Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Odefsey (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Rezumatul caracteristicilor produsului - J05AR19

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiOdefsey
Cod ATCJ05AR19
Substanţăemtricitabine / rilpivirine hydrochloride / tenofovir alafenamide
ProducătorGilead Sciences International Ltd 

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg comprimate filmate

2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține emtricitabină 200 mg, clorhidrat de rilpivirină echivalent cu rilpivirină 25 mg și fumarat de tenofovir alafenamidă echivalent cu tenofovir alafenamidă 25 mg.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conține lactoză (sub formă de monohidrat) 189,8 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimate filmate în formă de capsulă, de culoare gri, cu dimensiuni de 15 mm x 7 mm, marcate cu „GSI” pe una dintre fețele comprimatului și cu „255” pe cealaltă față a comprimatului.

4.DATE CLINICE

4.1Indicații terapeutice

Odefsey este indicat pentru tratamentul adulților și adolescenților (cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 35 kg) cu infecție cu virusul imunodeficienței umane de tip 1 (HIV-1) fără mutații cunoscute a fi asociate cu rezistența la clasa inhibitorilor non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT), emtricitabină sau tenofovir și cu o încărcătură virală ≤ 100000 copii ARN HIV-1/ml (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.1).

4.2Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratarea infecției cu HIV.

Doze

Adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea de cel puțin 35 kg

Un comprimat administrat o dată pe zi, cu alimente (vezi pct. 5.2).

Dacă pacientul omite o doză de Odefsey și trec mai puțin de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul trebuie să administreze Odefsey cât mai curând posibil, cu alimente și apoi să revină la schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză de Odefsey și trec mai mult de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă și trebuie numai să respecte schema de administrare obișnuită.

Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de 4 ore de la administrarea Odefsey, trebuie să administreze un alt comprimat împreună cu alimente. Dacă pacientul prezintă vărsături după mai mult de 4 ore de la administrarea Odefsey, nu trebuie să administreze o altă doză de Odefsey până la următoarea doză programată în mod obișnuit.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei de Odefsey la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei de Odefsey la adulți sau adolescenți (cu vârsta de cel puțin 12 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 35 kg) cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei (ClCr)

≥ 30 ml/minut.

Nu trebuie inițiată administrarea Odefsey la pacienții cu o valoare estimată a ClCr < 30 ml/minut, deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Odefsey la această grupă de pacienți (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Tratamentul cu Odefsey trebuie întrerupt la pacienții la care valoarea estimată a clearance-ului creatininei scade sub 30 ml/minut în timpul tratamentului (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de Odefsey la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child Pugh) sau moderată (clasa B conform clasificării Child Pugh). Odefsey trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Odefsey nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child Pugh), de aceea, nu se recomandă administrarea de Odefsey la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi

pct. 4.4. și 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Odefsey la copii cu vârsta sub 12 ani sau cu greutatea < 35 kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Odefsey trebuie administrat oral, o dată pe zi, împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatul filmat nu trebuie mestecat, zdrobit sau divizat.

4.3Contraindicații

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Odefsey nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care pot determina scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice de rilpivirină (din cauza inducției enzimatice a citocromului P450 CYP3A sau a creșterii pH-ului gastric) deoarece aceasta va avea ca rezultat pierderea efectului terapeutic al Odefsey (vezi pct. 4.5), incluzând:

carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină

rifabutină, rifampicină, rifapentină

omeprazol, esomeprazol, dexlansoprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol

dexametazonă (doze orale și parenterale), cu excepția tratamentului cu doză unică

sunătoare (Hypericum perforatum).

4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Deși s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral scade substanțial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Eșecul virusologic și apariția rezistenței

Nu există date suficiente pentru a justifica utilizarea la pacienții cu eșec anterior al tratamentului cu INNRT. Odefsey trebuie utilizat în funcție de testarea rezistenței și/sau datele anamnestice referitoare la rezistență (vezi pct. 5.1).

În analiza datelor cumulate referitoare la eficacitate din cele două studii clinice de fază 3 la adulți (C209 [ECHO] și C215 [THRIVE]) timp de 96 de săptămâni, pacienții tratați cu emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil+rilpivirină cu o încărcătură virală inițială > 100000 copii ARN HIV-1/ml au prezentat un risc mai mare de eșec virusologic (17,6% cu rilpivirină comparativ cu 7,6% cu efavirenz) față de pacienții cu o încărcătură virală inițială ≤ 100000copii ARN HIV-1/ml (5,9% cu rilpivirină comparativ cu 2,4% cu efavirenz). Rata de eșec virusologic la pacienții tratați cu emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil+rilpivirină la săptămâna 48 și săptămâna 96 a fost de 9,5% și respectiv de 11,5%, și de 4,2% și 5,1% în grupul de tratament cu emtricitabină/fumarat de tenofovir

disoproxil + efavirenz. Diferența dintre ratele eșecurilor virusologice noi din analiza de la săptămâna 48 până în săptămâna 96 dintre grupurile de tratament cu rilpivirină și efavirenz nu a fost

semnificativă statistic. Pacienții cu o încărcătură virală inițială > 100000 copii ARN HIV-1/ml care au prezentat eșec virusologic au avut o rată mai crescută a rezistenței la tratament față de clasa INNRT. La mai mulți pacienți cu eșec virusologic la tratamentul cu rilpivirină, care apoi au prezentat eșec virusologic la tratamentul cu efavirenz a apărut rezistență asociată la lamivudină/emtricitabină (vezi pct. 5.1).

Constatările la adolescenți (cu vârste cuprinse între 12 și 18 ani) din studiul C213 au fost în general în concordanță cu aceste date (pentru detalii vezi pct. 5.1).

Trebuie tratați cu rilpivirină numai adolescenții despre care se consideră că vor prezenta o complianță crescută față de terapia antiretrovirală trebuie tratați cu rilpivirină, deoarece respectarea insuficientă poate duce la apariția rezistenței și pierderea opțiunilor viitoare de tratament.

Aparat cardiovascular

La doze mai mari decât cele terapeutice (75 mg o dată pe zi și 300 mg o dată pe zi), rilpivirina a fost asociată cu prelungirea intervalului QTc la electrocardiogramă (ECG) (vezi pct. 4.5 și 4.9). La doza recomandată de 25 mg o dată pe zi, rilpivirina nu este asociată cu un efect relevant clinic asupra QTc. Odefsey trebuie administrat cu precauție atunci când este administrat concomitent cu medicamente cu un risc cunoscut de aritmii de tipul torsadei vârfurilor.

Pacienți cu infecție concomitentă cu HIV și virusul hepatitic B sau C

Pacienții cu hepatită B sau C cronică ce urmează un tratament antiretroviral prezintă un risc crescut de apariție a reacțiilor adverse severe la nivel hepatic, potențial letale.

Siguranța și eficacitatea Odefsey la pacienții cu infecție concomitentă cu HIV-1 și virusul hepatitic C (VHC) nu au fost stabilite.

Tenofovir alafenamidă este activ împotriva virusului hepatitic B (VHB). Întreruperea tratamentului cu Odefsey la pacienții cu infecție concomitentă cu HIV și VHB poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei. Pacienții cu infecție concomitentă cu HIV și VHB, care întrerup tratamentul cu Odefsey trebuie monitorizați cu atenție, atât clinic, cât și prin analize de laborator, timp de cel puțin câteva luni după întreruperea tratamentului.

Afecțiuni hepatice

Siguranța și eficacitatea Odefsey la pacienții cu tulburări hepatice subiacente semnificative nu au fost stabilite.

Pacienții cu disfuncție hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvență crescută a anomaliilor funcției hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) și trebuie monitorizați conform ghidurilor standard. Dacă există dovezi de exacerbare a afecțiunii hepatice la acești pacienți, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Greutate corporală și parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creștere ponderală și a concentrației lipidelor plasmatice și a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parțial asociate cu controlul asupra bolii și cu stilul de viață. În cazul creșterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creșterea ponderală nu există dovezi clare cu privire la administrarea unui tratament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice și a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecției cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Disfuncție mitocondrială în urma expunerii in utero

Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială într-un grad variabil, care este cel mai pronunțat în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncție mitocondrială la copii HIV-seronegativi expuși la analogi nucleozidici in utero și/sau postnatal; acestea au vizat în mod special tratamentul cu scheme care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au înregistrat rar și tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se cunoaște dacă astfel de tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste manifestăritrebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă manifestăriclinice grave de etiologie necunoscută, în special manifestărineurologice. Aceste manifestărinu afectează recomandările curente la nivel național privind utilizarea tratamentului antiretroviral la femeile gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecției cu HIV.

Sindromul reactivării imune

La pacienții cu infecție cu HIV, cu deficit imunitar sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacție inflamatorie la agenții patogeni oportuniști asimptomatici sau reziduali, care poate cauza afecțiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod uzual, astfel de reacții au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la inițierea TARC. Exemplele relevante includ retinita determinată de citomegalovirus, infecțiile micobacteriene generalizate și/sau localizate și pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Trebuie evaluate orice simptome inflamatorii și, dacă este necesar, trebuie inițiat tratamentul.

S-au raportat, de asemenea, tulburări autoimune (cum este boala Graves) în contextul reactivării imune; totuși, timpul raportat până la debut este variabil, iar aceste evenimente pot apărea la mai multe luni de la inițierea tratamentului.

Infecții oportuniste

La pacienții cărora li se administrează Odefsey pot continua să apară infecții oportuniste și alte complicații ale infecției cu HIV și de aceea trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a medicilor cu experiență în tratarea pacienților cu afecțiuni asociate infecției cu HIV.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienții cu boală HIV avansată și/sau expunere îndelungată la

TARC. Pacienții trebuie îndrumați să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mișcare.

Nefrotoxicitate

Nu poate fi exclus un risc potențial de nefrotoxicitate rezultat în urma expunerii cronice la concentrații scăzute de tenofovir, din cauza administrării tratamentului cu tenofovir alafenamidă (vezi pct. 5.3).

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

Unele medicamente nu trebuie administrate concomitent cu Odefsey (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Odefsey nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.5).

Odefsey nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente antiretrovirale care conțin tenofovir alafenamidă, lamivudină, tenofovir disoproxil sau adefovir dipivoxil (vezi pct. 4.5).

Excipienți

Odefsey conține lactoză monohidrat. În consecință, pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Odefsey este indicat pentru utilizare ca schemă completă pentru tratamentul infecției cu HIV-1 și nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente antiretrovirale. Prin urmare, nu sunt furnizate informații cu privire la interacțiunile medicamentoase cu alte medicamente antiretrovirale. Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Emtricitabină

Studiile clinice in vitro și de farmacocinetică privind interacțiunile medicamentoase au evidențiat faptul că există o posibilitate redusă de apariție a unor interacțiuni mediate de CYP ale emtricitabinei cu și alte medicamente. Administrarea concomitentă de emtricitabină și medicamente care sunt eliminate prin secreție tubulară activă poate determina creșterea concentrațiilor de emtricitabină și/sau a medicamentelor administrate concomitent. Medicamentele care determină scăderea funcției renale pot determina creșterea concentrațiilor de emtricitabină.

Rilpivirină

Rilpivirina este metabolizată în principal prin intermediul CYP3A. Medicamentele care induc sau inhibă CYP3A pot afecta astfel clearance-ul rilpivirinei (vezi pct. 5.2). Rilpivirina inhibă glicoproteina P (gp-P) in vitro (concentrația inhibitorie 50% [IC50] este 9,2 µM). Într-un studiu clinic, rilpivirina nu a afectat semnificativ farmacocinetica digoxinei. În plus, într-un studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase efectuat cu tenofovir alafenamidă, care este mai sensibilă la inhibarea intestinală a gp-P, rilpivirina nu a afectat expunerile la tenofovir alafenamidă în timpul administrării concomitente, ceea ce indică faptul că rilpivirina nu este un inhibitor al gp-P in vivo.

Rilpivirina este un inhibitor in vitro al proteinei transportoare MATE-2K cu o CI50 < 2,7 nM. Nu se cunosc consecințele clinice ale acestei constatări.

Tenofovir alafenamidă

Tenofovir alafenamida este transportată de gp-P și de proteina de rezistență în cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP). Medicamentele care afectează activitatea gp-P și a BCRP pot determina modificări ale absorbției tenofovir alafenamidei (vezi Tabelul 1). Se preconizează că

medicamentele care induc activitatea gp-P (de exemplu rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbitalul) vor determina scăderea absorbției tenofovir alafenamidei, conducând la scăderea concentrației plasmatice a tenofovir alafenamidei, care poate duce la pierderea efectului terapeutic al Odefsey și la apariția rezistenței. Se preconizează că administrarea Odefsey concomitent cu alte medicamente care inhibă activitatea gp-P și BCRP (de exemplu ketoconazol, fluconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, ciclosporină) va determina creșterea absorbției și a concentrației plasmatice de tenofovir alafenamidă. Nu se cunoaște dacă administrarea concomitentă de tenofovir alafenamidă și inhibitori ai xantin oxidazei (de exemplu febuxostat) determină creșterea expunerii sistemice la tenofovir.

Tenofovir alafenamida nu este un inhibitor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP2D6 in vitro. Tenofovir alafenamida nu este un inhibitor sau inductor al CYP3A4 in vivo. Tenofovir alafenamida este un substrat al polipeptidei transportoare de anioni organici (OATP) 1B1 și OATP1B3 in vitro. Distribuția tenofovir alafenamidei în organism poate fi afectată de activitatea OATP1B1 și OATP1B3.

Asocieri contraindicate

S-a observat că administrarea concomitentă a Odefsey și a medicamentelor care induc CYP3A determină scăderea concentrațiilor plasmatice de rilpivirină, care poate duce la pierderea răspunsului virusologic la Odefsey (vezi pct. 4.3) și la apariția posibilă a rezistenței la rilpivirină și la clasa INNRT.

S-a observat că administrarea concomitentă a Odefsey și a inhibitorilor pompei de protoni determină scăderea concentrațiilor plasmatice de rilpivirină (din cauza unei creșteri a pH-ului gastric), care poate duce la pierderea răspunsului virusologic la Odefsey (vezi pct. 4.3) și la apariția posibilă a rezistenței la rilpivirină și la clasa INNRT.

Asocieri la care se recomandă precauție

Inhibitorii enzimei CYP

S-a observat că administrarea concomitentă a Odefsey cu medicamente care inhibă activitatea enzimei CYP3A determină creșterea concentrațiilor plasmatice de rilpivirină.

Medicamente care prelungesc intervalul QT

Odefsey trebuie utilizat cu precauție când este administrat concomitent cu un medicament cu un risc cunoscut de aritmii de tipul torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4).

Alte interacțiuni

Tenofovir alafenamida nu este un inhibitor al uridin difosfat glucuronoziltransferazei (UGT) 1A1 umane in vitro. Nu se cunoaște dacă emtricitabina sau tenofovir alafenamida sunt inhibitori ai altor enzime UGT. Emtricitabina nu a inhibat reacția de glucuronidare a substratului UGT nespecific

in vitro.

Interacțiunile dintre Odefsey sau (o) componentă(ele) individuală(e) a (ale) acestuia și medicamentele administrate concomitent sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos (creșterea este indicată prin „↑”, scăderea prin „↓” și nicio modificare prin „↔”).

Tabelul 1: Interacțiunile dintre Odefsey sau (o) componentă(ele) individuală(e) a (ale) acestuia și alte medicamente

Medicamentul în funcție de

Efecte asupra concentrațiilor

Recomandări privind

clasa terapeutică

de medicament.

administrarea concomitentă cu

 

Modificarea procentuală

Odefsey

 

medie a ASC, Cmax, Cmin

 

ANTIINFECȚIOASE

 

 

Antifungice

 

 

Ketoconazol (400 mg o dată

Ketoconazol:

Administrarea concomitentă nu

pe zi)/Rilpivirină1

ASC: ↓ 24%

este recomandată.

 

Cmin: ↓ 66%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirină:

 

 

ASC: ↑ 49%

 

 

Cmin: ↑ 76%

 

 

Cmax: ↑ 30%

 

 

Inhibarea CYP3A

 

 

Tenofovir alafenamidă:

 

 

ASC: ↑

 

 

Cmax: ↑

 

 

Inhibarea gp-P

 

 

Interacțiunea cu tenofovir alafenamidă

 

 

nu a fost studiată. Se preconizează că

 

 

administrarea concomitentă de

 

 

ketoconazol va determina creșterea

 

 

concentrațiilor plasmatice de tenofovir

 

 

alafenamidă (inhibarea gp-P).

 

Fluconazol

Nu a fost studiată interacțiunea cu

Administrarea concomitentă nu

Itraconazol

niciuna dintre componentele Odefsey. Se

este recomandată.

Posaconazol

preconizează că administrarea

 

Voriconazol

concomitentă a acestor medicamente

 

 

antifungice va determina creșterea

 

 

concentrațiilor plasmatice de rilpivirină

 

 

(inhibarea CYP3A) și de tenofovir

 

 

alafenamidă (inhibarea gp-P).

 

Medicamentul în funcție de

Efecte asupra concentrațiilor

Recomandări privind

clasa terapeutică

de medicament.

administrarea concomitentă cu

 

Modificarea procentuală

Odefsey

 

medie a ASC, Cmax, Cmin

 

Antimicobacteriene

 

 

Rifampicină/Rilpivirină

Rifampicină:

Administrarea concomitentă este

 

ASC: ↔

contraindicată.

 

Cmin: N/C

 

 

Cmax: ↔

 

 

25-dezacetil-rifampicină:

 

 

ASC: ↓ 9%

 

 

Cmin: N/C

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirină:

 

 

ASC: ↓ 80%

 

 

Cmin: ↓ 89%

 

 

Cmax: ↓ 69%

 

 

Inducerea CYP3A

 

 

Tenofovir alafenamidă:

 

 

ASC: ↓

 

 

Cmax: ↓

 

 

Inducerea gp-P

 

 

Interacțiunea cu tenofovir alafenamidă

 

 

nu a fost studiată. Este posibil ca

 

 

administrarea să determine scăderi

 

 

semnificative ale concentrațiilor

 

 

plasmatice de tenofovir alafenamidă

 

 

(inducerea gp-P).

 

Rifapentină

Nu a fost studiată interacțiunea cu

Administrarea concomitentă este

 

niciuna dintre componentele Odefsey.

contraindicată.

 

Există o probabilitate crescută ca

 

 

administrarea să determine scăderi

 

 

semnificative ale concentrațiilor

 

 

plasmatice de rilpivirină (inducerea

 

 

CYP3A).

 

Medicamentul în funcție de

Efecte asupra concentrațiilor

Recomandări privind

clasa terapeutică

de medicament.

administrarea concomitentă cu

 

Modificarea procentuală

Odefsey

 

medie a ASC, Cmax, Cmin

 

Rifabutină (300 mg o dată

Rifabutină:

Administrarea concomitentă este

pe zi)/Rilpivirină1

ASC: ↔

contraindicată.

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

25-O-dezacetil-rifabutină:

 

 

ASC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Rifabutină (300 mg o dată

Rilpivirină:

 

pe zi)/Rilpivirină

ASC: ↓ 42%

 

 

Cmin: ↓ 48%

 

 

Cmax: ↓ 31%

 

 

Inducerea CYP3A

 

 

Tenofovir alafenamidă:

 

 

ASC: ↓

 

 

Cmax: ↓

 

 

Inducerea gp-P

 

 

Interacțiunea cu tenofovir alafenamidă

 

 

nu a fost studiată. Este posibil ca

 

 

administrarea să determine scăderi

 

 

semnificative ale concentrațiilor

 

 

plasmatice de tenofovir alafenamidă

 

 

(inducerea gp-P).

 

Antibiotice macrolide

 

 

Claritromicină

Nu a fost studiată interacțiunea cu

Administrarea concomitentă nu

Eritromicină

niciuna dintre componentele Odefsey.

este recomandată.

 

Asocierea Odefsey cu aceste antibiotice

 

 

macrolide poate determina creșterea

 

 

concentrațiilor plasmatice de rilpivirină

 

 

(inhibarea CYP3A) și de tenofovir

 

 

alafenamidă (inhibarea gp-P).

 

Medicamente antivirale

 

 

Boceprevir

Nu a fost studiată interacțiunea cu

Administrarea concomitentă nu

 

niciuna dintre componentele Odefsey.

este recomandată.

 

 

Boceprevirul poate afecta negativ

 

 

activarea intracelulară și

 

 

eficacitatea clinică antivirală a

 

 

tenofovir alafenamidei, pe baza

 

 

datelor in vitro.

 

 

 

Medicamentul în funcție de

Efecte asupra concentrațiilor

Recomandări privind

clasa terapeutică

de medicament.

administrarea concomitentă cu

 

Modificarea procentuală

Odefsey

 

medie a ASC, Cmax, Cmin

 

Ledipasvir/Sofosbuvir

Ledipasvir:

Nu este necesară ajustarea dozei.

(90 mg/400 mg o dată pe zi)/

ASC: ↑ 2%

 

Rilpivirină

Cmin: ↑ 2%

 

 

Cmax: ↑ 1%

 

 

Sofosbuvir:

 

 

ASC: ↑ 5%

 

 

Cmax: ↓ 4%

 

 

Metabolitul GS-331007 al

 

 

sofosbuvirului:

 

 

ASC: ↑ 8%

 

 

Cmin: ↑ 10%

 

 

Cmax: ↑ 8%

 

Rilpivirină:

ASC: ↓ 5%

Cmin: ↓ 7%

Cmax: ↓ 3%

Ledipasvir/Sofosbuvir

Tenofovir alafenamidă:

 

(90 mg/400 mg o dată

ASC: ↑ 32%

 

pe zi)/Tenofovir alafenamidă

Cmax: ↑ 3%

 

Sofosbuvir/Velpatasvir

Sofosbuvir:

Nu este necesară ajustarea dozei.

(400 mg/100 mg o dată pe zi)/

ASC: ↔

 

Rilpivirină2

Cmax: ↔

 

Metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului:

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

 

Velpatasvir:

 

 

ASC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirină:

 

 

ASC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Sofosbuvir/Velpatasvir

Interacțiunea nu a fost studiată.

 

(400 mg/100 mg o dată pe zi)/

Preconizat:

 

Tenofovir alafenamidă

Tenofovir alafenamidă:

 

 

ASC: ↑

 

 

Cmax: ↑

 

Sofosbuvir (400 mg o dată

Sofosbuvir:

Nu este necesară ajustarea dozei.

pe zi)/Rilpivirină (25 mg o dată

ASC: ↔

 

pe zi)

Cmax: ↑ 21%

 

 

Metabolitul GS-331007 al

 

 

sofosbuvirului:

 

 

ASC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirină:

 

 

ASC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Medicamentul în funcție de

Efecte asupra concentrațiilor

Recomandări privind

clasa terapeutică

de medicament.

administrarea concomitentă cu

 

Modificarea procentuală

Odefsey

 

medie a ASC, Cmax, Cmin

 

Simeprevir (150 mg o dată

Simeprevir:

Nu este necesară ajustarea dozei.

pe zi)/Rilpivirină

ASC: ↑ 6%

 

 

Cmin: ↓ 4%

 

 

Cmax: ↑ 10%

 

 

Rilpivirină:

 

 

ASC: ↑ 12%

 

 

Cmin: ↑ 25%

 

 

Cmax: ↑ 4%

 

ANTICONVULSIVANTE

 

 

Carbamazepină

Nu a fost studiată interacțiunea cu

Administrarea concomitentă este

Oxcarbazepină

niciuna dintre componentele Odefsey.

contraindicată.

Fenobarbital

Este posibil ca administrarea

 

Fenitoină

concomitentă să determine scăderi

 

 

semnificative ale concentrațiilor

 

 

plasmatice de rilpivirină (inducerea

 

 

CYP3A) și de tenofovir alafenamidă

 

 

(inducerea gp-P).

 

GLUCOCORTICOIZI

 

 

Dexametazonă (sistemică, cu

Nu a fost studiată interacțiunea cu

Administrarea concomitentă este

excepția tratamentului cu doză

niciuna dintre componentele Odefsey.

contraindicată.

unică)

Se preconizează scăderi semnificative

 

 

dependente de doză ale concentrațiilor

 

 

plasmatice de rilpivirină (inducerea

 

 

CYP3A).

 

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

 

Omeprazol (20 mg o dată

Omeprazol:

Administrarea concomitentă este

pe zi)/Rilpivirină1

ASC: ↓ 14%

contraindicată.

 

Cmin: N/C

 

 

Cmax: ↓ 14%

 

 

Rilpivirină:

 

 

ASC: ↓ 40%

 

 

Cmin: ↓ 33%

 

 

Cmax: ↓ 40%

 

 

Absorbție scăzută, creștere a

 

 

pH-ului gastric

 

Lansoprazol

Nu a fost studiată interacțiunea cu

Administrarea concomitentă este

Rabeprazol

niciuna dintre componentele Odefsey. Se

contraindicată.

Pantoprazol

preconizează scăderi semnificative ale

 

Esomeprazol

concentrațiilor plasmatice de rilpivirină

 

Dexlansoprazol

(absorbție scăzută, creștere a pH-lui

 

 

gastric).

 

MEDICAMENTE PE BAZĂ DE

PLANTE

 

Sunătoare (Hypericum

Nu a fost studiată interacțiunea cu

Administrarea concomitentă este

perforatum)

niciuna dintre componentele Odefsey.

contraindicată.

 

Este posibil ca administrarea

 

 

concomitentă să determine scăderi

 

 

semnificative ale concentrațiilor

 

 

plasmatice de rilpivirină (inducerea

 

 

CYP3A) și de tenofovir alafenamidă

 

 

(inducerea gp-P).

 

Medicamentul în funcție de

Efecte asupra concentrațiilor

Recomandări privind

clasa terapeutică

de medicament.

administrarea concomitentă cu

 

Modificarea procentuală

Odefsey

 

medie a ASC, Cmax, Cmin

 

ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR H2

 

Famotidină (doză unică de

Rilpivirină:

Trebuie utilizați doar antagoniștii

40 mg luată cu 12 ore înainte de

ASC: ↓ 9%

receptorilor H2 care pot fi

rilpivirină)/Rilpivirină1

Cmin: N/C

administrați o dată pe zi. Trebuie

 

Cmax: ↔

utilizată o schemă strictă, cu

 

 

administrarea antagoniștilor

Famotidină (doză unică de

Rilpivirină:

receptorilor H2 cu cel puțin 12 ore

40 mg luată cu 2 ore înainte de

ASC: ↓ 76%

înainte sau cu cel puțin 4 ore după

rilpivirină)/Rilpivirină1

Cmin: N/C

Odefsey.

 

Cmax: ↓ 85%

 

 

Absorbție scăzută, creștere a

 

 

pH-ului gastric

 

Famotidină (doză unică de

Rilpivirină:

 

40 mg luată cu 4 ore după

ASC: ↑ 13%

 

rilpivirină)/Rilpivirină1

Cmin: N/C

 

 

Cmax: ↑ 21%

 

Cimetidină

Nu a fost studiată interacțiunea cu

 

Nizatidină

niciuna dintre componentele Odefsey.

 

Ranitidină

Administrarea concomitentă poate cauza

 

 

scăderi semnificative în concentrațiile

 

 

plasmatice ale rilpivirinei (absorbție

 

 

scăzută, creșterea pH-lui gastric).

 

ANTIACIDE

 

 

Antiacide (de exemplu hidroxid

Nu a fost studiată interacțiunea cu

Antiacidele trebuie administrate

de aluminiu sau magneziu,

niciuna dintre componentele Odefsey.

numai cu cel puțin 2 ore înainte

carbonat de calciu)

Administrarea concomitentă poate cauza

sau cu cel puțin 4 ore după

 

scăderi semnificative în concentrațiile

Odefsey.

 

plasmatice ale rilpivirinei (absorbție

 

 

scăzută, creșterea pH-lui gastric).

 

CONTRACEPTIVE ORALE

 

 

Etinilestradiol (0,035 mg o dată

Etinilestradiol:

Nu este necesară ajustarea dozei.

pe zi)/Rilpivirină

ASC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↑ 17%

 

Noretindronă (1 mg o dată

Noretindronă:

 

pe zi)/Rilpivirină

ASC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirină:

 

 

ASC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*pe baza controalelor anamnestice

 

Medicamentul în funcție de

Efecte asupra concentrațiilor

Recomandări privind

clasa terapeutică

de medicament.

administrarea concomitentă cu

 

Modificarea procentuală

Odefsey

 

medie a ASC, Cmax, Cmin

 

Norgestimat

Norelgestromin:

Nu este necesară ajustarea dozei.

(0,180/0,215/0,250 mg o dată

ASC: ↔

 

pe zi)/ Etinilestradiol (0,025 mg

Cmin: ↔

 

o dată pe zi)/

Cmax: ↔

 

Emtricitabină/Tenofovir

 

 

alafenamidă (200/25 mg o dată

Norgestrel:

 

pe zi)

ASC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Etinilestradiol:

 

 

ASC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

ANALGEZICE NARCOTICE

 

 

Metadonă (60-100 mg o dată pe

R(-) metadonă:

Nu este necesară ajustarea dozei.

zi, doză individualizată)/

ASC: ↓ 16%

 

Rilpivirină

Cmin: ↓ 22%

Se recomandă monitorizarea

 

Cmax: ↓ 14%

clinică, deoarece poate fi necesar

 

S(+) metadonă:

ca terapia de întreținere cu

 

metadonă să fie ajustată la unii

 

ASC: ↓ 16%

pacienți.

 

Cmin: ↓ 21%

 

 

Cmax: ↓ 13%

 

 

Rilpivirină:

 

 

ASC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*pe baza controalelor anamnestice

 

ANALGEZICE

 

 

Paracetamol (doză unică de

Paracetamol:

Nu este necesară ajustarea dozei.

500 mg)/Rilpivirină1

ASC: ↔

 

 

Cmin: N/C

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirină:

 

 

ASC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 26%

 

 

Cmax: ↔

 

ANTIARITMICE

 

 

Digoxină/Rilpivirină

Digoxină:

Nu este necesară ajustarea dozei.

 

ASC: ↔

 

 

Cmin: N/C

 

 

Cmax: ↔

 

ANTICOAGULANTE

 

 

Dabigatran etexilat

Nu a fost studiată interacțiunea cu

Prin urmare, administrarea

 

niciuna dintre componentele Odefsey.

concomitentă trebuie efectuată cu

 

Nu poate fi exclus riscul de creștere a

precauție.

 

concentrațiilor plasmatice de dabigatran

 

 

(inhibarea gp-P la nivel intestinal).

 

Medicamentul în funcție de

Efecte asupra concentrațiilor

Recomandări privind

clasa terapeutică

de medicament.

administrarea concomitentă cu

 

Modificarea procentuală

Odefsey

 

medie a ASC, Cmax, Cmin

 

IMUNOSUPRESOARE

 

 

Ciclosporină

Nu a fost studiată interacțiunea cu

Administrarea concomitentă nu

 

niciuna dintre componentele Odefsey. Se

este recomandată.

 

preconizează că administrarea

 

 

concomitentă de ciclosporină va

 

 

determina creșterea concentrațiilor

 

 

plasmatice de rilpivirină (inhibarea

 

 

CYP3A) și de tenofovir alafenamidă

 

 

(inhibarea gp-P).

 

ANTIDIABETICE

 

 

Metformin (doză unică de

Metformin:

Nu este necesară ajustarea dozei.

850 mg)/Rilpivirină

ASC: ↔

 

 

Cmin: N/C

 

 

Cmax: ↔

 

INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI

 

Atorvastatină (doză de 40 mg)/

Atorvastatină:

Nu este necesară ajustarea dozei.

Rilpivirină1

ASC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 15%

 

 

Cmax: ↑ 35%

 

Rilpivirină:

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↓ 9%

INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI DE TIP 5 (PDE-5)

Sildenafil (doză unică de

Sildenafil:

Nu este necesară ajustarea dozei.

50 mg)/Rilpivirină1

ASC: ↔

 

 

Cmin: N/C

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirină:

 

 

ASC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Vardenafil

Nu a fost studiată interacțiunea cu

Nu este necesară ajustarea dozei.

Tadalafil

niciuna dintre componentele Odefsey.

 

 

Acestea sunt medicamente dintr-o clasă

 

 

pentru care au fost preconizate

 

 

interacțiuni similare.

 

HIPNOTICE/SEDATIVE

 

 

Midazolam (2,5 mg, oral, o dată

Midazolam:

pe zi)/Tenofovir alafenamidă

ASC: ↑ 12%

 

Cmin: N/C

 

Cmax: ↑ 2%

Midazolam (1 mg, intravenos, o

Midazolam:

dată pe zi)/Tenofovir

ASC: ↑ 8%

alafenamidă

Cmin: N/C

N/C = nu este cazul

Cmax: ↓ 1%

 

Nu este necesară ajustarea dozei.

1Acest studiu privind interacțiunile a fost efectuat cu o doză mai mare decât cea recomandată pentru clorhidratul de rilpivirină care evaluează efectul maxim asupra medicamentului administrat concomitent. Recomandarea privind dozele se aplică pentru doza recomandată de rilpivirină de 25 mg o dată pe zi.

2 Studiu desfășurat cu comprimat combinat cu doză fixă de emtricitabină/rilpivirină/fumarat de tenofovir disoproxil.

Studii efectuate cu alte medicamente

Pe baza studiilor privind interacțiunile dintre medicamente efectuate cu componentele Odefsey, nu se anticipează interacțiuni semnificative din punct de vedere clinic atunci când Odefsey este administrat în asociere cu următoarele medicamente: buprenorfină, naloxonă, norbuprenorfină și norgestimat/etinilestradiol.

4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femei

Administrarea Odefsey trebuie însoțită de utilizarea de măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.5).

Sarcina

Nu există studii adecvate și bine controlate efectuate cu Odefsey sau cu componentele sale la femeile gravide.

Totuși, conform unui număr mare de date privind femeile gravide (peste 1000 de rezultate obținute din sarcini expuse) nu s-au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice fetale/neo-natale asociate cu administrarea de emtricitabină.

Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere ale emtricitabinei sau tenofovir alafenamidei (vezi pct. 5.3). Studiile la animale au evidențiat traversarea limitată a placentei de către rilpivirină. Nu se cunoaște dacă la femeile gravide are loc transferul placentar de rilpivirină.

Nu s-a demonstrat că rilpivirina ar prezenta teratogenitate la şobolan și iepure.

Odefsey poate fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul posibil pentru făt.

Alăptarea

Emtricitabina se excretă în laptele uman. Nu se cunoaște dacă rilpivirina sau tenofovir alafenamida se excretă în laptele uman. În studiile la animale s-a demonstrat că tenofovirul se excretă în lapte.

Nu există informații suficiente cu privire la efectele tuturor componentelor Odefsey la nou- născuți/sugari, prin urmare Odefsey nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la copil, se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu-și alăpteze copiii în nicio împrejurare.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date la om cu privire la efectul Odefsey asupra fertilității. Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare ale emtricitabinei, clorhidratului de rilpivirină sau tenofovir alafenamidei asupra fertilității (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Pacienții trebuie informați că s-au raportat oboseală, amețeli și somnolență în timpul tratamentului cu componentele Odefsey (vezi pct. 4.8). Acest lucru trebuie avut în vedere când se evaluează capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacții adverse

Sumarul profilului de siguranță

În studiile clinice efectuate la pacienți netratați anterior, cărora li s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir și cobicistat, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost greața (11%), diareea (7%) și cefaleea (6%). În studiile clinice efectuate la pacienți netratați anterior, cărora li s-a administrat clorhidrat de rilpivirină în asociere cu emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost greața (9%), amețelile (8%), visele anormale (8%), cefaleea (6%), diareea (5%) și insomnia (5%).

Nicio reacție adversă nouă nu a fost identificată până în săptămâna 48, în cadrul a 2 studii clinice efectuate asupra pacienților cu supresie virală, care au trecut de la emtricitabină/rilpivirină/fumarat de tenofovir disoproxil (FTC/RPV/TDF) la Odefsey (studiul GS US 366 1216) sau de la efavirenz/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) la Odefsey (studiul GS-US-366-1160).

Sumarul, sub formă de tabel, al reacțiilor adverse

Evaluarea reacțiilor adverse se bazează pe datele privind siguranța provenind din toate studiile de fază 2 și 3 în care la 2396 de pacienți s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe, datele cumulate de la 686 de pacienți care au primit rilpivirină 25 mg, o dată pe zi, în asociere cu alte medicamente

antiretrovirale, în studiile controlate TMC278-C209 și TMC278-C215 și 754 de pacienți care au primit Odefsey în studiile GS-US-366-1216 și GS-US-366-1160 și pe experiența ulterioară punerii pe piață a FTC/RPV/TDF.

Reacțiile adverse din Tabelul 2 sunt enumerate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de cea mai mare frecvență observată. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și 1/100) sau rare (≥ 1/10000 și < 1/1000).

Tabelul 2: Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse

Frecvență

 

Reacția adversă

Tulburări hematologice și limfatice

Frecvente:

 

scădere a numărului de leucocite1, scădere a hemoglobinei1, scădere a numărului

 

de trombocite1

 

 

Mai puțin frecvente:

 

anemie2

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puțin frecvente:

 

sindromul reactivării imune1

Tulburări metabolice și de nutriție

Foarte frecvente:

 

valori crescute ale colesterolului total (repaus alimentar)1, valori crescute ale

 

colesterolului LDL (repaus alimentar)1

 

 

Frecvente:

 

scăderea poftei de mâncare1, valori crescute ale trigliceridelor (repaus alimentar)1

Tulburări psihice

 

Foarte frecvente:

 

insomnie1

Frecvente:

 

depresie1, vise anormale1,3, tulburări de somn1, dispoziție depresivă1

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente:

 

cefalee1,3, amețeli1,3

Frecvente:

 

somnolență1

Tulburări gastro-intestinale

 

Foarte frecvente:

 

greață1,3, valori crescute ale amilazei pancreatice1

Frecvente:

 

durere abdominală1,3, vărsături1,3, valori crescute ale lipazei1, disconfort abdominal1,

 

xerostomie1, flatulență3, diaree3

 

 

Mai puțin frecvente:

 

dispepsie3

Tulburări hepatobiliare

 

Foarte frecvente:

 

valori crescute ale transaminazelor (AST și/sau ALT)1

Frecvente:

 

valori crescute ale bilirubinei1

Frecvență

Reacția adversă

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Frecvente:

erupție cutanată1,3

Mai puțin frecvente:

reacții cutanate severe cu simptome sistemice4,5, angioedem2,6, prurit3

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

Mai puțin frecvente:

artralgie3

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Frecvente:

oboseală1,3

Reacții adverse identificate

în urma studiilor clinice cu rilpivirină.

Această reacție adversă nu a fost observată în studiile de fază 3 efectuate cu emtricitabină și tenofovir alafenamidă în

 

asociere cu elvitegravir și cobicistat sau în studiile de fază 3 cu Odefsey, dar a fost raportată în studiile clinice sau ulterior

 

punerii pe piață a emtricitabinei în cazul utilizării în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

Reacții adverse identificate în urma studiilor clinice cu emtricitabină și tenofovir alafenamidă.

Reacție adversă raportată în cadrul supravegherii ulterioare punerii pe piață a emtricitabinei/rilpivirinei/fumaratului de

 

tenofovir disoproxil

 

Această reacție adversă nu a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate efectuate cu

 

emtricitabină/rilpivirină/fumarat de tenofovir disoproxil, astfel încât categoria de frecvență a fost estimată printr-un calcul

statistic, pe baza numărului total de pacienți expuși la emtricitabină/rilpivirină/fumarat de tenofovir disoproxil sau la toate componentele sale în studiile clinice randomizate, controlate (n = 1261). Vezi descrierea reacțiilor adverse selectate.

6Această reacție adversă a fost raportată în cadrul supravegherii ulterioare punerii pe piață a emtricitabinei, dar nu a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate, la adulți sau în studiile clinice la copii și adolescenți cu infecție cu HIV, efectuate cu emtricitabină. Categoria de frecvență „mai puțin frecvente” a fost estimată printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienți cărora li s-a administrat emtricitabină în aceste studii clinice (n = 1563).

Modificări ale rezultatelor testelor de laborator

Modificări ale valorilor creatininei serice pentru schemele care conțin rilpivirină

Datele cumulate din studiile de fază 3 TMC278-C209 și TMC278-C215 efectuate la pacienți netratați anterior demonstrează, de asemenea, creșterea valorilor creatininei serice și reducerea ratei de filtrare glomerulară estimată (RFGe) în timpul tratamentului de 96 de săptămâni cu rilpivirină. Majoritatea creșterilor creatininei și reducerilor RFGe au survenit în primele patru săptămâni de tratament. În timpul tratamentului de 96 de săptămâni cu rilpivirină, au fost observate modificări medii de 0,1 mg/dl (între -0,3 mg/dl și 0,6 mg/dl) pentru creatinină și de -13,3 ml/min și 1,73 m2 (între -63.7 ml/min și 1,73 m2 și 40,1 ml/min și 1,73 m2) pentru RFGe. La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată la începutul studiilor, creșterea creatininei serice observate a fost similară cu cea observată la pacienții cu funcție renală normală. Aceste creșteri nu reflectă schimbarea ratei de filtrare glomerulară efective (RFG).

Modificări ale analizelor de laborator ale lipidelor

În studiile efectuate la pacienți netratați anterior, tratați cu emtricitabină și tenofovir alafenamidă (FTC+TAF) sau cu emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil (FTC+TDF), ambele administrate concomitent cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe, s-au observat creșteri față de momentul inițial în ambele grupuri de tratament, ale următorilor parametri lipidici, în condiții de repaus alimentar: colesterol total, colesterol direct cu lipoproteine cu densitate mică (LDL) și lipoproteine cu densitate mare (HDL) și trigliceride la săptămâna 144. Creșterea mediană față de momentul inițial pentru parametrii respectivi a fost mai mare la pacienții tratați cu FTC+TAF comparativ cu pacienții care au fost tratați cu FTC+TDF (p < 0,001 pentru diferența dintre grupurile de tratament pentru colesterolul total, colesterolul direct LDL și HDL și trigliceride). Modificarea mediană (Q1, Q3) față de momentul inițial a raportului dintre colesterolul total și colesterolul HDL la săptămâna 144 a fost de 0,2 (-0,3, 0,7) la pacienții care au fost tratați cu FTC+TAF și de 0,1 (-0,4, 0,6) la pacienții care au fost tratați cu FTC+TDF (p = 0,006 pentru diferența dintre grupurile de tratament).

Conversia de la o schemă de tratament cu TDF la Odefsey poate conduce la creșteri ușoare ale parametrilor lipidelor. Într-un studiu efectuat asupra pacienților cu supresie virală care trec de la FTC/RPV/TDF la Odefsey (studiul GS-US-366-1216), creșterile de la nivelul de bază au fost observate în valorile preprandiale ale colesterolului total, ale colesterolului LDL direct, ale colesterolului HDL și ale trigliceridelor în grupul de studiu Odefsey și nu a fost observată, la nici un grup de tratament, nicio deviere de la nivelul de bază, relevantă clinic, în valorile mediane preprandiale ale raportului total dintre colesterol și HDL în săptămâna 48. În cadrul unui studiu efectuat asupra pacienților cu supresie virală care trec de la EFV/FTC/TDF la Odefsey (studiul GS- US-366-1160), au fost observate descreșteri față de nivelul de bază în valorile preprandiale ale colesterolului total, ale colesterolului HDL și ale trigliceridelor la grupul de studiu Odefsey. Nu s-au observat, la nici un grup de tratament, devieri de la nivelul de bază, relevante clinic, în valorile medii preprandiale ale raportului total dintre colesterol și HDL sau la colesterolul LDL direct, în săptămâna 48.

Cortizol

În studiile de fază 3 TMC278-C209 și TMC278-C215 cumulate efectuate cu pacienți netratați anterior, în săptămâna 96, a fost înregistrată o modificare medie totală față de valorile inițiale a cortizolului de bază de -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l în grupul de tratament cu rilpivirină și de -0,6 (-13,29;

12,17) nmol/l în grupul de tratament cu efavirenz. În săptămâna 96, modificarea medie față de valorile inițiale a concentrațiilor de cortizol la stimularea cu ACTH a fost mai mică în grupul tratat cu rilpivirină (+18,4 ± 8,36 nmol/l) față de grupul tratat cu efavirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Valorile medii pentru grupul de tratament cu rilpivirină ale cortizolului bazal și la stimularea cu ACTH din săptămâna 96 s-au încadrat în intervalul normal. Aceste modificări ale parametrilor suprarenali referitori la siguranță nu au fost relevante clinic. Nu s-au manifestat semne sau simptome care să sugereze disfuncția suprarenală sau gonadală la adulți.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creșteri ponderale, ale concentrațiilor lipidelor plasmatice și ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

Sindromul reactivării imune

La pacienții cu infecție cu HIV, cu deficit imunitar sever la momentul inițierii TARC, poate să apară o reacție inflamatorie la infecțiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. S-au raportat, de asemenea, tulburări autoimune (cum este boala Graves); totuși, timpul raportat până la debut este variabil, iar aceste evenimente pot apărea la mai multe luni de la inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienții cu factori de risc general recunoscuți, cu boală HIV avansată sau după expunere prelungită la TARC. Frecvența acestor cazuri este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Reacții cutanate severe

S-au raportat reacții cutanate severe cu simptome sistemice ulterior punerii pe piață a emtricitabinei/rilpivirinei/fumaratului tenofovir disoproxil, inclusiv erupții cutanate tranzitorii însoțite de febră, vezicule, conjunctivită, angioedem, creșteri ale valorilor testelor funcționale hepatice și/sau eozinofilie.

Copii și adolescenți

Siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei a fost evaluată până în săptămâna 48 în cadrul unui studiu clinic în regim deschis (GS-US-292-0106) în care la 50 de pacienți copii cu infecție cu HIV-1, netratați anterior, cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe. În acest studiu, profilul de siguranță la pacienții adolescenți a fost similar cu cel pentru adulți (vezi pct. 5.1).

Evaluarea siguranței rilpivirinei se bazează pe datele din săptămâna 48 a unui studiu în regim deschis, cu un singur grup (TMC278-C213) de 36 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani și cu greutatea de cel puțin 32 kg. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul cu rilpivirină din cauza reacțiilor adverse. Nu a fost identificată nicio reacție adversă nouă în comparație cu cele observate la adulți. Majoritatea reacțiilor adverse au fost de gradul 1 sau 2. Reacțiile adverse (toate gradele) foarte frecvente au fost cefaleea, depresia, somnolența și greața. Nu au fost raportate anomalii de laborator de gradul 3-4 pentru AST/ALT sau reacții adverse de grad 3-4 reprezentate de valori crescute ale transaminazelor (vezi pct. 5.1).

Alte grupe speciale de pacienți

Pacienți cu insuficiență renală

Siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei a fost evaluată până în săptămâna 144 în cadrul unui studiu clinic în regim deschis (GS-US-292-0112) în care la 248 de pacienți cu infecție cu HIV-1, care fie erau netratați anterior (n = 6), fie prezentau supresie virală (n = 242), cu insuficiență renală ușoară până la moderată (rata de filtrare glomerulară estimată prin metoda Cockcroft-Gault) [RFGeCG]: 30-69 ml/minut) s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe. Profilul de siguranță la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată a fost similar cu cel pentru pacienții cu funcție renală normală (vezi pct. 5.1).

Pacienți cu infecție concomitentă cu HIV și VHB

Siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe (elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă [E/C/F/TAF]) a fost evaluată la 72 de pacienți cu infecție concomitentă cu HIV/VHB cărora li se administra tratament pentru HIV în cadrul unui studiu clinic în regim deschis (GS-US-292-1249), până în săptămâna 48, în care pacienților le-a fost schimbat regimul antiretroviral (care includea TDF pentru 69 din 72 de pacienți) cu E/C/F/TAF. Pe baza acestor date limitate, profilul de siguranță al emtricitabinei+tenofovir alafenamidei în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe la pacienții cu infecție concomitentă cu HIV/VHB -a fost similar cu cel pentru pacienții cu monoinfecție cu HIV-1.

La pacienții cu infecție concomitentă cu virusul hepatitic B sau C cărora li s-a administrat rilpivirină, incidența valorilor crescute ale enzimelor hepatice a fost mai mare decât la pacienții fără infecție concomitentă cărora li s-a administrat rilpivirină. Expunerea farmacocinetică a rilpivirinei la pacienții cu infecție concomitentă a fost comparabilă cu cea a pacienților fără infecție concomitentă.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9Supradozaj

În cazul apariției supradozajului, pacientul trebuie monitorizat pentru a depista apariția manifestărilor de toxicitate (vezi pct. 4.8) și, dacă este necesar, trebuie administrat tratamentul standard de susținere a funcțiilor vitale, incluzând supravegherea stării clinice a pacientului și monitorizarea semnelor vitale și a ECG (interval QT).

Nu există antidot specific pentru supradozajul cu Odefsey. Până la 30% din doza de emtricitabină poate fi eliminată prin hemodializă. Tenofovirul este eliminat în mod eficient prin hemodializă, cu un coeficient de extragere de aproximativ 54%. Nu se cunoaște dacă emtricitabina sau tenofovirul pot fi eliminate prin dializă peritoneală. Deoarece rilpivirina se leagă în proporție mare de proteine, este

puțin probabil ca dializa să aibă ca rezultat îndepărtarea unei cantități semnificative din substanța activă.

De asemenea, poate fi utilizată administrarea de cărbune activat pentru a ajuta la îndepărtarea clorhidratului de rilpivirină neabsorbit.

5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru uz sistemic; antivirale pentru tratamentul infecțiilor cu HIV, combinații, codul ATC: J05AR19

Mecanism de acțiune și efecte farmacodinamice

Emtricitabina este un inhibitor nucleozidic al reverstranscriptazei (INRT) și un analog al 2’-deoxicitidinei. Emtricitabina este fosforilată de către enzimele celulare cu formarea de trifosfat de emtricitabină. Trifosfatul de emtricitabina inhibă competitiv reverstranscriptaza (RT) HIV-1, determinând astfel întreruperea lanțului de acid dezoxiribonucleic (ADN). Emtricitabina manifestă activitate împotriva HIV-1, HIV-2 și a VHB.

Rilpivirina este un diarilpirimidin INNRT al HIV-1. Activitatea rilpivirinei este mediată de inhibarea necompetitivă a RT HIV-1. Rilpivirina nu inhibă polimerazele ADN celulare α, β și polimeraza ADN mitocondrială γ.

Tenofovir alafenamida este un inhibitor nucleotidic al reverstranscriptazei (INtRT) și un promedicament al tenofovirului (analog 2’-deoxiadenozin monofosfat). Datorită stabilității plasmatice crescute și a activării intracelulare prin hidroliză prin intermediul catepsinei A, tenofovir alafenamida este mai eficientă decât fumaratul de tenofovir disoproxil din punct de vedere al încărcării tenofovirului în celulele mononucleare din sângele periferic (CMSP) (inclusiv limfocite și alte celule țintă ale HIV) și macrofage. Tenofovirul intracelular este ulterior fosforilat în metabolitul activ difosfat de tenofovir. Difosfatul de tenofovir inhibă RT HIV, determinând astfel întreruperea lanțului de ADN. Tenofovirul manifestă activitate împotriva HIV-1, HIV-2 și VHB.

Activitate antivirală in vitro

Combinațiile de emtricitabină, rilpivirină și tenofovir alafenamidă nu au fost antagonice și au evidențiat efecte sinergice între ele în cadrul testărilor activității antivirale pe culturi celulare combinate.

Activitatea antivirală a emtricitabinei împotriva tulpinilor de HIV-1 de laborator și izolate în clinică a fost evaluată pe linii de celule limfoblastoide, pe linia de celule MAGI CCR5 și pe CMSP. Valorile concentrației eficace 50% (CE50) pentru emtricitabină au fost cuprinse între 0,0013 și 0,64 µM. În culturi de celule, emtricitabina a prezentat activitate antivirală împotriva subtipurilor A, B, C, D, E, F și G ale HIV-1 (valori ale CE50 cuprinse între 0,007 și 0,075 µM) și a demonstrat activitate specifică împotriva tulpinii HIV-2 (valori ale CE50 cuprinse între 0,007 și 1,5 µM).

Rilpivirina a prezentat activitate împotriva tulpinilor de HIV-1 de tip sălbatic izolate în laborator într-o linie de celule T cu infecție acută cu o valoare mediană a CE50 pentru HIV-1/IIIB de 0,73 nM

(0,27 ng/ml). De asemenea, rilpivirina a demonstrat activitate antivirală împotriva unui număr mare de izolate primare de HIV-1 grup M (subtip A, B, C, D, F, G, H) cu valori ale CE50 cuprinse între 0,07 și 1,01 nM (0,03 la 0,37 ng/ml), de grup O cu valori CE50 între 2,88 și 8,45 nM (1,06 și 3,10 ng/ml) și a demonstrat activitate in vitro limitată împotriva HIV-2 cu valori CE50 cuprinse între 2510 și 10830 nM (920 și 3970 ng/ml).

Activitatea antivirală a tenofovir alafenamidei împotriva tulpinilor de HIV-1, subtipul B, izolate în laborator și izolate clinice a fost evaluată pe linii de celule limfoblastoide, pe CMSP, pe monocite/macrofage primare și pe limfocite T CD4+. Valorile CE50 pentru tenofovir alafenamidă au fost cuprinse între 2,0 și 14,7 nM. În culturi de celule, tenofovir alafenamida a prezentat activitate antivirală împotriva tuturor grupărilor (M, N și O), inclusiv subtipurile A, B, C, D, E, F și G ale HIV-1 (valori ale CE50 cuprinse între 0,10 și 12,0 nM) și a manifestat activitate împotriva HIV-2 (valori ale CE50 cuprinse între 0,91 și 2,63 nM).

Rezistența

Luând în considerare toate datele in vitro disponibile și datele generate la pacienți netratați anterior, următoarele mutații asociate cu rezistența la nivelul RT HIV-1, când sunt prezente la momentul inițial, pot afecta activitatea Odefsey: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L și asocierea de L100I și K103N.

Nu poate fi exclus un impact negativ al mutațiilor INNRT, altele decât cele menționate mai sus (de exemplu mutațiile K103N sau L100I ca mutații singulare), deoarece acesta nu a fost studiat in vivo la un număr suficient de pacienți.

Similar altor medicamente antiretrovirale, Odefsey trebuie utilizat în funcție de testarea rezistenței și/sau datele anamnestice referitoare la rezistență (vezi pct. 4.4).

In vitro

Sensibilitatea redusă la emtricitabină este asociată cu mutațiile M184V/I la nivelul RT HIV-1.

Au fost selectate tulpini rezistente la rilpivirină în culturi de celule începând de la tipul sălbatic de HIV-1 de diferite origini și subtipuri, precum și HIV-1 rezistent la INNRT. Cele mai frecvente substituții de aminoacizi observate care au apărut au inclus: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C și M230I.

Tulpinile HIV-1 izolate, cu sensibilitate redusă la tenofovir alafenamidă exprimau o mutație K65R la nivelul RT HIV-1; în plus, s-a observat tranzitoriu o mutație K70E la nivelul RT HIV-1.

La pacienți adulți netratați anterior

În analiza datelor cumulate în săptămâna 144 efectuată la pacienții netratați anterior cu antiretrovirale, care au fost tratați cu elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă (E/C/F/TAF) în studiile de fază 3 GS-US-292-0104 și GS-US-292-0111, apariția uneia sau a mai multor mutații asociate cu rezistența primară a fost observată la tulpinile HIV-1 izolate de la 12 dintre cei 866 (1,4%) pacienți tratați cu E/C/F/TAF. Printre aceste 12 tulpini HIV-1 izolate, mutațiile care au apărut au fost M184V/I (n = 11) și K65R/N (n = 2) la nivelul RT și T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R

(n = 1) și N155H (n = 2) la nivelul integrazei.

În analiza datelor cumulate în săptămâna 96 pentru pacienții tratați cu emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil (FTC/TDF) și clorhidrat de rilpivirină în studiile clinice în fază 3 TMC278-C209 și TMC278-C215, tulpinile HIV-1 izolate de la 43 de pacienți aveau o substituție de aminoacizi asociată cu rezistența la INNRT (n = 39) sau INRT (n = 41). Mutațiile asociate cu rezistența la INNRT care au apărut cel mai frecvent au fost: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y și F227C. Prezența V90I și V189I la momentul inițial nu a afectat răspunsul. 52% dintre tulpinile de HIV-1 izolate la care a apărut rezistența în grupul de tratament cu rilpivirină au dezvoltat mutații față de INNRT și INRT concomitent, cel mai frecvent E138K și M184V. Mutațiile asociate cu rezistența la INRT care au apărut la tulpinile izolate de la 3 sau mai mulți pacienți au fost: K65R, K70E, M184V/I și K219E.

Până la săptămâna 96, mai puțini pacienți din grupul de tratament cu rilpivirină cu încărcătura virală inițială ≤ 100000 copii/ml au avut substituții asociate cu apariția rezistenței și/sau rezistență fenotipică la rilpivirină (7/288) decât pacienții cu încărcătură virală inițială > 100000 copii/ml (30/262).

La pacienți cu supresie virală

A fost identificat un pacient la care a apărut rezistența (M184M/I) în cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienți cu supresie virală, la care s-a efectuat conversia de la o schemă de tratament conținând emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil la E/C/F/TAF sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe (FDC) (GS-US-292-0109, n = 959).

Până în săptămâna 48, la pacienții care au trecut la Odefsey de la emtricitabină/ripivirină/fumarat de tenofovir disoproxil (FTC/RPV/TDF) sau erfavirenz/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) (studiile GS-US-366-1216 și GS-US-366-1160, n = 754) nu a fost detectată nicio mutație asociată cu rezistența. Dintre pacienții tratați cu Odefsey în cadrul studiului GS-US-366-1216, cu istoric de susbtituție K103N asociată cu NNRTI, 9 din 10 pacienți au menținut supresia virală până în săptămâna 48, iar unul a întrerupt-o înainte de săptămâna 48 cu HIV-1 ARN < 50 de copii/ml.

La pacienții infectați concomitent cu HIV și VHB

Într-un studiu clinic asupra pacienților cu supresie virologică HIV, infectați concomitent cu hepatita B cronică, care au primit E/C/F/TAF timp de 48 de săptămâni (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacienți s-au calificat pentru analiza rezistenței. La acești pacienți nu a fost identificată nicio substituție de aminoacizi asociată cu rezistența la vreuna dintre componentele E/C/F/TAF în HIV-1 sau VHB.

Rezistență încrucișată

Virusurile rezistente la emtricitabină, care prezintă substituția M184V/I, au demonstrat rezistență încrucișată la lamivudină, dar și-au menținut sensibilitatea la didanozină, stavudină, tenofovir și zidovudină.

Într-un grup de 67 de tulpini de laborator recombinante HIV-1 cu o mutație asociată cu rezistența la pozițiile RT asociate cu rezistența Ia INNRT, singurele mutații singulare asociate cu rezistența, asociate cu o pierdere a sensibilității la rilpivirină au fost K101P și Y181V/I. Substituția K103N în sine nu a determinat reducerea sensibilității la rilpivirină, dar asocierea de K103N și L100I a determinat reducerea de 7 ori a sensibilității la rilpirivină. În alt studiu, substituția Y188L a avut ca rezultat reducerea de 9 ori a sensibilității la rilpivirină pentru izolatele clinice și de 6 ori pentru mutațiile care țintesc un situs.

La pacienții cărora li s-a administrat clorhidrat de rilpivirină în asociere cu FTC/TDF în studii în fază 3 (date cumulate din TMC278-C209 și TMC278-C215), majoritatea tulpinilor HIV-1 izolate la care a apărut rezistența fenotipică la rilpivirină prezentau o rezistență încrucișată la cel puțin un alt INNRT (28/31).

Substituțiile K65R și K70E determină sensibilitate redusă la abacavir, didanozină, lamivudină, emtricitabină și tenofovir, dar păstrează sensibilitatea la zidovudină.

Date clinice

Eficacitatea clinică a Odefsey a fost stabilită în urma studiilor efectuate cu emtricitabină+tenofovir alafenamidă, la administrarea în asociere cu elvitegravir+cobicistat sub formă de comprimat E/C/F/TAF FDC, din studiile efectuate cu rilpivirină, la administrarea împreună cu FTC/TDF ca substanțe individuale sau sub formă de comprimat FTC/RPV/TDF FDC și din studiile efectuate cu

Odefsey.

Scheme de tratament conținând emtricitabină și tenofovir alafenamidă Pacienți adulți cu infecție cu HIV-1 cu supresie virală, netratați anterior

În studiul GS-US-292-0104 și studiul GS-US-292-0111, pacienții au fost tratați cu E/C/F/TAF

(n = 866) sau cu elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil (E/C/F/TDF) (n = 867) o dată pe zi, ambele administrate sub formă de comprimate FDC.

Vârsta medie a pacienților era de 36 ani (interval 18-76), 85% erau bărbați, 57% aparțineau rasei albe, 25% aparțineau rasei negre, iar 10% aparțineau rasei galbene. Valoarea medie inițială a ARN HIV-1 în plasmă era de 4,5 log10 copii/ml (interval 1,3-7,0), iar 23% dintre pacienți prezentau încărcături virale la momentul inițial > 100000 copii/ml. Numărul mediu de celule CD4+ la momentul inițial era de

427 celule/mm3 (interval 0-1360), iar 13% dintre pacienți aveau un număr de celule CD4+ < 200 celule/mm3.

În studiile GS-US-292-0104 și GS-US-292-0111, E/C/F/TAF a demonstrat o superioritate statistică cu privire la atingerea valorii ARN HIV-1 < 50 copii/ml comparativ cu E/C/F/TDF în săptămâna 144. Diferența procentuală a fost de 4,2% (IÎ 95%: 0,6% până la 7,8%). Rezultatele cumulate ale tratamentului până la 48 și 144 săptămâni sunt prezentate în Tabelul 3.

În studiul GS-US-292-0109, eficacitatea și siguranța conversiei fie de la EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanavir (potențat cu cobicistat sau ritonavir), fie de la E/C/F/TDF, la E/C/F/TAF FDC, au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, în regim deschis, efectuat la adulți cu infecție cu HIV-1, cu supresie virală (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) (la n = 959 s-a efectuat conversia la E/C/F/TAF, la n = 477 s-a menținut schema de tratament inițială [SBR]). Vârsta medie a pacienților era de 41 ani (interval 21-77), 89% erau bărbați, 67% aparțineau rasei albe și 19% aparțineau rasei negre. Numărul mediu de celule CD4+ la momentul inițial era de 697 celule/mm3 (interval 79-1951).

În studiul GS-US-292-0109, conversia de la o schemă de tratament pe bază de fumarat de tenofovir disoproxil la E/C/F/TAF a prezentat superioritate din punct de vedere al valorii ARN HIV-1

< 50 copii/ml comparativ cu menținerea schemei de tratament inițiale. Rezultatele cumulate ale tratamentului până la 48 săptămâni sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Rezultatele virusologice ale studiilor GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 în săptămâna 48 și săptămâna 144 a, și GS-US-292-0109 în săptămâna 48a

 

Adulți netratați anterior în studiile

Adulți cu supresie virală

 

GS-US-292-0104 și GS-US-292-0111b

GS-US-292-0109

 

Săptămâna 48

Săptămâna 144

Săptămâna 48

 

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

Schema de

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

(n = 959)

tratament

 

 

 

 

 

 

inițială

 

 

 

 

 

 

(n = 477)

ARN HIV-1

92%

90%

84%

80%

97%

93%

< 50 copii/ml

 

 

 

 

 

 

Diferența între

2,0% (IÎ 95%:

4,2% (IÎ 95%:

4,1% (IÎ 95%: 1,6% până la

tratamente

între -0,7% și 4,7%)

între 0,6% și 7.8%)

6,7%, p < 0,001c)

ARN HIV-1

4%

4%

5%

4%

1%

1%

≥ 50 copii/mld

 

 

 

 

 

 

Fără date

4%

6%

11%

16%

2%

6%

virusologice la

 

 

 

 

 

 

intervalul de

 

 

 

 

 

 

evaluare pentru

 

 

 

 

 

 

săptămâna 48

 

 

 

 

 

 

sau 144

 

 

 

 

 

 

Întreruperea

1%

2%

1%

3%

1%

1%

medicamentului

 

 

 

 

 

 

de studiu din

 

 

 

 

 

 

cauza EA saue

 

 

 

 

 

 

Întreruperea

2%

4%

9%

11%

1%

4%

medicamentului

 

 

 

 

 

 

de studiu din alte

 

 

 

 

 

 

motive și ultima

 

 

 

 

 

 

valoare

 

 

 

 

 

 

disponibilă a

 

 

 

 

 

 

ARN HIV-1

 

 

 

 

 

 

< 50 copii/mlf

 

 

 

 

 

 

 

Adulți netratați anterior în studiile

Adulți cu supresie virală

 

GS-US-292-0104 și GS-US-292-0111b

GS-US-292-0109

 

Săptămâna 48

Săptămâna 144

Săptămâna 48

 

E/C/F/TAF

 

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

 

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

Schema de

 

(n = 866)

 

(n = 867)

(n = 866)

 

(n = 867)

(n = 959)

tratament

 

 

 

 

 

 

 

 

inițială

 

 

 

 

 

 

 

 

(n = 477)

Absența datelor în

1%

 

< 1%

1%

 

1%

0%

< 1%

intervalul de

 

 

 

 

 

 

 

 

evaluare, însă

 

 

 

 

 

 

 

 

urmând tratament

 

 

 

 

 

 

 

 

cu medicamentul

 

 

 

 

 

 

 

 

de studiu

 

 

 

 

 

 

 

 

ARN HIV-1

84%

 

84%

81%

 

76%

 

 

< 20 copii/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferența între

0,4% (IÎ 95%:

5,4% (IÎ 95%:

 

 

tratamente

între -3,0% și 3,8%)

între 1,5% și 9,2%)

 

 

Proporția (%) de

 

 

 

 

 

 

 

 

pacienți cu

 

 

 

 

 

 

 

 

ARN HIV-1

 

 

 

 

 

 

 

 

< 50 copii/ml în

 

 

 

 

 

 

 

 

funcție de schema de

 

 

 

 

 

 

 

 

tratament

 

 

 

 

 

 

 

 

anterioarăd

 

 

 

 

 

 

 

 

EFV/FTC/TDF

 

 

 

 

 

 

96%

90%

FTC/TDF plus

 

 

 

 

 

 

97%

92%

atazanavir

 

 

 

 

 

 

 

 

potențat

 

 

 

 

 

 

 

 

E/C/F/TDF

 

 

 

 

 

 

98%

97%

aIntervalul de evaluare pentru săptămâna 48 a fost cuprins între ziua 294 și ziua 377 (inclusiv); intervalul de evaluare pentru săptămâna 144 a fost cuprins între ziua 966 și ziua 1049 (inclusiv).

bÎn ambele studii, pacienții au fost stratificați în funcție de valoarea inițială a ARN HIV-1 (≤ 100000 copii/ml,

> 100000 copii/ml până la ≤ 400000 copii/ml, sau > 400000 copii/ml), de numărul de celule CD4+ (< 50 celule/μl, 50-199 celule/μl, sau ≥ 200 celule/μl), și în funcție de regiune (SUA sau din afara SUA).

cValoarea p pentru testul de superioritate de comparare a procentelor de succes virusologic a provenit de la testul CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) stratificat în funcție de schema de tratament anterioară (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanavir potențat, sau E/C/F/TDF).

dA inclus pacienții care aveau ≥ 50 copii/ml în intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 sau 144, pacienții care au întrerupt mai devreme din cauza absenței sau pierderii eficacității, pacienții care au întrerupt din alte motive decât un eveniment advers (EA), deces sau absența sau pierderea eficacității, iar la momentul întreruperii aveau o încărcătură virală ≥ 50 copii/ml.

eInclude pacienții care au întrerupt din cauza unui EA sau decesului în orice moment, din ziua 1 a studiului până la intervalul de evaluare, dacă acest lucru a condus la absența datelor virusologice cu privire la tratament în timpul intervalului de evaluare.

fInclude pacienții care au întrerupt din alte motive decât un EA, deces sau absența sau pierderea eficacității, de exemplu retragerea consimțământului, pierduți din monitorizare etc.

În studiile GS-US-292-0104 și GS-US-292-0111, rata de succes virusologic a fost similară la subgrupurile de pacienți (vârstă, sex, rasă, valoare inițială a ARN HIV-1 sau număr de celule CD4+ la momentul inițial).

Creșterea medie față de valoarea inițială a numărului de celule CD4+ a fost de 230 de celule/mm3 la pacienții tratați cu E/C/F/TAF și de 211 celule/mm3 la pacienții tratați cu E/C/F/TDF (p = 0,024), la săptămâna 48, precum și de 326 celule/mm3 la pacienții tratați cu E/C/F/TAF și de 305 celule/mm3 la pacienții tratați cu E/C/F/TDF (p = 0,06), la săptămâna 144.

Scheme de tratament cu rilpivirină

Pacienți adulți cu infecție cu HIV-1 netratați anterior

Eficacitatea rilpivirinei se bazează pe analizele datelor la 96 de săptămâni, provenite din două studii randomizate, în regim dublu orb, controlate, efectuate la pacienți netratați anterior (TMC278-C209 și subgrupul de tratament cu emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil al TMC278-C215).

În analiza datelor cumulate pentru TMC278-C209 și TMC278-C215 la 1096 de pacienți la care s-a administrat o schemă de fond (BR) cu FTC/TDF, caracteristicile demografice și la momentul inițial au fost echilibrate între grupurile de tratament cu rilpivirină și efavirenz (EFV). Vârsta mediană a fost de 36 de ani, 78% erau bărbați, 62% aparțineau rasei albe și 24% aparțineau rasei negre. Valoarea plasmatică mediană a ARN HIV-1 a fost 5,0 log10 copii/ml și numărul median de celule CD4+ a fost de 255 celule/mm3.

Răspunsul global și o analiză de subgrup a răspunsului virusologic (< 50 ARN HIV-1 copii/ml) la 48 de săptămâni și 96 de săptămâni și eșecul virusologic în funcție de valoarea inițială a încărcăturii virale (date cumulate din cele două studii clinice în fază 3, TMC278-C209 și TMC278-C215, pentru pacienții cărora li s-a administrat FTC/TDF BR) sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Rezultatele virusologice ale tratamentului randomizat din studiile TMC278-C209 și TMC278-C215 (date cumulate pentru pacienți tratați cu clorhidrat de rilpivirină sau efavirenz în asociere cu FTC/TDF) la săptămâna 48 (principal) și săptămâna 96

 

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

 

(n = 550)

(n = 546)

(n = 550)

(n = 546)

 

 

Săptămâna 48

 

Săptămâna 96

 

Răspunsul global

83,5%

(459/550)

82,4%

(450/546)

76,9% (423/550)

77,3%

(422/546)

(ARN HIV-1

 

 

 

 

 

 

 

< 50 copii/ml

 

 

 

 

 

 

 

(TLOVRa))b

 

 

 

 

 

 

 

În funcție de valoarea inițială a încărcăturii virale (copii/ml)

 

 

 

≤ 100000

89,6% (258/288)

84,8% (217/256)

83,7% (241/288)

80,8% (206/255)

> 100000

76,7%

(201/262)

80,3%

(233/290)

69,5% (182/262)

74,2%

(216/291)

Fără răspuns

 

 

 

 

 

 

 

Eșec virusologic

9,5%

(52/550)

4,2%

(23/546)

11,5% (63/550)c

5,1% (28/546)d

(toți pacienții)

 

 

 

 

 

 

 

În funcție de valoarea inițială a încărcăturii virale (copii/ml)

 

 

 

≤ 100000

4,2% (12/288)

2,3% (6/256)

5,9% (17/288)

2,4% (6/255)

> 100000

15,3% (40/262)

5,9%

(17/290)

17,6% (46/262)

7,6%

(22/291)

Deces

 

0,2% (1/546)

0,7% (4/546)

Întrerupere din

2,2%

(12/550)

7,1%

(39/546)

3,6% (20/550)

8,1%

(44/546)

cauza unui

 

 

 

 

 

 

 

eveniment advers

 

 

 

 

 

 

 

(EA)

 

 

 

 

 

 

 

Întrerupere din

4,9%

(27/550)

6,0%

(33/546)

8% (44/550)

8,8%

(48/546)

alte motive decât

 

 

 

 

 

 

 

EAe

 

 

 

 

 

 

 

EFV = efavirenz; RPV = rilpivirină

aITT TLOVR = Timpul în cadrul populației cu intenție de tratament până la pierderea răspunsului virologic.

bDiferența între ratele de răspuns la săptămâna 48 este de 1% (interval de încredere 95% între -3% și 6%) utilizând o aproximare normală.

cAu existat 17 eșecuri virusologice noi între analiza principală de la săptămâna 48 și săptămâna 96 (6 pacienți cu încărcătura virală inițială ≤ 100000 copii/ml și 11 pacienți cu încărcătura virală inițială > 100000 copii/ml). De asemenea, au existat reclasificări în analiza principală din săptămâna 48, cea mai frecventă fiind reclasificarea de la eșec virusologic la întrerupere din alte motive decât un eveniment advers.

dAu existat 10 eșecuri virusologice noi între analiza principală de la săptămâna 48 și săptămâna 96 (3 pacienți cu încărcătura virală inițială ≤ 100000 copii/ml și 7 pacienți cu încărcătura virală inițială > 100000 copii/ml). De asemenea, au existat reclasificări în analiza principală din săptămâna 48, cea mai frecventă fiind reclasificarea de la eșec virusologic la întrerupere din alte motive decât un eveniment advers.

ede exemplu pierduți din monitorizare, absența complianței, retragerea consimțământului.

Tratamentul cu FTC/TDF + clorhidrat de rilpivirină nu a obținut rezultate inferioare pentru ARN HIV-1 < 50 copii/ml în comparație cu tratamentul FTC/TDF+efavirenz.

Schema de tratament cu Odefsey

Pacienții adulți infectați cu HIV-1 cu supresie virală

În cadrul studiului GS-US-366-1216, eficacitatea și siguranța trecerii de la FTC/RPV/TDF la Odefsey au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, la pacienții adulți infectați cu HIV-1, cu

supresie virală. Pacienții aveau o medie de vârstă de 45 de ani (variind între 23 și 72), 90% fiind bărbați, 75% fiind albi, iar 19% fiind negri. Numărul de celule CD4+ la nivelul de bază mediu a fost de 709 celule/mm3 (variație: 104-2527).

În cadrul studiului GS-US-366-1160, eficacitatea și siguranța trecerii de la EFV/FTC/TDF la Odefsey au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, la pacienții adulți infectați cu HIV-1. Pacienții aveau o medie de vârstă de 48 de ani (variind între 19 și 76), 87% fiind bărbați, 67% fiind albi, iar 27% fiind negri. Numărul de celule CD4+ la nivelul de bază mediu a fost de 700 de celule/mm3 (variație: 140-1862).

Rezultatele tratamentelor efectuate în cadrul studiilor GS-US-366-1216 și GS-US-366-1160 sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5: Rezultatele virusologice ale studiilor GS-US-366-1216 și GS-US-366-1160 în săptămâna 48a

 

GS-US-366-1216

GS-US-366-1160

 

Odefsey

FTC/RPV/TDF

Odefsey

EFV/FTC/TDF

 

(n = 316)

(n = 313)b

(n = 438)

(n = 437)

HIV-1 ARN

94%

94%

90%

92%

< 50 copii/mLc

 

 

 

 

Diferență de

-0,3% (IÎ 95%: -

4,2% până la 3,7%)

-2,0% (IÎ 95%: -5,9% până la 1,8%)

tratament

 

 

 

 

HIV-1 ARN

1%

0%

1%

1%

≥ 50 copii/mLc

 

 

 

 

Niciun fel de date

6%

6%

9%

7%

virusologice în

 

 

 

 

fereastra

 

 

 

 

săptămânii 48

 

 

 

 

Întrerupere

2%

1%

3%

1%

administrare

 

 

 

 

medicament

 

 

 

 

studiat din cauza

 

 

 

 

AE sau decesului

 

 

 

 

și ultimul

 

 

 

 

disponibil

 

 

 

 

HIV-1 ARN

 

 

 

 

< 50 copii/mL

 

 

 

 

Întrerupere

4%

4%

5%

5%

administrare

 

 

 

 

medicament

 

 

 

 

studiat din alte

 

 

 

 

motive și ultimul

 

 

 

 

disponibil

 

 

 

 

HIV-1 ARN

 

 

 

 

< 50 copii/mLd

 

 

 

 

Date lipsă în

< 1%

1%

1%

1%

cursul ferestrei,

 

 

 

 

dar pe

 

 

 

 

medicamentul

 

 

 

 

studiat

 

 

 

 

aFereastra săptămânii 48 s-a desfășurat între ziua 295 și 378 (inclusiv).

bUn pacient care nu a fost pe FTC/RPV/TDF anterior selecției a fost exclus din analiză.

cPacienții incluși care aveau ≥ 50 copii/ml în fereastra săptămânii 48; pacienții care au întrerupt tratamentul mai devreme din cauza lipsei sau pierderii eficacității; pacienții care au întrerupt din alte motive decât lipsa sau pierderea eficacității, iar la data întreruperii au avut o valoare virală ≥ 50 copii/ml.

dInclude pacienții care au întrerupt din alte motive decât un AE, moarte sau lipsa sau pierderea eficacității; de exemplu, retragerea consimțământului, pierderea din monitorizare etc.

În săptămâna 48, trecerea la Odefsey a fost neinferioară în menținerea HIV-1 ARN < 50 copii/ml când a fost comparat la pacienții care au rămas pe FTC/RPV/TDF sau pe EFV/FTC/TDF în studiile respective.

În cadrul studiului GS-US-366-1216, devierea medie de la nivelul de bază în numărul de celule CD4+ în săptămâna 48 a fost de 9 celule/mm3 la pacienții care au trecut la Odefsey și -1 celule/mm3 la aceia care au rămas pe FTC/RPV/TDF. În cadrul studiului GS-US-366-1160, devierea medie de la nivelul de bază al numărului de celule CD4+ în săptămâna 48 a fost de 23 celule/mm3 la pacienții care au trecut la Odefsey și de 12 celule/mm3 la aceia care au rămas pe EFV/FTC/TDF.

Pacienți adulți cu infecție cu HIV-1, cu insuficiență renală ușoară până la moderată

În studiul GS-US-292-0112, eficacitatea și siguranța comprimatului E/C/F/TAF FDC au fost evaluate într-un studiu clinic în regim deschis la 242 de pacienți cu infecție cu HIV-1, cu supresie virală, cu insuficiență renală ușoară până la moderată (RFGeCG: 30-69 ml/min).

Vârsta medie era de 58 ani (interval: 24-82), 63 pacienți (26%) având vârsta ≥ 65 ani. 79% dintre pacienți erau bărbați, 63% aparțineau rasei albe, 18% aparțineau rasei negre și 14% aparțineau rasei galbene. 35% dintre pacienți au urmat o schemă de tratament care nu conținea fumarat de tenofovir disoproxil. La momentul inițial, RFGeCG mediană a fost de 56 ml/min și 33% din pacienți au avut o valoare RFGeCG cuprinsă între 30 și 49 ml/min. Numărul mediu de celule CD4+ la momentul inițial era de 664 celule/mm3 (interval 126-1813).

La săptămâna 144, la 83,1% dintre pacienți (197/237 pacienți) s-a menținut o valoare ARN HIV-1 < 50 copii/ml după efectuarea conversiei la comprimatul de E/C/F/TAF FDC.

Pacienți infectați concomitent cu HIV și VHB

În Studiul în regim deschis GS-US-292-1249 asupra pacienților adulți infectați concomitent cu HIV-1 și hepatita B cronică, au fost evaluate eficiența și siguranța E/C/F/TAF. Șaizeci și nouă din cei 72 de pacienți erau dinainte pe terapie antiretrovirală cu TDF. La începutul trtamentului cu E/C/F/TAF, cei 72 de pacienți au fost supuși unei supresii HIV (ARN HIV-1 < 50 copii/mL) timp de cel puțin 6 luni cu sau fără supresie de ADN VHB și aveau funcția renală compensată. Pacienții aveau vârsta medie de 50 de ani (interval: 28-67), 92% erau de sex masculin, 69% erau caucazieni, 18% erau de rasă neagră, iar 10% erau asiatici. Numărul mediu de celule CD4+ la momentul initial era de 636 celule/ mm3 (interval: 263-1498). Optzeci și șase la sută dintre pacienți (62/72) au fost supuși unei supresii VHB (ADN VHB < 29 IU/mL) și 42% (30/72) au avut un rezultate AgHBe pozitive la momentul inițial.

Dintre pacienții cu rezultat AgHBe pozitiv la momentul inițial, 1/30 (3,3%) a obținut seroconversia la anti-HBe în săptămâna 48. Dintre pacienții cu rezultat AgHbs pozitiv la momentul inițial, 3/70 (4,3%) au obținut seroconversia la anti-HBs în săptămâna 48.

În săptămâna 48, 92% din pacienți (66/72) și-au menținut valoarea ARN HIV-1 < 50 copii/mL după trecerea la E/C/F/TAF. Schimbarea medie față de momentul inițial al numărului de celule CD4+ în săptămâna 48 a fost de -2 celule/mm3. Nouăzeci și doi la sută (66/72 de pacienți) au avut un ADN VHB < 29 IU/mL prin intermediul unei analize statistice care a inclus şi datele lipsă = eşec, în săptămâna 48. Dintre cei 62 de pacienți care au fost supuși unei supresii VHB la momentul inițial, 59 au rămas sub supresie, iar 3 au avut date lipsă. Dintre cei 10 pacienți care nu au fost supuși supresiei VHB la momentul inițial (ADN VHB ≥ 29 IU/mL), 7 au fost suprimați, 2 au rămas în stare detectabilă, iar 1 a avut date lipsă. Normalizarea alanin aminotransferazei (ALT) a fost obținută pentru 40% (4/10) dintre pacienții cu ALT mai mare decât limita superioară normală (ULN) la momentul inițial.

Exista date clinice limitate privind utilizarea de E/C/F/TAF asupra pacienților infectați concomitent cu HIV/VHB netratați anterior.

Modificări ale analizelor privind densitatea minerală osoasă

În studiile efectuate la pacienți adulți netratați anterior, E/C/F/TAF a fost asociat cu scăderi mai mici ale densității minerale osoase (DMO) comparativ cu E/C/F/TDF, după 144 săptămâni de tratament, conform măsurării prin absorțiometrie duală cu raze X (DXA) la nivelul șoldului (modificarea medie: −0,8% față de −3,4%, p < 0,001) și coloanei vertebrale lombare (modificarea medie: −0,9% față de −3,0%, p < 0,001).

S-au observat mici îmbunătățiri ale DMO în săptămâna 48 după efectuarea conversiei la E/C/F/TAF în comparație cu menținerea schemei de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil.

În cadrul studiilor cu Odefsey efectuate asupra pacienților adulți cu supresie virală, creșterile în DMO au fost observate la 48 de săptămâni după trecerea la Odefsey prin comparație cu modificările minime cu menținerea FTC/RPV/TDF sau EFV/FTC/TDF la nivelul șoldului (devierea medie 1,0% pentru Odefsey comparativ cu -0,2% pentru FTC/RPV/TDF, p<0,001; 1,3% pentru Odefsey comparativ

cu -0,1% pentru EFV/FTC/TDF, p<0,001) și la nivelul coloanei vertebrale (devierea medie 1,6% pentru Odefsey vs. 0,1% pentru FTC/RPV/TDF, p<0,001; 1,6% pentru Odefsey comparativ cu -0,1 pentru EFV/FTC/TDF, p<0,001).

Modificări ale analizelor privind funcția renală

În studiile efectuate la pacienți adulți netratați anterior, E/C/F/TAF a influențat într-o măsură mai mică parametrii de siguranță renală (măsurați după 144 săptămâni de tratament prin RFGeCG, și raportul proteine – creatinină în urină [UPCR] și după 96 săptămâni de tratament prin raportul albumină – creatinină în urină [UACR]) comparativ cu E/C/F/TDF, după 96 săptămâni de tratament. După 144 săptămâni de tratament, nici un subiect nu a întrerupt E/C/F/TAF din cauza unei reacții adverse renale cauzate de tratament, comparativ cu 12 subiecți care au întrerupt E/C/F/TDF (p < 0,001). În cadrul studiilor efectuate asupra pacienților cu supresie virală, în cele 48 de săptămâni de tratament au existat descreșteri ale proteinuriei (UPCR și UACR) la pacienții tratați cu Odefsey prin comparație cu devierile minime sau creșterile de la nivelul de bază la pacienții care au rămas pe FTC/RPV/TDF sau EFV/FTC/TDF. A se vedea și pct. 4.4.

Copii și adolescenți

Schema de tratament cu emtricitabină+tenofovir alafenamidă

În studiul GS-US-292-0106, eficacitatea, siguranța și farmacocinetica comprimatului E/C/F/TAF FDC au fost evaluate într-un studiu în regim deschis, efectuat la 50 de pacienți adolescenți cu infecție

cu HIV-1, netratați anterior. Pacienții aveau vârsta medie de 15 ani (interval: 12-17), iar 56% erau de sex feminin, 12% aparțineau rasei galbene și 88% aparțineau rasei negre. La momentul inițial, valoarea plasmatică mediană a ARN HIV-1 era de 4,7 log10 copii/ml, numărul median de celule CD4+ era de 456 celule/mm3 (interval: 95-1110), iar numărul median de celule CD4+% era de 23% (interval: 7-45). Cumulat, 22% dintre pacienți aveau o valoare plasmatică la momentul inițial a ARN HIV-1

> 100000 copii/ml.

La săptămâna 48, la 92% (46/50) dintre pacienți s-a obținut o valoare ARN HIV-1 < 50 copii/ml, similară cu ratele de răspuns la adulții cu infecție cu HIV-1, netratați anterior. Nu a fost detectată apariția rezistenței la E/C/F/TAF până la săptămâna 48.

Schema de tratament cu rilpivirină

Farmacocinetica, siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea rilpivirinei 25 mg o dată pe zi, în asociere cu o schemă de fond selectată de investigator, conținând două INRT, au fost evaluate în studiul TMC278-C213, un studiu în regim deschis, cu un singur grup, de fază 2, la pacienți copii și adolescenți cu infecție cu HIV-1, netratați anterior, cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani și greutatea de cel puțin 32 kg. Durata mediană de expunere a pacienților a fost de 63,5 săptămâni.

Treizeci și șase de pacienți aveau vârsta mediană de 14,5 ani, 55,6% erau de sex feminin, 88,9% aparțineau rasei negre și 11,1% aparțineau rasei galbene. Valoarea plasmatică mediană la momentul inițial a ARN HIV-1 a fost 4,8 log10 copii/ml și numărul median de celule CD4+ la momentul inițial a fost de 414 celule/mm3. Proporția de pacienți cu o valoare ARN HIV-1 < 50 copii/ml la săptămâna 48

(TLOVR) a fost de 72,2% (26/36). Asocierea de INRT utilizată cel mai frecvent împreună cu rilpivirina a fost FTC/TDF (24 de subiecți [66,7%]).

Proporția pacienților la care s-a obținut un răspuns a fost mai mare la subiecții cu o încărcătură virală inițială ≤ 100000 copii/ml (78,6%, 22/28) în comparație cu cei cu o încărcătură virală inițială

> 100000 copii/ml (50,0%, 4/8). Proporția de eșecuri virusologice a fost de 22,2% (8/36).

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Odefsey la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul infecției cu HIV-1 la om (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Odefsey: Expunerile la emtricitabină și tenofovir alafenamidă au fost bioechivalente la compararea unui comprimat filmat Odefsey 200/25/25 mg cu comprimatul cu combinație cu doze fixe de elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă (150/150/200/10 mg) după administrarea unei doze unice la subiecți sănătoși (n = 82) după consumul de alimente. Expunerile la rilpivirină a fost bioechivalente la compararea Odefsey 200/25/25 mg cu un comprimat filmat de rilpivirină (clorhidrat) 25 mg după administrarea unei doze unice la subiecți sănătoși (n = 95) după consumul de alimente.

Emtricitabina se absoarbe rapid și extensiv în urma administrării orale, concentrațiile plasmatice maxime fiind atinse la 1 până la 2 ore după administrarea dozei. În urma administrării orale a mai multor doze de emtricitabină la 20 subiecți cu infecție cu HIV-1, aria (media ± AS) de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp pentru un interval de 24 ore între doze (ASC) a fost de 10,0 ± 3,1 ore•μg/ml. Valoarea medie a concentrației plasmatice minime la starea de echilibru după 24 ore de la administrarea dozei a fost egală sau mai mare decât valoarea medie in vitro a CI90 pentru activitatea anti-HIV-1. Biodisponibilitatea absolută a emtricitabinei a fost estimată a fi de 93% în cazul administrării de capsule de 200 mg. Expunerea sistemică la emtricitabină nu a fost afectată atunci când emtricitabina a fost administrată împreună cu alimente.

După administrarea orală, concentrația plasmatică maximă de rilpivirină este atinsă în general în decurs de 4 până la 5 ore. Biodisponibilitatea absolută a rilpivirinei este necunoscută. Comparativ cu condițiile de repaus alimentar, administrarea Odefsey cu alimente la subiecții adulți sănătoși a condus la creșterea expunerii la rilpivirină (ASC) cu 13-72%.

Tenofovir alafenamida se absoarbe rapid și extensiv în urma administrării orale, concentrațiile plasmatice maxime fiind atinse la 15 până la 45 de minute după administrarea dozei. Comparativ cu condițiile de repaus alimentar, administrarea Odefsey cu alimente la subiecți adulți sănătoși a condus la creșterea expunerii la tenofovir alafenamidă (ASC) cu 45-53%.

Se recomandă ca Odefsey să fie administrat împreună cu alimente.

Distribuție

Legarea in vitro a emtricitabinei de proteinele plasmatice umane a fost < 4% și nu a depins de concentrația de emtricitabină, pentru concentrații cuprinse între 0,02 și 200 µg/ml.

Legarea in vitro a rilpivirinei de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 99,7%, în principal de albumină.

Legarea in vitro a tenofovirului de proteinele plasmatice umane este < 0,7% și nu depinde de concentrație pentru concentrații cuprinse între 0,01 și 25 µg/ml. Legarea ex vivo a tenofovirului de proteinele plasmatice umane în probele recoltate în timpul studiilor clinice a fost de aproximativ 80%.

Metabolizare

Metabolizarea emtricitabinei include oxidarea grupării tiol, cu formarea de 3’-sulfoxid diastereomeri (aproximativ 9% din doză), și conjugarea cu acidul glucuronic, cu formarea de 2’-O-glucuronidă (aproximativ 4% din doză). Emtricitabina nu a inhibat in vitro metabolizarea medicamentului mediată de vreuna dintre izoformele majore ale citocromului uman implicate în metabolizarea medicamentului. De asemenea, emtricitabina nu a inhibat uridin-5’-difosfoglucuronil transferaza (UGT), enzima responsabilă de glucuronoconjugare.

Experimentele in vitro indică metabolizarea oxidativă a clorhidratului de rilpivirină, mediată în principal de sistemul CYP3A.

Metabolizarea constituie o cale majoră de eliminare pentru tenofovir alafenamidă la om, reprezentând > 80% dintr-o doză administrată pe cale orală. Studiile in vitro au demonstrat că tenofovir alafenamida este metabolizată în tenofovir (metabolitul major) prin intermediul catepsinei A la nivelul CMSP (inclusiv limfocite și alte celule țintă ale HIV) și al macrofagelor și prin intermediul carboxilesterazei-1 la nivelul hepatocitelor. In vivo, tenofovir alafenamida este hidrolizată în interiorul celulelor formând tenofovir (metabolitul major), care este fosforilat în metabolitul activ difosfat de tenofovir. În studiile clinice la om, o doză orală de 10 mg de tenofovir alafenamidă (administrată cu emtricitabină, elvitegravir și cobicistat) a determinat concentrații de difosfat de tenofovir > 4 ori mai crescute la nivelul CMSP și concentrații cu > 90% mai scăzute de tenofovir în plasmă comparativ cu o doză orală de 245 mg de tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) (administrat cu emtricitabină, elvitegravir și cobicistat).

In vitro, tenofovir alafenamida nu este metabolizată prin intermediul CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP2D6. Tenofovir alafenamida este minim metabolizată prin intermediul CYP3A4. În urma administrării concomitente cu efavirenz, un medicament probă, inductor moderat al CYP3A, expunerea la tenofovir alafenamidă nu a fost afectată în mod semnificativ. În urma administrării de tenofovir alafenamidă, radioactivitatea plasmatică [14C] a evidențiat un profil dependent de timp, în care tenofovir alafenamida a fost elementul cel mai abundent în primele câteva ore, iar acidul uric în perioada rămasă.

Eliminare

Emtricitabina este în principal excretată prin rinichi; întreaga doză administrată se regăsește în urină (aproximativ 86%) și fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doza de emtricitabină a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliți. Clearance-ul sistemic al emtricitabinei a fost în medie de 307 ml/minut. După administrarea orală, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al emtricitabinei este de aproximativ 10 ore.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al rilpivirinei este de aproximativ 45 de ore. După administrarea orală a unei singure doze de [14C]-rilpivirină, în medie 85% și 6,1% din radioactivitate au fost regăsite în fecale și respectiv în urină. În fecale, rilpivirina nemodificată a reprezentat în medie 25% din doza administrată. În urină au fost detectate doar cantități foarte mici de rilpivirină sub formă nemodificată (< 1% din doză).

Excreția renală a tenofovir alafenamidei reprezintă o cale minoră, < 1% din doză fiind eliminată în urină. Fumaratul de tenofovir alafenamidă este eliminat în principal în urma metabolizării în tenofovir. Tenofovirul este eliminat renal, atât prin filtrare glomerulară, cât și prin secreție tubulară activă.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

Vârstă, sex și origine etnică

Nu s-au identificat diferențe farmacocinetice relevante, dependente de vârstă, sex sau origine etnică pentru emtricitabină, rilpivirină sau tenofovir alafenamidă.

Copii și adolescenți

Farmacocinetica rilpivirinei la pacienții copii și adolescenți cu infecție cu HIV-1, netratați anterior, cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, cărora li s-a administrat rilpivirină 25 mg o dată pe zi a fost comparabilă cu cea de la adulții cu infecție cu HIV-1, netratați anterior, cărora li s-a administrat rilpivirină 25 mg o dată pe zi. Greutatea corporală nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii rilpivirinei la pacienții copii și adolescenți din studiul C213 (între 33 și 93 kg), similar cu cea observată la adulți. Farmacocinetica rilpivirinei la pacienții copii cu vârsta < 12 ani este în curs de evaluare.

Expunerile la emtricitabină și tenofovir alafenamidă administrate cu elvitegravir și cobicistat atinse la 24 pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani au fost similare cu expunerile atinse la adulți netratați anterior (Tabelul 6).

Tabelul 6: Farmacocinetica emtricitabinei și tenofovir alafenamidei la adolescenți și adulți netratați anterior cu medicamente antiretrovirale

 

 

Adolescenți

 

 

Adulți

 

 

Emtricitabină și tenofovir alafenamidă

Emtricitabină și tenofovir alafenamidă

 

 

 

 

 

 

 

 

FTCa

TAFb

TFVb

FTCa

TAFc

TFVc

ASCtau (ng•h/ml)

14424,4 (23,9)

242,8 (57,8)

275,8 (18,4)

11714,1 (16,6)

206,4 (71,8)

292,6 (27,4)

Cmax (ng/ml)

2265,0 (22,5)

121,7 (46,2)

14,6 (20,0)

2056,3 (20,2)

162,2 (51,1)

15,2 (26,1)

Ctau (ng/ml)

102,4 (38,9)b

N/C

10,0 (19,6)

95,2 (46,7)

N/C

10,6 (28,5)

FTC = emtricitabină; TAF = tenofovir alafenamidă; TFV = tenofovir, N/C = nu este cazul

Datele sunt prezentate ca medie (%CV).

an = 24 adolescenți (GS-US-292-0106); n = 19 adulți (GS-US-292-0102)

bn = 23 adolescenți (GS-US-292-0106, analiza FC populațională)

cn = 539 (TAF) sau 841 (TFV) adulți (GS-US-292-0111 și GS-US-292-0104, analiza de FC populațională)

Insuficiență renală

Emtricitabina este eliminată în principal prin excreție renală, iar expunerea la emtricitabină crește la pacienții cu disfuncție renală. Expunerea sistemică medie la emtricitabină a fost mai crescută la pacienții cu insuficiență renală severă (ClCr < 30 ml/min) (33,7 µgoră/ml) comparativ cu subiecții cu funcție renală normală (11,8 µgoră/ml).

Farmacocinetica rilpivirinei nu a fost studiată în mod specific la pacienții cu insuficiență renală. Eliminarea renală a rilpivirinei este neglijabilă. La pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal, concentrațiile plasmatice pot fi crescute din cauza modificării absorbției medicamentului, distribuției și/sau metabolizării secundare disfuncției renale. Deoarece rilpivirina se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, este puțin probabil că va fi îndepărtată în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 4.9).

Nu s-au observat diferențe relevante din punct de vedere clinic pentru farmacocinetica tenofovir alafenamidei sau tenofovirului între subiecții sănătoși și subiecții cu insuficiență renală severă (valoarea estimată a ClCr între 15 și < 30 ml/min) în studii efectuate cu elvitegravir potențat cu cobicistat sau, respectiv, efectuate cu tenofovir alafenamidă.

Insuficiență hepatică

Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la pacienți cu grade diferite de insuficiență hepatică; deoarece emtricitabina nu este metabolizată în mod semnificativ de către enzimele hepatice, se anticipează că impactul insuficienței hepatice va fi limitat.

Clorhidratul de rilpivirină este metabolizat și eliminat în principal de către ficat. Într-un studiu ce a comparat 8 pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) cu 8 subiecți corespunzători de control și 8 pacienți cu insuficiență hepatică moderată (Clasa B din clasificarea Child-Pugh) cu 8 subiecți corespunzători de control, expunerea la doze multiple de rilpivirină a fost cu 47% mai mare la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și cu 5% mai mare la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Totuși, nu poate fi exclusă posibilitatea ca expunerea la rilpivirină

liberă, activă din punct de vedere farmacologic să crească semnificativ în cazul insuficienței moderate. Rilpivirina nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh) (vezi pct. 4.2).

Nu s-au observat modificări relevante din punct de vedere clinic ale farmacocineticii tenofovir alafenamidei sau metabolitului său tenofovir la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență hepatică severă, concentrațiile plasmatice totale ale tenofovir alafenamidei și tenofovirului sunt mai scăzute decât cele observate la subiecții cu funcție hepatică normală. După corectare pentru proteinele de legare, concentrațiile plasmatice ale tenofovir alafenamidei nelegate (libere) sunt similare atât în cazul insuficienței hepatice severe, cât și al funcției hepatice normale.

Pacienți cu infecție concomitentă cu virusul hepatitic B și/sau virusul hepatitic C

Farmacocinetica emtricitabinei, rilpivirinei și a tenofovir alafenamidei nu au fost complet evaluate la pacienți cu infecție concomitentă cu virusul hepatitic B și/sau virusul hepatitic C.

5.3Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice referitoare la emtricitabină nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Datele non-clinice referitoare la clorhidratul de rilpivirină nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind evaluarea siguranței, eliminarea medicamentului, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. Toxicitatea hepatică asociată cu inducerea enzimatică hepatică a fost observată la rozătoare. La câini au fost observate efecte similare colestazei.

Studiile de carcinogenitate efectuate cu rilpivirină la șoarece și șobolan, au evidențiat potențialul tumorigen specific pentru aceste specii, care este însă considerat lipsit de relevanță pentru om.

Studiile non-clinice efectuate cu tenofovir alafenamidă la șobolan și câine au evidențiat faptul că oasele și rinichii sunt organele țintă ale toxicității. S-a observat toxicitate la nivel osos sub formă de scădere a densității minerale osoase la șobolan și câine la expuneri la tenofovir de cel puțin patru ori mai mari decât cele preconizate după administrarea de Odefsey. La câini, la nivel ocular, a fost prezent un infiltrat histiocitar minim la expuneri la tenofovir alafenamidă și tenofovir de aproximativ 4 ori și respectiv 17 ori mai mari decât cele preconizate după administrarea de Odefsey.

Tenofovir alafenamida nu a prezentat efecte mutagene sau clastogene la testele convenționale de genotoxicitate.

Din cauza expunerii mai reduse la tenofovir la șobolan și șoarece după administrarea de tenofovir alafenamidă comparativ cu fumaratul de tenofovir disoproxil, s-au efectuat studii de carcinogenitate și un studiu peri-postnatal la șobolan numai cu fumarat de tenofovir disoproxil. Nu s-a evidențiat niciun risc special pentru om în studiile convenționale privind carcinogenitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere, efectuate la șobolan și iepure, nu au evidențiat efecte asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestația sau dezvoltarea fetală. Cu toate acestea, fumaratul de tenofovir disoproxil a determinat diminuarea indicelui de viabilitate și a greutății puilor, într-un studiu de toxicitate perinatală și postnatală, la doze maternotoxice.

6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Croscarmeloză sodică

Lactoză (sub formă de monohidrat)

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Polisorbat 20

Povidonă

Film

Macrogol

Alcool polivinilic

Talc

Dioxid de titan (E171)

Oxid negru de fer (E172)

6.2Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani

6.4Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ține flaconul bine închis.

6.5Natura și conținutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) prevăzut cu capac din polipropilenă, cu filet continuu și sistem de închidere securizat pentru copii, căptușit cu folie din aluminiu activată prin inducție, care conține 30 comprimate filmate. Fiecare flacon conține un gel desicant de siliciu și spirală din poliester.

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii cu 1 flacon cu 30 comprimate filmate și cutii conținând 90 (3 flacoane a 30) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Regatul Unit

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/16/1112/001

EU/1/16/1112/002

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 21 iunie 2016

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA}

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate