudență, sau trebuie evitat, la pacienții cu afecțiune hepatică semnificativă, activă sau în antecedente, în special în cazul etiologiei alcoolice. În cazul în care bilirubina este > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), administrarea metotrexatului este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Utilizarea la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (exsudat pleural, ascită)

Întrucât, la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie, timpul de înjumătăţire plasmatică al metotrexatului poate fi prelungit de 4 ori faţă de normal, poate fi necesară reducerea dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 și 4.4).

Populația pediatrică

Doza la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani, cu forme poliartritice de artrită juvenilă idiopatică

Doza recomandată este de 10-15 mg/m² suprafață corporală (SC) o dată pe săptămână.

În cazurile refractare la tratament, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m2 SC o dată pe săptămână. Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei se recomandă frecvenţă mai mare de monitorizare. Administrarea parenterală este limitată la injectarea subcutanată. Pacienţii cu AJI trebuie întotdeauna îndrumaţi către un reumatolog specializat în tratamentul copiilor/adolescenţilor.

Siguranța și eficacitatea Nordimet la copiii cu vârsta < 3 ani nu a fost stabilită (vezi pct. 4.4). Nu există date disponibile.

Modul de administrare

Pacientul trebuie informat în mod explicit că Nordimet se administrează doar o dată pe săptămână. Se recomandă să se stabilească o zi convenabilă pe săptămână ca “zi de administrare a injecției”.

Nordimet poate fi administrat numai pe cale subcutanată (vezi pct. 6.6.).

Medicamentul este de unică folosință. Soluția trebuie inspectată prin vizualizare înainte de a fi utilizată. Se va utiliza numai soluția limpede, care nu prezintă particule.

A se evita contactul metotrexatului cu pielea și mucoasele. În caz de contaminare, părțile afectate trebuie să fie clătite imediat cu apă din abundenţă (vezi pct. 6.6).

Pentru instrucțiuni privind modul de utilizare a stiloului injector pre-umplut, consultați prospectul

produsului.

4.3Contraindicații

-Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

-Insuficiență hepatică severă, dacă bilirubina serică este > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (vezi pct. 4.2).

-Abuzul de alcool etilic.

-Insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) (vezi pct. 4.2 și 4.4).

-Discrazii sanguine preexistente, cum sunt hipoplazia măduvei osoase, leucopenia, trombocitopenia sau anemia semnificativă.

-Imunodeficiența.

-Infecții severe, acute sau cronice, cum sunt tuberculoza și HIV.

-Stomatite, ulcerații ale cavității orale și boală ulceroasă gastrointestinală activă cunoscută.

-Sarcina și alăptarea (vezi pct. 4.6).

-Vaccinare concomitentă cu vaccinuri cu virusuri vii.

4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Pacienţii trebuie să fie informaţi în mod clar că tratamentul urmează să fie aplicat o dată pe săptămână, nu zilnic. Administrarea incorectă a metotrexatului poate determina reacții adverse severe, inclusiv reacții adverse cu potențial fatal. Profesioniștii din domeniul sănătății și pacienții trebuie informați în mod complet.

Pacienţii care urmează tratamentul trebuie să fie supravegheaţi în mod adecvat, astfel încât semnele unor posibile efecte toxice sau reacţii adverse să poată fi detectate şi evaluate în cel mai scurt timp posibil. Prin urmare, administrarea metotrexatului trebuie să se facă numai de către medici a căror instruire şi experienţă includ utilizarea tratamentului cu antimetaboliţi, ori sub supravegherea acestora. Din cauza posibilei apariţii a unor reacţii toxice severe sau chiar letale, pacienţii trebuie să fie informaţi în mod complet de către medic cu privire la riscurile implicate (inclusiv cu privire la semnele și simptomele precoce de toxicitate) şi la măsurile de siguranţă recomandate. Pacienții trebuie să fie instruiți să consulte medicul imediat în cazul în care apar simptome de intoxicație, precum și cu privire necesitatea monitorizării ulterioare a simptomelor de intoxicație (inclusiv prin teste de laborator repetate la intervale regulate de timp).

Dozele care depășesc 20 mg pe săptămână se pot asocia cu o creștere semnificativă a toxicității, în special supresia măduvei osoase.

La om, s-au raportat oligospermie, disfuncții menstruale și amenoree cauzate de metotrexat în timpul tratamentului și pentru o scurtă perioadă după oprirea acestuia, precum și afectarea fertilității, afectarea spermatogenezei și a ovogenezei pe durata administrării sale; aceste efecte par să fie reversibile odată cu întreruperea tratamentului. În mod suplimentar, la om, metotrexatul determină embriotoxicitate, avort și malformații fetale. Din aceste motive, este necesar să se discute cu pacienții cu potențial fertil, femei și bărbați, posibilele riscuri ale efectelor asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 4.6). La bărbaţi şi femei trebuie instituite măsuri eficace de contracepţie pe durata tratamentului şi timp de cel puţin şase luni după întreruperea acestuia. Întrucât tratamentul cu metotrexat poate determina tulburări severe și posibil ireversibile ale spermogenezei, bărbații trebuie să solicite consiliere privind posibilitatea conservării spermei înainte de începerea tratamentului.

A se evita contactul metotrexatului cu pielea și mucoasele. În caz de contaminare, părțile afectate se vor clăti imediat cu apă din abundenţă.

Examinări și măsuri de siguranță recomandate

Înainte de iniţierea sau de reinstituirea tratamentului cu metotrexat după o perioadă de pauză

Trebuie efectuate hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine, enzimele hepatice, bilirubina, albumina serică, radiografia toracică şi testele funcţionale

renale. Dacă este indicat din punct de vedere clinic, se vor exclude tuberculoza şi hepatita.

Pe durata tratamentului

Testele enumerate mai jos trebuie efectuate săptămânal în primele două săptămâni, apoi o dată la interval de două săptămâni pentru următoarea lună; în continuare, în funcție de numărul de leucocite și de stabilitatea pacientului, testele se vor efectua cel puțin o dată pe lună pentru următoarele șase luni și cel puțin o dată la interval de trei luni după aceea.

De asemenea, în cazul creşterii dozei, trebuie avută în vedere o creştere a frecvenţei monitorizării. În mod specific, pacienții în vârstă vor fi monitorizați la intervale de timp mai mici pentru depistarea precoce a semnelor de toxicitate.

-Examinarea cavităţii bucale şi a gâtului, pentru observarea modificărilor apărute pe mucoase.

-Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine. Supresia hematopoietică produsă de metotrexat poate interveni brusc, în condiţiile unor doze aparent sigure. Orice scădere marcată a numărului de leucocite sau de plachete sanguine indică necesitatea întreruperii imediate a administrării medicamentului şi instituirea unui tratament de susţinere adecvat. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze toate semnele şi simptomele sugestive pentru prezenţa unei infecţii. Pacienţii care utilizează concomitent medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă) trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape din punct de vedere al hemoleucogramei şi numărului de plachete sanguine.

-Teste funcționale hepatice.

Trebuie acordată o atenţie deosebită apariţiei toxicităţii hepatice. Tratamentul nu trebuie instituit sau trebuie întrerupt în cazul în care, pe durata sa, sunt prezente sau apar rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice sau biopsiei hepatice. Aceste rezultate anormale trebuie să revină la normal în decurs de două săptămâni, după care se poate reîncepe tratamentul, la indicaţia medicului.

La pacienţi au fost raportate creşteri temporare ale transaminazelor de două sau de trei ori faţă de limita superioară a valorilor normale, cu o frecvenţă de 13-20%. Creşteri constante ale enzimelor hepatice și/sau scăderea albuminei serice pot constitui indicatori ai hepatotoxicității severe.

Diagnosticele enzimatice nu permit stabilirea cu precizie a instalării unei hepatotoxicități decelabile prin examen morfopatologic; chiar și în cazul unui nivel normal al transaminazelor, pot fi prezente fibroza hepatică decelabilă numai prin examen histologic sau, mai rar, ciroza hepatică.

Nu există dovezi care să susţină necesitatea utilizării biopsiei hepatice pentru monitorizarea toxicităţii hepatice în indicaţiile reumatologice. În cazul pacienţilor cu psoriazis, necesitatea biopsiei hepatice înainte de şi în timpul tratamentului este controversată. Sunt necesare investigaţii suplimentare pentru a stabili dacă seriile de teste chimice hepatice sau determinarea propeptidei colagenului de tip III pot decela într-un mod suficient hepatotoxicitatea. Evaluarea trebuie efectuată în mod individualizat şi trebuie să facă diferenţa între pacienţii care nu prezintă factori de risc şi cei care prezintă factori de risc cum sunt antecedentele de consum excesiv de alcool etilic, persistenţa creşterii enzimelor hepatice, antecedentele de afecţiuni hepatice, antecedentele heredocolaterale de afecţiuni hepatice transmisibile genetic, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele de expunere semnificativă la medicamente sau substanţe chimice hepatotoxice, precum şi tratamentul cu metotrexat pe o perioadă mare de timp sau la doze cumulative de 1,5 g sau mai mari.

În cazul unei creșteri constante a enzimelor hepatice, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau chiar întreruperea tratamentului.

Din cauza potenţialului efect toxic la nivelul ficatului, nu trebuie utilizate medicamente hepatotoxice suplimentare în timpul tratamentului cu metotrexat decât dacă este în mod

evident necesar, iar consumul de alcool etilic trebuie evitat sau mult redus (vezi pct. 4.5). Trebuie efectuată o monitorizare atentă a enzimelor hepatice la pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente hepatotoxice (de exemplu leflunomidă). Acelaşi lucru trebuie avut în vedere în cazul administrării concomitente de medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă).

Este necesară precauție suplimentară la pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent, deoarece, în cazuri izolate, în timpul tratamentului cu metotrexat, ciroza hepatică se poate dezvolta fără creșterea tranzitorie a transaminazelor.

-Funcţia renală trebuie monitorizată prin intermediul testelor funcţionale renale şi analizelor de urină (vezi pct. 4.2 și 4.3). Doza trebuie redusă în cazul în care creatinina plasmatică este crescută. Deoarece metotrexatul se elimină în principal pe cale renală, este de aşteptat apariţia unor concentraţii plasmatice crescute în caz de insuficienţă renală, ceea ce poate determina reacţii adverse severe. În cazurile în care funcţia renală poate fi compromisă (de exemplu, la vârstnici), monitorizarea trebuie să aibă loc mai frecvent. Acest lucru se aplică în special în cazul administrării concomitente de medicamente care afectează eliminarea metotrexatului, determină afectare renală (de exemplu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) sau care pot conduce la afectarea formării elementelor figurate sanguine. Nu se recomandă administrarea concomitentă a medicamentelor de tip AINS la pacienții cu afectarea funcției renale. Deshidratarea poate, de asemenea, creşte toxicitatea metotrexatului.

-Evaluarea aparatului respirator.

Se va face anamneza pacientului cu privire la posibile disfuncții pulmonare și, dacă este necesar, se vor efectua teste funcționale pulmonare. Poate să apară pneumonie interstiţială acută sau cronică, frecvent asociată cu eozinofilia sanguină, fiind raportate decese cauzate de aceasta. Simptomele specifice includ dispnee, tuse (în special tusea seacă, neproductivă), durerea toracică și febra, pentru care pacientul trebuie monitorizat la fiecare vizită de control. Pacienții trebuie informați cu privire la riscul de pneumonită și li se va recomanda să ia imediat legătura cu medicul în cazul apariției tusei persistente sau a dispneei.

Administrarea metotrexatului trebuie întreruptă în cazul pacienților cu simptomatologie pulmonară și trebuie inițiată o investigare amănunțită (inclusiv radiografie toracică) pentru a se exclude prezența infecției sau a tumorilor. Dacă se suspectează afectarea pulmonară indusă de metotrexat, se va iniția tratamentul corticosteroid, iar tratamentul cu metotrexat nu se va relua.

Afecțiunile pulmonare induse de metotrexat nu sunt întotdeauna complet reversibile.

Simptomatologia pulmonară necesită un diagnostic rapid și întreruperea administrării metotrexatului. Afectările pulmonare induse de metotrexat, așa cum este și pneumonita, pot apărea în mod subit în orice moment pe parcursul tratamentului, nu sunt întotdeauna complet reversibile și au fost raportate indiferent de doză (inclusiv la doze mici de 7,5 mg pe săptămână).

În timpul tratamentului cu metotrexat pot surveni infecții oportuniste, inclusiv pneumonie cu Pneumocystis jiroveci care poate avea o evoluție fatală. În cazul în care un pacient se prezintă cu simptomatologie pulmonară, trebuie luată în considerare posibilitatea pneumoniei cu

Pneumocystis carinii.

La pacienții cu afectarea funcției pulmonare, sunt necesare precauții speciale.

-Din cauza efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta răspunsul la vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice. În timpul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuată vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii.

Este, de asemenea, necesară prudenţă specială în prezenţa infecţiilor inactive, cronice (de

exemplu herpes zoster, tuberculoză, hepatită cu virus B sau C), din cauza unei eventuale activări.

La pacienţii cărora li se administrează doze mici de metotrexat pot să apară limfoame maligne, caz în care tratamentul trebuie întrerupt. Dacă nu apar semne de remisie spontană a limfomului este necesară instituirea tratamentului citotoxic.

Timpul de înjumătățire plasmatică este prelungit și eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii care prezintă colecții patologice de lichide în cavități ale corpului (“al treilea spaţiu” de distribuţie), ca de exemplu ascită sau exsudat pleural. Exsudatele pleurale şi ascita trebuie drenate înainte de iniţierea tratamentului cu metotrexat.

Tulburările care pot duce la deshidratare, așa cum sunt vărsăturile, diareea sau stomatita, pot crește toxicitatea metotrexatului prin creșterea nivelurilor de substanță activă. În aceste cazuri, se va întrerupe administrarea metotrexatului până la remiterea simptomatologiei.

Preparatele cu vitamine sau alte produse conţinând acid folic, acid folinic sau derivaţii acestora pot scădea eficacitatea metotrexatului.

Dermatita indusă de radiaţii şi arsurile solare pot reapărea sub tratamentul cu metotrexat (reacţie de reactivare). Leziunile psoriazice se pot exacerba sub acţiunea radiaţiei ultraviolete şi a metotrexatului administrate concomitent.

S-a raportat că administrarea concomitentă de antagonişti de acid folic cum sunt trimetoprimul/sulfametoxazolul determină, în cazuri rare, pancitopenie megaloblastică acută.

Au fost raportate encefalopatia / leucoencefalopatia la pacienții cu patologie neoplazică cărora li s-a administrat tratament cu metotrexat; acestea nu pot fi excluse în cazul tratamentului cu metotrexat în patologia non-neoplazică.

La om, metotrexatul determină embriotoxicitate, avort și malformații fetale. Metotrexatul afectează spermatogeneza și ovogeneza pe durata administrării sale, ceea ce poate duce la scăderea fertilității. Aceste efecte par să fie reversibile odată cu întreruperea tratamentului. La bărbaţi şi femei trebuie instituite măsuri eficace de contracepţie pe durata tratamentului şi timp de cel puţin şase luni după întreruperea acestuia. Potenţialele riscuri ale efectelor asupra funcţiei de reproducere trebuie discutate cu pacientele cu potenţial fertil, iar partenerii acestora trebuie sfătuiţi în mod corespunzător (vezi pct. 4.6). Înainte de administrarea Nordimet trebuie confirmată absența sarcinii.

Acest medicament conţine sodiu într-o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic nu are sodiu.

4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Studiile la animale au arătat că medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul salicilic, determină reducerea secreției tubulare a metotrexatului și, în consecință, cresc efectele sale toxice. Cu toate acestea, în studiile clinice în care au fost administrate concomitent

AINS și acid salicilic pacienților cu artrită reumatoidă, nu s-a observat creșterea frecvenței reacțiilor adverse. Tratamentul artritei reumatoide cu astfel de medicamente poate fi continuat pe durata tratamentului cu metotrexat cu doză mică, dar numai sub supraveghere medicală atentă. Probabilitatea ca metotrexatul să prezinte efecte hepatotoxice este crescută de consumul regulat de alcool etilic şi de administrarea, în acelaşi timp, a altor medicamente hepatotoxice.

Pacienţii care utilizează alte medicamente hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu leflunomidă, azatioprină, retinoizi, sulfasalazină) concomitent cu tratamentul cu metotrexat trebuie să fie atent monitorizaţi pentru o posibilă creștere a hepatotoxicității. Consumul de alcool etilic trebuie evitat în timpul tratamentului cu metotrexat.

Administrarea suplimentară a unor medicamente hematotoxice (de exemplu metamizol) crește probabilitatea efectelor toxice hematologice severe ale metotrexatului.

Este necesară recunoașterea interacțiunilor farmacocinetice între metotrexat, medicamentele anticonvulsivante (reduc concentrațiile sanguine ale metotrexatului) și 5-fluorouracil (crește timpul de înjumătățire al 5-fluorouracil).

Salicilații, fenilbutazona, fenitoina, barbituricele, tranchilizantele, contraceptivele orale, tetraciclinele, derivații amidopiridinici, sulfonamidele și acidul p-aminobenzoic deplasează metotrexatul legat de albuminele serice și, prin acest mecanism, cresc biodisponibilitatea metotrexatului (creștere indirectă a dozei).

Probenecidul și acizii organici slabi pot la rândul lor reduce secreția tubulară a metotrexatului și, astfel, să determine la rândul lor creșterea indirectă a dozei.

În cazuri individuale, antibioticele cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina şi cefalotina pot să scadă clearance-ul renal al metotrexatului, astfel încât pot să apară concentraţii plasmatice crescute de metotrexat concomitent cu toxicitate hematologică şi gastro-intestinală.

Antibioticele cu administrare orală cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele neabsorbabile cu spectru larg pot reduce absorbția metotrexatului la nivel intestinal sau pot influenţa circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale sau prin suprimarea metabolismului bacterian.

În cazul (pre-)administrării de medicamente care pot produce reacţii adverse la nivelul măduvei osoase (de exemplu sulfonamide, trimetoprim-sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină), trebuie acordată atenţie posibilităţii afectării pronunţate a hematopoiezei.

Administrarea concomitentă de medicamente care provoacă deficit de folat (de exemplu sulfonamide, trimetoprim-sulfametoxazol) poate duce la creşterea toxicităţii metotrexatului. Prin urmare, se recomandă o deosebită prudenţă în condiţiile existenţei unui deficit de acid folic.

Pe de altă parte, administrarea concomitentă a medicamentelor conţinând acid folinic sau a preparatelor cu vitamine care conțin acid folic sau alți derivaţi ai acestora pot scădea eficacitatea metotrexatului.

În general, nu este de aşteptat o creştere a efectelor toxice ale metotrexatului în cazul administrării concomitente a metotrexatului cu alte medicamente antireumatice (de exemplu săruri de aur, penicilamină, hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină).

Deşi asocierea metotrexatului cu sulfasalazina poate cauza o creştere a eficacităţii metotrexatului şi, prin urmare, o creştere a reacţiilor adverse cauzate de inhibarea sintezei de acid folic pe care o exercită sulfasalazina, asemenea reacţii adverse au fost observate numai în cazuri individuale rare, în cadrul câtorva studii.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor pompei de protoni cum sunt omeprazolul sau pantoprazolul poate genera interacţiuni medicamentoase: administrarea concomitentă a metotrexatului şi omeprazolului a dus la o întârziere a eliminării renale a metotrexatului. Într-un caz, a fost raportată inhibarea eliminării renale a metabolitului 7-hidroximetotrexat, cu mialgie şi frisoane, în condiţiile asocierii cu pantoprazolul.

Metotrexatul poate determina scăderea clearance-ului teofilinei, de aceea concentraţiile teofilinei trebuie monitorizate în cazul utilizării concomitente cu metotrexatul.

În timpul tratamentului cu metotrexat, trebuie să se evite consumul excesiv de băuturi care conţin cafeină sau teofilină (cafea, băuturi răcoritoare care conţin cafeină, ceai negru) deoarece eficacitatea metotrexatului poate fi redusă din cauza posibilei interacțiuni dintre acesta și metilxantine la nivelul receptorului adenozinic.

Utilizarea combinată a metotrexatului și leflunomidei poate crește riscul de pancitopenie. Metotrexatul creşte concentraţiile plasmatice ale mercaptopurinelor. Prin urmare, asocierea metotrexatului cu mercaptopurina poate necesita ajustarea dozei.

În mod particular în cazul intervențiilor chirurgicale ortopedice în care susceptibilitatea la infecție este mare, se recomandă precauție în utilizarea în combinație a metotrexatului cu medicamente imunomodulatoare.

Medicamentele anestezice pe bază de oxid nitric potențează efectul metotrexatului asupra metabolismului acidului folic și duce la mielosupresie și stomatită severe, survenite în mod impredictibil. Această situație poate fi atenuată prin administrarea de folinat de calciu.

Colestiramina poate determina creșterea eliminării metotrexatului pe alte căi decât cea renală prin blocarea circulației enterohepatice. Clearance-ul întârziat al metotrexatului poate apărea în cazul asocierii acestuia cu ale medicamente citostatice. Radioterapia concomitentă cu utilizarea metotrexatului poate crește riscul necrozei de țesut moale sau a celei osoase.

Din cauza efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta răspunsul la vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice (procedee imunologice de înregistrare a reacției imune). În timpul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuată vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii (vezi pct. 4.3 și 4.4).

4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă / contracepția la bărbați și femei

Femeile trebuie să evite sarcina pe durata tratamentului cu metotrexat, prin urmare, pacienţii (bărbaţi şi femei) aflaţi la vârsta maturităţii sexuale trebuie să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului cu metotrexat şi timp de cel puţin 6 luni după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Administrarea metotrexatului este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice ale metotrexatului asupra funcţiei de reproducere, în special în timpul primului trimestru (vezi pct. 5.3). Metotrexatul s-a dovedit a fi teratogen la om; s-au raportat deces fetal şi/sau malformaţii congenitale determinate de acesta. Expunerea unui număr limitat de femei gravide (42) a dus la creşterea incidenţei (1:14) malformaţiilor (craniene, cardiovasculare şi ale extremităţilor). Au fost raportate sarcini normale dacă se întrerupe tratamentul cu metotrexat înainte de concepţie. La femeile aflate la vârsta fertilă, înainte de iniţierea tratamentului cu metotrexat trebuie exclusă cu certitudine existenţa unei sarcini prin luarea de măsuri adecvate, de exemplu testul de sarcină (vezi pct. 4.4). În cazul în care totuși femeia rămâne gravidă în timpul tratamentului, trebuie solicitată consiliere medicală privind riscul de reacţii adverse pentru copil asociate tratamentului.

Alăptarea

Metotrexatul se excretă în laptele matern și poate cauza toxicitate sugarului, de aceea tratamentul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Prin urmare, dacă este necesară administrarea metotrexatului în timpul alăptării, se va întrerupe alăptarea înainte de administrarea medicamentului.

Fertilitatea

Întrucât metotrexatul poate fi genotoxic, toate femeile care doresc să rămână gravide sunt sfătuite să consulte un centru de consiliere genetică, dacă este posibil înainte de începerea tratamentului; pe de altă parte, bărbaţii trebuie să solicite consiliere privind posibilitatea conservării spermei înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.4 și 5.3).

4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Nordimet are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pe durata tratamentului, pot apărea simptome ale sistemului nervos central (SNC) cum sunt starea de fatigabilitate și confuzie.

4.8Reacții adverse

Sinteza profilului de siguranță

Cele mai severe reacții adverse ale metotrexatului includ supresia măduvei osoase, toxicitatea pulmonară, hepatotoxicitatea, neurotoxicitatea, evenimentele tromboembolice, șocul anafilactic și sindromul Stevens-Johnson.

Reacțiile adverse ale metotrexatului observate cel mai frecvente (Foarte frecvente) au inclus tulburările gastrointestinale (de exempu stomatita, dispepsia, durerea abdominală, greața, pierderea apetitului) și teste funcționale hepatice anormale (de exemplu creșterea alaninaminotransferazei

(ALAT), aspartataminotransferazei (ASAT), bilirubinei, fosfatazei alcaline).

Alte reacții adverse înregistrate frecvent (Frecvente) sunt leucopenia, anemia, trombocitopenia, cefaleea, fatigabilitatea, somnolența, pneumonia, alveolita interstițială/pneumonita, adeseori asociată cu eozinofilie, ulcerațiile la nivelul cavității orale, diareea, exantemul și pruritul.

Cele mai relevante reacţii adverse sunt supresia sistemului hematopoietic şi tulburările gastro- intestinale.

Lista reacțiilor adverse

Pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţă sunt folosite următoarele categorii: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității.

Infecții și infestări

Mai puțin frecvente: faringită.

Rare: infecție (inclusiv reactivarea unei infecții cronice inactive), sepsis, conjunctivită.

Tumori benigne, maligne și nespecifice (incluzând chisturi și polipi)

Foarte rare: limfom (a se vedea secțiunea “descriere” de mai jos)

Tulburări hematologice și limfatice

Frecvente: leucopenie, anemie, trombopenie.

Mai puţin frecvente: pancitopenie.

Foarte rare: agranulocitoză, episoade de deprimare severă a măduvei osoase. Cu frecvență necunoscută: eozinofilie

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare: reacții alergice, șoc anafilactic, hipogamaglobulinemie.

Tulburări metabolice și de nutriție

Mai puţin frecvente: agravare a diabetului zaharat.

Tulburări psihiatrice

Mai puțin frecvente: depresie, confuzie.

Rare: modificări ale dispoziției.

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: cefalee, fatigabilitate, somnolenţă. Mai puţin frecvente: ameţeli.

Foarte rare: dureri, astenie musculară sau parestezie a extremităţilor, modificări ale simţului gustativ

(gust metalic), convulsii, meningism, meningită acută aseptică, paralizie. Cu frecvență necunoscută: encefalopatie/leucoencefalopatie.

Tulburări oculare

Rare: tulburări de vedere.

Foarte rare: afectare a vederii, retinopatie.

Tulburări cardiace

Rare: pericardită, exsudat pericardic, tamponadă cardiacă.

Tulburări vasculare

Rare: hipotensiune arterială, evenimente tromboembolice

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Frecvente: pneumonie, alveolită interstiţială/pneumonită, adeseori asociată cu eozinofilie. Simptomele care indică leziuni pulmonare potenţial severe (pneumonită interstiţială) sunt următoarele: tuse seacă, neproductivă, respiraţie dificilă şi febră.

Rare: fibroză pulmonară, pneumonie cu Pneumocystis carinii, respiraţie dificilă şi astm bronşic, revărsat pleural.

Cu frecvență necunoscută: epistaxis.

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente: stomatită, dispepsie, greaţă, anorexie, dureri abdominale. Frecvente: ulceraţii orale, diaree.

Mai puţin frecvente: ulcere și sângerare gastro-intestinală, enterită, vărsături, pancreatită. Rare: gingivită.

Foarte rare: hematemeză, hematoree, megacolon toxic.

Tulburări hepatobiliare (vezi pct. 4.4)

Foarte frecvente: teste funcționale hepatice anormale (creșteri ale ALAT, ASAT, fosfatazei alcaline și bilirubinei).

Mai puţin frecvente: ciroză, fibroză şi steatoză hepatică, scăderi ale albuminei plasmatice. Rare: hepatită acută.

Foarte rare: insuficienţă hepatică.

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Frecvente: exantem, eritem, prurit.

Mai puţin frecvente: fotosensibilitate, alopecie, creşterea nodulilor reumatici, ulcerații ale pielii, herpes zoster, vasculită, erupţii herpetiforme cutanate, urticarie.

Rare: creştere a pigmentării, acnee, peteșii, echimoze, vasculită alergică.

Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică (sindromul Lyell), creşterea modificărilor pigmentare ale unghiilor, paronichie acută, furunculoză, telangiectazie.

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

Mai puțin frecvente: artralgie, mialgie, osteoporoză.

Rare: fractură de stres.

Tulburări renale și ale căilor urinare

Mai puțin frecvente: inflamație și ulcerații la nivelul vezicii urinare, afectare renală, tulburări de micțiune.

Rare: insuficiență renală, oligurie, anurie, tulburări electrolitice. Cu frecvență necunoscută: proteinurie.

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Mai puțin frecvente: inflamații și ulcerații la nivelul vaginului.

Foarte rare: pierdere a libidoului, impotență, ginecomastie, oligospermie, tulburări ale menstruației, secreții vaginale.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Rare: febră, afectare a procesului de vindecare a rănilor.

Cu frecvență necunoscută: astenie.

Descrierea reacțiilor adverse selecționate

Limfom: Au fost raportate cazuri individuale de limfom care s-a ameliorat, în anumite situaţii, după întreruperea tratamentului cu metotrexat. În cadrul unui studiu recent, nu s-a putut stabili dacă tratamentul cu metotrexat creşte incidenţa limfoamelor.

Aspectul şi severitatea reacţiilor adverse depind de mărimea dozei şi de frecvenţa de administrare. Cu toate acestea, întrucât pot apărea reacţii adverse chiar şi la doze mici, este indispensabilă monitorizarea periodică a pacienţilor de către medic, la intervale scurte de timp.

Au fost observate numai uşoare reacţii cutanate locale (cum sunt senzație de arsură, eritem, tumefiere, decolorare, prurit, senzație severă de mâncărime, durere) în timpul aplicării subcutanate, care scad în cursul tratamentului.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare menționat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Simptomele de supradozaj

Toxicitatea metotrexatului afectează în principal sistemul hematopoietic. Simptomatologia cuprinde leucocitopenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie, neutropenie, deprimarea măduvei oasoase, mucozită, stomatită, ulcerații la nivelul cavității orale, greață, vărsături, ulcerații și sângerări gastrointestinale. Anumiți pacienți nu prezintă semne ale supradozajului. Există raportări ale decesului din cauza sepsisului, șocului septic, insuficienței renale și anemiei aplastice.

Tratamentul supradozajului

Folinatul de calciu reprezintă antidotul specific pentru neutralizarea reacţiilor adverse toxice ale metotrexatului. În caz de supradozaj accidental, trebuie administrată o doză de folinat de calciu egală sau mai mare decât doza de metotrexat care a indus supradozajul, pe cale intravenoasă sau intramusculară, în decurs de o oră, iar administrarea trebuie continuată până când valorile plasmatice ale metotrexatului devin mai mici de 10-7 mol/l.

În caz de supradozaj masiv, pot fi necesare hidratarea şi alcalinizarea urinii pentru a preveni precipitarea metotrexatului şi/sau a metaboliţilor săi în tubii renali. S-a dovedit că nici hemodializa şi nici dializa peritoneală nu ameliorează eliminarea metotrexatului. S-a raportat că un clearance eficient al metotrexatului poate fi obţinut prin hemodializă acută, intermitentă, utilizând un dializor cu flux rapid.

La pacienții diagnosticați cu artrită reumatoidă, poliartrită juvenilă idiopatică, artrită psoriazică sau psoriazis vulgar, administrarea de acid folic sau folinic poate reduce toxicitatea metotrexatului

(simptome gastrointestinale, inflamația mucoasei orale, alopecie și creșterea nivelului enzimelor hepatice) (vezi pct. 4.5). Înainte de a se utiliza preparate de acid folic, se recomandă monitorizarea nivelului de vitamină B12, deoarece administrarea acidului folic poate masca un deficit preexistent de vitamină B12, cu precădere la pacienții adulți cu vârsta peste 50 de ani.

5 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenți antitumorali, antimetaboliți, analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA01

Metotrexatul este un antagonist de acid folic care aparţine clasei de medicamente citotoxice cunoscute sub numele de antimetaboliţi. El acţionează prin inhibarea competitivă a enzimei dihidrofolat reductază, inhibând astfel sinteza ADN-ului. Nu s-a stabilit încă cu claritate dacă

eficacitatea metotrexatului în tratarea psoriazisului, a artritei psoriazice şi a poliartritei cronice se datorează unui efect anti-inflamator sau unuia imunosupresiv, precum şi măsura în care creşterea concentraţiei extracelulare a adenozinei, indusă de metotrexat, în zonele afectate de inflamaţie, contribuie la aceste efecte.

5.2Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

După administrarea orală, metotrexatul este absorbit din tractul gastro-intestinal. În cazul administrării în doză mică (doze cuprinse între 7,5 mg pe m2 şi 80 mg pe m2 suprafaţă corporală), valoarea medie a biodisponibilităţii este de aproximativ 70%, dar sunt posibile variaţii inter- individuale şi intra-individuale semnificative (25-100%). Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 1-2 ore. Valorile biodisponibilităţii în cazul administrării subcutanate, intravenoase şi intramusculare sunt similare.

Distribuție

Aproximativ 50% din cantitatea de metotrexat se leagă de proteinele plasmatice. În urma distribuirii în ţesuturile organismului, se regăsesc concentraţii mari sub formă de poliglutamaţi, în special în ficat, rinichi şi splină, care pot persista timp de mai multe săptămâni sau luni. Atunci când este administrat în doze mici, metotrexatul trece în fluidele corpului în cantităţi minime; când a fost administrat în doze mari (300 mg/kg greutate corporală), au fost măsurate concentrații cuprinse între 4 și 7 µg/ml în fluidele organismului. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 6-7 ore şi prezintă un grad semnificativ de variabilitate (3-17 ore). Timpul de înjumătăţire plasmatică se poate prelungi de 4 ori faţă de valoarea sa normală la pacienţii care prezintă un al treilea spaţiu de distribuţie (exsudat pleural, ascită).

Metabolizare

Aproximativ 10% din doza de metotrexat administrată este metabolizată la nivel intrahepatic.

Metabolitul principal este 7-hidroximetotrexatul.

Eliminare

Excreţia are loc în cea mai mare parte în formă nemodificată, în principal pe cale renală, prin filtrare glomerulară şi secreţie activă în tubii proximali. Aproximativ 5-20% din cantitatea de metotrexat şi 1-5% din cea de 7-hidroximetotrexat se elimină pe cale biliară. Există o circulaţie enterohepatică marcată.

În caz de insuficienţă renală, eliminarea este semnificativ întârziată. Nu este cunoscut gradul de afectare a eliminării în caz de insuficienţă hepatică.

Metotrexatul trece bariera hematoplacentară la șobolani și la maimuțe.

5.3Date preclinice de siguranță

Toxicitatea cronică

Studiile de toxicitate cronică efectuate la șoareci, șobolani și câini au indicat efecte toxice sub aspectul leziunilor gastrointestinale, mielosupresiei și a hepatotoxicității.

Potențialul mutagenic și carcinogenetic

Studiile efectuate pe termen lung la șobolani, șoareci și hamsteri au demonstrat lipsa oricărei dovezi cu privire la potențialul tumorigen al metotrexatului. Metotrexatul este mutagen, atât in vivo, cât şi in vitro. Un efect mutagenic este presupus la om.

Toxicologia reproducerii

Au fost identificate efecte teratogene în cadrul a patru specii (șobolani, șoareci, iepuri, pisici). La maimuțele rhesus, nu s-au produs malformații comparabile cu cele de la om.

6 PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienților

Clorură de sodiu

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilități

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

A se ține stiloul injector preumplut în cutie, pentru a fi protejat de lumină.

6.5Natura și conținutul ambalajului

Stilou injector preumplut care conține o seringă preumplută din sticlă de tip I de 1 ml, prevăzută cu ac atașat de oțel inoxidabil și un piston cu dop de cauciuc clorobutilic. Stilourile injectoare preumplute conțin 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml, 0,9 ml sau 1,0 ml soluție pentru injectare. Fiecare ambalaj conține un stilou injector preumplut și un tampon cu alcool, iar ambalajele multiple conțin 4 (4 cutii a 1) sau 6 (6 cutii a 1) stilouri injector (pen) preumplute și tampoane cu alcool.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Modul de manipulare şi eliminare trebuie să fie la fel ca în cazul altor medicamente citotoxice, conform cerinţelor locale. Dacă unele membre ale personalului medical sunt gravide, nu trebuie să manipuleze şi/sau să administreze metotrexat.

Metotrexatul nu trebuie să intre în contact cu pielea sau mucoasele. În caz de contaminare, zona afectată trebuie să fie clătită imediat cu apă din abundenţă.

Nordimet este de unică folosinţă și orice soluție neutilizată trebuie eliminată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale privind agenții citotoxici.

7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Nordic Group BV

Siriusdreef 22

2132 WT Hoofddorp

Olanda

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/16/1124/001

EU/1/16/1124/002

EU/1/16/1124/003

EU/1/16/1124/004

EU/1/16/1124/005

EU/1/16/1124/006

EU/1/16/1124/007

EU/1/16/1124/008

EU/1/16/1124/009

EU/1/16/1124/0010

EU/1/16/1124/0011

EU/1/16/1124/0012

EU/1/16/1124/0013

EU/1/16/1124/0014

EU/1/16/1124/0015

EU/1/16/1124/0016

EU/1/16/1124/0017

EU/1/16/1124/0018

EU/1/16/1124/0019

EU/1/16/1124/0020

EU/1/16/1124/0021

EU/1/16/1124/0022

EU/1/16/1124/0023

EU/1/16/1124/0024

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 18 August 2016

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene pentru Medicamente (http://www.ema.europa.eu)

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate