Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nulojix (belatacept) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L04AA28

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiNulojix
Cod ATCL04AA28
Substanţăbelatacept
ProducătorBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

NULOJIX 250 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine belatacept 250 mg.

După reconstituire, fiecare ml de concentrat conţine belatacept 25 mg.

Belatacept este o proteină de fuziune produsă în celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare flacon conţine sodiu 0,65 mmol.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă (pulbere pentru concentrat).

Pulberea este de culoare albă până la alb-gălbui, cu aspect compact sau fragmentat.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

NULOJIX, în asociere cu corticosteroizi şi acid micofenolic (AMF), este indicat în profilaxia rejetului de grefă la adulţii cu transplant renal (vezi pct. 5.1 pentru informaţii referitoare la funcţia renală). La acest regim terapeutic pe bază de belatacept se recomandă asocierea unui antagonist al receptorilor interleukinei (IL)-2 pentru terapia de inducţie.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie prescris şi monitorizat de medici specialişti cu experienţă în managementul terapiei imunosupresoare şi abordarea terapeutică a pacienţilor cu transplant renal.

Belatacept nu a fost studiat la pacienţii cu procente ale anticorpilor reactivi pe panel (PRA - Panel Reactive Antibody) > 30% (care necesită adesea terapie imunosupresoare în doză mare). Din cauza riscului de supraîncărcare totală a terapiei imunosupresoare, la aceşti pacienţi belatacept trebuie utilizat după luarea în considerare a unui tratament alternativ (vezi pct. 4.4).

Doze

Doza recomandată depinde de greutatea corporală a pacientului (kg). Doza şi frecvenţa administrării sunt indicate mai jos.

Tabelul 1:

Doza de belatacept la primitorii de transplant renal

 

 

 

 

Faza iniţială

 

Doză

 

 

Ziua efectuării transplantului, înainte de implantare (ziua 1)

10 mg/kg

Ziua 5, ziua 14 şi ziua 28

10 mg/kg

Sfârşitul săptămânii 8 şi săptămâna 12 după efectuarea transplantului

10 mg/kg

 

 

Faza de întreţinere

Doză

 

 

La interval de 4 săptămâni (± 3 zile), începând cu sfârşitul săptămânii 16 după

5 mg/kg

efectuarea transplantului

 

 

 

 

Pentru mai multe detalii privind calcularea dozei, vezi pct. 6.6.

Nu este necesară administrarea altor medicamente înainte de administrarea belatacept.

NULOJIX trebuie administrat în asociere cu terapia de inducţie cu basiliximab, micofenolat mofetil şi corticosteroizi. Ajustarea dozei de corticosteroizi la pacienţii trataţi cu belatacept trebuie făcută cu precauţie, în special la pacienţii cu 4-6 nepotriviri ale antigenelor leucocitare umane (HLA) (vezi

pct. 4.4 şi 5.1).

În studiile clinice au fost raportate reacţii asociate perfuziei cu belatacept. Nu au existat raportări de anafilaxie în timpul tratamentului cu belatacept. În cazul apariţiei unor reacţii alergice sau anafilactice grave, terapia cu belatacept trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiată terapia adecvată (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară monitorizarea terapeutică a belatacept.

În timpul studiilor clinice, nu s-au efectuat modificări ale dozei de belatacept pentru modificări ale greutăţii corporale mai mici de 10%.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Insuficienţă renală

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau care efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu au fost investigaţi pacienţi cu insuficienţă hepatică în studiile la pacienţi cu transplant renal; prin urmare, modificarea dozei de belatacept în insuficienţa hepatică nu poate fi recomandată.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea belatacept la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

NULOJIX este doar pentru utilizare intravenoasă.

Soluţia diluată trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu o viteză relativ constantă, în decurs de 30 minute. Administrarea în perfuzie a primei doze trebuie efectuată în intervalul imediat preoperator sau în timpul intervenţiei chirurgicale, însă înainte de efectuarea anastomozelor vasculare din cadrul transplantului.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3Contraindicaţii

Primitori de transplant seronegativi pentru virusul Epstein-Barr (EBV) sau cu status serologic necunoscut.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 (vezi pct. 4.4).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Boală limfoproliferativă posttransplant (BLPT)

În studiile de fază 2 şi 3 (3 studii), incidenţa BLPT a fost mai mare la pacienţii trataţi cu belatacept comparativ cu cei trataţi cu ciclosporină (vezi pct. 4.8). Primitorii de transplant trataţi cu belatacept şi seronegativi pentru EBV au risc crescut de BLPT comparativ cu cei seropozitivi pentru EBV (vezi pct. 4.8). Serologia pentru EBV trebuie stabilită înainte de iniţierea administrării belatacept. Primitorilor de transplant seronegativi pentru EBV sau cu status serologic necunoscut nu trebuie să li se administreze belatacept (vezi pct. 4.3).

Pe lângă statusul seronegativ pentru EBV, alţi factori de risc cunoscuţi pentru BLPT includ infecţia cu citomegalovirus (CMV) şi terapia de depleţie a limfocitelor T, care a fost mai frecvent utilizată pentru tratamentul rejetului acut la pacienţii trataţi cu belatacept în studiile clinice de fază 3 (vezi pct. 5.1).

La pacienţii trataţi cu belatacept, BLPT a apărut cel mai frecvent la nivelul sistemului nervos central (SNC). Medicii trebuie să aibă în vedere BLPT în diagnosticul diferenţial la pacienţii cu semne sau simptome neurologice, cognitive sau comportamentale, nou apărute sau agravate.

Infecţii

Utilizarea imunosupresoarelor, incluzând belatacept, poate creşte susceptibilitatea la infecţii, inclusiv infecţii letale, infecţii oportuniste, tuberculoză şi cu herpes virus (vezi atenţionarea referitoare la leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) şi, de asemenea, pct. 4.8).

Profilaxia infecţiei cu CMV este recomandată timp de cel puţin 3 luni după transplant, mai ales în cazul pacienţilor cu risc crescut de infecţie cu CMV. Profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis este recomandată timp de cel puţin 6 luni după transplant.

În studii clinice, tuberculoza a fost mai frecvent observată la pacienţii trataţi cu belatacept comparativ cu cei trataţi cu ciclosporină (vezi pct. 4.8). Majoritatea cazurilor de tuberculoză au apărut la pacienţii care locuiesc în prezent sau care au locuit anterior în ţări cu prevalenţă crescută a tuberculozei.

Pacienţii trebuie evaluaţi pentru prezenţa tuberculozei şi testaţi pentru a depista infecţia latentă înainte de iniţierea tratamentului cu belatacept. Înainte de utilizarea belatacept trebuie instituit tratamentul adecvat al infecţiei tuberculoase latente.

Leucoencefalopatia multifocală progresivă

LMP este o infecţie cu germeni oportunişti a SNC, rară, adesea cu evoluţie rapidă şi letală, provocată de virusul John Cunningham (JC). În studiile clinice cu belatacept, s-au raportat 2 cazuri de LMP la pacienţi trataţi cu belatacept în doze mai mari decât regimul recomandat. În studiile cu belatacept la pacienţi cu transplant renal, s-a raportat un caz de LMP la un pacient tratat cu un antagonist al receptorilor IL-2, micofenolat mofetil (MFM) şi corticosteroizi ca terapie concomitentă. În studiul la pacienţi cu transplant hepatic, pacientul a fost tratat cu MFM şi corticosteroizi ca terapie concomitentă. Deoarece riscul crescut de LMP şi alte infecţii a fost asociat cu niveluri crescute ale imunosupresiei generale, nu trebuie depăşite dozele recomandate de belatacept şi imunosupresoare utilizate concomitent, inclusiv MFM sau AMF (vezi pct. 4.5).

Diagnosticul şi tratamentul precoce pot reduce impactul LMP. Medicii trebuie să aibă în vedere LMP în diagnosticul diferenţial la pacienţi cu semne sau simptome neurologice, cognitive sau comportamentale nou apărute sau agravate. LMP este, de regulă, diagnosticată prin tehnici de imagististică cerebrală, incluzând imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM) sau tomografie computerizată (CT), şi analiza lichidului cefalorahidian (LCR) pentru detectarea ADN viral JC prin reacţia în lanţ a polimerazei (PCR). Atunci când există suspiciune clinică mare pentru LMP, se va avea în vedere biopsia cerebrală la pacienţii la care diagnosticul de LMP nu poate fi stabilit prin PCR a LCR şi neuroimagistică. Se recomandă consultarea unui neurolog pentru cazurile suspectate sau confirmate de LMP.

Dacă se diagnostichează LMP, se recomandă reducerea sau oprirea terapiei imunosupresoare ţinând cont de riscul pentru grefă. Plasmafereza ar putea accelera eliminarea belatacept.

Afecţiuni maligne

Pe lângă BLPT, pacienţi trataţi cu terapii imunosupresoare, inclusiv belatacept, prezintă risc crescut de afecţiuni maligne, incluzând cancer cutanat (vezi pct. 4.8). Expunerea la lumina solară şi la razele ultraviolete (UV) trebuie limitată prin purtarea articolelor de îmbrăcăminte protectoare şi folosirea unei creme cu factor înalt de protecţie solară.

Tromboza grefei

În perioada posttransplant, la pacienţii cu alogrefe de la donatori pe baza unor criterii de selecţie extinse, a fost observată o incidenţă crescută a trombozei de grefă (vezi pct. 4.8).

Transplant hepatic

Siguranţa şi eficacitatea belatacept nu au fost stabilite la pacienţii cu transplant hepatic şi, prin urmare, o astfel de utilizare nu este recomandată. Într-un singur studiu de fază 2 la pacienţi cu transplant hepatic de novo, a fost observată o creştere a numărului de decese în 2 din cele 3 regimuri de tratament studiate conţinând belatacept. Aceste regimuri de tratament cu belatacept au fost diferite de cele studiate la pacienţii cu transplant renal (vezi pct. 5.1).

Utilizarea concomitentă cu alte medicamente imunosupresoare

În studiile clinice, belatacept a fost administrat împreună cu următoarele medicamente imunosupresoare: basiliximab, AMF şi corticosteroizi.

Terapiile de depleţie limfocitară şi AMF: Deoarece doza totală de medicament imunosupresor reprezintă un factor de risc pentru afecţiuni maligne şi infecţii cu germeni oportunişti, trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente imunosupresoare în doze mai mari decât cele recomandate. Terapiile de depleţie limfocitară pentru tratamentul rejetului acut trebuie utilizate cu precauţie.

Pacienţii cu PRA mari necesită adesea terapie imunosupresoare în doză mare. Belatacept nu a fost studiat la pacienţii cu PRA > 30% (vezi pct. 4.2).

Ajustarea dozei de corticosteroizi: doza de corticosteroizi la pacienţii trataţi cu belatacept trebuie ajustată cu precauţie, în special la pacienţii cu risc imunologic crescut, cum sunt cei cu 4-6 nepotriviri ale antigenelor leucocitare umane (HLA). În experienţa după punerea pe piaţă, utilizarea belatacept în asociere cu tratamentul de inducţie cu basiliximab, micofenolat mofetil şi doza de corticosteroizi ajustată la 5 mg/zi până în săptămâna 6 post-transplant, a fost asociată cu incidenţă crescută a rejetului acut, în special rejet de grad III. Aceste rejeturi de grad III au apărut la pacienţii cu 4-6 nepotriviri ale HLA (vezi pct. 4.2 şi 5.1).

Pentru pacienţii care ar putea fi trecuţi de la tratamentul cu belatacept la cel cu alt imunosupresor, medicii trebuie să ţină cont de timpul de înjumătăţire plasmatică de 8-10 zile pentru belatacept, pentru a se evita eventuala imunosupresie insuficientă sau excesivă după întreruperea tratamentului cu belatacept.

Reacţii alergice

În studiile clinice, au fost raportate reacţii asociate administrării perfuziei cu belatacept. Pacienţii nu necesită tratament în prealabil în vederea prevenirii reacţiilor alergice (vezi pct. 4.8). Sunt necesare precauţii speciale la pacienţii cu antecedente de reacţii alergice la belatacept sau la oricare dintre excipienţi. În studiile clinice, nu s-au raportat cazuri de anafilaxie. În cazul apariţiei unor reacţii alergice sau anafilactice grave, terapia cu NULOJIX trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiată terapia adecvată.

Vaccinări

Este posibil ca terapia cu imunosupresoare să afecteze răspunsul la vaccinare. De aceea, în timpul tratamentului cu belatacept, este posibil ca imunizările să aibă eficacitate mai redusă, deşi acest aspect nu a fost studiat în studii clinice. Trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii (vezi pct. 4.5).

Procese autoimune

Teoretic, există posibilitatea ca tratamentul cu belatacept să crească riscul apariţiei proceselor autoimune (vezi pct. 4.8).

Imunogenitate

Deşi au existat câţiva pacienţi care au dezvoltat anticorpi şi nu a existat o corelaţie evidentă între apariţia de anticorpi şi răspunsul clinic sau evenimentele adverse, datele sunt insuficiente pentru a se putea formula concluzii definitive (vezi pct. 4.8).

Siguranţa şi eficacitatea la reluarea tratamentului cu belatacept nu au fost studiate. Impactul potenţial al anticorpilor preexistenţi faţă de belatacept trebuie luat în considerare atunci când se are în vedere reluarea tratamentului cu belatacept după o întrerupere prelungită, în special la pacienţii la care nu s-a administrat terapie imunosupresoare continuă.

Pacienţii cu dietă cu restricţie de sodiu

Acest medicament conţine sodiu 0,65 mmol sau 15 mg per flacon. Aceasta corespunde la 1,95 mmol (sau 45 mg) sodiu per doza maximă de 3 flacoane. Acest aspect trebuie luat în considerare în tratamentul pacienţilor care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Belatacept este o proteină de fuziune care nu se aşteaptă să fie metabolizată pe calea izoenzimelor citocromului P450 (CYP) şi UDP-glucuronozil-transferazelor (UGT). Belatacept nu pare să aibă efecte directe relevante asupra nivelurilor de citokine la pacienţii la care s-a efectuat un transplant hepatic sau la voluntari sănătoşi. Prin urmare, nu este de aşteptat ca belatacept să afecteze enzimele citocromului P450 prin intermediul efectelor asupra citokinelor.

Nu se aşteaptă ca belatacept să întrerupă recirculaţia enterohepatică a AMF. Pentru o anumită doză de MFM, expunerea la AMF este cu aproximativ 40% mai mare în cazul administrării concomitente cu belatacept decât cu ciclosporină.

Terapia imunosupresoare poate afecta răspunsul la vaccinare. Ca urmare, în timpul tratamentului cu belatacept, vaccinările pot fi mai puţin eficace, cu toate că acest lucru nu a fost studiat în studii clinice. Utilizarea vaccinurilor vii trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu belatacept şi până la 8 săptămâni după ultima doză de tratament, deoarece riscul potenţial pentru dezvoltarea embrionară/fetală nu este cunoscut.

Sarcina

Nu există date adecvate provenite din utilizarea belatacept la gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra dezvoltării embrionare/fetale la doze de până

la 16 ori şi 19 ori mai mari decât doza de 10 mg/kg la om pe baza ASC. Într-un studiu privind dezvoltarea pre- şi postnatală la şobolani, modificări limitate ale funcţiei imune au fost observate cu doze de 19 ori mai mari decât doza de 10 mg/kg la om pe baza ASC (vezi pct. 5.3). Belatacept nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar.

Alăptarea

Studiile efectuate la şobolani au evidenţiat excreţia belatacept în lapte. Nu se cunoaşte dacă belatacept se excretă în laptele uman (vezi pct. 5.3). Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu regimul pe bază de belatacept.

Fertilitatea

Nu există date privind utilizarea belatacept şi efectul asupra fertilităţii la om. La şobolani, belatacept nu a avut efecte adverse asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Belatacept are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, deoarece poate provoca fatigabilitate, stare generală de rău şi/sau greaţă. Pacienţii trebuie instruiţi ca în cazul apariţiei acestor simptome să evite activităţile care pot prezenta risc precum conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Profilul de reacţii adverse asociat medicamentelor imunosupresoare este adesea dificil de stabilit din cauza bolii subiacente şi utilizării concomitente a numeroase medicamente.

Cele mai frecvente reacţii adverse grave (≥ 2%) raportate la belatacept utilizat în ambele regimuri (administrare mai intensivă şi mai puţin intensivă) cumulat până la 3 ani au fost: infecţie urinară, infecţie cu CMV, febră, creşterea creatininemiei, pielonefrită, diaree, gastroenterită, disfuncţie a grefei, leucopenie, pneumonie, carcinom bazocelular, anemie, deshidratare.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (≥ 20%) la pacienţii trataţi cu ambele regimuri pe bază de belatacept (mai intensiv şi mai puţin intensiv) până la 3 ani sunt: diaree, anemie, infecţie urinară, edeme periferice, constipaţie, hipertensiune arterială, febră, greaţă, disfuncţie a grefei, tuse, vărsături, leucopenie, hipofosfatemie şi cefalee.

Reacţiile adverse care au determinat întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu belatacept la ≥ 1% dintre pacienţi până la 3 ani au fost tromboza venei renale şi infecţia cu CMV.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

În tabelul 2, sunt prezentate reacţiile adverse cu relaţie de cauzalitate cel puţin suspectată, raportate în studiile clinice cumulat până la 3 ani şi pentru ambele regimuri de administrare a belatacept (mai intensivă şi mai puţin intensivă), clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de categoriile de frecvenţă.

Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 2: Reacţii adverse în studiile clinice

Infecții și infestări

 

Foarte frecvente

infecţii urinare, infecţii ale căilor respiratorii superioare, infecţii cu

 

citomegalovirus*, bronşită

Frecvente

sepsis, pneumonie, gripă, gastroenterită, herpes zoster, sinuzită, herpes simplex,

 

candidoză orală, pielonefrită, onicomicoză, infecţie cu virus BK, infecţii ale

Mai puţin frecvente

 

tractului respirator, candidoză, rinită, celulită, infectarea plăgilor, infecţie

 

localizată, infecţie cu virus herpetic, infecţie fungică, infecţie cutanată fungică

Mai puţin

leucoencefalopatie multifocală progresivă*, infecţie fungică cerebrală, colită cu

frecvente

citomegalovirus (CMV), nefropatie asociată virusului poliomielitic, herpes genital,

 

infecţie stafilococică, endocardită, tuberculoză*, bronşiectazii, osteomielită,

 

strongiloidoză, infecţie cu Blastocystis, giardioză, limfangită

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)*

Frecvente

carcinom cutanat cu celule scuamoase, carcinom bazocelular, papilom cutanat

Mai puţin

boală limfoproliferativă asociată EBV**, cancer pulmonar, cancer rectal, cancer

frecvente

mamar, sarcom, sarcom Kaposi, cancer de prostată, carcinom de col uterin, cancer

 

laringeal, limfom, mielom multiplu, carcinom cu celule de tranziţie

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente

anemie, leucopenie

Frecvente

trombocitopenie, neutropenie, leucocitoză, policitemie, limfopenie

Mai puţin

monocitopenie, aplazie eritrocitară pură, agranulocitoză, hemoliză, hipercoagulare

frecvente

 

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente scăderea concentraţiei plasmatice a imunoglobulinei G, scăderea concentraţiei plasmatice a imunoglobulinei M

hipogamaglobulinemie, alergie sezonieră

Tulburări endocrine

Frecvente

status cushingoid

Mai puţin

insuficienţă suprarenaliană

frecvente

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente

hipofosfatemie, hipokaliemie, dislipidemie, hiperkaliemie, hiperglicemie,

 

hipocalcemie

Frecvente

creştere ponderală, diabet zaharat, deshidratare, scădere ponderală, acidoză,

 

retenţie hidrică, hipercalcemie, hipoproteinemie

Mai puţin

cetoacidoză diabetică, picior diabetic, alcaloză, scăderea apetitului alimentar,

frecvente

deficit de vitamină D

Tulburări psihice

 

Foarte frecvente

insomnie, anxietate

Frecvente

depresie

Mai puţin

vise anormale, modificări ale dispoziţiei, deficit de atenţie/tulburare de

frecvente

hiperactivitate, creşterea libidoului

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente

cefalee

Frecvente

tremor, parestezii, accident vascular cerebral, ameţeli, sincopă, letargie, neuropatie

 

periferică

Mai puţin

encefalită, sindrom Guillain-Barré*, edem cerebral, presiune intracraniană

frecvente

crescută, encefalopatie, convulsii, hemipareză, demielinizare, paralizie facială,

 

disgeuzie, tulburare cognitivă, tulburări de memorie, migrenă, senzaţie de arsură,

 

neuropatie diabetică, sindromul picioarelor neliniştite

Tulburări oculare

 

Frecvente

cataractă, hiperemie oculară, vedere înceţoşată

Mai puţin

retinită, conjunctivită, inflamaţie oculară, keratită, fotofobie, edem palpebral

frecvente

Tulburări acustice şi vestibulare

Frecvente

 

vertij, otalgie, tinitus

Mai puţin

 

hipoacuzie

frecvente

 

 

Tulburări cardiace

 

Frecvente

 

tahicardie, bradicardie, fibrilaţie atrială, insuficienţă cardiacă, angină pectorală,

 

 

hipertrofie ventriculară stângă

Mai puţin

 

sindrom coronarian acut, bloc atrioventricular de grad II, valvulopatie aortică,

frecvente

 

aritmie supraventriculară

Tulburări vasculare

 

Foarte frecvente

 

hipertensiune arterială, hipotensiune arterială

Frecvente

 

şoc, infarct, hematom, limfocel, angiopatie, fibroză arterială

Mai puţin

 

tromboză venoasă, tromboză arterială, tromboflebită, stenoză arterială, claudicaţie

frecvente

 

intermitentă, eritem facial

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte frecvente

 

dispnee, tuse

Frecvente

 

edem pulmonar, wheezing, hipocapnie, ortopnee, epistaxis, durere orofaringiană

Mai puţin

 

sindrom de detresă respiratorie acută, hipertensiune pulmonară, pneumonie,

frecvente

 

hemoptizie, bronhopneumopatie, dureri la respiraţie, revărsat pleural, sindrom de

 

 

apnee în somn, disfonie, vezicule la nivel orofaringian

Tulburări gastrointestinale

Foarte frecvente

 

diaree, constipaţie, greaţă, vărsături, durere abdominală

Frecvente

 

dispepsie, stomatită aftoasă, hernie abdominală

Mai puţin

 

tulburări gastrointestinale, pancreatită, ulcer la nivelul intestinului gros, melenă,

frecvente

 

ulcer gastroduodenal, rectoragie, obstrucţie la nivelul intestinului subţire, cheilită,

 

 

hiperplazie gingivală, durere la nivelul glandelor salivare, modificări de culoare ale

 

 

materiilor fecale

Tulburări hepatobiliare

Frecvente

 

hepatită citolitică, rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice

Mai puţin

 

colelitiază, chist hepatic, steatoză hepatică

frecvente

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente

 

acnee, prurit, alopecie, leziuni cutanate, erupţie cutanată tranzitorie, transpiraţii

 

 

nocturne, hiperhidroză

Mai puţin

 

psoriazis, tulburări ale creşterii părului, onicoclazie, ulceraţii peniene, tumefiere

frecvente

 

facială, tricorexie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente

 

artralgii, durere de spate, durere la nivelul extremităţilor

Frecvente

 

mialgie, slăbiciune musculară, dureri osoase, tumefiere articulară, tulburări la

 

 

nivelul discurilor intervertebrale, redoare articulară, spasme musculare, osteoartrită

Mai puţin

 

tulburări ale metabolismului osos, osteită, osteoliză, sinovită

frecvente

 

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Foarte frecvente

 

proteinurie, creatininemie crescută, disurie, hematurie

Frecvente

 

necroză tubulară renală, tromboză a venei renale*, stenoză a arterei renale,

 

 

glicozurie, hidronefroză, reflux vezicoureteral, incontinenţă urinară, retenţie

 

urinară, nicturie

Mai puţin

tromboză a arterei renale*, nefrită, nefroscleroză, atrofie tubulară renală, cistită

frecvente

hemoragică, fibroză renală

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Mai puţin

epididimită, priapism, displazie de col uterin, masă tumorală la nivelul sânului,

frecvente

durere testiculară, ulceraţii la nivelul vulvei, vulvovaginită atrofică, infertilitate,

 

edem scrotal

Afecţiuni congenitale, familiale şi genetice

Frecvente

hidrocel

Mai puţin

hipofosfatazie

frecvente

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

edeme periferice, febră

Frecvente

durere toracică, fatigabilitate, stare generală de rău, tulburări de vindecare

Mai puţin

reacţii corelate cu administrarea în perfuzie*, iritabilitate, fibroză, inflamaţie,

frecvente

recurenţa bolii, senzaţie de căldură, ulcer

Investigaţii diagnostice

Frecvente

creşterea concentraţiei plasmatice a proteinei C reactive, creşterea concentraţiei

 

plasmatice a hormonului paratiroidian

Mai puţin

creşterea concentraţiilor enzimelor pancreatice, creşterea concentraţiei troponinei,

frecvente

tulburări electrolitice, creşterea concentraţiei antigenului specific prostatic,

 

creşterea concentraţiei plasmatice a acidului uric, diureză scăzută, valori reduse ale

 

glicemiei, reducere a numărului de limfocite CD4

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Foarte frecvente

disfuncţie a grefei

Frecvente

nefropatie cronică de alogrefă (NCA), hernie incizională

Mai puţin

eşecul transplantului, reacţii transfuzionale, dehiscenţa plăgii, fracturi, ruptură de

frecvente

tendon, hipotensiune arterială indusă de procedură, hipertensiune arterială indusă

 

de procedură, hematom postprocedural, durere indusă de procedură, cefalee indusă

 

de procedură, contuzii

*Vezi pct. “Descrierea reacţiilor adverse selectate”.

**Include toate evenimentele adverse raportate într-o perioadă mediană de 3,3 ani în studiile de fază 3 şi o perioadă mediană de aproximativ 7 ani în studiul de fază 2.

Extensia pe termen lung în Studiul 1 şi Studiul 2

Dintre cei 1209 pacienţi randomizaţi şi care au primit transplant înrolaţi în cele două studii de fază 3 (vezi pct. 5.1), 761 pacienți au intrat după anul 3 într-o extensie pe termen lung cu durata de 4 ani şi au primit în continuare medicamentul de studiu conform alocării iniţiale la tratament. Comparativ cu rezultatele din primii 3 ani, în timpul perioadei deschise de extensie pe termen lung cu durata de 4 ani nu s-au evidențiat reacţii adverse noi sau creşterea incidenţei reacţiilor adverse (prezentate anterior din perioada iniţială cu durata de 3 ani).

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Afecţiunile maligne şi boala limfoproliferativă posttransplant

Frecvenţa afecţiunilor maligne la 1 an şi la 3 ani este prezentată în tabelul 3, cu excepţia cazurilor de BLPT care sunt prezentate la 1 an şi la > 3 ani (perioada mediană de urmărire a fost de 1199 zile pentru belatacept administrat în regim mai intensiv, 1206 zile pentru belatacept administrat în regim mai puţin intensiv şi 1139 zile pentru ciclosporină). Frecvenţa neoplaziilor maligne la 3 ani, excluzând cancerele cutanate altele decât melanomul, a fost similară în grupul tratat cu belatacept administrat în regim mai puţin intensiv şi cel tratat cu ciclosporină şi mai mare în grupul tratat cu belatacept în regim mai intensiv. BLPT a avut o incidenţă mai mare în ambele grupuri tratate cu belatacept comparativ cu

cel tratat cu ciclosporină (vezi pct. 4.4). Cancerele cutanate altele decât melanomul au apărut mai puţin frecvent în grupul tratat cu regimul cu belatacept administrat mai puţin intensiv decât în cel tratat cu ciclosporină sau belatacept administrat în regim mai intensiv.

Tabelul 3: Incidenţa afecţiunilor maligne în funcţie de grupul de tratament (%)

 

 

Până în anul 1

 

Până în anul 3*,**

 

Belatacept

Belatacept

Ciclosporină

Belatacept

Belatacept

Ciclosporină

 

regim mai

regim mai

N= 476

regim mai

regim mai

N= 476

 

intensiv

puţin

 

intensiv

puţin

 

 

N= 477

intensiv

 

N= 477

intensiv

 

 

 

N= 472

 

 

N= 472

 

 

 

 

 

 

 

 

Orice tip de

3,4

1,9

3,4

8,6

5,7

7,1

tumoră malignă

 

 

 

 

 

 

Cancer cutanat

1,0

0,2

1,5

4,2

1,5

3,6

altul decât

 

 

 

 

 

 

melanomul

 

 

 

 

 

 

Tumori maligne,

2,3

1,7

1,9

4,4

4,2

3,6

cu excepţia

 

 

 

 

 

 

cancerului

 

 

 

 

 

 

cutanat altul

 

 

 

 

 

 

decât melanomul

 

 

 

 

 

 

BLPT

0,8

0,8

0,2

1,7

1,3

0,6

 

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni

1,5

0,8

1,7

2,7

3,2

3,4

maligne, cu

 

 

 

 

 

 

excepţia

 

 

 

 

 

 

cancerului

 

 

 

 

 

 

cutanat altul

 

 

 

 

 

 

decât melanomul

 

 

 

 

 

 

şi a BLPT

 

 

 

 

 

 

*Urmărirea mediană cu excluderea BLPT pentru studiile cumulate este de 1092 zile pentru fiecare grup de tratament.

**Urmărirea mediană pentru BLPT pentru studiile cumulate este de 1199 zile pentru regimul cu administrare mai intensivă, 1206 zile pentru regimul cu administrare mai puţin intensivă şi 1139 zile pentru ciclosporină.

În cele 3 studii (un studiu de fază 2 şi două studii de fază 3, Studiul 1 şi Studiul 2), frecvenţa cumulată a BLPT a fost mai mare la pacienţii trataţi cu regimul recomandat de administrare a belatacept (mai puţin intensiv) (1,3%; 6/472) comparativ cu cei la care s-a administrat ciclosporină (0,6%; 3/476) şi a avut valoarea cea mai mare în grupul tratat cu belatacept administrat mai intensiv (1,7%; 8/477). Nouă din 14 cazuri de BLPT la pacienţii trataţi cu belatacept au apărut la nivelul SNC; în perioada de observaţie, 8 din 14 cazuri au fost letale (6 dintre cazurile letale au implicat SNC). Dintre cele 6 cazuri de BLPT la pacienţii trataţi cu regimul mai puţin intensiv, 3 au implicat SNC şi au fost letale.

Mai ales pacienţii seronegativi pentru EBV trataţi cu imunosupresoare au un risc crescut pentru BLPT (vezi pct. 4.3 şi 4.4). În studiile clinice, primitorii de transplant, seronegativi pentru EBV, trataţi cu belatacept au prezentat risc crescut de BLPT comparativ cu cei seropozitivi pentru EBV (7,7%; 7/91 faţă de 0,7%; 6/810). Pentru regimul de doze recomandat pentru belatacept au existat 404 pacienţi seropozitivi pentru EBV şi au apărut 4 cazuri de BLPT (1,0%); 2 dintre acestea au apărut la nivelul SNC.

Pe durata perioadei de extensie pe termen lung, în Studiul 1, afecţiunile maligne (inclusiv BLPT) au fost raportate la 10,3%, 8,4% şi 14,7% dintre pacienţii din grupul de tratament cu belatacept administrat mai intensiv, belatacept administrat mai puţin intensiv şi, respectiv, cu ciclosporină; şi, în Studiul 2, la 19,2%, 13,3% şi 16,1% dintre pacienţi din grupurile de tratament cu belatacept administrat mai intensiv, belatacept administrat mai puţin intensiv şi, respectiv, cu ciclosporină. Incidenţa cazurilor de BLPT a fost diferită în funcţie de statusul serologic. În Studiul 1, s-a raportat un caz suplimentar de BLPT în grupul de tratament cu ciclosporină, la un pacient seropozitiv pentru EBV la momentul efectuării transplantului. În Studiul 2, dintre pacienţii seropozitivi pentru EBV la

momentul efectuării transplantului, a existat un caz de BLPT în fiecare dintre cele trei grupuri de tratament. La pacienţii din Studiul 2 seronegativi pentru EBV la momentul efectuării transplantului (la care utilizarea belatacept nu este recomandată), au existat trei cazuri de BLPT în grupul de tratament cu belatacept administrat mai puţin intensiv şi niciun caz în grupurile de tratament cu belatacept administrat mai intensiv şi cu ciclosporină.

Infecţii

Incidenţa infecţiilor la 1 an şi 3 ani pe grupuri de tratament este prezentată în Tabelul 4. Incidenţa generală a infecţiei tuberculoase şi a infecţiilor herpetice non-grave a fost mai mare pentru regimurile cu belatacept decât pentru cel cu ciclosporină. Majoritatea cazurilor de tuberculoză au apărut la pacienţii care locuiesc în prezent sau care au locuit în ţări cu prevalenţă ridicată a tuberculozei (vezi pct. 4.4). Incidenţa generală a infecţiilor cu virus poliomielitic şi a infecţiilor fungice a fost numeric mai redusă în grupul tratat cu belatacept administrat în regim mai puţin intensiv comparativ cu grupul la care s-a administrat tratament în regim mai intensiv cu belatacept şi cel la care s-a administrat ciclosporină.

În cadrul programulului clinic pentru belatacept, 2 pacienţi au fost diagnosticaţi cu LMP. Un caz letal de LMP a fost raportat la un primitor de transplant renal tratat cu belatacept în regimul de administrare mai intensiv, un antagonist al receptorilor IL-2, MFM şi corticosteroizi timp de 2 ani într-un studiu de fază 3. Celălalt caz de LMP a fost raportat într-un studiu de fază 2 la un primitor de transplant hepatic care a fost tratat timp de 6 luni cu un regim mai intensiv cu administrare suplimentară a belatacept, MFM în doze mai mari decât doza recomandată şi corticosteroizi (vezi pct. 4.4).

Infecţiile care au implicat SNC au fost mai frecvente în grupul cu regim mai intensiv de administrare a belatacept (8 cazuri, inclusiv cazul de LMP discutat mai sus; 1,7%) decât în grupurile tratate cu belatacept mai puţin intensiv (2 cazuri, 0,4%) şi cu ciclosporină (un caz; 0,2%). Cea mai frecventă infecţie la nivelul SNC a fost meningita criptococică.

Tabelul 4: Incidenţa infecţiilor pe grupuri de tratament (%)

 

 

Până în anul 1

 

Până în anul 3*

 

Belatacept

Belatacept

Ciclosporină

Belatacept

Belatacept

Ciclosporină

 

regim mai

regim mai

N= 476

regim mai

regim mai

N= 476

 

intensiv

puţin

 

intensiv

puţin

 

 

N= 477

intensiv

 

N= 477

intensiv

 

 

 

N= 472

 

 

N= 472

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

70,7

71,8

73,7

79,2

82,0

80,6

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii grave

26,8

23,3

27,3

35,8

33,5

37,8

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii virale

26,4

25,0

27,7

38,8

39,0

36,1

 

 

 

 

 

 

 

CMV

11,1

11,9

13,7

13,8

13,8

14,7

Virus

4,8

2,3

4,8

6,3

3,8

5,7

poliomielitic

 

 

 

 

 

 

Herpes

8,0

6,6

6,1

15,5

14,2

10,7

Infecţii fungice

13,8

11,0

15,1

22,9

16,7

20,6

 

 

 

 

 

 

 

Tuberculoză

0,4

0,4

0,2

1,3

1,3

0,2

*Expunerea mediană pentru studiile cumulate este de 1092 zile pentru fiecare grup de tratament.

Pe durata perioadei de extensie pe termen lung, în Studiul 1, infecţiile grave au survenit la 30,3% şi la 23,5% dintre pacienţii din grupul de tratament cu belatacept administrat mai intensiv şi, respectiv, mai puţin intensiv, şi la 27,2% dintre pacienţii din grupul de tratament cu ciclosporină; şi, în Studiul 2, la 35,6% şi la 38,1% dintre pacienţi din grupul de tratament cu belatacept administrat mai intensiv şi, respectiv, mai puţin intensiv, şi la 37,9% dintre pacienţii din grupul de tratament cu ciclosporină. S-a raportat un caz de LMP (Studiul 1) în grupul de tratament cu ciclosporină la 82 de luni post-transplant (la peste 56 de zile după întreruperea terapiei).

Tromboza grefei

Într-un studiu de fază 3 la primitori de transplant renal de la donatori pe baza unor criterii de selecţie extinse (Studiul 2), tromboza grefei a apărut mai frecvent în grupurile tratate cu belatacept (4,3% şi 5,1% pentru regimurile cu administrare mai intensivă, respectiv mai puţin intensivă), faţă de 2,2% în cazul ciclosporinei. Într-un alt studiu de fază 3 la primitori de transplant renal de la donator viu şi de la donator decedat pe baza criteriilor standard (Studiul 1), incidenţa trombozei grefei a fost de 2,3% şi 0,4% pentru regimurile cu administrare mai intensivă, respectiv mai puţin intensivă, faţă de 1,8% în cazul ciclosporinei. Într-un studiu de fază 2, au existat 2 cazuri de tromboză a grefei, 1 în fiecare dintre grupurile cu administrare mai intensivă, respectiv mai puţin intensivă (incidenţă de 1,4% pentru ambele) faţă de 0 în grupul tratat cu ciclosporină. În general, aceste evenimente au survenit precoce şi majoritatea au dus la pierderea grefei.

Reacţiile asociate perfuzării

Până la 3 ani, nu s-au raportat cazuri de anafilaxie sau hipersensibilitate legate de medicament.

Reacţiile acute asociate perfuzării (reacţii care apar în interval de o oră după perfuzare) au apărut la 5,5% dintre pacienţii din grupul tratat cu belatacept în regim mai intensiv şi 4,4% dintre pacienţii trataţi cu regimul mai puţin intensiv de belatacept până în anul 3. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse acute asociate perfuzării pentru ambele regimuri cu belatacept au fost hipotensiunea arterială, hipertensiunea arterială, hiperemia facială şi cefaleea. Majoritatea evenimentelor nu au fost grave, au fost de intensitate uşoară până la moderată şi nu au reapărut. Când belatacept a fost comparat cu perfuziile cu placebo, nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte frecvenţa evenimentelor adverse (perfuziile cu placebo au fost administrate în săptămânile 6 şi 10 ale regimului de administrare mai puţin intensivă a belatacept pentru a asigura design-ul orb pentru regimurile cu administrare mai intensivă şi mai puţin intensivă).

Imunogenitate

Anticorpii împotriva moleculei de belatacept au fost măsuraţi la 796 primitori de transplant renal (551 dintre aceştia au fost trataţi cel puţin 3 ani) în cele două studii de fază 3. Un număr suplimentar de 51 pacienţi au fost trataţi în medie timp de 7 ani în extensia pe termen lung a unui studiu de fază 2. Dezvoltarea de anticorpi anti-belatacept nu a fost asociată cu modificarea clearance-ului belatacept.

Un total de 45 din 847 pacienţi (5,3%) au dezvoltat anticorpi în timpul tratamentului cu belatacept. În studiile individuale, proporţia de pacienţi la care au apărut anticorpi a variat de la 4,5% şi 5,2% în studiile de fază 3, la 11,8% în extensia pe termen lung a studiului de fază 2. Cu toate acestea, rata imunogenităţii normalizată pentru durata expunerii s-a situat în mod consecvent la o valoare de 2,0 până la 2,1 la 100 pacienţi-ani în cele trei studii. Pe lângă cei 153 pacienţi evaluaţi pentru prezenţa anticorpilor timp de cel puţin 56 zile (aproximativ de 7 ori timpul de înjumătăţire plasmatică) după întreruperea belatacept, încă 10 (6,5%) au dezvoltat anticorpi. În general, titrurile de anticorpi au fost mici, de regulă nu au fost persistente şi frecvent au fost nedetectabile în condiţiile continuării tratamentului.

Pentru a evalua prezenţa anticorpilor neutralizanţi, probele de la 29 pacienţi cu activitate confirmată de legare la regiunea modificată de tip antigen 4 asociat limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) a moleculei au fost evaluate prin intermediul unei analize in vitro; s-a demonstrat că 8 (27,6%) pacienţi aveau anticorpi neutralizanţi. Semnificaţia clinică a acestor anticorpi nu este cunoscută.

Autoimunitate

Apariţia evenimentelor autoimune în studiile clinice principale a fost rară, având o incidenţă de 1,7%, 1,7% şi 1,9% până la trei ani în grupurile tratate cu terapie mai intensivă, mai puţin intensivă şi în cel tratat cu ciclosporină. Un pacient din grupul tratat cu belatacept în regim mai intensiv a dezvoltat sindrom Guillian-Barré care a dus la întreruperea tratamentului şi ulterior s-a remis. În general, cele câteva raportări din studiile clinice sugerează că expunerea de lungă durată la belatacept nu predispune pacienţii la un risc crescut de apariţie a evenimentelor autoimune.

Pe durata perioadei de extensie pe termen lung, în Studiul 1, evenimentele autoimune au survenit la 2,6% şi la 3,0% dintre pacienţii din grupurile de tratament cu belatacept administrat mai intensiv şi,

respectiv, mai puţin intensiv, şi la 3,7% dintre pacienţii din grupul de tratament cu ciclosporină, şi, în Studiul 2, la 5,8% şi la 3,5% dintre pacienţii din grupurile de tratament cu belatacept administrat mai intensiv şi, respectiv, mai puţin intensiv, şi la 0% dintre pacienţii din grupul de tratament cu ciclosporină.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Doze unice de până la 20 mg/kg au fost administrate fără efecte toxice manifeste. În cazul unui supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru orice semne sau simptome ale reacţiilor adverse şi să se iniţieze tratamentul simptomatic adecvat.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA28.

Belatacept, un blocant selectiv al costimulării, este o proteină de fuziune, solubilă, reprezentată de domeniul extracelular modificat al antigenului 4 asociat limfocitelor T citotoxice umane (CTLA-4) fuzionat cu o porţiune (regiunile balama CH2-CH3) a domeniului Fc al imunoglobulinei G1 umane. Belatacept este produs prin tehnologia ADN-ului recombinant într-un sistem de expresie al celulelor de mamifer. Două substituţii de aminoacizi (L104 la E; A29 la Y) au fost efectuate în regiunea de legare a ligandului a CTLA-4.

Mecanism de acţiune

Belatacept se leagă de CD80 şi CD86 de pe celulele care prezintă antigenul. În consecinţă, belatacept blochează costimularea mediată de CD28 a limfocitelor T, inhibând activarea acestora.

Limfocitele T activate sunt mediatorii predominanţi ai răspunsului imunologic faţă de rinichiul transplantat. Belatacept, o formă modificată a CTLA4-Ig, se leagă de CD80 şi CD86 cu afinitate mai mare decât molecula originară CTLA4-Ig din care este derivată. Această afinitate crescută asigură un nivel de imunosupresie necesar pentru prevenirea eşecului alogrefării şi disfuncţiei de alogrefă mediate imun.

Efecte farmacodinamice

Într-un studiu clinic, a fost observată o saturare de aproximativ 90% a receptorilor CD86 de pe suprafaţa celulelor care prezintă antigenul în sângele periferic după administrarea iniţială a belatacept. În prima lună posttransplant, s-a menţinut un nivel de saturare de 85% a CD86. În luna 3 posttransplant, în condiţiile regimului recomandat de administrare, nivelul de saturare a CD86 a fost menţinut la aproximativ 70% şi în luna 12, la aproximativ 65%.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Studiul 1 şi 2: Studii de fază 3 la pacienţi cu transplant renal

Siguranţa şi eficacitatea belatacept ca parte a unui regim de imunosupresie după transplant renal au fost evaluate în două studii randomizate, cu design parţial orb, multicentrice, cu durata de 3 ani, în care criteriul de evaluare final principal a fost specificat la 1 an. Aceste studii au comparat două regimuri de doze de belatacept (regim mai intensiv şi mai puţin intensiv) cu ciclosporină la primitorii de transplant de la donatori de organe pe baza criteriilor standard (Studiul 1) sau extinse (Studiul 2). La toţi pacienţii s-au administrat basiliximab, MFM şi corticosteroizi. Regimul cu administrare mai intensivă, care a inclus administrarea unor doze mai mari şi mai frecvente în primele 6 luni posttransplant, a determinat o expunere de două ori mai mare la belatacept comparativ cu regimul cu

administrare mai puţin intensivă între luna 2 şi luna 7 posttransplant. Eficacitatea a fost similară între regimul de administrare mai intensivă şi mai puţin intensivă, în timp ce profilul general de siguranţă a fost superior pentru regimul de administrare mai puţin intensivă. Ca urmare, regimul de administrare mai puţin intensivă reprezintă regimul de doză recomandat pentru administrarea belatacept.

Studiul 1: Primitorii de transplant renal de la donator viu şi donator decedat pe baza criteriilor standard

Organele de la un donator pe baza criteriilor standard au fost definite ca organe de la un donator viu sau donator decedat cu timp anticipat de ischemie rece < 24 ore şi care nu îndeplinesc definiţia organelor de la donator pe baza criteriilor extinse. Studiul 1 a exclus (1) primitorii aflaţi la primul transplant al căror PRA prezent era ≥50%; (2) primitorii supuşi unui al doilea transplant al căror PRA prezent era ≥30%; (3) primitorii la care pierderea anterioară a grefei a fost determinată de rejetul acut şi în caz de rezultat pozitiv la testul "cross match" al celulelor T limfocitotoxice.

În acest studiu, 666 pacienţi au fost înrolaţi, randomizaţi şi au primit transplant; 219 au fost repartizaţi în grupul de tratament cu regim mai intensiv de administrare a belatacept, 226 pentru un regim mai puţin intensiv de administrare a belatacept şi la 221 s-a administrat ciclosporină. Vârsta mediană a fost de 45 ani; 58% dintre organe proveneau de la donatorii vii; 3% au fost re-transplantate; 69% din populaţia de studiu a fost reprezentată de bărbaţi; 61% dintre pacienţi au fost de rasă albă, 8% au fost de culoare/afro-americani, 31% au fost încadraţi la alte tipuri rasiale; 16% au avut PRA ≥ 10%; şi 41% au avut 4-6 nepotriviri ale HLA.

Doza de corticosteroizi utilizată la toate grupurile de tratament a fost ajustată pe parcursul primelor 6 luni post-transplant. Dozele mediane de corticosteroizi administrate în asociere cu regimul recomandat de administrare a belatacept până în luna 1, 3 şi 6 au fost de 20 mg, 12 mg şi, respectiv, 10 mg.

Studiul 2: Primitorii cu transplant renal de la donator pe baza criteriilor extinse

Donatorii pe baza criteriilor extinse au fost definiţi drept donatori decedaţi şi cel puţin una dintre următoarele: (1) vârsta donatorului ≥ 60 ani; (2) vârsta donatorului ≥ 50 ani şi alte afecţiuni subiacente ale donatorului (≥ 2 dintre următoarele: accident vascular cerebral, hipertensiune arterială, creatininemie > 1,5 mg/dl); (3) donare de organ după deces de cauză cardiacă sau (4) timp anticipat de ischemie rece ≥ 24 ore. Studiul 2 a exclus primitorii cu PRA prezent ≥ 30%, primitorii la care s-a repetat procedura de transplant şi în caz de rezultat pozitiv la testul "cross match" al celulelor T limfocitotoxice.

În acest studiu, 543 pacienţi au fost înrolaţi, randomizaţi şi au primit transplant; 184 au fost repartizaţi în grupul de tratament cu regim mai intensiv de administrare a belatacept, 175 pentru un regim mai puţin intensiv de administrare a belatacept şi la 184 s-a administrat ciclosporină. Vârsta mediană a fost de 58 ani; 75% dintre pacienţi au fost de rasă albă, 13% au fost de culoare/afro-americani, 12% au fost încadraţi la alte tipuri rasiale; 3% au avut PRA ≥ 10%; şi 53% au avut 4-6 nepotriviri ale HLA.

Doza de corticosteroizi utilizată la toate grupurile de tratament a fost ajustată pe parcursul primelor 6 luni post-transplant. Dozele mediane de corticosteroizi administrate în asociere cu regimul recomandat de administrare a belatacept până în lunile 1, 3 şi 6 au fost de 20 mg, 13 mg şi, respectiv, 10 mg.

Tabelul 5 prezintă sumar rezultatele pentru regimul mai puţin intensiv de administrare a belatacept comparativ cu ciclosporină, referitoare la criteriile finale principale privind evaluarea eficacităţii, reprezentate de deces şi pierderea grefei, criteriul de evaluare compus reprezentat de insuficienţă renală şi rejetul acut (definit ca rejet acut suspectat clinic demonstrat prin biopsie). Supravieţuirea pacienţilor şi a grefei a fost similară între belatacept şi ciclosporină. Mai puţini pacienţi au îndeplinit criteriul de evaluare final compus reprezentat de insuficienţa renală, iar valoarea medie a RFG a fost mai mare în cazul belatacept comparativ cu ciclosporina.

Rejetul acut (RA) a apărut mai frecvent cu belatacept comparativ cu ciclosporina în Studiul 1 şi cu frecvenţă similară cu belatacept comparativ cu ciclosporina în Studiul 2. Aproximativ 80% dintre

episoadele de RA au apărut până în luna 3 şi au fost rare după luna 6. În Studiul 1, 11/39 din cazurile de rejet acut cu belatacept şi 3/21 din cazurile de RA cu ciclosporină au fost de grad ≥ IIb pe scala Banff 97 până în anul 3. În Studiul 2, 9/33 din cazurile de rejet acut cu belatacept şi 5/29 din cazurile de rejet acut cu ciclosporină au fost de grad ≥ IIb pe scala Banff 97 până în anul 3. RA a fost tratat mai frecvent cu terapie de depleţie limfocitară (un factor de risc pentru BLPT; vezi pct. 4.4) în grupul de tratament cu belatacept, comparativ cu grupul de tratamentt cu ciclosporină. În ambele studii, la pacienţii cu RA până în anul 2, anticorpii specifici donatorului, unul dintre criteriile pentru diagnosticul rejetului mediat de anticorpi, au fost prezenţi la 6% (2/32, Studiul 2)-8% (3/39, Studiul 1) şi 20% (4/20, Studiul 1)-26% (7/27, Studiul 2) din grupurile tratate cu belatacept şi, respectiv, cu ciclosporină până în anul 3. Până în anul 3, incidenţa RA recurent a fost similară între grupuri (< 3%) şi incidenţa RA subclinic identificat cu ocazia efectuării la 1 an a biopsiei prevăzute în protocol a fost de 5% în ambele grupuri. În Studiul 1, la 5/39 pacienţi trataţi cu belatacept faţă de 1/21 pacienţi trataţi cu ciclosporină care au prezentat RA s-a înregistrat pierderea grefei şi 5/39 pacienţi trataţi cu belatacept au decedat până în anul 3, în timp ce niciunul dintre pacienţii trataţi cu ciclosporină nu a decedat până în anul 3. În Studiul 2, la 5/33 pacienţi trataţi cu belatacept faţă de 6/29 pacienţi trataţi cu ciclosporină care au prezentat RA s-a înregistrat pierderea grefei şi 5/33 pacienţi trataţi cu belatacept faţă de 5/29 pacienţi trataţi cu ciclosporină care au prezentat RA au decedat până în anul 3. În ambele studii, valoarea medie a RFG după RA a fost similară la pacienţii trataţi cu belatacept şi ciclosporină.

Tabelul 5: Rezultatele principale referitoare la eficacitate în anul 1 şi 3

 

 

Studiul 1: donator viu şi

Studiul 2: donator pe baza

 

decedat pe baza criteriilor

criteriilor extinse

 

standard

 

 

Parametru

Belatacept

Ciclosporină

Belatacept

Ciclosporină

 

regim mai

 

regim mai

 

 

puţin

 

puţin

 

 

intensiv

 

intensiv

 

 

N = 226

N = 221

N = 175

N = 184

 

 

 

 

 

Supravieţuirea pacienţilor şi a

 

 

 

 

grefei (%)

 

 

 

 

Anul 1

 

 

 

 

[IÎ 95%]

96,5

93,2

88,6

85,3

 

[94,1-98,9]

[89,9-96,5]

[83,9-93,3]

[80,2-90,4]

Anul 3

92,0

88,7

82,3

79,9

[IÎ 95%]

[88,5-95,6]

[84,5-92,9]

[76,6-87,9]

[74,1-85,7]

 

 

 

 

 

Deces (%)

 

 

 

 

Anul 1

1,8

3,2

2,9

4,3

Anul 3

4,4

6,8

8,6

9,2

Pierderea grefei (%)

 

 

 

 

Anul 1

2,2

3,6

9,1

10,9

Anul 3

4,0

4,5

12,0

12,5

% dintre pacienţii care au

 

 

 

 

îndeplinit obiectivul compozit de

54,2

77,9

76,6

84,8

insuficienţă renală la 1 ana

 

 

 

 

Valoarea P

< 0,0001

-

< 0,07

-

RA (%)

 

 

 

 

Anul 1 (%)

17,3

7,2

17,7

14,1

[IÎ 95%]

[12,3-22,2]

[3,8-10,7]

[12,1-23,4]

[9,1-19,2]

Anul 3 (%)

17,3

9,5

18,9

15,8

[IÎ 95%]

[12,3-22,2]

[5,6-13,4]

[13,1-24,7]

[10,5-21,0]

Valoarea medie măsurată a RFGb

 

 

 

 

ml/min şi 1,73 m2

 

 

 

 

Anul 1

63,4

50,4

49,6

45,2

Anul 2

67,9

50,5

49,7

45,0

Valoarea medie calculată a RFGc

 

 

 

 

ml/min şi 1,73 m2

 

 

 

 

Luna 1

61,5

48,1

39,6

31,8

Anul 1

65,4

50,1

44,5

36,5

Anul 2

65,4

47,9

42,8

34,9

Anul 3

65,8

44,4

42,2

31,5

aProporţia de pacienţi cu RFG măsurată < 60 ml/min şi 1,73 m2 sau cu reducerea RFG măsurate ≥ 10 ml/min şi 1,73 m2 din luna 3 până în luna 12.

bValoarea măsurată a RFG a fost evaluată cu iotalamat doar în anul 1 şi 2

cValoarea calculată a RFG a fost evaluată prin formula MDRD în luna 1, anul 1, 2 şi 3

Progresia stadiului bolii renale cronice (BRC)

În studiul 1 până în anul 3, valoarea medie calculată a RFG a fost cu 21 ml/min şi 1,73 m2 mai mare pentru belatacept şi 10%, respectiv 20% dintre pacienţi au atins stadiul 4/5 de BRC (RFG < 30 ml/min şi 1,73 m2) cu belatacept comparativ cu ciclosporină. În studiul 2 până în anul 3, valoarea medie calculată a fost cu 11 ml/min şi 1,73 m2 mai mare pentru belatacept şi 27%, respectiv 44% dintre pacienţi au atins stadiul 4/5 de BRC (RFG < 30 ml/min şi 1,73 m2) cu belatacept comparativ cu ciclosporină.

Nefropatie cronică de alogrefă (NCA)/fibroză interstiţială şi atrofie tubulară (IFTA - Interstitial Fibrosis and Tubular Atrophy)

Prevalenţa NCA/IFTA la 1 an în Studiile 1 şi 2, a fost mai redusă numeric în cazul belatacept comparativ cu ciclosporina (~ 9,4% şi, respectiv, 5%).

Diabetul zaharat nou apărut şi tensiunea arterială

Într-o analiză cumulată prespecificată a Studiilor 1 şi 2 la 1 an, incidenţa diabetului zaharat nou apărut, definită ca utilizarea unui medicament antidiabetic timp de ≥ 30 zile sau ≥ 2 valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar > 126 mg/dl (7,0 mmol/l) posttransplant, a fost de 5% în cazul belatacept şi 10% în cazul ciclosporinei. La 3 ani, incidenţa diabetului zaharat nou apărut a fost de 8% pentru belatacept şi 10% pentru ciclosporină.

Pentru Studiile 1 şi 2 în anul 1 şi 3, comparativ cu ciclosporina, belatacept a fost asociat cu valori medii ale tensiunii arteriale sistolice mai mici cu 6-9 mm Hg, valori medii ale tensiunii arteriale diastolice cu aproximativ 2-4 mm Hg mai mici şi utilizare mai redusă ale medicamentelor antihipertensive.

Extensia pe termen lung a Studiului 1 şi a Studiului 2

În Studiul 1, în total, 321 pacienţi trataţi cu belatacept (administrat mai intensiv: 155 şi administrat mai puţin intensiv: 166) şi 136 pacienţi trataţi cu ciclosporină au încheiat 3 ani de tratament şi au intrat în perioada deschisă de extensie pe termen lung cu durata de 4 ani (până la 7 ani în total). Mai mulţi pacienţi au întrerupt tratamentul în grupul tratat cu ciclosporină (32,4%) comparativ cu fiecare grup de tratament cu belatacept (17,4% şi 18,1% în grupurile de tratament administrat mai intensiv şi, respectiv, mai puţin intensiv) pe durata perioadei de extensie pe termen lung. În Studiul 2, în total, 217 pacienţi trataţi cu belatacept (administrat mai intensiv: 104 şi administrat mai puţin intensiv: 113) şi 87 pacienţi trataţi cu ciclosporină au încheiat 3 ani de tratament şi au intrat în perioada deschisă de extensie pe termen lung cu durata de 4 ani (până la 7 ani în total). Mai mulţi pacienţi au întrerupt tratamentul în grupul tratat cu ciclosporină (34,5%) comparativ cu fiecare grup de tratament cu belatacept (28,8% şi 25,7% pentru grupurile cu tratament administrat mai intensiv şi, respectiv, mai puţin intensiv) pe durata perioadei de extensie pe termen lung.

În Studiul 1, într-o analiză ad hoc de regresie Cox, comparativ cu ciclosporina şi evaluate conform estimărilor riscului relativ (RR) (pentru deces sau pierderea grefei) valorile corespunzătoare supravieţuirii generale a pacienţilor şi grefei au fost mai mari pentru pacienţii trataţi cu belatacept, RR 0,588 (IÎ 95%: 0,356-0,972) pentru grupul cu tratament administrat mai intensiv şi RR 0,585 (IÎ 95%: 0,356-0,961) pentru grupul de tratament administrat mai puţin intensiv şi, în Studiul 2, comparabile între grupurile de tratament, RR 0,932 (IÎ 95%: 0,635-1,367) pentru grupul cu tratament administrat mai intensiv şi RR 0,944 (IÎ 95%: 0,644-1,383) pentru grupul cu tratament administrat mai puţin intensiv. În Studiul 1, proporţia totală de pacienţi la care a survenit decesul sau pierderea grefei a fost mai mică în rândul pacienţilor trataţi cu belatacept (administrat mai intensiv: 11,4%, administrat mai puţin intensiv: 11,9%) comparativ cu pacienţii trataţi cu ciclosporină (17,6%). În Studiul 2, proporţia totală de pacienţi la care a survenit decesul sau pierderea grefei a fost comparabilă între grupurile de tratament (29,3%, 30,9% şi 28,3% pentru tratamentul administrat mai intensiv, mai puţin intensiv şi, respectiv, pentru ciclosporină). În Studiul 1, în grupurile de tratament administrat mai intensiv, administrat mai puţin intensiv şi, respectiv, cu ciclosporină, decesul a survenit la 7,8%, 7,5% şi 11,3% dintre pacienţi, iar pierderea grefei a survenit la 4,6%, 4,9% şi 7,7% dintre pacienţi. În Studiul 2, în grupurile de tratament administrat mai intensiv, mai puţin intensiv şi, respectiv, cu ciclosporină, decesul a survenit la 20,1%, 21,1% şi 15,8% dintre pacienţi, iar pierderea grefei a survenit la 11,4%, 13,1% şi 15,8% dintre pacienţi. Proporţia mai mare a deceselor în grupul administrat mai puţin intensiv în Studiul 2 s-a datorat în principal neoplaziilor (tratament administrat mai intensiv: 3,8%, tratament administrat mai puţin intensiv: 7,1%, ciclosporină: 2,3%).

Valoarea calculată mai mare a RFG observată la pacienţii trataţi cu belatacept comparativ cu cei trataţi cu ciclosporină pe durata primilor 3 ani s-a menţinut pe durata perioadei de extensie pe termen lung. În Studiul 1, valoarea medie calculată a RFG la 7 ani a fost de 74,0, 77,9 şi 50,7 ml/min/1,73 m2 în grupurile de tratament cu belatacept administrat mai intensiv, belatacept administrat mai puţin intensiv şi, respectiv, cu ciclosporină. În Studiul 2, valoarea medie calculată a RFG la 7 ani a fost de 57,6, 59,1

şi, respectiv. 44,6 ml/min/1,73 m2, în aceleaşi grupuri. Intervalul de timp până la deces, pierderea grefei sau valori ale RFG <30 ml/min/1,73 m2 au fost analizate pe durata perioadei de 7 ani: în Studiul 1, s-a observat o scădere de aproximativ 60% a riscului de deces, pierdere a grefei sau de prezenţă a unor valori ale RFG <30 ml/min/1,73 m2 în rândul pacienţilor din grupurile de tratament cu belatacept comparativ cu cei alocaţi pentru a primi tratament cu ciclosporină. În Studiul 2, s-a observat o scădere de aproximativ 40% a riscului în rândul pacienţilor din grupurile de tratament cu belatacept comparativ cu cei alocaţi pentru a primi tratament cu ciclosporină.

Studiul de fază 2 în transplantul hepatic

A fost efectuat un singur studiu de fază 2, randomizat, multicentric, controlat, în care belatacept a fost administrat la pacienţi cu transplant hepatic ortotopic de novo. Un total de 250 subiecţi au fost repartizaţi randomizat în 1 până la 5 grupuri de tratament (3 grupuri de tratament cu belatacept şi

2 grupuri de tratament cu tacrolimus). Doza de belatacept utilizată în acest studiu privind transplantul hepatic a fost mai mare în toate cele 3 braţe de tratament cu belatacept comparativ cu doza de belatacept utilizată în studiile fază 2 şi 3 privind transplantul renal.

În grupul de tratament cu belatacept administrat în regim mai puţin intensiv + MFM a fost observată o creştere a mortalităţii şi a pierderii grefei, iar în grupul de tratament cu belatacept administrat în regim mai intensiv + MFM a fost observată o creştere a mortalităţii. Nu a fost identificat un tipar în ceea ce priveşte cauzele de deces. S-a observat o creştere a incidenţei infecţiilor virale şi fungice în grupurile de tratament cu belatacept comparativ cu grupurile de tratament cu tacrolimus; cu toate acestea, frecvenţa generală a infecţiilor grave nu a fost diferită între toate grupurile de tratament (vezi pct. 4.4).

Vârstnici

Un număr de 217 pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste au fost trataţi cu belatacept într-un studiu de fază 2 şi două studii de fază 3 privind transplantul renal.

Profilul de siguranţă şi eficacitatea la pacienţii vârstnici, evaluate din punct de vedere al supravieţuirii pacientului şi grefei, funcţiei renale şi rejetului acut, au fost concordante cu populaţia generală a studiului.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu belatacept la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în transplantul renal (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Se pare că farmacocinetica belatacept la pacienţii cu transplant renal şi subiecţii sănătoşi este comparabilă. Farmacocinetica belatacept a fost lineară şi expunerea la belatacept a crescut proporţional la subiecţii sănătoşi după o doză unică de 1 până la 20 mg/kg administrată în perfuzie intravenoasă. Valorile medii (interval) ale parametrilor farmacocinetici ai belatacept după perfuzii intravenoase repetate cu doze de 5 şi 10 mg/kg la subiecţi cu transplant renal au fost: timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare 8,2 (3,1-11,9) şi, respectiv, 9,8 (6,1-15,1) zile; clearance sistemic 0,51 (0,33-0,75) şi, respectiv, 0,49 (0,23-0,70) ml/oră şi kg; şi volum de distribuţie la starea de echilibru 0,12 (0,09-0,17) şi, respectiv, 0,11 (0,067-0,17) l/kg. Pentru regimul de administrare recomandat, concentraţia serică a atins, de regulă, starea de echilibru în săptămâna 8 în faza iniţială posttransplant şi în luna 6 în timpul fazei de întreţinere. În lunile 1, 4 şi 6 posttransplant, concentraţiile plasmatice medii (interval) de belatacept înaintea administrării următoarei doze au fost 22,7 (11,1- 45,2), 7,6 (2,1-18,0) şi, respectiv, 4,0 (1,5-6,6) μg/ml.

Distribuţie

Pe baza analizei populaţionale de farmacocinetică la 944 pacienţi cu transplant renal, efectuată pentru o perioadă de timp de până la 1 an posttransplant, profilul farmacocinetic al belatacept a fost similar în perioade diferite posttransplant. Concentraţia plasmatică de belatacept înaintea administrării următoarei doze s-a menţinut constant timp de până la 5 ani posttransplant. O acumulare sistemică minimă a belatacept s-a produs în condiţiile perfuzării repetate a unor doze de 5 sau 10 mg/kg la

pacienţi cu transplant renal la interval de 4 săptămâni. Indicele de acumulare pentru belatacept la starea de echilibru este 1,1.

Eliminare

Analizele de farmacocinetică populaţională la pacienţi cu transplant renal au evidenţiat existenţa unei tendinţe de creştere a clearance-ului belatacept pentru valori mai mari ale greutăţii corporale. Nu au fost identificate efecte clinice relevante asupra clearance-ului belatacept în ceea ce priveşte vârsta, sexul, rasa, funcţia renală (RFG calculată), prezenţa diabetului zaharat sau efectuarea concomitentă de şedinţe de dializă.

Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

5.3Date preclinice de siguranţă

Belatacept a avut o activitate mai redusă la rozătoare decât abatacept, o proteină de fuziune care se diferenţiază de belatacept prin doi aminoacizi din domeniile de legare CD80/86. Datorită similitudinilor abatacept cu belatacept din punct de vedere al structurii şi mecanismului de acţiune şi al activităţii sale mai intense la rozătoare, abatacept a fost utilizat drept omolog mai activ al belatacept la rozătoare. De aceea, studiile preclinice efectuate cu abatacept au fost utilizate pentru a susţine siguranţa belatacept, alături de studiile efectuate cu belatacept.

Nu s-a observat mutagenitate sau clastogenitate cu abatacept într-o serie de studii in vitro. Într-un studiu privind carcinogenitatea la şoareci, au apărut creşteri ale incidenţei limfoamelor maligne şi tumorilor mamare (la femele). Este posibil ca incidenţa crescută a limfoamelor şi tumorilor mamare observată la şoarecii la care s-a administrat abatacept să fi fost asociată cu scăderea controlului virusului leucemiei murine şi virusului asociat tumorilor mamare la şoarece, în prezenţa imunomodulării de durată. Într-un studiu cu durata de şase luni şi unul cu durata de un an privind toxicitatea la maimuţe cynomolgus, cu belatacept şi, respectiv, abatacept, nu s-a evidenţiat toxicitate semnificativă. Efectele farmacologice reversibile au fost reprezentate de reduceri minime ale IgG serice şi depleţie limfoidă minimă până la severă a centrelor germinale din splină şi/sau ganglionii limfatici. În niciunul dintre studii nu s-a evidenţiat apariţia limfoamelor sau a modificărilor morfologice preneoplazice, în pofida prezenţei în studiul cu abatacept a limfocriptovirus, un virus despre care se ştie că determină acest tip de leziuni la maimuţe imunosupresate pe durata acestor studii. Statusul viral nu a fost determinat în studiul cu belatacept, însă, deoarece acest virus este prevalent la maimuţe, cel mai probabil a fost prezent şi la aceste maimuţe.

La şobolani, belatacept nu a avut niciun efect advers asupra fertilităţii masculilor şi femelelor. Belatacept nu a avut efect teratogen atunci când a fost administrat la femele gestante de şobolan şi iepure în doze de până la 200 mg/kg şi, respectiv, 100 mg/kg zilnic, reprezentând aproximativ de 16 şi 19 ori expunerea asociată dozei maxime recomandate la om de 10 mg/kg pe baza ASC. Belatacept administrat femelelor de şobolan zilnic în timpul gestaţiei şi pe durata alăptării a fost asociat cu infecţii în proporţie redusă la femele pentru orice doză (≥ 20 mg/kg, ≥ 3 ori expunerea asociată dozei maxime recomandate la om pe baza ASC) şi nu a determinat niciun efect advers la pui la doze de până la

200 mg/kg, reprezentând de 19 ori expunerea asociată dozei maxime recomandate la om, pe baza ASC. S-a demonstrat că belatacept traversează placenta la şobolani şi iepuri. Abatacept administrat femelelor de şobolan la interval de trei zile în timpul gestaţiei şi pe durata alăptării, nu a produs nicio reacţie adversă la pui la doze de până la 45 mg/kg, reprezentând de 3 ori expunerea asociată dozei maxime recomandate la om de 10 mg/kg pe baza ASC. Cu toate acestea, la doze de 200 mg/kg, reprezentând de 11 ori expunerea asociată dozei maxime recomandate la om, au fost observate alterări ale funcţiei imunitare, reprezentate de o creştere de 9 ori a răspunsului umoral dependent de limfocitele T la puii femele de câine şi de inflamaţia tiroidei la un pui femelă de câine. Nu se cunoaşte dacă aceste rezultate indică un risc pentru apariţia bolilor autoimune la om în condiţiile expunerii in utero la abatacept sau belatacept.

Studiile la şobolani expuşi la abatacept au evidenţiat tulburări ale sistemului imunitar, incluzând o incidenţă redusă a infecţiilor cu evoluţie spre deces (şobolani tineri), precum şi inflamaţia tiroidei şi a pancreasului (atât la şobolani tineri, cât şi la adulţi). Studiile la şoareci adulţi şi maimuţe adulte nu au evidenţiat rezultate similare. Probabil că susceptibilitatea crescută la infecţii cu germeni oportunişti

observată la şobolanii tineri se asociază cu expunerea la abatacept înaintea dezvoltării răspunsurilor memoriei imune.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Zahăr

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Clorură de sodiu

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea nivelului pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea nivelului pH-ului)

6.2Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Pentru a se evita formarea precipitatelor, NULOJIX nu trebuie folosit cu seringi din materiale care conţin silicon (vezi pct. 6.6).

6.3Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis 3 ani

După reconstituire

Soluţia reconstituită trebuie transferată imediat din flacon în punga sau flaconul de perfuzie.

După diluare

Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării soluţiei perfuzabile a fost demonstrată pentru 24 ore atunci când se păstrează la frigider (2°C - 8°C). Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizată imediat, soluţia perfuzabilă poate fi păstrată la frigider (2°C - 8°C) timp de până la 24 ore. După cele 24 ore, soluţia perfuzabilă poate fi păstrată la temperaturi de până la 25ºC timp de maxim 4 ore. A nu se congela.

Perfuzia cu NULOJIX trebuie finalizată în 24 ore după reconstituirea pulberii.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după reconstituire sau diluare, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

NULOJIX este ambalat în flacon a 20 ml (sticlă flint de tip I) închis cu dop (din cauciuc butilic de culoare gri şi diametru 20 mm) şi sigiliu detaşabil (aluminiu). În fiecare ambalaj există o seringă din polipropilenă , de unică folosinţă.

Mărimi de ambalaj: 1 flacon şi 1 seringă sau 2 flacoane şi 2 seringi.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

A se folosi tehnici aseptice pentru reconstituirea conţinutului flacoanelor şi diluarea soluţiei pentru administrare.

A se folosi seringa din material non-siliconic de unică folosinţă furnizată pentru reconstituirea conţinutului flacoanelor şi pentru adăugarea soluţiei în perfuzie. Se va evita, astfel, formarea precipitatelor (vezi pct. 6.2).

A nu se agita flacoanele. Se va evita, astfel, formarea spumei.

Soluţia perfuzabilă se utilizează împreună cu un filtru steril, non-pirogen, cu legare scăzută la proteine (cu diametrul porilor cuprins între 0,2 µm şi 1,2 µm).

Alegerea dozei şi reconstituirea conţinutului flacoanelor

Se calculează doza şi numărul de flacoane cu NULOJIX necesare. Fiecare flacon cu NULOJIX conţine belatacept 250 mg.

Doza totală de belatacept exprimată în mg este egală cu greutatea corporală a pacientului exprimată în kg înmulţită cu doza de belatacept exprimată în mg/kg (5 sau 10 mg/kg, vezi pct. 4.2).

Nu se recomandă modificarea dozei de NULOJIX pentru o variaţie a greutăţii corporale sub 10%.

Numărul de flacoane necesar este egal cu doza de belatacept exprimată în mg împărţită la 250, rotunjită până la următorul număr întreg de flacoane.

Conţinutul fiecărui flacon se reconstituie cu 10,5 ml soluţie de reconstituire.

Volumul necesar de soluţie reconstituită (ml) este egal cu doza totală de belatacept exprimată în mg împărţită la 25.

Informaţii practice privind reconstituirea conţinutului flacoanelor

Utilizând o tehnică aseptică, se reconstituie conţinutul fiecărui flacon folosind 10,5 ml din unul dintre următorii solvenţi (apă sterilă pentru preparate injectabile, clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie pentru preparate injectabile sau glucoză 5% soluție pentru preparate injectabile), folosind seringa de unică folosinţă existentă în ambalaj (necesară pentru a preveni formarea precipitatelor) şi un ac de calibru 18-21. Seringile sunt inscripţionate în unităţi a 0,5 ml; de aceea, doza calculată trebuie rotunjită la cel mai apropiat multiplu al valorii de 0,5 ml.

Se îndepărtează sigiliul de pe flacon şi se şterge capătul flaconului cu un tampon îmbibat în alcool medicinal. Se introduce acul seringii în flacon prin centrul dopului din cauciuc. Se direcţionează fluxul de lichid spre peretele din sticlă al flaconului şi nu spre pulbere. Se scoate seringa şi acul după introducerea în flacon a 10,5 ml lichid de reconstituire.

Pentru a reduce la minim formarea de spumă, se roteşte şi se întoarce cu grijă flaconul timp de ce puţin 30 secunde sau până la dizolvarea completă a pulberii. A nu se agita flaconul. Deşi este posibil ca o anumită cantitate de spumă să rămână la suprafaţa soluţiei reconstitute, în fiecare flacon există o cantitate suplimentară de belatacept suficientă pentru a compensa pierderile determinate de extragerea soluţiei. Astfel, din fiecare flacon poate fi extras un volum de 10 ml dintr-o soluţie de belatacept

25 mg/ml.

Soluţia reconstituită trebuie să fie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la galben pal. Nu se foloseşte soluţia în cazul în care sunt prezente particule opace, modificări de culoare sau alte particule străine. Se recomandă ca transferul soluţiei reconstituite din flacon în punga sau flaconul de perfuzie să se efectueze imediat.

Informaţii practice privind pregătirea soluţiei perfuzabile

După reconstituire, se va dilua produsul până la 100 ml cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie pentru preparate injectabile sau glucoză 5% soluție pentru preparate injectabile. Dintr-o pungă sau flacon de perfuzie de 100 ml (de regulă, un volum perfuzabil de 100 ml va fi adecvat pentru majoritatea pacienţilor şi dozelor, însă poate fi folosit un volum total cuprins între 50 ml şi 250 ml), extrageţi un volum de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie pentru preparate injectabile sau glucoză 5% soluţie pentru preparate injectabile egal cu volumul (exprimarea în ml este egală cu doza totală în mg împărţită la 25) soluţiei reconstituite de belatacept necesar pentru administrarea dozei şi aruncaţi-l. Adăugaţi încet cantitatea necesară de soluţie reconstituită de belatacept din fiecare flacon în punga sau flaconul de perfuzie folosind aceeaşi seringă de unică folosinţă, utilizată pentru reconstituirea pulberii. Se omogenizează încet conţinutul recipientului pentru perfuzie. Concentraţia de belatacept din perfuzie trebuie să fie cuprinsă între 2 mg şi 10 mg belatacept per ml soluţie.

Orice cantitate neutilizată rămasă în flacoane trebuie eliminată în conformitate cu reglementările locale.

Administrare

Când reconstituirea şi diluarea sunt efectuate în condiţii aseptice, perfuzia cu NULOJIX trebuie începută imediat sau trebuie finalizată în primele 24 ore după reconstituirea pulberii. Dacă nu este utilizată imediat, soluţia perfuzabilă poate fi păstrată la frigider (2°C - 8°C) timp de până la 24 ore. A nu se congela. Soluţia perfuzabilă poate fi păstrată timp de maxim 4 ore din intervalul total de 24 ore la temperaturi sub 25°C. Perfuzia trebuie finalizată în interval de 24 ore după reconstituirea pulberii. Înainte de administrare, soluţia perfuzabilă trebuie inspectată vizual pentru a se depista prezenţa particulelor sau a modificărilor de culoare. Aruncaţi soluţia dacă se observă particule sau modificări de culoare. Cantitatea întreagă şi complet diluată de soluţie perfuzabilă trebuie administrată într-un interval de 30 minute şi trebuie administrată folosind un set de perfuzie şi un filtru steril, non-pirogen, cu legare redusă la proteine (cu diametrul porilor cuprins între 0,2 μm şi 1,2 μm). După administrare, se recomandă ca linia intravenoasă să fie spălată cu lichid pentru perfuzie pentru a asigura administrarea completă a dozei.

A nu se păstra cantităţile de soluţie perfuzabilă neutilizate în scopul reutilizării.

Eliminare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/11/694/001-002

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 17 iunie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate