Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nuedexta (dextromethorphan / quinidine) – Rezumatul caracteristicilor produsului - N07XX59

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiNuedexta
Cod ATCN07XX59
Substanţădextromethorphan / quinidine
ProducătorJenson Pharmaceutical Services Limited

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

NUEDEXTA 15 mg/9 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine bromhidrat de dextrometorfan monohidrat, echivalentul a 15,41 mg dextrometorfan, şi sulfat de chinidină dihidrat, echivalentul a 8,69 mg chinidină.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă conţine lactoză 119,1 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

autorizat

 

Capsule

 

Capsulă din gelatină, de culoare roşu cărămiziu, mărimea 1, pe capsulă fiind inscripţionat „DMQ / 20-10” cu cerneală albă.

4.

DATE CLINICE

mai

este

4.1

Indicaţii terapeutice

 

 

 

NUEDEXTA este indicat pentru tratamentulnusimptomatic al afectului pseudobulbar la adulţi (vezi pct.

4.4). Eficacitatea a fost studiată numai la pacienţi cu scleroză laterală amiotrofică sau cu scleroză Medicamentul

multiplă preexistentă (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza iniţială recoman ată este de 15 mg/9 mg NUEDEXTA o dată pe zi. Schema recomandată de titrare a dozei este pr zentată mai jos:

Săptămâna 1 (zilele 1-7):

Pacientul trebuie să utilizeze o capsulă de NUEDEXTA 15 mg/9 mg o dată pe zi, dimineaţa, în primele 7 zile.

Săptămânile 2-4 (zilele 8-28):

Pacientul trebuie să utilizeze o capsulă de NUEDEXTA 15 mg/9 mg, de două ori pe zi, una dimineaţa şi una seara, la intervale de 12 ore, timp de 21 de zile.

Începând cu săptămâna 4:

Dacă răspunsul clinic asociat cu NUEDEXTA 15 mg/9 mg este adecvat, trebuie continuată doza administrată în săptămânile 2-4.

Dacă răspunsul clinic asociat cu NUEDEXTA 15 mg/9 mg nu este adecvat, trebuie prescrisă NUEDEXTA 23 mg/9 mg, administrată de două ori pe zi, una dimineaţa şi una seara, la intervale de 12 ore.

Doza zilnică maximă începând cu săptămâna 4 este de 23 mg/9 mg NUEDEXTA, de două ori pe zi.

În cazul în care a fost uitată o doză, pacienţii nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, însă trebuie să utilizeze următoarea doză prescrisă la ora obişnuită. Nu trebuie administrate mai mult de 2 capsule în decurs de 24 de ore, cu un interval de 12 ore între doze.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici

Studiile clinice nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârsta ≥65 de ani pentru a determina cu siguranţă dacă aceştia răspund în mod diferit din punct de vedere al eficacităţii şi siguranţei. O analiză

farmacocinetică a populaţiei a evidenţiat o farmacocinetică similară la pacienţii cu vârsta <65 de ani şi la cei cu vârsta ≥65 de ani (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală şi hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sauautorizathepatică uşoară până la

moderată (vezi pct. 4.4). Totuşi, întrucât a existat o tendinţă de creştere a incidenţei reacţiilor adverse

la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, se recomandă monitorizarea suplimentară a reacţiilor adverse la aceşti pacienţi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh C) sau

insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min/1,73 m ), riscurile potenţiale asociate

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu enzima CYPD2D6 nefuncţională, identificaţi ca

cu utilizarea acestui medicament trebuie evaluate în raport cu necesitatea medicală (vezi pct. 5.2).

Genotipul CYP2D6

mai

este

 

 

 

metabolizatori slabi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu o activitate crescută a CYP2D6,

 

nu

identificaţi ca metabolizatori ultrarapizi, vezi pct. 5.2. În cazul răspunsului clinic inadecvat, vezi

schema de titrare a dozei recomandată.

 

Medicamentul

 

Copii şi adolescenţi

 

NUEDEXTA nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul simptomatic al afectului pseudobulbar.

Mod de administrare

Capsulele trebuie a ministrate pe cale orală la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Atunci când se utilizează două capsule în decurs de 24 de ore, intervalul recomandat între doze este de 12 ore. Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi cu antecedente de trombocitopenie indusă de chinidină, chinină, meflochină, cu antecedente de hepatită, de supresie a măduvei osoase sau de sindrom asemănător lupusului (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cărora li se administrează tratament concomitent cu chinidină, chinină sau meflochină (vezi pct. 4.5).

Pacienţi care prezintă un interval QT prelungit, sindrom de interval QT prelungit congenital sau antecedente care sugerează tahicardie ventriculară de tipul torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cărora li se administrează tratament concomitent cu tioridazină, un medicament care prelungeşte în mod semnificativ intervalul QT şi este metabolizat, în principal, de către izoenzima CYP2D6. Interacţiunea cu NUEDEXTA poate duce la creşterea efectului asupra intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Pacienţi cu bloc atrioventricular (AV) complet fără pacemakere implantate sau pacienţi care prezintă risc ridicat de bloc AV complet (vezi pct. 4.4).

Pacienţi care utilizează inhibitori ai monoamin-oxidazei (IMAO) sau care au utilizat IMAO în cele 14 zile anterioare, din cauza riscului de interacţiuni medicamentoase grave şi posibil letale, inclusiv de sindrom serotoninergic. Tratamentul cu un IMAO nu trebuie iniţiat timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu NUEDEXTA (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Nuedexta este adecvat numai pentru tratamentul afectului pseudobulbar, nu pentru alte cauze de instabilitate emoţională. Afectul pseudobulbar este consecinţa unor boli neurologice care afectează creierul sau unor leziuni ale creierului şi se caracterizează prin episoade involunt re, necontrolate ale expresiilor emoţionale de râs şi/sau plâns care sunt incoerente sau disproporţ onate faţă de starea emoţională sau dispoziţia pacientului. Înainte de iniţierea tratamentului cu Nuedexta pacienţii trebuie să fie complet evaluaţi pentru a se confirma diagnosticul de afect pseudobulbar. Elementul cheie pentru diagnosticare este prezenţa unei afecţiuni neurologice preexistente cunoscută ca fiind

cauzatoare a afectului pseudobulbar şi confirmarea faptului că episo dele expresiilor emoţionale sunt

 

 

 

autorizat

incoerente sau disproporţionate faţă de starea emoţională sau dispoziţia pacientului.

Trombocitopenie

 

este

 

 

 

 

Chinidina la doze mai mari decât cele din NUEDEXTA poate produce trombocitopenie mediată imun

 

mai

 

 

care poate fi severă sau letală. Riscul de trombocitopenie în asociere cu doza mai mică de chinidină din NUEDEXTA nu este cunoscut. Este posibil ca si ptome nespecifice, cum sunt stare de confuzie, frisoane, febră, greaţă şi vărsături, să preceadănutrombocitopenia sau să apară odată cu aceasta. În cazul

apariţiei trombocitopeniei, trebuie întrerupt imediat tratamentul cu NUEDEXTA, cu excepţia cazului în care este clarMedicamentulcă trombocitopenia nu are egătură cu administrarea medicamentului. În mod similar, tratamentul cu acest medicament nu rebuie reluat la pacienţii sensibilizaţi, deoarece este posibil să

apară trombocitopenie într-o formă mai rapidă şi mai severă decât în episodul iniţial. Medicamentul nu trebuie utilizat dacă se suspectează trombocitopenie mediată imun cauzată de substanţe active apropiate din punct de vedere structural, inclusiv chinină şi meflochină, deoarece poate apărea sensibilitatea încrucişată. De obicei, însă nu întotdeauna, trombocitopenia asociată chinidinei se remite în primele zile după întreruperea medicamentului sensibilizant.

Alte reacţii de hipersensibilitate

Chinidina la doze mai mari a fost asociată, de asemenea, cu un sindrom asemănător lupusului care implică poliartrită, asociat uneori unui rezultat pozitiv al testului anticorpilor antinucleari. Alte asocieri includ erupţie cutanată tranzitorie, bronhospasm, limfadenopatie, anemie hemolitică, vasculită, uveită, angioedem, agranulocitoză, sindrom sicca, mialgie, creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor muşchilor scheletici şi pneumonită. Dextrometorfanul poate fi asociat, de asemenea, cu reacţii de hipersensibilitate, inclusiv urticarie, angioedem şi scurtare a respiraţiei.

Hepatotoxicitate

La pacienţii cărora li s-a administrat chinidină a fost raportată hepatită, inclusiv hepatită granulomatoasă, în general în cursul primelor săptămâni de tratament. Febra poate fi unul dintre simptomele prezente, putând să apară, de asemenea, trombocitopenie sau alte semne de hipersensibilitate. În cazul apariţiei hepatitei, trebuie întrerupt imediat tratamentul cu NUEDEXTA, cu excepţia cazului în care este clar că aceasta nu are legătură cu tratamentul. Majoritatea cazurilor se remit atunci când administrarea chinidinei este întreruptă.

Efecte cardiace

NUEDEXTA poate produce prelungiri ale intervalului QTc şi deci tahicardie ventriculară de tipul torsadei vârfurilor. Hipopotasemia şi hipomagneziemia trebuie corectate anterior iniţierii tratamentului, iar concentraţiile plasmatice de potasiu şi de magneziu trebuie monitorizate în timpul tratamentului, dacă este indicat din punct de vedere clinic. La iniţierea tratamentului cu NUEDEXTA la pacienţi cu risc de prelungire a intervalului QT, trebuie efectuată evaluarea electrocardiografică (ECG) a intervalului QT la momentul iniţial şi la 2 ore după administrarea primei doze à jeun (aproximativ egal cu Tmax pentru chinidină). Aceştia includ pacienţii cu antecedente familiale de anomalie QT, cu administrare concomitentă de medicamente care prelungesc intervalul QT şi pacienţii cu hipertrofie ventriculară stângă şi/sau cu disfuncţie ventriculară stângă. Este mult mai probabil ca hipertrofia ventriculară stângă şi disfuncţia ventriculară stângă să fie prezente la pacienţii cu hipertensiune arterială cronică, boală arterială coronariană cunoscută şi antecedente cunoscute de accident vascular cerebral.

Un posibil motiv special de îngrijorare îl constituie medicamentele cu administrare concomitentă care prelungesc intervalul QT şi sunt metabolizate în principal de izoenzima CYP2D6 (vezi mai jos). Este contraindicată utilizarea concomitentă a tioridazinei (vezi pct. 4.3). Se recomandă precauţie la

administrarea NUEDEXTA concomitent cu flecainidă, clorpromazinăautorizatşi haloperidol. Efectul

administrării concomitente asupra intervalului QTc al pacientului trebuie evaluat cu ECG înainte şi după administrarea dozei.

ECG trebuie reevaluat dacă factorii de risc pentru prelungirea intervalului QTc se modifică în mod semnificativ în timpul tratamentului cu NUEDEXTA. Dacă pacienţii prezintă simptome care pot indica apariţia aritmiei cardiace, de exemplu, sincopă sau palpitaţii, administrarea NUEDEXTA trebuie întreruptă până la evaluarea suplimentară a pacientului.este

Administrarea concomitentă de substraturi ale/inhibitorimaiai izo nzimei CYP2D6

Chinidina din NUEDEXTA inhibă izoenzima CYP2D6 la pacienţii la care CYP2D6 nu este absentă din punct de vedere genetic sau are o activitate redusă („Metabolizatori slabi CYP2D6” vezi „Farmacogenomică” la pct. 5.2). Din cauza acestui efect asupra izoenzimei CYP2D6, acumularea de substanţe active de bază şi/sau eşecul formăriinumetabolitului activ pot afecta siguranţa şi/sau

eficacitatea medicamentelor utilizate concomitent cu NUEDEXTA care sunt metabolizate de către izoenzima CYP2D6Medicamentul(vezi pct. 4.5). Medicamentele dependente de metabolizarea prin izoenzima CYP2D6, mai ales cele care au un index terapeutic relativ îngust, trebuie în general evitate în timpul

tratamentului cu NUEDEXTA, iar pacienţii trebuie instruiţi în consecinţă. Atunci când se consideră necesară administrarea concomitentă a unui medicament care este un substrat al izoenzimei CYP2D6, doza acestuia trebuie redusă după caz în conformitate cu farmacocinetica substratului izoenzimei CYP2D6 implicat (vezi p t. 4.5). O evaluare a medicamentelor administrate în mod curent pacientului reprezintă o parte esenţ ală a evaluării pacienţilor pentru care se propune tratamentul cu NUEDEXTA.

Sindrom serotoninergic

Atunci când NUEDEXTA se utilizează în asociere cu alte medicamente serotoninergice, poate creşte riscul de „sindrom serotoninergic” din cauza interacţiunii farmacodinamice. Simptomele sindromului serotoninergic includ alterare a stării mintale, hipertensiune arterială, nelinişte, mioclonie, hipertermie, hiperreflexie, diaforeză, frisoane şi tremor. Dacă apar aceste simptome, tratamentul trebuie întrerupt. Este contraindicată administrarea concomitentă cu IMAO (vezi pct. 4.3). Antidepresivele triciclice (de exemplu, desipramină, nortriptilină, imipramină, amitriptilină) sunt metabolizate de către izoenzima CYP2D6 şi, prin urmare, sunt supuse, de asemenea, interacţiunii farmacocinetice cu chinidina. Date fiind interacţiunile farmacocinetice şi farmacodinamice, este contraindicată utilizarea concomitentă a NUEDEXTA şi a antidepresivelor triciclice din cauza riscului crescut de sindrom serotoninergic (vezi pct. 4.5). Este necesară precauţie dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS).

Ameţeli

NUEDEXTA poate provoca ameţeli (vezi pct. 4.8). Trebuie luate măsuri de precauţie pentru a reduce riscul de cădere, în special pentru pacienţii cu deficit motor care afectează mersul sau pacienţi care prezintă antecedente de cădere.

Efecte anticolinergice ale chinidinei

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a depista agravarea stării clinice în miastenia gravis şi în alte afecţiuni care pot fi influenţate în mod nefavorabil de efectele anticolinergice.

Abuzul şi dependenţa de medicamente

Dextrometorfanul este un antagonist necompetitiv al NMDA cu afinitate scăzută şi un agonist al receptorului sigma-1 care nu a fost studiat sistematic la animale sau la om în privinţa potenţialului său de abuz, toleranţă sau dependenţă fizică. Totuşi, au fost raportate cazuri de abuz de dextrometorfan, cu precădere la adolescenţi.

Din cauza posibilităţii de abuz a dextrometorfan, medicii trebuie să evalueze pacienţii din punct de vedere al antecedentelor de abuz de medicamente şi să-i supravegheze atent pe aceşti pacienţi pentru semne de utilizare greşită sau de abuz (de exemplu, dezvoltare a toleranţei, escaladări ale dozei, comportament patologic de căutare a medicamentului).

În plus, menţinerea efectului clinic al NUEDEXTA la pacient trebuie să fie monitorizată în mod

regulat pe termen lung în ceea ce priveşte tolerabilitatea, pentru a se asigura că se menţin beneficiile

medicamentului.

autorizat

 

Atenţionare cu privire la lactoză

NUEDEXTA conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de in oleranţă la galactoză, deficit

de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu treb ie să utilizeze acest

medicament.

 

 

 

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

 

 

 

este

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la dulţi.

IMAO

 

mai

 

 

 

 

NUEDEXTA nu trebuie utilizat concomitent cu inhibitori ai monoamin-oxidazei (IMAO), cum sunt

 

nu

 

 

Inhibitori ai izoenzimei CYP3A4

fenelzina şi moclobemida, sau la pacienţi care au utilizat IMAO în cele 14 zile anterioare, din cauza riscului de sindromMedicamentulserotoninergic (vezi pct. 4.3).

Chinidina este metabolizată de către izoenzima CYP3A4. Se poate presupune că administrarea concomitentă de medicamente care inhibă izoenzima CYP3A4 creşte concentraţiile plasmatice ale chinidinei, ceea ce poate să rească riscul asociat prelungirii intervalului QTc. În timpul tratamentului cu NUEDEXTA trebu e evitaţi inhibitorii puternici sau moderaţi ai izoenzimei CYP3A4. Aceştia includ, dar nu se limit ază la: atazanavir, claritromicină, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină, amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicină, fluconazol, fosamprenavir, suc de grapefruit şi verapamil. Dacă se consideră necesar tratamentul concomitent cu inhibitori puternici sau moderaţi ai izoenzimei CYP3A4, se recomandă ca evaluarea electrocardiografică (ECG) a intervalului QT să fie realizată înainte de administrarea NUEDEXTA şi la un moment(e) ulterior (ulterioare) adecvat(e).

Inductori ai enzimelor hepatice

Chinidina este metabolizată de către izoenzima CYP3A4. Inductorii puternici ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, sunătoare/Hypericum perforatum) pot accelera metabolizarea chinidinei, rezultând în concentraţii plasmatice mai scăzute şi, astfel, în scăderea inhibării izoenzimei CYP2D6. Aceasta poate duce la concentraţii plasmatice de dextrometorfan mai scăzute, posibil chiar sub valorile terapeutice, şi la o scădere a eficacităţii NUEDEXTA.

Substraturi ale izoenzimei CYP2D6

Chinidina este un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2D6. Prin urmare, tratamentul cu NUEDEXTA poate rezulta în concentraţii plasmatice crescute şi în acumulări ale medicamentelor administrate

concomitent care au o metabolizare extensivă pe calea izoenzimei CYP2D6. Substraturile izoenzimei CYP2D6 includ anumite betablocante, aşa cum este metoprololul, antipsihotice, aşa cum sunt haloperidolul, perfenazina şi aripiprazolul, antidepresive, aşa cum sunt nortriptilina, imipramina, amitriptilina şi desipramina, tamoxifenul chimioterapeutic şi atomoxetina ca inhibitor al transportorului noradrenalinei. Este contraindicată tioridazina, un substrat al izoenzimei CYP2D6 care prelungeşte, de asemenea, intervalul QT (vezi pct. 4.3). Este necesară prudenţă la utilizarea concomitentă a flecainidei, clorpromazinei sau a haloperidolului, substraturi ale izoenzimei CYP2D6 care, de asemenea, prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.4).

În cazul precursorilor medicamentelor ale căror acţiuni sunt mediate de metaboliţii produşi de izoenzima CYP2D6 (de exemplul, codeină şi hidrocodonă, ale căror efecte analgezice şi antitusive par a fi mediate de morfină şi, respectiv, de hidromorfonă), este posibil ca eficacitatea să fie redusă substanţial de NUEDEXTA din cauza inhibării izoenzimei CYP2D6 şi deci a formării deficitare a metabolitului activ.

Interacţiunile medicamentoase cu desipramina şi paroxetina au fost evaluate în cadrul studiilor clinice

Antidepresivul triciclic desipramină este metabolizat, în principal, deautorizatcătre izoenzima CYP2D6. Un studiu privind interacţiunea medicamentoasă a fost realizat cu o doză mai mare a combinaţiei dextrometorfan/chinidină (23 mg dextrometorfan/26 mg chinidină) şi 25 mg desipramină. Doza

controlate cu o doză mai mare a combinaţiei dextrometorfan/chinidină decât în acest medicament (23 mg dextrometorfan/26 mg chinidină); rezultatele studiului sunt descrise mai jos. Nu au fost investigate sistematic alte interacţiuni medicamentoase cu substraturi ale izoen mei CYP2D6.

Desipramină (substrat al izoenzimei CYP2D6)

combinaţiei de dextrometorfan/chinidină a crescut concentraţiile desipraminei la starea de echilibru de

aproximativ 8 ori. Este contraindicată utilizarea concom t ntă a NUEDEXTA şi antidepresivelor

triciclice (vezi pct. 4.4).

este

mai

 

Paroxetină (inhibitor şi substrat al izoenzimei CYP2D6)

Paroxetina, inhibitor selectiv al recaptării serotonineinu (ISRS), este metabolizată, în principal, de către

paroxetină (ASC0-24) a crescut de 1,7 ori, iar Cmax a crescut de 1,5 ori. În cazul în care NUEDEXTA şi paroxetina sunt prescrise concomitent, doza iniţială de paroxetină trebuie redusă. Doza de paroxetină poate fi ajustată apoi pe b za răspunsului clinic; totuşi, este contraindicată o doză mai mare de

izoenzima CYP2D6 fiind, de asemenea, un i hibitor puternic al izoenzimei CYP2D6. Într-un studiu privind interacţiuneaMedicamentulmedicamentoasă, s-a adăugat paroxetinei la starea de echilibru o doză mai mare a combinaţiei dextrometorfan/chinidi ă (23 mg dextrometorfan/26 mg chinidină). Expunerea la

35 mg/zi.

Antagonişti ai rec ptorilor NMDA (memantină)

Atât dextrometorfanul, cât şi memantina sunt antagonişti ai receptorilor N-metil-D-aspartat (NMDA), ceea ce teoretic poate avea ca rezultat un efect cumulativ asupra receptorilor NMDA şi o incidenţă potenţial crescută a reacţiilor adverse. A fost efectuat un studiu privind interacţiunea medicamentoasă între o doză mai mare a combinaţiei dextrometorfan/chinidină (23 mg dextrometorfan/26 mg chinidină) şi memantină 20 mg/zi. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă a concentraţiilor plasmatice de dextrometorfan şi dextrorfan înainte şi după administrarea memantinei şi nu a existat niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale memantinei înainte şi după administrarea combinaţiei dextrometorfan/chinidină. La adăugarea de memantină, concentraţiile plasmatice ale chinidinei au crescut cu 20-30%. Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice.

Digoxină şi alte substraturi ale glicoproteinei P

Chinidina este un inhibitor al glicoproteinei P. Administrarea concomitentă a chinidinei şi digoxinei, un substrat al glicoproteinei P, are ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei, care se pot chiar dubla. Concentraţiile plasmatice ale digoxinei trebuie monitorizate cu atenţie la pacienţii care utilizează concomitent NUEDEXTA, iar doza de digoxină trebuie redusă, după cum este necesar. Alte substraturi ale glicoproteinei P pentru care poate fi avută în vedere reducerea dozei includ ticagrelor şi dabigatran-etexilat.

Alcool etilic

Este necesară precauţie atunci când acest medicament este administrat în asociere cu alcool etilic sau alte medicamente care acţionează la nivel central şi care pot mări riscul de reacţii adverse, cum sunt somnolenţa şi ameţelile.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele privind utilizarea NUEDEXTA la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile efectuate la animale (şobolani şi iepuri) au indicat toxicitate asupra dezvoltării, inclusiv teratogenicitate şi embrio-letalitate (vezi pct. 5.3).

Întrucât acest medicament poate dăuna fătului, este contraindicat în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Alăptarea

autorizat

Chinidina se elimină în laptele uman şi nu se cunoaşte dacă dextrometorfanul se elimină în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţ ne de la tratamentul cu NUEDEXTA, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul t atamentului pentru femeie.

Fertilitatea

 

 

este

În studiile preclinice nu a fost observat niciun efect asupra fer ili ăţii la masculii şi femelele de şobolan

(vezi pct. 5.3).

 

mai

 

 

 

 

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

NUEDEXTA nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce

 

nu

 

 

vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi despre posibilitatea apariţiei efectelor asociate

4.8 Reacţii adverse

SNC, cum sunt somnolenţa, ameţelile şi si copa sau tulburările de vedere (vezi pct. 4.8), şi sfătuiţi să nu conducă vehiculeMedicamentulşi să nu folosească ti aje dacă apar astfel de simptome.

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa NUEDEXTA a fost investigată într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, efectuat la 326 de pacienţi cu afect pseudobulbar cu SLA (60%) sau SM (40%) preexistentă şi în cadrul unei faze de extensie deschise, de urmărire, cu un subgrup de pacienţi din acest studiu (253 de pacienţi) pentru alte 84 de zile.

Reacţiile adverse cele mai frecvent raportate sunt tulburări gastrointestinale (cum sunt diaree, greaţă), tulburări ale sistemului nervos (cum sunt ameţeli, cefalee, somnolenţă) şi fatigabilitate.

Au fost raportate reacţii adverse grave asociate cu NUEDEXTA; acestea sunt spasticitate musculară, deprimare respiratorie şi scădere a saturaţiei în oxigen a sângelui.

Zece pacienţi au întrerupt tratamentul în timpul studiului din cauza reacţiilor adverse, iar unul dintre aceşti pacienţi din cauza unei reacţii adverse grave (agravare a spasticităţii musculare).

Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel

Reacţiile adverse considerate cel puţin ca putând fi asociate cu tratamentul cu NUEDEXTA în faza controlată cu placebo şi în faza de extensie deschisă ale studiului clinic menţionat anterior sunt prezentate mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă.

foarte frecvente (≥1/10)

frecvente (≥1/100 şi <1/10)

mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100)

rare (≥1/10 000 şi <1/1 000)

foarte rare (<1/10 000)

Clasificare pe aparate,

Frecvenţă

Reacţii adverse

 

sisteme şi organe

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi

Mai puţin

Scădere a poftei de mâncare

de nutriţie

frecvente

 

 

 

Rare

Anorexie

 

 

 

 

 

Tulburări psihice

Mai puţin

Anxietate

 

frecvente

 

 

 

 

 

 

Bruxism, stare de confuzie, dispoziţie depresivă, depresie,

 

Rare

dezorientare, trezire matinală, aplatizare afectivă,

 

halucinaţii, comportament impulsiv, indiferenţă, insomnie,

 

 

 

 

nelinişte, tulburări de somn

Tulburări ale sistemului

Frecvente

Ameţeli, cefalee, somnolenţă

nervos

 

 

 

 

Mai puţin

Disgeuzie, hipersomnie, spasticitate musculară, sincopă,

 

frecvente

cădere

 

 

Rare

Tulburări de echilibru, tulburări de coordonare, dizartrie,

 

disfuncţii motorii, parestezie, parapareză, sedare

 

 

Tulburări oculare

Rare

Diplopie, vedere înceţoş tă

 

 

 

autorizat

Tulburări acustice şi

Mai puţin

Rău de mişcare, tini us

 

vestibulare

frecvente

 

 

 

 

Mai puţin

Bloc atrioventricular de gradul unu, prelungire a

Tulburări cardiace

frecvente

intervalului QT peesteelectrocardiogramă

 

Rare

Infarct mioc rdic, palpitaţii, extrasistole ventriculare

 

 

 

Tulburări respiratorii,

Rare

Epistaxis, durere faringolaringeală, deprimare respiratorie,

toracice şi mediastinale

mai

 

 

rinoree, căscat

 

Tulburări gastro-

Frecvente

Diaree,nu greaţă

 

intestinale

 

 

 

 

Mai puţin

Durere abdominală, constipaţie, xerostomie, flatulenţă,

 

frecv te

disconfort gastric, vărsături

 

Rare

Modificări ale scaunului, dispepsie, gastrită, hipoestezie

 

orală, parestezie orală, proctalgie, limbă uscată

 

 

Tulburări hepatobiliare

M i puţin

Creştere a enzimelor hepatice (GGT, AST, ALT)

frecvente

 

 

 

 

Rare

Colelitiază, concentraţii plasmatice crescute ale bilirubinei,

 

valori anormale ale testelor funcţionale hepatice

Medicamentul

Afecţiuni cutanate şi ale Mai puţin

Erupţie cutanată tranzitorie

ţesutului subcutanat

frecvente

 

 

 

Rare

Eritem, hiperhidroză, hipoestezie facială, transpiraţii

 

nocturne

 

 

 

 

Tulburări musculo-

Mai puţin

 

 

scheletice şi ale

Spasme musculare

 

frecvente

 

ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

 

 

Rare

Rigiditate musculoscheletică, mialgie, cervicalgie, dureri la

 

nivelul extremităţilor

 

 

 

 

Tulburări renale şi ale

Rare

Polakiurie

 

căilor urinare

 

 

 

 

Tulburări ale aparatului

Rare

Disfuncţii sexuale

 

genital şi sânului

 

 

 

 

Tulburări generale şi la

Frecvente

Fatigabilitate

 

nivelul locului de

 

administrare

 

 

 

 

Mai puţin

Astenie, iritabilitate

 

frecvente

 

 

 

Rare

Disconfort toracic, durere toracică, frisoane, senzaţie de

 

căldură, tulburări de mers, sindrom pseudogripal, pirexie,

 

 

scădere a saturaţiei în oxigen

Leziuni, intoxicaţii şi

 

 

complicaţii legate de

Rare

Leziuni ale scheletului osos

procedurile utilizate

 

 

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

este posibil ca reacţiile adverse ale supradozajului cu NUEDEXTA săautorizatfie mult mai severe sau mult mai persistente în comparaţie cu supradozajul dextrometorfanului în mono erapie.

Evaluarea şi tratamentul supradozajului se bazează pe experienţa cu componentele individuale,

dextrometorfan şi chinidină. Metabolizarea dextrometorfanului este inhibată de chinidină, astfel că

În timpul dezvoltării acestui medicament, au fost studiate doze ale combinaţiei dextrometorfan/chinidină care conţineau o doză de dextrometorfan de până la 6 ori mai mare şi o doză

de chinidină de până la 12 ori mai mare. Reacţiile adverse cele mai frecvente au fost greaţă, ameţeli şi

cefalee, uşoare până la moderate.

este

 

Dextrometorfan

 

 

 

Reacţiile adverse ale supradozajului cu dextrometorfan includ greaţă, vărsături, stupor, comă,

 

 

 

mai

deprimare respiratorie, convulsii, tahicardie, hiperexcitabilitate şi psihoză toxică. Alte reacţii adverse

includ ataxie, nistagmus, distonie, vedere î ceţoşată şi modificări ale reflexelor musculare.

 

 

nu

 

Dextrometorfanul poate mări riscul de sindrom serotoninergic, iar acest risc este crescut de

 

Medicamentul

 

 

supradozaj, în special dacă este adminis rat în asociere cu alte medicamente serotoninergice, ISRS sau antidepresive triciclice.

Chinidina

Cele mai importante efe te le supradozajului acut sunt aritmia ventriculară şi hipotensiunea arterială. Alte semne şi simptome ale supradozajului pot include vărsături, diaree, tinitus, pierdere a auzului pentru sunetele cu fr cvenţe înalte, vertij, vedere înceţoşată, diplopie, fotofobie, cefalee, confuzie şi delir.

Deşi dozele terapeutice ale chinidinei pentru tratamentul aritmiei cardiace sau al malariei sunt, în general, de 10 ori mai mari decât doza de chinidină din acest medicament, este posibil să apară aritmie cardiacă potenţial letală, inclusiv torsada vârfurilor, la expunerile la chinidină care sunt posibile în supradozajul cu NUEDEXTA.

Tratamentul supradozajului

Chinidină

Tratamentul efectelor cardiace [tahicardie ventriculară polimorfă instabilă hemodinamic (inclusiv torsada vârfurilor)] este fie cardioversiunea imediată, fie accelerarea artificială imediată a ritmului cardiac. Alte antiaritmice cu acţiuni de tip clasă I (procainamidă) sau clasă III trebuie evitate (dacă este posibil). Tratamentul hipotensiunii arteriale şi al altor semne şi simptome trebuie îndreptat către măsuri simptomatice şi de susţinere. Administrarea de cărbune activ în doza convenţională de 1 g/kg, administrat o dată la 2 până la 6 ore sub formă de suspensie cu 8 ml/kg apă potabilă poate spori eliminarea sistemică a chinidinei; aceste măsuri trebuie evitate în cazul prezenţei unui ileus. Metode cum sunt acidifierea urinei şi dializa nu au demonstrat niciun beneficiu. Medicamentele care întârzie

eliminarea chinidinei (cimetidină, inhibitori de anhidrază carbonică, diuretice tiazidice) trebuie întrerupte, exceptând cazul în care sunt absolut necesare.

Dextrometorfan

Tratamentul supradozajului cu dextrometorfan trebuie îndreptat către măsuri simptomatice şi de susţinere. Poate fi util lavajul gastric.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos; cod ATC: N07XX59

Bromhidratul de dextrometorfan este ingredientul farmacologic activ care acţionează asupra sistemului

nervos central (SNC). Sulfatul de chinidină este un inhibitor specific al metabolizării oxidative autorizat

dependente de izoenzima CYP2D6 utilizat pentru a mări biodisponibilitatea sistemică a dextrometorfanului.

Mecanism de acţiune

Mecanismul exact prin care dextrometorfanul exercită efecte terapeutice la pacienţii cu afect

pseudobulbar nu este cunoscut. Chinidina măreşte concentraţiile pl sm tice de dextrometorfan prin

 

 

este

inhibarea completă a citocromului P450 2D6 (CYP2D6), care ca alizează principala cale de

metabolizare pentru dextrometorfan.

mai

 

Efecte farmacodinamice

 

 

 

Dextrometorfanul este un agonist al receptorului sigma-1 şi un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA. În plus, acesta prezintă afinitate pentru transportorul de serotonină (SERT) şi pentru receptorul 5-HT1B/D. Prin legarea sa la receptoriinu NMDA, sigma-1, SERT şi 5-HT1B/D, se consideră că dextrometorfanul are un efect modulator asupra neurotransmisiei care implică glutamat,

monoamine (inclusivMedicamentulserotonină), precum şi al funcţionării canalelor ionice. Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea combinaţiei dextrom torfan/chinidină pentru tratamentul afectului pseudobulbar a fost demonstrată în trei studii clinice ulticentrice, dublu-orb, randomizate, controlate la pacienţi cu afect pseudobulbar cu scleroză l ter lă amiotrofică (SLA) sau scleroză multiplă (SM) preexistentă. Pacienţii eligibili au prezentat un d agnostic de afect pseudobulbar definit prin episoade involuntare, necontrolate ale expresiilor emoţionale de râs şi/sau plâns, incoerente sau disproporţionate faţă de starea emoţională sau dispoziţie.

În toate studiile, criteriile finale de evaluare a eficacităţii au fost „Numărul de episoade de râs sau plâns” (episoade de afect pseudobulbar) şi scorurile pacienţilor pe scala de labilitate a Centrului pentru studii neurologice (Center for Neurologic Studies - Lability Scale, CNS-LS), un chestionar validat, autoadministrat, cu 7 întrebări, care furnizează o măsură cantitativă a frecvenţei şi severităţii afectului pseudobulbar. Scorurile CNS-LS variază de la un minim de 7 (fără simptome) la un maxim de 35.

Studiu pivot (07-AVR-123)

În acest studiu controlat cu placebo cu durata de 12 săptămâni, au fost randomizaţi 326 de pacienţi cu afect pseudobulbar cu SLA sau SM preexistentă pentru a li se administra NUEDEXTA 15 mg/9 mg, (n=107), NUEDEXTA 23 mg/9 mg (n=110) sau placebo (n=109) timp de 12 săptămâni.

Pacienţii au avut vârste cuprinse între 25 şi 80 de ani, cu o medie de vârstă de aproximativ 51 ani. Aproximativ 74% au fost de origine caucaziană, 4% de origine africană, 1% de origine asiatică şi 19% de origine hispanică. 60% din pacienţi aveau SLA preexistentă şi 40% din pacienţi aveau SM

preexistentă. Toţi pacienţii au avut simptome ale afectului pseudobulbar relevante din punct de vedere clinic, cuantificaţi ca având un scor CNS-LS de 13 sau mai mare.

Ratele medii zilnice iniţiale ale episoadelor de afect pseudobulbar (calculate din numărul total de episoade raportate pentru până la 7 zile anterioare tratamentului) au fost de 4,7 la grupul tratat cu NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 6,8 la grupul tratat cu NUEDEXTA 15 mg/9 mg şi de 4,5 la grupul tratat cu placebo.

Scorurile medii CNS-LS iniţiale au fost de 19,8 la grupul tratat cu NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 21,0 la grupul tratat cu NUEDEXTA 15 mg/9 mg şi de 19,9 la grupul tratat cu placebo.

Pentru a evalua datele pe termen lung, 253 dintre pacienţii care finalizaseră faza dublu-oarbă a studiului au avut posibilitatea de a opta să intre în faza de extensie deschisă, administrându-li-se NUEDEXTA 23 mg/9 mg timp de alte 84 de zile.

Frecvenţa episoadelor de afect pseudobulbar, astfel cum a fost măsurată prin „numărul de episoade”, a scăzut semnificativ în timpul studiului, pentru ambele grupuri de tratament cu NUEDEXTA, cu o reducere suplimentară de 47% şi de 49% faţă de placebo (p <0,0001 pentru ambele comparaţii).

La finalul tratamentului, media celor mai mici pătrate a scorurilor CNS-LS s-a edus semnificativ la ambele grupuri de tratament comparativ cu placebo (reducere cu 8,2 punc e pentru NUEDEXTA

23 mg/9 mg, reducere cu 7,5 puncte pentru NUEDEXTA 15 mg/9 mg, reducere cu 5,7 puncte pentru

placebo). Valoarea p pentru NUEDEXTA 23 mg/9 mg faţă de placebo a fost p=0,0002, iar pentru

NUEDEXTA 15 mg/9 mg faţă de placebo a fost p=0,008.

 

autorizat

 

 

Faza deschisă, cu durata de 12 săptămâni, a studiului (în t mpul căreia tuturor pacienţilor li s-a

 

 

 

este

 

administrat NUEDEXTA 23 mg/9 mg) a demonstrat menţinerea efectului observat în perioada

controlată cu placebo.

mai

 

 

 

 

Studii cu doze mai mari ale combinaţiei dextrometorfan/chinidină

 

 

nu

 

 

Au fost realizate două studii suplimentare de fază III în care s-a utilizat o doză mai mare a combinaţiei

 

Medicamentul

 

 

 

dextrometorfan 23 mg/chinidină 26 mg. Doza mai mare de chinidină utilizată ar fi avut drept rezultat o expunere de aproximativ 1,6 ori mai mare la dextrometorfan decât în tratamentul cu NUEDEXTA

23 mg/9 mg.

Primul a fost un studiu de 4 săptămâni la pacienţi cu afect pseudobulbar cu SLA preexistentă, iar al doilea a fost un studiu e 12 săptămâni la pacienţi cu SM preexistentă. În ambele studii, obiectivul primar, CNS-LS, şi obiectivul secundar, „numărul de episoade de râs şi de plâns”, s-au redus semnificativ din punct de vedere statistic cu combinaţia dextrometorfan/chinidină.

Un studiu de siguranţă, deschis, cu durata de 12 luni, care a utilizat, de asemenea, o doză mai mare a combinaţiei dextrometorfan 23 mg/chinidină 26 mg, a cuprins 553 de pacienţi cu afect pseudobulbar asociat cu treizeci şi patru de afecţiuni neurologice diferite. Aproximativ 30% din participanţii la studiu au fost diagnosticaţi cu alte afecţiuni decât SLA şi SM, inclusiv accident vascular cerebral, traumatism cranio-cerebral, boala Parkinson, boala Alzheimer şi alte forme de demenţă, scleroză laterală primară, paralizie bulbară progresivă şi paralizie supranucleară progresivă. În acest studiu au fost colectate numai date privind siguranţa; nu au fost identificate semnale de siguranţă noi.

Studii pentru evaluarea efectelor cardiace

Efectul NUEDEXTA 23 mg/9 mg (pentru 7 doze consecutive) asupra prelungirii intervalului QTc a fost evaluat într-un studiu încrucişat, aprofundat, randomizat, dublu-orb (cu excepţia moxifloxacinei), controlat placebo şi cu comparator (moxifloxacină 400 mg), cu privire la intervalul QT la 50 de bărbaţi şi femei sănătoşi, à jeun, cu genotipul metabolizatorului rapid CYP2D6. Modificările medii ale intervalului QTcF au fost de 6,8 ms pentru NUEDEXTA 23 mg/9 mg şi de 9,1 ms pentru

comparatorul de referinţă (moxifloxacină). Diferenţa medie maximă (limita superioară a intervalului de încredere 95%) faţă de placebo după corecţia de bază a fost de 10,2 (12,6) ms. Această doză testată este adecvată pentru reprezentarea expunerii la starea de echilibru la pacien i cu fenotipul metabolizatorului rapid CYP2D6.

Efectele dozelor supraterapeutice ale combinaţiei dextrometorfan/chinidină (23 mg/26 mg şi

46 mg/53 mg, pentru 7 doze consecutive) asupra prelungirii intervalului QTc au fost evaluate în cadrul unui studiu încrucişat, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, cu un braţ de control deschis controlat cu comparator (moxifloxacină 400 mg) la 36 de voluntari sănătoşi. Diferenţa medie maximă (limita superioară a intervalului de încredere 95%) faţă de placebo după corecţia de bază a fost de 10,2 (14,6) şi de 18,4 (22,7) ms după administrarea dozelor de dextrometorfan/chinidină de 23 mg/26 mg şi de 46 mg/53 mg. Dozele supraterapeutice sunt adecvate pentru a reprezenta creşterile expunerii la chinidină datorită interacţiunii medicamentoase şi disfuncţiile organelor.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu NUEDEXTA în afectul pseudobulbar la toate subgrupele de copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

autorizat

Absorbţie

 

În urma combinaţiilor de doze ale NUEDEXTA 23 mg/9 mg, administr te o singură dată şi repetat,

 

este

pacienţii au prezentat o creştere de aproximativ 20 de ori a expun rii la dextrometorfan în comparaţie

cu pacienţii cărora li s-a administrat dextrometorfan fără chinidină.

mai

 

În urma administrării dozelor repetate de NUEDEXTA 23 mg/9 mg şi de NUEDEXTA 15 mg/9 mg, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) de dextrometorf n sunt atinse în aproximativ 3-4 ore după dozare, iar concentraţiile plasmatice maxime de chinidină sunt atinse după aproximativ 2 ore după dozare.nu

ale chinidinei au fost similare.

La metabolizatoriiMedicamentulrapizi, valorile medii Cmax şi ASC0-12 ale dextrometorfan şi dextrorfan au crescut odată cu creşterea dozelor de dextrome orfan de la 15 mg la 23 mg, iar valorile medii Cmax şi ASC0-12

Valoarea medie a concentraţiei plasmatice Cmax a chinidinei după administrarea NUEDEXTA

15 mg/9 mg, de două ori pe zi, la pacienţi cu afect pseudobulbar, a fost de 1 până la 3% din valorile concentraţiilor terapeut e asociate cu eficacitatea antiaritmică (2 până la 5 µg/ml).

NUEDEXTA poate fi administrat indiferent de mese, deoarece alimentele nu afectează semnificativ expunerea la dextrometorfan şi chinidină.

Distribuţie

După administrarea medicamentului combinat, legarea de proteine se menţine, în principal, la fel cu cea de după administrarea componentelor individuale; legarea dextrometorfanului de proteinele plasmatice se realizează în proporţie de aproximativ 60-70%, iar a chinidinei în proporţie de aproximativ 80-89%.

Metabolizare şi eliminare

Dextrometorfanul este metabolizat rapid de către izoenzima CYP2D6 la metabolitul său primar, dextrorfan, care este glucuronoconjugat rapid şi eliminat pe cale renală. Componenta chinidină din NUEDEXTA serveşte la inhibarea selectivă a metabolizării oxidative dependente de izoenzima CYP2D6 a dextrometorfanului, mărind astfel concentraţiile plasmatice ale dextrometorfanului. În prezenţa chinidinei, se consideră că metabolizarea oxidativă dependentă de izoenzima CYP3A4 joacă un rol mai important în eliminarea dextrometorfanului.

După administrarea NUEDEXTA 23 mg/9 mg la 14 metabolizatori rapizi, timpul de înjumătăţire prin eliminare al dextrometorfanului a fost de 18,8 ore, iar timpul de înjumătăţire prin eliminare al chinidinei a fost de 9,6 ore.

Chinidina este metabolizată de către izoenzima CYP3A4. Există câţiva metaboliţi hidroxilaţi ai chinidinei. Cel mai important metabolit este 3-hidroxichinidina, despre care se consideră că prezintă o activitate farmacologică egală cu cel puţin jumătate din cea a chinidinei în ceea ce priveşte efectele cardiace, cum este prelungirea intervalului QT. În prezent, există numai date limitate privind amploarea efectului inhibitorilor izoenzimei CYP3A4 asupra parametrilor farmacocinetici ai chinidinei şi a metaboliţilor acesteia, inclusiv a potenţialului de acumulare la starea de echilibru.

Când pH-ul urinei este mai mic de 7, aproximativ 20% din chinidina administrată apare în urină nemodificată, însă acest procent scade la un minim de 5% atunci când urina este mai alcalină. Clearance-ul renal implică atât filtrarea glomerulară, cât şi secreţia tubulară activă, moderată de reabsorbţia tubulară (dependentă de pH).

Linearitate/Non-linearitate

autorizat

 

Concentraţiile plasmatice ale dextrometorfanului şi ale dextrorfanului sunt proporţionale cu doza de dextrometorfan în prezenţa unei doze fixe de chinidină, cum este cea conţinută în NUEDEXTA. Concentraţiile plasmatice ale chinidinei sunt proporţionale cu doza de chinidină.

Studii in vitro privind interacţiunea CYP P450

A fost evaluat potenţialul dextrometorfanului şi al chinidinei de a inhiba sau de a induce citocromul P450 in vitro cu microzomi umani. Dextrometorfanul nu a esteinhibat (inhibare <20%) niciuna din

izoenzimele testate: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1

sau CYP3A4 din microzomii hepatici umani, la concentraţmaii de până la 5 µM. Chinidina nu a inhibat

(inhibare <30%) izoenzimele CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 sau CYP3A4 din microzomii hepatici umani, la concentraţii de până la 5 µM. Chinidina a inhibat izoenzima CYP2D6 cu o concentraţie maximă inhibitorie 50% (CI50) mai mică de 0,05 µM. Nici

dextrometorfanul, nici chinidina nu au indusnuizoenzimele CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4 în hepatocitele umaneMedicamentulla concentraţii de până a 4,8 µM.

Studii in vitro privind interacţiunea ra sportorului

Pe baza rezultatelor obţinute din studiile privind inhibarea transportorului, nu se prevede ca interacţiunile medicamentoase asociate inhibării P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 sau BSEP de către dextrometorfan să apară în timpul tratamentului cu NEUDEXTA. In vitro, dextrometorfanul s-a dovedit a fi un inhibitor slab/moderat al transportorului OCT1. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestei constatări la medicamente care sunt substraturi ale OCT1, cum este metformina.

Pe baza menţiunilor din literatura de specialitate, nu se preconizează interacţiuni medicamentoase ca rezultat al inhibării OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 şi MATE2-K de către chinidină.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici

Farmacocinetica combinaţiei dextrometorfan/chinidină nu a fost investigată sistematic la pacienţi vârstnici (cu vârsta >65 de ani), deşi programul clinic a inclus astfel de pacienţi (14% ≥65 de ani, 2% ≥75 de ani).

O analiză privind farmacocinetica în cadrul populaţiei efectuată la 170 de pacienţi (148 pacienţi cu vârsta <65 de ani şi 22 de pacienţi cu vârsta ≥65 de ani), la care s-a administrat dextrometorfan

23 mg/chinidină 26 mg, a evidenţiat farmacocinetici similare la pacienţii <65 de ani şi la cei cu vârsta ≥65 de ani.

Sex

O analiză privind farmacocinetica în cadrul populaţiei bazată pe datele obţinute de la 109 pacienţi (75 bărbaţi; 34 femei) nu a indicat diferenţe vizibile în funcţie de sex ale farmacocineticii combinaţiei dextrometorfan/chinidină.

Rasă

O analiză privind farmacocinetica în cadrul populaţiei cu privire la rasă realizată cu 109 pacienţi (21 caucazieni, 71 hispanici, 18 africani) nu a indicat diferenţe vizibile în funcţie de rasă ale farmacocineticii combinaţiei dextrometorfan/chinidină.

Insuficienţă renală

Într-un studiu pentru o doză a combinaţiei dextrometorfan 23 mg/chinidină 26 mg, administrată de două ori pe zi, la 12 pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (CLCR 50-80 ml/min) sau moderată (CLCR 30-50 ml/min) (câte 6 fiecare) comparaţi cu 9 subiecţi sănătoşi (similari din punct de vedere al grupei de sex, vârstă şi greutate cu pacienţii cu insuficienţă), pacienţii au prezentat diferenţe mici ale farmacocineticii chinidinei sau dextrometorfanului în comparaţie cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Prin

Insuficienţă hepatică

urmare, nu este necesară ajustarea dozei în insuficienţa renală uşoarăautorizatsau moderată. Combinaţia dextrometorfan/chinidină nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă renală severă.

Într-un studiu pentru o doză a combinaţiei dextrometorfan 23 mg/chinidină 26 mg, administrată de

două ori pe zi, la 12 pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moder tă (astfel cum este indicat de

metoda Child-Pugh; câte 6 fiecare), comparaţi cu 9 subiecţi sănătoşi (similari din punct de vedere al grupei de sex, vârstă şi greutate cu subiecţii cu insuficienţă),estesubi cţii cu insuficienţă hepatică

moderată au prezentat ASC, Cmax şi clearance pentru dextrometorfan similare comparativ cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Insuficienţa hepatică uşoară până la mod rată are un efect redus asupra farmacocineticii chinidinei. Clearance-ul chinidineimainu este afectat, deşi există un volum crescut al

distribuţiei care duce la creşterea timpului de înju ătăţire prin eliminare. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au prezentat o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse. Prin urmare, ajustarea dozei nu este necesară la pacienţii cu insuficienţă hepaticănu uşoară şi moderată, deşi la pacienţii cu

pacienţi cu insuficienţă hepatică s v ră.

insuficienţă hepatică moderată trebuie avută în vedere monitorizarea suplimentară pentru reacţii adverse. CreştereaMedicamentuldozei la aceşti pacienţi, dacă se justifică, trebuie realizată cu precauţie. Nici dextrometorfanul în monoterapie, nici combinaţia dextrometorfan/chinidină nu au fost evaluate la

Farmacogenomică

Componenta chinidină este destinată inhibării izoenzimei CYP2D6 astfel încât poate fi obţinută expunerea mai mare la dextrometorfan în comparaţie cu administrarea dextrometorfanului în monoterapie. În general, aproximativ 7-8% din persoanele de origine caucaziană, 3-6% din cele de origine africană, 2-3% din cele de origine arabă şi 1-2% din cele de origine asiatică nu au capacitatea să metabolizeze substraturile izoenzimei CYP2D6 şi sunt clasificate ca metabolizatori slabi. Nu se preconizează despre componenta chinidină că ar contribui la eficacitatea NUEDEXTA la metabolizatorii slabi, dar sunt încă posibile reacţii adverse ale componentei chinidină.

Aproximativ 1-10% din persoanele de origine caucaziană, 5-30% din cele de origine africană, 12-40% din cele de origine arabă şi 1% din cele de origine asiatică prezintă o activitate metabolică crescută pentru substraturile izoenzimei CYP2D6 şi sunt clasificate ca metabolizatori ultrarapizi. La aceşti pacienţi metabolizatori ultrarapizi, dextrometorfanul se metabolizează rapid, ducând la concentraţii mai scăzute, posibil subterapeutice.

Copii şi adolescenţi

Nu a fost studiată farmacocinetica combinaţiei dextrometorfan/chinidină la pacienţii copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru un potenţial de genotoxicitate sau carcinogen sau de afectare a fertilităţii.

În cadrul studiilor privind toxicitatea embrio-fetală şi asupra dezvoltării (şobolani şi iepuri) cu bromhidrat de dextrometorfan/sulfat de chinidină, au fost observate anomalii la administrarea dozelor medii şi mari, cu osificare determinată de doza cea mai mică la şobolani, care este de aproximativ 1 şi de 50 de ori doza umană, respectiv de 30/18 mg/zi exprimată în mg/m2. La iepuri, doza fără efect toxic este de 2 şi de 60 de ori mai mare decât doza umană recomandată.

Într-un studiu asupra dezvoltării prenatale şi postnatale, s-a observat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor la doze medii şi mari. Supravieţuirea puilor şi greutatea acestora au scăzut uşor de la doza cea mai mică ce corespunde aproximativ unei valori de 1 şi de 50 de ori doza umană de 30/18 mg/kg exprimată în mg/m2 pentru bromhidrat de dextrometorfan şi, respectiv, sulfat de chinidină.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţinutul capsulei croscarmeloză sodică celuloză microcristalină

dioxid de siliciu coloidal anhidru lactoză monohidrat

stearat de magneziu

Învelişul capsulei

 

gelatină

nu

dioxid de titan (E171)

oxid roşu de fer (E172)

Medicamentul

 

Cerneală de inscripţionare

 

şelac (20% esterificat) propilenglicol

dioxid de titan (E171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

 

este

autorizat

mai

 

 

 

3 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu capac de siguranţă din polipropilenă care împiedică accesul copiilor. Fiecare flacon este ambalat într-o cutie.

Mărimea ambalajului: 60 de capsule

Blister din folie transparentă de PVC sigilat cu folie de aluminiu. Fiecare blister este ambalat într-o cutie.

Mărimea ambalajului: 13 capsule

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Jenson Pharmaceutical Services Limited

Carradine House, 237 Regents Park Road

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂautorizatEU/1/13/833/001EU/1/13/833/002N3 3LF LondraRegatul Unit

 

 

 

mai

este

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

nu

 

 

 

 

 

{LL/AAAA}

Medicamentul

 

 

 

 

 

 

 

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema. uropa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
NUEDEXTA 23 mg/9 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine bromhidrat de dextrometorfan monohidrat, echivalentul a 23,11 mg dextrometorfan, şi sulfat de chinidină dihidrat, echivalentul a 8,69 mg chinidină.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conţine lactoză 109,2 mg (sub formă de monohidrat). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

Capsulă din gelatină, de culoare roşu cărămiziu, mărimea 1, pe capsulă fiind inscripţionat „DMQ /

 

 

 

autorizat

30-10” cu cerneală albă şi trei dungi de culoare albă în jurul circumf rinţei.

4.

DATE CLINICE

este

 

mai

 

4.1

Indicaţii terapeutice

 

NUEDEXTA este indicat pentru tratamentulnusimptomatic al afectului pseudobulbar la adulţi (vezi pct.

4.4). Eficacitatea a fost studiată numai la pacienţi cu scleroză laterală amiotrofică sau cu scleroză Medicamentul

multiplă preexistentă (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza iniţială recoman ată este de 15 mg/9 mg NUEDEXTA o dată pe zi. Schema recomandată de titrare a dozei este pr zentată mai jos:

Săptămâna 1 (zilele 1-7):

Pacientul trebuie să utilizeze o capsulă de NUEDEXTA 15 mg/9 mg o dată pe zi, dimineaţa, în primele 7 zile.

Săptămânile 2-4 (zilele 8-28):

Pacientul trebuie să utilizeze o capsulă de NUEDEXTA 15 mg/9 mg, de două ori pe zi, una dimineaţa şi una seara, la intervale de 12 ore, timp de 21 de zile.

Începând cu săptămâna 4:

Dacă răspunsul clinic asociat cu NUEDEXTA 15 mg/9 mg este adecvat, trebuie continuată doza administrată în săptămânile 2-4.

Dacă răspunsul clinic asociat cu NUEDEXTA 15 mg/9 mg nu este adecvat, trebuie prescrisă NUEDEXTA 23 mg/9 mg, administrată de două ori pe zi, una dimineaţa şi una seara, la intervale de 12 ore.

Doza zilnică maximă începând cu săptămâna 4 este de 23 mg/9 mg NUEDEXTA, de două ori pe zi.

În cazul în care a fost uitată o doză, pacienţii nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, însă trebuie să utilizeze următoarea doză prescrisă la ora obişnuită. Nu trebuie administrate mai mult de 2 capsule în decurs de 24 de ore, cu un interval de 12 ore între doze.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici

Studiile clinice nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârsta ≥65 de ani pentru a determina cu siguranţă dacă aceştia răspund în mod diferit din punct de vedere al eficacităţii şi siguranţei. O analiză

farmacocinetică a populaţiei a evidenţiat o farmacocinetică similară la pacienţii cu vârsta <65 de ani şi la cei cu vârsta ≥65 de ani (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală şi hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sauautorizathepatică uşoară până la

moderată (vezi pct. 4.4). Totuşi, întrucât a existat o tendinţă de creştere a incidenţei reacţiilor adverse

la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, se recomandă monitorizarea suplimentară a reacţiilor adverse la aceşti pacienţi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh C) sau

insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min/1,73 m ), riscurile potenţiale asociate

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu enzima CYPD2D6 nefuncţională, identificaţi ca

cu utilizarea acestui medicament trebuie evaluate în raport cu necesitatea medicală (vezi pct. 5.2).

Genotipul CYP2D6

mai

este

 

 

 

metabolizatori slabi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu o activitate crescută a CYP2D6,

 

nu

identificaţi ca metabolizatori ultrarapizi, vezi pct. 5.2. În cazul răspunsului clinic inadecvat, vezi

schema de titrare a dozei recomandată.

 

Medicamentul

 

Copii şi adolescenţi

 

NUEDEXTA nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul simptomatic al afectului pseudobulbar.

Mod de administrare

Capsulele trebuie a ministrate pe cale orală la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Atunci când se utilizează două capsule în decurs de 24 de ore, intervalul recomandat între doze este de 12 ore. Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi cu antecedente de trombocitopenie indusă de chinidină, chinină, meflochină, cu antecedente de hepatită, de supresie a măduvei osoase sau de sindrom asemănător lupusului (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cărora li se administrează tratament concomitent cu chinidină, chinină sau meflochină (vezi pct. 4.5).

Pacienţi care prezintă un interval QT prelungit, sindrom de interval QT prelungit congenital sau antecedente care sugerează tahicardie ventriculară de tipul torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cărora li se administrează tratament concomitent cu tioridazină, un medicament care prelungeşte în mod semnificativ intervalul QT şi este metabolizat, în principal, de către izoenzima CYP2D6. Interacţiunea cu NUEDEXTA poate duce la creşterea efectului asupra intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Pacienţi cu bloc atrioventricular (AV) complet fără pacemakere implantate sau pacienţi care prezintă risc ridicat de bloc AV complet (vezi pct. 4.4).

Pacienţi care utilizează inhibitori ai monoamin-oxidazei (IMAO) sau care au utilizat IMAO în cele 14 zile anterioare, din cauza riscului de interacţiuni medicamentoase grave şi posibil letale, inclusiv de sindrom serotoninergic. Tratamentul cu un IMAO nu trebuie iniţiat timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu NUEDEXTA (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Nuedexta este adecvat numai pentru tratamentul afectului pseudobulbar, nu pentru alte cauze de instabilitate emoţională. Afectul pseudobulbar este consecinţa unor boli neurologice care afectează creierul sau unor leziuni ale creierului şi se caracterizează prin episoade involunt re, necontrolate ale expresiilor emoţionale de râs şi/sau plâns care sunt incoerente sau disproporţ onate faţă de starea emoţională sau dispoziţia pacientului. Înainte de iniţierea tratamentului cu Nuedexta pacienţii trebuie să fie complet evaluaţi pentru a se confirma diagnosticul de afect pseudobulbar. Elementul cheie pentru diagnosticare este prezenţa unei afecţiuni neurologice preexistente cunoscută ca fiind

cauzatoare a afectului pseudobulbar şi confirmarea faptului că episo dele expresiilor emoţionale sunt

 

 

 

autorizat

incoerente sau disproporţionate faţă de starea emoţională sau dispoziţia pacientului.

Trombocitopenie

 

este

 

 

 

 

Chinidina la doze mai mari decât cele din NUEDEXTA poate produce trombocitopenie mediată imun

 

mai

 

 

care poate fi severă sau letală. Riscul de trombocitopenie în asociere cu doza mai mică de chinidină din NUEDEXTA nu este cunoscut. Este posibil ca si ptome nespecifice, cum sunt stare de confuzie, frisoane, febră, greaţă şi vărsături, să preceadănutrombocitopenia sau să apară odată cu aceasta. În cazul

apariţiei trombocitopeniei, trebuie întrerupt imediat tratamentul cu NUEDEXTA, cu excepţia cazului în care este clarMedicamentulcă trombocitopenia nu are egătură cu administrarea medicamentului. În mod similar, tratamentul cu acest medicament nu rebuie reluat la pacienţii sensibilizaţi, deoarece este posibil să

apară trombocitopenie într-o formă mai rapidă şi mai severă decât în episodul iniţial. Medicamentul nu trebuie utilizat dacă se suspectează trombocitopenie mediată imun cauzată de substanţe active apropiate din punct de vedere structural, inclusiv chinină şi meflochină, deoarece poate apărea sensibilitatea încrucişată. De obicei, însă nu întotdeauna, trombocitopenia asociată chinidinei se remite în primele zile după întreruperea medicamentului sensibilizant.

Alte reacţii de hipersensibilitate

Chinidina la doze mai mari a fost asociată, de asemenea, cu un sindrom asemănător lupusului care implică poliartrită, asociat uneori unui rezultat pozitiv al testului anticorpilor antinucleari. Alte asocieri includ erupţie cutanată tranzitorie, bronhospasm, limfadenopatie, anemie hemolitică, vasculită, uveită, angioedem, agranulocitoză, sindrom sicca, mialgie, creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor muşchilor scheletici şi pneumonită. Dextrometorfanul poate fi asociat, de asemenea, cu reacţii de hipersensibilitate, inclusiv urticarie, angioedem şi scurtare a respiraţiei.

Hepatotoxicitate

La pacienţii cărora li s-a administrat chinidină a fost raportată hepatită, inclusiv hepatită granulomatoasă, în general în cursul primelor săptămâni de tratament. Febra poate fi unul dintre simptomele prezente, putând să apară, de asemenea, trombocitopenie sau alte semne de hipersensibilitate. În cazul apariţiei hepatitei, trebuie întrerupt imediat tratamentul cu NUEDEXTA, cu excepţia cazului în care este clar că aceasta nu are legătură cu tratamentul. Majoritatea cazurilor se remit atunci când administrarea chinidinei este întreruptă.

Efecte cardiace

Hipopotasemia şi hipomagneziemia trebuie corectate anterior iniţierii tratamentului, iar concentraţiile plasmatice de potasiu şi de magneziu trebuie monitorizate în timpul tratamentului, dacă este indicat din punct de vedere clinic. La iniţierea tratamentului cu NUEDEXTA la pacienţi cu risc de prelungire a intervalului QT, trebuie efectuată evaluarea electrocardiografică (ECG) a intervalului QT la momentul iniţial şi la 2 ore după administrarea primei doze à jeun (aproximativ egal cu Tmax pentru chinidină). Aceştia includ pacienţii cu antecedente familiale de anomalie QT, cu administrare concomitentă de medicamente care prelungesc intervalul QT şi pacienţii cu hipertrofie ventriculară stângă şi/sau cu disfuncţie ventriculară stângă. Este mult mai probabil ca hipertrofia ventriculară stângă şi disfuncţia ventriculară stângă să fie prezente la pacienţii cu hipertensiune arterială cronică, boală arterială coronariană cunoscută şi antecedente cunoscute de accident vascular cerebral.

Un posibil motiv special de îngrijorare îl constituie medicamentele cu administrare concomitentă care prelungesc intervalul QT şi sunt metabolizate în principal de izoenzima CYP2D6 (vezi mai jos). Este contraindicată utilizarea concomitentă a tioridazinei (vezi pct. 4.3). Se recomandă precauţie la administrarea NUEDEXTA concomitent cu flecainidă, clorpromazină şi haloperidol. Efectul administrării concomitente asupra intervalului QTc al pacientului trebuie evaluat cu ECG înainte şi

după administrarea dozei.

autorizat

 

ECG trebuie reevaluat dacă factorii de risc pentru prelungirea intervalului QTc se modifică în mod semnificativ în timpul tratamentului cu NUEDEXTA. Dacă pacienţii prezintă simptome care pot indica apariţia aritmiei cardiace, de exemplu, sincopă sau palpitaţii, adminis rarea NUEDEXTA trebuie întreruptă până la evaluarea suplimentară a pacientului.

Administrarea concomitentă de substraturi ale/inhibitori ai esteizoenzim i CYP2D6

Chinidina din NUEDEXTA inhibă izoenzima CYP2D6 la pacienţii la care CYP2D6 nu este absentă din punct de vedere genetic sau are o activitate redusă („M tabolizatori slabi CYP2D6” vezi „Farmacogenomică” la pct. 5.2). Din cauza acestuimaiefect supra izoenzimei CYP2D6, acumularea de

substanţe active de bază şi/sau eşecul formării metabolitului activ pot afecta siguranţa şi/sau eficacitatea medicamentelor utilizate concomitent cu NUEDEXTA care sunt metabolizate de către izoenzima CYP2D6 (vezi pct. 4.5). Medicamentelenu dependente de metabolizarea prin izoenzima

CYP2D6, mai ales cele care au un index terapeutic relativ îngust, trebuie în general evitate în timpul tratamentului cuMedicamentulNUEDEXTA, iar pacienţii trebuie instruiţi în consecinţă. Atunci când se consideră necesară administrarea concomitentă a unui medicament care este un substrat al izoenzimei CYP2D6,

doza acestuia trebuie redusă după caz în conformitate cu farmacocinetica substratului izoenzimei CYP2D6 implicat (vezi pct. 4.5). O evaluare a medicamentelor administrate în mod curent pacientului reprezintă o parte esenţială evaluării pacienţilor pentru care se propune tratamentul cu NUEDEXTA.

Sindrom serotoninergic

Atunci când NUEDEXTA se utilizează în asociere cu alte medicamente serotoninergice, poate creşte riscul de „sindrom serotoninergic” din cauza interacţiunii farmacodinamice. Simptomele sindromului serotoninergic includ alterare a stării mintale, hipertensiune arterială, nelinişte, mioclonie, hipertermie, hiperreflexie, diaforeză, frisoane şi tremor. Dacă apar aceste simptome, tratamentul trebuie întrerupt. Este contraindicată administrarea concomitentă cu IMAO (vezi pct. 4.3). Antidepresivele triciclice (de exemplu, desipramină, nortriptilină, imipramină, amitriptilină) sunt metabolizate de către izoenzima CYP2D6 şi, prin urmare, sunt supuse, de asemenea, interacţiunii farmacocinetice cu chinidina. Date fiind interacţiunile farmacocinetice şi farmacodinamice, este contraindicată utilizarea concomitentă a NUEDEXTA şi a antidepresivelor triciclice din cauza riscului crescut de sindrom serotoninergic (vezi pct. 4.5). Este necesară precauţie dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS).

Ameţeli

NUEDEXTA poate provoca ameţeli (vezi pct. 4.8). Trebuie luate măsuri de precauţie pentru a reduce riscul de cădere, în special pentru pacienţii cu deficit motor care afectează mersul sau pacienţi care prezintă antecedente de cădere.

Efecte anticolinergice ale chinidinei

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a depista agravarea stării clinice în miastenia gravis şi în alte afecţiuni care pot fi influenţate în mod nefavorabil de efectele anticolinergice.

Abuzul şi dependenţa de medicamente

Dextrometorfanul este un antagonist necompetitiv al NMDA cu afinitate scăzută şi un agonist al receptorului sigma-1 care nu a fost studiat sistematic la animale sau la om în privinţa potenţialului său de abuz, toleranţă sau dependenţă fizică. Totuşi, au fost raportate cazuri de abuz de dextrometorfan, cu precădere la adolescenţi.

Din cauza posibilităţii de abuz a dextrometorfan, medicii trebuie să evalueze pacienţii din punct de vedere al antecedentelor de abuz de medicamente şi să-i supravegheze atent pe aceşti pacienţi pentru semne de utilizare greşită sau de abuz (de exemplu, dezvoltare a toleranţei, escaladări ale dozei, comportament patologic de căutare a medicamentului).

În plus, menţinerea efectului clinic al NUEDEXTA la pacient trebuie să fie monitorizată în mod regulat pe termen lung în ceea ce priveşte tolerabilitatea, pentru a se asigura că se menţin beneficiile medicamentului.

Atenţionare cu privire la lactoză

autorizat

NUEDEXTA conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de int le anţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

 

 

este

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de in eracţiune

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

IMAO

mai

 

 

 

NUEDEXTA nu trebuie utilizat concomitent cu inhibitori ai monoamin-oxidazei (IMAO), cum sunt

 

nu

fenelzina şi moclobemida, sau la pacienţi care au tilizat IMAO în cele 14 zile anterioare, din cauza

riscului de sindrom serotoninergic (vezi pct. 4.3).

Medicamentul

 

Inhibitori ai izoenzimei CYP3A4

 

Chinidina este metabolizată de către izoenzima CYP3A4. Se poate presupune că administrarea concomitentă de medicamente care inhibă izoenzima CYP3A4 creşte concentraţiile plasmatice ale chinidinei, ceea ce poate să crească riscul asociat prelungirii intervalului QTc. În timpul tratamentului cu NUEDEXTA trebuie evit ţi inhibitorii puternici sau moderaţi ai izoenzimei CYP3A4. Aceştia includ, dar nu se limitează la: atazanavir, claritromicină, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină, amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicină, fluconazol, fosamprenavir, suc de grapefruit şi verapamil. Dacă se consideră necesar tratamentul concomitent cu inhibitori puternici sau moderaţi ai izoenzimei CYP3A4, se recomandă ca evaluarea electrocardiografică (ECG) a intervalului QT să fie realizată înainte de administrarea NUEDEXTA şi la un moment(e) ulterior (ulterioare) adecvat(e).

Inductori ai enzimelor hepatice

Chinidina este metabolizată de către izoenzima CYP3A4. Inductorii puternici ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, sunătoare/Hypericum perforatum) pot accelera metabolizarea chinidinei, rezultând în concentraţii plasmatice mai scăzute şi, astfel, în scăderea inhibării izoenzimei CYP2D6. Aceasta poate duce la concentraţii plasmatice de dextrometorfan mai scăzute, posibil chiar sub valorile terapeutice, şi la o scădere a eficacităţii NUEDEXTA.

Substraturi ale izoenzimei CYP2D6

Chinidina este un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2D6. Prin urmare, tratamentul cu NUEDEXTA poate rezulta în concentraţii plasmatice crescute şi în acumulări ale medicamentelor administrate concomitent care au o metabolizare extensivă pe calea izoenzimei CYP2D6. Substraturile izoenzimei

CYP2D6 includ anumite betablocante, aşa cum este metoprololul, antipsihotice, aşa cum sunt haloperidolul, perfenazina şi aripiprazolul, antidepresive, aşa cum sunt nortriptilina, imipramina, amitriptilina şi desipramina, tamoxifenul chimioterapeutic şi atomoxetina ca inhibitor al transportorului noradrenalinei. Este contraindicată tioridazina, un substrat al izoenzimei CYP2D6 care prelungeşte, de asemenea, intervalul QT (vezi pct. 4.3). Este necesară prudenţă la utilizarea concomitentă a flecainidei, clorpromazinei sau a haloperidolului, substraturi ale izoenzimei CYP2D6 care, de asemenea, prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.4).

În cazul precursorilor medicamentelor ale căror acţiuni sunt mediate de metaboliţii produşi de izoenzima CYP2D6 (de exemplul, codeină şi hidrocodonă, ale căror efecte analgezice şi antitusive par a fi mediate de morfină şi, respectiv, de hidromorfonă), este posibil ca eficacitatea să fie redusă substanţial de NUEDEXTA din cauza inhibării izoenzimei CYP2D6 şi deci a formării deficitare a metabolitului activ.

Interacţiunile medicamentoase cu desipramina şi paroxetina au fost evaluate în cadrul studiilor clinice controlate cu o doză mai mare a combinaţiei dextrometorfan/chinidină decât în acest medicament

(23 mg dextrometorfan/26 mg chinidină); rezultatele studiului sunt descrise mai jos. Nu au fost investigate sistematic alte interacţiuni medicamentoase cu substraturi ale izoen imei CYP2D6.

Desipramină (substrat al izoenzimei CYP2D6)

Antidepresivul triciclic desipramină este metabolizat, în principal, de că re izoenzima CYP2D6. Un

studiu privind interacţiunea medicamentoasă a fost realizat cu o doză m i mare a combinaţiei

dextrometorfan/chinidină (23 mg dextrometorfan/26 mg chinidină) şi 25 mg desipramină. Doza

 

 

 

autorizat

combinaţiei de dextrometorfan/chinidină a crescut concentraţiile d sipraminei la starea de echilibru de

aproximativ 8 ori. Este contraindicată utilizarea concomitentă a NUEDEXTA şi antidepresivelor

triciclice (vezi pct. 4.4).

 

este

 

 

 

 

Paroxetină (inhibitor şi substrat al izoenzimei CYP2D6)

 

 

 

mai

 

 

Paroxetina, inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (ISRS), este metabolizată, în principal, de către izoenzima CYP2D6 fiind, de asemenea, un inhibitornu puternic al izoenzimei CYP2D6. Într-un studiu

paroxetina sunt prescrise concomit t, doza iniţială de paroxetină trebuie redusă. Doza de paroxetină poate fi ajustată apoi pe baza răspunsului clinic; totuşi, este contraindicată o doză mai mare de

privind interacţiunea medicamentoasă, s-a adăugat paroxetinei la starea de echilibru o doză mai mare a combinaţiei dextrometorfan/chinidinăMedicamentul(23 mg dextrometorfan/26 mg chinidină). Expunerea la paroxetină (ASC0-24) a crescut de 1,7 ori, iar Cmax a crescut de 1,5 ori. În cazul în care NUEDEXTA şi

35 mg/zi.

Antagonişti ai receptorilor NMDA (memantină)

Atât dextrometorfanul, cât şi memantina sunt antagonişti ai receptorilor N-metil-D-aspartat (NMDA), ceea ce teoretic poate avea ca rezultat un efect cumulativ asupra receptorilor NMDA şi o incidenţă potenţial crescută a reacţiilor adverse. A fost efectuat un studiu privind interacţiunea medicamentoasă între o doză mai mare a combinaţiei dextrometorfan/chinidină (23 mg dextrometorfan/26 mg chinidină) şi memantină 20 mg/zi. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă a concentraţiilor plasmatice de dextrometorfan şi dextrorfan înainte şi după administrarea memantinei şi nu a existat niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale memantinei înainte şi după administrarea combinaţiei dextrometorfan/chinidină. La adăugarea de memantină, concentraţiile plasmatice ale chinidinei au crescut cu 20-30%. Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice.

Digoxină şi alte substraturi ale glicoproteinei P

Chinidina este un inhibitor al glicoproteinei P. Administrarea concomitentă a chinidinei şi digoxinei, un substrat al glicoproteinei P, are ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei, care se pot chiar dubla. Concentraţiile plasmatice ale digoxinei trebuie monitorizate cu atenţie la pacienţii care utilizează concomitent NUEDEXTA, iar doza de digoxină trebuie redusă, după cum este necesar. Alte substraturi ale glicoproteinei P pentru care poate fi avută în vedere reducerea dozei includ ticagrelor şi dabigatran-etexilat.

Alcool etilic

Este necesară precauţie atunci când acest medicament este administrat în asociere cu alcool etilic sau alte medicamente care acţionează la nivel central şi care pot mări riscul de reacţii adverse, cum sunt somnolenţa şi ameţelile.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele privind utilizarea NUEDEXTA la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile efectuate la animale (şobolani şi iepuri) au indicat toxicitate asupra dezvoltării, inclusiv teratogenicitate şi embrio-letalitate (vezi pct. 5.3).

Întrucât acest medicament poate dăuna fătului, este contraindicat în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Alăptarea

autorizat

Chinidina se elimină în laptele uman şi nu se cunoaşte dacă dextrometorfanul se elimină în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţ ne de la tratamentul cu NUEDEXTA, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul t atamentului pentru femeie.

Fertilitatea

 

 

este

În studiile preclinice nu a fost observat niciun efect asupra fer ili ăţii la masculii şi femelele de şobolan

(vezi pct. 5.3).

 

mai

 

 

 

 

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

NUEDEXTA nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce

 

nu

 

 

vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi despre posibilitatea apariţiei efectelor asociate

4.8 Reacţii adverse

SNC, cum sunt somnolenţa, ameţelile şi si copa sau tulburările de vedere (vezi pct. 4.8), şi sfătuiţi să nu conducă vehiculeMedicamentulşi să nu folosească ti aje dacă apar astfel de simptome.

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa NUEDEXTA a fost investigată într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, efectuat la 326 de pacienţi cu afect pseudobulbar cu SLA (60%) sau SM (40%) preexistentă şi în cadrul unei faze de extensie deschise, de urmărire, cu un subgrup de pacienţi din acest studiu (253 de pacienţi) pentru alte 84 de zile.

Reacţiile adverse cele mai frecvent raportate sunt tulburări gastrointestinale (cum sunt diaree, greaţă), tulburări ale sistemului nervos (cum sunt ameţeli, cefalee, somnolenţă) şi fatigabilitate.

Au fost raportate reacţii adverse grave asociate cu NUEDEXTA; acestea sunt spasticitate musculară, deprimare respiratorie şi scădere a saturaţiei în oxigen a sângelui.

Zece pacienţi au întrerupt tratamentul în timpul studiului din cauza reacţiilor adverse, iar unul dintre aceşti pacienţi din cauza unei reacţii adverse grave (agravare a spasticităţii musculare).

Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel

Reacţiile adverse considerate cel puţin ca putând fi asociate cu tratamentul cu NUEDEXTA în faza controlată cu placebo şi în faza de extensie deschisă ale studiului clinic menţionat anterior sunt prezentate mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă.

foarte frecvente (≥1/10)

frecvente (≥1/100 şi <1/10)

mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100)

rare (≥1/10 000 şi <1/1 000)

foarte rare (<1/10 000)

Clasificare pe aparate,

Frecvenţă

Reacţii adverse

 

sisteme şi organe

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi

Mai puţin

Scădere a poftei de mâncare

de nutriţie

frecvente

 

 

 

Rare

Anorexie

 

 

 

 

 

Tulburări psihice

Mai puţin

Anxietate

 

frecvente

 

 

 

 

 

 

Bruxism, stare de confuzie, dispoziţie depresivă, depresie,

 

Rare

dezorientare, trezire matinală, aplatizare afectivă,

 

halucinaţii, comportament impulsiv, indiferenţă, insomnie,

 

 

 

 

nelinişte, tulburări de somn

Tulburări ale sistemului

Frecvente

Ameţeli, cefalee, somnolenţă

nervos

 

 

 

 

Mai puţin

Disgeuzie, hipersomnie, spasticitate musculară, sincopă,

 

frecvente

cădere

 

 

Rare

Tulburări de echilibru, tulburări de coordonare, dizartrie,

 

disfuncţii motorii, parestezie, parapareză, sedare

 

 

Tulburări oculare

Rare

Diplopie, vedere înceţoş tă

 

 

 

autorizat

Tulburări acustice şi

Mai puţin

Rău de mişcare, tini us

 

vestibulare

frecvente

 

 

 

 

Mai puţin

Bloc atrioventricular de gradul unu, prelungire a

Tulburări cardiace

frecvente

intervalului QT peesteelectrocardiogramă

 

Rare

Infarct mioc rdic, palpitaţii, extrasistole ventriculare

 

 

 

Tulburări respiratorii,

Rare

Epistaxis, durere faringolaringeală, deprimare respiratorie,

toracice şi mediastinale

mai

 

 

rinoree, căscat

 

Tulburări gastro-

Frecvente

Diaree,nu greaţă

 

intestinale

 

 

 

 

Mai puţin

Durere abdominală, constipaţie, xerostomie, flatulenţă,

 

frecv te

disconfort gastric, vărsături

 

Rare

Modificări ale scaunului, dispepsie, gastrită, hipoestezie

 

orală, parestezie orală, proctalgie, limbă uscată

 

 

Tulburări hepatobiliare

M i puţin

Creştere a enzimelor hepatice (GGT, AST, ALT)

frecvente

 

 

 

 

Rare

Colelitiază, concentraţii plasmatice crescute ale bilirubinei,

 

valori anormale ale testelor funcţionale hepatice

Medicamentul

Afecţiuni cutanate şi ale Mai puţin

Erupţie cutanată tranzitorie

ţesutului subcutanat

frecvente

 

 

 

Rare

Eritem, hiperhidroză, hipoestezie facială, transpiraţii

 

nocturne

 

 

 

 

Tulburări musculo-

Mai puţin

 

 

scheletice şi ale

Spasme musculare

 

frecvente

 

ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

 

 

Rare

Rigiditate musculoscheletică, mialgie, cervicalgie, dureri la

 

nivelul extremităţilor

 

 

 

 

Tulburări renale şi ale

Rare

Polakiurie

 

căilor urinare

 

 

 

 

Tulburări ale aparatului

Rare

Disfuncţii sexuale

 

genital şi sânului

 

 

 

 

Tulburări generale şi la

Frecvente

Fatigabilitate

 

nivelul locului de

 

administrare

 

 

 

 

Mai puţin

Astenie, iritabilitate

 

frecvente

 

 

 

Rare

Disconfort toracic, durere toracică, frisoane, senzaţie de

 

căldură, tulburări de mers, sindrom pseudogripal, pirexie,

 

 

scădere a saturaţiei în oxigen

Leziuni, intoxicaţii şi

 

 

complicaţii legate de

Rare

Leziuni ale scheletului osos

procedurile utilizate

 

 

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

este posibil ca reacţiile adverse ale supradozajului cu NUEDEXTA săautorizatfie mult mai severe sau mult mai persistente în comparaţie cu supradozajul dextrometorfanului în mono erapie.

Evaluarea şi tratamentul supradozajului se bazează pe experienţa cu componentele individuale,

dextrometorfan şi chinidină. Metabolizarea dextrometorfanului este inhibată de chinidină, astfel că

În timpul dezvoltării acestui medicament, au fost studiate doze ale combinaţiei dextrometorfan/chinidină care conţineau o doză de dextrometorfan de până la 6 ori mai mare şi o doză

de chinidină de până la 12 ori mai mare. Reacţiile adverse cele mai frecvente au fost greaţă, ameţeli şi

cefalee, uşoare până la moderate.

este

 

Dextrometorfan

 

 

 

Reacţiile adverse ale supradozajului cu dextrometorfan includ greaţă, vărsături, stupor, comă,

 

 

 

mai

deprimare respiratorie, convulsii, tahicardie, hiperexcitabilitate şi psihoză toxică. Alte reacţii adverse

includ ataxie, nistagmus, distonie, vedere î ceţoşată şi modificări ale reflexelor musculare.

 

 

nu

 

Dextrometorfanul poate mări riscul de sindrom serotoninergic, iar acest risc este crescut de

 

Medicamentul

 

 

supradozaj, în special dacă este adminis rat în asociere cu alte medicamente serotoninergice, ISRS sau antidepresive triciclice.

Chinidina

Cele mai importante efe te le supradozajului acut sunt aritmia ventriculară şi hipotensiunea arterială. Alte semne şi simptome ale supradozajului pot include vărsături, diaree, tinitus, pierdere a auzului pentru sunetele cu fr cvenţe înalte, vertij, vedere înceţoşată, diplopie, fotofobie, cefalee, confuzie şi delir.

Deşi dozele terapeutice ale chinidinei pentru tratamentul aritmiei cardiace sau al malariei sunt, în general, de 10 ori mai mari decât doza de chinidină din acest medicament, este posibil să apară aritmie cardiacă potenţial letală, inclusiv torsada vârfurilor, la expunerile la chinidină care sunt posibile în supradozajul cu NUEDEXTA.

Tratamentul supradozajului

Chinidină

Tratamentul efectelor cardiace [tahicardie ventriculară polimorfă instabilă hemodinamic (inclusiv torsada vârfurilor)] este fie cardioversiunea imediată, fie accelerarea artificială imediată a ritmului cardiac. Alte antiaritmice cu acţiuni de tip clasă I (procainamidă) sau clasă III trebuie evitate (dacă este posibil). Tratamentul hipotensiunii arteriale şi al altor semne şi simptome trebuie îndreptat către măsuri simptomatice şi de susţinere. Administrarea de cărbune activ în doza convenţională de 1 g/kg, administrat o dată la 2 până la 6 ore sub formă de suspensie cu 8 ml/kg apă potabilă poate spori eliminarea sistemică a chinidinei; aceste măsuri trebuie evitate în cazul prezenţei unui ileus. Metode cum sunt acidifierea urinei şi dializa nu au demonstrat niciun beneficiu. Medicamentele care întârzie

eliminarea chinidinei (cimetidină, inhibitori de anhidrază carbonică, diuretice tiazidice) trebuie întrerupte, exceptând cazul în care sunt absolut necesare.

Dextrometorfan

Tratamentul supradozajului cu dextrometorfan trebuie îndreptat către măsuri simptomatice şi de susţinere. Poate fi util lavajul gastric.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos; cod ATC: N07XX59

Bromhidratul de dextrometorfan este ingredientul farmacologic activ care acţionează asupra sistemului

nervos central (SNC). Sulfatul de chinidină este un inhibitor specific al metabolizării oxidative autorizat

dependente de izoenzima CYP2D6 utilizat pentru a mări biodisponibilitatea sistemică a dextrometorfanului.

Mecanism de acţiune

Mecanismul exact prin care dextrometorfanul exercită efecte terapeutice la pacienţii cu afect

pseudobulbar nu este cunoscut. Chinidina măreşte concentraţiile pl sm tice de dextrometorfan prin

 

 

este

inhibarea completă a citocromului P450 2D6 (CYP2D6), care ca alizează principala cale de

metabolizare pentru dextrometorfan.

mai

 

Efecte farmacodinamice

 

 

 

Dextrometorfanul este un agonist al receptorului sigma-1 şi un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA. În plus, acesta prezintă afinitate pentru transportorul de serotonină (SERT) şi pentru receptorul 5-HT1B/D. Prin legarea sa la receptoriinu NMDA, sigma-1, SERT şi 5-HT1B/D, se consideră că dextrometorfanul are un efect modulator asupra neurotransmisiei care implică glutamat,

monoamine (inclusivMedicamentulserotonină), precum şi al funcţionării canalelor ionice. Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea combinaţiei dextrom torfan/chinidină pentru tratamentul afectului pseudobulbar a fost demonstrată în trei studii clinice ulticentrice, dublu-orb, randomizate, controlate la pacienţi cu afect pseudobulbar cu scleroză l ter lă amiotrofică (SLA) sau scleroză multiplă (SM) preexistentă. Pacienţii eligibili au prezentat un d agnostic de afect pseudobulbar definit prin episoade involuntare, necontrolate ale expresiilor emoţionale de râs şi/sau plâns, incoerente sau disproporţionate faţă de starea emoţională sau dispoziţie.

În toate studiile, criteriile finale de evaluare a eficacităţii au fost „Numărul de episoade de râs sau plâns” (episoade de afect pseudobulbar) şi scorurile pacienţilor pe scala de labilitate a Centrului pentru studii neurologice (Center for Neurologic Studies - Lability Scale, CNS-LS), un chestionar validat, autoadministrat, cu 7 întrebări, care furnizează o măsură cantitativă a frecvenţei şi severităţii afectului pseudobulbar. Scorurile CNS-LS variază de la un minim de 7 (fără simptome) la un maxim de 35.

Studiu pivot (07-AVR-123)

În acest studiu controlat cu placebo cu durata de 12 săptămâni, au fost randomizaţi 326 de pacienţi cu afect pseudobulbar cu SLA sau SM preexistentă pentru a li se administra NUEDEXTA 23 mg/9 mg (n=110) sau placebo (n=109) timp de 12 săptămâni.

Pacienţii au avut vârste cuprinse între 25 şi 80 de ani, cu o medie de vârstă de aproximativ 51 ani. Aproximativ 74% au fost de origine caucaziană, 4% de origine africană, 1% de origine asiatică şi 19% de origine hispanică. 60% din pacienţi aveau SLA preexistentă şi 40% din pacienţi aveau SM

preexistentă. Toţi pacienţii au avut simptome ale afectului pseudobulbar relevante din punct de vedere clinic, cuantificaţi ca având un scor CNS-LS de 13 sau mai mare.

Ratele medii zilnice iniţiale ale episoadelor de afect pseudobulbar (calculate din numărul total de episoade raportate pentru până la 7 zile anterioare tratamentului) au fost de 4,7 la grupul tratat cu NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 6,8 la grupul tratat cu NUEDEXTA 15 mg/9 mg şi de 4,5 la grupul tratat cu placebo.

Scorurile medii CNS-LS iniţiale au fost de 19,8 la grupul tratat cu NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 21,0 la grupul tratat cu NUEDEXTA 15 mg/9 mg şi de 19,9 la grupul tratat cu placebo.

Pentru a evalua datele pe termen lung, 253 dintre pacienţii care finalizaseră faza dublu-oarbă a studiului au avut posibilitatea de a opta să intre în faza de extensie deschisă, administrându-li-se NUEDEXTA 23 mg/9 mg timp de alte 84 de zile.

Frecvenţa episoadelor de afect pseudobulbar, astfel cum a fost măsurată prin „numărul de episoade”, a scăzut semnificativ în timpul studiului, pentru ambele grupuri de tratament cu NUEDEXTA, cu o reducere suplimentară de 47% şi de 49% faţă de placebo (p <0,0001 pentru ambele comparaţii).

La finalul tratamentului, media celor mai mici pătrate a scorurilor CNS-LS s-a edus semnificativ la ambele grupuri de tratament comparativ cu placebo (reducere cu 8,2 punc e pentru NUEDEXTA

23 mg/9 mg, reducere cu 7,5 puncte pentru NUEDEXTA 15 mg/9 mg, reducere cu 5,7 puncte pentru

placebo). Valoarea p pentru NUEDEXTA 23 mg/9 mg faţă de placebo a fost p=0,0002, iar pentru

NUEDEXTA 15 mg/9 mg faţă de placebo a fost p=0,008.

 

autorizat

 

 

Faza deschisă, cu durata de 12 săptămâni, a studiului (în t mpul căreia tuturor pacienţilor li s-a

 

 

 

este

 

administrat NUEDEXTA 23 mg/9 mg) a demonstrat menţinerea efectului observat în perioada

controlată cu placebo.

mai

 

 

 

 

Studii cu doze mai mari ale combinaţiei dextrometorfan/chinidină

 

 

nu

 

 

Au fost realizateMedicamentuldouă studii suplimen are de fază III în care s-a utilizat o doză mai mare a combinaţiei

dextrometorfan 23 mg/chinidină 26 mg. Doza mai mare de chinidină utilizată ar fi avut drept rezultat o expunere de aproximativ 1,6 ori mai mare la dextrometorfan decât în tratamentul cu NUEDEXTA

23 mg/9 mg.

Primul a fost un stu iu

e 4 săptămâni la pacienţi cu afect pseudobulbar cu SLA preexistentă, iar al

doilea a fost un studiu

e 12 săptămâni la pacienţi cu SM preexistentă. În ambele studii, obiectivul

primar, CNS-LS, şi obiectivul secundar, „numărul de episoade de râs şi de plâns”, s-au redus semnificativ din punct de vedere statistic cu combinaţia dextrometorfan/chinidină.

Un studiu de siguranţă, deschis, cu durata de 12 luni, care a utilizat, de asemenea, o doză mai mare a combinaţiei dextrometorfan 23 mg/chinidină 26 mg, a cuprins 553 de pacienţi cu afect pseudobulbar asociat cu treizeci şi patru de afecţiuni neurologice diferite. Aproximativ 30% din participanţii la studiu au fost diagnosticaţi cu alte afecţiuni decât SLA şi SM, inclusiv accident vascular cerebral, traumatism cranio-cerebral, boala Parkinson, boala Alzheimer şi alte forme de demenţă, scleroză laterală primară, paralizie bulbară progresivă şi paralizie supranucleară progresivă. În acest studiu au fost colectate numai date privind siguranţa; nu au fost identificate semnale de siguranţă noi.

Studii pentru evaluarea efectelor cardiace

Efectul NUEDEXTA 23 mg/9 mg (pentru 7 doze consecutive) asupra prelungirii intervalului QTc a fost evaluat într-un studiu încrucişat, aprofundat, randomizat, dublu-orb (cu excepţia moxifloxacinei), controlat placebo şi cu comparator (moxifloxacină 400 mg), cu privire la intervalul QT la 50 de bărbaţi şi femei sănătoşi, à jeun, cu genotipul metabolizatorului rapid CYP2D6. Modificările medii ale

intervalului QTcF au fost de 6,8 ms pentru NUEDEXTA 23 mg/9 mg şi de 9,1 ms pentru comparatorul de referinţă (moxifloxacină). Diferenţa medie maximă (limita superioară a intervalului de încredere 95%) faţă de placebo după corecţia de bază a fost de 10,2 (12,6) ms. Această doză testată este adecvată pentru reprezentarea expunerii la starea de echilibru la pacien i cu fenotipul metabolizatorului rapid CYP2D6.

Efectele dozelor supraterapeutice ale combinaţiei dextrometorfan/chinidină (23 mg/26 mg şi

46 mg/53 mg, pentru 7 doze consecutive) asupra prelungirii intervalului QTc au fost evaluate în cadrul unui studiu încrucişat, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, cu un braţ de control deschis controlat cu comparator (moxifloxacină 400 mg) la 36 de voluntari sănătoşi. Diferenţa medie maximă (limita superioară a intervalului de încredere 95%) faţă de placebo după corecţia de bază a fost de 10,2 (14,6) şi de 18,4 (22,7) ms după administrarea dozelor de dextrometorfan/chinidină de 23 mg/26 mg şi de 46 mg/53 mg. Dozele supraterapeutice sunt adecvate pentru a reprezenta creşterile expunerii la chinidină datorită interacţiunii medicamentoase şi disfuncţiile organelor.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu NUEDEXTA în afectul pseudobulbar la toate subgrupele de copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

este

autorizat

 

În urma combinaţiilor de doze ale NUEDEXTA 23 mg/9 mg, administrate o singură dată şi repetat, pacienţii au prezentat o creştere de aproximativ 20 de ori a expunerii la dextrometorfan în comparaţie cu pacienţii cărora li s-a administrat dextrometorfan fără chinidină.

În urma administrării dozelor repetate de NUEDEXTA 23 mg/9 mg şi de NUEDEXTA 15 mg/9 mg,

concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) de dextro etorfan sunt atinse în aproximativ 3-4 ore după

 

 

nu

 

dozare, iar concentraţiile plasmatice maxime de chinidinămai sunt atinse după aproximativ 2 ore după

dozare.

Medicamentul

 

 

 

 

ale dextrometorfan şi dextrorfan au crescut

La metabolizatorii rapizi, valorile medii Cmax şi ASC0-12

odată cu creşterea dozelor de dextrometorfan de la 15 mg la 23 mg, iar valorile medii Cmax şi ASC0-12 ale chinidinei au fost similare.

Valoarea medie a concentr ţiei plasmatice Cmax a chinidinei după administrarea NUEDEXTA

15 mg/9 mg, de două ori pe zi, la pacienţi cu afect pseudobulbar, a fost de 1 până la 3% din valorile concentraţiilor terap utice asociate cu eficacitatea antiaritmică (2 până la 5 µg/ml).

NUEDEXTA poate fi administrat indiferent de mese, deoarece alimentele nu afectează semnificativ expunerea la dextrometorfan şi chinidină.

Distribuţie

După administrarea medicamentului combinat, legarea de proteine se menţine, în principal, la fel cu cea de după administrarea componentelor individuale; legarea dextrometorfanului de proteinele plasmatice se realizează în proporţie de aproximativ 60-70%, iar a chinidinei în proporţie de aproximativ 80-89%.

Metabolizare şi eliminare

Dextrometorfanul este metabolizat rapid de către izoenzima CYP2D6 la metabolitul său primar, dextrorfan, care este glucuronoconjugat rapid şi eliminat pe cale renală. Componenta chinidină din NUEDEXTA serveşte la inhibarea selectivă a metabolizării oxidative dependente de izoenzima CYP2D6 a dextrometorfanului, mărind astfel concentraţiile plasmatice ale dextrometorfanului. În prezenţa chinidinei, se consideră că metabolizarea oxidativă dependentă de izoenzima CYP3A4 joacă un rol mai important în eliminarea dextrometorfanului.

După administrarea NUEDEXTA 23 mg/9 mg la 14 metabolizatori rapizi, timpul de înjumătăţire prin eliminare al dextrometorfanului a fost de 18,8 ore, iar timpul de înjumătăţire prin eliminare al chinidinei a fost de 9,6 ore.

Chinidina este metabolizată de către izoenzima CYP3A4. Există câţiva metaboliţi hidroxilaţi ai chinidinei. Cel mai important metabolit este 3-hidroxichinidina, despre care se consideră că prezintă o activitate farmacologică egală cu cel puţin jumătate din cea a chinidinei în ceea ce priveşte efectele cardiace, cum este prelungirea intervalului QT. În prezent, există numai date limitate privind amploarea efectului inhibitorilor izoenzimei CYP3A4 asupra parametrilor farmacocinetici ai chinidinei şi a metaboliţilor acesteia, inclusiv a potenţialului de acumulare la starea de echilibru.

Când pH-ul urinei este mai mic de 7, aproximativ 20% din chinidina administrată apare în urină nemodificată, însă acest procent scade la un minim de 5% atunci când urina este mai alcalină. Clearance-ul renal implică atât filtrarea glomerulară, cât şi secreţia tubulară activă, moderată de reabsorbţia tubulară (dependentă de pH).

Linearitate/Non-linearitate

autorizat

 

Concentraţiile plasmatice ale dextrometorfanului şi ale dextrorfanului sunt p oporţionale cu doza de dextrometorfan în prezenţa unei doze fixe de chinidină, cum este cea conţinută în NUEDEXTA. Concentraţiile plasmatice ale chinidinei sunt proporţionale cu doza de chinidină.

Studii in vitro privind interacţiunea CYP P450

este

A fost evaluat potenţialul dextrometorfanului şi al chinidinei de a inhiba sau de a induce citocromul

P450 in vitro cu microzomi umani. Dextrometorfanul nu a inhibat (inhibare <20%) niciuna din

izoenzimele testate: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1

sau CYP3A4 din microzomii hepatici umani, la concentraţiimai de până la 5 µM. Chinidina a inhibat izoenzima CYP2D6 cu o concentraţie maximă inhibitorie 50% (CI50) mai mică de 0,05 µM. Nici

sau CYP3A4 din microzomii hepatici umani, la concentr ţii de până la 5 µM. Chinidina nu a inhibat

(inhibare <30%) izoenzimele CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1

Studii in vitro privind interacţiun a tra sportorului

dextrometorfanul, nici chinidina nu au indus izoenzimele CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4 în

 

nu

hepatocitele umane la concentraţii de până la 4,8 µM.

Medicamentul

 

Pe baza rezultatelor obţinute din studiile privind inhibarea transportorului, nu se prevede ca interacţiunile medicamento se asociate inhibării P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 sau BSEP de către dextrometorfan să apară în timpul tratamentului cu NEUDEXTA. In vitro, dextrometorfanul s-a ovedit a fi un inhibitor slab/moderat al transportorului OCT1. Nu este cunoscută relevanţa clinică a ac stei constatări la medicamente care sunt substraturi ale OCT1, cum este metformina.

Pe baza menţiunilor din literatura de specialitate, nu se preconizează interacţiuni medicamentoase ca rezultat al inhibării OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 şi MATE2-K de către chinidină.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici

Farmacocinetica combinaţiei dextrometorfan/chinidină nu a fost investigată sistematic la pacienţi vârstnici (cu vârsta >65 de ani), deşi programul clinic a inclus astfel de pacienţi (14% ≥65 de ani, 2% ≥75 de ani).

O analiză privind farmacocinetica în cadrul populaţiei efectuată la 170 de pacienţi (148 pacienţi cu vârsta <65 de ani şi 22 de pacienţi cu vârsta ≥65 de ani), la care s-a administrat dextrometorfan

23 mg/chinidină 26 mg, a evidenţiat farmacocinetici similare la pacienţii <65 de ani şi la cei cu vârsta ≥65 de ani.

Sex

O analiză privind farmacocinetica în cadrul populaţiei bazată pe datele obţinute de la 109 pacienţi (75 bărbaţi; 34 femei) nu a indicat diferenţe vizibile în funcţie de sex ale farmacocineticii combinaţiei dextrometorfan/chinidină.

Rasă

O analiză privind farmacocinetica în cadrul populaţiei cu privire la rasă realizată cu 109 pacienţi (21 caucazieni, 71 hispanici, 18 africani) nu a indicat diferenţe vizibile în funcţie de rasă ale farmacocineticii combinaţiei dextrometorfan/chinidină.

Insuficienţă renală

Într-un studiu pentru o doză a combinaţiei dextrometorfan 23 mg/chinidină 26 mg, administrată de două ori pe zi, la 12 pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (CLCR 50-80 ml/min) sau moderată (CLCR 30-50 ml/min) (câte 6 fiecare) comparaţi cu 9 subiecţi sănătoşi (similari din punct de vedere al grupei de sex, vârstă şi greutate cu pacienţii cu insuficienţă), pacienţii au prezentat diferenţe mici ale farmacocineticii chinidinei sau dextrometorfanului în comparaţie cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Prin

Insuficienţă hepatică

urmare, nu este necesară ajustarea dozei în insuficienţa renală uşoarăautorizatsau moderată. Combinaţia dextrometorfan/chinidină nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă renală severă.

Într-un studiu pentru o doză a combinaţiei dextrometorfan 23 mg/chinidină 26 mg, administrată de

două ori pe zi, la 12 pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moder tă (astfel cum este indicat de

metoda Child-Pugh; câte 6 fiecare), comparaţi cu 9 subiecţi sănătoşi (similari din punct de vedere al grupei de sex, vârstă şi greutate cu subiecţii cu insuficienţă),estesubi cţii cu insuficienţă hepatică

moderată au prezentat ASC, Cmax şi clearance pentru dextrometorfan similare comparativ cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Insuficienţa hepatică uşoară până la mod rată are un efect redus asupra farmacocineticii chinidinei. Clearance-ul chinidineimainu este afectat, deşi există un volum crescut al

distribuţiei care duce la creşterea timpului de înju ătăţire prin eliminare. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au prezentat o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse. Prin urmare, ajustarea dozei nu este necesară la pacienţii cu insuficienţă hepaticănu uşoară şi moderată, deşi la pacienţii cu

pacienţi cu insuficienţă hepatică s v ră.

insuficienţă hepatică moderată trebuie avută în vedere monitorizarea suplimentară pentru reacţii adverse. CreştereaMedicamentuldozei la aceşti pacienţi, dacă se justifică, trebuie realizată cu precauţie. Nici dextrometorfanul în monoterapie, nici combinaţia dextrometorfan/chinidină nu au fost evaluate la

Farmacogenomică

Componenta chinidină este destinată inhibării izoenzimei CYP2D6 astfel încât poate fi obţinută expunerea mai mare la dextrometorfan în comparaţie cu administrarea dextrometorfanului în monoterapie. În general, aproximativ 7-8% din persoanele de origine caucaziană, 3-6% din cele de origine africană, 2-3% din cele de origine arabă şi 1-2% din cele de origine asiatică nu au capacitatea să metabolizeze substraturile izoenzimei CYP2D6 şi sunt clasificate ca metabolizatori slabi. Nu se preconizează despre componenta chinidină că ar contribui la eficacitatea NUEDEXTA la metabolizatorii slabi, dar sunt încă posibile reacţii adverse ale componentei chinidină.

Aproximativ 1-10% din persoanele de origine caucaziană, 5-30% din cele de origine africană, 12-40% din cele de origine arabă şi 1% din cele de origine asiatică prezintă o activitate metabolică crescută pentru substraturile izoenzimei CYP2D6 şi sunt clasificate ca metabolizatori ultrarapizi. La aceşti pacienţi metabolizatori ultrarapizi, dextrometorfanul se metabolizează rapid, ducând la concentraţii mai scăzute, posibil subterapeutice.

Copii şi adolescenţi

Nu a fost studiată farmacocinetica combinaţiei dextrometorfan/chinidină la pacienţii copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru un potenţial de genotoxicitate sau carcinogen sau de afectare a fertilităţii.

În cadrul studiilor privind toxicitatea embrio-fetală şi asupra dezvoltării (şobolani şi iepuri) cu bromhidrat de dextrometorfan/sulfat de chinidină, au fost observate anomalii la administrarea dozelor medii şi mari, cu osificare determinată de doza cea mai mică la şobolani, care este de aproximativ 1 şi de 50 de ori doza umană, respectiv de 30/18 mg/zi exprimată în mg/m2. La iepuri, doza fără efect toxic este de 2 şi de 60 de ori mai mare decât doza umană recomandată.

Într-un studiu asupra dezvoltării prenatale şi postnatale, s-a observat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor la doze medii şi mari. Supravieţuirea puilor şi greutatea acestora au scăzut uşor de la doza cea mai mică ce corespunde aproximativ unei valori de 1 şi de 50 de ori doza umană de 30/18 mg/kg exprimată în mg/m2 pentru bromhidrat de dextrometorfan şi, respectiv, sulfat de chinidină.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţinutul capsulei croscarmeloză sodică celuloză microcristalină

dioxid de siliciu coloidal anhidru monohidrat de lactoză monohidrat stearat de magneziu

Învelişul capsulei

 

gelatină

nu

dioxid de titan (E171)

oxid roşu de fer (E172)

Medicamentul

 

Cerneală de inscripţionare

 

şelac (20% esterificat) propilenglicol

dioxid de titan (E171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

 

este

autorizat

mai

 

 

 

3 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu capac de siguranţă din polipropilenă care împiedică accesul copiilor. Fiecare flacon este ambalat într-o cutie.

Mărimea ambalajului: 60 de capsule

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Jenson Pharmaceutical Services Limited

Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF Londra

Regatul Unit

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/833/003

9.

 

autorizat

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

 

{LL/AAAA}

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu

 

mai

este

 

 

Medicamentul

nu

 

 

 

 

 

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate