Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Noxafil (posaconazole) – Rezumatul caracteristicilor produsului - J02AC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiNoxafil
Cod ATCJ02AC04
Substanţăposaconazole
ProducătorMerck Sharp

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Noxafil 40 mg/ml suspensie orală

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de suspensie orală conţine posaconazol 40 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Acest medicament conţine aproximativ 1,75 g glucoză în 5 ml suspensie.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie orală

Suspensie albă

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Noxafil suspensie orală este indicat pentru utilizarea în tratamentul următoarelor infecţii fungice la adulţi (vezi pct. 5.1):

-Aspergiloză invazivă la pacienţi cu boală rezistentă la amfotericina B sau itraconazol sau la pacienţi care nu tolerează aceste medicamente;

-Fusarioză la pacienţii cu boală rezistentă la amfotericina B sau la pacienţi care nu tolerează amfotericina B;

-Cromoblastomicoză şi micetom la pacienţii cu boală rezistentă la itraconazol sau la pacienţi care nu tolerează itraconazolul;

-Coccidioidomicoză la pacienţi cu boală rezistentă la amfotericina B, itraconazol sau fluconazol sau la pacienţi care nu tolerează aceste medicamente;

-Candidoză orofaringiană: ca terapie de primă intenţie la pacienţii cu forme severe sau la pacienţii cu imunitate scăzută, la care este de aşteptat ca răspunsul la tratamentul topic să fie scăzut.

Caracterul rezistent al bolii este definit ca progresie a infecţiei sau ca lipsă de ameliorare după minim 7 zile de tratament antifungic eficient la doze terapeutice.

De asemenea, Noxafil suspensie orală este indicat pentru profilaxia infecţiilor fungice sistemice la următorii pacienţi:

-Pacienţi care primesc chimioterapie pentru inducerea remisiunii în leucemia mielocitară acută (LMA) sau în sindroamele mielodisplazice (SMD), la care este de aşteptat apariţia neutropeniei prelungite şi care prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice;

-Primitorii unui transplant de celule stem hematopoetice (TCSH), care sunt în tratament imunosupresor în doze mari pentru prevenirea bolii grefă contra gazdă (BGcG) şi care prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice.

4.2Doze şi mod de administrare

Non-interschimbabilitatea dintre Noxafil comprimate și Noxafil suspensie orală

Comprimatul și suspensia orală nu trebuie utilizate unul în locul celuilalt din cauza diferențelor dintre aceste două formulări privind frecvența de dozare, administrarea cu alimentele și concentrația atinsă de medicament în plasmă. Prin urmare, trebuie urmate recomandările de dozare specifice pentru fiecare formulare.

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiilor fungice sau în tratamentul de susţinere al pacienţilor cu risc crescut la care posaconazolul este indicat în scop profilactic.

Doze

Noxafil este disponibil şi sub formă de comprimate gastrorezistente de 100 mg și 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă. Comprimatele Noxafil reprezintă formularea preferată pentru optimizarea concentraţiilor plasmatice şi determină, în general, expuneri plasmatice mai mari la medicament decât Noxafil suspensie orală.

Doza recomandată este prezentată în Tabelul 1.

Tabel 1. Doza recomandată în funcţie de indicaţie

Indicaţie

Doza şi durata tratamentului

 

(vezi pct. 5.2)

Infecţii fungice sistemice (IFS)

200 mg (5 ml) de patru ori pe zi. Alternativ, pacienţii care pot

refractare/pacienţi cu IFS şi

tolera alimente sau suplimente nutriţionale pot lua 400 mg (10 ml)

intoleranţă la medicamentele

de două ori pe zi în timpul mesei sau imediat după masă, sau după

din prima linie de terapie

un supliment nutriţional.

 

Durata tratamentului se stabileşte în funcţie de severitatea bolii de

 

bază, de revenirea din starea de imunosupresie şi de răspunsul

 

clinic.

Candidoză orofaringiană

Doza de încărcare de 200 mg (5 ml) o dată pe zi în prima zi, apoi

 

100 mg (2,5 ml) o dată pe zi timp de 13 zile.

 

Fiecare doză de Noxafil trebuie administrată în timpul sau imediat

 

după masă sau după un supliment nutriţional la pacienţii care nu

 

tolerează alimentele pentru a ameliora absorbţia orală şi pentru a

 

garanta obţinerea unei expuneri corespunzătoare la medicament.

Profilaxia infecţiilor fungice

200 mg (5 ml) de trei ori pe zi. Fiecare doză de Noxafil trebuie

sistemice

administrată în timpul sau imediat după masă sau după un

 

supliment nutriţional la pacienţii care nu tolerează alimentele

 

pentru a ameliora absorbţia orală şi pentru a garanta obţinerea unei

 

expuneri corespunzătoare la medicament. Durata tratamentului este

 

stabilită în funcţie de recuperarea din starea de neutropenie sau

 

imunosupresie. La pacienţii cu leucemie mielocitară acută sau cu

 

sindroame mielodisplazice, profilaxia cu Noxafil trebuie iniţiată cu

 

câteva zile înainte de debutul anticipat al neutropeniei şi trebuie

 

continuată timp de încă 7 zile după creşterea numărului de

 

neutrofile peste 500 celule pe mm3.

Grupe speciale de pacienţi

 

Insuficienţă renală

Nu este de aşteptat ca insuficienţa renală să modifice farmacocinetica posaconazolului şi nu este recomandată modificarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Datele limitate privind efectul insuficienţei hepatice (inclusiv Clasa C în clasificarea Child-Pugh a bolii hepatice cronice) asupra farmacocineticii posaconazolului demonstrează o creştere a expunerii plasmatice comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, dar nu sugerează necesitatea ajustării dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Se recomandă precauţie din cauza potenţialului pentru expunere plasmatică crescută.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Noxafil la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 şi 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Pentru administrare orală

Suspensia orală trebuie bine agitată înainte de utilizare.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu alcaloizi din ergot (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu substanţe substrat al CYP3A4 cum sunt terfenadina, astemizolul, cisaprida, pimozida, halofantrina sau chinidina, deoarece acest lucru poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutivă a intervalului QTc şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt simvastatina, lovastatina şi atorvastatina (vezi pct. 4.5).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitate

Nu există date disponibile privind sensibilitatea încrucişată între posaconazol şi alte antifungice de tip azol. Utilizarea Noxafil la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi azoli trebuie făcută cu precauţie.

Toxicitate hepatică

Reacţii hepatice (de exemplu creşteri uşoare până la moderate ale ALT, AST, fosfatazei alcaline, bilirubinei totale şi/sau hepatită manifestă clinic) au fost raportate în timpul tratamentului cu posaconazol. Valorile crescute ale testelor funcţionale hepatice au fost în general reversibile la oprirea tratamentului şi, în unele cazuri, acestea s-au normalizat fără ca tratamentul să fie întrerupt. Reacţii hepatice mai grave, unele cu evoluţie letală, au fost raportate rar.

Posaconazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică din cauza experienţei clinice limitate şi posibilităţii ca nivelele plasmatice de posaconazol să fie mai mari la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Monitorizarea funcţiei hepatice

La începutul tratamentului cu posaconazol şi pe parcursul acestuia trebuie evaluate testele funcţiei hepatice. Pacienţii la care apar anomalii ale valorilor testelor funcţionale hepatice în timpul tratamentului cu Noxafil, trebuie monitorizaţi repetat pentru a identifica apariţia de leziuni hepatice mai grave. Management-ul pacientului trebuie să includă evaluarea funcţiei hepatice prin analize de laborator (în special teste funcţionale hepatice şi bilirubină). În cazul apariţiei de semne şi simptome clinice care sugerează apariţia unei afecţiuni hepatice trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Noxafil.

Alungirea intervalului QTc

Administrarea unor azoli s-a asociat cu alungirea intervalului QTc. Noxafil nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care sunt cunoscute a alungi intervalul QTc (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Noxafil trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni proaritmogene, cum sunt:

Alungire congenitală sau dobândită a QTc

Cardiomiopatie, mai ales în prezenţa insuficienţei cardiace

Bradicardie sinusală

Aritmii simptomatice prezente

Administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a alungi intervalul QTc (altele decât cele menţionate la pct. 4.3).

Tulburările electrolitice, mai ales cele în care sunt implicate valorile sangvine ale potasiului, magneziului sau calciului, trebuie monitorizate şi corectate, dacă este cazul, înainte şi în timpul tratamentului cu posaconazol.

Interacțiuni medicamentoase

Posaconazolul este un inhibitor al CYP3A4 şi trebuie utilizat doar în cazuri speciale în timpul tratamentului cu alte medicamente metabolizate de către CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Midazolam și alte benzodiazepine

Din cauza riscului de sedare prelungită și posibilității deprimării respiratorii, administrarea concomitentă de posaconazol cu orice benzodiazepine metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) trebuie luată în considerare numai dacă este absolut necesar. Trebuie luată în considerare ajustarea dozelor de benzodiazepine metabolizate de CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Toxicitatea vincristinei

Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină a fost asociată cu neurotoxicitate și alte reacții adverse grave, incluzând convulsii, neuropatie periferică, sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic și ileus paralitic. Administrarea antifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervată pacienților cărora li se administrează un alcaloid din vinca, inclusiv vincristină, care nu au opțiuni alternative de tratament antifungic (vezi pct. 4.5).

Antibioticele de tipul rifamicinei (rifampicină, rifabutină), anumite anticonvulsivante (fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, primidonă), efavirenz şi cimetidină

Concentraţiile de posaconazol pot fi scăzute semnificativ în cazul utilizării în asociere; prin urmare, administrarea în asociere cu posaconazol trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul (vezi pct. 4.5).

Tulburări gastrointestinale

Datele de farmacocinetică la pacienţii cu tulburări gastrointestinale severe (cum este diareea severă) sunt limitate. Pacienţii cu diaree sau vărsături severe trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru decelarea unei suprainfecţii fungice.

Excipienţi

Acest medicament conţine aproximativ 1,75 g glucoză în 5 ml suspensie. Pacienţii cu malabsorbţie a glucozei-galactozei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele altor medicamente asupra posaconazolului

Posaconazolul este metabolizat prin glucuronoconjugareUDP (enzime de faza 2) şi in vitro este substrat pentru efluxul glicoproteinei p (gp-P). Prin urmare, inhibitorii (de exemplu verapamil, ciclosporină, chinidină, claritromicină, eritromicină, etc.) sau inductorii (de exemplu rifampicină,

rifabutină, anumite anticonvulsivante, etc.) acestor căi de metabolizare pot să crească, respectiv să scadă concentraţiile plasmatice ale posaconazolului.

Rifabutină

Rifabutina (300 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax (concentraţia plasmatică maximă) şi ASC (aria de sub curba concentraţie plasmatică – timp) a posaconazolului cu 57% şi, respectiv 51%. Administrarea concomitentă de posaconazol şi rifabutină sau inductori similari (de exemplu rifampicina) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul. Vezi mai jos şi informaţiile privind efectul posaconazolului asupra concentraţiilor plasmatice ale rifabutinei.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 45% şi respectiv 50%. Administrarea concomitentă de posaconazol şi efavirenz trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiile pentru pacient depăşesc riscurile.

Fosamprenavir

Asocierea de fosamprenavir şi posaconazol poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de posaconazol. Dacă este necesară administrarea concomitentă, se recomandă monitorizarea atentă pentru decelarea unor suprainfecţii fungice. Administrarea de doze repetate de fosamprenavir (700 mg de două ori pe zi, timp de 10 zile) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului suspensie orală (200 mg o dată pe zi în prima zi, 200 mg de două ori pe zi în ziua a doua, urmate de 400 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile) cu 21% şi, respectiv 23%. Nu se cunoaşte efectul posaconazolului asupra concentraţiilor de fosamprenavir, atunci când fosamprenavirul este administrat împreună cu ritonavir.

Fenitoină

Fenitoina (200 mg o dată pe zi) scade Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 41% şi respectiv 50%. Administrarea în asociere de posaconazol şi fenitoină sau inductori similari (de exemplu carbamazepină, fenobarbital, primidonă) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul.

Antagonişti ai receptorilor H2 şi inhibitori ai pompei de protoni

Concentraţiile plasmatice ale posaconazolului (Cmax şi ASC) au scăzut cu 39% atunci când acesta a fost administrat în asociere cu cimetidină (400 mg de două ori pe zi) din cauza scăderii absorbţiei posibil secundar scăderii secreţiei de acid gastric. Administrarea în asociere de posaconazol cu antagonişti ai receptorilor H2 trebuie evitată, dacă este posibil. Similar, administrarea a 400 mg posaconazol cu esomeprazol (40 mg zilnic) a scăzut valoarea medie a Cmax şi ASC cu 46%, respectiv 32%, comparativ cu administrarea a 400 mg posaconazol în monoterapie. Administrarea în asociere a posaconazolului cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitată, dacă este posibil.

Alimente

Absorbţia posaconazolului este crescută semnificativ de administrarea concomitentă cu alimente (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Efectele posaconazolului asupra altor medicamente

Posaconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4. Administrarea concomitentă de posaconazol şi substanţe substrat ale CYP3A4 poate duce la creşteri foarte mari ale expunerii la substanţe substrat ale CYP3A4, cum este exemplificat mai jos pentru tacrolimus, sirolimus, atazanavir şi midazolam. Se recomandă precauţie în timpul utilizării concomitente a posaconazolului cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate intravenos, şi poate fi necesară reducerea dozei acestora. Dacă posaconazolul este utilizat concomitent cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate pe cale orală, şi pentru care creşterea concentraţiilor plasmatice poate fi asociată cu reacţii adverse inacceptabile, concentraţiile plasmatice ale substanţei substrat a CYP3A4 şi/sau reacţiile adverse trebuie monitorizate atent, iar doza ajustată în consecinţă. Câteva dintre studiile de interacţiune au fost efectuate la voluntari sănătoşi la care s-a obţinut o expunere mai mare la posaconazol comparativ cu pacienţii la care s-a administrat aceeaşi doză. Este posibil ca efectul posaconazolului asupra substanţelor substrat ale CYP3A4 la pacienţi să fie ceva mai mic decât cel observat la voluntarii sănătoşi şi este de aşteptat să

difere între pacienţi datorită expunerii lor diferite la posaconazol. Efectul administrării concomitente de posaconazol asupra concentraţiilor plasmatice ale substanţelor substrat ale CYP3A4, poate de asemenea să fie diferit la acelaşi pacient, dacă posaconazolul nu este administrat într-un mod strict standardizat în timpul meselor, având în vedere efectul important al alimentelor asupra expunerii la posaconazol (vezi pct. 5.2).

Terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, halofantrină şi chinidină (substraturi ale CYP3A4)

Administrarea în asociere de posaconazol şi terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, halofantrină sau chinidină este contraindicată. Administrarea în asociere poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutivă a intervalului QTc şi, în cazuri rare, la apariţia torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.3).

Alcaloizi din ergot

Posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din ergot (ergotamină şi dihidroergotamină), ceea ce poate conduce la ergotism. Administrarea în asociere de posaconazol şi alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizaţi de către CYP3A4 (de exemplu simvastatină, lovastatină, şi atorvastatină)

Posaconazolul poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor HMG-CoA reductazei care sunt metabolizaţi de către CYP3A4. Tratamentul cu aceşti inhibitori ai HMG-CoA reductazei trebuie întrerupt în timpul tratamentului cu posaconazol, deoarece concentraţiile plasmatice crescute au fost asociate cu rabdomioliză (vezi pct. 4.3).

Alcaloizi din vinca

Majoritatea alcaloizilor din vinca (de exemplu, vincristină și vinblastină) sunt substraturi ale CYP3A4. Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină, a fost asociată cu reacții adverse grave (vezi pct. 4.4). Posaconazol poate crește concentrațiile plasmatice ale alcaloizilor din vinca, ceea ce poate conduce la neurotoxicitate și alte reacții adverse grave. Prin urmare, administrarea antifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervată pacienților carora li se administrează un alcaloid din vinca, inclusiv vincristină, care nu au opțiuni alternative de tratament antifungic.

Rifabutină

Posaconazolul a crescut Cmax şi ASC ale rifabutinei cu 31% şi, respectiv 72%. Trebuie evitată administrarea în asociere de posaconazol şi rifabutină cu excepţia cazului în care beneficiile pentru pacient depăşesc riscurile (vezi de asemenea informaţiile de mai sus despre efectul rifabutinei asupra concentraţiilor plasmatice de posaconazol). În cazul administrării acestor medicamente în asociere, se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei complete şi a reacţiilor adverse care pot apare în cazul creşterii concentraţiei plasmatice de rifabutină (de exemplu uveită).

Sirolimus

Administrarea de doze repetate de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, timp de

16 zile) a crescut Cmax şi ASC ale sirolimus (doză unică de 2 mg) în medie de 6,7 ori şi, respectiv 8,9 ori (variind între 3,1 şi 17,5 ori) la subiecţii sănătoşi. Nu se cunoaşte efectul posaconazolului

asupra sirolimus la pacienţi, dar se anticipează ca acesta să fie variabil ca urmare a expunerii diferite a pacienţilor la posaconazol. Administrarea concomitentă de posaconazol şi sirolimus nu este recomandată şi trebuie evitată ori de câte ori este posibil. În cazul în care se consideră că administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă ca doza de sirolimus să fie mult redusă în momentul iniţierii tratamentului cu posaconazol şi să se monitorizeze foarte frecvent concentraţiile minime de sirolimus în sângele total. Concentraţiile plasmatice de sirolimus trebuie măsurate la iniţierea, în timpul administrării concomitente şi la întreruperea tratamentului cu posaconazol, iar dozele de sirolimus trebuie ajustate în consecinţă. Trebuie reţinut faptul că relaţia dintre concentraţia plasmatică minimă şi ASC ale sirolimus se modifică în timpul administrării concomitente cu posaconazol. Ca rezultat, concentraţiile plasmatice minime ale sirolimus, care în mod obişnuit sunt în limitele terapeutice uzuale, pot ajunge la valori subterapeutice. Ca urmare, concentraţiile plasmatice

minime care se găsesc în partea superioară a limitelor terapeutice uzuale vor fi monitorizate şi întreaga atenţie trebuie îndreptată asupra semnelor clinice şi simptomelor, valorilor analizelor de laborator şi biopsiei tisulare.

Ciclosporină

La pacienţii cu transplant cardiac, trataţi cu doze fixe de ciclosporină, administrarea de 200 mg de posaconazol suspensie orală o dată pe zi a crescut concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei, necesitând reduceri ale dozei. În studii de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de reacţii adverse grave, inclusiv nefrotoxicitate şi un caz fatal de leucoencefalopatie, determinate de concentraţiile crescute de ciclosporină. În cazul iniţierii tratamentului cu posaconazol la pacienţii care primesc deja ciclosporină, doza de ciclosporină trebuie redusă (de exemplu la aproximativ trei sferturi din doza curentă). În continuare, pe parcursul administrării concomitente, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile sanguine de ciclosporină, iar în momentul întreruperii tratamentului cu posaconazol doza de ciclosporină trebuie ajustată după cum este necesar.

Tacrolimus

Posaconazolul a crescut Cmax şi ASC ale tacrolimus (0,05 mg/kg corp doză unică) cu 121% şi, respectiv 358%. În studiile de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de interacţiuni clinic semnificative, care au dus la internare sau/şi întreruperea tratamentului cu posaconazol. La iniţierea tratamentului cu posaconazol la pacienţi care primesc deja tacrolimus, doza de tacrolimus trebuie scăzută (de exemplu la o treime din doza curentă). Ulterior, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie monitorizate cu atenţie în timpul administrării în asociere şi la întreruperea tratamentului cu posaconazol, iar doza de tacrolimus trebuie ajustată, dacă este necesar.

Inhibitorii proteazei HIV

Deoarece inhibitorii proteazei HIV sunt substanţe substrat ale CYP3A4 este de aşteptat ca posaconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente antiretrovirale. După administrarea concomitentă de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) şi atazanavir (300 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de 2,6 ori şi respectiv 3,7 ori (între 1,2 şi 26 ori). După administrarea concomitentă de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) cu atazanavir şi ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţii sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de 1,5 ori şi, respectiv 2,5 (între 0,9 şi 4,1 ori). Adăugarea de posaconazol la tratamentul cu atazanavir sau la tratamentul cu atazanavir plus ritonavir, a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de bilirubină. În timpul administrării concomitente cu posaconazol, se recomandă monitorizarea frecventă pentru apariţia reacţiilor adverse şi a toxicităţii legate de medicamentele antiretrovirale care sunt substanţe substrat ale CYP3A4.

Midazolam şi alte benzodiazepine metabolizate de către CYP3A4

Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, posaconazolul suspensie orală (200 mg o dată pe zi, timp de 10 zile) a crescut expunerea (ASC) la midazolam intravenos (0,05 mg/kg) cu 83%. În alt studiu la voluntari sănătoşi, administrarea de doze repetate de posaconazol suspensie orală (200 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile) a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului intravenos (0,4 mg doză unică) în medie de 1,3 ori şi respectiv de 4,6 ori (între 1,7 şi 6,4 ori); Posaconazol suspensie orală 400 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului intravenos de 1,6 ori şi respectiv 6,2 ori (între 1,6 şi 7,6 ori). Ambele doze de posaconazol au crescut Cmax şi ASC ale midazolamului oral (2 mg într-o singură doză orală) de 2,2 ori şi respectiv 4,5 ori. În plus, administrarea de posaconazol suspensie orală (200 mg sau 400 mg) a prelungit media timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al midazolamului de la aproximativ 3 - 4 ore la 8 - 10 ore în timpul administrării concomitente.

Din cauza riscului de sedare prelungită se recomandă luarea în considerare a ajustării dozei în timpul administrării de posaconazol concomitent cu orice benzodiazepină care este metabolizată de CYP3A4 (de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) (vezi pct. 4.4).

Blocante ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu diltiazem, verapamil, nifedipină, nisoldipină)

Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a fenomenelor de toxicitate legate de blocantele canalelor de calciu în timpul administrării în asociere cu posaconazol. Poate fi necesară ajustarea dozei de blocante ale canalelor de calciu.

Digoxină

Administrarea altor azoli a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de digoxină. Prin urmare, posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a digoxinei şi, de aceea, digoxinemia trebuie să fie monitorizată la iniţierea sau după întreruperea tratamentului cu posaconazol.

Sulfonilureice

La unii voluntari sănătoşi, glicemia a scăzut atunci când glipizida a fost administrată în asociere cu posaconazol. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei la pacienţii diabetici.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea posaconazolului la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentul. Posaconazolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod clar riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea

Posaconazolul se excretă în lapte la femelele de şobolan (vezi pct. 5.3). Nu a fost studiată excreţia posaconazolului în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă la iniţierea tratamentului cu posaconazol.

Fertilitatea

Posaconazolul nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi la doze până la 180 mg/kg (de 1,7 ori mai mare decât schema de tratament cu 400 mg de două ori pe zi, bazat pe concentraţiile plasmatice la starea de echilibru la voluntarii sănătoşi) sau la şobolanii femele la o doză până la 45 mg/kg (de 2,2 ori mai mare decât schema de tratament cu 400 mg de două ori pe zi). Nu sunt disponibile date clinice cu privire la evaluarea impactului posaconazolului asupra fertilităţii la om.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Deoarece la utilizarea posaconazolului au fost raportate anumite reacţii adverse (de exemplu ameţeală, somnolenţă, etc.) care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, se impun măsuri de precauţie în timpul utilizării.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul de siguranţă al posaconazolului suspensie orală a fost evaluat la > 2400 de pacienţi şi voluntari sănătoşi înrolaţi în studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Cele mai frecvente reacţii adverse au inclus greaţă, vărsături, diaree, febră şi creşterea bilirubinei.

Siguranța administrării de posaconazol sub formă de comprimat a fost evaluată la 336 de pacienţi şi voluntari sănătoşi înscrişi în studii clinice. Profilul de siguranţă al comprimatelor a fost similar cu cel al suspensiei orale.

Listă tabelară a reacţiilor adverse

În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate pe categorii de frecvenţă, utilizând următoarele grupe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută.

Tabel 2. Reacţii adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă*

Tulburări hematologice şi limfatice

 

Frecvente:

neutropenie

Mai puţin frecvente:

trombocitopenie, leucopenie, anemie, eozinofilie,

 

limfadenopatie, infarct splenic

Rare:

sindrom hemolitic uremic, purpură trombocitopenică

 

trombotică, pancitopenie, coagulopatie, hemoragie

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Mai puţin frecvente:

reacţii alergice

Rare:

reacţii de hipersensibilitate

 

 

Tulburări endocrine

 

Rare:

insuficienţă suprarenală, scăderea gonadotropinelor sanguine

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Frecvente:

dezechilibre electrolitice, anorexie, apetit alimentar scăzut,

 

hipokaliemie, hipomagneziemie

Mai puţin frecvente:

hiperglicemie, hipoglicemie

Tulburări psihice

 

Mai puţin frecvente:

vise anormale, stare confuzională, tulburări ale somnului

Rare:

tulburări psihice, depresie

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

Frecvente:

parestezii, ameţeală, somnolenţă, cefalee, disgeuzie

Mai puţin frecvente:

convulsii, neuropatie, hipoestezia, tremor, afazie, insomnie

Rare:

accident vascular cerebral, encefalopatie, neuropatie

 

periferică, sincopă

 

 

Tulburări oculare

 

Mai puţin frecvente:

vedere înceţoşată, fotofobie, reducerea acuităţii vizuale

Rare:

diplopie, scotoame

 

 

Tulburări acustice şi vestibulare

 

Rare:

afectarea auzului

Tulburări cardiace

sindrom QT prelungit§, electrocardiogramă anormală§,

Mai puţin frecvente:

 

palpitaţii, bradicardie, extrasistole supraventriculare,

 

tahicardie

Rare:

torsada vârfurilor, moarte subită, tahicardie ventriculară, stop

 

cardio-respirator, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic

Tulburări vasculare

 

Frecvente:

hipertensiune arterială,

Mai puţin frecvente:

hipotensiune arterială, vasculită

Rare:

embolie pulmonară, tromboză venoasă profundă

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi

 

mediastinale

 

Mai puţin frecvente:

tuse, epistaxis, sughiţ, congestie nazală, durere pleuritică,

 

tahipnee

Rare:

hipertensiune pulmonară, pneumonie interstiţială,

 

pneumonită

Tulburări gastrointestinale

 

Foarte frecvente:

greaţă

Frecvente:

vărsături, durere abdominală, diaree, dispepsie, xerostomie,

 

flatulenţă, constipaţie, discomfort la nivelul zonei anorectale

Mai puţin frecvente:

pancreatită, distensie abdominală, enterite, disconfort

 

epigastric, eructaţie, boală de reflux gastroesofagian, edem

 

bucal

Rare:

hemoragii gastrointestinale, ileus

Tulburări hepatobiliare

 

Frecvente:

creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice (creşterea

 

ALT, creşterea AST, creşterea bilirubinei, creşterea

 

fosfatazei alcaline, creşterea GGT)

Mai puţin frecvente:

leziuni hepatocelulare, hepatită, icter, hepatomegalie,

 

colestază, toxicitate hepatică, anomalii ale funcţiei hepatice

Rare:

insuficienţă hepatică, hepatită colestatică,

 

hepatosplenomegalie, sensibilitate hepatică, asterixis

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

 

subcutanat

 

Frecvente:

erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Mai puţin frecvente:

ulceraţii bucale, alopecie, dermatită, eritem, peteşii

Rare:

sindrom Stevens-Johnson, erupţie veziculară

Tulburări musculo-scheletice şi ale

 

ţesutului conjunctiv

 

Mai puţin frecvente:

durere de spate, dureri cervicale, dureri musculo-scheletice,

 

dureri ale extremităţilor

Tulburări renale şi ale căilor

 

urinare

 

Mai puţin frecvente:

insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, creşterea

 

creatininei sanguine

Rare:

acidoză tubulară renală, nefrită interstiţială

 

 

Tulburări ale aparatului genital şi

 

sânului

 

Mai puţin frecvente:

tulburări menstruale

Rare:

durere la nivelul sânilor

Tulburări generale şi la nivelul

 

locului de administrare

 

Frecvente:

pirexie (febră), astenie, fatigabilitate

Mai puţin frecvente:

edem, durere, frisoane, stare de rău, disconfort la nivelul

 

pieptului, intoleranţa la medicament, stare de nervozitate,

 

inflamarea mucoasei

Rare:

edem lingual, edem facial

Investigaţii diagnostice

 

Mai puţin frecvente:

modificarea concentraţiilor medicamentului, valori sanguine

 

scăzute de fosfor, radiografie toracică anormală

* Pe baza reacțiilor adverse observate pentru suspensia orală, comprimate gastrorezistente și concentrat pentru soluție perfuzabilă

§ Vezi pct. 4.4

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Tulburări hepatobiliare

În timpul supravegherii după punerea pe piaţă a posaconazolului suspensie orală au fost raportate leziuni hepatice severe cu evoluţie letală (vezi pct 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

În timpul studiilor clinice, pacienţii care au primit doze de posaconazol suspensie orală de până la 1600 mg/zi au prezentat aceleaşi reacţii adverse ca cele raportate la pacienţii care au primit doze mai mici. S-a raportat supradozajul accidental la un pacient care a luat posaconazol suspensie orală 1200 mg de două ori pe zi timp de 3 zile. Investigatorul nu a înregistrat nicio reacţie adversă.

Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă. Nu există disponibil niciun tratament special în caz de supradozaj cu posaconazol. Se poate lua în considerare tratamentul de susţinere.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC04.

Mecanism de acţiune

Posaconazolul inhibă enzima lanosterol 14α-demetilază (CYP51), care catalizează o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului.

Microbiologie

S-a demonstrat in vitro faptul că posaconazolul este activ împotriva următoarelor microorganisme: specii de Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), specii de Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, şi specii de Fusarium, Rhizomucor, Mucor şi Rhizopus.

Datele de microbiologie sugerează că posaconazolul este activ împotriva Rhizomucor, Mucor, şi Rhizopus; cu toate acestea, datele clinice sunt în prezent prea limitate pentru a evalua eficacitatea posaconazolului împotriva acestor agenţi cauzali.

Rezistenţă

În clinică s-au identificat suşe cu susceptibilitate scăzută la posaconazol. Mecanismul principal de rezistenţă este acela de achiziţie a unei substituţii la nivelul proteinei ţintă, CYP51.

Valori limită epidemiologice (ECOFF) pentru specii de Aspergillus.

Valorile ECOFF pentru posaconazol, diferenţiind populaţia de tip sălbatic de tulpinile cu rezistenţă dobândită, au fost determinate prin metoda EUCAST.

Valori ECOFF conform EUCAST:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Datele disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a stabili valori critice clinice în cazul speciilor de Aspergillus. Valorile ECOFF nu sunt echivalente cu valorile critice clinice.

Valori critice

Valorile critice ale CMI pentru posaconazol conform EUCAST [sensibilitate (S); rezistenţă (R)]:

Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Datele disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a stabili valori critice clinice în cazul altor specii de Candida.

Asocierea cu alte antifungice

Utilizarea de asocieri de medicamente antifungice nu trebuie să scadă nici eficacitatea posaconazolului nici pe cea a celorlalte antifungice; cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să ateste că tratamentul asociat furnizează un beneficiu suplimentar.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică

S-a observat o corelaţie între expunerea totală la medicament raportată la CMI (ASC/CMI) şi rezultatul clinic. Raportul critic la subiecţii cu infecţie cu Aspergillus a fost ~200. La pacienţii infectaţi cu Aspergillus este deosebit de important să se asigure realizarea concentraţiilor plasmatice maxime (vezi pct. 4.2 şi 5.2 despre doza recomandată şi efectul alimentelor asupra absorbţiei).

Experienţa clinică

Rezumatul studiilor efectuate cu posaconazol suspensie orală

Aspergiloza invazivă

Într-un studiu non-comparativ al terapiei de salvare (Studiul 0041) a fost evaluată administrarea unei doze de posaconazol suspensie orală de 800 mg/zi divizată în mai multe prize pentru tratamentul aspergilozei invazive la pacienţi cu boală refractară la amfotericina B (incluzând formele farmaceutice liposomale) sau la itraconazol sau la pacienţi care nu au tolerat aceste medicamente. Rezultatele clinice au fost comparate cu cele de la un grup de control extern constituit în urma analizei retrospective a fişelor medicale. Grupul de control extern a inclus 86 de pacienţi trataţi cu medicamente disponibile (cele menţionate mai sus) în majoritatea cazurilor în acelaşi timp şi în aceleaşi centre ca pacienţii trataţi cu posaconazol. Majoritatea cazurilor de aspergiloză au fost considerate refractare la tratamentul anterior în ambele grupuri, atât în cel cu posaconazol (88%) cât şi în grupul de control extern (79%).

După cum se prezintă în Tabelul 3, s-a observat un răspuns pozitiv (rezoluţie completă sau parţială) la sfârşitul tratamentului la 42% dintre pacienţii trataţi cu posaconazol comparativ cu 26% dintre pacienţii din lotul de control extern. Cu toate acestea, acesta nu a fost un studiu randomizat, controlat, prospectiv şi, prin urmare, toate comparaţiile cu grupul de control extern trebuie evaluate cu precauţie.

Tabel 3. Eficacitatea generală a posaconazolului suspensie orală la sfârşitul tratamentului pentru aspergiloză invazivă în comparaţie cu grupul de control extern

 

Posaconazol suspensie orală

Grup de control extern

Răspuns global

45/107 (42%)

 

22/86 (26%)

 

Rata de succes pe specii

 

 

 

 

Toate speciile de Aspergillus

 

 

 

 

confirmate micologic.1

34/76

(45%)

19/74

(26%)

A. fumigatus

12/29

(41%)

12/34

(35%)

A. flavus

10/19

(53%)

3/16

(19%)

A. terreus

4/14

(29%)

2/13

(15%)

A. niger

(60%)

(29%)

1 Inclusiv alte specii mai puţin frecvente sau specii necunoscute

Specii de Fusarium

11 din 24 de pacienţi cu fusarioză diagnosticată sau probabilă au fost trataţi cu succes cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pe o perioadă medie de 124 de zile până la

212 de zile. Din optsprezece pacienţi care nu au tolerat sau au avut infecţii refractare la amfotericina B sau itraconazol, şapte pacienţi au fost clasificaţi ca responsivi.

Cromoblastomicoză/Micetom

9 din 11 pacienţi au fost trataţi cu succes cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pentru o perioadă medie de 268 de zile până la 377 de zile. Cinci dintre aceştia au avut cromoblastomicoză determinată de Fonsecaea pedrosoi, iar 4 au fost diagnosticaţi cu micetom, în majoritate determinat de specii de Madurella.

Coccidioidomicoză

11 din 16 pacienţi au fost trataţi cu succes (la sfârşitul tratamentului rezoluţie completă sau parţială a semnelor şi simptomelor prezentate la momentul iniţial) cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pentru o perioadă medie de 296 de zile până la 460 de zile.

Tratamentul candidozelor orofaringiene (COF) sensibile la azoli

A fost efectuat un studiu controlat, randomizat, cu evaluator orb la pacienţii cu infecţie HIV cu candidoză orofaringiană sensibilă la azoli (de la majoritatea pacienţilor din studiu se izolase C. albicans la momentul iniţial). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost reprezentat de rata de succes clinic (definit ca vindecare sau ameliorare) după 14 zile de tratament. Pacienţii au fost trataţi cu suspensie orală de posaconazol sau de fluconazol (atât posaconazolul cât şi fluconazolul au fost administrate după cum urmează: 100 mg de două ori pe zi timp de 1 zi, urmat de 100 mg o dată pe zi timp de 13 zile).

Ratele de răspuns clinic din acest studiu sunt prezentate mai jos, în Tabelul 4.

Posaconazolul nu s-a demonstrat a fi inferior fluconazolului în ceea ce priveşte rata de succes clinic în Ziua 14, precum şi la 4 săptămâni de la finalul tratamentului.

Tabel 4. Ratele de succes clinic în candidoza orofaringiană

Criteriul de evaluare

Posaconazol

Fluconazol

Rata de succes clinic în Ziua 14

91,7% (155/169)

92,5% (148/160)

Rata de succes clinic la 4 săptămâni după terminarea

68,5% (98/143)

61,8% (84/136)

tratamentului

 

 

Rata de succes clinic a fost definită ca numărul de cazuri evaluate ca având un răspuns clinic (vindecare sau ameliorare) împărţit la numărul total de cazuri eligibile pentru analiză.

Profilaxia infecţiilor fungice sistemice (IFS) (Studiile 316 şi 1899)

Au fost efectuate două studii de profilaxie controlate, randomizate la pacienţi cu risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice.

Studiul 316 este un studiu randomizat, dublu orb cu suspensie orală de posaconazol (200 mg de trei ori pe zi) comparativ cu capsule de fluconazol (400 mg o dată pe zi) la primitorii unui transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu boală grefă contra gazdă (BGcG). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost reprezentat de incidenţa IFS dovedite/probabile la 16 săptămâni după randomizare, stabilită de un grup orb independent de experţi externi. Un criteriu secundar cheie de evaluare a fost reprezentat de incidenţa IFS dovedite/probabile din timpul perioadei de tratament (de la prima la ultima doză de medicament + 7 zile). Majoritatea (377/600, [63%]) pacienţilor incluşi aveau BGcG acută de grad 2 sau 3, ori cronică extinsă (195/600, [32,5%]) la debutul studiului. Durata medie de tratament a fost de 80 de zile în cazul posaconazolului şi de 77 de zile în cazul fluconazolului.

Studiul 1899 este un studiu randomizat, cu evaluator orb, cu posaconazol suspensie orală (200 mg de trei ori pe zi) comparativ cu fluconazol suspensie (400 mg o dată pe zi) sau cu itraconazol soluţie

orală (200 mg de două ori pe zi) la pacienţi cu neutropenie, care au primit chimioterapie citotoxică pentru leucemie mielocitară acută sau pentru sindroame mielodisplazice. Criteriul principal de evaluare a eficienţei a fost reprezentat de incidenţa IFS dovedite/probabile, determinată de un grup orb independent de experţi externi, în timpul perioadei de tratament. Un criteriu secundar cheie de evaluare a fost incidenţa IFS dovedite/probabile la 100 zile după randomizare. Un diagnostic recent de leucemie mielocitară acută a fost cea mai frecventă afecţiune subiacentă (435/602, [72%]). Durata medie de tratament a fost de 29 de zile în cazul posaconazolului şi de 25 de zile în cazul fluconazolului/itraconazolului.

În ambele studii de profilaxie, aspergiloza a fost cea mai frecventă suprainfecţie. Vezi Tabelele 5 şi 6 pentru rezultate din ambele studii. Au existat mai puţine suprainfecţii cu Aspergillus la pacienţii care au primit profilaxie cu posaconazol comparativ cu pacienţii din lotul de control.

Tabel 5. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a Infecţiilor fungice sistemice.

Studiu

 

Posaconazol suspensie

Controla

 

Valoarea-P

 

 

orală

 

 

 

 

Procentul (%) de pacienţi cu IFS dovedite/probabile

 

 

 

Perioada de tratamentb

 

1899d

 

7/304 (2)

25/298 (8)

 

0,0009

316e

 

7/291 (2)

22/288 (8)

 

0,0038

 

 

Perioada de timp stabilităc

 

1899d

 

14/304 (5)

33/298 (11)

 

0,0031

316 d

 

16/301 (5)

27/299 (9)

 

0,0740

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la ultima doză de medicament al studiului plus încă

7 zile; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la ultima doză de medicament al studiului plus 7 zile.

c:În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial.

d:Toţi randomizaţi

e:Toţi trataţi

Tabel 6. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a Infecţiilor fungice sistemice

Studiu

Posaconazol

 

Controla

 

 

suspensie orală

 

 

Procentul (%) de pacienţi cu aspergiloză dovedită/probabilă

 

 

Perioada de tratamentb

 

1899d

 

2/304 (1)

 

20/298 (7)

316e

 

3/291 (1)

 

17/288 (6)

 

 

Perioada de timp stabilităc

 

1899d

 

4/304 (1)

 

26/298 (9)

316 d

 

7/301 (2)

 

21/299 (7)

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a.FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b.În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la ultima doză de medicament al studiului plus încă

7 zile; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la ultima doză de medicament al studiului plus 7 zile

c.În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial.

d.Toţi randomizaţi

e.Toţi trataţi

În Studiul 1899, s-a înregistrat o scădere semnificativă a mortalităţii de toate cauzele în favoarea posaconazolului [POS 49/304 (16%) faţă de FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Pe baza estimărilor

Kaplan-Meier, probabilitatea de supravieţuire până la 100 zile după randomizare a fost semnificativ mai mare în cazul celor cărora li s-a administrat posaconazol; acest beneficiu în ceea ce priveşte supravieţuirea a fost demonstrat şi când analiza a luat în considerare toate cauzele de deces (P=0,0354), precum şi decesele legate de IFS (P= 0,0209).

În Studiul 316, mortalitatea globală a fost similară (POS, 25%; FLU, 28%); cu toate acestea, procentul de decese legate de IFS a fost semnificativ mai scăzut în lotul cu POS (4/301) comparativ cu lotul cu FLU (12/299; P= 0,0413).

Copii şi adolescenţi

Şaisprezece pacienţi cu vârsta cuprinsă între 8 şi 17 ani au fost trataţi cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi în cadrul unui studiu pentru infecţii fungice sistemice (Studiul 0041). Pe baza datelor disponibile de la aceşti 16 copii şi adolescenţi, profilul de siguranţă pare să fie similar cu cel al pacienţilor cu vârsta ≥ 18 ani.

În plus, la doisprezece pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani s-a administrat posaconazol suspensie orală 600 mg/zi pentru profilaxia infecţiilor fungice sistemice (Studiile 316 şi 1899). Profilul de siguranţă al acestor pacienţi cu vârsta < 18 ani pare să fie similar cu profilul de siguranţă al adulţilor. Pe baza datelor de farmacocinetică la 10 dintre acești copii și adolescenți, profilul farmacocinetic pare să fie similar cu cel al pacienţilor cu vârsta ≥ 18 ani. Într-un studiu

(Studiul 03579) care a inclus 136 copii și adolescenți cu neutropenie, cu vârsta cuprinsă între 11 luni și 17 ani, aproximativ 50% dintre aceștia au atins obiectivul prestabilit (în Ziua 7, Cmed a fost cuprinsă între 500 ng/ml și 2500 ng/ml), după ce au fost tratați cu posaconazol suspensie orală în doze de până la 18 mg/kg/zi, divizate în trei prize zilnice (vezi pct. 5.2).

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani.

Evaluarea electrocardiografică

Numeroase ECG-uri s-au efectuat la momente de timp stabilite, timp de 12 ore înainte şi în timpul administrării de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, cu mese bogate în lipide) la 173 de voluntari sănătoşi, bărbaţi şi femei, cu vârsta cuprinsă între 18 şi 85 de ani. Nu au fost înregistrate modificări semnificative clinic ale intervalului QTc (Fridericia) faţă de momentul iniţial.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Posaconazolul se absoarbe într-un tmax mediu de 3 ore (la pacienţii care se alimentează). Farmacocinetica posaconazolului este liniară după administrarea unei doze unice sau a unor doze multiple de până la 800 mg, în timpul unei mese bogate în lipide. Nu s-a observat creşterea suplimentară a expunerii în cazul administrării de doze zilnice mai mari de 800 mg la pacienţi sau voluntari sănătoşi. În repaus alimentar, ASC creşte mai puţin în raport cu dozele peste 200 mg. La voluntari sănătoşi, aflaţi în repaus alimentar, divizarea dozei zilnice totale (800 mg) în patru prize zilnice a 200 mg comparativ cu două prize zilnice a 400 mg, s-a dovedit a creşte expunerea posaconazolului de 2,6 ori.

Efectul alimentelor asupra absorbţiei orale la voluntarii sănătoşi

Absorbţia posaconazolului a fost semnificativ crescută în cazul administrării posaconazol 400 mg (o dată pe zi) în timpul şi imediat după un prânz bogat în grăsimi (~ 50 grame grăsimi), comparativ cu administrarea înainte de masă, Cmax şi ASC având o creştere de aproximativ 330%, respectiv 360%. ASC pentru posaconazol este: de 4 ori mai mare în cazul administrării cu o masă bogată în grăsimi (~ 50 grame grăsimi) şi de aproximativ 2,6 ori mai mare în cazul administrării cu o masă fără grăsimi sau cu un supliment nutriţional (14 grame grăsimi) comparativ cu starea de repaus alimentar (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Distribuţie

Posaconazolul este absorbit lent şi eliminat lent, are un volum aparent de distribuţie mare (1774 litri) şi se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (> 98%), predominant de albumina serică.

Metabolizare

Posaconazolul nu are metaboliţi circulanţi importanţi şi este puţin probabil ca inhibitori ai enzimelor CYP450 să modifice concentraţiile acestuia. Dintre metaboliţii circulanţi ai posaconazolului, majoritatea sunt glucuronid conjugaţi şi doar o mică parte metaboliţi oxidaţi (prin intermediul CYP450). Metaboliţii eliminaţi în urină şi materii fecale reprezintă aproximativ 17% din doza radiomarcată administrată.

Eliminare

Posaconazolul se elimină lent, având o valoare medie a timpului de înjumătăţire plasmatică mediu (t½) de 35 de ore (între 20 şi 66 de ore). După administrarea de posaconazol marcat cu 14C, radioactivitatea s-a regăsit preponderent în scaun (77% din doza radiomarcată), iar componenta majoritară a fost compusul de bază (66% din doza radiomarcată). Clearance-ul renal reprezintă o cale minoră de eliminare, 14% din doza radiomarcată fiind excretată în urină (< 0,2% din doza radiomarcată este compusul de bază). Starea la echilibru este atinsă după administrarea timp de 7-10 zile de doze multiple.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi (< 18 ani)

După administrarea a 800 mg posaconazol pe zi divizat în mai multe prize pentru tratamentul infecţiilor fungice sistemice, concentraţiile plasmatice medii minime la 12 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 8 şi 17 ani (776 ng/ml) au fost similare concentraţiilor de la 194 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 64 de ani (817 ng/ml). În mod similar, în studiile privind profilaxia, concentraţia medie de posaconazol (Cmed) la starea de echilibru de la zece adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) a fost în medie comparabilă cu Cmed de la pacienţii adulţi (cu vârsta ≥ 18 ani). Într-un studiu care a inclus 136 copii și adolescenți cu neutropenie, cu vârsta cuprinsă între 11 luni și 17 ani, aproximativ 50% dintre aceștia au atins obiectivul prestabilit (în Ziua 7, Cmed a fost cuprinsă între 500 ng/ml și 2500 ng/ml), după ce au fost tratați cu posaconazol suspensie orală în doze de până la 18 mg/kg/zi, divizate în trei prize zilnice. În general, expunerile au avut tendința să fie mai mari la pacienții cu vârstă mai mare (7 până la < 18 ani) comparativ cu pacienții cu vârstă mai mică (2 până la < 7 ani).

Sex

Farmacocinetica posaconazolului este comparabilă la bărbaţi şi femei.

Pacienți vârstnici (≥ 65 ani)

La subiecţii vârstnici (24 pacienți cu vârsta 65 de ani) a fost observată o creştere a Cmax (26%) şi a ASC (29%) faţă de paciențiimai tineri (24 paciențicu vârste între 18 şi 45 de ani). Cu toate acestea, în studiile de eficacitate clinică, profilul de siguranţă al posaconazolului a fost similar în cazul pacienţilor tineri şi al celor vârstnici.

Rasă

La subiecţii ce aparţin rasei negre s-a înregistrat o uşoară scădere (16%) a ASC şi Cmax a posaconazolului suspensie orală faţă de subiecţii ce aparţin rasei caucaziene. Cu toate acestea, profilul de siguranţă a posaconazolului a fost similar la subiecţii din rasa neagră şi caucaziană.

Greutate

Modelul farmacocinetic pentru formularea orală de comprimat sugerează că pacienţii care cântăresc peste 120 kg pot prezenta o expunere mai mică la posaconazol. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a suprainfecţiilor fungice la pacienţii care cântăresc peste 120 kg. Paciențiicare au o greutate corporală redusă (< 60 kg) au mai multe șanse de a prezenta concentrații plasmatice mai mari de posaconazol și trebuie atent monitorizați pentru observarea reacțiilor adverse.

Insuficienţă renală

După administrarea unei doze unice de posaconazol suspensie orală, nu s-a înregistrat nicio modificare a farmacocineticii posaconazolului la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (n=18, Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2); prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), ASC a posaconazolului a fost înalt variabilă [> 96% CV (coeficient de variabilitate)] comparativ cu alte grupuri de pacienţi cu insuficienţă renală [< 40% CV]. Cu toate acestea, deoarece posaconazolul nu se elimină în mod semnificativ pe cale renală, nu este de aşteptat o modificare a farmacocineticii posaconazolului în caz de insuficienţă renală severă şi nu se recomandă ajustarea dozei. Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă.

Insuficienţă hepatică

ASC medie a fost de 1,3 până la 1,6 ori mai mare comparativ cu valoarea obţinută la pacienţi martor potriviţi, cu funcţie hepatică normală, după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 400 mg posaconazol suspensie orală la pacienţi cu insuficienţă hepatică (şase în fiecare grup) uşoară (Clasa A Child Pugh), moderată (Clasa B Child-Pugh) sau severă (Clasa C Child Pugh). Nu au fost măsurate concentraţiile libere şi nu poate fi exclusă existenţa unei creşteri mai mari a expunerii la posaconazolul liber decât creşterea observată de 60% a ASC total. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) a fost prelungit de la aproximativ 27 de ore la aproximativ 43 de ore în grupurile respective. Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la severă, dar se recomandă precauţie din cauza posibilităţii unei expuneri plasmatice mai mari.

5.3Date preclinice de siguranţă

Similar altor medicamente antifungice din clasa azoli, în studii de toxicitate cu doze repetate de posaconazol s-au observat efecte legate de inhibarea sintezei de hormoni steroizi. În studii de toxicitate la şobolani şi câini s-au observat efecte de supresie a corticosuprarenalei la expuneri egale sau mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om.

Fosfolipidoza neuronală a apărut la câinii cărora li s-a administrat medicamentul timp de ≥ 3 luni, la expuneri sistemice mai mici decât cele obţinute la doze terapeutice la om. Aceste date nu au fost confirmate la maimuţele cărora li s-a administrat tratament timp de un an. În studii de neurotoxicitate de 12 luni la câini şi maimuţe, nu s-au fost observat efecte funcţionale asupra sistemului nervos central sau periferic la expuneri sistemice mai mari decât cele atinse la doze terapeutice.

În cadrul unui studiu cu durata de 2 ani la şobolani s-au observat dilatarea şi obstrucţia alveolelor ca urmare a fosfolipidozei pulmonare. Aceste date nu indică neapărat un potenţial de modificări funcţionale la om.

Într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze repetate, la maimuţe, la expuneri sistemice de 4,6 ori mai mari decât concentrațiile plasmatice obţinute la doze terapeutice la om nu s-au evidenţiat modificări electrocardiografice, inclusiv ale intervalelor QT şi QTc. Ecocardiografia nu a evidenţiat semne de decompensare cardiacă într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze repetate, la şobolani, la expuneri sistemice de 1,4 ori mai mari decât cele atinse la doze terapeutice. S-au observat valori crescute ale tensiunii arteriale sistolice (de până la 29 mmHg) la şobolani şi maimuţe la expuneri sistemice de 1,4 şi respectiv 4,6 ori mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om.

S-au efectuat studii de toxicitate reproductivă şi de dezvoltare peri- şi postnatală la şobolani. Pentru expuneri mai mici decât cele obţinute la om la doze terapeutice, posaconazolul a produs modificări şi malformaţii scheletale, distocie, creşterea duratei de gestaţie, reducerea mărimii medii a puilor şi a viabilităţii postnatale. La iepuri, posaconazolul a fost embriotoxic la expuneri mai mari decât cele atinse la doze terapeutice. Similar altor antifungice din clasa azoli, aceste efecte asupra funcţiei reproductive au fost considerate a fi în relaţie cu influenţa tratamentului asupra steroidogenezei.

Posaconazolul nu a prezentat genotoxicitate în studiile in vitro şi in vivo. Studiile de carcinogenicitate nu au evidenţiat riscuri speciale pentru om.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Polisorbat 80

Simeticonă

Benzoat de sodiu (E211)

Citrat de sodiu dihidrat

Acid citric monohidrat

Glicerol

Gumă xantan

Glucoză lichidă

Dioxid de titan (E171)

Aromă artificială de cireşe conţinând alcool benzilic şi propilenglicol

Apă purificată

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

Flaconul sigilat: 3 ani

După prima deschidere a flaconului: 4 săptămâni

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se congela.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon (sticlă brună tip IV) care conţine 105 ml suspensie orală, închis cu capac din plastic prevăzut cu sistem de siguranţă pentru copii (polipropilenă) şi o linguriţă dozatoare (polistiren) cu 2 gradaţii: 2,5 ml şi 5 ml.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/05/320/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 25 octombrie 2005

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 25 octombrie 2010

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Noxafil 100 mg comprimate gastrorezistente

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat gastrorezistent conţine 100 mg de posaconazol.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat gastrorezistent (comprimat)

Comprimat cu înveliș de culoare galbenă, sub formă de capsulă, cu o lungime de 17,5 mm, marcat cu „100” pe o parte.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Comprimatele gastrorezistente Noxafil sunt indicate pentru utilizarea în tratamentul următoarelor infecţii fungice la adulţi (vezi pct. 5.1):

-Aspergiloză invazivă la pacienţi cu boală rezistentă la amfotericina B sau itraconazol sau la pacienţi care nu tolerează aceste medicamente;

-Fusarioză la pacienţii cu boală rezistentă la amfotericina B sau la pacienţi care nu tolerează amfotericina B;

-Cromoblastomicoză şi micetom la pacienţii cu boală rezistentă la itraconazol sau la pacienţi care nu tolerează itraconazolul;

-Coccidioidomicoză la pacienţi cu boală rezistentă la amfotericina B, itraconazol sau fluconazol sau la pacienţi care nu tolerează aceste medicamente.

Caracterul rezistent al bolii este definit ca progresie a infecţiei sau ca lipsă de ameliorare după minim 7 zile de tratament antifungic eficient la doze terapeutice.

Comprimatele gastrorezistente Noxafil sunt indicate şi pentru profilaxia infecţiilor fungice sistemice la următorii pacienţi:

-Pacienţi care primesc chimioterapie pentru inducerea remisiunii în leucemia mielocitară acută (LMA) sau în sindroamele mielodisplazice (SMD), la care este de aşteptat apariţia neutropeniei prelungite şi care prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice;

-Primitorii unui transplant de celule stem hematopoetice (TCSH), care sunt în tratament imunosupresor în doze mari pentru prevenirea bolii grefă contra gazdă (BGcG) şi care prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice.

Pentru utilizare în candidoză orofaringiană, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Noxafil suspensie orală.

4.2 Doze şi mod de administrare

Non-interschimbabilitatea dintre Noxafil comprimate și Noxafil suspensie orală

Comprimatul și suspensia orală nu trebuie utilizate unul în locul celuilalt din cauza diferențelor dintre aceste două formulări privind frecvența de dozare, administrarea cu alimentele și concentrația atinsă

de medicament în plasmă. Prin urmare, trebuie urmate recomandările de dozare specifice pentru fiecare formulare.

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiilor fungice sau în tratamentul de susţinere al pacienţilor cu risc crescut la care posaconazolul este indicat în scop profilactic.

Doze

Noxafil este disponibil şi sub formă de suspensie orală 40 mg/ml și 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă. Comprimatele Noxafil reprezintă formularea preferată pentru optimizarea concentraţiilor plasmatice şi determină, în general, expuneri plasmatice mai mari la medicament decât Noxafil suspensie orală.

Doza recomandată este prezentată în Tabelul 1.

Tabel 1. Doza recomandată în funcţie de indicaţie

Indicaţie

Doza şi durata tratamentului

 

(vezi pct. 5.2)

Infecţii fungice sistemice (IFS)

Doza de încărcare de 300 mg (trei comprimate de 100 mg) de două

refractare/pacienţi cu IFS şi

ori pe zi în prima zi, după care 300 mg (trei comprimate de

intoleranţă la medicamentele

100 mg) o dată pe zi. Fiecare doză se poate administra fără a ține

din prima linie de terapie

cont de ingestia de alimente.Durata tratamentului se stabileşte în

 

funcţie de severitatea bolii de bază, de revenirea din starea de

 

imunosupresie şi de răspunsul clinic.

Profilaxia infecţiilor fungice

Doza de încărcare de 300 mg (trei comprimate de 100 mg) de două

sistemice

ori pe zi în prima zi, după care 300 mg (trei comprimate de

 

100 mg) o dată pe zi. Fiecare doză se poate administra fără a ține

 

cont de ingestia de alimente. Durata tratamentului este stabilită în

 

funcţie de recuperarea din starea de neutropenie sau

 

imunosupresie. La pacienţii cu leucemie mielocitară acută sau cu

 

sindroame mielodisplazice, profilaxia cu Noxafil trebuie iniţiată cu

 

câteva zile înainte de debutul anticipat al neutropeniei şi trebuie

 

continuată timp de încă 7 zile după creşterea numărului de

 

neutrofile peste 500 celule pe mm3.

Grupe speciale de pacienţi

 

Insuficienţă renală

Nu este de aşteptat ca insuficienţa renală să modifice farmacocinetica posaconazolului şi nu este recomandată modificarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Datele limitate privind efectul insuficienţei hepatice (inclusiv Clasa C în clasificarea Child-Pugh a bolii hepatice cronice) asupra farmacocineticii posaconazolului demonstrează o creştere a expunerii plasmatice comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, dar nu sugerează necesitatea ajustării dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Se recomandă precauţie din cauza potenţialului pentru expunere plasmatică crescută.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Noxafil la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 şi 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Nu sunt disponibile date pentru formularea sub formă de comprimat.

Mod de administrare

Pentru administrare orală

Comprimatele gastrorezistente Noxafil se pot administra cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă şi nu trebuie să fie zdrobite, mestecate sau rupte.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu alcaloizi din ergot (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu substanţe substrat al CYP3A4 cum sunt terfenadina, astemizolul, cisaprida, pimozida, halofantrina sau chinidina, deoarece acest lucru poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutivă a intervalului QTc şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt simvastatina, lovastatina şi atorvastatina (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitate

Nu există date disponibile privind sensibilitatea încrucişată între posaconazol şi alte antifungice de tip azol. Utilizarea Noxafil la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi azoli trebuie făcută cu precauţie.

Toxicitate hepatică

Reacţii hepatice (de exemplu creşteri uşoare până la moderate ale ALT, AST, fosfatazei alcaline, bilirubinei totale şi/sau hepatită manifestă clinic) au fost raportate în timpul tratamentului cu posaconazol. Valorile crescute ale testelor funcţionale hepatice au fost în general reversibile la oprirea tratamentului şi, în unele cazuri, acestea s-au normalizat fără ca tratamentul să fie întrerupt. Reacţii hepatice mai grave, unele cu evoluţie letală, au fost raportate rar.

Posaconazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică din cauza experienţei clinice limitate şi posibilităţii ca nivelele plasmatice de posaconazol să fie mai mari la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Monitorizarea funcţiei hepatice

La începutul tratamentului cu posaconazol şi pe parcursul acestuia trebuie evaluatetestele funcţiei hepatice. Pacienţii la care apar anomalii ale valorilor testelor funcţionale hepatice în timpul tratamentului cu Noxafil, trebuie monitorizaţi repetat pentru a identifica apariţia de leziuni hepatice mai grave. Management-ul pacientului trebuie să includă evaluarea funcţiei hepatice prin analize de laborator (în special teste funcţionale hepatice şi bilirubină). În cazul apariţiei de semne şi simptome clinice care sugerează apariţia unei afecţiuni hepatice trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Noxafil.

Alungirea intervalului QTc

Administrarea unor azoli s-a asociat cu alungirea intervalului QTc. Noxafil nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care sunt cunoscute a alungi intervalul QTc (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Noxafil trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni proaritmogene, cum sunt:

Alungire congenitală sau dobândită a QTc

Cardiomiopatie, mai ales în prezenţa insuficienţei cardiace

Bradicardie sinusală

Aritmii simptomatice prezente

Administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a alungi intervalul QTc (altele decât cele menţionate la pct. 4.3).

Tulburările electrolitice, mai ales cele în care sunt implicate valorile sangvine ale potasiului, magneziului sau calciului, trebuie monitorizate şi corectate, dacă este cazul, înainte şi în timpul tratamentului cu posaconazol.

Interacțiuni medicamentoase

Posaconazolul este un inhibitor al CYP3A4 şi trebuie utilizat doar în cazuri speciale în timpul tratamentului cu alte medicamente metabolizate de către CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Midazolam şi alte benzodiazepine

Din cauza riscului de sedare prelungită și posibilitatății deprimării respiratorii, administrarea concomitentă de posaconazol cu orice benzodiazepine metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) trebuie luată în considerare numai dacă este absolut necesar. Trebuie luată în considerare ajustarea dozelor de benzodiazepine metabolizate de CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Toxicitatea vincristinei

Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină a fost asociată cu neurotoxicitate și alte reacții adverse grave, incluzând convulsii, neuropatie periferică, sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic și ileus paralitic. Administrarea antifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervată pacienților cărora li se administrează un alcaloid din vinca, inclusiv vincristină, care nu au opțiuni alternative de tratament antifungic (vezi pct. 4.5).

Antibioticele de tipul rifamicinei (rifampicină, rifabutină), anumite anticonvulsivante (fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, primidonă) şi efavirenz.

Concentraţiile de posaconazol pot fi scăzute semnificativ în cazul utilizării în asociere; prin urmare, administrarea în asociere cu posaconazol trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul (vezi pct. 4.5).

Expunerea plasmatică

Concentrațiile plasmatice de posaconazol după administrarea comprimatelor de posaconazol sunt, în general, mai mari decât cele obținute cu posaconazol suspensie orală. Concentrațiile plasmatice de posaconazol după administrarea comprimatelor de posaconazol pot crește în timp, la unii pacienți (vezi pct. 5.2). Datele de siguranță obținute la valori de expunere mai mari, pentru comprimatele de posaconazol, sunt limitate în prezent.

Tulburări gastrointestinale

Datele de farmacocinetică la pacienţii cu tulburări gastrointestinale severe (cum este diareea severă) sunt limitate. Pacienţii cu diaree sau vărsături severe trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru decelarea unei suprainfecţii fungice.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele altor medicamente asupra posaconazolului

Posaconazolul este metabolizat prin glucuronoconjugare UDP (enzime de faza 2) şi in vitro este substrat pentru efluxul glicoproteinei p (gp-P). Prin urmare, inhibitorii (de exemplu verapamil, ciclosporină, chinidină, claritromicină, eritromicină, etc.) sau inductorii (de exemplu rifampicină, rifabutină, anumite anticonvulsivante, etc.) acestor căi de metabolizare pot să crească, respectiv să scadă concentraţiile plasmatice ale posaconazolului.

Rifabutină

Rifabutina (300 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax (concentraţia plasmatică maximă) şi ASC (aria de sub curba concentraţie plasmatică – timp) a posaconazolului cu 57% şi, respectiv 51%. Administrarea concomitentă de posaconazol şi rifabutină sau inductori similari (de exemplu rifampicina) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul. Vezi mai jos şi informaţiile privind efectul posaconazolului asupra concentraţiilor plasmatice ale rifabutinei.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 45% şi respectiv 50%. Administrarea concomitentă de posaconazol şi efavirenz trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiile pentru pacient depăşesc riscurile.

Fosamprenavir

Asocierea de fosamprenavir şi posaconazol poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de posaconazol. Dacă este necesară administrarea concomitentă, se recomandă monitorizarea atentă pentru decelarea unor suprainfecţii fungice. Administrarea de doze repetate de fosamprenavir (700 mg de două ori pe zi, timp de 10 zile) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului suspensie orală (200 mg o dată pe zi în prima zi, 200 mg de două ori pe zi în ziua a doua, urmate de 400 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile) cu 21% şi, respectiv 23%. Nu se cunoaşte efectul posaconazolului asupra concentraţiilor de fosamprenavir, atunci când fosamprenavirul este administrat împreună cu ritonavir.

Fenitoină

Fenitoina (200 mg o dată pe zi) scade Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 41% şi respectiv 50%. Administrarea în asociere de posaconazol şi fenitoină sau inductori similari (de exemplu carbamazepină, fenobarbital, primidonă) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul.

Antagonişti ai receptorilor H2 şi inhibitori ai pompei de protoni

Nu s-au observat efecte relevante din punct de vedere clinic atunci când comprimatele de posaconazol sunt administrate în asociere cu antiacide, antagonişti ai receptorilor H2 şi inhibitori ai pompei de protoni. Nu este necesară ajustarea dozei comprimatelor de posaconazol atunci când acestea sunt administrate în asociere cu antiacide, antagonişti ai receptorilor H2 şi inhibitori ai pompei de protoni.

Efectele posaconazolului asupra altor medicamente

Posaconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4. Administrarea concomitentă de posaconazol şi substanţe substrat ale CYP3A4 poate duce la creşteri foarte mari ale expunerii la substanţe substrat ale CYP3A4, cum este exemplificat mai jos pentru tacrolimus, sirolimus, atazanavir şi midazolam. Se recomandă precauţie în timpul utilizării concomitente a posaconazolului cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate intravenos, şi poate fi necesară reducerea dozei acestora. Dacă posaconazolul este utilizat concomitent cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate pe cale orală, şi pentru care creşterea concentraţiilor plasmatice poate fi asociată cu reacţii adverse inacceptabile, concentraţiile plasmatice ale substanţei substrat a CYP3A4 şi/sau reacţiile adverse trebuie monitorizate atent, iar doza ajustată în consecinţă. Câteva dintre studiile de interacţiune au fost efectuate la voluntari sănătoşi la care s-a obţinut o expunere mai mare la posaconazol comparativ cu pacienţii la care s-a administrat aceeaşi doză. Este posibil ca efectul posaconazolului asupra substanţelor substrat ale CYP3A4 la pacienţi să fie ceva mai mic decât cel observat la voluntarii sănătoşi şi este de aşteptat să difere între pacienţi datorită expunerii lor diferite la posaconazol. Efectul administrării concomitente de posaconazol asupra concentraţiilor plasmatice ale substanţelor substrat ale CYP3A4, poate de asemenea să fie diferit la acelaşi pacient.

Terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, halofantrină şi chinidină (substraturi ale CYP3A4)

Administrarea în asociere de posaconazol şi terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, halofantrină sau chinidină este contraindicată. Administrarea în asociere poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutivă a intervalului QTc şi, în cazuri rare, la apariţia torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.3).

Alcaloizi din ergot

Posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din ergot (ergotamină şi dihidroergotamină), ceea ce poate conduce la ergotism. Administrarea în asociere de posaconazol şi alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizaţi de către CYP3A4 (de exemplu simvastatină, lovastatină, şi atorvastatină)

Posaconazolul poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor HMG-CoA reductazei care sunt metabolizaţi de către CYP3A4. Tratamentul cu aceşti inhibitori ai HMG-CoA reductazei trebuie întrerupt în timpul tratamentului cu posaconazol, deoarece concentraţiile plasmatice crescute au fost asociate cu rabdomioliză (vezi pct. 4.3).

Alcaloizi din vinca

Majoritatea alcaloizilor din vinca (de exemplu, vincristină și vinblastină) sunt substraturi ale CYP3A4. Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină, a fost asociată cu reacții adverse grave (vezi pct. 4.4). Posaconazol poate crește concentrațiile plasmatice ale alcaloizilor din vinca, ceea ce poate conduce la neurotoxicitate și alte reacții adverse grave. Prin urmare, administrarea antifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervată pacienților carora li se administrează un alcaloid din vinca, inclusiv vincristină, care nu au opțiuni alternative de tratament antifungic.

Rifabutină

Posaconazolul a crescut Cmax şi ASC ale rifabutinei cu 31% şi, respectiv 72%. Trebuie evitată administrarea în asociere de posaconazol şi rifabutină cu excepţia cazului în care beneficiile pentru pacient depăşesc riscurile (vezi de asemenea informaţiile de mai sus despre efectul rifabutinei asupra concentraţiilor plasmatice de posaconazol). În cazul administrării acestor medicamente în asociere, se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei complete şi a reacţiilor adverse care pot apare în cazul creşterii concentraţiei plasmatice de rifabutină (de exemplu uveită).

Sirolimus

Administrarea de doze repetate de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, timp de

16 zile) a crescut Cmax şi ASC ale sirolimus (doză unică de 2 mg) în medie de 6,7 ori şi, respectiv 8,9 ori (variind între 3,1 şi 17,5 ori) la subiecţii sănătoşi. Nu se cunoaşte efectul posaconazolului

asupra sirolimus la pacienţi, dar se anticipează ca acesta să fie variabil ca urmare a expunerii diferite a pacienţilor la posaconazol. Administrarea concomitentă de posaconazol şi sirolimus nu este recomandată şi trebuie evitată ori de câte ori este posibil. În cazul în care se consideră că administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă ca doza de sirolimus să fie mult redusă în momentul iniţierii tratamentului cu posaconazol şi să se monitorizeze foarte frecvent concentraţiile minime de sirolimus în sângele total. Concentraţiile plasmatice de sirolimus trebuie măsurate la iniţierea, în timpul administrării concomitente şi la întreruperea tratamentului cu posaconazol, iar dozele de sirolimus trebuie ajustate în consecinţă. Trebuie reţinut faptul că relaţia dintre concentraţia plasmatică minimă şi ASC ale sirolimus se modifică în timpul administrării concomitente cu posaconazol. Ca rezultat, concentraţiile plasmatice minime ale sirolimus, care în mod obişnuit sunt în limitele terapeutice uzuale, pot ajunge la valori subterapeutice. Ca urmare, concentraţiile plasmatice minime care se găsesc în partea superioară a limitelor terapeutice uzuale vor fi monitorizate şi întreaga atenţie trebuie îndreptată asupra semnelor clinice şi simptomelor, valorilor analizelor de laborator şi biopsiei tisulare.

Ciclosporină

La pacienţii cu transplant cardiac, trataţi cu doze fixe de ciclosporină, administrarea de 200 mg de posaconazol suspensie orală o dată pe zi a crescut concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei, necesitând reduceri ale dozei. În studii de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de reacţii adverse grave, inclusiv nefrotoxicitate şi un caz fatal de leucoencefalopatie, determinate de concentraţiile crescute de ciclosporină. În cazul iniţierii tratamentului cu posaconazol la pacienţii care primesc deja ciclosporină, doza de ciclosporină trebuie redusă (de exemplu la aproximativ trei sferturi din doza curentă). În continuare, pe parcursul administrării concomitente, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile sanguine de ciclosporină, iar în momentul întreruperii tratamentului cu posaconazol doza de ciclosporină trebuie ajustată după cum este necesar.

Tacrolimus

Posaconazolul a crescut Cmax şi ASC ale tacrolimus (0,05 mg/kg corp doză unică) cu 121% şi, respectiv 358%. În studiile de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de interacţiuni clinic semnificative, care au dus la internare sau/şi întreruperea tratamentului cu posaconazol. La iniţierea tratamentului cu posaconazol la pacienţi care primesc deja tacrolimus, doza de tacrolimus trebuie scăzută (de exemplu la o treime din doza curentă). Ulterior, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie monitorizate cu atenţie în timpul administrării în asociere şi la întreruperea tratamentului cu posaconazol, iar doza de tacrolimus trebuie ajustată, dacă este necesar.

Inhibitorii proteazei HIV

Deoarece inhibitorii proteazei HIV sunt substanţe substrat ale CYP3A4 este de aşteptat ca posaconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente antiretrovirale. După administrarea concomitentă de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) şi atazanavir (300 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de 2,6 ori şi respectiv 3,7 ori (între 1,2 şi 26 ori). După administrarea concomitentă de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) cu atazanavir şi ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţii sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de 1,5 ori şi, respectiv 2,5 (între 0,9 şi 4,1 ori). Adăugarea de posaconazol la tratamentul cu atazanavir sau la tratamentul cu atazanavir plus ritonavir, a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de bilirubină. În timpul administrării concomitente cu posaconazol, se recomandă monitorizarea frecventă pentru apariţia reacţiilor adverse şi a toxicităţii legate de medicamentele antiretrovirale care sunt substanţe substrat ale CYP3A4.

Midazolam şi alte benzodiazepine metabolizate de către CYP3A4

Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, posaconazolul suspensie orală (200 mg o dată pe zi, timp de 10 zile) a crescut expunerea (ASC) la midazolam intravenos (0,05 mg/kg) cu 83%. În alt studiu la voluntari sănătoşi, administrarea de doze repetate de posaconazol suspensie orală (200 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile) a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului intravenos (0,4 mg doză unică) în medie de 1,3 ori şi respectiv de 4,6 ori (între 1,7 şi 6,4 ori); Posaconazol suspensie orală 400 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului intravenos de 1,6 ori şi respectiv 6,2 ori (între 1,6 şi 7,6 ori). Ambele doze de posaconazol au crescut Cmax şi ASC ale midazolamului oral (2 mg într-o singură doză orală) de 2,2 ori şi respectiv 4,5 ori. În plus, administrarea de posaconazol suspensie orală (200 mg sau 400 mg) a prelungit media timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al midazolamului de la aproximativ 3 - 4 ore la 8 - 10 ore în timpul administrării concomitente.

Din cauza riscului de sedare prelungită se recomandă luarea în considerare a ajustării dozei în timpul administrării de posaconazol concomitent cu orice benzodiazepină care este metabolizată de CYP3A4 (de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) (vezi pct. 4.4).

Blocante ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu diltiazem, verapamil, nifedipină, nisoldipină)

Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a fenomenelor de toxicitate legate de blocantele canalelor de calciu în timpul administrării în asociere cu posaconazol. Poate fi necesară ajustarea dozei de blocante ale canalelor de calciu.

Digoxină

Administrarea altor azoli a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de digoxină. Prin urmare, posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a digoxinei şi, de aceea, digoxinemia trebuie să fie monitorizată la iniţierea sau după întreruperea tratamentului cu posaconazol.

Sulfonilureice

La unii voluntari sănătoşi, glicemia a scăzut atunci când glipizida a fost administrată în asociere cu posaconazol. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei la pacienţii diabetici.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea posaconazolului la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentul. Posaconazolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod clar riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea

Posaconazolul se excretă în lapte la femelele de şobolan (vezi pct. 5.3). Nu a fost studiată excreţia posaconazolului în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă la iniţierea tratamentului cu posaconazol.

Fertilitatea

Posaconazolul nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi la doze de până la 180 mg/kg (de 3,4 ori mai mare decât comprimatul de 300 mg pe baza concentraţiilor plasmatice stabile la om) sau la şobolanii femele la o doză până la 45 mg/kg (de 2,6 ori mai mare decât comprimatul de 300 mg pe baza concentraţiilor plasmatice stabile la om). Nu sunt disponibile date clinice cu privire la evaluarea impactului posaconazolului asupra fertilităţii la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Deoarece la utilizarea posaconazolului au fost raportate anumite reacţii adverse (de exemplu ameţeală, somnolenţă, etc.) care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, se impun măsuri de precauţie în timpul utilizării.

4.8 Reacţii adverse

Datele privind siguranţa provin, în principal, din studii efectuate cu suspensia orală.

Formularea sub formă de comprimat a fost investigată doar la pacienţi cu LMA şi SMD şi la cei cărora li s-a administrat TCSH, sau la cei cu risc de boală grefă-contra-gazdă (BGcG). Durata maximă a expunerii la formularea sub formă de comprimat a fost mai mică decât în cazul suspensiei orale. Expunerea plasmatică determinată de formularea sub formă de comprimat a fost mai mare decât cea observată în cazul suspensiei orale. Nu poate fi exclusă o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse.

Rezumatul profilului de siguranţă

Posaconazol comprimate

Siguranța administrării comprimatelor de posaconazol a fost evaluată la 230 de pacienţi înscriși în studiul clinic pivot. Pacienţii au fost înscrişi într-un studiu farmacocinetic şi de siguranţă non-comparativ, efectuat cu posaconazol comprimate administrat ca antifungic profilactic. Pacienţii erau imunocompromişi și prezentau afecțiuni subiacente incluzând afecțiuni maligne hematologice, neutropenie postchimioterapie, BGcG şi post-TCSH. Tratamentul cu posaconazol a fost administrat pe o perioadă medie de 28 de zile. La 20 pacienţi s-a administrat o doză zilnică de 200 mg, iar la 210 s-a administrat o doză zilnică de 300 mg (după dozare de două ori pe zi în Ziua 1 în fiecare cohortă).

Siguranța administrării posaconazol comprimate şi suspensie orală

Siguranța administrării de posaconazol suspensie orală a fost evaluată la > 2400 de pacienţi şi voluntari sănătoşi înrolaţi în studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Cele mai frecvente reacţii adverse au inclus greaţă, vărsături, diaree, febră şi creşterea bilirubinei.

Siguranța administrării de posaconazol sub formă de comprimat a fost evaluată la 336 de pacienţi şi voluntari sănătoşi înscrişi în studii clinice. Profilul de siguranţă al comprimatelor a fost similar cu cel al suspensiei orale.

Listă tabelară reacţiilor adverse

În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate utilizând următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută.

Tabel 2. Reacţii adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă*

Tulburări hematologice şi limfatice

 

Frecvente:

neutropenie

Mai puţin frecvente:

trombocitopenie, leucopenie, anemie, eozinofilie,

 

limfadenopatie, infarct splenic

Rare:

sindrom hemolitic uremic, purpură trombocitopenică

 

trombotică, pancitopenie, coagulopatie, hemoragie

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Mai puţin frecvente:

reacţii alergice

Rare:

reacţii de hipersensibilitate

 

 

Tulburări endocrine

 

Rare:

insuficienţă suprarenală, scăderea gonadotropinelor sanguine

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Frecvente:

dezechilibre electrolitice, anorexie, apetit alimentar scăzut,

 

hipokaliemie, hipomagneziemie

Mai puţin frecvente:

hiperglicemie, hipoglicemie

Tulburări psihice

 

Mai puţin frecvente :

Vise anormale, stare confuzională, tulburări ale somnului

Rare:

tulburări psihice, depresie

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

Frecvente:

parestezii, ameţeală, somnolenţă, cefalee, disgeuzie

Mai puţin frecvente:

convulsii, neuropatie, hipoestezia, tremor, afazie, insomnie

Rare:

accident vascular cerebral, encefalopatie, neuropatie

 

periferică, sincopă

 

 

Tulburări oculare

 

Mai puţin frecvente:

vedere înceţoşată, fotofobie, reducerea acuităţii vizuale

Rare:

diplopie, scotoame

 

 

Tulburări acustice şi vestibulare

 

Rare:

afectarea auzului

Tulburări cardiace

sindrom QT prelungit§, electrocardiogramă anormală§,

Mai puţin frecvente:

 

palpitaţii, bradicardie, extrasistole supraventriculare,

 

tahicardie

Rare:

torsada vârfurilor, moarte subită, tahicardie ventriculară, stop

 

cardio-respirator, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic

Tulburări vasculare

 

Frecvente:

hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente:

hipotensiune arterială, vasculită

Rare:

embolie pulmonară, tromboză venoasă profundă

Tulburări respiratorii, toracice şi

 

mediastinale

 

Mai puţin frecvente:

tuse, epistaxis, sughiţ, congestie nazală, durere pleuritică,

 

tahipnee

Rare:

hipertensiune pulmonară, pneumonie interstiţială,

 

pneumonită

Tulburări gastrointestinale

 

Foarte frecvente:

greaţă

Frecvente:

vărsături, durere abdominală, diaree, dispepsie, xerostomie,

 

flatulenţă, constipaţie discomfort la nivelul zonei anorectale

Mai puţin frecvente:

pancreatită, distensie abdominală, enterite, disconfort

 

epigastric, eructaţie, boală de reflux gastroesofagian, edem

 

bucal

Rare:

hemoragii gastrointestinale, ileus

Tulburări hepatobiliare

 

Frecvente:

creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice (creşterea

 

ALT, creşterea AST, creşterea bilirubinei, creşterea

 

fosfatazei alcaline, creşterea GGT)

Mai puţin frecvente:

leziuni hepatocelulare, hepatită, icter, hepatomegalie,

 

colestază, toxicitate hepatică, anomalii ale funcţiei hepatice

Rare:

insuficienţă hepatică, hepatită colestatică,

 

hepatosplenomegalie, sensibilitate hepatică, asterixis

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

 

subcutanat

 

Frecvente:

erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Mai puţin frecvente:

ulceraţii bucale, alopecie, dermatită, eritem, peteşii

Rare:

sindrom Stevens-Johnson, erupţie veziculară

Tulburări musculo-scheletice şi ale

 

ţesutului conjunctiv

 

Mai puţin frecvente:

durere de spate, dureri cervicale, dureri musculo-scheletice,

 

dureri ale extremităţilor

Tulburări renale şi ale căilor

 

urinare

 

Mai puţin frecvente:

insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, creşterea

 

creatininei sanguine

Rare:

acidoză tubulară renală, nefrită interstiţială

 

 

Tulburări ale aparatului genital şi

 

sânului

 

Mai puţin frecvente:

tulburări menstruale

Rare:

durere la nivelul sânilor

Tulburări generale şi la nivelul

 

locului de administrare

 

Frecvente:

pirexie (febră), astenie, fatigabilitate

Mai puţin frecvente:

edem, durere, frisoane, greață, disconfort la nivelul pieptului,

 

intoleranţa la medicament, stare de nervozitate, inflamarea

 

mucoasei

Rare:

edem lingual, edem facial

Investigaţii diagnostice

 

Mai puţin frecvente:

modificarea concentraţiilor medicamentului, valori sanguine

 

scăzute de fosfor, radiografie toracică anormală

* Pe baza reacțiilor adverse observate pentru suspensia orală, comprimate gastrorezistente și concentrat pentru soluție perfuzabilă

§ Vezi pct. 4.4

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Tulburări hepatobiliare

În timpul supravegherii după punerea pe piaţă a posaconazolului suspensie orală au fost raportate leziuni hepatice severe cu evoluţie letală (vezi pct 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există experiență cu privire la supradozajul comprimatelor de posaconazol.

În timpul studiilor clinice, pacienţii care au primit doze de posaconazol suspensie orală de până la 1600 mg/zi au prezentat aceleaşi reacţii adverse ca cele raportate la pacienţii care au primit doze mai mici. S-a raportat supradozajul accidental la un pacient care a luat posaconazol suspensie orală 1200 mg de două ori pe zi timp de 3 zile. Investigatorul nu a înregistrat nicio reacţie adversă.

Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă. Nu există disponibil niciun tratament special în caz de supradozaj cu posaconazol. Se poate lua în considerare tratamentul de susţinere.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC04.

Mecanism de acţiune

Posaconazolul inhibă enzima lanosterol 14α-demetilază (CYP51), care catalizează o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului.

Microbiologie

S-a demonstrat in vitro faptul că posaconazolul este activ împotriva următoarelor microorganisme: specii de Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), specii de Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, şi specii de Fusarium, Rhizomucor, Mucor şi Rhizopus.

Datele de microbiologie sugerează că posaconazolul este activ împotriva Rhizomucor, Mucor, şi Rhizopus; cu toate acestea, datele clinice sunt în prezent prea limitate pentru a evalua eficacitatea posaconazolului împotriva acestor agenţi cauzali.

Rezistenţă

În clinică s-au identificat suşe cu susceptibilitate scăzută la posaconazol. Mecanismul principal de rezistenţă este acela de achiziţie a unei substituţii la nivelul proteinei ţintă, CYP51.

Valori limită epidemiologice (ECOFF) pentru specii de Aspergillus.

Valorile ECOFF pentru posaconazol, diferenţiind populaţia de tip sălbatic de tulpinile cu rezistenţă dobândită, au fost determinate prin metoda EUCAST.

Valori ECOFF conform EUCAST:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Datele disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a stabili valori critice clinice în cazul speciilor de Aspergillus. Valorile ECOFF nu sunt echivalente cu valorile critice clinice.

Valori critice

Valorile critice ale CMI pentru posaconazol conform EUCAST [sensibilitate (S); rezistenţă (R)]:

Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Datele disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a stabili valori critice clinice în cazul altor specii de Candida.

Asocierea cu alte antifungice

Utilizarea de asocieri de medicamente antifungice nu trebuie să scadă nici eficacitatea posaconazolului nici pe cea a celorlalte antifungice; cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să ateste că tratamentul asociat furnizează un beneficiu suplimentar.

Experiență clinică

Rezumatul studiului de complementaritate efectuat cu posaconazol comprimat

Studiul 5615 a fost un studiu multicentric non-comparativ realizat pentru evaluarea proprietăţilor farmacocinetice, siguranţei şi tolerabilităţii comprimatului de posaconazol. Studiul 5615 a fost efectuat pe pacienţi asemănători celor studiaţi anterior în cadrul programului clinic pivot efectuat cu posaconazol suspensie orală. Datele farmacocinetice şi de siguranţă din Studiul 5615 au fost corelate cu datele existente (inclusiv cu datele de eficacitate) privind suspensia orală.

Printre pacienţi s-au numărat: 1) pacienţi cu LMA sau SMD care au primit recent chimioterapie şi au dezvoltat sau despre care s-a anticipat că vor dezvolta neutropenie semnificativă sau 2) pacienţi care au efectuat un TCSH şi cărora li s-a administrat tratament imunosupresor pentru prevenirea sau tratarea BGcG. S-au evaluat două grupuri cărora li s-au administrat doze diferite: 200 mg de două ori pe ziîn Ziua 1, urmată de 200 mg o dată pe zi ulterior (Partea IA) şi 300 mg de două ori pe zi în

Ziua 1, urmată de 300 mg o dată pe zi ulterior (Partea 1B şi Partea 2).

S-au prelevat probe succesive ale parametrilor farmacocinetici (FC) în Ziua 1 şi la starea de echilibru în Ziua 8 pentru toţi pacienţii din Partea 1 şi pentru un subgrup de pacienţi din Partea 2. De asemenea, s-au prelevat probe sporadice ale parametrilor FC timp de câteva zile în timpul stării de echilibru înainte de administrarea următoarei doze (Cmin) pentru un număr mai mare de pacienţi. Pe baza concentraţiilor medii Cmin s-a putut calcula o concentraţie medie previzionată (Cav) pentru 186 de subiecţi cărora li s-a administrat o doză de 300 mg. Analiza FC realizată pe pacienţii Cav a arătat că 81% dintre subiecții trataţi cu doză de 300 mg o dată pe zi au obţinut Cav previzionată la starea de echilibru între 500 şi 2500 ng/ml. Un pacient (<1 %) a prezentat Cav previzionată sub 500 ng/ml şi 19% dintre pacienţi au prezentat Cav previzionată peste 2500 ng/ml. Subiecţii au atins Cav medie previzionată de 1970 ng/ml la starea de echilibru.

În Tabelul 3 este prezentată o comparație a expunerii (Cav) după administrarea la pacienţi a posaconazol sub formă de comprimate şi a suspensiei orale de posaconazol în doze terapeutice, descrisă ca analiză utilizând cuartile. Expunerile după administrarea comprimatului sunt, în general, mai mari decât, dar suprapuse cu expunerile după administrarea suspensiei orale de posaconazol.

Tabel 3. Analizele Cav utilizând cuartile ale pacienţilor din cadrul studiilor pivot cu posaconazol comprimat și suspensie orală

 

Posaconazol

Posaconazol suspensie orală

 

comprimat

 

 

 

 

Profilaxie la

Profilaxie la

Profilaxie la

Tratament -

 

pacienți cu LMA

pacienți cu

pacienți cu

Aspergiloză

 

şi TCSH

BGcG

neutropenie

invazivă

 

Studiul 5615

Studiul 316

Studiul 1899

Studiul 0041

 

 

 

 

 

 

300 mg o dată pe

200 mg de trei

200 mg de trei

200 mg de patru

 

zi (Ziua 1, 300 mg

ori pe zi

ori pe zi

ori pe zi

 

de două ori pe zi)*

 

 

(spitalizare) apoi

 

 

 

 

400 mg de două

 

 

 

 

ori pe zi

Cuartilă

Interval pCav

Interval Cav

Interval Cav

Interval Cav

 

(ng/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

C1

442 – 1223

22 – 557

90 – 322

55 – 277

C2

1240 – 1710

557 – 915

322 – 490

290 – 544

C3

1719 – 2291

915 – 1563

490 – 734

550 – 861

C4

2304 – 9523

1563 – 3650

734 - 2200

877 – 2010

pCav: Cav previzionată

 

 

 

Cav = concentraţie medie măsurată la starea de echilibru

 

 

*20 de pacienţi au primit 200 mg o dată pe zi (Ziua 1, 200 mg de două ori pe zi)

 

Rezumatul studiilor efectuate cu posaconazol suspensie orală

 

Aspergiloza invazivă

Într-un studiu non-comparativ al terapiei de salvare (Studiul 0041) a fost evaluată administrarea unei doze de posaconazol suspensie orală de 800 mg/zi divizată în mai multe prize pentru tratamentul aspergilozei invazive la pacienţi cu boală refractară la amfotericina B (incluzând formele farmaceutice liposomale) sau la itraconazol sau la pacienţi care nu au tolerat aceste medicamente. Rezultatele clinice au fost comparate cu cele de la un grup de control extern constituit în urma analizei retrospective a fişelor medicale. Grupul de control extern a inclus 86 de pacienţi trataţi cu medicamente disponibile (cele menţionate mai sus) în majoritatea cazurilor în acelaşi timp şi în aceleaşi centre ca pacienţii trataţi cu posaconazol. Majoritatea cazurilor de aspergiloză au fost considerate refractare la tratamentul anterior în ambele grupuri, atât în cel cu posaconazol (88%) cât şi în grupul de control extern (79%).

După cum se prezintă în Tabelul 4, s-a observat un răspuns pozitiv (rezoluţie completă sau parţială) la sfârşitul tratamentului la 42% dintre pacienţii trataţi cu posaconazol comparativ cu 26% dintre pacienţii din lotul de control extern. Cu toate acestea, acesta nu a fost un studiu randomizat, controlat, prospectiv şi, prin urmare, toate comparaţiile cu grupul de control extern trebuie evaluate cu precauţie.

Tabel 4. Eficacitatea generală a posaconazolului suspensie orală la sfârşitul tratamentului pentru aspergiloză invazivă în comparaţie cu grupul de control extern

 

 

 

Posaconazol suspensie orală

Grup de control extern

 

Răspuns global

45/107 (42%)

 

22/86 (26%)

 

 

Rata de succes pe specii

 

 

 

 

 

Toate speciile de Aspergillus

 

 

 

 

 

confirmate micologic.2

34/76

(45%)

19/74

(26%)

 

A. fumigatus

12/29

(41%)

12/34

(35%)

 

A. flavus

10/19

(53%)

3/16

(19%)

 

A. terreus

4/14

(29%)

2/13

(15%)

 

A. niger

(60%)

(29%)

 

 

 

 

 

 

 

2 Inclusiv alte specii mai puţin frecvente sau specii necunoscute

Specii de Fusarium

11 din 24 de pacienţi cu fusarioză diagnosticată sau probabilă au fost trataţi cu succes cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pe o perioadă medie de 124 de zile până la

212 de zile. Din optsprezece pacienţi care nu au tolerat sau au avut infecţii refractare la amfotericina B sau itraconazol, şapte pacienţi au fost clasificaţi ca responsivi.

Cromoblastomicoză/Micetom

9 din 11 pacienţi au fost trataţi cu succes cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pentru o perioadă medie de 268 de zile până la 377 de zile. Cinci dintre aceştia au avut cromoblastomicoză determinată de Fonsecaea pedrosoi, iar 4 au fost diagnosticaţi cu micetom, în majoritate determinat de specii de Madurella.

Coccidioidomicoză

11 din 16 pacienţi au fost trataţi cu succes (la sfârşitul tratamentului rezoluţie completă sau parţială a semnelor şi simptomelor prezentate la momentul iniţial) cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pentru o perioadă medie de 296 de zile până la 460 de zile.

Profilaxia infecţiilor fungice sistemice (IFS) (Studiile 316 şi 1899)

Au fost efectuate două studii de profilaxie controlate, randomizate la pacienţi cu risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice.

Studiul 316 este un studiu randomizat, dublu orb cu suspensie orală de posaconazol (200 mg de trei ori pe zi) comparativ cu capsule de fluconazol (400 mg o dată pe zi) la primitorii unui transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu boală grefă contra gazdă (BGcG). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost reprezentat de incidenţa IFI dovedite/probabile la 16 săptămâni după randomizare, stabilită de un grup orb independent de experţi externi. Un criteriu secundar cheie de evaluare a fost reprezentat de incidenţa IFI dovedite/probabile din timpul perioadei de tratament (de la prima la ultima doză de medicament + 7 zile). Majoritatea (377/600, [63%]) pacienţilor incluşi aveau BGcG acută de grad 2 sau 3, ori cronică extinsă (195/600, [32,5%]) la debutul studiului. Durata medie de tratament a fost de 80 de zile în cazul posaconazolului şi de 77 de zile în cazul fluconazolului.

Studiul 1899 este un studiu randomizat, cu evaluator orb, cu posaconazol suspensie orală (200 mg de trei ori pe zi) comparativ cu fluconazol suspensie (400 mg o dată pe zi) sau cu itraconazol soluţie orală (200 mg de două ori pe zi) la pacienţi cu neutropenie, care au primit chimioterapie citotoxică pentru leucemie mielocitară acută sau pentru sindroame mielodisplazice. Criteriul principal de evaluare a eficienţei a fost reprezentat de incidenţa IFI dovedite/probabile, determinată de un grup orb independent de experţi externi, în timpul perioadei de tratament. Un criteriu secundar cheie de evaluare a fost incidenţa IFI dovedite/probabile la 100 zile după randomizare. Un diagnostic recent de leucemie mielocitară acută a fost cea mai frecventă afecţiune subiacentă (435/602, [72%]). Durata medie de tratament a fost de 29 de zile în cazul posaconazolului şi de 25 de zile în cazul fluconazolului/itraconazolului.

În ambele studii de profilaxie, aspergiloza a fost cea mai frecventă suprainfecţie. Vezi Tabelele 5 şi 6 pentru rezultate din ambele studii. Au existat mai puţine suprainfecţii cu Aspergillus la pacienţii care au primit profilaxie cu posaconazol comparativ cu pacienţii din lotul de control.

Tabel 5. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a Infecţiilor fungice sistemice.

Studiu

 

Posaconazol suspensie

Controla

 

Valoarea-P

 

 

orală

 

 

 

 

Procentul (%) de pacienţi cu IFI dovedite/probabile

 

 

 

Perioada de tratamentb

 

1899d

 

7/304 (2)

25/298 (8)

 

0,0009

316e

 

7/291 (2)

22/288 (8)

 

0,0038

 

 

Perioada de timp stabilităc

 

1899d

 

14/304 (5)

33/298 (11)

 

0,0031

316 d

 

16/301 (5)

27/299 (9)

 

0,0740

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la ultima doză de medicament al studiului plus încă

7 zile; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la ultima doză de medicament al studiului plus 7 zile.

c:În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial.

d:Toţi randomizaţi

e:Toţi trataţi

Tabel 6. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a Infecţiilor fungice sistemice.

Studiu

Posaconazol

 

Controla

 

 

suspensie orală

 

 

Procentul (%) de pacienţi cu aspergiloză dovedită/probabilă

 

 

Perioada de tratamentb

 

1899d

 

2/304 (1)

 

20/298 (7)

316e

 

3/291 (1)

 

17/288 (6)

 

 

Perioada de timp stabilităc

 

1899d

 

4/304 (1)

 

26/298 (9)

316 d

 

7/301 (2)

 

21/299 (7)

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a.FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b.În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la ultima doză de medicament al studiului plus încă

7 zile; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la ultima doză de medicament al studiului plus 7 zile

c.În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial.

d.Toţi randomizaţi

e.Toţi trataţi

În Studiul 1899, s-a înregistrat o scădere semnificativă a mortalităţii de toate cauzele în favoarea posaconazolului [POS 49/304 (16%) faţă de FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, probabilitatea de supravieţuire până la 100 zile după randomizare a fost semnificativ mai mare în cazul celor cărora li s-a administrat posaconazol; acest beneficiu în ceea ce priveşte supravieţuirea a fost demonstrat şi când analiza a luat în considerare toate cauzele de deces (P=0,0354), precum şi decesele legate de IFI (P= 0,0209).

În Studiul 316, mortalitatea globală a fost similară (POS, 25%; FLU, 28%); cu toate acestea, procentul de decese legate de IFI a fost semnificativ mai scăzut în lotul cu POS (4/301) comparativ cu lotul cu FLU (12/299; P= 0,0413).

Copii şi adolescenţi

Nu există experiență privind administrarea comprimatelor de posaconazol la copii și adolescenți.

Şaisprezece pacienţi cu vârsta cuprinsă între 8 şi 17 ani au fost trataţi cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi în cadrul unui studiu pentru infecţii fungice sistemice. Pe baza datelor disponibile de la

aceşti 16 copii şi adolescenţi, profilul de siguranţă pare să fie similar cu cel al pacienţilor cu vârsta ≥ 18 ani.

În plus, la doisprezece pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani s-a administrat posaconazol suspensie orală 600 mg/zi pentru profilaxia infecţiilor fungice sistemice (Studiile 316 şi 1899). Profilul de siguranţă al acestor pacienţi cu vârsta < 18 ani pare să fie similar cu profilul de siguranţă al adulţilor. Pe baza datelor de farmacocinetică de la aceşti 10 copii, profilul farmacocinetic pare să fie similar cu cel al pacienţilor cu vârsta ≥ 18 ani.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Evaluarea electrocardiografică

Numeroase ECG-uri s-au efectuat la momente de timp stabilite, timp de 12 ore înainte şi în timpul administrării de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, cu mese bogate în lipide) la 173 de voluntari sănătoşi, bărbaţi şi femei, cu vârsta cuprinsă între 18 şi 85 de ani. Nu au fost înregistrate modificări semnificative clinic ale intervalului QTc (Fridericia) faţă de momentul iniţial.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Relaţii farmacocinetică/farmacodinamie

S-a observat o corelaţie între expunerea totală la medicament raportată la CMI (ASC/CMI) şi rezultatul clinic. Raportul critic pentru pacienţii cu infecţii cu Aspergillus a fost de aproximativ 200. Este deosebit de important să se încerce să se asigure valori plasmatice maxime la pacienţii infectaţi cu Aspergillus (vezi pct. 4.2 şi 5.2 despre schemele detratament recomandate).

Absorbţie

Comprimatele de posaconazol sunt absorbite într-un Tmax mediu de 4 pâna la 5 ore şi prezintă o farmacocinetică proporţională cu dozele, după doze unice şi doze multiple de până la 300 mg.

După administrarea unei doze unice de 300 mg de posaconazol comprimate după o masă bogată în lipide la voluntari sănătoşi, ASC0-72 ore şi Cmax au fost mai mari faţă de administrarea în condiţii de repaus alimentar (51% şi 16% pentru ASC0-72 ore şi respectiv Cmax).

Concentraţiile plasmatice de posaconazol după administrarea comprimatelor de posaconazol poate crește în timp, la unii pacienți. Motivul acestei dependențe de timp nu este complet elucidat.

Distribuţie

După administrarea comprimatului, posaconazolul are un volum mediu aparent de distribuţie de 394 l (42%), variind între 294-583 l în cadrul studiilor efectuate la voluntari sănătoşi.

Posaconazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (> 98%), predominant de albumina serică.

Metabolizare

Posaconazolul nu are metaboliţi circulanţi importanţi şi este puţin probabil ca inhibitori ai enzimelor CYP450 să modifice concentraţiile acestuia. Dintre metaboliţii circulanţi ai posaconazolului, majoritatea sunt glucuronid conjugaţi şi doar o mică parte metaboliţi oxidaţi (prin intermediul CYP450). Metaboliţii eliminaţi în urină şi materii fecale reprezintă aproximativ 17% din doza radiomarcată administrată.

Eliminare

Posaconazolul, după administrarea comprimatelor, se elimină lent, având o valoare medie a timpului de înjumătăţire plasmatică (t½) de 29 de ore (între 26 şi 31 de ore) şi un clearance aparent mediu între 7,5 şi 11 l/oră. După administrarea de posaconazol marcat cu 14C, radioactivitatea s-a regăsit preponderent în scaun (77% din doza radiomarcată), iar componenta majoritară a fost compusul de bază (66% din doza radiomarcată). Clearance-ul renal reprezintă o cale minoră de eliminare, 14 % din

doza radiomarcată fiind excretată în urină (< 0,2 % din doza radiomarcată este compusul de bază). Concentraţiile plasmatice la starea la echilibru sunt atinse până în Ziua 6 la o doză de 300 mg (o dată pe zi după doza de încărcare de două ori pe zi în Ziua 1).

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi (< 18 ani)

Nu există experiență privind administrarea comprimatelor de posaconazol la copii și adolescenți. Farmacocinetica suspensiei orale de posaconazol a fost evaluată la copii și adolescenți.

După administrarea a 800 mg posaconazol suspensie orală pe zi divizat în mai multe prize pentru tratamentul infecţiilor fungice sistemice, concentraţiile plasmatice medii minime la 12 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 8 şi 17 ani (776 ng/ml) au fost similare concentraţiilor de la 194 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 64 de ani (817 ng/ml). Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru copii cu vârsta sub 8 ani. În mod similar, în studiile privind profilaxia, concentraţia medie de posaconazol (Cmed) la echilibru de la zece adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) a fost în medie comparabilă cu Cmed de la pacienţii adulţi (cu vârsta ≥ 18 ani).

Sex

Farmacocinetica comprimatelor de posaconazol este comparabilă la bărbaţi şi femei.

Pacienți vârstnici

Farmacocinetica comprimatelor de posaconazol este comparabilă la pacienți tineri şi vârstnici. Nu s-au observat diferenţe globale privind siguranţa între pacienţii vârstnici şi pacienţii mai tineri; prin urmare, nu se recomandă modificarea dozei la pacienţii vârstnici.

Rasă

Datele privind administrarea comprimatelor de posaconazol în rândul diferitelor rase sunt insuficiente.

La subiecţii ce aparţin rasei negre s-a înregistrat o uşoară scădere (16%) a ASC şi Cmax a posaconazolului suspensie orală faţă de subiecţii ce aparţin rasei caucaziene. Cu toate acestea, profilul de siguranţă a posaconazolului a fost similar la subiecţii din rasa neagră şi caucaziană.

Greutate

Modelul farmacocinetic pentru formularea orală de comprimat sugerează că pacienţii care cântăresc peste 120 kg pot prezenta o expunere mai mică la posaconazol. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a suprainfecţiilor fungice la pacienţii care cântăresc peste 120 kg.Pacienții, în special cei care primesc posaconazol după TCSH, care au o greutate corporală redusă (< 60 kg) au mai multe șanse de a prezenta concentrații plasmatice mai mari de posaconazol și trebuie atent monitorizați pentru observarea reacțiilor adverse.

Insuficienţă renală

După administrarea unei doze unice de posaconazol suspensie orală, nu s-a înregistrat nicio modificare a farmacocineticii posaconazolului la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (n=18, Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2); prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), ASC a posaconazolului a fost înalt variabilă [> 96% CV (coeficient de variabilitate)] comparativ cu alte grupuri de pacienţi cu insuficienţă renală [< 40% CV]. Cu toate acestea, deoarece posaconazolul nu se elimină în mod semnificativ pe cale renală, nu este de aşteptat o modificare a farmacocineticii posaconazolului în caz de insuficienţă renală severă şi nu se recomandă ajustarea dozei. Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă.

Recomandări similare se aplică şi în cazul comprimatelor de posaconazol; cu toate acestea, nu s-a efectuat niciun studiu specific utilizând comprimatele de posaconazol.

Insuficienţă hepatică

ASC medie a fost de 1,3 până la 1,6 ori mai mare comparativ cu valoarea obţinută la pacienţi martor potriviţi, cu funcţie hepatică normală, după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 400 mg posaconazol suspensie orală la pacienţi cu insuficienţă hepatică (şase în fiecare grup) uşoară (Clasa A Child Pugh), moderată (Clasa B Child-Pugh) sau severă (Clasa C Child Pugh). Nu au fost măsurate concentraţiile libere şi nu poate fi exclusă existenţa unei creşteri mai mari a expunerii la posaconazolul liber decât creşterea observată de 60% a ASC total. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) a fost prelungit de la aproximativ 27 ore la aproximativ 43 ore în grupurile respective. Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la severă, dar se recomandă precauţie din cauza posibilităţii unei expuneri plasmatice mai mari.

Recomandări similare se aplică şi în cazul comprimatelor de posaconazol; cu toate acestea, nu s-a efectuat niciun studiu specific utilizând comprimatele de posaconazol.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Similar altor medicamente antifungice din clasa azoli, în studii de toxicitate cu doze repetate de posaconazol s-au observat efecte legate de inhibarea sintezei de hormoni steroizi. În studii de toxicitate la şobolani şi câini s-au observat efecte de supresie a corticosuprarenalei la expuneri egale sau mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om.

Fosfolipidoza neuronală a apărut la câinii cărora li s-a administrat medicamentul timp de ≥ 3 luni, la expuneri sistemice mai mici decât cele obţinute la doze terapeutice la om. Aceste date nu au fost confirmate la maimuţele cărora li s-a administrat tratament timp de un an. În studii de neurotoxicitate de 12 luni la câini şi maimuţe, nu s-au fost observat efecte funcţionale asupra sistemului nervos central sau periferic la expuneri sistemice mai mari decât cele atinse la doze terapeutice.

În cadrul unui studiu cu durata de 2 ani la şobolani s-au observat dilatarea şi obstrucţia alveolelor ca urmare a fosfolipidozei pulmonare. Aceste date nu indică neapărat un potenţial de modificări funcţionale la om.

Într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze repetate, la maimuţe, cu concentraţii plasmatice maxime de 8,5 ori mai mari decât concentraţiile obţinute la doze terapeutice la om nu s-au evidenţiat modificări electrocardiografice, inclusiv ale intervalelor QT şi QTc. Ecocardiografia nu a evidenţiat semne de decompensare cardiacă într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze repetate, la şobolani, la expuneri sistemice de 2,1 ori mai mari decât cele atinse la doze terapeutice. S-au observat valori crescute ale tensiunii arteriale sistolice (de până la 29 mmHg) la şobolani şi maimuţe la expuneri sistemice de 2,1 şi respectiv 8,5 ori mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om.

S-au efectuat studii de toxicitate reproductivă şi de dezvoltare peri- şi postnatală la şobolani. Pentru expuneri mai mici decât cele obţinute la om la doze terapeutice, posaconazolul a produs modificări şi malformaţii scheletale, distocie, creşterea duratei de gestaţie, reducerea mărimii medii a puilor şi a viabilităţii postnatale. La iepuri, posaconazolul a fost embriotoxic la expuneri mai mari decât cele atinse la doze terapeutice. Similar altor antifungice din clasa azoli, aceste efecte asupra funcţiei reproductive au fost considerate a fi în relaţie cu influenţa tratamentului asupra steroidogenezei.

Posaconazolul nu a prezentat genotoxicitate în studiile in vitro şi in vivo. Studiile de carcinogenicitate nu au evidenţiat riscuri speciale pentru om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Acetat succinat de hipromeloză

Celuloză microcristalină

Hidroxipropilceluloză (E463)

Dioxid de siliciu pentru uz dentar

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Învelișul comprimatului Alcool polivinilic Macrogol 3350

Dioxid de titan (E171) Talc

Oxid galben de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Noxafil 100 mg comprimate gastrorezistente sunt ambalate într-un blister laminat din PVC/policlorotrifluoretilenă cu folie de aluminiu perforabilă.

Noxafil comprimate gastrorezistente sunt ambalate într-un blister în cutii de 24 (2x12) sau 96 (8x12) comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/05/320/002

24 comprimate

EU/1/05/320/003

96 comprimate

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 25 octombrie 2005

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 25 octombrie 2010

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Noxafil 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conține 300 mg de posaconazol.

Fiecare ml conține 18 mg de posaconazol.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare flacon conține 462 mg (20 mmoli) de sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluție perfuzabilă

Lichid limpede, incolor până la galben.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Concentratul pentru soluție perfuzabilă Noxafil este indicat pentru utilizarea în tratamentul următoarelor infecţii fungice la adulţi (vezi pct. 5.1):

-Aspergiloză invazivă la pacienţi cu boală rezistentă la amfotericina B sau itraconazol sau la pacienţi care nu tolerează aceste medicamente;

-Fusarioză la pacienţii cu boală rezistentă la amfotericina B sau la pacienţi care nu tolerează amfotericina B;

-Cromoblastomicoză şi micetom la pacienţii cu boală rezistentă la itraconazol sau la pacienţi care nu tolerează itraconazolul;

-Coccidioidomicoză la pacienţi cu boală rezistentă la amfotericina B, itraconazol sau fluconazol sau la pacienţi care nu tolerează aceste medicamente.

Caracterul rezistent al bolii este definit ca progresie a infecţiei sau ca lipsă de ameliorare după minim 7 zile de tratament antifungic eficient la doze terapeutice.

Concentratul pentru soluție perfuzabilă Noxafil este indicat şi pentru profilaxia infecţiilor fungice sistemice la următorii pacienţi:

-Pacienţi care primesc chimioterapie pentru inducerea remisiunii în leucemia mielocitară acută (LMA) sau în sindroamele mielodisplazice (SMD), la care este de aşteptat apariţia neutropeniei prelungite şi care prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice;

-Primitorii unui transplant de celule stem hematopoetice (TCSH), care sunt în tratament imunosupresor în doze mari pentru prevenirea bolii grefă contra gazdă (BGcG) şi care prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice.

Pentru utilizare în candidoză orofaringiană, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Noxafil suspensie orală.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiilor fungice sau în tratamentul de susţinere al pacienţilor cu risc crescut la care posaconazolul este indicat în scop profilactic.

Doze

Noxafil este disponibil şi pentru administrare orală (Noxafil 100 mg comprimate gastrorezistente și suspensie orală 40 mg/ml). Se recomandă schimbarea la administrarea orală imediat ce starea pacientului permite (vezi pct. 4.4).

Doza recomandată este prezentată în Tabelul 1.

Tabel 1. Doza recomandată în funcţie de indicaţie

Indicaţie

Doza şi durata tratamentului

 

(vezi pct. 5.2)

Infecţii fungice sistemice (IFS)

Doza de încărcare de 300 mg Noxafil de două ori pe zi în prima zi,

refractare/pacienţi cu IFS şi

după care 300 mg o dată pe zi. Durata tratamentului se stabileşte în

intoleranţă la medicamentele

funcţie de severitatea bolii de bază, de revenirea din starea de

din prima linie de terapie

imunosupresie şi de răspunsul clinic.

Profilaxia infecţiilor fungice

Doza de încărcare de 300 mg Noxafil de două ori pe zi în prima zi,

sistemice

după care 300 mg o dată pe zi. Durata tratamentului este stabilită

 

în funcţie de recuperarea din starea de neutropenie sau

 

imunosupresie. La pacienţii cu LMA sau cu SMD, profilaxia cu

 

Noxafil trebuie iniţiată cu câteva zile înainte de debutul anticipat al

 

neutropeniei şi trebuie continuată timp de încă 7 zile după

 

creşterea numărului de neutrofile peste 500 celule pe mm3.

Noxafil trebuie administrat printr-o linie venoasă centrală, incluzând un cateter venos central sau cateter venos central inserat periferic (CVP) prin perfuzie intravenoasă lentă în aproximativ 90 de minute. Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie administrat în bolus. Dacă nu este disponibil un cateter venos central, o singură perfuzie poate fi administrată prin intermediul unui cateter venos periferic. Când perfuzia este administrată prin intermediul unui cateter venos periferic, aceasta se va administra in aproximativ 30 de minute (vezi pct. 4.8 și 6.6).

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

La pacienții care prezintă insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei <50 ml/min), se anticipează apariţia acumulării unui excipient al soluției intravenoase, betadex

sulfobutil eter de sodiu (SBECD). Formele orale ale Noxafil trebuie utilizate la acești pacienți cu excepția cazului în care o evaluare a raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă. Valorile creatininei serice trebuie atent monitorizate la acești pacienți (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Datele limitate privind efectul insuficienţei hepatice (inclusiv Clasa C în clasificarea Child-Pugh a bolii hepatice cronice) asupra farmacocineticii posaconazolului demonstrează o creştere a expunerii plasmatice comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, dar nu sugerează necesitatea ajustării dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Se recomandă precauţie din cauza potenţialului pentru expunere plasmatică crescută.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 18 ani din cauza problemelor legate de siguranța pre-clinică (vezi pct. 5.3).

Mod de administrare

Concentratul pentru soluție perfuzabilă Noxafil necesită diluție (vezi pct. 6.6) înainte de administrare. Noxafil trebuie administrat printr-o linie venoasă centrală, incluzând un cateter venos central sau cateter venos central inserat periferic (CVP) prin perfuzie intravenoasă (i.v.) lentă în aproximativ 90 de minute (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.8).

Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie administrat în bolus.

Dacă nu este disponibil un cateter venos central, poate fi administrată o singură perfuzie prin intermediul unui cateter venos periferic. Când este administrată prin intermediul unui cateter venos periferic, perfuzia se va administra în aproximativ 30 de minute pentru a reduce posibilitatea de reacții la locul de perfuzare (vezi pct. 4.8).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu alcaloizi din ergot (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu substanţe substrat al CYP3A4 cum sunt terfenadina, astemizolul, cisaprida, pimozida, halofantrina sau chinidina, deoarece acest lucru poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutivă a intervalului QTc şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt simvastatina, lovastatina şi atorvastatina (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitate

Nu există date disponibile privind sensibilitatea încrucişată între posaconazol şi alte antifungice de tip azol. Utilizarea Noxafil la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi azoli trebuie făcută cu precauţie.

Toxicitate hepatică

Reacţii hepatice (de exemplu creşteri ale ALT, AST, fosfatazei alcaline, bilirubinei totale şi/sau hepatită manifestă clinic) au fost raportate în timpul tratamentului cu posaconazol. Valorile crescute ale testelor funcţionale hepatice au fost în general reversibile la oprirea tratamentului şi, în unele cazuri, acestea s-au normalizat fără ca tratamentul să fie întrerupt. Reacţii hepatice mai grave, unele cu evoluţie letală, au fost raportate rar.

Posaconazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică din cauza experienţei clinice limitate şi posibilităţii ca nivelele plasmatice de posaconazol să fie mai mari la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Monitorizarea pacienților cu insuficienţă renală severă

Având în vedere variabilitatea expunerii, pacienții cu insuficiență renală severă trebuie atent monitorizați pentru suprainfecții fungice (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Monitorizarea funcţiei hepatice

La începutul tratamentului cu posaconazol şi pe parcursul acestuia trebuie evaluatetestele funcţiei hepatice. Pacienţii la care apar anomalii ale valorilor testelor funcţionale hepatice în timpul tratamentului cu Noxafil, trebuie monitorizaţi repetat pentru a identifica apariţia de leziuni hepatice mai grave. Management-ul pacientului trebuie să includă evaluarea funcţiei hepatice prin analize de laborator (în special teste funcţionale hepatice şi bilirubină). În cazul apariţiei de semne şi simptome clinice care sugerează apariţia unei afecţiuni hepatice trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Noxafil.

Alungirea intervalului QTc

Administrarea unor azoli s-a asociat cu alungirea intervalului QTc. Noxafil nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care sunt cunoscute a alungi intervalul QTc (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Noxafil trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni proaritmogene, cum sunt:

Alungire congenitală sau dobândită a QTc

Cardiomiopatie, mai ales în prezenţa insuficienţei cardiace

Bradicardie sinusală

Aritmii simptomatice prezente

Administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a alungi intervalul QTc (altele decât

cele menţionate la pct. 4.3).

Tulburările electrolitice, mai ales cele în care sunt implicate valorile sangvine ale potasiului, magneziului sau calciului, trebuie monitorizate şi corectate, dacă este cazul, înainte şi în timpul tratamentului cu posaconazol.

La pacienți, concentrațiile medii plasmatice maxime (Cmax) după administrarea de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă sunt de 4 ori mai mari comparativ cu administrarea soluției orale. Un efect mărit asupra intervalului QTc nu poate fi exclus. Se recomandă atenție deosebită în astfel de cazuri în care posaconazolul este administrat periferic, durata recomandată de 30 minute poate crește în continuare Cmax.

Interacțiuni medicamentoase

Posaconazolul este un inhibitor al CYP3A4 şi trebuie utilizat doar în cazuri speciale în timpul tratamentului cu alte medicamente metabolizate de către CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Midazolam şi alte benzodiazepine

Din cauza riscului de sedare prelungită și posibilitatății deprimării respiratorii, administrarea concomitentă de posaconazol cu orice benzodiazepine metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) trebuie luată în considerare numai dacă este absolut necesar. Trebuie luată în considerare ajustarea dozelor de benzodiazepine metabolizate de CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Toxicitatea vincristinei

Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină a fost asociată cu neurotoxicitate și alte reacții adverse grave, incluzând convulsii, neuropatie periferică, sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic și ileus paralitic. Administrarea antifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervată pacienților cărora li se administrează un alcaloid din vinca, inclusiv vincristină, care nu au opțiuni alternative de tratament antifungic (vezi pct. 4.5).

Antibioticele de tipul rifamicinei (rifampicină, rifabutină), anumite anticonvulsivante (fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, primidonă), efavirenz şi cimetidină

Concentraţiile de posaconazol pot fi scăzute semnificativ în cazul utilizării în asociere; prin urmare, administrarea în asociere cu posaconazol trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul (vezi pct. 4.5).

Expunerea plasmatică

Concentațiile plasmatice după administrarea intravenoasă de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă sunt în general mai mari decât cele obținute cu posaconazol suspensie orală. După administrarea posaconazol, concentațiile plasmatice de posaconazol pot crește în timp, la unii pacienți (vezi pct. 5.2). Datele de siguranță obținute la valori de expunere mai mari pentru posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă sunt limitate în prezent.

Evenimente tromboembolice

Evenimentele tromboembolice au fost identificate ca un risc potențial pentru posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă, dar nu au fost observate în studiile clinice. Tromboflebita a fost observată în studiile clinice. Se recomnadă prudență la orice semn sau simptom al evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.8 și 5.3).

Conținutul de sodiu

Fiecare flacon de Noxafil conține 462 mg (20 mmoli) de sodiu. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează un regim alimentar cu restricţie de sodiu.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Următoarele informaţii au fost obţinute din datele existente pentru posaconazol suspensie orală sau datele preliminare pentru comprimate. Toate interacțiunile cu posaconazol suspensie orală, cu excepția celor care influențează absorbția posaconazolului (prin pH-ul gastric și motilitate) sunt considerate relevante și pentru posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Efectele altor medicamente asupra posaconazolului

Posaconazolul este metabolizat prin glucuronoconjugare UDP (enzime de faza 2) şi in vitro este substrat pentru efluxul glicoproteinei p (gp-P). Prin urmare, inhibitorii (de exemplu verapamil, ciclosporină, chinidină, claritromicină, eritromicină, etc.) sau inductorii (de exemplu rifampicină, rifabutină, anumite anticonvulsivante, etc.) acestor căi de metabolizare pot să crească, respectiv să scadă concentraţiile plasmatice ale posaconazolului.

Rifabutină

Rifabutina (300 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax (concentraţia plasmatică maximă) şi ASC (aria de sub curba concentraţie plasmatică – timp) a posaconazolului cu 57% şi, respectiv 51%. Administrarea concomitentă de posaconazol şi rifabutină sau inductori similari (de exemplu rifampicina) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul. Vezi mai jos şi informaţiile privind efectul posaconazolului asupra concentraţiilor plasmatice ale rifabutinei.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 45% şi respectiv 50%. Administrarea concomitentă de posaconazol şi efavirenz trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiile pentru pacient depăşesc riscurile.

Fosamprenavir

Asocierea de fosamprenavir şi posaconazol poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de posaconazol. Dacă este necesară administrarea concomitentă, se recomandă monitorizarea atentă pentru decelarea unor suprainfecţii fungice. Administrarea de doze repetate de fosamprenavir (700 mg de două ori pe zi, timp de 10 zile) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului suspensie orală (200 mg o dată pe zi în prima zi, 200 mg de două ori pe zi în ziua a doua, urmate de 400 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile) cu 21% şi, respectiv 23%. Nu se cunoaşte efectul posaconazolului asupra concentraţiilor de fosamprenavir, atunci când fosamprenavirul este administrat împreună cu ritonavir.

Fenitoină

Fenitoina (200 mg o dată pe zi) scade Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 41% şi respectiv 50%. Administrarea în asociere de posaconazol şi fenitoină sau inductori similari (de exemplu carbamazepină, fenobarbital, primidonă) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul.

Efectele posaconazolului asupra altor medicamente

Posaconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4. Administrarea concomitentă de posaconazol şi substanţe substrat ale CYP3A4 poate duce la creşteri foarte mari ale expunerii la substanţe substrat ale CYP3A4, cum este exemplificat mai jos pentru tacrolimus, sirolimus, atazanavir şi midazolam. Se recomandă precauţie în timpul utilizării concomitente a posaconazolului cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate intravenos, şi poate fi necesară reducerea dozei acestora. Dacă posaconazolul este utilizat concomitent cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate pe cale orală, şi pentru care creşterea concentraţiilor plasmatice poate fi asociată cu reacţii adverse inacceptabile, concentraţiile plasmatice ale substanţei substrat a CYP3A4 şi/sau reacţiile adverse trebuie monitorizate atent, iar doza ajustată în consecinţă.

Terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, halofantrină şi chinidină (substraturi ale CYP3A4)

Administrarea în asociere de posaconazol şi terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, halofantrină sau chinidină este contraindicată. Administrarea în asociere poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutivă a intervalului QTc şi, în cazuri rare, la apariţia torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.3).

Alcaloizi din ergot

Posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din ergot (ergotamină şi dihidroergotamină), ceea ce poate conduce la ergotism. Administrarea în asociere de posaconazol şi alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizaţi de către CYP3A4 (de exemplu simvastatină, lovastatină, şi atorvastatină)

Posaconazolul poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor HMG-CoA reductazei care sunt metabolizaţi de către CYP3A4. Tratamentul cu aceşti inhibitori ai HMG-CoA reductazei trebuie întrerupt în timpul tratamentului cu posaconazol, deoarece concentraţiile plasmatice crescute au fost asociate cu rabdomioliză (vezi pct. 4.3).

Alcaloizi din vinca

Majoritatea alcaloizilor din vinca (de exemplu, vincristină și vinblastină) sunt substraturi ale CYP3A4. Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină, a fost asociată cu reacții adverse grave (vezi pct. 4.4). Posaconazol poate crește concentrațiile plasmatice ale alcaloizilor din vinca, ceea ce poate conduce la neurotoxicitate și alte reacții adverse grave. Prin urmare, administrarea antifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervată pacienților carora li se administrează un alcaloid din vinca, inclusiv vincristină, care nu au opțiuni alternative de tratament antifungic.

Rifabutină

După administrare orală, posaconazol a crescut Cmax şi ASC ale rifabutinei cu 31% şi, respectiv 72%. Trebuie evitată administrarea în asociere de posaconazol şi rifabutină cu excepţia cazului în care beneficiile pentru pacient depăşesc riscurile (vezi de asemenea informaţiile de mai sus despre efectul rifabutinei asupra concentraţiilor plasmatice de posaconazol). În cazul administrării acestor medicamente în asociere, se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei complete şi a reacţiilor adverse care pot apare în cazul creşterii concentraţiei plasmatice de rifabutină (de exemplu uveită).

Sirolimus

Administrarea orală de doze repetate de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, timp

de 16 zile) a crescut Cmax şi ASC ale sirolimus (doză unică de 2 mg) în medie de 6,7 ori şi, respectiv 8,9 ori (variind între 3,1 şi 17,5 ori) la subiecţii sănătoşi. Nu se cunoaşte efectul posaconazolului

asupra sirolimus la pacienţi, dar se anticipează ca acesta să fie variabil ca urmare a expunerii diferite a pacienţilor la posaconazol. Administrarea concomitentă de posaconazol şi sirolimus nu este recomandată şi trebuie evitată ori de câte ori este posibil. În cazul în care se consideră că administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă ca doza de sirolimus să fie mult redusă

în momentul iniţierii tratamentului cu posaconazol şi să se monitorizeze foarte frecvent concentraţiile minime de sirolimus în sângele total. Concentraţiile plasmatice de sirolimus trebuie măsurate la iniţierea, în timpul administrării concomitente şi la întreruperea tratamentului cu posaconazol, iar dozele de sirolimus trebuie ajustate în consecinţă. Trebuie reţinut faptul că relaţia dintre concentraţia plasmatică minimă şi ASC ale sirolimus se modifică în timpul administrării concomitente cu posaconazol. Ca rezultat, concentraţiile plasmatice minime ale sirolimus, care în mod obişnuit sunt în limitele terapeutice uzuale, pot ajunge la valori subterapeutice. Ca urmare concentraţiile plasmatice minime care se găsesc în partea superioară a limitelor terapeutice uzuale vor fi monitorizate şi întreaga atenţie trebuie îndreptată asupra semnelor clinice şi simptomelor, valorilor analizelor de laborator şi biopsiei tisulare.

Ciclosporină

La pacienţii cu transplant cardiac, trataţi cu doze fixe de ciclosporină, administrarea de 200 mg de posaconazol suspensie orală o dată pe zi a crescut concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei, necesitând reduceri ale dozei. În studii de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de reacţii adverse grave, inclusiv nefrotoxicitate şi un caz fatal de leucoencefalopatie, determinate de concentraţiile crescute de ciclosporină. În cazul iniţierii tratamentului cu posaconazol la pacienţii care primesc deja ciclosporină, doza de ciclosporină trebuie redusă (de exemplu la aproximativ trei sferturi din doza curentă). În continuare, pe parcursul administrării concomitente, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile sanguine de ciclosporină, iar în momentul întreruperii tratamentului cu posaconazol doza de ciclosporină trebuie ajustată după cum este necesar.

Tacrolimus

Posaconazolul a crescut Cmax şi ASC ale tacrolimus (0,05 mg/kg corp doză unică) cu 121% şi, respectiv 358%. În studiile de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de interacţiuni clinic semnificative, care au dus la internare sau/şi întreruperea tratamentului cu posaconazol. La iniţierea tratamentului cu posaconazol la pacienţi care primesc deja tacrolimus, doza de tacrolimus trebuie scăzută (de exemplu la o treime din doza curentă). Ulterior, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie monitorizate cu atenţie în timpul administrării în asociere şi la întreruperea tratamentului cu posaconazol, iar doza de tacrolimus trebuie ajustată, dacă este necesar.

Inhibitorii proteazei HIV

Deoarece inhibitorii proteazei HIV sunt substanţe substrat ale CYP3A4 este de aşteptat ca posaconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente antiretrovirale. După administrarea concomitentă de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) şi atazanavir (300 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de 2,6 ori şi respectiv 3,7 ori (între 1,2 şi 26 ori). După administrarea concomitentă de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) cu atazanavir şi ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţii sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de 1,5 ori şi, respectiv 2,5 (între 0,9 şi 4,1 ori). Adăugarea de posaconazol la tratamentul cu atazanavir sau la tratamentul cu atazanavir plus ritonavir, a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de bilirubină. În timpul administrării concomitente cu posaconazol, se recomandă monitorizarea frecventă pentru apariţia reacţiilor adverse şi a toxicităţii legate de medicamentele antiretrovirale care sunt substanţe substrat ale CYP3A4.

Midazolam şi alte benzodiazepine metabolizate de către CYP3A4

Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, posaconazolul suspensie orală (200 mg o dată pe zi, timp de 10 zile) a crescut expunerea (ASC) la midazolam intravenos (0,05 mg/kg) cu 83%. În alt studiu la voluntari sănătoşi, administrarea de doze repetate de posaconazol suspensie orală (200 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile) a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului intravenos (0,4 mg doză unică) în medie de 1,3 ori şi respectiv de 4,6 ori (între 1,7 şi 6,4 ori); Posaconazol suspensie orală 400 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului intravenos de 1,6 ori şi respectiv 6,2 ori (între 1,6 şi 7,6 ori). Ambele doze de posaconazol au crescut Cmax şi ASC ale midazolamului oral (2 mg într-o singură doză orală) de 2,2 ori şi respectiv 4,5 ori. În plus, administrarea de posaconazol suspensie orală (200 mg sau 400 mg) a prelungit media timpului de

înjumătăţire plasmatică prin eliminare al midazolamului de la aproximativ 3- 4 ore la 8-10 ore în timpul administrării concomitente.

Din cauza riscului de sedare prelungită se recomandă luarea în considerare a ajustării dozei în timpul administrării de posaconazol concomitent cu orice benzodiazepină care este metabolizată de CYP3A4 (de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) (vezi pct. 4.4).

Blocante ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu diltiazem, verapamil, nifedipină, nisoldipină)

Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a fenomenelor de toxicitate legate de blocantele canalelor de calciu în timpul administrării în asociere cu posaconazol. Poate fi necesară ajustarea dozei de blocante ale canalelor de calciu.

Digoxină

Administrarea altor azoli a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de digoxină. Prin urmare, posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a digoxinei şi, de aceea, digoxinemia trebuie să fie monitorizată la iniţierea sau după întreruperea tratamentului cu posaconazol.

Sulfonilureice

La unii voluntari sănătoşi, glicemia a scăzut atunci când glipizida a fost administrată în asociere cu posaconazol. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei la pacienţii diabetici.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea posaconazolului la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentul. Posaconazolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod clar riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea

Posaconazolul se excretă în lapte la femelele de şobolan (vezi pct. 5.3). Nu a fost studiată excreţia posaconazolului în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă la iniţierea tratamentului cu posaconazol.

Fertilitatea

Posaconazolul nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi la doze de până la 180 mg/kg (expunere de 2,8 ori mai mare decât cea obținută cu doza de 300 mg administrată intravenos la om) sau la şobolanii femele la o doză până la 45 mg/kg (expunere de 3,4 ori mai mare decât cea obținută cu doza de 300 mg administrată intravenos la om). Nu sunt disponibile date clinice cu privire la evaluarea impactului posaconazolului asupra fertilităţii la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Deoarece la utilizarea posaconazolului au fost raportate anumite reacţii adverse (de exemplu ameţeală, somnolenţă, etc.) care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, se impun măsuri de precauţie în timpul utilizării.

4.8 Reacţii adverse

Datele privind siguranţa provin, în principal, din studii efectuate cu suspensia orală.

Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă a fost investigat doar la pacienţi cu LMA şi SMD şi la cei cărora li s-a administratTCSH, cu risc de BGcG. Durata maximă a expunerii la concentratul pentru soluție perfuzabilă a fost mai mică decât în cazul suspensiei orale. Expunerea plasmatică determinată de soluția perfuzabilă a fost mai mare decât cea observată în cazul suspensiei orale. Nu poate fi exclusă o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse.

Rezumatul profilului de siguranţă

Posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă

În studiile inițiale pe voluntari sănătoși, administrarea unei doze unice de de posaconazol perfuzabil pe parcursul a 30 minute prin intermediul unui cateter venos periferic a fost asociată cu o incidență a reacțiilor la nivelul locului de perfuzare de 12% (4% incidență de tromboflebită). Administrarea dozelor multiple de posaconazol prin intermediul unui cateter venos periferic a fost asociată cu tromboflebită (incidență 60%). De aceea, în studiile ulterioare administrarea de posaconazol a fost realizată prin intermediul unui cateter venos central. Dacă un cateter venos central nu era deja disponibil, pacienților li se administra o singură perfuzie în 30 minute prin intermediul unui cateter venos periferic. Administrarea perfuziei periferice în mai mult de 30 minute duce la o incidență crescută a reacțiilor la locul de administrare și tromboflebită.

Singuranța administrării de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă a fost evaluată la 268 pacienţi în studii clinice. Pacienţii au fost înscrişi într-un studiu farmacocinetic şi de siguranţă non-comparativ, efectuat cu posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă administrat ca antifungic profilactic (Studiul 5520). La 11 pacienţi s-a administrat o doză unică de 200 mg posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă, la 21 pacienți s-a administrat doză zilnică de 200 mg pentru perioada mediană de 14 zile, iar la 237 pacienţi s-a administrat o doză zilnică de 300 mg pentru o medie de 9 zile. Nu sunt disponibile date pentru administrarea > 28 zile. Datele de siguranță la vârstnici sunt limitate.

Reacţia adversă cea mai frecvent raportată (>25%) cu debut în timpul fazei de administrare intravenoasă a posaconazol 300 mg o dată pe zi a fost diareea (32%).

Cea mai frecvent raportată reacţie adversă (>1%) care a dus la întreruperea administrării de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă 300 mg o dată pe zi a fost LMA (1%).

Listă tabelară a reacțiilor adverse

În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate pe categorii de frecvenţă, utilizând următoarele grupe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută.

Tabel 2. Reacţii adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă*

Tulburări hematologice şi limfatice

 

Frecvente:

neutropenie

Mai puţin frecvente:

trombocitopenie, leucopenie, anemie, eozinofilie,

 

limfadenopatie, infarct splenic

Rare:

sindrom hemolitic uremic, purpură trombocitopenică

 

trombotică, pancitopenie, coagulopatie, hemoragie

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Mai puţin frecvente:

reacţii alergice

Rare:

reacţii de hipersensibilitate

 

 

Tulburări endocrine

 

Rare:

insuficienţă suprarenală, scăderea gonadotropinelor sanguine

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Frecvente:

dezechilibre electrolitice, anorexie, apetit alimentar scăzut,

Mai puţin frecvente:

hipokaliemie, hipomagneziemie

 

Hiperglicemie, hipoglicemie

Tulburări psihice

 

Mai puţin frecvente:

Vise anormale, stare confuzională, tulburări ale somnului

Rare:

tulburări psihice, depresie

Tulburări ale sistemului nervos

 

Frecvente:

parestezii, ameţeală, somnolenţă, cefalee, disgeuzie

Mai puţin frecvente:

convulsii, neuropatie, hipoestezia, tremor, afazie, insomnie

Rare:

accident vascular cerebral, encefalopatie, neuropatie

 

periferică, sincopă

 

 

Tulburări oculare

 

Mai puţin frecvente:

vedere înceţoşată, fotofobie, reducerea acuităţii vizuale

Rare:

diplopie, scotoame

 

 

Tulburări acustice şi vestibulare

 

Rare:

afectarea auzului

Tulburări cardiace

sindrom QT prelungit§, electrocardiogramă anormală§,

Mai puţin frecvente:

 

palpitaţii, bradicardie, extrasistole supraventriculare,

Rare:

tahicardie

torsada vârfurilor, moarte subită, tahicardie ventriculară, stop

 

 

cardio-respirator, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic

Tulburări vasculare

 

Frecvente:

hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente:

hipotensiune arterială, tromboflebită, vasculită

Rare:

embolie pulmonară, tromboză venoasă profundă

Tulburări respiratorii, toracice şi

 

mediastinale

 

Mai puţin frecvente:

tuse, epistaxis, sughiţ, congestie nazală, durere pleuritică,

 

tahipnee

Rare:

hipertensiune pulmonară, pneumonie interstiţială,

 

pneumonită

Tulburări gastrointestinale

 

Foarte frecvente:

greaţă

Frecvente:

vărsături, durere abdominală, diaree, dispepsie, xerostomie,

 

flatulenţă, constipaţie, discomfort la nivelul zonei anorectale

Mai puţin frecvente:

pancreatită, distensie abdominală, enterite, disconfort

 

epigastric, eructaţie, boală de reflux gastroesofagian, edem

 

bucal

Rare:

hemoragii gastrointestinale, ileus

Tulburări hepatobiliare

 

Frecvente:

creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice (creşterea

 

ALT, creşterea AST, creşterea bilirubinei, creşterea

 

fosfatazei alcaline, creşterea GGT)

Mai puţin frecvente:

leziuni hepatocelulare, hepatită, icter, hepatomegalie,

 

colestază, toxicitatea hepatică, anomalii ale funcţiei hepatice

 

insuficienţă hepatică, hepatită colestatică,

Rare:

hepatosplenomegalie, sensibilitate hepatică, asterixis

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

 

subcutanat

 

Frecvente:

erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Mai puţin frecvente:

ulceraţii bucale, alopecie, dermatită, eritem, peteşii

Rare:

sindrom Stevens-Johnson, erupţie veziculară

Tulburări musculo-scheletice şi ale

 

ţesutului conjunctiv

 

Mai puţin frecvente:

durere de spate, dureri cervicale, dureri musculo-scheletice,

 

dureri ale extremităţilor

Tulburări renale şi ale căilor

 

urinare

 

Mai puţin frecvente:

insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, creşterea

 

creatininei sanguine

Rare:

acidoză tubulară renală, nefrită interstiţială

 

 

Tulburări ale aparatului genital şi

 

sânului

 

Mai puţin frecvente:

tulburări menstruale

Rare:

durere la nivelul sânilor

Tulburări generale şi la nivelul

 

locului de administrare

 

Frecvente:

pirexie (febră), astenie, fatigabilitate

Mai puţin frecvente:

edem, durere, frisoane, greață, disconfort la nivelul pieptului,

 

intoleranţa la medicament, stare de nervozitate, durere la

 

locul de perfuzare, flebită la locul de perfuzare, tromboză la

 

locul de perfuzare, inflamarea mucoasei

Rare:

edem lingual, edem facial

Investigaţii diagnostice

 

Mai puţin frecvente:

modificarea concentraţiilor medicamentului, valori sanguine

 

scăzute de fosfor, radiografie toracică anormală

* Pe baza reacțiilor adverse observate pentru suspensia orală, comprimate gastrorezistente și concentrat pentru soluție perfuzabilă

§ Vezi pct. 4.4

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Tulburări hepatobiliare

În timpul supravegherii după punerea pe piaţă au fost raportate leziuni hepatice severe cu evoluţie letală (vezi pct 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există experiență cu privire la supradozele de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă.

În timpul studiilor clinice, pacienţii care au primit doze de posaconazol suspensie orală de până la 1600 mg/zi au prezentat aceleaşi reacţii adverse ca cele raportate la pacienţii care au primit doze mai mici. S-a raportat supradozajul accidental la un pacient care a luat posaconazol suspensie orală 1200 mg de două ori pe zi timp de 3 zile. Investigatorul nu a înregistrat nicio reacţie adversă.

Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă. Nu există disponibil niciun tratament special în caz de supradozaj cu posaconazol. Se poate lua în considerare tratamentul de susţinere.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02A C04.

Mecanism de acţiune

Posaconazolul inhibă enzima lanosterol 14α-demetilază (CYP51), care catalizează o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului.

Microbiologie

S-a demonstrat in vitro faptul că posaconazolul este activ împotriva următoarelor microorganisme: specii de Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), specii de Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, şi specii de Fusarium, Rhizomucor, Mucor şi Rhizopus.

Datele de microbiologie sugerează că posaconazolul este activ împotriva Rhizomucor, Mucor, şi Rhizopus; cu toate acestea, datele clinice sunt în prezent prea limitate pentru a evalua eficacitatea posaconazolului împotriva acestor agenţi cauzali.

Rezistenţă

În clinică s-au identificat suşe cu susceptibilitate scăzută la posaconazol. Mecanismul principal de rezistenţă este acela de achiziţie a unei substituţii la nivelul proteinei ţintă, CYP51.

Valori limită epidemiologice (ECOFF) pentru specii de Aspergillus.

Valorile ECOFF pentru posaconazol, diferenţiind populaţia de tip sălbatic de tulpinile cu rezistenţă dobândită au fost determinate prin metoda EUCAST.

Valori ECOFF conform EUCAST:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Datele disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a stabili valori critice clinice în cazul speciilor de Aspergillus. Valorile ECOFF nu sunt echivalente cu valorile critice clinice.

Valori critice

Valorile critice ale CMI pentru posaconazol conform EUCAST [sensibilitate (S); rezistenţă (R)]:

Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Datele disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a stabili valori critice clinice în cazul altor specii de Candida.

Asocierea cu alte antifungice

Utilizarea de asocieri de medicamente antifungice nu trebuie să scadă nici eficacitatea posaconazolului nici pe cea a celorlalte antifungice; cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să ateste că tratamentul asociat furnizează un beneficiu suplimentar.

Experiență clinică

Rezumatul studiului de complementaritate efectuat cu posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă

Studiul 5520 a fost un studiu multicentric non-comparativ realizat pentru evaluarea proprietăţilor farmacocinetice, siguranţei şi tolerabilităţii posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă.

În studiul 5520 au fost înrolați un total de 279 pacienți, din care la 268 s-a administrat cel puțin o doză de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă. Cohorta 0 a fost concepută pentru a evalua tolerabilitatea la o doză unică de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă atunci când este administrată printr-o linie venoasă centrală.

Populația de pacienți din Cohortele 1 și 2 a inclus subiecți cu LMA sau SMD cărora li s-a administrat recent chimioterapie și care au dezvoltat sau s-a anticipat că vor dezvolta neutropenie semnificativă. Două grupuri de dozare diferite au fost evaluate în Cohortele 1 și 2: 200 mg de două ori pe zi în

Ziua 1, urmat de 200 mg o dată pe zi ulterior (Cohorta 1) și 300 mg de două ori pe zi în Ziua 1, urmat de 300 mg o dată pe zi ulterior (Cohorta 2).

Populația de pacienți din Cohorta 3 a inclus: 1) pacienţi cu LMA sau SMD cărora li s-a administrat recent chimioterapie şi au dezvoltat sau despre care s-a anticipat că vor dezvolta neutropenie semnificativă, sau 2) pacienţi care au efectuat un TCSH şi care au primit tratament imunosupresor pentru prevenirea sau tratarea BGcG. Aceste tipologii de pacienți au fost studiate anterior într-un studiu pivot controlat pentru posaconazol suspensie orală. Pe baza rezultatelor farmacocinetice și de siguranță ale Cohortelor 1 şi 2, la toți pacienții din Cohorta 3 s-a administrat 300 mg de două ori pe zi în Ziua 1, urmat de 300 mg o dată pe zi ulterior.

Populația totală de pacienți a avut o medie de vârstă de 51 ani (interval = 18-82 ani), 95% aparțineau rasei albe, etnia majoritară nu a fost iberică sau latină (92%) și 55% au fost bărbați. În acest studiu au fost tratați 155 de pacienți (65%) cu LMA sau SMD și 82 pacienți (35%) cu TCSH, ca afecțiuni principale la înrolarea în studiu.

S-au prelevat probe succesive ale parametrilor farmacocinetici în Ziua 1 şi la starea de echilibru în Ziua 14 pentru toţi pacienții din Cohorta 1 şi 2 și în Ziua 10 pentru un subgrup din pacienții incluși în Cohorta 3. Această analiză farmacocinetică succesivă a demonstrat că 94% din pacienții tratați cu doză de 300 mg o dată pe zi au obţinut Cav la starea de echilibru între 500-2500 ng/ml [Cav a fost concentrația medie de posaconazol la starea de echilibru, calculată ca ASC/interval dozaj (24 ore).]. Această expunere a fost selectată pe baza considerentelor de farmacocinetică/farmacodinamie pentru posaconazol suspensie orală. La pacienții la care s-a administrat 300 mg o dată pe zi au obţinut Cav mediu la starea de echilibru de 1500 ng/ml.

Rezumatul studiilor efectuate cu posaconazol suspensie orală

Aspergiloza invazivă

Într-un studiu non-comparativ al terapiei de salvare a fost evaluată administrarea unei doze de posaconazol suspensie orală de 800 mg/zi divizată în mai multe prize pentru tratamentul aspergilozei invazive la pacienţi cu boală refractară la amfotericina B (incluzând formele farmaceutice liposomale) sau la itraconazol sau la pacienţi care nu au tolerat aceste medicamente. Rezultatele clinice au fost comparate cu cele de la un grup de control extern constituit în urma analizei retrospective a fişelor medicale. Grupul de control extern a inclus 86 de pacienţi trataţi cu medicamente disponibile (cele menţionate mai sus) în majoritatea cazurilor în acelaşi timp şi în aceleaşi centre ca pacienţii trataţi cu posaconazol. Majoritatea cazurilor de aspergiloză au fost considerate refractare la tratamentul anterior în ambele grupuri, atât în cel cu posaconazol (88%) cât şi în grupul de control extern (79%).

După cum se prezintă în Tabelul 3, s-a observat un răspuns pozitiv (rezoluţie completă sau parţială) la sfârşitul tratamentului la 42% dintre pacienţii trataţi cu posaconazol comparativ cu 26% dintre pacienţii din lotul de control extern. Cu toate acestea, acesta nu a fost un studiu randomizat, controlat, prospectiv şi, prin urmare, toate comparaţiile cu grupul de control extern trebuie evaluate cu precauţie.

Tabel 3. Eficacitatea generală a posaconazolului suspensie orală la sfârşitul tratamentului pentru aspergiloză invazivă în comparaţie cu grupul de control extern

 

Posaconazol suspensie orală

Grup de control extern

Răspuns global

45/107 (42%)

 

22/86 (26%)

 

Rata de succes pe specii

 

 

 

 

Toate speciile de Aspergillus

 

 

 

 

confirmate micologic.3

34/76

(45%)

19/74

(26%)

A. fumigatus

12/29

(41%)

12/34

(35%)

A. flavus

10/19

(53%)

3/16

(19%)

A. terreus

4/14

(29%)

2/13

(15%)

A. niger

(60%)

(29%)

Specii de Fusarium

11 din 24 de pacienţi cu fusarioză diagnosticată sau probabilă au fost trataţi cu succes cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pe o perioadă medie de 124 de zile până la

212 de zile. Din optsprezece pacienţi care nu au tolerat sau au avut infecţii refractare la amfotericina B sau itraconazol, şapte pacienţi au fost clasificaţi ca responsivi.

Cromoblastomicoză/Micetom

9 din 11 pacienţi au fost trataţi cu succes cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pentru o perioadă medie de 268 de zile până la 377 de zile. Cinci dintre aceştia au avut cromoblastomicoză determinată de Fonsecaea pedrosoi, iar 4 au fost diagnosticaţi cu micetom, în majoritate determinat de specii de Madurella.

Coccidioidomicoză

11 din 16 pacienţi au fost trataţi cu succes (la sfârşitul tratamentului rezoluţie completă sau parţială a semnelor şi simptomelor prezentate la momentul iniţial) cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pentru o perioadă medie de 296 de zile până la 460 de zile.

Profilaxia infecţiilor fungice sistemice (IFS) (Studiile 316 şi 1899)

Au fost efectuate două studii de profilaxie controlate, randomizate la pacienţi cu risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice.

Studiul 316 este un studiu randomizat, dublu orb cu suspensie orală de posaconazol (200 mg de trei ori pe zi) comparativ cu capsule de fluconazol (400 mg o dată pe zi) la primitorii unui transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu boală grefă contra gazdă (BGcG). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost reprezentat de incidenţa IFI dovedite/probabile la 16 săptămâni după randomizare, stabilită de un grup orb independent de experţi externi. Un criteriu secundar cheie de evaluare a fost reprezentat de incidenţa IFI dovedite/probabile din timpul perioadei de tratament (de la prima la ultima doză de medicament + 7 zile). Majoritatea (377/600, [63%]) pacienţilor incluşi aveau BGcG acută de grad 2 sau 3, ori cronică extinsă (195/600, [32,5%]) la debutul studiului. Durata medie de tratament a fost de 80 de zile în cazul posaconazolului şi de 77 de zile în cazul fluconazolului.

Studiul 1899 este un studiu randomizat, cu evaluator orb, cu posaconazol suspensie orală (200 mg de trei ori pe zi) comparativ cu fluconazol suspensie (400 mg o dată pe zi) sau cu itraconazol soluţie orală (200 mg de două ori pe zi) la pacienţi cu neutropenie, care au primit chimioterapie citotoxică pentru leucemie mielocitară acută sau pentru sindroame mielodisplazice. Criteriul principal de evaluare a eficienţei a fost reprezentat de incidenţa IFI dovedite/probabile, determinată de un grup orb independent de experţi externi, în timpul perioadei de tratament. Un criteriu secundar cheie de evaluare a fost incidenţa IFI dovedite/probabile la 100 zile după randomizare. Un diagnostic recent de leucemie mielocitară acută a fost cea mai frecventă afecţiune subiacentă (435/602, [72%]). Durata

3 Inclusiv alte specii mai puţin frecvente sau specii necunoscute

medie de tratament a fost de 29 de zile în cazul posaconazolului şi de 25 de zile în cazul fluconazolului/itraconazolului.

În ambele studii de profilaxie, aspergiloza a fost cea mai frecventă suprainfecţie. Vezi Tabelele 4 şi 5 pentru rezultate din ambele studii. Au existat mai puţine suprainfecţii cu Aspergillus la pacienţii care au primit profilaxie cu posaconazol comparativ cu pacienţii din lotul de control.

Tabel 4. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a Infecţiilor fungice sistemice

Studiu

 

Posaconazol suspensie

Controla

 

Valoarea-P

 

 

orală

 

 

 

 

Procentul (%) de pacienţi cu IFI dovedite/probabile

 

 

 

Perioada de tratamentb

 

1899d

 

7/304 (2)

25/298 (8)

 

0,0009

316e

 

7/291 (2)

22/288 (8)

 

0,0038

 

 

Perioada de timp stabilităc

 

1899d

 

14/304 (5)

33/298 (11)

 

0,0031

316 d

 

16/301 (5)

27/299 (9)

 

0,0740

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la ultima doză de medicament al studiului plus încă

7 zile; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la ultima doză de medicament al studiului plus 7 zile.

c:În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial.

d:Toţi randomizaţi

e:Toţi trataţi

Tabel 5. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a Infecţiilor fungice sistemice

Studiu

Posaconazol

 

Controla

 

 

suspensie orală

 

 

Procentul (%) de pacienţi cu aspergiloză dovedită/probabilă

 

 

Perioada de tratamentb

 

1899d

 

2/304 (1)

 

20/298 (7)

316e

 

3/291 (1)

 

17/288 (6)

 

 

Perioada de timp stabilităc

 

1899d

 

4/304 (1)

 

26/298 (9)

316 d

 

7/301 (2)

 

21/299 (7)

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a.FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b.În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la ultima doză de medicament al studiului plus încă

7 zile; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la ultima doză de medicament al studiului plus 7 zile

c.În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial.

d.Toţi randomizaţi

e.Toţi trataţi

În Studiul 1899, s-a înregistrat o scădere semnificativă a mortalităţii de toate cauzele în favoarea posaconazolului [POS 49/304 (16%) faţă de FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, probabilitatea de supravieţuire până la 100 zile după randomizare a fost semnificativ mai mare în cazul celor cărora li s-a administrat posaconazol; acest beneficiu în ceea ce priveşte supravieţuirea a fost demonstrat şi când analiza a luat în considerare toate cauzele de deces (P=0,0354), precum şi decesele legate de IFI (P= 0,0209).

În Studiul 316, mortalitatea globală a fost similară (POS, 25%; FLU, 28%); cu toate acestea, procentul de decese legate de IFI a fost semnificativ mai scăzut în lotul cu POS (4/301) comparativ cu lotul cu FLU (12/299; P= 0,0413).

Copii şi adolescenţi

Nu există experiență privind administrarea concentratului pentru soluție perfuzabilă de posaconazol la copii și adolescenți.

Şaisprezece pacienţi cu vârsta cuprinsă între 8 şi 17 ani au fost trataţi cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi în cadrul unui studiu pentru infecţii fungice sistemice. Pe baza datelor disponibile de la aceşti 16 copii şi adolescenţi, profilul de siguranţă pare să fie similar cu cel al pacienţilor cu

vârsta ≥ 18 ani.

În plus, la doisprezece pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani s-a administrat posaconazol suspensie orală 600 mg/zi pentru profilaxia infecţiilor fungice sistemice (Studiile 316 şi 1899). Profilul de siguranţă al acestor pacienţi cu vârsta < 18 ani pare să fie similar cu profilul de siguranţă al adulţilor. Pe baza datelor de farmacocinetică de la aceşti 10 copii, profilul farmacocinetic pare să fie similar cu cel al pacienţilor cu vârsta ≥ 18 ani.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Evaluarea electrocardiografică

Numeroase ECG-uri s-au efectuat la momente de timp stabilite, timp de 12 ore înainte şi în timpul administrării de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, cu mese bogate în lipide) la 173 de voluntari sănătoşi, bărbaţi şi femei, cu vârsta cuprinsă între 18 şi 85 de ani. Nu au fost înregistrate modificări semnificative clinic ale intervalului QTc (Fridericia) faţă de momentul iniţial.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Relaţii farmacocinetică/farmacodinamie

S-a observat o corelaţie între expunerea totală la medicament raportată la CMI (ASC/CMI) şi rezultatul clinic. Raportul critic pentru pacienții cu infecţii cu Aspergillus a fost de aproximativ 200. Este deosebit de important să se încerce să se asigure valori plasmatice maxime la pacienţii infectaţi cu Aspergillus (vezi pct. 4.2 şi 5.2 despre schemele detratament recomandate).

Distribuţie

După administrarea a 300 mg posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilăpe parcursul a

90 minute, concentraţia plasmatică medie maximă la sfârșitul perfuziei a fost 3280 ng/ml (74% CV). Posaconazolul prezintă o farmacocinetică proporţională cu dozele, după doze unice şi multiple în intervalul de dozaj terapeutic (200-300 mg). Posaconazolul are un volum de distribuție de 261 l, indicând distribuţie extravasculară.

Posaconazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (> 98%), predominant de albumina serică.

Metabolizare

Posaconazolul nu are metaboliţi circulanţi importanţi. Dintre metaboliţii circulanţi ai posaconazolului, majoritatea sunt glucuronid conjugaţi şi doar o mică parte metaboliţi oxidaţi (prin intermediul CYP450). Metaboliţii eliminaţi în urină şi materii fecale reprezintă aproximativ 17% din doza radiomarcată administrată de posaconazol suspensie orală.

Eliminare

Posaconazolul, după administrarea a 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă, se elimină lent, având o valoare medie a timpului de înjumătăţire plasmatică (t½) de 27 ore şi un clearance mediu de 7,3 l/oră. După administrarea de posaconazol sub formă de suspensie orală marcat cu 14C, radioactivitatea s-a regăsit preponderent în scaun (77% din doza radiomarcată), iar componenta

majoritară a fost compusul de bază (66% din doza radiomarcată). Clearance-ul renal reprezintă o cale minoră de eliminare, 14 % din doza radiomarcată fiind excretată în urină (< 0,2 % din doza radiomarcată este compusul de bază). Concentraţiile plasmatice la starea la echilibru sunt atinse până în Ziua 6 la o doză de 300 mg (o dată pe zi după doza de încărcare de două ori pe zi în Ziua 1).

Concentrațiile plasmatice de posaconazol după administrarea unei doze unice de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă au crescut într-o manieră mai mare decât proporţional cu doza în intervalul 50-200 mg; prin comparație, s-au observat creșteri dependente de doză în intervalul 200-300 mg.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi (< 18 ani)

Nu există experiență privind administrarea concentratului pentru soluție perfuzabilăde posaconazol la copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 și 5.3).

Sex

Farmacocinetica posaconazolului concentrat pentru soluție perfuzabilă este comparabilă la bărbaţi şi femei.

Pacienți vârstnici

Farmacocinetica posaconazolului concentrat pentru soluție perfuzabilă este comparabilă la pacienții tineri şi vârstnici. Nu s-au observat diferenţe globale privind siguranţa între pacienţii vârstnici şi pacienţii mai tineri; prin urmare, nu se recomandă modificarea dozei la pacienţii vârstnici.

Rasă

Datele privind administrarea de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă în rândul diferitelor rase sunt insuficiente.

La subiecţii ce aparţin rasei negre s-a înregistrat o uşoară scădere (16%) a ASC şi Cmax a posaconazolului suspensie orală faţă de subiecţii ce aparţin rasei caucaziene. Cu toate acestea, profilul de siguranţă a posaconazolului a fost similar la subiecţii din rasa neagră şi caucaziană.

Greutate

Modelul farmacocinetic pentru formularea orală de comprimat sugerează că pacienţii care cântăresc peste 120 kg pot prezenta o expunere mai mică la posaconazol. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a suprainfecţiilor fungice la pacienţii care cântăresc peste 120 kg.Pacienții care au o greutate corporală redusă (< 60 kg) au mai multe șanse de a prezenta concentrații plasmatice mai mari de posaconazol și trebuie atent monitorizați pentru observarea reacțiilor adverse.

Insuficienţă renală

După administrarea unei doze unice de posaconazol suspensie orală, nu s-a înregistrat nicio modificare a farmacocineticii posaconazolului la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (n=18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2); prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (n=6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m2), ASC a posaconazolului a fost înalt variabilă [> 96% CV (coeficient de variabilitate)] comparativ cu alte grupuri de pacienţi cu insuficienţă renală [< 40% CV]. Cu toate acestea, deoarece posaconazolul nu se elimină în mod semnificativ pe cale renală, nu este de aşteptat o modificare a farmacocineticii posaconazolului în caz de insuficienţă renală severă şi nu se recomandă ajustarea dozei. Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă. Având în vedere variabilitatea expunerii, pacienții cu insuficiență renală severă trebuie monitorizați cu atenție pentru suprainfecții fungice (vezi pct. 4.2).

Recomandări similare se aplică şi în cazul concentratului pentru soluție perfuzabilă de posaconazol; cu toate acestea, nu s-a efectuat niciun studiu specific utilizând concentratul pentru soluție perfuzabilă de posaconazol.

Insuficienţă hepatică

ASC medie a fost de 1,3 până la 1,6 ori mai mare comparativ cu valoarea obţinută la pacienţi martor potriviţi, cu funcţie hepatică normală, după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 400 mg posaconazol suspensie orală la pacienţi cu insuficienţă hepatică (şase în fiecare grup) uşoară (Clasa A Child Pugh), moderată (Clasa B Child-Pugh) sau severă (Clasa C Child Pugh). Nu au fost măsurate concentraţiile libere şi nu poate fi exclusă existenţa unei creşteri mai mari a expunerii la posaconazolul liber decât creşterea observată de 60% a ASC total. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) a fost prelungit de la aproximativ 27 ore la aproximativ 43 ore în grupurile respective. Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la severă, dar se recomandă precauţie din cauza posibilităţii unei expuneri plasmatice mai mari.

Recomandări similare se aplică şi în cazul concentratului pentru soluție perfuzabilă de posaconazol; cu toate acestea, nu s-a efectuat niciun studiu specific utilizând concentratul pentru soluție perfuzabilă de posaconazol.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Similar altor medicamente antifungice din clasa azoli, în studii de toxicitate cu doze repetate de posaconazol s-au observat efecte legate de inhibarea sintezei de hormoni steroizi. În studii de toxicitate la şobolani şi câini s-au observat efecte de supresie a corticosuprarenalei la expuneri egale sau mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om.

Fosfolipidoza neuronală a apărut la câinii cărora li s-a administrat medicamentul timp de ≥ 3 luni, la expuneri sistemice mai mici decât cele obţinute la doze terapeutice la om. Aceste date nu au fost confirmate la maimuţele cărora li s-a administrat tratament timp de un an. În studii de neurotoxicitate de 12 luni la câini şi maimuţe, nu s-au fost observat efecte funcţionale asupra sistemului nervos central sau periferic la expuneri sistemice mai mari decât cele atinse la doze terapeutice.

În cadrul unui studiu cu durata de 2 ani la şobolani s-au observat dilatarea şi obstrucţia alveolelor ca urmare a fosfolipidozei pulmonare. Aceste date nu indică neapărat un potenţial de modificări funcţionale la om.

Într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze repetate, la maimuţe, cu concentraţii plasmatice maxime de 8,9 ori mai mari decât concentraţiile obţinute la doze terapeutice la om nu s-au evidenţiat modificări electrocardiografice, inclusiv ale intervalelor QT şi QTc la administrarea a 300 mg în perfuzie intravenoasă. Ecocardiografia nu a evidenţiat semne de decompensare cardiacă într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze repetate, la şobolani, la expuneri sistemice de 2,2 ori mai mari decât cele atinse la doze terapeutice. S-au observat valori crescute ale tensiunii arteriale sistolice (de până la 29 mm-Hg) la şobolani şi maimuţe la expuneri sistemice de 2,2 şi respectiv 8,9 ori mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om.

Pe parcursul unui studiu cu doze repetate, cu durata de o lună, efectuat la maimuțe, a fost observată o incidență a trombozei/emboliei pulmonare fără legatură cu doza. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestui rezultat.

S-au efectuat studii de toxicitate reproductivă şi de dezvoltare peri- şi postnatală la şobolani. Pentru expuneri mai mici decât cele obţinute la om la doze terapeutice, posaconazolul a produs modificări şi malformaţii scheletale, distocie, creşterea duratei de gestaţie, reducerea mărimii medii a puilor şi a viabilităţii postnatale. La iepuri, posaconazolul a fost embriotoxic la expuneri mai mari decât cele atinse la doze terapeutice. Similar altor antifungice din clasa azoli, aceste efecte asupra funcţiei reproductive au fost considerate a fi în relaţie cu influenţa tratamentului asupra steroidogenezei.

Posaconazolul nu a prezentat genotoxicitate în studiile in vitro şi in vivo. Studiile de carcinogenicitate nu au evidenţiat riscuri speciale pentru om.

Într-un studiu non-clinic folosind administrarea intravenoasă a posaconazolului la câini foarte tineri (administrat de la vârsta de 2-8 săptămâni) a fost observată o creștere a incidenței de mărire a ventriculului cerebral la animalele tratate comparativ cu animalele de control. Nu a fost observată nicio diferență între incidența de mărire a ventriculului cerebral la animalele de control și animalele tratate după perioda ulterioară de 5 luni fără tratament. Nu s-au înregistrat tulburări neurologice, de comportament sau legate de dezvoltare la câinii care au prezenntat aceste modificăriși nu s-a observat nicio modificare similară la nivel cerebral la câinii tineri (cu vârsta cuprinsă între 4 zile și 9 luni) cărora li s-a administrat posaconazol oral. Nu se cunoaște semnificația clinică a acestei constatări; prin urmare, nu este recomandată utilizarea de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă la pacienții cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.2).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Betadex sulfobutil eter de sodiu (SBECD)

Edetat disodic

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Noxafil nu trebuie diluat cu:

soluție Ringer lactat

glucoză 5% și soluție Ringer lactat

bicarbonat de sodiu 4,2%

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

Din punct de vedere microbiologic, odată amestecat, medicamentul trebuie utilizat imediat. În cazul în care nu este utilizată imediat, soluția poate fi păstrată până la 24 ore la frigider 2°C-8°C. Acest medicament este numai pentru administrare unică.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider la 2º-8ºC.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă transparentă de tip I, închis cu dop de cauciuc bromobutilic şi sigiliu de aluminiu, conţinând 16,7 ml soluție.

Mărime de ambalaj: 1 flacon.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucțiuni de administrare pentru Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă

Se aduce flaconul de Noxafil păstrat la frigider la temperatura camerei.

Se transferă în mod aseptic 16,7 ml posaconazol într-o pungă (sau flacon) de perfuzie intravenoasă conținând un amestec solvent compatibil (vezi mai jos lista cu solvenți) utilizând volumul cuprins între 150 ml și 283 ml, în funcție de concentrația finală care trebuie obținută (de cel puțin 1 mg/ml și de cel mult 2 mg/ml).

Se administrează printr-o linie venoasă centrală, incluzând un cateter venos central sau cateter venos central inserat periferic (CVP) în perfuzie intravenoasă lentă în aproximativ 90 minute. Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie administrat în bolus.

Dacă nu este disponibil un cateter venos central, o singură perfuzie poate fi administrată prin intermediul unui cateter venos periferic, volumul utilizat fiind cel necesar pentru obținerea unei diluții de aproximativ 2 mg/ml. Când este administrată prin intermediul unui cateter venos periferic, perfuzia se va administra în aproximativ 30 de minute.

Notă: În studiile clinice, perfuziile multiple administrate pe cale periferică prin aceeași venă au dus la reacții la locul de perfuzare (vezi pct. 4.8).

Noxafil este pentru administrare unică.

Următoarele medicamente pot fi administrate simultan prin aceeași linie intravenoasă (sau canula), cu Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă:

Sulfat de amikacină

Caspofungină

Ciprofloxacină

Daptomicină

Clorhidrat de dobutamină

Famotidină

Filgrastim

Sulfat de gentamicină

Clorhidrat de hidromorfonă

Levofloxacină

Lorazepam

Meropenem

Micafungin

Sulfat de morfină

Bitartrat de noradrenalină

Clorură de potasiu

Clorhidrat de vancomicină

Orice medicamente care nu sunt enumerate în tabelul de mai sus nu ar trebui să fie administrate concomitent cu Noxafil prin aceeași linie intravenoasă (sau canulă).

Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie inspectat vizual dacă conţine particule vizibile înainte de administrare. Soluția de Noxafil variază de la incolor la galben deschis. Variațiile de culoare în acest interval nu afectează calitatea medicamentului.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Noxafil nu trebuie diluat cu:

soluție Ringer lactat

glucoză 5% și soluție Ringer lactat

bicarbonat de sodiu 4,2%

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate mai jos: glucoză 5% în apă

clorură de sodiu 0,9% clorură de sodiu 0,45%

glucoză 5% și clorură de sodiu 0,45% glucoză 5% și clorură de sodiu 0,9% glucoză 5% și KCl 20 mEq

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/05/320/004

1 flacon

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 25 octombrie 2005

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 25 octombrie 2010

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate