Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orphacol (cholic acid) – Rezumatul caracteristicilor produsului - A05AA03

Updated on site: 09-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiOrphacol
Cod ATCA05AA03
Substanţăcholic acid
ProducătorLaboratoires CTRS

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Orphacol 50 mg capsule

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine acid colic 50 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut: lactoză (145,79 mg per capsulă).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

Capsule alungite, opace, de culoare albastru cu alb.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Orphacol este indicat pentru tratamentul defectelor congenitale ale sintezei acizilor biliari primari determinate de deficitul de 3β-hidroxi- 5-C27-steroid oxidoreductază sau de deficitul de 4-3-oxosteroid- 5β-reductază la sugari, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 18 ani, precum şi la adulţi.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de un gastroenterolog/hepatolog cu experienţă sau de un pediatru gastroenterolog/hepatolog în cazul copiilor şi adolescenţilor.

În cazul absenţei persistente a răspunsului terapeutic la acidul colic administrat în monoterapie, trebuie luate în considerare alte opţiuni de tratament (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie monitorizaţi după cum urmează: la intervale de 3 luni în decursul primului an, la intervale de 6 luni în următorii trei ani şi, după aceea, o dată pe an (vezi mai jos).

Doze

Doza trebuie ajustată pentru fiecare pacient în parte, într-o unitate specializată, în funcţie de profilurile cromatografice ale acizilor biliari din sânge şi/sau urină.

Deficit de 3β-hidroxi- 5-C27-steroid oxidoreductază

Doza zilnică variază de la 5 până la 15 mg/kg la sugari, copii, adolescenţi şi adulţi. La toate grupele de vârstă, doza minimă este de 50 mg, doza fiind ajustată în etape, cu câte 50 mg. La adulţi, doza zilnică nu trebuie să depăşească 500 mg.

Deficet de 4-3-oxosteroid-5β-reductază

Doza zilnică variază de la 5 până la 15 mg/kg la sugari, copii, adolescenţi şi adulţi. La toate grupele de vârstă, doza minimă este de 50 mg, doza fiind ajustată în etape, cu câte 50 mg. La adulţi, doza zilnică nu trebuie să depăşească 500 mg.

Doza zilnică poate fi divizată, dacă aceasta constă din mai mult de o capsulă, pentru a imita producerea continuă de acid colic în organism şi pentru a reduce numărul de capsule care trebuie luate la o singură administrare.

În timpul iniţierii terapiei şi ajustării dozei, concentraţiile de acizi biliari din ser şi/sau urină trebuie monitorizate intensiv (cel puţin la fiecare trei luni în primul an de tratament, la fiecare şase luni în cel deal doilea an) utilizând tehnici analitice adecvate. Trebuie să se determine concentraţiile metaboliţilor anormali ai acizilor biliari sintetizaţi în cazul deficitului de 3β-hidroxi- 5-C27-steroid oxidoreductază (acizi 3β, 7α-dihidroxi- şi 3β, 7α, 12α-trihidroxi-5-colenoici) sau în deficitul de 4-3-oxosteroid-5β- reductază (acizi 3-oxo-7α-hidroxi- şi 3-oxo-7α, 12α-dihidroxi-4-colenoici). La fiecare investigaţie, trebuie avută în vedere necesitatea ajustării dozei. Trebuie selectată doza cea mai mică de acid colic care reduce eficace concentraţiile metaboliţilor acizilor biliari cât mai aproape de zero.

Pacienţii care au fost trataţi în prealabil cu alţi acizi biliari sau alte medicamente pe bază de acid colic trebuie monitorizaţi atent, în acelaşi mod ca cel din timpul iniţierii tratamentului cu Orphacol. Doza trebuie ajustată în mod corespunzător, conform descrierii de mai sus.

De asemenea, trebuie monitorizaţi parametrii hepatici, de preferinţă mai frecvent decât concentraţiile de acizi biliari din ser şi/sau urină. Creşterea concomitentă a valorilor serice ale gama-glutamiltransferazei (GGT), alanin-aminotransferazei (ALT) şi/sau acizilor biliari serici peste valorile normale poate indica supradozaj. Au fost observate creşteri tranzitorii ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice la iniţierea tratamentului cu acid colic, care nu indică necesitatea unei reduceri a dozei în cazul în care valoarea GGT nu este crescută şi dacă valorile serice ale acizilor biliari scad sau se află în intervalul valorilor normale.

După perioada de iniţiere, concentraţia acizilor biliari din ser şi/sau urină (determinată prin utilizarea tehnici analitice adecvate) şi parametrii hepatici trebuie determinaţi cel puţin anual, iar doza trebuie ajustată în mod corespunzător. Trebuie realizate investigaţii suplimentare sau mai frecvente pentru monitorizarea terapiei în perioadele de creştere rapidă, boală concomitentă şi sarcină (vezi pct. 4.6).

Grupe speciale de pacienţi

Populaţie vârstnică (≥ 65 ani)

Nu există experienţă în ceea ce priveşte pacienţii vârstnici. Doza de acid colic trebuie ajustată individual.

Insuficienţă renală

Nu sunt disponibile date pentru pacienţii cu insuficienţă renală. Doza de acid colic trebuie ajustată individual.

Insuficienţă hepatică

Sunt disponibile date limitate pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică minoră până la severă asociată cu deficit de 3β-hidroxi- 5-C27-steroid oxidoreductază sau deficit de 4-3-oxosteroid-5β-reductază. Se preconizează că pacienţii vor prezenta un anumit grad de insuficienţă hepatică în momentul diagnosticării, care se ameliorează în urma terapiei cu acid colic. Doza de acid colic trebuie ajustată individual.

Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică de altă etiologie decât deficitul de 3β-hidroxi- 5- C27-steroid oxidoreductază sau deficitul de 4-3-oxosteroid-5β-reductază şi nu se poate face nicio recomandare privind doza. Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie monitorizaţi îndeaproape.

Hipertrigliceridemie familială

Se preconizează faptul că pacienţii cu hipertrigliceridemie familială nou diagnosticată sau cu antecedentele heredocolaterale de hipertrigliceridemie familială absorb insuficient acidul colic din intestin. Doza de acid colic pentru pacienţii cu hipertrigliceridemie familială va trebui stabilită şi ajustată conform descrierii, dar poate fi necesară şi sigură o doză crescută, în special mai mare decât doza zilnică limită de 500 mg la pacienţii adulţi.

Copii şi adolescenţi

Terapia cu acid colic a fost utilizată la sugari cu vârsta mai mare de o lună, precum şi pentru copii şi adolescenţi. Recomandările privind doza reflectă utilizarea la această grupă de pacienţi. Doza zilnică la sugari cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 2 ani, la copii şi adolescenţi variază între 5 până la 15 mg/kg şi trebuie ajustată individual pentru fiecare pacient.

Mod de administrare

Capsulele de Orphacol trebuie luate împreună cu alimente, la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi, dimineaţa şi/sau seara. Administrarea cu alimente poate creşte biodisponibilitatea acidului colic şi îmbunătăţi tolerabilitatea. Orele regulate şi fixe de administrare favorizează complianţa la tratament a pacientului sau a însoţitorului. Capsulele trebuie înghiţite întregi cu apă, fără a le mesteca.

Pentru sugarii şi copiii care nu pot înghiţi capsule, capsulele pot fi deschise, iar conţinutul adăugat în lapte praf pentru sugari sau suc. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 6.6.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la acid colic sau la oricare dintre excipienţi.

Utilizarea concomitentă de fenobarbital cu acid colic (vezi pct. 4.5).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tratamentul cu acid colic trebuie oprit dacă funcţia hepatocelulară anormală, măsurată în funcţie de timpul de protrombină, nu se ameliorează în decurs de 3 luni de la iniţierea tratamentului cu acid colic. Trebuie observată o scădere concomitentă a valorii totale a acizilor biliari din urină. Tratamentul trebuie oprit precoce dacă există indicatori clari ai insuficienţei hepatice severe.

Hipertrigliceridemie familială

Pacienţii cu hipertrigliceridemie familială nou diagnosticată sau cu hipertrigliceridemie familială în antecedentele heredocolaterale pot prezenta o absorbţie insuficientă a acidului colic din intestin. Doza de acid colic la aceşti pacienţi trebuie stabilită şi ajustată conform descrierii, dar poate fi necesară o doză crescută, în special mai mare decât doza zilnică limită de 500 mg la pacienţii adulţi.

Excipienţi

Capsulele de Orphacol conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Fenobarbitalul antagonizează efectul acidului colic. Utilizarea fenobarbitalului la pacienţii cu deficit de 3β-hidroxi- 5-C27-steroid oxidoreductază sau deficit de 4-3-oxosteroid-5β-reductază trataţi cu acid colic este contraindicată (vezi pct. 4.3). Trebuie utilizate tratamente alternative.

Ciclosporina modifică farmacocinetica acidului colic prin inhibarea captării hepatice şi a secreţiei hepatobiliare a acizilor biliari, precum şi farmacodinamica acestuia prin inhibarea colesterol 7α-hidroxilazei. Administrarea concomitentă trebuie evitată. Dacă administrarea ciclosporinei este considerată necesară, concentraţiile serice şi urinare ale acizilor biliari trebuie monitorizate cu atenţie, iar doza de acid colic trebuie ajustată în mod corespunzător.

Sechestranţii de acizi biliari (colestiramină, colestipol, colesevelam) şi anumite antiacide (de exemplu, hidroxidul de aluminiu) leagă acizii biliari şi determină eliminarea acestora. Se preconizează că administrarea acestor medicamente reduce efectul acidului colic. Doza de sechestranţi de acizi biliari sau de antiacide trebuie administrată separat de doza de acid colic la un interval de 5 ore, indiferent care medicament este administrat primul.

Efectul alimentelor asupra biodisponibilităţii acidului colic nu a fost studiat. Există, în teorie, posibilitatea ca administrarea împreună cu alimente să crească biodisponibilitatea acidului colic şi să îmbunătăţească tolerabilitatea.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Nu sunt necesare măsuri contraceptive la femeile aflate la vârsta fertilă tratate cu acid colic sau la partenerii acestora. Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se efectueze un test de sarcină de îndată ce se suspectează sarcina.

Sarcina

Există un volum limitat de date (rezultate provenind de la un număr mai mic de 20 de sarcini) legate de utilizarea acidului colic la gravide. Sarcinile expuse nu au indicat reacţii adverse la acidul colic, iar copiii au fost sănătoşi şi normali. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Este extrem de important ca gravidele să îşi continue terapia în timpul sarcinii. Ca măsură de precauţie, gravidele şi feţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Alăptarea

Acidul colic şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele matern la om, dar la doze terapeutice de Orphacol, nu se anticipează efecte asupra nou-născuţilor alăptaţi/sugarilor. Orphacol se poate utiliza în timpul alăptării.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectele acidului colic asupra fertilităţii. La doze terapeutice, nu se anticipează niciun efect asupra fertilităţii.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Acidul colic nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

În următorul tabel sunt prezentate reacţiile adverse raportate în literatura de specialitate în asociere cu tratamentul cu acid colic. Frecvenţa acestor reacţii este necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări gastro-intestinale

Diaree

Tulburări hepatobiliare

Creştere a valorilor serice ale transaminazelor

 

Calculi biliari

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Prurit

Apariţia pruritului şi/sau diareii a fost observată în timpul tratamentului cu Orphacol. Aceste reacţii s-au diminuat după reducerea dozei şi sugerează un supradozaj. Pacienţii care prezintă prurit şi/sau diaree persistentă trebuie investigaţi pentru depistarea unui potenţial supradozaj, printr-un test de determinare a acizilor biliari serici şi/sau urinari (vezi pct. 4.9).

A fost raportată prezenţa calculilor biliari în urma terapiei pe termen lung.

Copii şi adolescenţi

Informaţiile prezentate privind siguranţa sunt obţinute în principal de la copii şi adolescenţi. Literatura de specialitate disponibilă nu este suficientă pentru a detecta o diferenţă în ceea ce priveşte siguranţa administrării acidului colic în cadrul grupelor de vârstă la copii şi adolescenţi sau între copii şi adolescenţi şi adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Au fost raportate episoade de supradozaj simptomatic, incluzând supradozaj accidental. Caracteristicile clinice s-au limitat la prurit şi diaree. Analizele de laborator au indicat o creştere a valorilor serice ale gama-glutamiltransferazei (GGT), transaminazelor şi acizilor biliari. Reducerea dozei a determinat dispariţia semnelor clinice şi corectarea valorilor anormale ale parametrilor de laborator.

În cazul unui supradozaj accidental, după normalizarea semnelor clinice şi/sau a anomaliilor biologice, tratamentul trebuie continuat la doza recomandată.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: terapie biliară şi hepatică, preparate pe bază de acizi biliari, codul ATC: A05AA03

Acidul colic este acidul biliar primar predominant la om. La pacienţii cu deficit congenital de 3β-hidroxi- 5-C27-steroid oxidoreductază şi 4-3-oxosteroid-5β-reductază, biosinteza acizilor biliari primari este

redusă sau absentă. Ambele afecţiuni congenitale sunt extrem de rare, cu o prevalenţă în Europa de

aproximativ 3 până la 5 pacienţi cu deficit de 3β-hidroxi- 5-C27-steroid oxidoreductază la 10 milioane de locuitori şi o prevalenţă estimată de zece ori mai mică pentru deficitul de 4-3-oxosteroid-5β-reductază. În absenţa tratamentului, metaboliţii nonfiziologici colestatici şi hepatotoxici ai acizilor biliari se întâlnesc preponderent în ficat, ser şi urină. Temeiul raţional pentru tratament constă în refacerea componentei dependente de acizi biliari a fluxului biliar, permiţând restabilirea secreţiei biliare şi eliminării pe cale biliară a metaboliţilor toxici, inhibarea producerii de metaboliţi toxici ai acizilor biliari prin feedback negativ asupra colesterol 7α-hidroxilazei, care este o enzimă de limitare a vitezei de sinteză a acizilor biliari, şi ameliorarea statusului nutriţional al pacientului, prin corectarea malabsorbţiei intestinale de lipide şi vitamine liposolubile.

Experienţa clinică a fost raportată în literatura de specialitate pentru cohorte mici de pacienţi şi rapoarte de caz individuale; numărul absolut de pacienţi este mic, din cauza rarităţii celor două afecţiuni. De asemenea, această raritate a făcut imposibilă desfăşurarea de studii clinice controlate. În total, în literatura de specialitate sunt raportate rezultate ale tratamentului cu acid colic pentru aproximativ 60 de pacienţi cu deficit de 3β-hidroxi- 5-C27-steroid oxidoreductază. Date detaliate pe termen lung privind tratamentul cu acid colic administrat în monoterapie sunt disponibile pentru 15 pacienţi, ţinuţi sub observaţie timp de până la 12,9 ani. În literatura de specialitate sunt raportate rezultate ale tratamentului cu acid colic pentru şapte pacienţi cu deficit de 4-3-oxosteroid-5β-reductază, timp de până la 14 ani. Date detaliate pe termen mediu şi lung sunt disponibile pentru 5 dintre aceşti pacienţi, din care unul a fost tratat cu acid colic administrat în monoterapie. S-a demonstrat că terapia orală cu acid colic întârzie sau preîntâmpină necesitatea unui transplant hepatic, restabileşte valorile normale ale parametrilor de laborator, ameliorează leziunile histologice ale ficatului şi îmbunătăţeşte semnificativ toate simptomele pacientului. Analiza spectrometrică de masă a urinei în timpul terapiei cu acid colic indică prezenţa acidului colic şi o reducere pronunţată sau chiar eliminarea completă a metaboliţilor toxici ai acizilor biliari. Acest lucru reflectă restabilirea unui control eficient, prin feedback, al sintezei acizilor biliari şi a unui echilibru metabolic. În plus, concentraţia plasmatică a acidului colic a fost normală, iar concentraţiile plasmatice ale vitaminelor liposolubile au fost restabilite în intervalul valorilor normale.

Copii şi adolescenţi

Experienţa clinică raportată în literatura de specialitate provine de la o populaţie de pacienţi cu deficit congenital de 3β-hidroxi- 5-C27-steroid oxidoreductază sau cu deficit congenital de 4-3-oxosteroid-5β- reductază, care include, în principal, sugari cu vârsta mai mare de o lună, copii şi adolescenţi. Cu toate acestea, numărul absolut de cazuri este mic.

Acest medicament a fost autorizat în „Condiţii excepţionale”.

Aceasta înseamnă că, din cauza rarităţii bolii şi din motive etice nu a fost posibilă obţinerea informaţiilor complete privind acest medicament.

Agenţia Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informaţii noi disponibile şi acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Acidul colic, un acid biliar primar, este absorbit parţial în ileon. Partea rămasă este transformată prin reducerea grupului 7α-hidroxi în acid deoxicolic (3α, 12α-dihidroxi) de către bacteriile intestinale. Acidul deoxicolic este un acid biliar secundar. Peste 90% din acizii biliari primari şi secundari sunt reabsorbiţi în ileon de către un transportator specific activ şi sunt reciclaţi spre ficat prin vena portă; restul se excretă în fecale. O mică fracţiune de acizi biliari se excretă în urină.

Nu sunt disponibile date din studii farmacocinetice efectuate cu Orphacol.

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice din literatura de specialitate nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potenţialul cancerigen, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Studiile nu au fost realizate însă cu acelaşi nivel de detaliu ca pentru un agent farmaceutic, întrucât acidul colic este o substanţă fiziologică atât la animale cât şi om.

La şoareci, DL50 de acid colic administrată intravenos este de 350 mg/kg greutate corporală. Administrarea parenterală poate cauza hemoliză şi stop cardiac. În cazul administrării pe cale orală, acizii biliari şi sărurile au, în general, doar un potenţial toxic minor. DL50 administrată oral la şoareci este de 1520 mg/kg. În studiile cu doză repetată, efectele frecvent raportate ale acidului colic au inclus scăderea greutăţii corporale, diaree şi leziuni hepatice cu valori serice crescute ale transaminazelor. Greutatea crescută a ficatului şi calculii biliari au fost raportaţi în studiile cu doză repetată, în cadrul cărora acidul colic a fost administrat concomitent cu colesterol.

Acidul colic a prezentat o activitate mutagenă nesemnificativă într-o serie de teste de genotoxicitate efectuate in vitro. Studiile la animale au demonstrat că acidul colic nu induce efecte teratogene sau toxicitate fetală.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Lactoză monohidrat

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Capsula

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Albastru carmin (E132)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din PVC-aluminiu a câte 10 capsule.

Mărimi de ambalaj: 30, 60, 120.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Utilizarea la copii şi adolescenţi

Vezi şi pct. 4.2. Pentru sugarii şi copiii care nu pot înghiţi capsule, capsulele pot fi deschise, iar conţinutul adăugat în lapte praf pentru bebeluşi sau în suc de mere/portocale sau de mere/caise adaptat pentru sugari. Şi alte alimente, precum iaurtul sau compotul de fructe, pot fi adecvate pentru administrare, dar nu sunt disponibile date referitoare la compatibilitate sau palatabilitate.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Laboratoire CTRS 63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt Franţa

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/870/001

EU/1/13/870/002

EU/1/13/870/003

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 12 septembrie 2013

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Orphacol 250 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine acid colic 250 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut: lactoză (66,98 mg per capsulă).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

Capsule alungite, opace, de culoare verde cu alb.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Orphacol este indicat pentru tratamentul defectelor congenitale ale sintezei acizilor biliari primari determinate de deficitul de 3β-hidroxi- 5-C27-steroid oxidoreductază sau de deficitul de 4-3-oxosteroid- 5β-reductază la sugari, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 18 ani, precum şi la adulţi.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de un gastroenterolog/hepatolog cu experienţă sau de un pediatru gastroenterolog/hepatolog în cazul copiilor şi adolescenţilor.

În cazul absenţei persistente a răspunsului terapeutic la acidul colic administrat în monoterapie, trebuie luate în considerare alte opţiuni de tratament (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie monitorizaţi după cum urmează: la intervale de 3 luni în decursul primului an, la intervale de 6 luni în următorii trei ani şi, după aceea, o dată pe an (vezi mai jos).

Doze

Doza trebuie ajustată pentru fiecare pacient în parte, într-o unitate specializată, în funcţie de profilurile cromatografice ale acizilor biliari din sânge şi/sau urină.

Deficit de 3β-hidroxi- 5-C27-steroid oxidoreductază

Doza zilnică variază de la 5 până la 15 mg/kg la sugari, copii, adolescenţi şi adulţi. La toate grupele de vârstă, doza minimă este de 50 mg, doza fiind ajustată în etape, cu câte 50 mg. La adulţi, doza zilnică nu trebuie să depăşească 500 mg.

Deficit de 4-3-oxosteroid-5β-reductază

Doza zilnică variază de la 5 până la 15 mg/kg la sugari, copii, adolescenţi şi adulţi. La toate grupele de vârstă, doza minimă este de 50 mg, doza fiind ajustată în etape, cu câte 50 mg. La adulţi, doza zilnică nu trebuie să depăşească 500 mg.

Doza zilnică poate fi divizată, dacă aceasta constă în mai mult de o capsulă, pentru a imita producerea continuă de acid colic în organism şi pentru a reduce numărul de capsule care trebuie luate la o singură administrare.

În timpul iniţierii terapiei şi ajustării dozei, concentraţiile de acizi biliari din ser şi/sau urină trebuie monitorizate intensiv (cel puţin la fiecare trei luni în primul an de tratament, la fiecare şase luni în cel deal doilea an) utilizând tehnici analitice adecvate. Trebuie să se determine concentraţiile metaboliţilor anormali ai acizilor biliari sintetizaţi în cazul deficitului de 3β-hidroxi- 5-C27-steroid oxidoreductază (acizi 3β, 7α-dihidroxi- şi 3β, 7α, 12α-trihidroxi-5-colenoici) sau în deficitul de 4-3-oxosteroid-5β- reductază (acizi 3-oxo-7α-hidroxi- şi 3-oxo-7α, 12α-dihidroxi-4-colenoici). La fiecare investigaţie, trebuie avută în vedere necesitatea ajustării dozei. Trebuie selectată doza cea mai mică de acid colic care reduce eficace concentraţiile metaboliţilor acizilor biliari cât mai aproape de zero.

Pacienţii care au fost trataţi în prealabil cu alţi acizi biliari sau alte medicamente pe bază de acid colic trebuie monitorizaţi atent, în acelaşi mod ca cel din timpul iniţierii tratamentului cu Orphacol. Doza trebuie ajustată în mod corespunzător, conform descrierii de mai sus.

De asemenea, trebuie monitorizaţi parametrii hepatici, de preferinţă mai frecvent decât concentraţiile de acizi biliari din ser şi/sau urină. Creşterea concomitentă a valorilor serice ale gama-glutamiltransferazei (GGT), alanin-aminotransferazei (ALT) şi/sau acizilor biliari serici peste nivelurile normale poate indica supradozaj. Au fost observate creşteri tranzitorii ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice la iniţierea tratamentului cu acid colic, care nu indică necesitatea unei reduceri a dozei în cazul în care valoarea GGT nu este crescută şi dacă valorile serice ale acizilor biliari scad sau se află în intervalul valorilor normale.

După perioada de iniţiere, concentraţia acizilor biliari din ser şi/sau urină (determinată prin utilizarea tehnici analitice adecvate) şi parametrii hepatici trebuie determinaţi cel puţin anual, iar doza trebuie ajustată în mod corespunzător. Trebuie realizate investigaţii suplimentare sau mai frecvente pentru monitorizarea terapiei în perioadele de creştere rapidă, boală concomitentă şi sarcină (vezi pct. 4.6).

Grupe speciale de pacienţi

Populaţie vârstnică (≥ 65 ani)

Nu există experienţă în ceea ce priveşte pacienţii vârstnici. Doza de acid colic trebuie ajustată individual.

Insuficienţă renală

Nu sunt disponibile date pentru pacienţii cu insuficienţă renală. Doza de acid colic trebuie ajustată individual.

Insuficienţă hepatică

Sunt disponibile date limitate pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică minoră până la severă asociată cu deficit de 3β-hidroxi- 5-C27-steroid oxidoreductază sau deficit de 4-3-oxosteroid-5β-reductază. Se preconizează că pacienţii vor prezenta un anumit grad de insuficienţă hepatică în momentul diagnosticării, care se ameliorează în urma terapiei cu acid colic. Doza de acid colic trebuie ajustată individual.

Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică de altă etiologie decât deficitul de 3β-hidroxi- 5- C27-steroid oxidoreductază sau deficitul de 4-3-oxosteroid-5β-reductază şi nu se poate face nicio recomandare privind doza. Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie monitorizaţi îndeaproape.

Hipertrigliceridemie familială

Se preconizează faptul că pacienţii cu hipertrigliceridemie familială nou diagnosticată sau cu antecedentele heredocolaterale de hipertrigliceridemie familială absorb insuficient acidul colic din intestin. Doza de acid colic pentru pacienţii cu hipertrigliceridemie familială va trebui stabilită şi ajustată conform descrierii, dar poate fi necesară şi sigură o doză crescută, în special mai mare decât doza zilnică limită de 500 mg la pacienţii adulţi.

Copii şi adolescenţi

Terapia cu acid colic a fost utilizată la sugari cu vârsta mai mare de o lună, precum şi pentru copii şi adolescenţi. Recomandările privind doza reflectă utilizarea la această grupă de pacienţi. Doza zilnică la sugari cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 2 ani, la copii şi adolescenţi variază între 5 până la 15 mg/kg şi trebuie ajustată individual pentru fiecare pacient.

Mod de administrare

Capsulele de Orphacol trebuie luate împreună cu alimente, la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi, dimineaţa şi/sau seara. Administrarea cu alimente poate creşte biodisponibilitatea acidului colic şi îmbunătăţi tolerabilitatea. Orele regulate şi fixe de administrare favorizează complianţa la tratament a pacientului sau a însoţitorului. Capsulele trebuie înghiţite întregi cu apă, fără a le mesteca.

Pentru sugarii şi copiii care nu pot înghiţi capsule, capsulele pot fi deschise, iar conţinutul adăugat în lapte praf pentru sugari sau suc. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la acid colic sau la oricare dintre excipienţi.

Utilizarea concomitentă de fenobarbital cu acid colic (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tratamentul cu acid colic trebuie oprit dacă funcţia hepatocelulară anormală, măsurată în funcţie timpul de protrombină, nu se ameliorează în decurs de 3 luni de la iniţierea tratamentului cu acid colic. Trebuie observată o scădere concomitentă a valorii totale a acizilor biliari din urină. Tratamentul trebuie oprit precoce dacă există indicatori clari ai insuficienţei hepatice severe.

Hipertrigliceridemie familială

Pacienţii cu hipertrigliceridemie familială nou diagnosticată sau cu hipertrigliceridemie familială în antecedentele heredocolaterale pot prezenta o absorbţie insuficientă a acidului colic din intestin. Doza de acid colic la aceşti pacienţi trebuie stabilită şi ajustată conform descrierii, dar poate fi necesară o doză crescută, în special mai mare decât doza zilnică limită de 500 mg la pacienţii adulţi.

Excipienţi

Capsulele de Orphacol conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Fenobarbitalul antagonizează efectul acidului colic. Utilizarea fenobarbitalului la pacienţii cu deficit de 3β-hidroxi- 5-C27-steroid oxidoreductază sau deficit de 4-3-oxosteroid-5β-reductază trataţi cu acid colic este contraindicată (vezi pct. 4.3). Trebuie utilizate tratamente alternative.

Ciclosporina modifică farmacocinetica acidului colic prin inhibarea captării hepatice şi a secreţiei hepatobiliare a acizilor biliari, precum şi farmacodinamica acestuia prin inhibarea colesterol 7α-hidroxilazei. Administrarea concomitentă trebuie evitată. Dacă administrarea ciclosporinei este considerată necesară, concentraţiile serice şi urinare ale acizilor biliari trebuie monitorizate cu atenţie, iar doza de acid colic trebuie ajustată în mod corespunzător.

Sechestranţii de acizi biliari (colestiramină, colestipol, colesevelam) şi anumite antiacide (de exemplu, hidroxidul de aluminiu) leagă acizii biliari şi determină eliminarea acestora. Se preconizează că administrarea acestor medicamente reduce efectul acidului colic. Doza de sechestranţi de acizi biliari sau de antiacide trebuie administrată separat de doza de acid colic la un interval de 5 ore, indiferent care medicament este administrat primul.

Efectul alimentelor asupra biodisponibilităţii acidului colic nu a fost studiat. Există, în teorie, posibilitatea ca administrarea împreună cu alimente să crească biodisponibilitatea acidului colic şi să îmbunătăţească tolerabilitatea.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Nu sunt necesare măsuri contraceptive la femeile aflate la vârsta fertilă tratate cu acid colic sau la partenerii acestora. Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se efectueze un test de sarcină de îndată ce se suspectează sarcina.

Sarcina

Există un volum limitat de date (rezultate provenind de la un număr mai mic de 20 sarcini) legate de utilizarea acidului colic la gravide. Sarcinile expuse nu au indicat reacţii adverse la acidul colic, iar copiii au fost sănătoşi şi normali. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Este extrem de important ca gravidele să îşi continue terapia în timpul sarcinii. Ca măsură de precauţie, gravidele şi feţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Alăptarea

Acidul colic şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele matern la om, dar la doze terapeutice de Orphacol, nu se anticipează efecte asupra nou-născuţilor alăptaţi/sugarilor. Orphacol se poate utiliza în timpul alăptării.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectele acidului colic asupra fertilităţii. La doze terapeutice, nu se anticipează niciun efect asupra fertilităţii.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Acidul colic nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

În următorul tabel sunt prezentate reacţiile adverse raportate în literatura de specialitate în asociere cu tratamentul cu acid colic. Frecvenţa acestor reacţii este necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări gastro-intestinale

Diaree

Tulburări hepatobiliare

Creştere a valorilor serice ale transaminazelor

 

Calculi biliari

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Prurit

Apariţia pruritului şi/sau diareii a fost observată în timpul tratamentului cu Orphacol. Aceste reacţii s-au diminuat după reducerea dozei şi sugerează un supradozaj. Pacienţii care prezintă prurit şi/sau diaree persistentă trebuie investigaţi pentru depistarea unui potenţial supradozaj printr-un test de determinare a acizilor biliari serici şi/sau urinari (vezi pct. 4.9).

A fost raportată prezenţa calculilor biliari în urma terapiei pe termen lung.

Copii şi adolescenţi

Informaţiile prezentate privind siguranţa sunt obţinute în principal de la copii şi adolescenţi. Literatura de specialitate disponibilă nu este suficientă pentru a detecta o diferenţă în ceea ce priveşte siguranţa administrării acidului colic în cadrul grupelor de vârstă la copii şi adolescenţi sau între copii şi adolescenţi şi adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Au fost raportate episoade de supradozaj simptomatic, incluzând supradozaj accidental. Caracteristicile clinice s-au limitat la prurit şi diaree. Analizele de laborator au indicat o creştere a valorilor serice ale gama-glutamiltransferazei serice (GGT), transaminazelor şi acizilor biliari. Reducerea dozei a determinat dispariţia semnelor clinice şi corectarea valorilor anormale ale parametrilor de laborator.

În cazul unui supradozaj accidental, după normalizarea semnelor clinice şi/sau a anomaliilor biologice, tratamentul trebuie continuat la doza recomandată .

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: terapie biliară şi hepatică, preparate pe bază de acizi biliari, codul ATC: A05AA03

Acidul colic este acidul biliar primar predominant la om. La pacienţii cu deficit congenital de 3β-hidroxi- 5-C27-steroid oxidoreductază şi 4-3-oxosteroid-5β-reductază, biosinteza acizilor biliari primari este

redusă sau absentă. Ambele afecţiuni congenitale sunt extrem de rare, cu o prevalenţă în Europa de

aproximativ 3 până la 5 pacienţi cu deficit de 3β-hidroxi- 5-C27-steroid oxidoreductază la 10 milioane de locuitori şi o prevalenţă estimată de zece ori mai mică pentru deficitul de 4-3-oxosteroid-5β-reductază. În absenţa tratamentului, metaboliţii nonfiziologici colestatici şi hepatotoxici ai acizilor biliari se întâlnesc preponderent în ficat, ser şi urină. Temeiul raţional pentru tratament constă în refacerea componentei dependente de acizi biliari a fluxului biliar, permiţând restabilirea secreţiei biliare şi eliminării pe cale biliară a metaboliţilor toxici, inhibarea producerii de metaboliţi toxici ai acizilor biliari prin feedback negativ asupra colesterol 7α-hidroxilazei, care este o enzimă de limitare a vitezei de sinteză a acizilor biliari, şi ameliorarea statusului nutriţional al pacientului prin corectarea malabsorbţiei intestinale de lipide şi vitamine liposolubile.

Experienţa clinică a fost raportată în literatura de specialitate pentru cohorte mici de pacienţi şi rapoarte de caz individuale; numărul absolut de pacienţi este mic, din cauza rarităţii celor două afecţiuni. De asemenea, această raritate a făcut imposibilă desfăşurarea de studii clinice controlate. În total, în literatura de specialitate sunt raportate rezultate ale tratamentului cu acid colic pentru aproximativ 60 de pacienţi cu deficit de 3β-hidroxi- 5-C27-steroid oxidoreductază. Date detaliate pe termen lung privind tratamentul cu acid colic administrat în monoterapie sunt disponibile pentru 15 pacienţi, ţinuţi sub observaţie timp de până la 12,9 ani. În literatura de specialitate sunt raportate rezultate ale tratamentului cu acid colic pentru şapte pacienţi cu deficit de 4-3-oxosteroid-5β-reductază, timp de până la 14 ani. Date detaliate pe termen mediu şi lung sunt disponibile pentru 5 dintre aceşti pacienţi, din care unul a fost tratat cu acid colic administrat în monoterapie. S-a demonstrat că terapia orală cu acid colic întârzie sau preîntâmpină necesitatea unui transplant hepatic, restabileşte valorile normale ale parametrilor de laborator, ameliorează leziunile histologice ale ficatului şi îmbunătăţeşte semnificativ toate simptomele pacientului. Analiza spectrometrică de masă a urinei în timpul terapiei cu acid colic indică prezenţa acidului colic şi o reducere pronunţată sau chiar eliminarea completă a metaboliţilor toxici ai acizilor biliari. Acest lucru reflectă restabilirea unui control eficient, prin feedback, al sintezei acizilor biliari şi a unui echilibru metabolic. În plus, concentraţia plasmatică a acidului colic a fost normală, iar concentraţiile plasmatice ale vitaminelor liposolubile au fost restabilite în intervalul valorilor normale.

Copii şi adolescenţi

Experienţa clinică raportată în literatura de specialitate provine de la o populaţie de pacienţi cu deficit congenital de 3β-hidroxi- 5-C27-steroid oxidoreductază sau cu deficit congenital de 4-3-oxosteroid-5β- reductază, care include, în principal, sugari cu vârsta mai mare de o lună, copii şi adolescenţi. Cu toate acestea, numărul absolut de cazuri este mic.

Acest medicament a fost autorizat în „Condiţii excepţionale”.

Aceasta înseamnă că, din cauza rarităţii bolii şi din motive etice nu a fost posibilă obţinerea informaţiilor complete privind acest medicament.

Agenţia Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informaţii noi disponibile şi acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Acidul colic, un acid biliar primar, este absorbit parţial în ileon. Partea rămasă este transformată prin reducerea grupului 7α-hidroxi în acid deoxicolic (3α, 12α-dihidroxi) de către bacteriile intestinale. Acidul deoxicolic este un acid biliar secundar. Peste 90% din acizii biliari primari şi secundari sunt reabsorbiţi în ileon de către un transportator specific activ şi sunt reciclaţi spre ficat prin vena portă; restul se excretă în fecale. O mică fracţiune de acizi biliari se excretă în urină.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice din literatura de specialitate nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,

potenţialul cancerigen, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Studiile nu au fost însă realizate cu acelaşi nivel de detaliu ca pentru un agent farmaceutic, întrucât acidul colic este o substanţă fiziologică atât la animale cât şi om.

La şoareci, DL50 de acid colic administrat intravenos a acidului colic este de 350 mg/kg greutate corporală. Administrarea parenterală poate cauza hemoliză şi stop cardiac. În cazul administrării pe cale orală, acizii biliari şi sărurile au, în general, doar un potenţial toxic minor. DL50 administrată oral la şoareci este de 1520 mg/kg. În studiile cu doză repetată, efectele frecvent raportate ale acidului colic au inclus scăderea greutăţii corporale, diaree şi leziuni hepatice cu valori serice crescute ale transaminazelor. Greutatea crescută a ficatului şi calculii biliari au fost raportaţi în studiile cu doză repetată, în cadrul cărora acidul colic a fost administrat concomitent cu colesterol.

Acidul colic a prezentat o activitate mutagenă nesemnificativă într-o serie de teste de genotoxicitate efectuate in vitro. Studiile la animale au demonstrat că acidul colic nu induce efecte teratogene sau toxicitate fetală.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Lactoză monohidrat

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Capsula

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Albastru carmin (E132)

Oxid galben de fier (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din PVC-aluminiu a câte 10 capsule.

Mărimi de ambalaj: 30, 60, 120.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Utilizarea la copii şi adolescenţi

Vezi şi pct. 4.2. Pentru sugarii şi copiii care nu pot înghiţi capsule, capsulele pot fi deschise, iar conţinutul adăugat în lapte praf pentru sugari sau în suc de mere/portocale sau de mere/caise adaptat pentru sugari. Şi alte alimente, precum iaurt sau compot de fructe, pot fi adecvate pentru administrare, dar nu sunt disponibile date referitoare la compatibilitate sau palatabilitate.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Laboratoire CTRS 63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt Franţa

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/870/004

EU/1/13/870/005

EU/1/13/870/006

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 12 septembrie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate