Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Paglitaz (pioglitazone hydrochloride) – Rezumatul caracteristicilor produsului - A10BG03

Updated on site: 09-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiPaglitaz
Cod ATCA10BG03
Substanţăpioglitazone hydrochloride
ProducătorKrka, d.d., Novo mesto

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Paglitaz 15 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat).

Excipient(ţi) cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conţine lactoză 88,83 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

autorizat

 

Comprimate.

Comprimate rotunde, cu margini tesite, de culoare albă sau aproape albă, având marcat „15” pe una dintre feţe (diametrul de 7,0 mm).

4.

DATE CLINICE

 

 

este

 

 

 

4.1

Indicaţii terapeutice

 

mai

 

 

 

 

 

Pioglitazona este indicată ca tratament de a doua sau tre ntenţie în diabetul zaharat tip 2, după cum

este descris mai jos:

nu

 

 

în monoterapie

 

 

 

 

 

-

la pacienţi adulţi (în special pacienţii s praponderali) controlaţi inadecvat prin dietă şi exerciţiu

 

fizic, la care metforminul este inadecvat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

ca terapie orală dublă în asociere cu

-metformin, la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) cu control glicemic insuficient în pofida dozei maxime tol rate a monoterapiei cu metformin

-o sulfoniluree, numai la pacienţii adulţi care manifestă intoleranţă la metformin sau la care metforminul este contraindicat, cu control glicemic insuficient în pofida dozei maxime tolerate a monoterapiei cu o sulfoniluree.

ca terapie orală tr plă în asociere cu

-metformin şi o sulfoniluree, la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) cu control glic mic insuficient în pofida terapiei orale duble.

-Pioglitazona este de asemenea indicată în asociere cu insulina la pacienţi adulţi cu diabet tip 2 la

care insulina nu asigură un control glicemic suficient şi la care metforminul este inadecvat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei (vezi pct. 4.4).Medicamentul

Răspunsul pacienţilor la tratament trebuie evaluat după 3 până la 6 luni de la iniţierea tratamentului cu pioglitazonă (de exemplu scăderea HbA1c). Administrarea pioglitazonei trebuie întreruptă la pacienţii care nu răspund corespunzător la acest tratament. În contextul riscului posibil existent în cazul tratamentului îndelungat, la vizitele de rutină ulterioare medicii trebuie să analizeze dacă tratamentul şi-a păstrat beneficiile (vezi pct. 4.4).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Tratamentul cu pioglitazonă poate fi iniţiat cu doza de 15 mg sau 30 mg o dată pe zi. Doza poate fi crescută în trepte până la 45 mg o dată pe zi.

În asocierea cu insulină, doza curentă de insulină poate fi păstrată după iniţierea tratamentului cu pioglitazonă. Dacă pacienţii raportează hipoglicemie, doza de insulină trebuie scăzută.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

La pacienţii vârstnici nu este necesară modificarea dozei (vezi pct. 5.2). Medicii trebuie să iniţieze tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă şi să crească doza treptat, în special în ca ul în c re pioglitazona este asociată cu insulină (vezi pct. 4.4, Retenţia hidrică şi insuficienţa card acă).

Pacienţi cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei > 4 ml/min) (vezi pct. 5.2) nu este necesară modificarea dozei. Nu sunt disponibile informaţii referitoare la pacienţi di liz ţi, în consecinţă

pioglitazona nu trebuie utilizată la aceşti pacienţi.

 

autorizat

 

 

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

 

 

Pioglitazona nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă h patică (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Copii şi adolescenţi

este

 

 

 

Siguranţa şi eficacitatea pioglitazonei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Nu există date disponibile.

nu

mai

 

 

 

-Medicamentulhipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

-insufici nţă cardiacă sau istoric de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA I până la IV)

-insufici nţă hepatică

-cetoacidoză diabetică

-neoplasm de vezică urinară confirmat în prezent sau antecedente de neoplasm de vezică urinară

-hematurie macroscopică neinvestigată

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă

Pioglitazona poate determina retenţie de hidrică, care poate exacerba sau precipita insuficienţa cardiacă. Când sunt trataţi pacienţi care au cel puţin un factor de risc pentru dezvoltarea insuficienţei cardiace congestive (de exemplu infarct miocardic în antecedente sau boală arterială coronariană simptomatică sau vârstnici), medicii trebuie să înceapă cu cea mai mică doză disponibilă şi să crească doza gradat. Pacienţii, în special cei cu rezervă cardiacă scăzută, trebuie urmăriţi pentru decelarea

semnelor şi simptomelor de insuficienţă cardiacă, creştere în greutate sau apariţia edemelor. Pioglitazona trebuie întreruptă dacă apare orice deteriorare a stării cardiace. După punerea pe piaţă s- au raportat cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina sau la pacienţi cu istoric de insuficienţă cardiacă. Atunci când pioglitazona este utilizată în asociere cu insulina, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de insuficienţă cardiacă, creştere în greutate şi edeme. Dat fiind că insulina şi pioglitazona se asociază ambele cu retenţie hidrică, administrarea lor concomitentă poate creşte riscul de edeme. De asemenea, după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de edeme periferice şi insuficienţă cardiacă la pacienţii trataţi concomitent cu pioglitazonă şi antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2. Pioglitazona trebuie întreruptă dacă apare orice deteriorare a stării cardiace.

Un studiu de evaluare a efectelor cardiovasculare ale pioglitazonei a fost efectuat la pacienţi sub 75 ani

cu diabet de tip II şi boală majoră macrovasculară preexistentă. Pioglitazona sau placebo au fost

adăugate la medicaţia antidiabetică şi cardiovasculară pentru până la 3,5 ani. Acest studiu

ră o

creştere a rapoartelor referitoare la insuficienţa cardiacă, totuşi aceasta nu a dus la o creştere

 

mortalităţii în acest studiu.

 

Vârstnici

 

Asocierea pioglitazonei cu insulină trebuie făcută cu precauţie la vârstnici din ca za riscului crescut de

insuficienţă cardiacă gravă.

autorizat

 

Având în vedere riscurile specifice vârstei (în special neoplasmul de v zică urinară, fracturile şi insuficienţa cardiacă), raportul dintre beneficii şi riscuri trebuie evaluat cu atenţie atât înainte cât şi în timpul tratamentului la vârstnici.

Neoplasm de vezică urinară

este

 

Într-o analiză a unui grup de studii clinice rando izate (o meta-analiză) s-au raportat mai multe cazuri

de neoplasm de vezică urinară (19 cazuri din cei 12506 pacienţi cărora li se administra pioglitazonă;

 

 

mai

0,15%), în comparaţie cu grupul de control (7 caz ri din cei 10212 pacienţi cărora nu li se administra

pioglitazonă; 0,07%) RR= 2,64 (IÎ 95% 1,11-6,31, p=0,029). În urma excluderii din studiu a

pacienţilor care fuseseră trataţi timp de mai puţin de un an cu medicaţia de studiu la momentul

Medicamentul

nu

 

diagnosticării neoplasmului de vezică rinară, au rămas 7 cazuri (0,06%) în grupul cu pioglitazonă şi 2 cazuri (0,02%) în grupul de co rol. Datele epidemiologice disponibile demonstrează existenţa unui risc uşor crescut de neoplasm de vezică urinară la pacienţi diabetici trataţi cu pioglitazonă, în mod deosebit la pacienţii trataţi cu doz le cele mai mari cumulativ şi pe perioadele cele mai îndelungate. La tratamentul de scurtă durată nu poate fi totuşi exclusă posibilitatea unui risc.

Factorii de risc pentru neoplasmul de vezică urinară trebuie evaluaţi înaintea iniţierii tratamentului cu pioglitazonă (fa tor i de risc includ vârsta, antecedente legate de statutul de fumător, expunerea la anumiţi factori ocupaţionali sau la chimioterapie, de exemplu ciclofosfamidă sau radioterapie anterioară în zona pelviană). Orice hematurie macroscopică trebuie investigată înaintea iniţierii tratamentului cu pioglitazonă.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adresesze medicului curant dacă în timpul tratamentului apar hematuria macroscopică sau alte simptome cum ar fi disuria sau nevoia imperioasă de a urina.

Monitorizarea funcţiei hepatice

În cadrul experienţei după punerea pe piaţă au existat rare raportări de disfuncţie hepatocelulară (vezi pct. 4.8). În consecinţă, se recomandă monitorizarea periodică a valorilor concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice la pacienţii trataţi cu pioglitazonă. Înainte de instituirea terapiei cu pioglitazonă, la toţi pacienţii trebuie verificate valorile concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice. Tratamentul cu pioglitazonă nu trebuie instituit la pacienţii cu valori iniţiale crescute ale concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 ori limita superioară a normalului) sau cu orice alte semne de hepatopatie.

După instituirea tratamentului cu pioglitazonă se recomandă ca valorile concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice să fie monitorizate periodic, în funcţie de evaluarea clinică. Dacă în cursul tratamentului cu pioglitazonă valorile ALAT cresc de până la 3 ori limita superioară a normalului, concentraţia plasmatică a enzimelor hepatice trebuie reevaluată cât mai curând posibil. Dacă valorile ALAT rămân >3 ori limita superioară a normalului, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă pacientul dezvoltă simptome care sugerează disfuncţie hepatică, ce pot include greaţă, vărsături, dureri abdominale, oboseală, anorexie şi/sau urine hipercrome inexplicabile, trebuie verificate valorile concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice. Până la obţinerea datelor de laborator, decizia de continuare a tratamentului cu pioglitazonă trebuie luată pe baza evaluării clinice. Dacă se constată icter, administrarea medicamentului trebuie întreruptă.

Creşterea în greutate

În studiile clinice cu pioglitazonă au existat dovezi de creştere în greutate dependentă de doză, c re poate fi datorată acumulării de ţesut adipos şi în unele cazuri asociată cu retenţia de flu de. În unele cazuri creşterea în greutate poate fi un simptom al insuficienţei cardiace, în consecinţă, g eutatea trebuie atent monitorizată. O parte a tratamentului diabetului este controlul die ei. Pacienţii trebuie sfătuiţi să respecte strict o dietă cu control al caloriilor.

Hematologie

autorizat

 

În cursul tratamentului cu pioglitazonă a apărut o uşoară reducere a valorii medii a hemoglobinei (4%

scădere relativă) şi hematocritului (4,1% scădere relativă), compa ibilă cu hemodiluţia. În studii

controlate, comparative, ale pioglitazonei s–au observat modificări imilare la pacienţii trataţi cu

metformin (hemoglobină 3-4% şi hematocrit 3,6-4,1% scăd ri relative) şi, în mai mică măsură, cu

 

este

sulfoniluree şi insulină (hemoglobină 1-2% şi hematocrit 1-3,2% scăderi relative).

Hipoglicemia

mai

 

Ca o consecinţă a sensibilităţii crescute la i s lină, pacienţii cărora li se administrează pioglitazonă în dublă sau triplă asociere cu o sulfoniluree sau în dublă asociere cu insulină pot prezenta risc de

hipogligemie dependentă de doză şi, o scădere a dozei de sulfoniluree sau insulină poate fi necesară.

 

nu

Tulburări oculare

 

Medicamentul

 

În perioada după punerea pe piaţă au fost semnalate pentru tiazolidindione, inclusiv pioglitazonă, rapoarte despre apariţia sau agravarea edemului macular diabetic cu scăderea acuităţii vizuale. Mulţi dintre aceşti pacienţi u r portat edeme periferice concomitente. Nu este clar dacă există sau nu o asociere directă între pioglitazonă şi edemul macular, dar medicii care prescriu acest medicament trebuie să aibă în vedere posibilitatea apariţiei edemelui macular dacă pacienţii raportează afectări ale acuităţii vizuale; trebuie avută în vedere recomandarea unui consult oftalmologic corespunzător.

Altele

Într-o analiză globală a reacţiilor adverse referitoare la fractura osoasă din studii clinice dublu orb, controlate, randomizate, care au cuprins peste 8100 de pacienţi trataţi cu pioglitazonă şi 7400 de pacienţi trataţi cu un comparator pe o perioadă de până la 3,5 ani, s-a observat o incidenţă crescută a fracturilor osoase la femei.

Fracturile s-au observat la 2,6% dintre femeile cărora li s-a administrat pioglitazonă faţă de 1,7% dintre femeile tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,3%), faţă de comparator (1,5%).

Incidenţa calculată a fracturilor a fost de 1,9 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu pioglitazonă şi de 1,1 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu un comparator. Conform acestui

set de date, creşterea riscului observată pentru femeile tratate cu pioglitazonă este de 0,8 fracturi la 100 pacient-ani de utilizare.

În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, în vederea evaluării riscului cardiovascular, 44/870 (5,1%; 1,0 fracturi la 100 pacient-ani) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, faţă de 23/905 (2,5%; 0,5 fracturi la 100 pacient-ani) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,7%), faţă de comparator (2,1%).

Unele studii epidemiologice au sugerat un risc crescut de fracturi similar atât la bărbaţi cât şi la femei.

Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul pacienţilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată.

urmărit îndeaproape controlul glicemiei. Trebuie luată în considerare ajustareaautorizatdozelor de pioglitazonă în intervalul de dozaj recomandat sau modificări ale tratamentului diab tului (vezi pct. 4.5).

Ca o consecinţă a accentuării efectului insulinei, tratamentul cu pioglitazonă al pacientelor cu sindrom

ovarian polichistic poate determina reluarea ovulaţiei. La aceste paciente poate apare r scul de sarcină. Pacientele trebuie să cunoască acest risc iar dacă o pacientă doreşte să rămână gravidă sau dacă rămâne gravidă, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.6).

Pioglitazona trebuie utilizată cu precauţie în cazul administrării concomitente de inhibitori (de

exemplu gemfibrozil) sau de inductori (de exemplu rifampicină) ai citocromului P450 2C8. Trebuie

Comprimatele Paglitaz conţin lactoză monohidrat şi, în cons cinţă, nu trebuie administrate la pacienţii

cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, def c t de lactază Lapp sau malabsorbţie de

glucoză-galactoză.

este

 

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte for e de interacţiune

 

mai

Studiile privind interacţiunile medicame toase au arătat că pioglitazona nu are efect relevant asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii digoxi ei, warfarinei, fenprocumonei şi metforminului.

Administrarea asociată a pioglitazonei cu sulfoniluree nu afectează farmacocinetica sulfonilureei.

Medicamentul

nu

Studiile la om sugerează absenţa ind cerii principalelor izoenzime inductibile ale citocromului P450, 1A, 2C8/9 şi 3A4. Studiile in vitro u au evidenţiat inhibarea nici unei izoenzime a citocromului P450.

Nu sunt de aşteptat interacţiu i cu substanţele metabolizate de aceste enzime, de exemplu

anticoncepţionale orale, ciclosporină, blocante ale canalului de calciu şi inhibitorii HMGCoA reductazei.

Asocierea pioglit zonei cu ge fibrozil (un inhibitor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a

determinat o creştere de 3 ori a ASC pentru pioglitazonă. Deoarece în cazul administrării concomitente de gemfibrozil există un potenţial de creştere dependentă de doză a evenimentelor adverse, poate fi necesară scăderea dozei de pioglitazonă (vezi pct. 4.4). Asocierea pioglitazonei cu rifampicină (un inductor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a determinat o scădere cu 54% a ASC p ntru pioglitazonă. Atunci când se administrează concomitent cu rifampicină poate fi necesară creşterea dozei de pioglitazonă. Trebuie luată în considerare o monitorizare atentă a glicemiei (vezi pct. 4.4).

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate la om pentru a se determina siguranţa pioglitazonei în cursul sarcinii. În studiile cu pioglitazonă la animale s-a observat restricţia creşterii fetale. Aceasta poate fi atribuită acţiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne şi a rezistenţei crescute la insulină care apar în timpul sarcinii, reducând astfel disponibilitatea substraturilor metabolice pentru creşterea fetală. Relevanţa la om a unui astfel de mecanism este neclară iar pioglitazona nu trebuie utilizată în cursul sarcinii.

Alăptarea

S-a demonstrat că pioglitazona este prezentă în laptele femelelor de şobolan. Nu se ştie dacă pioglitazona se excretă în laptele uman. În consecinţă, pioglitazona nu trebuie administrată la femeile care alăptează.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra indicilor copulaţiei, fecundaţiei sau fertilităţii.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pioglitazona nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, pacienţii care prezintă tulburări vizuale trebuie să fie prec uţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

4.8 Reacţii adverse

clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi ca frecvenţă absolută.autorizatFrecvenţele sunt definite

astfel:

 

 

-

foarte frecvente (≥1/10);

este

-

frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);

 

-

mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100);

 

-

rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000);

 

-

foarte rare (< 1/10000);

mai

-

cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi esti ată pe baza datelor disponibile).

Reacţiile adverse raportate mai frecvent (> 0,5 %) decât cu placebo şi ca mai m lt decât un caz izolat

la pacienţii care au primit pioglitazonă în studiile dublu-orb sunt enumer te m i jos sub forma

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a incidenţei şi gravităţii.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

nu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reacţii adverse

Frecve

ţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema

 

 

 

 

 

 

terapeutică

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

În asociere

 

 

 

Mono-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cu

cu sulfo-

cu

cu insulină

 

 

terapie

 

 

 

 

 

metformin

niluree

metformin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

şi sulfo-

 

 

 

 

 

 

 

 

niluree

 

 

Infecţii şi

 

 

 

 

 

 

 

 

infestări

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicamentul

 

 

 

 

 

infecţii ale căilor

Frecvente

 

Frecvente

Frecvente

Frecvente

Frecvente

 

respiratorii

 

 

 

 

 

 

 

 

superioare

 

 

 

 

 

 

 

 

bronşită

 

 

 

 

 

 

Frecventă

 

sinuzită

Mai puţin

 

Mai puţin

Mai puţin

Mai puţin

Mai puţin

 

 

frecventă

 

frecventă

frecventă

frecventă

frecventă

Reacţii adverse

Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema

 

 

 

 

 

terapeutică

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

În asociere

 

 

 

Mono-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cu

 

cu sulfo-

cu

cu insulină

 

terapie

 

 

 

metformin

 

niluree

metformin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

şi sulfo-

 

 

 

 

 

 

 

 

niluree

 

Tulburări

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hematologice şi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

limfatice

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anemie

 

Frecventă

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistemului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

imunitar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipersensibilitate

cu frecvenţă

cu frecvenţă

 

cu frecvenţă

cu frecvenţă

cu frecvenţă

şi reacţii alergice1

necunoscută

necunoscută

 

necunoscută

necunosc ă

necunoscută

Tulburări

 

 

 

 

 

 

 

autorizat

metabolice şi de

 

 

 

 

 

 

 

nutriţie

 

 

 

 

 

 

 

hipoglicemie

 

 

 

 

Mai puţin

Foarte

Frecventă

 

 

 

 

 

frecventă

frecventă

 

creştere în

 

 

 

 

Mai puţin

 

 

 

greutate

 

 

 

 

frecv ntă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

este

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistemului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nervos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipoestezie

Frecventă

Frecventă

 

Frecventă

Frecventă

Frecventă

 

 

 

 

 

mai

 

 

 

 

cefalee

 

Frecve tă

 

Mai puţin

 

 

 

 

 

 

nu

 

frecventă

 

 

 

ameţeli

 

 

 

 

Frecvente

 

 

 

insomnie

Mai puţin

Mai puţin

 

Mai puţin

Mai puţin

Mai puţin

 

frecve tă

frecventă

 

frecventă

frecventă

frecventă

Tulburări

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oculare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tulburare a

Frecventă

Frecventă

 

Mai puţin

 

 

 

vederii2

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

edem macular3

Cu

 

Cu

 

Cu frecvenţă

Cu frecvenţă

Cu frecvenţă

 

frecvenţă

frecvenţă

 

necunoscută

necunoscută

necunoscută

 

necunoscută

necunoscută

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

 

 

 

 

 

acustice şi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vestibulare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicamentul

 

 

 

 

 

 

vertij

 

 

 

Mai puţin

 

 

 

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cardiace

 

 

 

 

 

 

 

 

 

insuficienţă

 

 

 

 

 

 

 

 

Frecventă

cardiacă4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tumori benigne,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

maligne şi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nespecificate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(incluzând

 

 

 

 

 

 

 

 

 

chisturi şi polipi)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reacţii adverse

Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema

 

 

 

terapeutică

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

În asociere

 

 

 

Mono-

 

 

 

 

 

 

cu

cu sulfo-

cu

cu insulină

 

terapie

 

metformin

niluree

metformin

 

 

 

 

 

 

 

 

şi sulfo-

 

 

 

 

 

niluree

 

neoplasm de

Mai puţin

Mai puţin

Mai puţin

Mai puţin

Mai puţin

vezică urinară

frecventă

frecventă

frecventă

frecventă

frecventă

Tulburări

 

 

 

 

 

 

respiratorii,

 

 

 

 

 

 

toracice şi

 

 

 

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

 

 

dispnee

 

 

 

 

 

F ecventă

Tulburări

 

 

 

 

 

 

gastrointestinale

 

 

 

 

 

 

flatulenţă

 

Mai puţin

Frecventă

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

 

Afecţiuni

 

 

 

 

autorizat

cutanate şi ale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ţesutului

 

 

 

 

 

 

subcutanat

 

 

 

 

 

 

transpiraţii

 

 

Mai puţ n

 

 

 

 

 

 

este

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

Tulburări

 

mai

 

 

 

musculo-

 

 

 

 

scheletice şi ale

 

 

 

 

ţesutului

 

 

 

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

 

 

fractură osoasă5

Frecventă

Frecventă

Frecventă

Frecventă

Frecventă

 

 

nu

 

 

 

 

artralgii

 

Frecvente

 

Frecvente

Frecvente

Lombalgie

 

 

 

 

 

Frecvente

Tulburări renale

 

 

 

 

 

 

şi ale căilor

 

 

 

 

 

 

urinare

 

 

 

 

 

 

hematurie

 

Frecventă

 

 

 

 

glicozurie

 

 

Mai puţin

 

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

proteinurie

 

 

Mai puţin

 

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

 

 

aparatului

 

 

 

 

 

 

genitalMedicamentulşi sânului

 

 

 

 

disfuncţie erectilă

 

Frecventă

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

 

 

generale şi la

 

 

 

 

 

 

nivelul locului

 

 

 

 

 

 

de administrare

 

 

 

 

 

 

edem

 

 

 

 

 

Foarte

 

 

 

 

 

 

frecventă

Fatigabilitate

 

 

Mai puţin

 

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

Investigaţii

 

 

 

 

 

 

 

Reacţii adverse

Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema

 

 

 

 

 

terapeutică

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

În asociere

 

 

 

 

Mono-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cu

cu sulfo-

cu

cu insulină

 

 

terapie

 

 

 

 

metformin

niluree

metformin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

şi sulfo-

 

 

 

 

 

 

 

niluree

 

 

diagnostice

 

 

 

 

 

 

 

 

creştere în

Frecventă

 

Frecventă

Frecventă

Frecventă

Frecventă

 

greutate6

 

 

 

 

 

 

 

 

creşterea creatin-

 

 

 

 

Frecventă

 

 

fosfokinazei

 

 

 

 

 

 

 

 

sanguine

 

 

 

 

 

 

 

 

creştere a

 

 

 

Mai puţin

 

autorizat

 

valorilor

 

 

 

frecventă

 

 

concentraţiei

 

 

 

 

 

 

plasmatice a

 

 

 

 

 

 

lactat

 

 

 

 

 

 

dehidrogenazei

 

 

 

 

 

 

creştere a

Cu

 

Cu

Cu frecvenţă

Cu fr cvenţă

Cu frecvenţă

 

valorilor

frecvenţă

 

frecvenţă

necunoscută

necunoscută

necunoscută

 

alaninamino-

necunoscută

 

necunoscută

este

 

 

 

transferazei 7

 

 

 

 

 

Descrierea reacțiilor adverse selectate

 

 

 

 

 

1 După punerea pe piaţă, au fost raportate caz ri de reacţii de hipersensibilitate la pacienţii trataţi cu

 

 

 

mai

pioglitazonă. Aceste reacţii includ anafilaxie, a gioedem şi urticarie.

 

nu

 

 

 

 

 

Tulburările vizuale au fost raportate în principal la începutul tratamentului, sunt legate de

 

Medicamentul

 

 

modificările valorilor glicemiei şi apar ca urmare a afectării temporare a turgidităţii şi a indicelui de refracţie al cristalinului, aşa cum se constată şi cu alte medicamente hipoglicemiante.

3 În studiile clinice controlate s-au raportat edeme la 6-9% dintre pacienţii trataţi cu pioglitazonă timp de un an. Ratele de apariţie a edemelor în grupurile de comparaţie (sulfoniluree, metformin) au fost de 2-5%. Edemele au fost în general uşoare până la moderate şi de obicei nu au necesitat întreruperea tratamentului.

4În studiile clinice controlate incidenţa raportărilor de insuficienţă cardiacă sub tratament cu pioglitazonă a fost aceeaşi ca în grupurile de tratament cu placebo, metformin şi sulfoniluree, dar a fost crescută în cazul asocierii cu insulina. Într-un studiu de evaluare a efectelor la pacienţi cu boală majoră macrovasculară preexistentă, incidenţa insuficienţei cardiace grave a fost cu 1,6% mai mare cu pioglitazonă decât cu placebo atunci când pioglitazona a fost adăugată la terapie ce includea insulina. Totuşi, aceasta nu a dus la o creştere a mortalităţii în acest studiu. În acest studiu la pacienţi trataţi cu pioglitazonă şi insulină, a fost observat un procentaj mai mare de pacienţi cu insuficienţă cardiacă printre pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani comparativ cu pacienţii cu vârsta sub 65 de ani (9,7% faţă de 4,0%). La pacienţii trataţi cu insulină neasociată cu pioglitazonă, incidenţa insuficienţei cardiace a fost de 8,2% la cei cu vârsta ≥ 65 de ani faţă de 4,0% la pacienţii cu vârsta sub 65 de ani. În cadrul utilizării după punerea pe piaţă a pioglitazonei a fost raportată insuficienţa cardiacă, mai frecvent atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina sau la pacienţi cu un istoric de insuficienţă cardiacă.

5 S-a efectuat o analiză globală a reacţiilor adverse referitoare la fractura osoasă,din studii clinice dublu orb, controlate cu un comparator, randomizate, care au cuprins peste 8100 de pacienţi trataţi cu

pioglitazonă şi 7400 de pacienţi trataţi cu un comparator, pe o perioadă de până la 3,5 ani. S-a observat o frecvenţă mai mare a fracturilor la femeile cărora li s-a administrat pioglitazonă (2,6%) faţă de comparator (1,7%). Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,3%), faţă de comparator (1,5%).

În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, în vederea evaluării riscului cardiovascular, 44/870 (5,1%) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, faţă de 23/905 (2,5%) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,7%), faţă de comparator (2,1%).

6 În studiile controlate cu comparator activ, creşterea medie în greutate în cazul pioglitazonei administrată în monoterapie a fost 2 - 3 kg pe parcursul unui an. Aceasta a fost similară cu cea observată în cadrul unui grup comparator activ cu sulfoniluree. În studiile cu asocieri medicamentoase,

metforminului la sulfoniluree a determinat o scădere medie a greutăţii de 1,0 kg.

pioglitazona în asociere cu metformin a determinat o creştere medie în greutate de 1,5 kg pe parcursul unui an, iar în asociere cu sulfoniluree creşterea a fost de 2,8 kg. În grupurileautorizatde comparaţie socierea sulfonilureei la metformin a determinat o creştere medie în greutate de 1,3 kg iar asocierea

7 În studiile clinice cu pioglitazonă incidenţa creşterii valorilor concentraţiei plasma ice a ALAT mai mare de trei ori decât limita superioară a normalului a fost egală cu incidenţa în gr pul placebo dar mai mică decât cea observată în grupurile de comparaţie cu sulfoniluree sau metformin. Valorile medii ale concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice au scăzut sub tratamentul cu pioglitazonă. În experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului au apărut cazuri rare de creşteri ale valorilor concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice şi disfuncţie hepatoc lulară. Cu toate că, în cazuri foarte rare, s-a raportat decesul, nu a fost stabilită o relaţie cauzală.

În cadrul studiilor clinice, pacienţii au luat pioglitazonă în doză mai mare decât cea mai mare doză recomandată, de 45 mg/zi. Doza maximă raportată, de 120 mg/zi timp de patru zile, apoi 180 mg/zi timp de şapte zile, nu s-a asociat cu nici un simptom.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

 

 

 

este

 

 

 

 

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autoriz rea med camentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc l medicamentului. Profesioniştii din

 

 

mai

 

 

 

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul

sistemului

 

naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V

*.

 

 

 

4.9 Supradozaj

nu

 

 

 

 

 

Simptome

 

 

 

 

 

Medicamentul

 

 

 

 

 

 

În asociere cu sulfoniluree sau cu insulină poate să survină hipoglicemie.

Tratament

În caz de supradozaj trebuie instituite măsuri simptomatice şi suportive generale.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, medicamente hipoglicemiante, exclusiv insulină; cod ATC: A10BG03.

Mecanism de acţiune

Efectele pioglitazonei pot fi mediate de reducerea rezistenţei la insulină. Pioglitazona pare să acţioneze prin activarea unor receptori nucleari specifici (receptorul gama activat de proliferatorul peroxizomilor), ducând la creşterea sensibilităţii la insulină a celulelor hepatice, adipocitelor şi celulelor musculare striate la animale. S-a arătat că tratamentul cu pioglitazonă reduce producţia hepatică de glucoză şi creşte consumul periferic de glucoză în cazul rezistenţei la insulină.

Efecte farmacodinamice

Controlul glicemic în condiţii de repaus alimentar şi postprandial la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 se îmbunătăţeşte. Controlul glicemic îmbunătăţit se asociază cu reducerea concentraţiilor plasmatice ale insulinei atât în condiţii de repaus alimentar cât şi postprandial.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Un studiu clinic cu pioglitazonă versus. gliclazidă în monoterapie a fost extins la doi ani pentru a evalua timpul până la eşecul tratamentului (definit prin valori ale HbA1c ≥ 8,0% după primele şase luni de tratament). Analiza Kaplan-Meier a evidenţiat un timp mai scurt până la eşecul tratamentului la pacienţii trataţi cu gliclazidă în comparaţie cu pioglitazonă. La doi ani, controlul glicemic (definit prin valori ale HbA1c < 8,0%) s-a menţinut la 69% dintre pacienţii trataţi cu pioglitazonă, în comparaţie cu 50% dintre cei trataţi cu gliclazidă. Într-un studiu cu durata de doi ani, cu terapie asociată, comparând pioglitazona cu gliclazida atunci când a fost adăugată la metformin, controlul glicemic, măsurat ca modificarea medie a HbA1c faţă de valoarea iniţială, a fost similar în cele două grupuri de tr ment după un an. Rata deteriorării HbA1c în cel de-al doilea an a fost mai mică cu pioglitazonă decât cu gliclazidă.

Într-un studiu controlat cu placebo, pacienţi cu control glicemic neadecvat chiar după perioadă de trei luni de optimizare a dozei de insulină au fost randomizaţi pe pioglitazonă sau placebo pentru 12 luni. Pacienţii cărora li s-a administrat pioglitazonă au avut o scădere medie a HbA1c de 0,45% faţă de

Analiza HOMA arată că pioglitazona îmbunătăţeşte funcţia celulelor beta, pe lângă creşterea sensibilităţii la insulină. Studii clinice cu durata de doi ani au arătat menţinerea acestui efect.

cei care au continuat tratamentul cu insulină în monoterapie şi o scădere dozei de insulină în cadrul

grupului tratat cu pioglitazonă.

autorizat

 

este

În studiile clinice de un an, pioglitazona s-a asociatmaiconst nt cu o reducere semnificativă statistic a raportului albumină/creatinină în comparaţie cu raportul iniţi l.

Efectul pioglitazonei (45 mg în monoterapie vs. placebo) a fost studiat într-un studiu restrâns cu durată de 18 săptămâni la pacienţi cu diabet tip 2.nuPioglitazona s-a asociat cu creştere semnificativă în

în organism s-au însoţit de creşterea sensibilităţii la insulină. În majoritatea studiilor clinice s-a observat, în comparaţie cu placebo, reducerea concentraţiei trigliceridelor plasmatice totale şi a acizilor graşi liberi şi creşt r a valorilor concentraţiei plasmatice a colesterolului HDL, cu creşteri mici, fără semnificaţie clinică, ale valorilor colesterolului LDL.

greutate.MedicamentulŢesutul adipos la nivel visceral s-a redus semnificativ, constatându-se în acelaşi timp o creştere a masei ţesutului adipos extraabdominal. Modificări similare ale distribuţiei ţesutului adipos

În studiile clinice cu dur tă până la doi ani, pioglitazona a redus valorile concentraţiei trigliceridelor plasmatice totale şi izilor graşi liberi şi a crescut valorile concentraţiei plasmatice a colesterolului HDL în comparaţ e u placebo, metforminul sau gliclazida. Pioglitazona nu a produs creşteri semnificative statistic ale valorilor concentraţiei plasmatice a colesterolului LDL în comparaţie cu placebo, în timp ce cu metformin şi gliclazidă s-au observat reduceri. Într-un studiu de 20 săptămâni, pe lângă reduc rea valorilor concentraţiei plasmatice a trigliceridelor în condiţii de repaus alimentar, pioglitazona a redus hipertrigliceridemia postprandială printr-un efect atât asupra trigliceridelor absorbite, cât şi asupra celor sintetizate hepatic. Aceste efecte au fost independente de efectele pioglitazonei asupra glicemiei şi au fost semnificativ diferite statistic de glibenclamidă.

În studiul PROactive, un studiu al efectelor cardiovasculare, 5238 pacienţi cu diabet tip 2 şi boală majoră macrovasculară preexistentă au fost randomizaţi pe pioglitazonă sau placebo ca supliment al medicaţiei existente antidiabetice şi cardiovasculare pentru o perioadă de până la 3,5 ani. Pacienţii incluşi în studiu au avut o vârstă medie de 62 ani; durata medie a bolii diabetice a fost 9,5 ani. Aproximativ o treime din pacienţi urmau tratament cu insulină în asociere cu metformin şi/sau o sulfoniluree. Pentru a fi eligibili pacienţii trebuiau să fi avut una sau mai multe din următoarele: infarct miocardic, accident vascular cerebral, intervenţie cardiacă percutanată sau bypass arterial coronarian cu implant, sindrom coronarian acut, boală arterială coronariană sau boală arterială obstructivă periferică. Aproape jumătate dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi aproximativ

20% au avut un accident vascular cerebral. Aproximativ jumătate dintre pacienţii incluşi în studiu au avut cel puţin două dintre criteriile de istoric cardiovascular necesare intrării în studiu. Aproape toţi subiecţii (95%) urmau tratament cu medicamente cardiovasculare (beta-blocante, inhibitori ECA, antagonişti ai angiotensinei II, blocanţi ai canalelor de calciu, nitraţi, diuretice, acid acetilsalicilic, statine, fibraţi).

Deşi studiul a eşuat în demonstrarea obiectivului primar, reprezentat de o combinaţie a mortalităţiilor de orice cauză, infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral, sindrom coronarian acut, amputaţie majoră de membru inferior, revascularizare coronariană şi revascularizare a membrului inferior, rezultatele sugerează că nu există motive de îngrijorare la nivel cardiovascular privind administrarea pe termen lung a pioglitazonei. Totuşi, incidenţa edemelor, a creşterii în greutate şi a insuficienţei cardiace au fost crescute. Nu a fost observată o creştere a mortalităţii datorate insuficienţei cardiace.

Copii şi adolescenţi

autorizat

 

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor stud ilor efectuate cu pioglitazone la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în diabet zaharat de t p 2. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

este

 

După administrarea orală pioglitazona este absorbită rapid iar conc n raţiile plasmatice maxime ale pioglitazonei nemodificate se realizează de obicei la 2 ore după administrare. Pentru doze între 2- 60 mg s-au observat creşteri proporţionale ale concentraţiei pla matice. Concentraţia la starea de echilibru se realizează după 4-7 zile de administrare. Adm n strar a repetată nu duce la acumularea

compusului sau a metaboliţilor săi. Absorbţia nu este influenţată de ingestia de alimente.

Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 80%.

Distribuţie

 

mai

 

nu

Volumul de distribuţie estimat la om este 0,25 l/kg.

Pioglitazona şi toţi metaboliţii ei se leagă exte

siv de proteinele plasmatice (> 99%).

Medicamentul

 

 

Metabolizare

 

 

Pioglitazona suferă metabolizare hepa ică extensivă prin hidroxilarea grupărilor metil alifatice. Aceasta se realizează predomi a t de către izoenzima 2C8 a citocromului P450 cu toate că şi alte izoforme pot fi implicate într-o măsură mai mică. Trei din cei şase metaboliţi identificaţi sunt activi. (M-II, M-III şi M-IV). Atunci când se iau în considerare activitatea, concentraţiile şi legarea de

proteine, pioglitazona şi

etabolitul M-III contribuie egal la eficacitate. Pe baza acestui fapt,

contribuţia la efi it te

M-IV este aproximativ de trei ori cea a pioglitazonei, în timp ce eficacitatea

relativă a lui M-II este minimă.

Studiile in vitro nu au adus dovezi că pioglitazona inhibă vreuna din izoenzimele citocromului P450. La om nu xistă inducţie a principalelor izoenzime P450 inductibil: 1A, 2C8/9 şi 3A4.

Studiile privind interacţiunile au arătat că pioglitazona nu are efect relevant asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii digoxinei, warfarinei, fenprocumonei şi metforminului. Administrarea concomitentă de pioglitazonă cu gemfibrozil (un inhibitor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) sau cu rifampicină (un inductor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a determinat creşterea, respectiv scăderea concentraţiei plasmatice a pioglitazonei (vezi pct. 4.5).

Eliminare

După administrarea orală la om a pioglitazonei marcate radioactiv, marcajul s-a regăsit în principal în fecale (55%) şi, în cantitate mai mică, în urină (45%). La animale, în urină sau fecale se pot detecta doar mici cantităţi de pioglitazonă nemodificată. Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică a pioglitazonei nemodificate la om este 5 până la 6 ore iar pentru totalul metaboliţilor activi este

16 până la 23 ore.

Vârstnici

Farmacocinetica la starea de echilibru este similară la pacienţii de 65 ani sau mai mult şi la subiecţii tineri.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală concentraţiile plasmatice ale pioglitazonei şi metaboliţilor ei sunt mai mici decât cele constatate la subiecţii cu funcţie renală normală, dar clearance-ul oral al substanţei de referinţă este similar. Astfel, concentraţia pioglitazonei libere (nelegate) este nemodificată.

Insuficienţă hepatică

Concentraţia plasmatică totală a pioglitazonei este nemodificată, dar cu un volum de distribuţie mai mare. Astfel, clearance-ul intrisec este redus, cuplat cu o cantitate mai mare a fracţiunii libere (nelegate) a pioglitazonei.

5.3 Date preclinice de siguranţă

studiile cu pioglitazonă la animale a apărut restricţia creşterii fetale. Ac astaautorizatpoate fi atribuită acţiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne şi a rezis enţ i cr scute la insulină care au loc

În studiile toxicologice, după administrarea de doze repetate la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe au apărut constant expansiunea volumului plasmatic, cu hemodiluţie, anemie şi hiper rofie cardiacă

excentrică, reversibilă. Suplimentar, s-a observat creşterea depunerilor şi infiltrării de ţesut adipos.

Aceste constatări s-au observat la toate speciile, la concentraţii plasmatice ≤4 ori expunerea clinică. În

Pioglitazona nu a avut potenţial genotoxic într-o baterie compresteh nsivă de teste in vivo şi in vitro de evaluare a genotoxicităţii. La şobolanii trataţi cu pioglit zonă timp de până la 2 ani a apărut incidenţă

în cursul sarcinii, reducând astfel disponibilitatea substraturilor me abolice ale creşterii fetale.

crescută a hiperplaziei (la masculi şi femele) şi a tumorilor (la masculi) epiteliului vezicii urinare.

nu deMedicamentul24 de luni efectuat la şobolani mascu i, privi d mecanismul de apariţie a tumorilor a demonstrat că administrarea pioglitazonei a determinat creşterea incidenţei modificărilor hiperplazice la nivelul

S-a emis ipoteza că formarea şi prezenţa calc

lilor urinari, urmate de iritaţie şi hiperplazie stau la baza

mecanismului de apariţie a răspunsului carci

mai

ogen observat la şobolanii masculi. Un studiu cu durata

vezicii urinare. Acidificarea alimen aţiei a determinat scăderea semnificativă dar nu completă a

incidenţei de apariţie a tumorilor. Prezenţa microcristalelor a crescut răspunsul hiperplazic dar nu a fost considerată ca fiind cauza pri cipală a modificărilor hiperplazice. Relevanţa la om a acestor constatări efectuate la şobolanii masculi nu poate fi exclusă.

La şoarecii de ambele sexe nu a existat răspuns carcinogen. Hiperplazia epiteliului vezicii urinare nu s- a constatat la câinii s u m imuţele tratate cu piglitazonă timp de până la 12 luni.

Într-un mo el animal de polipoză adenomatoasă familială (PAF), tratamentul cu două alte tiazolidindione a crescut multiplicarea tumorilor la nivelul colonului. Relevanţa acestei constatări nu este cunoscută.

Evaluarea riscului asupra mediului (ERM): în urma utilizării clinice a pioglitazonei nu este anticipat niciun impact asupra mediului.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Lactoză monohidrat

Hidroxipropilceluloză (E463)

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu (E572)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din OPA/Al/PVC-Al: cutie cu 14, 28, 30, 56, 60, 90 şi 98 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

autorizat

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

28 comprimate: EU/1/11/721/002

Fără cerinţe speciale la eliminare.

 

 

 

7.

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

 

 

 

 

este

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8.

NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14 comprimate: EU/1/11/721/001

nu

mai

 

 

Medicamentul

 

 

30 comprimate: EU/1/11/721/003

56 comprimate: EU/1/11/721/004

60 comprimate: EU/1/11/721/005

90 comprimate: EU/1/11/721/006

98 comprimate: EU/1/11/721/007

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data prim i autorizări: 21/3/2012

Data ultim i r înnoiri a autorizaţiei:

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Paglitaz 30 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 30 mg (sub formă de clorhidrat).

Excipient(ţi) cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conţine lactoză 176,46 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

autorizat

 

Comprimate.

Comprimate rotunde, cu margini teşite, de culoare albă sau aproape albă, (diame r l de 8,0 mm).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

 

 

este

Pioglitazona este indicată ca tratament de a doua sau a tre a nt nţie în diabetul zaharat tip 2, după cum

este descris mai jos:

 

în monoterapie

 

-

la pacienţi adulţi (în special pacienţii s praponderali)maicontrolaţi inadecvat prin dietă şi exerciţiu

 

fizic, la care metforminul este inadecvat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

ca terapie orală dublă în asociere cu

nu

-metformin, la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) cu control glicemic insuficient în pofida dozei maxime tolera e a monoterapiei cu metformin

-o sulfoniluree, numai la pacienţii adulţi care manifestă intoleranţă la metformin sau la care metforminul este contraindicat, cu control glicemic insuficient în pofida dozei maxime tolerate a monoterapiei cu o sulfoniluree.

ca terapie orală triplă în asociere cu

-metform n ş o sulfoniluree, la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) cu control glicemic insuficient în pofida terapiei orale duble.

-Pioglitazona este de asemenea indicată în asociere cu insulina la pacienţi adulţi cu diabet tip 2 la

care insulina nu asigură un control glicemic suficient şi la care metforminul este inadecvat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei (vezi pct. 4.4).Medicamentul

Răspunsul pacienţilor la tratament trebuie evaluat după 3 până la 6 luni de la iniţierea tratamentului cu pioglitazonă (de exemplu scăderea HbA1c). Administrarea pioglitazonei trebuie întreruptă la pacienţii care nu răspund corespunzător la acest tratament. În contextul riscului posibil existent în cazul tratamentului îndelungat, la vizitele de rutină ulterioare medicii trebuie să analizeze dacă tratamentul şi-a păstrat beneficiile (vezi pct. 4.4).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Tratamentul cu pioglitazonă poate fi iniţiat cu doza de 15 mg sau 30 mg o dată pe zi. Doza poate fi crescută în trepte până la 45 mg o dată pe zi.

În asocierea cu insulină, doza curentă de insulină poate fi păstrată după iniţierea tratamentului cu pioglitazonă. Dacă pacienţii raportează hipoglicemie, doza de insulină trebuie scăzută.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

La pacienţii vârstnici nu este necesară modificarea dozei (vezi pct. 5.2). Medicii trebuie să iniţieze tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă şi să crească doza treptat, în special în cazul în care pioglitazona este asociată cu insulină (vezi pct. 4.4, Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă).

Pacienţi cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei > 4 ml/min) (vezi pct. 5.2) nu este necesară modificarea dozei. Nu sunt disponibile informaţii referitoare la pacienţi dializaţi, în consec nţă pioglitazona nu trebuie utilizată la aceşti pacienţi.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

 

Pioglitazona nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică (v zi pct. 4.3 şi 4.4).

 

autorizat

Copii şi adolescenţi

 

Siguranţa şi eficacitatea pioglitazonei la copii şi adolescenţ cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Nu există date disponibile.

este

mai

Mod de administrare

 

Comprimatele de pioglitazonă se administrează oral o dată pe zi, cu sau fără alimente. Comprimatele

trebuie înghiţite cu un pahar cu apă.

nu

-

Medicamentul

 

hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

-

insuficienţă c rdi că sau istoric de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA I până la IV)

-

insuficienţă hep tică

 

-

cetoacidoză diabetică

 

urinară

Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă

Pioglitazona poate determina retenţie de hidrică, care poate exacerba sau precipita insuficienţa cardiacă. Când sunt trataţi pacienţi care au cel puţin un factor de risc pentru dezvoltarea insuficienţei cardiace congestive (de exemplu infarct miocardic în antecedente sau boală arterială coronariană simptomatică sau vârstnici), medicii trebuie să înceapă cu cea mai mică doză disponibilă şi să crească doza gradat. Pacienţii, în special cei cu rezervă cardiacă scăzută, trebuie urmăriţi pentru decelarea semnelor şi simptomelor de insuficienţă cardiacă, creştere în greutate sau apariţia edemelor. Pioglitazona trebuie întreruptă dacă apare orice deteriorare a stării cardiace. După punerea pe piaţă s- au raportat cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina sau la pacienţi cu istoric de insuficienţă cardiacă. Atunci când pioglitazona este utilizată în

Neoplasm de vezică urinară

asociere cu insulina, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de insuficienţă cardiacă, creştere în greutate şi edeme. Dat fiind că insulina şi pioglitazona se asociază ambele cu retenţie hidrică, administrarea lor concomitentă poate creşte riscul de edeme. De asemenea, după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de edeme periferice şi insuficienţă cardiacă la pacienţii trataţi concomitent cu pioglitazonă şi antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2. Pioglitazona trebuie întreruptă dacă apare orice deteriorare a stării cardiace.

Un studiu de evaluare a efectelor cardiovasculare ale pioglitazonei a fost efectuat la pacienţi sub 75 ani cu diabet de tip II şi boală majoră macrovasculară preexistentă. Pioglitazona sau placebo au fost adăugate la medicaţia antidiabetică şi cardiovasculară pentru până la 3,5 ani. Acest studiu a arătat o creştere a rapoartelor referitoare la insuficienţa cardiacă, totuşi aceasta nu a dus la o creştere a mortalităţii în acest studiu.

Vârstnici

autorizat

 

Asocierea pioglitazonei cu insulină trebuie făcută cu precauţie la vârstnici din cauza r scului crescut de insuficienţă cardiacă gravă.

Având în vedere riscurile specifice vârstei (în special neoplasmul de vezică rinară, fracturile şi insuficienţa cardiacă), raportul dintre beneficii şi riscuri trebuie evaluat cu atenţie atât înainte cât şi în timpul tratamentului la vârstnici.

Într-o analiză a unui grup de studii clinice randomizate (o m taeste-analiză) s-au raportat mai multe cazuri de neoplasm de vezică urinară (19 cazuri din cei mai12506 pac nţi cărora li se administra pioglitazonă; 0,15%), în comparaţie cu grupul de control (7 cazuri din cei 10212 pacienţi cărora nu li se administra pioglitazonă; 0,07%) RR= 2,64 (IÎ 95% 1,11-6,31, p=0,029). În urma excluderii din studiu a pacienţilor care fuseseră trataţi timp de mai puţin de un an cu medicaţia de studiu la momentul diagnosticării neoplasmului de vezică urinară,nuau rămas 7 cazuri (0,06%) în grupul cu pioglitazonă şi 2 cazuri (0,02%) în grupul de control. Datele epidemiologice disponibile demonstrează existenţa unui

Factorii de risc pentru neoplasmul de vezică urinară trebuie evaluaţi înaintea iniţierii tratamentului cu pioglitazonă (factorii de risc includ vârsta, antecedente legate de statutul de fumător, expunerea la anumiţi factori ocupaţionali sau la chimioterapie, de exemplu ciclofosfamidă sau radioterapie anterioară în zona pelvi nă). Orice hematurie macroscopică trebuie investigată înaintea iniţierii tratamentului cu pioglit zonă.

risc uşor crescut de neoplasm de vezică uri ară la pacienţi diabetici trataţi cu pioglitazonă, în mod deosebitMedicamentulla pacienţii trataţi cu dozele ce e mai mari cumulativ şi pe perioadele cele mai îndelungate. La tratamentul de scurtă durată nu poa e fi totuşi exclusă posibilitatea unui risc.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adresesze medicului curant dacă în timpul tratamentului apar hematuria macroscopică sau alte simptome cum ar fi disuria sau nevoia imperioasă de a urina.

Monitorizarea funcţiei hepatice

În cadrul experienţei după punerea pe piaţă au existat rare raportări de disfuncţie hepatocelulară (vezi pct. 4.8). În consecinţă, se recomandă monitorizarea periodică a valorilor concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice la pacienţii trataţi cu pioglitazonă. Înainte de instituirea terapiei cu pioglitazonă, la toţi pacienţii trebuie verificate valorile concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice. Tratamentul cu pioglitazonă nu trebuie instituit la pacienţii cu valori iniţiale crescute ale concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 ori limita superioară a normalului) sau cu orice alte semne de hepatopatie.

După instituirea tratamentului cu pioglitazonă se recomandă ca valorile concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice să fie monitorizate periodic, în funcţie de evaluarea clinică. Dacă în cursul tratamentului cu pioglitazonă valorile ALAT cresc de până la 3 ori limita superioară a normalului,

concentraţia plasmatică a enzimelor hepatice trebuie reevaluată cât mai curând posibil. Dacă valorile ALAT rămân >3 ori limita superioară a normalului, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă pacientul dezvoltă simptome care sugerează disfuncţie hepatică, ce pot include greaţă, vărsături, dureri abdominale, oboseală, anorexie şi/sau urine hipercrome inexplicabile, trebuie verificate valorile concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice. Până la obţinerea datelor de laborator, decizia de continuare a tratamentului cu pioglitazonă trebuie luată pe baza evaluării clinice. Dacă se constată icter, administrarea medicamentului trebuie întreruptă.

Creşterea în greutate

În studiile clinice cu pioglitazonă au existat dovezi de creştere în greutate dependentă de doză, care poate fi datorată acumulării de ţesut adipos şi în unele cazuri asociată cu retenţia de fluide. În unele cazuri creşterea în greutate poate fi un simptom al insuficienţei cardiace, în consecinţă, greu a ea trebuie atent monitorizată. O parte a tratamentului diabetului este controlul dietei. Pacienţii rebuie sfătuiţi să respecte strict o dietă cu control al caloriilor.

Hematologie

În cursul tratamentului cu pioglitazonă a apărut o uşoară reducere a valorii medii a hemoglobinei (4% scădere relativă) şi hematocritului (4,1% scădere relativă), compatibilă cu hemodiluţia. În studii

controlate, comparative, ale pioglitazonei s–au observat modificări simil re la pacienţii trataţi cu

 

 

autorizat

metformin (hemoglobină 3-4% şi hematocrit 3,6-4,1% scăderi relativ ) şi, în mai mică măsură, cu

sulfoniluree şi insulină (hemoglobină 1-2% şi hematocrit 1-3,2% scăd ri r lative).

Hipoglicemia

 

este

 

 

Ca o consecinţă a sensibilităţii crescute la insulină, p cienţ cărora li se administrează pioglitazonă în

dublă sau triplă asociere cu o sulfoniluree sau în dublă sociere cu insulină pot prezenta risc de

 

mai

 

hipogligemie dependentă de doză şi, o scădere a dozei de sulfoniluree sau insulină poate fi necesară.

Tulburări oculare

 

 

În perioada după punerea pe piaţă au fost semnalatenu pentru tiazolidindione, inclusiv pioglitazonă, rapoarte despre apariţia sau agravarea edemului macular diabetic cu scăderea acuităţii vizuale. Mulţi

dintreMedicamentulaceşti pacienţi au raportat edeme periferice concomitente. Nu este clar dacă există sau nu o asociere directă între pioglitazonă şi edemul macular, dar medicii care prescriu acest medicament

trebuie să aibă în vedere posibilitatea apariţiei edemelui macular dacă pacienţii raportează afectări ale acuităţii vizuale; trebuie avută în vedere recomandarea unui consult oftalmologic corespunzător.

Altele

Într-o analiză globală a reacţiilor adverse referitoare la fractura osoasă din studii clinice dublu orb, controlat , ran omizate, care au cuprins peste 8100 de pacienţi trataţi cu pioglitazonă şi 7400 de pacienţi trataţi cu un comparator pe o perioadă de până la 3,5 ani, s-a observat o incidenţă crescută a fracturilor osoase la femei.

Fracturile s-au observat la 2,6% dintre femeile cărora li s-a administrat pioglitazonă faţă de 1,7% dintre femeile tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,3%), faţă de comparator (1,5%).

Incidenţa calculată a fracturilor a fost de 1,9 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu pioglitazonă şi de 1,1 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu un comparator. Conform acestui set de date, creşterea riscului observată pentru femeile tratate cu pioglitazonă este de 0,8 fracturi la 100 pacient-ani de utilizare.

În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, în vederea evaluării riscului cardiovascular, 44/870 (5,1%; 1,0 fracturi la 100 pacient-ani) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat

fracturi, faţă de 23/905 (2,5%; 0,5 fracturi la 100 pacient-ani) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,7%), faţă de comparator (2,1%).

Unele studii epidemiologice au sugerat un risc crescut de fracturi similar atât la bărbaţi cât şi la femei.

Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul pacienţilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată.

Ca o consecinţă a accentuării efectului insulinei, tratamentul cu pioglitazonă al pacientelor cu sindrom ovarian polichistic poate determina reluarea ovulaţiei. La aceste paciente poate apare riscul de sarcină. Pacientele trebuie să cunoască acest risc iar dacă o pacientă doreşte să rămână gravidă sau dacă rămâne gravidă, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.6).

Pioglitazona trebuie utilizată cu precauţie în cazul administrării concomitente de inhibitori (de exemplu gemfibrozil) sau de inductori (de exemplu rifampicină) ai citocromului P450 2C8. Trebuie urmărit îndeaproape controlul glicemiei. Trebuie luată în considerare ajustarea dozelor de pioglitazonă în intervalul de dozaj recomandat sau modificări ale tratamentului diabetului (vezi pct. 4.5).

Comprimatele Paglitaz conţin lactoză monohidrat şi, în consecinţă, nu treb ie administrate la pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază L pp s u malabsorbţie de

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

glucoză-galactoză.

este

autorizat

 

Studiile privind interacţiunile medicamentoase au arătat că p oglitazona nu are efect relevant asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii digoxinei, warf r ne , fenprocumonei şi metforminului. Administrarea asociată a pioglitazonei cu sulfoniluree nu fectează farmacocinetica sulfonilureei. Studiile la om sugerează absenţa inducerii principalelor izoenzime inductibile ale citocromului P450,

 

nu

1A, 2C8/9 şi 3A4. Studiile in vitro nu au evidenţiatmaiinhibarea nici unei izoenzime a citocromului P450.

Nu sunt de aşteptat interacţiuni cu substa

ţele metabolizate de aceste enzime, de exemplu

Medicamentul

anticoncepţionale orale, ciclosporină, b oca te ale canalului de calciu şi inhibitorii HMGCoA

reductazei.

 

Asocierea pioglitazonei cu gemfibrozil (

n inhibitor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a

determinat o creştere de 3 ori a ASC pentru pioglitazonă. Deoarece în cazul administrării concomitente de gemfibrozil xistă un potenţial de creştere dependentă de doză a evenimentelor adverse, poate fi necesară scăd r a dozei de pioglitazonă (vezi pct. 4.4). Asocierea pioglitazonei cu rifampicină (un inductor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a determinat o scădere cu 54% a ASC pentru pioglit zonă. Atunci când se administrează concomitent cu rifampicină poate fi necesară creşterea dozei de pioglit zonă. Trebuie luată în considerare o monitorizare atentă a glicemiei (vezi pct. 4.4).

4.6 F rtilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate la om pentru a se determina siguranţa pioglitazonei în cursul sarcinii. În studiile cu pioglitazonă la animale s-a observat restricţia creşterii fetale. Aceasta poate fi atribuită acţiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne şi a rezistenţei crescute la insulină care apar în timpul sarcinii, reducând astfel disponibilitatea substraturilor metabolice pentru creşterea fetală. Relevanţa la om a unui astfel de mecanism este neclară iar pioglitazona nu trebuie utilizată în cursul sarcinii.

Alăptarea

S-a demonstrat că pioglitazona este prezentă în laptele femelelor de şobolan. Nu se ştie dacă pioglitazona se excretă în laptele uman. În consecinţă, pioglitazona nu trebuie administrată la femeile

care alăptează.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra indicilor copulaţiei, fecundaţiei sau fertilităţii.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pioglitazona nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, pacienţii care prezintă tulburări vizuale trebuie să fie precauţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse raportate mai frecvent (> 0,5 %) decât cu placebo şi ca mai mult decât un c z izolat la pacienţii care au primit pioglitazonă în studiile dublu-orb sunt enumerate mai jos sub forma clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi ca frecvenţă absolută. Frecvenţele sunt definite astfel:

-

foarte frecvente (≥1/10);

 

 

 

 

 

 

autorizat

-

frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10;

 

 

 

 

 

 

-

mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100);

 

 

 

 

-

rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000);

 

 

 

 

 

 

-

foarte rare (< 1/10000);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-

cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza da elor disponibile).

 

 

 

 

 

 

 

 

este

 

 

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt pr z ntate în ordinea descrescătoare a

incidenţei şi gravităţii.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reacţii adverse

 

Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema

 

 

 

 

 

 

mai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

terapeutică

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nu

 

 

În asociere

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mo o-

 

cu

 

cu sulfo-

cu

cu insulină

 

 

 

t rapie

 

 

 

 

 

metformin

 

niluree

metformin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

şi sulfo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niluree

 

 

Infecţii şi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infestări

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infecţii ale că lor

 

Frecvente

Frecvente

 

Frecvente

Frecvente

Frecvente

 

respiratorii

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

superioare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronşită

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frecventă

 

sinuzită

 

Mai puţin

Mai puţin

 

Mai puţin

Mai puţin

Mai puţin

 

Medicamentul

frecventă

 

frecventă

frecventă

frecventă

 

 

 

frecventă

 

Reacţii adverse

Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema

 

 

 

 

 

terapeutică

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

În asociere

 

 

 

Mono-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cu

 

cu sulfo-

cu

cu insulină

 

terapie

 

 

 

metformin

niluree

metformin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

şi sulfo-

 

 

 

 

 

 

 

niluree

 

Tulburări

 

 

 

 

 

 

 

 

hematologice şi

 

 

 

 

 

 

 

 

limfatice

 

 

 

 

 

 

 

 

anemie

 

Frecventă

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

 

 

 

 

sistemului

 

 

 

 

 

 

 

 

imunitar

 

 

 

 

 

 

 

 

hipersensibilitate

cu frecvenţă

cu frecvenţă

cu frecvenţă

cu frecvenţă

cu frecvenţă

şi reacţii alergice1

necunoscută

necunoscut

necunoscută

necunosc ă

necunoscută

 

 

ă

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

 

 

autorizat

metabolice şi de

 

 

 

 

 

 

nutriţie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipoglicemie

 

 

 

 

Mai puţin

Foarte

Frecventă

 

 

 

 

 

frecv ntă

frecventă

 

creştere în

 

 

 

 

Mai puţ n

 

 

 

greutate

 

 

 

 

este

 

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

mai

 

 

 

sistemului

 

 

 

 

 

 

nervos

 

 

 

 

 

 

hipoestezie

Frecventă

Frecve

Frecventă

Frecventă

Frecventă

cefalee

 

Frecve

Mai puţin

 

 

 

 

 

 

nu

frecventă

 

 

 

ameţeli

 

 

 

 

Frecvente

 

 

 

insomnie

Mai puţin

Mai puţin

Mai puţin

Mai puţin

Mai puţin

 

fr cv tă

frecventă

frecventă

frecventă

frecventă

Tulburări

 

 

 

 

 

 

 

 

oculare

 

 

 

 

 

 

 

 

tulburare a

Frecventă

Frecventă

Mai puţin

 

 

 

vederii2

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

edem macular3

Cu

 

Cu

 

Cu frecvenţă

Cu frecvenţă

Cu frecvenţă

 

frecvenţă

frecvenţă

necunoscută

necunoscută

necunoscută

 

necunoscută

necunoscută

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

 

 

 

 

acustice şi

 

 

 

 

 

 

 

 

vestibulareMedicamentul

 

 

 

 

 

 

vertij

 

 

 

 

Mai puţin

 

 

 

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

 

 

 

 

cardiace

 

 

 

 

 

 

 

 

insuficienţă

 

 

 

 

 

 

 

Frecventă

cardiacă4

 

 

 

 

 

 

 

 

Tumori benigne,

 

 

 

 

 

 

 

 

maligne şi

 

 

 

 

 

 

 

 

nespecificate

 

 

 

 

 

 

 

 

(incluzând

 

 

 

 

 

 

 

 

chisturi şi polipi)

 

 

 

 

 

 

 

 

Reacţii adverse

Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema

 

 

 

terapeutică

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

În asociere

 

 

 

Mono-

 

 

 

 

 

 

cu

cu sulfo-

cu

cu insulină

 

terapie

 

metformin

niluree

metformin

 

 

 

 

 

 

 

 

şi sulfo-

 

 

 

 

 

niluree

 

neoplasm de

Mai puţin

Mai puţin

Mai puţin

Mai puţin

Mai puţin

vezică urinară

frecventă

frecventă

frecventă

frecventă

frecventă

Tulburări

 

 

 

 

 

 

respiratorii,

 

 

 

 

 

 

toracice şi

 

 

 

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

 

 

dispnee

 

 

 

 

 

F ecventă

Tulburări

 

 

 

 

 

 

gastrointestinale

 

 

 

 

 

 

flatulenţă

 

Mai puţin

Frecventă

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

 

Afecţiuni

 

 

 

 

autorizat

cutanate şi ale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ţesutului

 

 

 

 

 

 

subcutanat

 

 

 

 

 

 

transpiraţii

 

 

Mai puţ n

 

 

 

 

 

 

este

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

Tulburări

 

mai

 

 

 

musculo-

 

 

 

 

scheletice şi ale

 

 

 

 

ţesutului

 

 

 

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

 

 

fractură osoasă5

Frecventă

Frecventă

Frecventă

Frecventă

Frecventă

 

 

nu

 

 

 

 

artralgii

 

Frecvente

 

Frecvente

Frecvente

Lombalgie

 

 

 

 

 

Frecvente

Tulburări renale

 

 

 

 

 

 

şi ale căilor

 

 

 

 

 

 

urinare

 

 

 

 

 

 

hematurie

 

Frecventă

 

 

 

 

glicozurie

 

 

Mai puţin

 

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

proteinurie

 

 

Mai puţin

 

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

 

 

aparatului

 

 

 

 

 

 

genitalMedicamentulşi sânului

 

 

 

 

disfuncţie erectilă

 

Frecventă

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

 

 

generale şi la

 

 

 

 

 

 

nivelul locului

 

 

 

 

 

 

de administrare

 

 

 

 

 

 

edem

 

 

 

 

 

Foarte

 

 

 

 

 

 

frecventă

Fatigabilitate

 

 

Mai puţin

 

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

Investigaţii

 

 

 

 

 

 

 

Reacţii adverse

Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema

 

 

 

 

 

terapeutică

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

În asociere

 

 

 

 

Mono-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cu

cu sulfo-

cu

cu insulină

 

 

terapie

 

 

 

 

metformin

niluree

metformin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

şi sulfo-

 

 

 

 

 

 

 

niluree

 

 

diagnostice

 

 

 

 

 

 

 

 

creştere în

Frecventă

 

Frecventă

Frecventă

Frecventă

Frecventă

 

greutate6

 

 

 

 

 

 

 

 

creşterea creatin-

 

 

 

 

Frecventă

 

 

fosfokinazei

 

 

 

 

 

 

 

 

sanguine

 

 

 

 

 

 

 

 

creştere a

 

 

 

Mai puţin

 

autorizat

 

valorilor

 

 

 

frecventă

 

 

concentraţiei

 

 

 

 

 

 

plasmatice a

 

 

 

 

 

 

lactat

 

 

 

 

 

 

dehidrogenazei

 

 

 

 

 

 

creştere a

Cu

 

Cu

Cu frecvenţă

Cu fr cvenţă

Cu frecvenţă

 

valorilor

frecvenţă

 

frecvenţă

necunoscută

necunoscută

necunoscută

 

alaninamino-

necunoscută

 

necunoscută

este

 

 

 

transferazei7

 

 

 

 

 

Descrierea reacțiilor adverse selectate

 

 

 

 

 

1 După punerea pe piaţă, au fost raportate caz ri de reacţii de hipersensibilitate la pacienţii trataţi cu

 

 

 

mai

pioglitazonă. Aceste reacţii includ anafilaxie, a gioedem şi urticarie.

 

nu

 

 

 

 

 

Tulburările vizuale au fost raportate în principal la începutul tratamentului, sunt legate de

 

Medicamentul

 

 

modificările valorilor glicemiei şi apar ca urmare a afectării temporare a turgidităţii şi a indicelui de refracţie al cristalinului, aşa cum se constată şi cu alte medicamente hipoglicemiante.

3 În studiile clinice controlate s-au raportat edeme la 6-9% dintre pacienţii trataţi cu pioglitazonă timp de un an. Ratele de apariţie a edemelor în grupurile de comparaţie (sulfoniluree, metformin) au fost de 2-5%. Edemele au fost în general uşoare până la moderate şi de obicei nu au necesitat întreruperea tratamentului.

4În studiile clinice controlate incidenţa raportărilor de insuficienţă cardiacă sub tratament cu pioglitazonă a fost aceeaşi ca în grupurile de tratament cu placebo, metformin şi sulfoniluree, dar a fost crescută în cazul asocierii cu insulina. Într-un studiu de evaluare a efectelor la pacienţi cu boală majoră macrovasculară preexistentă, incidenţa insuficienţei cardiace grave a fost cu 1,6% mai mare cu pioglitazonă decât cu placebo atunci când pioglitazona a fost adăugată la terapie ce includea insulina. Totuşi, aceasta nu a dus la o creştere a mortalităţii în acest studiu. În acest studiu la pacienţi trataţi cu pioglitazonă şi insulină, a fost observat un procentaj mai mare de pacienţi cu insuficienţă cardiacă printre pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani comparativ cu pacienţii cu vârsta sub 65 de ani (9,7% faţă de 4,0%). La pacienţii trataţi cu insulină neasociată cu pioglitazonă, incidenţa insuficienţei cardiace a fost de 8,2% la cei cu vârsta ≥ 65 de ani faţă de 4,0% la pacienţii cu vârsta sub 65 de ani. În cadrul utilizării după punerea pe piaţă a pioglitazonei a fost raportată insuficienţa cardiacă, mai frecvent atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina sau la pacienţi cu un istoric de insuficienţă cardiacă.

5 S-a efectuat o analiză globală a reacţiilor adverse referitoare la fractura osoasă,din studii clinice dublu orb, controlate cu un comparator, randomizate, care au cuprins peste 8100 de pacienţi trataţi cu

pioglitazonă şi 7400 de pacienţi trataţi cu un comparator, pe o perioadă de până la 3,5 ani. S-a observat o frecvenţă mai mare a fracturilor la femeile cărora li s-a administrat pioglitazonă (2,6%) faţă de comparator (1,7%). Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,3%), faţă de comparator (1,5%).

În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, în vederea evaluării riscului cardiovascular, 44/870 (5,1%) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, faţă de 23/905 (2,5%) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,7%), faţă de comparator (2,1%).

6 În studiile controlate cu comparator activ, creşterea medie în greutate în cazul pioglitazonei administrată în monoterapie a fost 2 - 3 kg pe parcursul unui an. Aceasta a fost similară cu cea observată în cadrul unui grup comparator activ cu sulfoniluree. În studiile cu asocieri medicamentoase,

metforminului la sulfoniluree a determinat o scădere medie a greutăţii de 1,0 kg.

pioglitazona în asociere cu metformin a determinat o creştere medie în greutate de 1,5 kg pe parcursul unui an, iar în asociere cu sulfoniluree creşterea a fost de 2,8 kg. În grupurileautorizatde comparaţie socierea sulfonilureei la metformin a determinat o creştere medie în greutate de 1,3 kg iar asocierea

7 În studiile clinice cu pioglitazonă incidenţa creşterii valorilor concentraţiei plasma ice a ALAT mai mare de trei ori decât limita superioară a normalului a fost egală cu incidenţa în gr pul placebo dar mai mică decât cea observată în grupurile de comparaţie cu sulfoniluree sau metformin. Valorile medii ale concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice au scăzut sub tratamentul cu pioglitazonă. În experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului au apărut cazuri rare de creşteri ale valorilor concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice şi disfuncţie hepatoc lulară. Cu toate că, în cazuri foarte rare, s-a raportat decesul, nu a fost stabilită o relaţie cauzală.

În cadrul studiilor clinice, pacienţii au luat pioglitazonă în doză mai mare decât cea mai mare doză recomandată, de 45 mg/zi. Doza maximă raportată, de 120 mg/zi timp de patru zile, apoi 180 mg/zi timp de şapte zile, nu s-a asociat cu nici un simptom.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

 

 

 

este

 

 

 

 

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autoriz rea med camentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc l medicamentului. Profesioniştii din

 

 

mai

 

 

 

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul

sistemului

 

naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V

*.

 

 

 

4.9 Supradozaj

nu

 

 

 

 

 

Simptome

 

 

 

 

 

Medicamentul

 

 

 

 

 

 

În asociere cu sulfoniluree sau cu insulină poate să survină hipoglicemie.

Tratament

În caz de supradozaj trebuie instituite măsuri simptomatice şi suportive generale.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, medicamente hipoglicemiante, exclusiv insulină; cod ATC: A10BG03.

Mecanism de acţiune

Efectele pioglitazonei pot fi mediate de reducerea rezistenţei la insulină. Pioglitazona pare să acţioneze prin activarea unor receptori nucleari specifici (receptorul gama activat de proliferatorul peroxizomilor), ducând la creşterea sensibilităţii la insulină a celulelor hepatice, adipocitelor şi celulelor musculare striate la animale. S-a arătat că tratamentul cu pioglitazonă reduce producţia hepatică de glucoză şi creşte consumul periferic de glucoză în cazul rezistenţei la insulină.

Efecte farmacodinamice

Controlul glicemic în condiţii de repaus alimentar şi postprandial la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 se îmbunătăţeşte. Controlul glicemic îmbunătăţit se asociază cu reducerea concentraţiilor plasmatice ale insulinei atât în condiţii de repaus alimentar cât şi postprandial.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Un studiu clinic cu pioglitazonă versus. gliclazidă în monoterapie a fost extins la doi ani pentru a evalua timpul până la eşecul tratamentului (definit prin valori ale HbA1c ≥ 8,0% după primele şase luni de tratament). Analiza Kaplan-Meier a evidenţiat un timp mai scurt până la eşecul tratamentului la pacienţii trataţi cu gliclazidă în comparaţie cu pioglitazonă. La doi ani, controlul glicemic (definit prin valori ale HbA1c < 8,0%) s-a menţinut la 69% dintre pacienţii trataţi cu pioglitazonă, în comparaţie cu 50% dintre cei trataţi cu gliclazidă. Într-un studiu cu durata de doi ani, cu terapie asociată, comparând pioglitazona cu gliclazida atunci când a fost adăugată la metformin, controlul glicemic, măsurat ca modificarea medie a HbA1c faţă de valoarea iniţială, a fost similar în cele două grupuri de tr ment după un an. Rata deteriorării HbA1c în cel de-al doilea an a fost mai mică cu pioglitazonă decât cu gliclazidă.

Într-un studiu controlat cu placebo, pacienţi cu control glicemic neadecvat chiar după perioadă de trei luni de optimizare a dozei de insulină au fost randomizaţi pe pioglitazonă sau placebo pentru 12 luni. Pacienţii cărora li s-a administrat pioglitazonă au avut o scădere medie a HbA1c de 0,45% faţă de

Analiza HOMA arată că pioglitazona îmbunătăţeşte funcţia celulelor beta, pe lângă creşterea sensibilităţii la insulină. Studii clinice cu durata de doi ani au arătat menţinerea acestui efect.

cei care au continuat tratamentul cu insulină în monoterapie şi o scădere dozei de insulină în cadrul

grupului tratat cu pioglitazonă.

autorizat

 

este

În studiile clinice de un an, pioglitazona s-a asociatmaiconst nt cu o reducere semnificativă statistic a raportului albumină/creatinină în comparaţie cu raportul iniţi l.

Efectul pioglitazonei (45 mg în monoterapie vs. placebo) a fost studiat într-un studiu restrâns cu durată de 18 săptămâni la pacienţi cu diabet tip 2.nuPioglitazona s-a asociat cu creştere semnificativă în

în organism s-au însoţit de creşterea sensibilităţii la insulină. În majoritatea studiilor clinice s-a observat, în comparaţie cu placebo, reducerea concentraţiei trigliceridelor plasmatice totale şi a acizilor graşi liberi şi creşt r a valorilor concentraţiei plasmatice a colesterolului HDL, cu creşteri mici, fără semnificaţie clinică, ale valorilor colesterolului LDL.

greutate.MedicamentulŢesutul adipos la nivel visceral s-a redus semnificativ, constatându-se în acelaşi timp o creştere a masei ţesutului adipos extraabdominal. Modificări similare ale distribuţiei ţesutului adipos

În studiile clinice cu dur tă până la doi ani, pioglitazona a redus valorile concentraţiei trigliceridelor plasmatice totale şi izilor graşi liberi şi a crescut valorile concentraţiei plasmatice a colesterolului HDL în comparaţ e u placebo, metforminul sau gliclazida. Pioglitazona nu a produs creşteri semnificative statistic ale valorilor concentraţiei plasmatice a colesterolului LDL în comparaţie cu placebo, în timp ce cu metformin şi gliclazidă s-au observat reduceri. Într-un studiu de 20 săptămâni, pe lângă reduc rea valorilor concentraţiei plasmatice a trigliceridelor în condiţii de repaus alimentar, pioglitazona a redus hipertrigliceridemia postprandială printr-un efect atât asupra trigliceridelor absorbite, cât şi asupra celor sintetizate hepatic. Aceste efecte au fost independente de efectele pioglitazonei asupra glicemiei şi au fost semnificativ diferite statistic de glibenclamidă.

În studiul PROactive, un studiu al efectelor cardiovasculare, 5238 pacienţi cu diabet tip 2 şi boală majoră macrovasculară preexistentă au fost randomizaţi pe pioglitazonă sau placebo ca supliment al medicaţiei existente antidiabetice şi cardiovasculare pentru o perioadă de până la 3,5 ani. Pacienţii incluşi în studiu au avut o vârstă medie de 62 ani; durata medie a bolii diabetice a fost 9,5 ani. Aproximativ o treime din pacienţi urmau tratament cu insulină în asociere cu metformin şi/sau o sulfoniluree. Pentru a fi eligibili pacienţii trebuiau să fi avut una sau mai multe din următoarele: infarct miocardic, accident vascular cerebral, intervenţie cardiacă percutanată sau bypass arterial coronarian cu implant, sindrom coronarian acut, boală arterială coronariană sau boală arterială obstructivă periferică. Aproape jumătate dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi aproximativ

20% au avut un accident vascular cerebral. Aproximativ jumătate dintre pacienţii incluşi în studiu au avut cel puţin două dintre criteriile de istoric cardiovascular necesare intrării în studiu. Aproape toţi subiecţii (95%) urmau tratament cu medicamente cardiovasculare (beta-blocante, inhibitori ECA, antagonişti ai angiotensinei II, blocanţi ai canalelor de calciu, nitraţi, diuretice, acid acetilsalicilic, statine, fibraţi).

Deşi studiul a eşuat în demonstrarea obiectivului primar, reprezentat de o combinaţie a mortalităţiilor de orice cauză, infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral, sindrom coronarian acut, amputaţie majoră de membru inferior, revascularizare coronariană şi revascularizare a membrului inferior, rezultatele sugerează că nu există motive de îngrijorare la nivel cardiovascular privind administrarea pe termen lung a pioglitazonei. Totuşi, incidenţa edemelor, a creşterii în greutate şi a insuficienţei cardiace au fost crescute. Nu a fost observată o creştere a mortalităţii datorate insuficienţei cardiace.

Copii şi adolescenţi

autorizat

 

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor stud ilor efectuate cu pioglitazone la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în diabet zaha at de t p 2. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

este

 

După administrarea orală pioglitazona este absorbită rapid iar conc n raţiile plasmatice maxime ale pioglitazonei nemodificate se realizează de obicei la 2 ore după administrare. Pentru doze între 2- 60 mg s-au observat creşteri proporţionale ale concentraţiei pla matice. Concentraţia la starea de echilibru se realizează după 4-7 zile de administrare. Adm n strar a repetată nu duce la acumularea

compusului sau a metaboliţilor săi. Absorbţia nu este influenţată de ingestia de alimente.

Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 80%.

Distribuţie

 

mai

 

nu

Volumul de distribuţie estimat la om este 0,25 l/kg.

Pioglitazona şi toţi metaboliţii ei se leagă exte

siv de proteinele plasmatice (> 99%).

Medicamentul

 

 

Metabolizare

 

 

Pioglitazona suferă metabolizare hepa ică extensivă prin hidroxilarea grupărilor metil alifatice. Aceasta se realizează predomi a t de către izoenzima 2C8 a citocromului P450 cu toate că şi alte izoforme pot fi implicate într-o măsură mai mică. Trei din cei şase metaboliţi identificaţi sunt activi. (M-II, M-III şi M-IV). Atunci când se iau în considerare activitatea, concentraţiile şi legarea de

proteine, pioglitazona şi

etabolitul M-III contribuie egal la eficacitate. Pe baza acestui fapt,

contribuţia la efi it te

M-IV este aproximativ de trei ori cea a pioglitazonei, în timp ce eficacitatea

relativă a lui M-II este minimă.

Studiile in vitro nu au adus dovezi că pioglitazona inhibă vreuna din izoenzimele citocromului P450. La om nu xistă inducţie a principalelor izoenzime P450 inductibil: 1A, 2C8/9 şi 3A4.

Studiile privind interacţiunile au arătat că pioglitazona nu are efect relevant asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii digoxinei, warfarinei, fenprocumonei şi metforminului. Administrarea concomitentă de pioglitazonă cu gemfibrozil (un inhibitor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) sau cu rifampicină (un inductor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a determinat creşterea, respectiv scăderea concentraţiei plasmatice a pioglitazonei (vezi pct. 4.5).

Eliminare

După administrarea orală la om a pioglitazonei marcate radioactiv, marcajul s-a regăsit în principal în fecale (55%) şi, în cantitate mai mică, în urină (45%). La animale, în urină sau fecale se pot detecta doar mici cantităţi de pioglitazonă nemodificată. Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică a pioglitazonei nemodificate la om este 5 până la 6 ore iar pentru totalul metaboliţilor activi este

16 până la 23 ore.

Vârstnici

Farmacocinetica la starea de echilibru este similară la pacienţii de 65 ani sau mai mult şi la subiecţii tineri.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală concentraţiile plasmatice ale pioglitazonei şi metaboliţilor ei sunt mai mici decât cele constatate la subiecţii cu funcţie renală normală, dar clearance-ul oral al substanţei de referinţă este similar. Astfel, concentraţia pioglitazonei libere (nelegate) este nemodificată.

Insuficienţă hepatică

Concentraţia plasmatică totală a pioglitazonei este nemodificată, dar cu un volum de distribuţie mai mare. Astfel, clearance-ul intrisec este redus, cuplat cu o cantitate mai mare a fracţiunii libere (nelegate) a pioglitazonei.

5.3 Date preclinice de siguranţă

studiile cu pioglitazonă la animale a apărut restricţia creşterii fetale. Ac astaautorizatpoate fi atribuită acţiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne şi a rezistenţ i cr scute la insulină care au loc

În studiile toxicologice, după administrarea de doze repetate la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe au apărut constant expansiunea volumului plasmatic, cu hemodiluţie, anemie şi hiper rofie cardiacă

excentrică, reversibilă. Suplimentar, s-a observat creşterea depunerilor şi infiltrării de ţesut adipos.

Aceste constatări s-au observat la toate speciile, la concentraţii plasmatice ≤4 ori expunerea clinică. În

Pioglitazona nu a avut potenţial genotoxic într-o baterie compresteh nsivă de teste in vivo şi in vitro de evaluare a genotoxicităţii. La şobolanii trataţi cu pioglit zonă timp de până la 2 ani a apărut incidenţă

în cursul sarcinii, reducând astfel disponibilitatea substraturilor me abolice ale creşterii fetale.

crescută a hiperplaziei (la masculi şi femele) şi a tumorilor (la masculi) epiteliului vezicii urinare.

nu deMedicamentul24 de luni efectuat la şobolani mascu i, privi d mecanismul de apariţie a tumorilor a demonstrat că administrarea pioglitazonei a determinat creşterea incidenţei modificărilor hiperplazice la nivelul

S-a emis ipoteza că formarea şi prezenţa calc

lilor urinari, urmate de iritaţie şi hiperplazie stau la baza

mecanismului de apariţie a răspunsului carci

mai

ogen observat la şobolanii masculi. Un studiu cu durata

vezicii urinare. Acidificarea alimen aţiei a determinat scăderea semnificativă dar nu completă a

incidenţei de apariţie a tumorilor. Prezenţa microcristalelor a crescut răspunsul hiperplazic dar nu a fost considerată ca fiind cauza pri cipală a modificărilor hiperplazice. Relevanţa la om a acestor constatări efectuate la şobolanii masculi nu poate fi exclusă.

La şoarecii de ambele sexe nu a existat răspuns carcinogen. Hiperplazia epiteliului vezicii urinare nu s- a constatat la câinii s u m imuţele tratate cu piglitazonă timp de până la 12 luni.

Într-un mo el animal de polipoză adenomatoasă familială (PAF), tratamentul cu două alte tiazolidindione a crescut multiplicarea tumorilor la nivelul colonului. Relevanţa acestei constatări nu este cunoscută.

Evaluarea riscului asupra mediului (ERM): în urma utilizării clinice a pioglitazonei nu este anticipat niciun impact asupra mediului.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Lactoză monohidrat

Hidroxipropilceluloză (E463)

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu (E572)

6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din OPA/Al/PVC-Al: cutie cu 14, 28, 30, 56, 60, 90 şi 98 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

autorizat

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

28 comprimate: EU/1/11/721/009

Fără cerinţe speciale la eliminare.

 

 

 

7.

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

 

 

 

 

este

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8.

NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14 comprimate: EU/1/11/721/008

nu

mai

 

 

Medicamentul

 

 

30 comprimate: EU/1/11/721/010

56 comprimate: EU/1/11/721/011

60 comprimate: EU/1/11/721/012

90 comprimate: EU/1/11/721/013

98 comprimate: EU/1/11/721/014

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data prim i autorizări: 21/3/2012

Data ultim i r înnoiri a autorizaţiei:

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Paglitaz 45 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 45 mg (sub formă de clorhidrat).

Excipient(ţi) cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conţine lactoză 264,68 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

autorizat

 

Comprimate.

Comprimate rotunde, cu margini teşite, de culoare albă sau aproape albă, având marcat "45" pe una dintre feţe (diametrul de 10,0 mm).

4.

DATE CLINICE

 

 

este

 

 

 

4.1

Indicaţii terapeutice

 

mai

 

 

 

 

 

Pioglitazona este indicată ca tratament de a doua sau tre ntenţie în diabetul zaharat tip 2, după cum

este descris mai jos:

nu

 

 

în monoterapie

 

 

 

 

 

-

la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) controlaţi inadecvat prin dietă şi exerciţiu

 

fizic, la care metforminul este inadecvat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

ca terapie orală dublă în asociere cu

-metformin, la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) cu control glicemic insuficient în pofida dozei maxime tol rate a monoterapiei cu metformin

-o sulfoniluree, numai la pacienţii adulţi care manifestă intoleranţă la metformin sau la care metforminul este contraindicat, cu control glicemic insuficient în pofida dozei maxime tolerate a monoterapiei cu o sulfoniluree.

ca terapie orală tr plă în asociere cu

-metformin şi o sulfoniluree, la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) cu control glic mic insuficient în pofida terapiei orale duble.

-Pioglitazona este de asemenea indicată în asociere cu insulina la pacienţi adulţi cu diabet tip 2 la

care insulina nu asigură un control glicemic suficient şi la care metforminul este inadecvat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei (vezi pct. 4.4).Medicamentul

Răspunsul pacienţilor la tratament trebuie evaluat după 3 până la 6 luni de la iniţierea tratamentului cu pioglitazonă (de exemplu scăderea HbA1c). Administrarea pioglitazonei trebuie întreruptă la pacienţii care nu răspund corespunzător la acest tratament. În contextul riscului posibil existent în cazul tratamentului îndelungat, la vizitele de rutină ulterioare medicii trebuie să analizeze dacă tratamentul şi-a păstrat beneficiile (vezi pct. 4.4).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Tratamentul cu pioglitazonă poate fi iniţiat cu doza de 15 mg sau 30 mg o dată pe zi. Doza poate fi crescută în trepte până la 45 mg o dată pe zi.

În asocierea cu insulină, doza curentă de insulină poate fi păstrată după iniţierea tratamentului cu pioglitazonă. Dacă pacienţii raportează hipoglicemie, doza de insulină trebuie scăzută.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

La pacienţii vârstnici nu este necesară modificarea dozei (vezi pct. 5.2). Medicii trebuie să iniţieze tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă şi să crească doza treptat, în special în ca ul în c re pioglitazona este asociată cu insulină (vezi pct. 4.4, Retenţia hidrică şi insuficienţa card acă).

Pacienţi cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei > 4 ml/min) (vezi pct. 5.2) nu este necesară modificarea dozei. Nu sunt disponibile informaţii referitoare la pacienţi di liz ţi, în consecinţă

pioglitazona nu trebuie utilizată la aceşti pacienţi.

 

 

autorizat

 

 

 

 

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

 

 

 

 

Pioglitazona nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă h patică (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Copii şi adolescenţi

 

mai

este

 

 

 

 

 

 

 

 

Siguranţa şi eficacitatea pioglitazonei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Nu există date disponibile.

nu

 

 

 

 

 

 

 

-Medicamentulhipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

-insufici nţă cardiacă sau istoric de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA I până la IV)

-insufici nţă hepatică

-cetoacidoză diabetică

-neoplasm de vezică urinară confirmat în prezent sau antecedente de neoplasm de vezică urinară

-hematurie macroscopică neinvestigată

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă

Pioglitazona poate determina retenţie de hidrică, care poate exacerba sau precipita insuficienţa cardiacă. Când sunt trataţi pacienţi care au cel puţin un factor de risc pentru dezvoltarea insuficienţei cardiace congestive (de exemplu infarct miocardic în antecedente sau boală arterială coronariană simptomatică sau vârstnici), medicii trebuie să înceapă cu cea mai mică doză disponibilă şi să crească doza gradat. Pacienţii, în special cei cu rezervă cardiacă scăzută, trebuie urmăriţi pentru decelarea

semnelor şi simptomelor de insuficienţă cardiacă, creştere în greutate sau apariţia edemelor. Pioglitazona trebuie întreruptă dacă apare orice deteriorare a stării cardiace. După punerea pe piaţă s- au raportat cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina sau la pacienţi cu istoric de insuficienţă cardiacă. Atunci când pioglitazona este utilizată în asociere cu insulina, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de insuficienţă cardiacă, creştere în greutate şi edeme. Dat fiind că insulina şi pioglitazona se asociază ambele cu retenţie hidrică, administrarea lor concomitentă poate creşte riscul de edeme. De asemenea, upă punerea pe piaţă, aui fost raportate cazuri de edeme periferice şi insuficienţă cardiacă la pacienţii trataţi concomitent cu pioglitazonă şi antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2. Pioglitazona trebuie întreruptă dacă apare orice deteriorare a stării cardiace.

Un studiu de evaluare a efectelor cardiovasculare ale pioglitazonei a fost efectuat la pacienţi sub 75 ani

cu diabet de tip II şi boală majoră macrovasculară preexistentă. Pioglitazona sau placebo au fost

adăugate la medicaţia antidiabetică şi cardiovasculară pentru până la 3,5 ani. Acest studiu

ră o

creştere a rapoartelor referitoare la insuficienţa cardiacă, totuşi aceasta nu a dus la o creştere

 

mortalităţii în acest studiu.

 

Vârstnici

 

Asocierea pioglitazonei cu insulină trebuie făcută cu precauţie la vârstnici din ca za riscului crescut de

insuficienţă cardiacă gravă.

autorizat

 

Având în vedere riscurile specifice vârstei (în special neoplasmul de v zică urinară, fracturile şi insuficienţa cardiacă), raportul dintre beneficii şi riscuri trebuie evaluat cu atenţie atât înainte cât şi în timpul tratamentului la vârstnici.

Neoplasm de vezică urinară

este

 

Într-o analiză a unui grup de studii clinice rando izate (o meta-analiză) s-au raportat mai multe cazuri

de neoplasm de vezică urinară (19 cazuri din cei 12506 pacienţi cărora li se administra pioglitazonă;

 

 

mai

0,15%), în comparaţie cu grupul de control (7 caz ri din cei 10212 pacienţi cărora nu li se administra

pioglitazonă; 0,07%) RR= 2,64 (IÎ 95% 1,11-6,31, p=0,029). În urma excluderii din studiu a

pacienţilor care fuseseră trataţi timp de mai puţin de un an cu medicaţia de studiu la momentul

Medicamentul

nu

 

diagnosticării neoplasmului de vezică rinară, au rămas 7 cazuri (0,06%) în grupul cu pioglitazonă şi 2 cazuri (0,02%) în grupul de co rol. Datele epidemiologice disponibile demonstrează existenţa unui risc uşor crescut de neoplasm de vezică urinară la pacienţi diabetici trataţi cu pioglitazonă, în mod deosebit la pacienţii trataţi cu doz le cele mai mari cumulativ şi pe perioadele cele mai îndelungate. La tratamentul de scurtă durată nu poate fi totuşi exclusă posibilitatea unui risc.

Factorii de risc pentru neoplasmul de vezică urinară trebuie evaluaţi înaintea iniţierii tratamentului cu pioglitazonă (fa tor i de risc includ vârsta, antecedente legate de statutul de fumător, expunerea la anumiţi factori ocupaţionali sau la chimioterapie, de exemplu ciclofosfamidă sau radioterapie anterioară în zona pelviană). Orice hematurie macroscopică trebuie investigată înaintea iniţierii tratamentului cu pioglitazonă.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adresesze medicului curant dacă în timpul tratamentului apar hematuria macroscopică sau alte simptome cum ar fi disuria sau nevoia imperioasă de a urina.

Monitorizarea funcţiei hepatice

În cadrul experienţei după punerea pe piaţă au existat rare raportări de disfuncţie hepatocelulară (vezi pct. 4.8). În consecinţă, se recomandă monitorizarea periodică a valorilor concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice la pacienţii trataţi cu pioglitazonă. Înainte de instituirea terapiei cu pioglitazonă, la toţi pacienţii trebuie verificate valorile concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice. Tratamentul cu pioglitazonă nu trebuie instituit la pacienţii cu valori iniţiale crescute ale concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 ori limita superioară a normalului) sau cu orice alte semne de hepatopatie.

După instituirea tratamentului cu pioglitazonă se recomandă ca valorile concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice să fie monitorizate periodic, în funcţie de evaluarea clinică. Dacă în cursul tratamentului cu pioglitazonă valorile ALAT cresc de până la 3 ori limita superioară a normalului, concentraţia plasmatică a enzimelor hepatice trebuie reevaluată cât mai curând posibil. Dacă valorile ALAT rămân >3 ori limita superioară a normalului, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă pacientul dezvoltă simptome care sugerează disfuncţie hepatică, ce pot include greaţă, vărsături, dureri abdominale, oboseală, anorexie şi/sau urine hipercrome inexplicabile, trebuie verificate valorile concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice. Până la obţinerea datelor de laborator, decizia de continuare a tratamentului cu pioglitazonă trebuie luată pe baza evaluării clinice. Dacă se constată icter, administrarea medicamentului trebuie întreruptă.

Creşterea în greutate

În studiile clinice cu pioglitazonă au existat dovezi de creştere în greutate dependentă de doză, c re poate fi datorată acumulării de ţesut adipos şi în unele cazuri asociată cu retenţia de flu de. În unele cazuri creşterea în greutate poate fi un simptom al insuficienţei cardiace, în consecinţă, g eutatea trebuie atent monitorizată. O parte a tratamentului diabetului este controlul die ei. Pacienţii trebuie sfătuiţi să respecte strict o dietă cu control al caloriilor.

Hematologie

autorizat

 

În cursul tratamentului cu pioglitazonă a apărut o uşoară reducere a valorii medii a hemoglobinei (4%

scădere relativă) şi hematocritului (4,1% scădere relativă), compa ibilă cu hemodiluţia. În studii

controlate, comparative, ale pioglitazonei s–au observat modificări imilare la pacienţii trataţi cu

metformin (hemoglobină 3-4% şi hematocrit 3,6-4,1% scăd ri r lative) şi, în mai mică măsură, cu

 

este

sulfoniluree şi insulină (hemoglobină 1-2% şi hematocrit 1-3,2% scăderi relative).

Hipoglicemia

mai

 

Ca o consecinţă a sensibilităţii crescute la i s lină, pacienţii cărora li se administrează pioglitazonă în dublă sau triplă asociere cu o sulfoniluree sau în dublă asociere cu insulină pot prezenta risc de

hipogligemie dependentă de doză şi, o scădere a dozei de sulfoniluree sau insulină poate fi necesară.

 

nu

Tulburări oculare

 

Medicamentul

 

În perioada după punerea pe piaţă au fost semnalate pentru tiazolidindione, inclusiv pioglitazonă, rapoarte despre apariţia sau agravarea edemului macular diabetic cu scăderea acuităţii vizuale. Mulţi dintre aceşti pacienţi u r portat edeme periferice concomitente. Nu este clar dacă există sau nu o asociere directă între pioglitazonă şi edemul macular, dar medicii care prescriu acest medicament trebuie să aibă în vedere posibilitatea apariţiei edemelui macular dacă pacienţii raportează afectări ale acuităţii vizuale; trebuie avută în vedere recomandarea unui consult oftalmologic corespunzător.

Altele

Într-o analiză globală a reacţiilor adverse referitoare la fractura osoasă din studii clinice dublu orb, controlate, randomizate, care au cuprins peste 8100 de pacienţi trataţi cu pioglitazonă şi 7400 de pacienţi trataţi cu un comparator pe o perioadă de până la 3,5 ani, s-a observat o incidenţă crescută a fracturilor osoase la femei.

Fracturile s-au observat la 2,6% dintre femeile cărora li s-a administrat pioglitazonă faţă de 1,7% dintre femeile tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,3%), faţă de comparator (1,5%).

Incidenţa calculată a fracturilor a fost de 1,9 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu pioglitazonă şi de 1,1 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu un comparator. Conform acestui

set de date, creşterea riscului observată pentru femeile tratate cu pioglitazonă este de 0,8 fracturi la 100 pacient-ani de utilizare.

În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, în vederea evaluării riscului cardiovascular, 44/870 (5,1%; 1,0 fracturi la 100 pacient-ani) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, faţă de 23/905 (2,5%; 0,5 fracturi la 100 pacient-ani) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,7%), faţă de comparator (2,1%).

Unele studii epidemiologice au sugerat un risc crescut de fracturi similar atât la bărbaţi cât şi la femei.

Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul pacienţilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată.

urmărit îndeaproape controlul glicemiei. Trebuie luată în considerare ajustareaautorizatdozelor de pioglitazonă în intervalul de dozaj recomandat sau modificări ale tratamentului diab tului (vezi pct. 4.5).

Ca o consecinţă a accentuării efectului insulinei, tratamentul cu pioglitazonă al pacientelor cu sindrom

ovarian polichistic poate determina reluarea ovulaţiei. La aceste paciente poate apare r scul de sarcină. Pacientele trebuie să cunoască acest risc iar dacă o pacientă doreşte să rămână gravidă sau dacă rămâne gravidă, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.6).

Pioglitazona trebuie utilizată cu precauţie în cazul administrării concomitente de inhibitori (de

exemplu gemfibrozil) sau de inductori (de exemplu rifampicină) ai citocromului P450 2C8. Trebuie

Comprimatele Paglitaz conţin lactoză monohidrat şi, în cons cinţă, nu trebuie administrate la pacienţii

cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, def c t de lactază Lapp sau malabsorbţie de

glucoză-galactoză.

este

 

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte for e de interacţiune

 

mai

Studiile privind interacţiunile medicame toase au arătat că pioglitazona nu are efect relevant asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii digoxi ei, warfarinei, fenprocumonei şi metforminului.

Administrarea asociată a pioglitazonei cu sulfoniluree nu afectează farmacocinetica sulfonilureei.

Medicamentul

nu

Studiile la om sugerează absenţa ind cerii principalelor izoenzime inductibile ale citocromului P450, 1A, 2C8/9 şi 3A4. Studiile in vitro u au evidenţiat inhibarea nici unei izoenzime a citocromului P450.

Nu sunt de aşteptat interacţiu i cu substanţele metabolizate de aceste enzime, de exemplu

anticoncepţionale orale, ciclosporină, blocante ale canalului de calciu şi inhibitorii HMGCoA reductazei.

Asocierea pioglit zonei cu ge fibrozil (un inhibitor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a

determinat o creştere de 3 ori a ASC pentru pioglitazonă. Deoarece în cazul administrării concomitente de gemfibrozil există un potenţial de creştere dependentă de doză a evenimentelor adverse, poate fi necesară scăderea dozei de pioglitazonă (vezi pct. 4.4). Asocierea pioglitazonei cu rifampicină (un inductor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a determinat o scădere cu 54% a ASC p ntru pioglitazonă. Atunci când se administrează concomitent cu rifampicină poate fi necesară creşterea dozei de pioglitazonă. Trebuie luată în considerare o monitorizare atentă a glicemiei (vezi pct. 4.4).

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate la om pentru a se determina siguranţa pioglitazonei în cursul sarcinii. În studiile cu pioglitazonă la animale s-a observat restricţia creşterii fetale. Aceasta poate fi atribuită acţiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne şi a rezistenţei crescute la insulină care apar în timpul sarcinii, reducând astfel disponibilitatea substraturilor metabolice pentru creşterea fetală. Relevanţa la om a unui astfel de mecanism este neclară iar pioglitazona nu trebuie utilizată în cursul sarcinii.

Alăptarea

S-a demonstrat că pioglitazona este prezentă în laptele femelelor de şobolan. Nu se ştie dacă pioglitazona se excretă în laptele uman. În consecinţă, pioglitazona nu trebuie administrată la femeile care alăptează.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra indicilor copulaţiei, fecundaţiei sau fertilităţii.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pioglitazona nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, pacienţii care prezintă tulburări vizuale trebuie să fie prec uţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

4.8 Reacţii adverse

clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi ca frecvenţă absolută.autorizatFrecvenţele sunt definite

astfel:

 

 

-

foarte frecvente (≥1/10);

este

-

frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);

 

-

mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100);

 

-

rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000);

 

-

foarte rare (< 1/10000);

mai

-

cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi esti ată pe baza datelor disponibile).

Reacţiile adverse raportate mai frecvent (> 0,5 %) decât cu placebo şi ca mai m lt decât un caz izolat

la pacienţii care au primit pioglitazonă în studiile dublu-orb sunt enumer te m i jos sub forma

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a incidenţei şi gravităţii.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

nu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reacţii adverse

Frecve

ţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema

 

 

 

 

 

 

terapeutică

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

În asociere

 

 

 

Mono-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cu

cu sulfo-

cu

cu insulină

 

 

terapie

 

 

 

 

 

metformin

niluree

metformin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

şi sulfo-

 

 

 

 

 

 

 

 

niluree

 

 

Infecţii şi

 

 

 

 

 

 

 

 

infestări

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicamentul

 

 

 

 

 

infecţii ale căilor

Frecvente

 

Frecvente

Frecvente

Frecvente

Frecvente

 

respiratorii

 

 

 

 

 

 

 

 

superioare

 

 

 

 

 

 

 

 

bronşită

 

 

 

 

 

 

Frecventă

 

sinuzită

Mai puţin

 

Mai puţin

Mai puţin

Mai puţin

Mai puţin

 

 

frecventă

 

frecventă

frecventă

frecventă

frecventă

Reacţii adverse

Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema

 

 

 

 

 

terapeutică

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

În asociere

 

 

 

Mono-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cu

 

cu sulfo-

cu

cu insulină

 

terapie

 

 

 

metformin

 

niluree

metformin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

şi sulfo-

 

 

 

 

 

 

 

 

niluree

 

Tulburări

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hematologice şi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

limfatice

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anemie

 

Frecventă

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistemului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

imunitar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipersensibilitate

cu frecvenţă

cu frecvenţă

 

cu frecvenţă

cu frecvenţă

cu frecvenţă

şi reacţii alergice1

necunoscută

necunoscută

 

necunoscută

necunosc ă

necunoscută

Tulburări

 

 

 

 

 

 

 

autorizat

metabolice şi de

 

 

 

 

 

 

 

nutriţie

 

 

 

 

 

 

 

hipoglicemie

 

 

 

 

Mai puţin

Foarte

Frecventă

 

 

 

 

 

frecventă

frecventă

 

creştere în

 

 

 

 

Mai puţin

 

 

 

greutate

 

 

 

 

frecv ntă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

este

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistemului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nervos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipoestezie

Frecventă

Frecventă

 

Frecventă

Frecventă

Frecventă

 

 

 

 

 

mai

 

 

 

 

cefalee

 

Frecve tă

 

Mai puţin

 

 

 

 

 

 

nu

 

frecventă

 

 

 

ameţeli

 

 

 

 

Frecvente

 

 

 

insomnie

Mai puţin

Mai puţin

 

Mai puţin

Mai puţin

Mai puţin

 

frecve tă

frecventă

 

frecventă

frecventă

frecventă

Tulburări

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oculare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tulburare a

Frecventă

Frecventă

 

Mai puţin

 

 

 

vederii2

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

edem macular3

Cu

 

Cu

 

Cu frecvenţă

Cu frecvenţă

Cu frecvenţă

 

frecvenţă

frecvenţă

 

necunoscută

necunoscută

necunoscută

 

necunoscută

necunoscută

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

 

 

 

 

 

acustice şi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vestibulare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicamentul

 

 

 

 

 

 

vertij

 

 

 

Mai puţin

 

 

 

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cardiace

 

 

 

 

 

 

 

 

 

insuficienţă

 

 

 

 

 

 

 

 

Frecventă

cardiacă4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tumori benigne,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

maligne şi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nespecificate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(incluzând

 

 

 

 

 

 

 

 

 

chisturi şi polipi)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reacţii adverse

Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema

 

 

 

terapeutică

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

În asociere

 

 

 

Mono-

 

 

 

 

 

 

cu

cu sulfo-

cu

cu insulină

 

terapie

 

metformin

niluree

metformin

 

 

 

 

 

 

 

 

şi sulfo-

 

 

 

 

 

niluree

 

neoplasm de

Mai puţin

Mai puţin

Mai puţin

Mai puţin

Mai puţin

vezică urinară

frecventă

frecventă

frecventă

frecventă

frecventă

Tulburări

 

 

 

 

 

 

respiratorii,

 

 

 

 

 

 

toracice şi

 

 

 

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

 

 

dispnee

 

 

 

 

 

F ecventă

Tulburări

 

 

 

 

 

 

gastrointestinale

 

 

 

 

 

 

flatulenţă

 

Mai puţin

Frecventă

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

 

Afecţiuni

 

 

 

 

autorizat

cutanate şi ale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ţesutului

 

 

 

 

 

 

subcutanat

 

 

 

 

 

 

transpiraţii

 

 

Mai puţ n

 

 

 

 

 

 

este

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

Tulburări

 

mai

 

 

 

musculo-

 

 

 

 

scheletice şi ale

 

 

 

 

ţesutului

 

 

 

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

 

 

fractură osoasă5

Frecventă

Frecventă

Frecventă

Frecventă

Frecventă

 

 

nu

 

 

 

 

artralgii

 

Frecvente

 

Frecvente

Frecvente

Lombalgie

 

 

 

 

 

Frecvente

Tulburări renale

 

 

 

 

 

 

şi ale căilor

 

 

 

 

 

 

urinare

 

 

 

 

 

 

hematurie

 

Frecventă

 

 

 

 

glicozurie

 

 

Mai puţin

 

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

proteinurie

 

 

Mai puţin

 

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

 

 

aparatului

 

 

 

 

 

 

genitalMedicamentulşi sânului

 

 

 

 

disfuncţie erectilă

 

Frecventă

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

 

 

generale şi la

 

 

 

 

 

 

nivelul locului

 

 

 

 

 

 

de administrare

 

 

 

 

 

 

edem

 

 

 

 

 

Foarte

 

 

 

 

 

 

frecventă

Fatigabilitate

 

 

Mai puţin

 

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

Investigaţii

 

 

 

 

 

 

 

Reacţii adverse

Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema

 

 

 

 

 

terapeutică

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

În asociere

 

 

 

 

Mono-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cu

cu sulfo-

cu

cu insulină

 

 

terapie

 

 

 

 

metformin

niluree

metformin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

şi sulfo-

 

 

 

 

 

 

 

niluree

 

 

diagnostice

 

 

 

 

 

 

 

 

creştere în

Frecventă

 

Frecventă

Frecventă

Frecventă

Frecventă

 

greutate6

 

 

 

 

 

 

 

 

creşterea creatin-

 

 

 

 

Frecventă

 

 

fosfokinazei

 

 

 

 

 

 

 

 

sanguine

 

 

 

 

 

 

 

 

creştere a

 

 

 

Mai puţin

 

autorizat

 

valorilor

 

 

 

frecventă

 

 

concentraţiei

 

 

 

 

 

 

plasmatice a

 

 

 

 

 

 

lactat

 

 

 

 

 

 

dehidrogenazei

 

 

 

 

 

 

creştere a

Cu

 

Cu

Cu frecvenţă

Cu fr cvenţă

Cu frecvenţă

 

valorilor

frecvenţă

 

frecvenţă

necunoscută

necunoscută

necunoscută

 

alaninamino-

necunoscută

 

necunoscută

este

 

 

 

transferazei7

 

 

 

 

 

Descrierea reacțiilor adverse selectate

 

 

 

 

 

1 După punerea pe piaţă, au fost raportate caz ri de reacţii de hipersensibilitate la pacienţii trataţi cu

 

 

 

mai

pioglitazonă. Aceste reacţii includ anafilaxie, a gioedem şi urticarie.

 

nu

 

 

 

 

 

Tulburările vizuale au fost raportate în principal la începutul tratamentului, sunt legate de

 

Medicamentul

 

 

modificările valorilor glicemiei şi apar ca urmare a afectării temporare a turgidităţii şi a indicelui de refracţie al cristalinului, aşa cum se constată şi cu alte medicamente hipoglicemiante.

3 În studiile clinice controlate s-au raportat edeme la 6-9% dintre pacienţii trataţi cu pioglitazonă timp de un an. Ratele de apariţie a edemelor în grupurile de comparaţie (sulfoniluree, metformin) au fost de 2-5%. Edemele au fost în general uşoare până la moderate şi de obicei nu au necesitat întreruperea tratamentului.

4 În studiile clinice controlate incidenţa raportărilor de insuficienţă cardiacă sub tratament cu pioglitazonă a fost aceeaşi ca în grupurile de tratament cu placebo, metformin şi sulfoniluree, dar a fost crescută în cazul asocierii cu insulina. Într-un studiu de evaluare a efectelor la pacienţi cu boală majoră macrovasculară preexistentă, incidenţa insuficienţei cardiace grave a fost cu 1,6% mai mare cu pioglitazonă decât cu placebo atunci când pioglitazona a fost adăugată la terapie ce includea insulina. Totuşi, aceasta nu a dus la o creştere a mortalităţii în acest studiu. În acest studiu la pacienţi trataţi cu pioglitazonă şi insulină, a fost observat un procentaj mai mare de pacienţi cu insuficienţă cardiacă printre pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani comparativ cu pacienţii cu vârsta sub 65 de ani (9,7% faţă de 4,0%). La pacienţii trataţi cu insulină neasociată cu pioglitazonă, incidenţa insuficienţei cardiace a fost de 8,2% la cei cu vârsta ≥ 65 de ani faţă de 4,0% la pacienţii cu vârsta sub 65 de ani. În cadrul utilizării după punerea pe piaţă a pioglitazonei a fost raportată insuficienţa cardiacă, mai frecvent atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina sau la pacienţi cu un istoric de insuficienţă cardiacă.

5 S-a efectuat o analiză globală a reacţiilor adverse referitoare la fractura osoasă,din studii clinice dublu orb, controlate cu un comparator, randomizate, care au cuprins peste 8100 de pacienţi trataţi cu

pioglitazonă şi 7400 de pacienţi trataţi cu un comparator, pe o perioadă de până la 3,5 ani. S-a observat o frecvenţă mai mare a fracturilor la femeile cărora li s-a administrat pioglitazonă (2,6%) faţă de comparator (1,7%). Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,3%), faţă de comparator (1,5%).

În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, în vederea evaluării riscului cardiovascular, 44/870 (5,1%) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, faţă de 23/905 (2,5%) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,7%), faţă de comparator (2,1%).

6 În studiile controlate cu comparator activ, creşterea medie în greutate în cazul pioglitazonei administrată în monoterapie a fost 2 - 3 kg pe parcursul unui an. Aceasta a fost similară cu cea observată în cadrul unui grup comparator activ cu sulfoniluree. În studiile cu asocieri medicamentoase,

metforminului la sulfoniluree a determinat o scădere medie a greutăţii de 1,0 kg.

pioglitazona în asociere cu metformin a determinat o creştere medie în greutate de 1,5 kg pe parcursul unui an, iar în asociere cu sulfoniluree creşterea a fost de 2,8 kg. În grupurileautorizatde comparaţie socierea sulfonilureei la metformin a determinat o creştere medie în greutate de 1,3 kg iar asocierea

7 În studiile clinice cu pioglitazonă incidenţa creşterii valorilor concentraţiei plasma ice a ALAT mai mare de trei ori decât limita superioară a normalului a fost egală cu incidenţa în gr pul placebo dar mai mică decât cea observată în grupurile de comparaţie cu sulfoniluree sau metformin. Valorile medii ale concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice au scăzut sub tratamentul cu pioglitazonă. În experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului au apărut cazuri rare de creşteri ale valorilor concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice şi disfuncţie hepatoc lulară. Cu toate că, în cazuri foarte rare, s-a raportat decesul, nu a fost stabilită o relaţie cauzală.

În cadrul studiilor clinice, pacienţii au luat pioglitazonă în doză mai mare decât cea mai mare doză recomandată, de 45 mg/zi. Doza maximă raportată, de 120 mg/zi timp de patru zile, apoi 180 mg/zi timp de şapte zile, nu s-a asociat cu nici un simptom.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

 

 

 

este

 

 

 

 

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autoriz rea med camentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc l medicamentului. Profesioniştii din

 

 

mai

 

 

 

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul

sistemului

 

naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V

*.

 

 

 

4.9 Supradozaj

nu

 

 

 

 

 

Simptome

 

 

 

 

 

Medicamentul

 

 

 

 

 

 

În asociere cu sulfoniluree sau cu insulină poate să survină hipoglicemie.

Tratament

În caz de supradozaj trebuie instituite măsuri simptomatice şi suportive generale.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, medicamente hipoglicemiante, exclusiv insulină; cod ATC: A10BG03.

Mecanism de acţiune

Efectele pioglitazonei pot fi mediate de reducerea rezistenţei la insulină. Pioglitazona pare să acţioneze prin activarea unor receptori nucleari specifici (receptorul gama activat de proliferatorul peroxizomilor), ducând la creşterea sensibilităţii la insulină a celulelor hepatice, adipocitelor şi celulelor musculare striate la animale. S-a arătat că tratamentul cu pioglitazonă reduce producţia hepatică de glucoză şi creşte consumul periferic de glucoză în cazul rezistenţei la insulină.

Efecte farmacodinamice

Controlul glicemic în condiţii de repaus alimentar şi postprandial la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 se îmbunătăţeşte. Controlul glicemic îmbunătăţit se asociază cu reducerea concentraţiilor plasmatice ale insulinei atât în condiţii de repaus alimentar cât şi postprandial.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Un studiu clinic cu pioglitazonă versus. gliclazidă în monoterapie a fost extins la doi ani pentru a evalua timpul până la eşecul tratamentului (definit prin valori ale HbA1c ≥ 8,0% după primele şase luni de tratament). Analiza Kaplan-Meier a evidenţiat un timp mai scurt până la eşecul tratamentului la pacienţii trataţi cu gliclazidă în comparaţie cu pioglitazonă. La doi ani, controlul glicemic (definit prin valori ale HbA1c < 8,0%) s-a menţinut la 69% dintre pacienţii trataţi cu pioglitazonă, în comparaţie cu 50% dintre cei trataţi cu gliclazidă. Într-un studiu cu durata de doi ani, cu terapie asociată, comparând pioglitazona cu gliclazida atunci când a fost adăugată la metformin, controlul glicemic, măsurat ca modificarea medie a HbA1c faţă de valoarea iniţială, a fost similar în cele două grupuri de tr ment după un an. Rata deteriorării HbA1c în cel de-al doilea an a fost mai mică cu pioglitazonă decât cu gliclazidă.

Într-un studiu controlat cu placebo, pacienţi cu control glicemic neadecvat chiar după perioadă de trei luni de optimizare a dozei de insulină au fost randomizaţi pe pioglitazonă sau placebo pentru 12 luni. Pacienţii cărora li s-a administrat pioglitazonă au avut o scădere medie a HbA1c de 0,45% faţă de

Analiza HOMA arată că pioglitazona îmbunătăţeşte funcţia celulelor beta, pe lângă creşterea sensibilităţii la insulină. Studii clinice cu durata de doi ani au arătat menţinerea acestui efect.

cei care au continuat tratamentul cu insulină în monoterapie şi o scădere dozei de insulină în cadrul

grupului tratat cu pioglitazonă.

autorizat

 

este

În studiile clinice de un an, pioglitazona s-a asociatmaiconst nt cu o reducere semnificativă statistic a raportului albumină/creatinină în comparaţie cu raportul iniţi l.

Efectul pioglitazonei (45 mg în monoterapie vs. placebo) a fost studiat într-un studiu restrâns cu durată de 18 săptămâni la pacienţi cu diabet tip 2.nuPioglitazona s-a asociat cu creştere semnificativă în

în organism s-au însoţit de creşterea sensibilităţii la insulină. În majoritatea studiilor clinice s-a observat, în comparaţie cu placebo, reducerea concentraţiei trigliceridelor plasmatice totale şi a acizilor graşi liberi şi creşt r a valorilor concentraţiei plasmatice a colesterolului HDL, cu creşteri mici, fără semnificaţie clinică, ale valorilor colesterolului LDL.

greutate.MedicamentulŢesutul adipos la nivel visceral s-a redus semnificativ, constatându-se în acelaşi timp o creştere a masei ţesutului adipos extraabdominal. Modificări similare ale distribuţiei ţesutului adipos

În studiile clinice cu dur tă până la doi ani, pioglitazona a redus valorile concentraţiei trigliceridelor plasmatice totale şi izilor graşi liberi şi a crescut valorile concentraţiei plasmatice a colesterolului HDL în comparaţ e u placebo, metforminul sau gliclazida. Pioglitazona nu a produs creşteri semnificative statistic ale valorilor concentraţiei plasmatice a colesterolului LDL în comparaţie cu placebo, în timp ce cu metformin şi gliclazidă s-au observat reduceri. Într-un studiu de 20 săptămâni, pe lângă reduc rea valorilor concentraţiei plasmatice a trigliceridelor în condiţii de repaus alimentar, pioglitazona a redus hipertrigliceridemia postprandială printr-un efect atât asupra trigliceridelor absorbite, cât şi asupra celor sintetizate hepatic. Aceste efecte au fost independente de efectele pioglitazonei asupra glicemiei şi au fost semnificativ diferite statistic de glibenclamidă.

În studiul PROactive, un studiu al efectelor cardiovasculare, 5238 pacienţi cu diabet tip 2 şi boală majoră macrovasculară preexistentă au fost randomizaţi pe pioglitazonă sau placebo ca supliment al medicaţiei existente antidiabetice şi cardiovasculare pentru o perioadă de până la 3,5 ani. Pacienţii incluşi în studiu au avut o vârstă medie de 62 ani; durata medie a bolii diabetice a fost 9,5 ani. Aproximativ o treime din pacienţi urmau tratament cu insulină în asociere cu metformin şi/sau o sulfoniluree. Pentru a fi eligibili pacienţii trebuiau să fi avut una sau mai multe din următoarele: infarct miocardic, accident vascular cerebral, intervenţie cardiacă percutanată sau bypass arterial coronarian cu implant, sindrom coronarian acut, boală arterială coronariană sau boală arterială obstructivă periferică. Aproape jumătate dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi aproximativ

20% au avut un accident vascular cerebral. Aproximativ jumătate dintre pacienţii incluşi în studiu au avut cel puţin două dintre criteriile de istoric cardiovascular necesare intrării în studiu. Aproape toţi subiecţii (95%) urmau tratament cu medicamente cardiovasculare (beta-blocante, inhibitori ECA, antagonişti ai angiotensinei II, blocanţi ai canalelor de calciu, nitraţi, diuretice, acid acetilsalicilic, statine, fibraţi).

Deşi studiul a eşuat în demonstrarea obiectivului primar, reprezentat de o combinaţie a mortalităţiilor de orice cauză, infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral, sindrom coronarian acut, amputaţie majoră de membru inferior, revascularizare coronariană şi revascularizare a membrului inferior, rezultatele sugerează că nu există motive de îngrijorare la nivel cardiovascular privind administrarea pe termen lung a pioglitazonei. Totuşi, incidenţa edemelor, a creşterii în greutate şi a insuficienţei cardiace au fost crescute. Nu a fost observată o creştere a mortalităţii datorate insuficienţei cardiace.

Copii şi adolescenţi

autorizat

 

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor stud ilor efectuate cu pioglitazone la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în diabet zaha at de t p 2. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

este

 

După administrarea orală pioglitazona este absorbită rapid iar conc n raţiile plasmatice maxime ale pioglitazonei nemodificate se realizează de obicei la 2 ore după administrare. Pentru doze între 2- 60 mg s-au observat creşteri proporţionale ale concentraţiei pla matice. Concentraţia la starea de echilibru se realizează după 4-7 zile de administrare. Adm n strar a repetată nu duce la acumularea

compusului sau a metaboliţilor săi. Absorbţia nu este influenţată de ingestia de alimente.

Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 80%.

Distribuţie

 

mai

 

nu

Volumul de distribuţie estimat la om este 0,25 l/kg.

Pioglitazona şi toţi metaboliţii ei se leagă exte

siv de proteinele plasmatice (> 99%).

Medicamentul

 

 

Metabolizare

 

 

Pioglitazona suferă metabolizare hepa ică extensivă prin hidroxilarea grupărilor metil alifatice. Aceasta se realizează predomi a t de către izoenzima 2C8 a citocromului P450 cu toate că şi alte izoforme pot fi implicate într-o măsură mai mică. Trei din cei şase metaboliţi identificaţi sunt activi. (M-II, M-III şi M-IV). Atunci când se iau în considerare activitatea, concentraţiile şi legarea de

proteine, pioglitazona şi

etabolitul M-III contribuie egal la eficacitate. Pe baza acestui fapt,

contribuţia la efi it te

M-IV este aproximativ de trei ori cea a pioglitazonei, în timp ce eficacitatea

relativă a lui M-II este minimă.

Studiile in vitro nu au adus dovezi că pioglitazona inhibă vreuna din izoenzimele citocromului P450. La om nu xistă inducţie a principalelor izoenzime P450 inductibil: 1A, 2C8/9 şi 3A4.

Studiile privind interacţiunile au arătat că pioglitazona nu are efect relevant asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii digoxinei, warfarinei, fenprocumonei şi metforminului. Administrarea concomitentă de pioglitazonă cu gemfibrozil (un inhibitor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) sau cu rifampicină (un inductor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a determinat creşterea, respectiv scăderea concentraţiei plasmatice a pioglitazonei (vezi pct. 4.5).

Eliminare

După administrarea orală la om a pioglitazonei marcate radioactiv, marcajul s-a regăsit în principal în fecale (55%) şi, în cantitate mai mică, în urină (45%). La animale, în urină sau fecale se pot detecta doar mici cantităţi de pioglitazonă nemodificată. Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică a pioglitazonei nemodificate la om este 5 până la 6 ore iar pentru totalul metaboliţilor activi este

16 până la 23 ore.

Vârstnici

Farmacocinetica la starea de echilibru este similară la pacienţii de 65 ani sau mai mult şi la subiecţii tineri.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală concentraţiile plasmatice ale pioglitazonei şi metaboliţilor ei sunt mai mici decât cele constatate la subiecţii cu funcţie renală normală, dar clearance-ul oral al substanţei de referinţă este similar. Astfel, concentraţia pioglitazonei libere (nelegate) este nemodificată.

Insuficienţă hepatică

Concentraţia plasmatică totală a pioglitazonei este nemodificată, dar cu un volum de distribuţie mai mare. Astfel, clearance-ul intrisec este redus, cuplat cu o cantitate mai mare a fracţiunii libere (nelegate) a pioglitazonei.

5.3 Date preclinice de siguranţă

studiile cu pioglitazonă la animale a apărut restricţia creşterii fetale. Ac astaautorizatpoate fi atribuită acţiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne şi a rezis enţ i cr scute la insulină care au loc

În studiile toxicologice, după administrarea de doze repetate la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe au apărut constant expansiunea volumului plasmatic, cu hemodiluţie, anemie şi hiper rofie cardiacă

excentrică, reversibilă. Suplimentar, s-a observat creşterea depunerilor şi infiltrării de ţesut adipos.

Aceste constatări s-au observat la toate speciile, la concentraţii plasmatice ≤4 ori expunerea clinică. În

Pioglitazona nu a avut potenţial genotoxic într-o baterie compresteh nsivă de teste in vivo şi in vitro de evaluare a genotoxicităţii. La şobolanii trataţi cu pioglit zonă timp de până la 2 ani a apărut incidenţă

în cursul sarcinii, reducând astfel disponibilitatea substraturilor me abolice ale creşterii fetale.

crescută a hiperplaziei (la masculi şi femele) şi a tumorilor (la masculi) epiteliului vezicii urinare.

nu deMedicamentul24 de luni efectuat la şobolani mascu i, privi d mecanismul de apariţie a tumorilor a demonstrat că administrarea pioglitazonei a determinat creşterea incidenţei modificărilor hiperplazice la nivelul

S-a emis ipoteza că formarea şi prezenţa calc

lilor urinari, urmate de iritaţie şi hiperplazie stau la baza

mecanismului de apariţie a răspunsului carci

mai

ogen observat la şobolanii masculi. Un studiu cu durata

vezicii urinare. Acidificarea alimen aţiei a determinat scăderea semnificativă dar nu completă a

incidenţei de apariţie a tumorilor. Prezenţa microcristalelor a crescut răspunsul hiperplazic dar nu a fost considerată ca fiind cauza pri cipală a modificărilor hiperplazice. Relevanţa la om a acestor constatări efectuate la şobolanii masculi nu poate fi exclusă.

La şoarecii de ambele sexe nu a existat răspuns carcinogen. Hiperplazia epiteliului vezicii urinare nu s- a constatat la câinii s u m imuţele tratate cu piglitazonă timp de până la 12 luni.

Într-un mo el animal de polipoză adenomatoasă familială (PAF), tratamentul cu două alte tiazolidindione a crescut multiplicarea tumorilor la nivelul colonului. Relevanţa acestei constatări nu este cunoscută.

Evaluarea riscului asupra mediului (ERM): în urma utilizării clinice a pioglitazonei nu este anticipat niciun impact asupra mediului.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Lactoză monohidrat

Hidroxipropilceluloză (E463)

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu (E572)

6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din OPA/Al/PVC-Al: cutie cu 14, 28, 30, 56, 60, 90 şi 98 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

autorizat

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

28 comprimate: EU/1/11/721/016

Fără cerinţe speciale la eliminare.

 

 

 

7.

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

 

 

 

 

este

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8.

NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14 comprimate: EU/1/11/721/015

nu

mai

 

 

Medicamentul

 

 

30 comprimate: EU/1/11/721/017

56 comprimate: EU/1/11/721/018

60 comprimate: EU/1/11/721/019

90 comprimate: EU/1/11/721/020

98 comprimate: EU/1/11/721/021

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data prim i autorizări: 21/3/2012

Data ultim i r înnoiri a autorizaţiei:

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate