Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ofev (nintedanib) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01XE

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiOfev
Cod ATCL01XE
Substanţănintedanib
ProducătorBoehringer Ingelheim International GmbH

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Ofev 100 mg capsule moi

Ofev 150 mg capsule moi

2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

O capsulă conține nintedanib 100 mg (sub formă de esilat)

O capsulă conține nintedanib 150 mg (sub formă de esilat)

Excipient(ți) cu efect cunoscut

Fiecare capsulă conține lecitină de soia 1,2 mg.

Fiecare capsulă conține lecitină de soia 1,8 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă moale (capsulă)

Ofev 100 mg capsule moi se prezintă sub formă de capsule gelatinoase moi de culoarea piersicii, opace, alungite, imprimate cu negru pe una din părți cu simbolul companiei Boehringer Ingelheim și cu cifra „100”.

Ofev 150 mg capsule moi se prezintă sub formă de capsule gelatinoase moi de culoare maronie, opace, alungite, imprimate cu negru pe una din părți cu simbolul companiei Boehringer Ingelheim și cu cifra „150”.

4.DATE CLINICE

4.1Indicații terapeutice

Ofev este indicat la adulți pentru tratamentul fibrozei pulmonare idiopatice (FPI).

4.2Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Ofev trebuie ințiat de către medici specializați în diagnosticul și tratamentul FPI.

Doze

Doza recomandată este de nintedanib 150 mg de două ori pe zi, administrată la interval de aproximativ 12 ore.

Doza zilnică de 100 mg de două ori pe zi este recomandată a fi utilizată numai la pacienții care nu tolerează doza zilnică de 150 mg de două ori pe zi.

Dacă este omisă o doză, administrarea trebuie reluată cu următoarea doză recomandată, conform programului de administrare. Dacă este omisă o doză, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară. Doza zilnică maximă recomandată de 300 mg nu trebuie depășită.

Ajustări ale dozei

În afara tratamentului simptomatic, dacă este cazul, abordarea terapeutică a reacțiilor adverse ale Ofev (vezi pct. 4.4 și 4.8) ar putea include scăderea dozei și întreruperea temporară a tratamentului până când reacția adversă specifică s-a remis până la niveluri care permit continuarea tratamentului. Tratamentul cu Ofev poate fi reluat cu doza totală (150 mg de două ori pe zi) sau cu o doză scăzută (100 mg de două ori pe zi). Dacă pacientul nu tolerează doze de 100 mg de două ori pe zi, tratamentul cu Ofev trebuie oprit.

În caz de întreruperi din cauza creșterii concentrațiilor aspartat aminotransferazei (AST) sau alanin aminotransferazei (ALT) > 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN), după ce transaminazele au revenit la valorile inițiale, tratamentul cu Ofev poate fi reluat cu o doză scăzută (100 mg de două ori pe zi), care poate fi ulterior crescută până la doza totală (150 mg de două ori pe zi) (vezi

pct. 4.4 și 4.8).

Grupe speciale de pacienți

Pacienți vârstnici (≥ 65 ani)

Nu au fost observate diferențe globale în ceea ce privește siguranța și eficacitatea la pacienții vârstnici. Nu este necesară ajustarea prealabilă a dozei pe baza vârstei pacientului. Necesitatea scăderii dozei poate fi mai mare la pacienții cu vârsta 75 ani, în vederea gestionării reacțiilor adverse (vezi

pct. 5.2).

Insuficiență renală

Mai puțin de 1% dintr-o doză unică de nintedanib se excretă pe cale renală (vezi pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica nintedanibului nu au fost studiate la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).

Insuficiență hepatică

Nintedanib este eliminat predominant prin excreție biliară/fecală (> 90%). Expunerea a fost crescută la pacienții cu insuficiență hepatică (clasa A, clasa B conform clasificării Child Pugh; vezi pct. 5.2). La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child Pugh), doza recomandată de Ofev este de 100 mg de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore. La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child Pugh), trebuie să fie avută în vedere întreruperea sau oprirea tratamentului pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse. Siguranța și eficacitatea nintedanibului nu au fost investigate la pacienții cu insuficiență hepatică clasa B și C conform clasificării Child Pugh. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B conform clasificării Child Pugh) și severă (clasa C conform clasificării Child Pugh) nu se recomandă tratamentul cu Ofev (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea administrării Ofev la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Ofev este destinat administrării orale. Capsulele trebuie administrate cu alimente, înghițite întregi, cu apă, și nu trebuie mestecate sau zdrobite.

4.3Contraindicații

Hipersensibilitate la nintedanib, arahide sau soia, sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Tulburări gastro-intestinale

Diaree

În cadrul studiilor clinice INPULSIS (vezi pct. 5.1), diareea a fost reacția adversă gastro-intestinală cel mai frecvent raportată la 62,4% față de 18,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat Ofev și, respectiv, placebo (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienților această reacție adversă a fost de intensitate ușoară până la moderată și a apărut în decursul primelor 3 luni de tratament. Diareea a dus la scăderea dozei la 10,7% dintre pacienți și la întreruperea tratamentului cu nintedanib la 4,4% dintre pacienți.

Diareea trebuie tratată de la apariția primelor semne prin hidratare adecvată și medicamente antidiareice, de exemplu loperamida, și poate necesita întreruperea tratamentului. Tratamentul cu Ofev poate fi reluat cu o doză scăzută (100 mg de două ori pe zi) sau cu doza totală (150 mg de două ori pe zi). În caz de diaree severă persistentă în pofida tratamentului simptomatic, administrarea Ofev trebuie oprită.

Greață și vărsături

Greața și vărsăturile au fost reacțiile adverse gastro-intestinale raportate frecvent (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienților cu greață și vărsături, evenimentul a fost de intensitate ușoară până la moderată. Greața a dus la întreruperea tratamentului cu nintedanib la 2,0% dintre pacienți. Vărsăturile au dus la întreruperea tratamentului la 0,8% dintre pacienți.

Dacă simptomele persistă în pofida tratamentului suportiv (incluzând tratament antiemetic) adecvat, pot fi necesare scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. Tratamentul poate fi reluat cu o doză scăzută (100 mg de două ori pe zi) sau cu doza totală (150 mg de două ori pe zi). În cazul simptomelor severe persistente, tratamentul cu Ofev trebuie oprit.

Funcția hepatică

Siguranța și eficacitatea Ofev nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B conform clasificării Child Pugh) sau severă (clasa C conform clasificării Child Pugh). Prin urmare, tratamentul cu Ofev nu este recomandat la acești pacienți (vezi pct. 4.2). Din cauza expunerii crescute, riscul de reacții adverse poate fi crescut la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child Pugh). Pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child Pugh) trebuie tratați cu o doză redusă de Ofev (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Administrarea de nintedanib a fost asociată cu creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice alanin aminotransferază (ALT), aspartat aminotransferază (AST), fosfatază alcalină (FAL), gama glutamiltransferază (GGT)), cu un risc potențial crescut la paciente. Creșterile concentrațiilor transaminazelor au fost reversibile după scăderea sau întreruperea dozei. Administrarea nintedanibului a fost, de asemenea, asociată cu creșterea concentrațiilor bilirubinei și afectare hepatică indusă de medicament. Concentrațiile transaminazelor hepatice și ale bilirubinei trebuie investigate înainte de începerea tratamentului cu Ofev și apoi periodic (de exemplu la fiecare vizită a pacientului) sau după cum este indicat din punct de vedere clinic. În cazul în care sunt determinate creșteri ale concentrațiilor transaminazelor (AST sau ALT) > 3x LSVN, se recomandă scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu Ofev, iar pacientul trebuie monitorizat îndeaproape. După ce transaminazele au revenit la valorile inițiale, tratamentul cu Ofev poate fi reluat cu doza totală

(150 mg de două ori pe zi) sau reluat cu o doză scăzută (100 mg de două ori pe zi), care poate fi ulterior crescută până la doza totală (vezi pct. 4.2). În cazul în care orice creșteri ale valorilor analizelor hepatice sunt asociate cu semne clinice sau simptome de afectare hepatică, de exemplu icter, tratamentul cu Ofev trebuie oprit în mod permanent. Trebuie căutate cauzele alternative ale creșterilor concentrațiilor enzimelor hepatice.

Hemoragie

Inhibarea receptorilor pentru factorul de creștere endotelial vascular (RFCEV) ar putea fi asociată cu un risc crescut de hemoragie. În cadrul studiilor clinice INPULSIS cu Ofev, frecvența pacienților care au prezentat EA de tipul hemoragiilor a fost ușor crescută în grupul cu Ofev (10,3%) comparativ cu grupul cu placebo (7,8%). Cel mai frecvent eveniment hemoragic a fost epistaxisul, dar nu de intensitate gravă. Evenimente hemoragice grave au apărut cu frecvențe scăzute joase și similare în cele două grupe de tratament (placebo 1,4%; Ofev: 1,3%).

Pacienții cu risc cunoscut de hemoragie, incluzând pacienții cu predispoziție congenitală la hemoragie sau pacienții cărora li s-a administrat o doză completă de tratament anticoagulant, nu au fost incluși în studiile INPULSIS. Au fost raportate cazuri de hemoragie în perioada ulterioară punerii pe piață (inclusiv la pacienți cu sau fără tratament cu anticoagulante sau cu alte medicamente care ar putea cauza hemoragie). Prin urmare, acestor pacienți trebuie să li se administreze tratament cu Ofev numai dacă beneficiul prevăzut depășește riscul potential.

Evenimente tromboembolice arteriale

Pacienții cu antecedente recente de infarct miocardic sau accident vascular cerebral au fost excluși din studiile INPULSIS. Evenimentele tromboembolice arteriale au fost mai puțin frecvent raportate: la 0,7% dintre pacienții din grupul cu placebo și la 2,5% dintre pacienții din grupul de tratament cu nintedanib. În timp ce reacțiile adverse care reflectă boala cardiacă ischemică au fost echilibrate între grupurile cu nintedanib și placebo, un procent mai mare de pacienți a prezentat infarct miocardic în grupul cu nintedanib (1,6%) comparativ cu grupul cu placebo (0,5%). Se impune prudență atunci când se administrează tratamentul la pacienții cu risc cardiovascular crescut, incluzând arteriopatie coronariană diagnosticată. Întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere la pacienții care dezvoltă semne și simptome de ischemie miocardică acută.

Tromboembolie venoasă

În cadrul studiilor INPULSIS nu s-a observat un risc crescut de tromboembolie venoasă la pacienții tratați cu nintedanib. Din cauza mecanismului de acțiune al nintedanibului, pacienții ar putea prezenta un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Perforații gastro-intestinale

În cadrul studiilor INPULSIS nu s-a observat un risc crescut de perforație gastro-intestinală la pacienții tratați cu nintedanib. Din cauza mecanismului de acțiune al nintedanibului, pacienții ar putea prezenta un risc crescut de perforație gastro-intestinală. Se impune prudență deosebită atunci când se administrează tratamentul la pacienții cărora li s-au efectuat anterior intervenții chirurgicale abdominale. Administrarea Ofev trebuie începută la cel puțin 4 săptămâni după o intervenție chirurgicală abdominală. Tratamentul cu Ofev trebuie oprit permanent la pacienții care dezvoltă perforație gastro-intestinală.

Hipertensiune arterială

Administrarea Ofev poate crește tensiunea arterială. Măsurarea tensiunii arteriale sistemice trebuie efectuată periodic, conform indicațiilor clinice.

Complicații ale vindecării plăgii

În cadrul studiilor clinice INPULSIS nu s-a observat o frecvență crescută a tulburărilor legate de vindecarea plăgii. Pe baza mecanismului de acțiune, nintedanib poate afecta vindecarea plăgii. Nu s-au efectuat studii specifice care să investigheze efectul nintedanibului asupra vindecării plăgii. Ca urmare, tratamentul cu Ofev trebuie început sau - în cazul întreruperii perioperatorii - reluat numai în funcție de evaluarea clinică a vindecării adecvate a plăgii.

Administrarea concomitentă cu pirfenidonă

Tratamentul concomitent cu nintedanib și pirfenidonă a fost investigat în cadrul unui studiu cu design cu grupuri paralele, la care au participat pacienți japonezi cu FPI. Douăzeci și patru de pacienți au fost tratați timp de 28 de zile cu nintedanib 150 mg de două ori pe zi. La 13 pacienți, nintedanibul a fost adăugat la tratamentul cronic cu doze standard de pirfenidonă. La unsprezece pacienți s-a administrat

monoterapie cu nintedanib. Din cauza duratei scurte de expunere concomitentă și numărului mic de pacienți, nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu în cazul administrării concomitente de pirfenidonă.

Efectul asupra intervalului QT

În cadrul programului de studii clinice privind nintedanib, nu s-au observat dovezi privind prelungirea intervalului QT (pct. 5.1). Deoarece se cunoaște faptul că alți inhibitori de tirozin kinază exercită un efect asupra intervalului QT, se impune prudență atunci când se administrează nintedanib la pacienții care pot prezenta o prelungire a intervalului QTc.

Reacții alergice

Produsele dietetice pe bază de soia sunt cunoscute prin faptul că provoacă reacții alergice, incluzând anafilaxie severă la persoane cu alergie la soia. Pacienții cu alergie cunoscută la proteine din arahide prezintă un risc crescut de reacții severe la produsele pe bază de soia.

4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Glicoproteină P (gp P)

Nintedanib este un substrat al gp P (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu ketoconazol, un inhibitor puternic al gp P, a determinat creșterea expunerii la nintedanib de 1,61 ori pe baza ASC și de 1,83 ori pe baza Cmax, în cadrul unui studiu specific privind interacțiunile medicamentoase. În cadrul unui studiu privind interacțiunile medicamentoase în care s-a administrat rifampicină, un inductor puternic al gp P, expunerea la nintedanib a scăzut la 50,3% pe baza ASC și la 60,3% pe baza Cmax, după administrarea concomitentă a rifampicinei, comparativ cu monoterapia cu nintedanib. În cazul în care se administrează concomitent cu Ofev, inhibitorii puternici ai gp P (de exemplu ketoconazol, eritromicină sau ciclosporină) pot crește expunerea la nintedanib. În aceste cazuri, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru determinarea tolerabilității la nintedanib. În cadrul abordării terapeutice a reacțiilor adverse poate fi necesară întreruperea, scăderea dozei sau oprirea tratamentului cu Ofev (vezi pct. 4.2).

Inductorii puternici ai gp P (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină și sunătoarea) pot scădea expunerea la nintedanib. Trebuie avută în vedere selectarea unui medicament concomitent alternativ, cu potențial de inducție al gp P absent sau minim.

Sistemul enzimatic al citocromului (CYP)

Numai un procent minor din metabolizarea nintedanibului s-a efectuat pe calea citocromului CYP. Nintedanib și metaboliții acestuia, partea acidă liberă BIBF 1202 și glucuroconjugatul acestuia, BIBF 1202 glucuronid, nu au determinat inhibiția sau inducția izoenzimelor CYP în cadrul studiilor preclinice (vezi pct. 5.2). Prin urmare, probabilitatea interacțiunilor medicamentoase cu nintedanib pe baza metabolismului CYP este considerată a fi scăzută.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

Nu s-a studiat posibilitatea interacțiunilor nintedanib cu contraceptivele hormonale.

4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă / Contracepție la femei

Nintedanib poate provoca afectare fetală la om (vezi pct. 5.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu Ofev. Acestea trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive adecvate pe parcursul tratamentului și timp de cel puțin 3 luni după ultima doză de Ofev. Deoarece nu a fost investigat efectul produs de nintedanib asupra metabolizării și eficacității contraceptivelor hormonale, trebuie aplicate metodele contraceptive de barieră ca formă secundară de contracepție, pentru a evita sarcina.

Sarcina

Nu există informații privind utilizarea Ofev la femeile gravide, dar studiile preclinice la animale au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere în cazul administrării acestei substanțe active (vezi pct. 5.3). Având în vedere faptul că nintedanib poate provoca afectare fetală la om, nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Trebuie să se recomande pacientelor să anunțe medicul sau farmacistul dacă devin gravide în timpul tratamentului cu Ofev.

Dacă pacienta devine gravidă în timp ce i se administrează Ofev, trebuie informată cu privire la riscul potențial pentru făt. Trebuie luată în considerare terminarea tratamentului cu Ofev.

Alăptarea

Nu există informații cu privire la excreția de nintedanib și a metaboliților acestuia în laptele uman. Studiile preclinice au demonstrat că mici cantități de nintedanib și metaboliți ai acestuia (≤ 0,5 % din doza administrată) au fost excretate în lapte la femelele de șobolan aflate în perioada de lactație. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Ofev.

Fertilitatea

Pe baza investigațiilor preclinice nu există dovezi privind afectarea fertilității masculine (vezi pct. 5.3). Din studiile de toxicitate subcronică și cronică, nu există dovezi privind afectarea fertilității la femelele de șobolan la niveluri de expunere sistemică comparabile cu doza maximă recomandată la om (DMRO) de 150 mg de două ori pe zi (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Ofev are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Se recomandă prudență atunci când pacienții conduc vehicule sau folosesc utilaje în timpul tratamentului cu Ofev.

4.8Reacții adverse

Rezumat al profilului de siguranță

În cadrul studiilor clinice, nintedanib a fost studiat la 1529 pacienți cu FPI. Datele privind siguranța furnizate în continuare au la bază două studii clinice de fază III, randomizate, dublu orb, placebo controlate, la care au participat 1061 pacienți, în care tratamentul cu nintedanib 150 mg de două ori pe zi a fost comparat cu placebo, timp de 52 săptămâni (INPULSIS-1 și INPULSIS-2).

Cel mai frecvent raportate reacții adverse asociate cu administrarea nintedanibului includ diaree, greață și vărsături, durere abdominală, apetit alimentar scăzut, scădere ponderală și creștere a concentrațiilor enzimelor hepatice.

Pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse selectate vezi și pct. 4.4.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Tabelul de mai jos prezintă un rezumat al reacțiilor adverse în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO) și de categoria de frecvență.

Tabelul 1 prezintă rezumatul frecvențelor reacțiilor adverse la medicament (RAM) care au fost raportate în grupul cu nintedanib (638 pacienți) cumulate din cele două studii clinice de fază III, placebo controlate, cu durata de 52 săptămâni, sau din perioada ulterioară punerii pe piață.

Categoriile de frecvență sunt definite utilizând următoarea convenție:

foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1: Rezumatul RAM în funcție de categoria de frecvență

Frecvență

Foarte

 

Frecvente

Mai puțin

Cu frecvență

 

frecvente

 

(≥ 1/100 și < 1/10)

frecvente

necunoscută (care

Clasificare pe

(≥ 1/10)

 

 

(≥ 1/1000

nu poate fi

aparate,

 

 

 

și < 1/100)

estimată din datele

sisteme și

 

 

 

 

disponibile)

organe

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

Trombocitopenie

 

hematologice

 

 

 

 

 

și limfatice

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Scădere ponderală,

 

 

metabolice și

 

 

Apetit alimentar

 

 

de nutriție

 

 

scăzut

 

 

Tulburări

 

 

Sângerare

Hipertensiune

 

vasculare

 

 

 

arterială

 

Tulburări

Diaree,

 

Vărsături

Pancreatită

 

gastro-intestin

Greață,

 

 

 

 

ale

Durere

 

 

 

 

 

abdominală

 

 

 

 

Tulburări

Creșterea

 

Creșterea

Hiperbilirubinemie,

Afectare hepatică

hepatobiliare

concentrațiilor

 

concentrației alanin

Creșterea

indusă de

 

enzimelor

 

aminotransferazei

concentrației

medicament

 

hepatice

 

(ALT),

fosfatazei alcaline

 

 

 

 

Creșterea

serice (FAL)

 

 

 

 

concentrației aspartat

 

 

 

 

 

aminotransferazei

 

 

 

 

 

(AST),

 

 

 

 

 

Creșterea

 

 

 

 

 

concentrației gama

 

 

 

 

 

glutamiltransferazei

 

 

 

 

 

(GGT)

 

 

Descrierea anumitor reacții adverse

 

 

 

Diaree

Diareea a fost raportată la 62,4% dintre pacienții tratați cu nintedanib. Evenimentul a fost raportat ca având intensitate severă la 3,3% dintre pacienții tratați cu nintedanib. Mai mult de două treimi dintre pacienții care au prezentat diaree au raportat prima manifestare a acesteia încă din primele trei luni de tratament. Diareea a dus la oprirea permanentă a tratamentului la 4,4% dintre pacienți; în celelalte cazuri, reacțiile adverse s-au remis după administrarea tratamentului antidiareic, scăderea dozei sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice

Creșteri ale concentrațiilor enzimelor hepatice (vezi pct. 4.4) au fost raportate la 13,6% dintre pacienții tratați cu nintedanib. Creșterile concentrațiilor enzimelor hepatice au fost reversibile și nu au fost asociate cu boală hepatică cu manifestări clinice.

Pentru informații ulterioare privind grupe speciale de pacienți, măsuri recomandate și ajustări ale dozelor în caz de diaree și creșteri ale concentrațiilor enzimelor hepatice, vezi pct. 4.4 și, respectiv, 4.2.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu există antidot specific sau tratament pentru supradozajul cu Ofev. În cadrul programului oncologic, doi pacienți au prezentat un supradozaj de maxim 600 mg de două ori pe zi, timp de cel mult opt zile. Reacțiile adverse observate au fost compatibile cu profilul de siguranță cunoscut al nintedanibului, și anume creșteri ale concentrațiilor enzimelor hepatice și simptome gastro-intestinale. Ambii pacienți și- au revenit după aceste reacții adverse. În cadrul studiului INPULSIS, un pacient a fost expus accidental la o doză zilnică de 600 mg, timp de 21 zile în total. A apărut o reacție adversă (rinofaringită) care nu a fost gravă și care s-a remis pe parcursul perioadei de dozare incorectă, fără raportarea altor reacții adverse. În caz de supradozaj, tratamentul trebuie întrerupt și trebuie adoptate măsurile de susținere generale, după cum este necesar.

5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte antineoplazice, inhibitori de protein-kinază, codul ATC: L01XE31

Mecanism de acțiune

Nintedanib este un inhibitor de tirozin kinază cu moleculă mică, acțiunea sa inhibitorie incluzând receptorii factorului de creștere derivat din plachetele vine (PDGFR) α și ß, receptorii factorului de creștere fibroblastic (FGFR) 1-3 și RFCEV 1-3. Nintedanib se leagă competitiv de situsul de legare al adenozin trifosfat (ATP) al acestor receptori și blochează semnalizarea intracelulară. În plus, nintedanibul inhibă kinazele Flt-3 (protein-tirozin kinaza de tip Fms), Lck (protein-tirozin kinaza specifică limfocitelor), Lyn (protein-tirozin kinaza lyn) și Src (protein-tirozin kinaza proto-oncogenă src).

Efecte farmacodinamice

Nintedanib inhibă activarea cascadelor de semnalizare ale FGFR and PDGFR, implicate în mod critic în proliferarea, migrarea și diferențierea fibroblaștilor/miofibroblaștilor pulmonari, celule caracteristice în patologia fibrozei pulmonare idiopatice. În prezent nu sunt complet elucidate aspectele privind impactul potențial pe care îl are inhibiția RFCEV de către nintedanib și activitatea antiangiogenă a acestui medicament asupra patologiei FPI. În modelele preclinice de boală privind fibroza pulmonară, nintedanib exercită o activitate antifibrotică și antiinflamatorie puternică Nintedanib inhibă proliferarea, migrarea și transformarea în miofibroblaști a fibroblaștilor pulmonari umani la pacienții cu FPI.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea clinică a nintedanibului a fost studiată la pacienți cu FPI în cadrul a două studii clinice de fază III, randomizate, în dublu-orb, placebo controlate, cu design identic (INPULSIS-1 (1199.32) și INPULSIS-2 (1199.34)) . Pacienții cu o valoare anticipată a CVF la momentul inițial < 50% sau cu capacitatea de difuzare a monoxidului de carbon (DLCO, corectată pentru valoarea anticipată a hemoglobinei) < 30% la momentul inițial au fost excluși din studiile clinice. Pacienții au fost randomizați în raport 3:2 pentru a li se administra tratament cu Ofev 150 mg sau placebo de două ori pe zi, timp de 52 de săptămâni.

Criteriul principal de evaluare a fost frecvența anuală de scădere a capacității vitale forțate (CVF). Criteriile secundare cheie de evaluare au fost modificarea, față de valoarea inițială, a scorului total în chestionarul Saint George privind tulburările respiratorii (Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ)) la 52 de săptămâni și timpul până la prima exacerbare acută a FPI.

Frecvența anuală de scădere a CVF

Frecvența anuală de scădere a CVF (în ml) a fost semnificativ scăzută la pacienții cărora li s-a administrat nintedanib comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo. Efectul tratamentului a fost consistent în ambele studii clinice. Vezi Tabelul 2 pentru rezultatele studiilor individuale și cumulate.

Tabelul 2: Frecvența anuală de scădere a CVF (ml) în cadrul studiilor INPULSIS-1, INPULSIS-2 și în datele cumulate ale acestora - grupul de pacienți tratați

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 și

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

Cumulat

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

 

 

150 mg de

 

150 mg de

 

150 mg de

 

 

două ori pe

 

două ori pe

 

două ori pe

 

 

zi

 

zi

 

zi

Număr de

 

 

 

 

 

 

pacienți

 

 

 

 

 

 

analizați

Frecvența1

 

 

 

 

 

 

(SE) de scădere

 

 

 

 

 

 

în decurs de

−239,9

−114,7

−207,3

−113,6

−223,5

−113,6

52 săptămâni

(18,71)

(15,33)

(19,31)

(15,73)

(13,45)

(10,98)

Comparație cu placebo

 

 

 

 

 

Diferență1

 

125,3

 

93,7

 

109,9

IÎ 95%

 

(77,7,

 

(44,8,

 

(75,9,

 

 

172,8)

 

142,7)

 

144,0)

valoarea p

 

< 0,0001

 

0,0002

 

< 0,0001

1 Estimat pe baza unui model de coeficient de regresie aleator. IÎ: interval de încredere

Intensitatea efectului nintedanibului asupra reducerii frecvenței anuale de scădere a CVF a fost confirmată în toate analizele de sensibilitate prespecificate. La pacienții cu date lipsă, analiza primară presupune că scăderea CVF după ultima valoare observată ar putea fi similară scăderii observate la alți pacienți din același grup de tratament. În cadrul unei analize de sensibilitate în care s-a presupus că, la pacienții cu date lipsă în săptămâna 52, scăderea CVF după ultima valoare observată ar fi identică la toți pacienții cărora li s-a administrat placebo, rata anuală a scăderii între nintedanib și placebo a fost de 113,9 ml/an (IÎ95% 69,2, 158,5) în cadrul studiului INPULSIS-1 și de 83,3 ml/an (IÎ95% 37,6, 129,0) în cadrul studiului INPULSIS-2.

În plus, s-au observat efecte similare asupra altor criterii de evaluare a funcției pulmonare, de exemplu modificarea, față de valoarea inițială, a CVF în săptămâna 52 și analizele pacienților cu răspuns CVF, care au reconfirmat efectele nintedanibului asupra încetinirii progresiei bolii. Vezi figura-1 pentru evoluția în timp a modificărilor față de valoarea inițială în ambele grupe de tratament, pe baza analizei cumulate a datelor din studiile INPULSIS-1 și INPULSIS-2.

Figura 1: Modificarea CVF medii (SEM) observate față de valoarea inițială (ml) în timp, în cadrul studiilor cumulate INPULSIS-1 and INPULSIS-2

bid = de două ori pe zi

Analiza pacienților cu răspuns CVF

În ambele studii INPULSIS, procentul de pacienți cu răspuns CVF, definiți ca pacienți cu scăderea absolută a % CVF, anticipat la valori de cel mult 5% (un prag indicativ privind riscul crescut de mortalitate în FPI) a fost semnificativ mai mare la grupul cu nintedanib comparativ cu placebo. Rezultate similare au fost observate în analize în care s-a utilizat un prag conservativ de 10%. Vezi Tabelul 3 pentru rezultatele studiilor individuale și cumulate.

Tabelul 3: Procentul pacienților cu răspuns CVF la 52 săptămâni în cadrul studiilor INPULSIS-1, INPULSIS-2 și în datele cumulate ale acestora - grupul de pacienți tratați

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 și

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

cumulat

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

 

 

150 mg de

 

150 mg de

 

150 mg de

 

 

două ori pe

 

două ori pe

 

două ori pe

 

 

zi

 

zi

 

zi

Număr de

 

 

 

 

 

 

pacienți

 

 

 

 

 

 

analizați

prag de 5%

 

 

 

 

 

 

Număr (%) de

 

 

 

 

 

 

pacienți cu

 

 

 

 

 

 

răspuns1 CVF

78 (38,2)

163 (52,8)

86 (39,3)

175 (53,2)

164 (38,8)

338 (53,0)

Comparație cu placebo

 

 

 

 

 

Raportul

 

 

 

 

 

 

probabilităților

 

1,85

 

1,79

 

1,84

IÎ 95%

 

(1,28, 2,66)

 

(1,26, 2,55)

 

(1,43, 2,36)

valoarea p2

 

0,0010

 

0,0011

 

< 0,0001

prag de 10%

 

 

 

 

 

 

Număr (%) de

 

 

 

 

 

 

pacienți cu

 

 

 

 

 

 

răspuns1 CVF

116 (56,9)

218 (70,6)

140 (63,9)

229 (69,6)

256 (60,5)

447 (70,1)

Comparație cu placebo

 

 

 

 

 

Raportul

 

 

 

 

 

 

probabilităților

 

1,91

 

1,29

 

1,58

IÎ 95%

 

(1,32, 2,79)

 

(0,89, 1,86)

 

(1,21, 2,05)

valoarea p2

 

0,0007

 

0,1833

 

0,0007

1Pacienții cu răspuns sunt acei pacienți care nu au prezentat o scădere absolută a % CVF anticipat mai mare de 5% sau mai mare de 10%, în funcție de prag și de evaluarea CVF la 52 săptămâni.

2Pe baza unei regresii logistice.

Timpul până la progresie (scădere absolută a % CVF anticipat ≥ 10% sau deces)

În ambele studii clinice INPULSIS, riscul progresiei a fost scăzut, în mod semnificativ din punct de vedere statistic, pentru pacienții cărora li s-a administrat tratament cu nintedanib comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În cadrul analizei datelor cumulate, RR a fost de 0,60, ceea ce indică o scădere a riscului de progresie cu 40% pentru pacienții cărora li s-a administrat tratament cu nintedanib comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo.

Tabelul 4: Frecvența pacienților cu scădere absolută a % CVF anticipat ≥ 10% sau deces pe parcursul celor 52 săptămâni și intervalul de timp până la progresie, în cadrul studiilor INPULSIS-1, INPULSIS-2 și în datele cumulate ale acestora - grupul de pacienți tratați

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 și

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

cumulat

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

 

 

150 mg de

 

150 mg de

 

150 mg de

 

 

două ori pe zi

 

două ori pe

 

două ori pe

 

 

 

 

zi

 

zi

Nr. pacienților cu

 

 

 

 

 

 

risc

Pacienți cu reacții

adverse, N (%)

(40,7)

(24,3)

(42,0)

(29,8)

(41,4)

(27,1)

Comparație cu placebo1

 

 

 

 

 

valoarea p2

 

0,0001

 

0,0054

 

< 0,0001

Raportul riscului3

 

0,53

 

0,67

 

0,60

IÎ 95%

 

(0,39, 0,72)

 

(0,51, 0,89)

 

(0,49, 0,74)

1 Pe baza datelor recoltate, până la 372 zile (52 săptămâni + o marjă de 7 zile). 2 Pe baza unui test log-rank.

3 Pe baza unui model de regresie Cox.

Modificarea scorului total al SGRQ față de valoarea inițială în săptămâna 52

Scorul total al SGRQ prin măsurarea calității vieții legată de starea de sănătate (HRQoL) a fost analizat la 52 de săptămâni. În cadrul studiului INPULSIS-2, pacienții cărora li s-a administrat placebo au prezentat o creștere mai mare a scorului total al SGRQ față de valoarea inițială, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat nintedanib 150 mg de două ori pe zi. Deteriorarea HRQoL a fost mai mică în grupul cu nintedanib; diferența între grupele de tratament a fost semnificativă statistic (-2,69; IÎ 95%: -4,95, -0,43; p=0,0197).

În cadrul studiului INPULSIS-1, în săptămâna 52 creșterea scorului total al SGRQ față de valoarea inițială a fost comparabilă între nintedanib și placebo (diferența între grupele de tratament: -0,05; IÎ 95%: -2,50, 2,40; p=0,9657). În cadrul analizei cumulate a datelor provenite din studiile clinice INPULSIS, modificarea medie estimată față valoarea inițială în săptămâna 52, în ceea ce privește scorul total SGRQ, a fost mai mică în grupul cu nintedanib (3,53) comparativ cu grupul cu placebo

(4,96), cu o diferență între grupele de tratament de -1,43 (IÎ 95%: -3,09, 0,23; p=0,0923). În general, efectul nintedanibului asupra calității vieții legată de starea de sănătate, conform măsurătorii efectuate prin scorul total al SGRQ, este moderat, ceea ce indică o agravare mai redusă comparativ cu placebo.

Intervalul de timp până la prima exacerbare acută a FPI

În cadrul studiului clinic INPULSIS-2, riscul de apariție a primei exacerbări acute a FPI pe parcursul celor 52 de săptămâni a fost semnificativ mai scăzut la pacienții cărora li s-a administrat nintedanib comparativ cu placebo; în cadrul studiului INPULSIS-1 nu au existat diferențe între grupele de tratament. În cadrul analizei cumulate a datelor provenite din studiile clinice INPULSIS s-a observat un risc mai scăzut, din punct de vedere numeric, de apariție a primei exacerbări acute la pacienții cărora li s-a administrat nintedanib comparativ cu placebo. Vezi Tabelul 5 pentru rezultatele studiilor individuale și cumulate.

Tabelul 5: Frecvența pacienților cu exacerbări acute ale FPI pe parcursul celor 52 săptămâni și analiza intervalului de timp până la apariția primei exacerbări, pe baza reacțiilor adverse raportate de către investigator, în cadrul studiilor INPULSIS-1, INPULSIS-2 și în datele cumulate ale acestora - grupul de pacienți tratați

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 și

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

cumulat

 

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

 

 

 

150 mg de

 

150 mg de

 

150 mg de

 

 

 

două ori pe

 

două ori pe

 

două ori pe

 

 

 

zi

 

zi

 

zi

Nr. pacienților cu risc

 

Pacienți cu reacții

 

 

 

 

 

 

 

adverse, N (%)

 

11 (5,4)

19 (6,1)

21 (9,6)

12 (3,6)

32 (7,6)

31 (4,9)

Comparație cu placebo1

 

 

 

 

 

 

valoarea p2

 

 

0,6728

 

0,0050

 

0,0823

Raportul riscului3

 

 

1,15

 

0,38

 

0,64

IÎ 95%

 

 

(0,54, 2,42)

 

(0,19, 0,77)

 

(0,39, 1,05)

1 Pe baza datelor recoltate, până la 372 zile (52 săptămâni + o marjă de 7 zile). 2 Pe baza unui test log-rank.

3 Pe baza unui model de regresie Cox.

Toate reacțiile adverse ale exacerbării acute a FPI raportate de către investigator au fost validate de către o comisie de evaluare în regim orb. S-a efectuat o analiză de sensibilitate prespecificată asupra datelor cumulate cu privire la intervalul de timp până la apariția primei exacerbări acute „confirmate „ sau „suspectate”, validate, a FPI. Frecvența pacienților cu cel puțin o exacerbare validată, apărută în decurs de 52 de săptămâni, a fost mai mică în grupul cu nintedanib (1,9% dintre pacienți) comparativ cu grupul cu placebo (5,7% dintre pacienți). Analiza intervalului de timp până la apariția reacțiilor adverse validate privind exacerbarea, utilizând datele cumulate, a avut drept rezultat un raport al riscului (RR) de 0,32 (IÎ 95% 0,16, 0,65; p=0,0010). Acest lucru indică faptul că riscul de apariție a primei exacerbări acute validate a FPI a fost mai mic, în mod semnificativ din punct de vedere statistic, în grupul cu nintedanib comparativ cu grupul cu placebo, în orice moment.

Analiza privind supraviețuirea

În analiza cumulată prespecificată a datelor privind supraviețuirea în cadrul studiilor clinice INPULSIS, mortalitatea globală în decurs de 52 de săptămâni a fost mai mică în grupul cu nintedanib (5,5%) comparativ cu grupul cu placebo (7,8%). Analiza intervalului de timp până la deces a determinat un RR de 0,70 (IÎ 95% 0,43, 1,12; p=0,1399). Rezultatele tuturor criteriilor de evaluare privind supraviețuirea (de exemplu mortalitatea în timpul tratamentului și mortalitatea de cauză respiratorie) au demonstrat o diferență numerică constantă în favoarea nintedanibului.

Tabelul 6: Mortalitatea de orice cauză pe parcursul celor 52 săptămâni în cadrul studiilor INPULSIS-1, INPULSIS-2 și în datele cumulate ale acestora - grupul de pacienți tratați

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 și

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

cumulat

 

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

 

 

 

150 mg de

 

150 mg de

 

150 mg de

 

 

 

două ori pe

 

două ori pe

 

două ori pe

 

 

 

zi

 

zi

 

zi

Nr. pacienților cu risc

 

Pacienți cu reacții

 

 

 

 

 

 

 

adverse, N (%)

 

13 (6,4)

13 (4,2)

20 (9,1)

22 (6,7)

33 (7,8)

35 (5,5)

Comparație cu placebo1

 

 

 

 

 

 

valoarea p2

 

 

0,2880

 

0,2995

 

0,1399

Raportul riscului3

 

 

0,63

 

0,74

 

0,70

IÎ 95%

 

 

(0,29, 1,36)

 

(0,40, 1,35)

 

(0,43, 1,12)

1 Pe baza datelor recoltate, până la 372 zile (52 săptămâni + o marjă de 7 zile). 2 Pe baza unui test log-rank.

3 Pe baza unui model de regresie Cox.

Dovezi de suport pe baza rezultatelor studiului de fază II (1199.30) în care s-a administrat Ofev 150 mg de două ori pe zi

O dovadă suplimentară privind eficacitatea este furnizată de studiul de fază II, de stabilire a dozei, placebo controlat, dublu-orb, randomizat, care a inclus un grup de pacienți la care s-a administrat nintedanib în doză de 150 mg de două ori pe zi.

Frecvența scăderii CVF pe parcursul celor 52 de săptămâni, reprezentând criteriul principal de evaluare, a fost mai scăzută în grupul cu nintedanib (-0,060 l/an, N=84) comparativ cu grupul cu placebo (-0,190 l/an, N=83). Diferența estimată între grupele de tratament a fost de 0,131 l/an (IÎ 95% 0,027, 0,235). Diferența între grupele de tratament a atins semnificația statistică nominală (p=0,0136).

Modificarea medie estimată față de valoarea inițială în ceea ce privește scorul total al SGRQ la 52 de săptămâni a fost de 5,46 pentru placebo, ceea ce indică agravarea calității vieții legată de starea de sănătate, și de -0,66 pentru nintedanib, ceea ce indică o calitate de viață stabilă legată de starea de sănătate. Diferența medie estimată pentru nintedanib comparativ cu placebo a fost de -6,12 (IÎ 95%: -10,57, -1,67; p=0,0071).

Numărul pacienților cu exacerbări acute ale FPI pe parcursul a 52 de săptămâni a fost mai mic în grupul cu nintedanib (2,3%, N=86) comparativ cu placebo (13,8%, N=87). Raportul estimat al riscului pentru nintedanib comparativ cu placebo a fost de 0,16 (IÎ 95% 0,04, 0,71; p=0,0054).

Intervalul QT

În cadrul unui studiu specific la pacienții cu neoplazie a celulelor renale au fost înregistrate măsurători ale QT/QTc, care au demonstrat că o doză orală unică de 200 mg nintedanib, similar dozelor orale multiple de 200 mg nintedanib administrate de două ori pe zi, timp de 15 zile, nu au prelungit intervalul QTcF.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Ofev la toate subgrupele de copii și adolescenți în FPI (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Nintedanib a atins concentrațiile plasmatice maxime la aproximativ 2-4 ore după administrarea orală sub formă de capsulă gelatinoasă moale, în condițiile consumului de alimente (interval 0,5-8 ore). Biodisponibilitatea absolută a dozei de 100 mg a fost de 4,69% (IÎ 90%: 3,615-6,078) la voluntarii sănătoși. Absorbția și biodisponibilitatea sunt scăzute ca urmare a efectelor transportorilor și a metabolizării substanțiale de prim pasaj. Proporționalitatea dozei a fost demonstrată prin expunerea crescută la nintedanib (interval de doze 50-450 mg o dată pe zi și 150-300 mg de două ori pe zi). Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru au fost obținute în decurs de maximum o săptămână de administrare a dozei.

După consumul de alimente, expunerea la nintedanib a crescut cu aproximativ 20% comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar (IÎ: 95,3-152,5%), iar absorbția a fost întârziată (tmax median în condiții de repaus alimentar: 2,00 ore; cu alimente: 3,98 ore).

Distribuție

Nintedanib urmează o cinetică cu dispoziție cel puțin bifazică. După perfuzia intravenoasă s-a observat un volum mare de distribuție (Vss: 1,050 l, 45,0% gCV).

In vitro, legarea nintedanibului de proteinele plasmatice umane a fost crescută, fracțiunea legată fiind de 97,8%. Albumina serică este considerată a fi principala proteină de legare. Nintedanib este distribuit preferențial în plasmă, raportul sânge:plasmă fiind de 0,869.

Metabolizare

Reacția metabolică prevalentă pentru nintedanib este scindarea hidrolitică prin intermediul esterazelor, ceea ce duce la formarea părții acide libere BIBF 1202. BIBF 1202 este ulterior glucuronoconjugat prin intermediul enzimelor 5'-difosfo-glucuronosiltransferază (UGT), și anume UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 și UGT 1A10, la BIBF 1202 glucuronid.

Numai un procent minor din metabolizarea nintedanib s-a efectuat pe calea citocromului CYP, în care CYP 3A4 a fost enzima predominantă implicată. Metabolitul principal dependent de CYP nu a putut fi detectat în plasmă în studiul ADME la om. In vitro, metabolizarea dependentă de CYP a reprezentat aproximativ 5% comparativ cu aproximativ 25% scindare esterică. Nintedanib, BIBF 1202 și BIBF 1202 glucuronid nu au determinat inhibiția sau inducția izoenzimelor CYP nici în cadrul studiilor preclinice. Prin urmare nu se anticipează interacțiuni medicamentoase între nintedanib și substraturile CYP, inhibitorii CYP sau inductorii CYP.

Eliminare

Clearance-ul plasmatic total după perfuzia intravenoasă a fost crescut (Cl: 1390 ml/min, 28,8% gCV). Excreția urinară a substanței active nemodificate în decurs de 48 ore a reprezentat aproximativ 0,05% din doză (31,5% gCV) după administrarea orală și aproximativ 1,4% din doză (24,2% gCV) după administrarea intravenoasă; clearance-ul renal a fost de 20 ml/min (32,6% gCV). Calea principală de eliminare a radioactivității legate de medicament după administrarea orală a [14C] nintedanib a fost prin excreție fecală/biliară (93,4% din doză, 2,61% gCV). Contribuția excreției renale la clearance-ul total a fost scăzută (0,649% din doză, 26,3% gCV). Recuperarea globală a fost considerată completă (peste 90%) în decurs de 4 zile după dozare. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al nintedanib a fost cuprins între 10 și 15 ore (gCV % aproximativ 50%).

Liniaritate/non-liniaritate

Farmacocinetica (FC) nintedanibului poate fi considerată lineară în ceea ce privește timpul (datele privind dozele unice pot fi extrapolate la datele privind dozele multiple). Acumularea după administrări multiple a fost de 1,04 ori mai mare pentru Cmax și de 1,38 ori mai mare pentru ASCτ. Concentrațiile minime de nintedanib au rămas stabile timp de peste un an.

Transport

Nintedanib este un substrat al gp P. Pentru potențialul de interacțiune al nintedanibului cu acest transportor, vezi pct. 4.5. S-a demonstrat că nintedanibul nu este substrat sau inhibitor al OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 sau MRP-2 in vitro. De asemenea, nintedanib nu a fost un substrat al BCRP. In vitro a fost observat doar un potențial inhibitor slab asupra OCT-1, BCRP și gp P, considerat a avea relevanță clinică scăzută. Același lucru este valabil în cazul nintedanibului ca substrat al OCT-1.

Analiza farmacocinetică a populației la grupe speciale de pacienți

Proprietățile FC ale nintedanibului au fost similare la voluntarii sănătoși, pacienții cu FPI și pacienții cu neoplazie. Pe baza rezultatelor unei analize FC a populației (PopPK) la pacienți cu FPI și cu cancer pulmonar non-microcelular (NSCLC) (N=1,191) și a investigațiilor descriptive, expunerea la nintedanib nu a fost influențată de sex (greutate corporală corectată), insuficiență renală ușoară și moderată (estimată prin clearance-ul creatininei), consum de alcool etilic sau genotip gp P. Analizele PopPK au indicat efecte moderate asupra expunerii la nintedanib în funcție de vârstă, greutate corporală și rasă (vezi mai jos). Pe baza variabilității interindividuale crescute a expunerii, efectele moderate observate nu sunt considerate a fi relevante clinic (vezi pct. 4.4).

Vârstă

Expunerea la nintedanib a crescut linear cu vârsta. ASCτ,ss a scăzut cu 16% pentru un pacient în vârstă de 45 de ani și a crescut cu 13% pentru un pacient în vârstă de 76 de ani, comparativ cu un pacient cu vârsta mediană de 62 de ani. Intervalul de vârstă acoperit prin analiză a fost cuprins între 29 și 85 ani; aproximativ 5% din populație avea peste 75 ani. Pe baza unui model de analiză farmacocinetică a populației (FcPop), la pacienții 75 ani s-a observat o creștere a expunerii la nintedanib de aproximativ 20-25% comparativ cu pacienții sub 65 ani.

Nu s-au efectuat studii la copii și adolescenți.

Greutate corporală

S-a observat o corelație inversă între greutatea corporală și expunerea la nintedanib. ASCτ,ss a crescut cu 25% pentru un pacient cu greutatea de 50 kg (percentila 5) și a scăzut cu 19% pentru un pacient cu greutatea de 100 kg (percentila 95), comparativ cu un pacient cu greutatea mediană de 71,5 kg.

Rasă

Expunerea medie geometrică la nintedanib a fost cu 33% mai mare la pacienții chinezi, taiwanezi și indieni și cu 22% mai mică la pacienții coreeni, comparativ cu pacienții aparținând rasei albe (greutate corporală corectată). Datele provenite de la pacienții aparținând rasei neagre au fost foarte limitate, dar în același interval ca la pacienții aparținând rasei albe.

Insuficiență hepatică

În cadrul unui studiu specific de fază I cu doză unică și comparativ cu subiecți sănătoși, expunerea la nintedanib pe baza Cmax și ASC a fost de 2,2 ori mai mare la voluntari cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child Pugh; IÎ 90% 1,3 - 3,7 pentru Cmax și, respectiv, 1,2 - 3,8 pentru ASC). La voluntari cu insuficiență hepatică moderată (clasa B conform clasificării Child Pugh),

expunerea la nintedanib a fost de 7,6 ori mai mare pe baza Cmax (IÎ 90% 4,4 - 13,2) și, respectiv, de 8,7 ori mai mare (IÎ 90% 5,7 - 13,1) pe baza ASC, comparativ cu voluntari sănătoși. Nu au fost studiați

subiecți cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child Pugh).

Tratamentul concomitent cu pirfenidonă

În cadrul unui studiu de mică amploare cu design cu grupuri paralele la care au participat pacienți japonezi cu FPI (la 13 pacienți s-a administrat nintedanib pe lângă tratamentul cronic cu doze standard de pirfenidonă; la 11 pacienți s-a administrat monoterapie cu nintedanib), expunerea la nintedanib a scăzut la 68,3% pe baza ASC și la 59,2% pe baza Cmax după administrarea concomitentă cu pirfenidonă, comparativ cu administrarea monoterapiei cu nintedanib. Nintedanibul nu a prezentat niciun efect asupra FC pirfenidonei (vezi pct. 4.4).

5.3Date preclinice de siguranță

Toxicologie generală

Studiile privind toxicitatea după o doză unică la șobolan și șoarece au indicat un potențial toxic acut scăzut al nintedanibului. În studiile privind toxicitatea după doze repetate la șobolan, efectele adverse (de exemplu îngroșarea plăcilor epifizare, leziuni ale incisivilor) au fost în general legate de mecanismul de acțiune (inhibiția RFCEV-2) al nintedanib. Aceste modificări sunt cunoscute de la alți inhibitori ai RFCEV-2 și pot fi considerate efecte specifice clasei.

În studiile de toxicitate la alte animale decât rozătoare au fost observate diaree și vărsături asociate cu scăderea consumului de alimente și scădere ponderală.

Nu există dovezi privind creșteri ale enzimelor hepatice la șobolani, câini și maimuțe Cynomolgus. Creșteri ușoare ale enzimelor hepatice, care nu s-au datorat unor efecte adverse grave, cum este diareea, au fost observate numai la maimuțele Rhesus.

Toxicitatea asupra funcției de reproducere

La șobolan, letalitatea embrio-fetală și efectele teratogene au fost observate la valori de expunere inferioare valorilor de expunere la om, la DMRO de 150 mg de două ori pe zi. Efecte asupra dezvoltării scheletului axial și a arterelor mari au fost de asemenea observate la valori de expunere subterapeutice.

La iepuri, letalitatea embrio-fetală și efectele teratogene au fost observate la o expunere de aproximativ 3 ori ori mai mare decât DMRO, dar efecte echivoce asupra dezvoltării embrio-fetale a scheletului axial și inimii au fost observate încă de la o expunere mai scăzută decât cea la DMRO, de 150 mg de două ori pe zi.

În cadrul unui studiu privind dezvoltarea prenatală și postnatală la șobolani, efectele asupra acesteia au fost observate la o expunere mai scăzută decât cea la DMRO.

Un studiu asupra fertilității masculine și dezvoltării embrionare precoce până la nidare la șobolani nu a evidențiat efecte asupra tractului genital masculin și fertilității masculine.

La șobolan, mici cantități de nintedanib radiomarcat și/sau metaboliți ai acestuia au fost excretate în lapte (≤ 0,5% din doza administrată).

În cadrul unor studii privind carcinogenitatea la șoarece și șobolan, cu durata de 2 ani, nu au existat dovezi privind potențialul carcinogen al nintedanibului.

Studiile de genotoxicitate nu au indicat potențialul mutagen al nintedanibului.

6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienților

Conținutul capsulei trigliceride cu lanț mediu grăsimi solide

lecitină (soia) (E 322)

Învelișul capsulei gelatină

glicerol (85%)

dioxid de titan (E 171) oxid roșu de fer (E 172) oxid galben de fer (E 172)

Cerneală tipografică gel shellac

oxid negru de fer (E 172) propilenglicol (E 1520)

6.2Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauții speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5Natura și conținutul ambalajului

Ofev 100 mg capsule moi/Ofev 150 mg capsule moi sunt disponibile în următoarele mărimi de ambalaj:

-30 x 1 capsule moi în blistere perforate din aluminiu pentru eliberarea unui unități dozate

-60 x 1 capsule moi în blistere perforate din aluminiu pentru eliberarea unui unități dozate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Germania

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/14/979/001

EU/1/14/979/002

EU/1/14/979/003

EU/1/14/979/004

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 15 ianuarie 2015

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate