Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pegasys (peginterferon alfa-2a) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L03AB11

Updated on site: 09-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiPegasys
Cod ATCL03AB11
Substanţăpeginterferon alfa-2a
ProducătorRoche Registration Limited

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Pegasys 135 micrograme soluţie injectabilă

Pegasys 180 micrograme soluţie injectabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Pegasys 135 micrograme soluţie injectabilă

Fiecare flacon cu 1 ml soluţie conţine peginterferon alfa-2a* 135 micrograme.

Pegasys 180 micrograme soluţie injectabilă

Fiecare flacon cu 1 ml soluţie conţine peginterferon alfa-2a* 180 micrograme.

Concentraţia indică cantitatea părţii de interferon alfa-2a din molecula de peginterferon alfa-2a, fără a lua în considerare pegilarea.

*Substanţa activă, peginterferon alfa-2a, este un conjugat covalent al proteinei interferon alfa-2a produsă prin tehnologie ADN recombinant din Escherichia coli, cu bi-[monometoxi polietilenglicol].

Potenţa acestui medicament nu trebuie comparată cu a altei proteine pegilate sau non-pegilate, din aceeaşi clasă terapeutică. Pentru mai multe informaţii, vezi pct. 5.1.

Excipient cu efect cunoscut: Alcool benzilic (10 mg/1 ml)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă.

Soluţia este limpede şi incoloră până la galben deschis.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Hepatită B cronică

Pegasys este indicat pentru tratamentul hepatitei B cronice (HBC) cu antigen e (AgHBe) pozitiv sau AgHBe negativ, la pacienţii adulţi cu boală hepatică compensată şi cu dovada replicării virale, valori ALT crescute şi cu inflamaţie hepatică documentată histologic şi/sau fibroză (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.1).

Hepatită C cronică

Pacienţi adulţi

Pegasys este indicat în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul hepatitei C cronice (HCC) la pacienţii cu boală hepatică compensată (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1).

Pentru activitatea specifică împotriva genotipurilor virusului hepatitei C (VHC), vezi pct. 4.2 şi 5.1.

Adolescenţi şi copii cu vârsta de 5 ani sau peste:

Pegasys este indicat în asociere cu ribavirină pentru tratamentul adolescenţilor şi copiilor cu vârsta de 5 ani şi peste cu hepatită C cronică, care nu au mai fost trataţi anterior şi care prezintă ARN-VHC în ser.

Când este luată decizia de a iniţia tratamentul în copilărie, este important să fie luată în considerare inhibarea creşterii indusă de terapia asociată. Reversibilitatea inhibării creşterii este nesigură. Decizia de a iniţia tratamentul trebuie luată pentru fiecare caz în parte (vezi pct. 4.4).

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat doar de către un medic specializat în tratarea pacienţilor cu hepatită B sau C.

Consultaţi şi rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele care sunt utilizate în asociere cu Pegasys.

Monoterapia este indicată pentru tratamentul hepatitei C doar în cazurile în care alte medicamente sunt contraindicate.

Doze

Hepatită B cronică – pacienţi adulţi

Doza recomandată de Pegasys şi durata tratamentului, atât pentru hepatita B cronică cu AgHBe pozitiv, cât şi pentru cea cu AgHBe negativ este de 180 micrograme o dată pe săptămână, timp de 48 de săptămâni, administrată subcutanat, la nivelul abdomenului sau coapsei. Pentru informaţii referitoare la valorile predictive ale răspunsului legat de tratament, vezi pct. 5.1.

Hepatită C cronică – pacienţi adulţi care nu au mai fost trataţi anterior

Doza recomandată de Pegasys este de 180 micrograme o dată pe săptămână, administrată subcutanat, la nivelul abdomenului sau coapsei, în asociere cu ribavirină administrată oral sau în monoterapie.

Doza de ribavirină care trebuie utilizată în asociere cu Pegasys este dată în Tabelul 1. Doza de ribavirină trebuie administrată în timpul mesei.

Durata tratamentului – tratament dublu cu Pegasys şi ribavirină

Durata tratamentului asociat cu ribavirină pentru hepatita C cronică depinde de genotipul viral. Pacienţii infectaţi cu VHC genotip 1 care au ARN-VHC detectabil în săptămâna 4, indiferent de încărcătura virală anterioară tratamentului, trebuie să fie trataţi timp de 48 săptămâni.

Durata tratamentului de 24 săptămâni poate fi luată în considerare la pacienţii infectaţi cu

-genotip 1 cu încărcătura virală iniţială mică (LVL) (≤ 800000 UI/ml) sau

-genotip 4

care ajung la valori ARN-VHC negative în săptămâna 4 de tratament şi rămân cu valori negative ARN-VHC în săptămâna 24. Indiferent de caz, o durată totală a tratamentului de 24 săptămâni poate fi asociată cu un risc crescut de recădere comparativ cu o durată a tratamentului de 48 săptămâni (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, toleranţa la terapia asociată şi factorii de prognostic suplimentari, cum ar fi gradul de fibroză, trebuie luaţi în considerare când se stabileşte durata tratamentului. La pacienţii cu genotip 1, care prezintă iniţial încărcătura virală mare (HVL) (> 800000 UI/ml) şi care ajung la valori ARN-VHC negative în săptămâna 4 de tratament şi rămân cu valori negative ARN-VHC în săptămâna 24, scurtarea duratei tratamentului se va face cu cât mai multă precauţie, deoarece datele disponibile limitate sugerează că poate influenţa semnificativ negativ răspunsul viral susţinut.

Pacienţii infectaţi cu VHC genotipul 2 sau 3, care au ARN-VHC detectabil în săptămâna 4, indiferent de încărcătura virală anterioară tratamentului, trebuie să fie trataţi timp de 24 săptămâni. O durată de tratament de numai 16 săptămâni poate fi luată în considerare la pacienţii selectaţi, infectaţi cu genotipul 2 sau 3, care prezintă iniţial LVL (≤ 800000 UI/ml) şi care ajung la valori VHC negative în săptămâna 4 de tratament şi rămân cu valori VHC negative în săptămâna 16. În general, o durată de tratament de 16 săptămâni poate fi asociată cu o şansă mai mică de răspuns la tratament şi poate fi asociată cu un risc mai mare de recădere, comparativ cu o durată de tratament de 24 săptămâni (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi trebuie luate în considerare tolerabilitatea la terapia asociată şi prezenţa

factorilor de prognostic sau clinici suplimentari, cum este gradul de fibroză, când se ia decizia devierii de la durata standard de tratament de 24 săptămâni. Scurtarea duratei tratamentului la pacienţii infectaţi cu genotipul 2 sau 3, care prezintă iniţial HVL (> 800000 UI/ml) şi care ajung la valori VHC negative în săptămâna 4 de tratament, trebuie făcută cu multă precauţie, deoarece poate influenţa negativ semnificativ răspunsul viral susţinut (vezi Tabelul 1).

Pentru pacienţii infectaţi cu VHC genotip 5 sau 6, datele disponibile sunt limitate; ca urmare, este recomandat tratamentul asociat cu 1000/1200 mg ribavirină pentru o durată de 48 de săptămâni.

Tabelul 1: Recomandări cu privire la doze pentru terapia asociată a pacienţilor cu VHC

Genotip

Doza de Pegasys

Doza de ribavirină

Durata

 

 

 

tratamentului

Genotip 1 LVL cu

180 micrograme

<75 kg = 1000 mg

24 săptămâni sau

RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

48 săptămâni

Genotip 1 HVL cu

180 micrograme

<75 kg = 1000 mg

48 săptămâni

RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

 

Genotip 4 cu

180 micrograme

<75 kg = 1000 mg

24 săptămâni sau

RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

48 săptămâni

Genotip 1 sau 4

180 micrograme

<75 kg = 1000 mg

48 săptămâni

fără RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

 

Genotip 2 sau 3

180 micrograme

800 mg

24 săptămâni

fără RVR**

 

 

 

Genotip 2 sau 3

180 micrograme

800 mg(a)

16 săptămâni(a)

LVL cu RVR**

 

 

sau 24 săptămâni

Genotip 2 sau 3

180 micrograme

800 mg

24 săptămâni

HVL cu RVR**

 

 

 

*RVR = răspuns viral rapid (ARN-VHC nedetectabil) în săptămâna 4 şi ARN-VHC nedetectabil în săptămâna 24;

**RVR = răspuns viral rapid (ARN-VHC negativ) în săptămâna 4 LVL = ≤ 800000 UI/ml; HVL = > 800000 UI/ml

(a) În prezent nu este clar dacă o doză mai mare de ribavirină (de exemplu, 1000/1200 mg pe zi în funcţie de greutatea corporală) determină o rată mai mare a RVS decât cel rezultat după administrarea a 800 mg pe zi, când tratamentul este redus la 16 săptămâni.

Nu se cunoaşte impactul clinic final al duratei iniţiale a tratamentului, scurtată la 16 săptămâni în loc de 24 săptămâni, luând în considerare necesitatea reiniţierii tratamentului la pacienţii cu recăderi şi la cei care nu au răspuns la tratament.

Durata recomandată de monoterapie cu Pegasys este de 48 de săptămâni.

Hepatită C cronică – pacienţi adulţi trataţi anterior

Doza recomandată de Pegasys în asociere cu ribavirina este de 180 µg, o dată pe săptămână,

administrată subcutanat. La pacienţii cu greutate <75 kg şi ≥75 kg, trebuie administrate zilnic doze de 1000 mg şi, respectiv 1200 mg de ribavirină, indiferent de genotipul viral.

Pacienţii care prezintă virus detectabil la săptămâna 12 trebuie să oprească tratamentul. Durata totală recomandată a tratamentului este de 48 de săptămâni. Dacă sunt luaţi în considerare pentru tratament pacienţi infectaţi cu genotipul 1 de virus hepatitic, care nu au răspuns la tratamentul anterior cu peginterferon şi ribavirină, durata totală recomandată a tratamentului este de 72 de săptămâni (vezi pct. 5.1).

Pacienţi adulţi infectaţi concomitent cu HIV-VHC

Doza recomandată de Pegasys, în monoterapie sau în asociere cu ribavirină, este de 180 micrograme o dată pe săptămână, administrată subcutanat, timp de 48 de săptămâni. La pacienţii infectaţi cu VHC

genotip 1 cu greutatea <75 kg şi ≥75 kg, trebuie administrate zilnic doze de ribavirină de 1000 mg şi, respectiv 1200 mg. Pacienţilor infectaţi cu alte genotipuri decât genotipul 1 trebuie să li se

administreze zilnic 800 mg ribavirină. O durată a tratamentului mai mică de 48 de săptămâni nu a fost studiată adecvat.

Durata tratamentului în cazul în care Pegasys este utilizat în asociere cu alte medicamente

Consultaţi şi rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele care sunt utilizate în asociere cu Pegasys.

Predictibilitatea răspunsului virusologic şi a lipsei de răspuns la tratamentul dublu cu Pegasys şi ribavirină - pacienţi care nu au mai fost trataţi anterior

Răspunsul virusologic precoce în săptămâna 12, definit ca o descreştere a încărcăturii virale de 2 log sau valori nedetectabile de ARN-VHC, s-a dovedit predictiv pentru răspunsul susţinut (vezi Tabelele 2 şi 12).

Tabelul 2: Valoarea predictivă a răspunsului virusologic în săptămâna 12 la administrarea schemei de dozare recomandate, în cazul administrării Pegasys în terapie asociată

Genotipul viral

 

Negativ

 

 

Pozitiv

 

 

Absenţa

Absenţa

Valoarea

Răspunsul

Răspunsul

Valoarea

 

răspunsului

răspunsului

predictivă

la

susţinut

predictivă

 

la

susţinut

 

săptămâna

 

 

 

săptămâna 12

 

 

 

 

Genotip 1

95%

58%

(N=569)

 

 

(97/102)

 

 

(271/467)

Genotip 2 şi 3

100%

87%

(N=96)

 

 

(3/3)

 

 

(81/93)

Valoarea predictivă negativă pentru răspunsul susţinut la pacienţii trataţi cu Pegasys în monoterapie a fost de 98%.

O valoare predictivă negativă similară a fost observată la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHC care au fost trataţi cu Pegasys în monoterapie sau în asociere cu ribavirină (100% (130/130) sau, respectiv, 98% (83/85)).Valori predictive pozitive de 45% (50/110) şi 70% (59/84) au fost observate la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHC genotip 1 şi genotip 2/3 care au fost trataţi cu terapie asociată.

Predictibilitatea răspunsului virusologic şi a lipsei de răspuns la tratamentul dublu cu Pegasys şi ribavirină - pacienţi trataţi anterior

La pacienţii care nu au răspuns la tratament, trataţi din nou timp de 48 sau 72 de săptămâni, supresia virală la săptămâna 12 (valori nedetectabile de ARN VHC definite ca fiind <50 UI/ml) s-a dovedit a fi predictivă pentru răspunsul virusologic susţinut. Probabilitatea de a nu se atinge un răspuns virusologic susţinut cu 48 sau 72 de săptămâni de tratament dacă supresia virală nu a fost obţinută la săptămâna 12 a fost de 96% (363 din 380), respectiv 96% (324 din 339). Probabilitatea de a se atinge un răspuns virusologic susţinut cu 48 sau 72 de săptămâni de tratament dacă supresia virală a fost obţinută la săptămâna 12 a fost de 35% (20 din 57), respectiv 57% (57 din 100).

Ajustarea dozei în cazul apariţiei reacţiilor adverse la pacienţii adulţi

Generale

Dacă ajustarea dozei este necesară din cauza apariţiei reacţiilor adverse moderate până la severe (clinice şi/sau de laborator), scăderea dozei iniţiale la 135 micrograme este, în general, adecvată pentru pacienţii adulţi. În unele cazuri, este necesară reducerea dozei la 90 micrograme sau 45 micrograme. Când reacţiile adverse se remit, se poate lua în considerare creşterea dozei până la sau aproape de valoarea iniţială (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Hematologice (vezi, de asemenea, Tabelul 3)

La adulţi, reducerea dozei este recomandată dacă numărul neutrofilelor este < 750/mm3. La pacienţii cu număr absolut de neutrofile (ANC = Absolute Neutrophil Count) < 500/mm3, tratamentul trebuie

întrerupt până când valorile ANC revin la > 1000/mm3. Iniţial, tratamentul trebuie reinstituit cu doza de 90 micrograme Pegasys, iar numărul de neutrofile trebuie monitorizat. Instrucţiunile privind ajustarea dozei pe baza valorilor ANC la pacienţii copii şi adolescenţi sunt prezentate în Tabelul 7.

Este recomandată reducerea dozei la 90 micrograme dacă numărul trombocitelor este < 50000/mm3. Este recomandată întreruperea tratamentului dacă numărul trombocitelor scade la valori < 25000/mm3.

Recomandările specifice privind abordarea terapeutică în cazul anemiei apărute în urma tratamentului la adulţi sunt următoarele: doza de ribavirină trebuie scăzută la 600 miligrame pe zi (200 miligrame dimineaţa şi 400 miligrame seara), în oricare dintre următoarele cazuri: (1) pacient fără boală cardiovasculară semnificativă, care prezintă o scădere a valorilor hemoglobinei până la < 10 g/dl şi ≥ 8,5 g/dl, sau (2) pacient cu afecţiune cardiovasculară stabilă, care prezintă în oricare interval de 4 săptămâni de tratament o scădere a valorilor hemoglobinei cu ≥ 2 g/dl. În aceste cazuri, nu este recomandată reluarea administrării dozei iniţiale. Administrarea ribavirinei trebuie întreruptă în oricare dintre următoarele cazuri: (1) pacient fără boală cardiovasculară semnificativă, care prezintă scăderea confirmată a valorilor hemoglobinei la < 8,5 g/dl; (2) pacient cu boală cardiovasculară stabilă, cu valori ale hemoglobinei care se menţin < 12 g/dl, în ciuda reducerii dozelor timp de 4 săptămâni. Dacă anemia se remite, se poate reîncepe administrarea ribavirinei la doza de 600 miligrame pe zi, apoi aceasta se poate creşte la 800 miligrame pe zi, în funcţie de decizia medicului terapeut. În aceste cazuri nu este recomandată reluarea administrării dozei iniţiale.

Tabelul 3: Ajustarea dozei în cazul apariţiei reacţiilor adverse (pentru informaţii suplimentare vezi şi textul de mai sus)

 

Reducerea

Întreruperea

Reducerea

Întreruperea

Întreruperea

 

dozei de

ribavirinei

dozei de

Pegasys

tratamentului

 

ribavirină la

 

Pegasys la

 

asociat

 

600 mg

 

135/90/45

 

 

 

 

 

micrograme

 

 

 

 

 

 

 

 

Număr absolut de

 

 

< 750/mm3

< 500/mm3

 

neutrofile (ANC)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Număr de trombocite

 

 

< 50000/mm3

 

< 25000/mm3

 

 

 

> 25000/mm3

 

 

Hemoglobină

< 10 g/dl şi

< 8,5 g/dl

 

 

 

-în absenţa bolii

≥ 8,5 g/dl

 

 

 

 

cardiovasculare

 

 

 

 

 

Hemoglobină

scădere

< 12 g/dl

 

 

 

-boală

≥ 2 g/dl în

deşi dozele au

 

 

 

cardiovasculară

oricare

fost reduse

 

 

 

stabilă

interval de 4

timp de 4

 

 

 

 

săptămâni

săptămâni

 

 

 

În caz de intoleranţă la ribavirină, tratamentul trebuie continuat cu Pegasys în monoterapie.

Funcţia hepatică

Fluctuaţiile valorilor anormale ale testelor pentru evaluarea funcţiei hepatice sunt frecvente la pacienţii cu hepatită C cronică. La pacienţii trataţi cu Pegasys s-au observat creşteri ale valorilor ALT peste valoarea iniţială (VI), inclusiv la pacienţii la care s-a obţinut un răspuns virusologic.

În studiile clinice pentru hepatită C cronică efectuate la pacienţii adulţi, la 8 dintre cei 451 de pacienţi cărora li s-a administrat tratament asociat s-au observat creşteri izolate ale ALT (≥ 10 ori faţă de LSVN sau ≥ 2 ori faţă de VI la pacienţii cu VI ale ALT ≥ 10 ori faţă de LSVN), care s-au remis fără modificarea dozei. Dacă valorile ALT cresc progresiv sau creşterea este persistentă, doza trebuie redusă iniţial la 135 micrograme. În cazul în care, în ciuda reducerii dozei, valorile ALT cresc progresiv sau sunt însoţite de creşterea bilirubinei sau de dovezi ale decompensării hepatice, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4). Instrucţiuni privind scăderea dozei pe baza concentraţiilor ALT la pacienţii copii şi adolescenţi sunt prezentate în Tabelul 7.

La pacienţii cu hepatită B cronică, creşterile bruște tranzitorii foarte mari ale valorilor ALT, depăşind uneori de 10 ori limita superioară a valorilor normale, nu sunt neobişnuite şi pot reflecta eliminarea imună. În mod normal, tratamentul nu trebuie iniţiat dacă valoarea ALT este > 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale. În timpul creşterilor bruște tranzitorii foarte mari ale valorilor ALT trebuie avută în vedere continuarea tratamentului, cu monitorizarea mai frecventă a funcţiei hepatice. Dacă doza de Pegasys este redusă sau întreruptă, tratamentul poate fi reluat imediat ce această creştere foarte mare se reduce (vezi pct. 4.4).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

La instituirea tratamentului cu Pegasys la pacienţii în vârstă, nu este necesară ajustarea dozei recomandate de 180 micrograme o dată pe săptămână (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

În cazul pacienţilor adulţi cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal, este recomandată o doză redusă de 135 micrograme, o dată pe săptămână (vezi pct. 5.2). Indiferent de doza iniţială sau de gradul insuficienţei renale, pacienţii trebuie monitorizaţi, iar în cazul apariţiei reacţiilor adverse, doza de Pegasys trebuie redusă corespunzător pe parcursul tratamentului.

Insuficienţă hepatică

În cazul pacienţilor cu ciroză compensată (de exemplu, Child-Pugh A), Pegasys s-a dovedit a fi eficace şi sigur. Pegasys nu a fost evaluat la pacienţii cu ciroză decompensată (de exemplu: grupă B sau C Child-Pugh sau cu sângerare din varicele esofagiene) (vezi pct. 4.3).

Clasificarea Child-Pugh împarte pacienţii în grupele A, B şi C sau ciroză „uşoară”, „moderată” şi „severă”, corespunzând scorurilor 5-6, 7–9, respectiv 10-15.

Evaluare modificată

Evaluare

Grad de afectare

Scor

Encefalopatie

Absentă

 

 

Grad 3-4*

Ascită

Absentă

 

Uşoară

 

Moderată

Bilirubinemie (mg/dl)

<2

 

 

>3

Unităţi SI (µmol/l)

<34

 

34-51

 

>51

Albuminemie (g/dl)

>3,5

 

3,5-2,8

 

<2,8

INR

<1,7

 

1,7-2,3

 

>2,3

*Stadializare conform Trey, Burns şi Saunders (1966)

Copii şi adolescenţi

Pegasys este contraindicat la nou-născuţi şi copii cu vârsta până la 3 ani, din cauza excipientului alcool benzilic (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pentru copiii şi adolescenţii cu hepatită C cronică, cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani şi cu o suprafaţă corporală (BSA) mai mare de 0,7 m2, dozele recomandate de Pegasys şi ribavirină sunt prezentate în Tabelul 4 şi Tabelul 5. La copii şi adolescenţi, se recomandă să se utilizeze Pegasys seringă preumplută. Stilourile injectoare (pen-urile) preumplute de Pegasys nu permit ajustarea adecvată a dozajului pentru aceşti pacienţi. Pacienţii care încep tratamentul înainte de aniversarea a 18 ani trebuie să menţină dozele pediatrice până la finalizarea tratamentului.

Pegasys nu trebuie utilizat la copii cu o suprafaţă corporală (BSA) mai mică de 0,71 deoarece nu sunt date disponibile pentru acest subgrup de pacienţi.

Pentru a calcula BSA, este recomandat să se utilizeze ecuaţia lui Mosteller:

Durata tratamentului

La pacienţii copii şi adolescenţi cu hepatită C cronică, durata tratamentului cu Pegasys în asociere cu ribavirină depinde de genotipul viral. La pacienţii infectaţi cu genotip viral 2 sau 3, durata tratamentului este de 24 săptămâni, în timp ce la pacienţii infectaţi cu orice alt tip de genotip, durata tratamentului este de 48 săptămâni.

Pacienţii care continuă să prezinte valori detectabile de ARN-VHC după tratamentul iniţial de 24 săptămâni, trebuie să întrerupă tratamentul deoarece este puţin probabil să prezinte un răspuns virusologic susţinut în cazul continuării tratamentului.

Tabelul 4: Recomandări cu privire la doze pentru Pegasys la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani

Intervalul de suprafaţă corporală (BSA) (m2)

Doza săptămânală (µg)

0,71-0,74

0,75-1,08

1,09-1,51

>1,51

La pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani cu hepatită C cronică, doza recomandată de ribavirină se stabileşte în funcţie de greutatea corporală a pacientului, cu o doză de atac de 15 mg/kg şi zi, divizată în două doze zilnice. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu greutatea de 23 kg sau mai mare, o schemă de administrare a dozei utilizând comprimatele de 200 mg ribavirină este prezentată în Tabelul 5. Pacienţii sau persoanele care îngrijesc pacienţii nu trebuie să rupă comprimatele de 200 mg.

Tabelul 5: Recomandări cu privire la doze pentru ribavirină la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani

Greutatea corporală kg (livră)

Doza zilnică de ribavirină

Numărul de comprimate de

 

(Aproximativ 15 mg/kg şi zi)

ribavirină

23 – 33 (51-73)

400 mg/zi

1 x 200 mg comprimate A.M.

 

 

1 x 200 mg comprimate P.M.

34 – 46 (75-101)

600 mg/zi

1 x 200 mg comprimate A.M.

 

 

2 x 200 mg comprimate P.M.

47 – 59 (103-131)

800 mg/zi

2 x 200 mg comprimate A.M.

 

 

2 x 200 mg comprimate P.M.

60 – 74 (132-163)

1000 mg/zi

2 x 200 mg comprimate A.M.

 

 

3 x 200 mg comprimate P.M.

≥75 (>165)

1200 mg/zi

3 x 200 mg comprimate A.M.

 

 

3 x 200 mg comprimate P.M.

 

 

Ajustarea dozei în cazul apariţiei reacţiilor adverse la pacienţii copii şi adolescenţi

La pacienţii copii şi adolescenţi, în funcţie de toxicitate (vezi Tabelul 6), pot fi efectuate până la trei niveluri de modificări ale dozelor, înainte de a se lua în considerare întreruperea sau oprirea tratamentului.

Tabelul 6: Recomandări privind modificarea dozei pentru Pegasys la pacienţii copii şi adolescenţi

Doza iniţială

Primul nivel de

Al doilea nivel de

Al treilea nivel de

(µg)

reducere al dozei

reducere al dozei

reducere al dozei

 

(µg)

(µg)

(µg)

Dacă fenomenele toxice care apar pot fi cauzate de administrarea de Pegasys şi/sau ribavirină, poate fi redusă doza unuia sau ambelor medicamente. În plus, ribavirina sau terapia asociată de Pegasys plus ribavirină poate fi întreruptă. Este important de reţinut faptul că ribavirina nu trebuie administrată niciodată ca monoterapie. Recomandările privind modificările dozei din cauza fenomenelor toxice cunoscute că au legătură cu administrarea de Pegasys şi care sunt specifice copiilor şi adolescenţilor sunt prezentate în Tabelul 7. Dacă nu este altfel menţionat, controlul tuturor celorlalte fenomene toxice trebuie să respecte recomandările pentru adulţi.

Tabelul 7: Recomandări privind modificarea dozei din cauza fenomenelor toxice la pacienţii copii şi adolescenţi

Toxicitate

Modificarea dozei de Pegasys

Neutropenie

750-999 celule/mm3: Săptămâna 1-2 – ajustarea imediată la primul

 

nivel; Săptămâna 3-48: nicio modificare.

 

500-749 celule/mm3: Săptămâna 1-2 – întreruperea dozei până la

 

>750 celule/mm3, apoi reluaţi doza cu o ajustare la primul nivel,

 

evaluaţi săptămânal, pentru următoarele 3 săptămâni, pentru a verifica

 

valoarea ANC > 750 cells/mm3; Săptămâna 3-48 - ajustarea imediată la

 

primul nivel.

 

250-499 celule /mm3: Săptămâna 1-2 întreruperea dozei până la

 

>750 celule/mm3, apoi reluaţi doza cu o ajustare la al doilea nivel;

 

Săptămâna 3-48 - întreruperea dozei până la >750 celule/mm3, apoi

 

reluaţi doza cu o ajustare la primul nivel.

 

< 250 celule/mm3 (sau neutropenie febrilă) întrerupeţi tratamentul.

 

 

Creştere a alanin

Pentru creşteri progresive sau persistente ≥5, dar <10 x LSVN, reduceţi

aminotransferazei

doza cu un nivel de ajustare şi monitorizaţi săptămânal nivelul ALT,

(ALT)

pentru a vă asigura că este stabilă sau în scădere.

 

Pentru creşteri persistente ale valorilor ALT ≥10 x LSVN, întrerupeţi

 

tratamentul.

 

 

La pacienţii copii şi adolescenţi, toxicitatea asociată tratamentului cu ribavirină, cum este anemia rezultată în urma tratamentului, vor fi controlate prin reducerea dozei. Nivelurile de reducere ale dozei sunt prezentate în Tabelul 8.

Tabelul 8: Schemă de reducere a dozei pentru ribavirină la pacienţii copii şi adolescenţi

Doza întreagă

Modificarea dozei într-o singură

Numărul de comprimate de

(Aproximativ

etapă

ribavirină

15 mg/kg şi zi)

(Aproximativ 7,5 mg/kg şi zi)

 

400 mg/zi

200 mg/zi

1 x 200 mg comprimate A.M.

600 mg/zi

400 mg/zi

1 x 200 mg comprimate A.M.

1 x 200 mg comprimate P.M.

 

 

800 mg/zi

400 mg/zi

1 x 200 mg comprimate A.M.

1 x 200 mg comprimate P.M.

 

 

1000 mg/zi

600 mg/zi

1 x 200 mg comprimate A.M.

2 x 200 mg comprimate P.M.

 

 

1200 mg/zi

600 mg/zi

1 x 200 mg comprimate A.M.

2 x 200 mg comprimate P.M.

 

 

Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte tratamentul cu Pegasys al pacienţilor copii şi adolescenţi cu VHC, cu vârsta cuprinsă între 3 şi 5 ani sau al celor care nu au fost trataţi anterior în mod corespunzător. Nu există date referitoare la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală sau infectaţi concomitent cu VHC/HIV.

Mod de administrare

Pegasys este administrat subcutanat în abdomen sau în coapsă. Expunerea la Pegasys a fost scăzută în studiile clinice după administrarea Pegasys în braţ (vezi pct. 5.2).

Pegasys este destinat administrării de către pacient sau de către persoana care îngrijeşte pacientul. Fiecare flacon trebuie utilizat numai de către o singură persoană şi este destinat pentru o singură administrare.

Este recomandat ca persoanele care administrează medicamentul şi care nu sunt profesionişti din domeniul sănătăţii să fie instruite corespunzător. ”Instrucţiunile pentru utilizator” furnizate în interiorul cutiei trebuie respectate cu atenţie de către pacient.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, interferoni alfa sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

Hepatită autoimună

Disfuncţie hepatică severă sau ciroză hepatică decompensată

Antecedente de boală cardiacă severă, incluzând boală cardiacă instabilă sau necontrolată în ultimele 6 luni (vezi pct. 4.4)

Pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHC, cu ciroză şi scor Child-Pugh > 6, cu excepţia cazului în care hiperbilirubinemia indirectă este cauzată de medicamente cum sunt atazanavir şi indinavir

Asocierea cu telbivudină (vezi pct. 4.5)

Nou-născuţi şi copii în vârstă de până la 3 ani din cauza excipientului alcool benzilic (vezi pct. 4.4 pentru alcool benzilic)

La copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihice severe, în prezent sau în antecedente, în special depresie severă, idei suicidare sau tentativă de suicid.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Sistem nervos central (SNC) şi tulburări psihice: La unii pacienţi s-au observat reacţii severe SNC, în special depresie, idei suicidare şi tentativă de suicid, în timpul tratamentului cu Pegasys şi chiar după întreruperea tratamentului, în principal în perioada de urmărire de 6 luni. În cazul administrării de alfa interferoni au fost observate alte reacţii SNC, incluzând comportament agresiv (uneori orientat către cei din jur cum este ideaţia de omucidere), tulburări bipolare, manie, confuzie şi alterarea stării mintale. Toţi pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru orice semne şi simptome de tulburări psihice. Dacă apar simptome ale tulburărilor psihice, gravitatea potenţială a acestor reacţii adverse trebuie avută în vedere de medicul care prescrie medicamentul şi trebuie luată în considerare necesitatea unei abordări terapeutice adecvate. Dacă simptomele psihice persistă sau se agravează sau se identifică ideaţia suicidară, este recomandată întreruperea tratamentului şi monitorizarea pacientului, cu intervenţie psihiatrică, dacă este cazul.

Pacienţi cu afecţiuni psihice severe existente sau antecedente de afecţiuni psihice: Dacă tratamentul cu Pegasys este considerat necesar la pacienţii cu afecţiuni psihice existente sau antecedente de afecţiuni psihice, tratamentul trebuie iniţiat numai după asigurarea unui diagnostic şi a unei abordări terapeutice individualizate, adecvate a afecţiunii psihice.

Este contraindicată utilizarea de Pegasys la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihice severe existente sau în antecedente (vezi pct. 4.3).

Pacienţi care utilizează/consumă abuziv o substanţă: Pacienţii infectaţi cu VHC care au concomitent o tulburare legată de consumul unei substanţe (alcool etilic, canabis, etc.) prezintă un risc crescut pentru dezvoltarea tulburărilor psihice sau pentru exacerbarea tulburărilor psihice preexistente atunci când sunt trataţi cu interferon alfa. Dacă tratamentul cu interferon alfa este considerat necesar la aceşti pacienţi, prezenţa tulburărilor psihice asociate şi potenţialul de consum al altor substanţe trebuie evaluate cu atenţie şi trebuie avută în vedere o abordare terapeutică adecvată înaintea iniţierii tratamentului. Dacă este necesar, trebuie luată în considerare o abordare interdisciplinară, incluzând un profesionist din domeniul sănătăţii mintale sau un specialist în dependenţa de substanţe pentru a evalua, trata şi urmări pacientul. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului şi chiar după terminarea acestuia. Se recomandă intervenţia precoce în cazul reapariţiei sau dezvoltării tulburărilor psihice sau a tulburărilor legate de consumul unei substanţe.

Creşterea şi dezvoltarea (copii şi adolescenţi): În timpul tratamentului cu Pegasys plus ribavirină, cu durata de până la 48 săptămâni, la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani au fost observate frecvent scăderea în greutate şi inhibarea creşterii (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Beneficiul aşteptat al tratamentului trebuie evaluat cu atenţie în funcţie de datele de siguranţă observate la copii şi adolescenţi în studiile clinice, pentru fiecare caz în parte (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

-Este important să fie luat în considerare faptul că tratamentul în asociere induce o inhibare a creşterii în timpul administrării acestuia, a cărei reversibilitate nu este sigură.

-Riscul trebuie evaluat în funcţie de caracteristicile bolii copilului, cum sunt semnele de progresie a bolii (în special fibroză), afecţiuni concomitente care pot influenţa negativ progresia bolii (cum este infecţia concomitentă cu HIV), precum şi factorii de prognostic ai răspunsului la tratament (genotipul VHC şi încărcarea virală).

Oricând este posibil, copilul trebuie tratat după debutul creşterii pubertale, pentru a reduce riscul de inhibare a creşterii. Nu sunt disponibile date despre efectele pe termen lung asupra maturării sexuale.

În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială a medicamentului administrat şi numărul lotului trebuie clar înregistrate (sau menţionate) în fişa pacientului.

Teste de laborator efectuate înainte de iniţierea tratamentului şi în timpul tratamentului

Înaintea iniţierii tratamentului cu Pegasys, pentru toţi pacienţii se recomandă testele hematologice şi biochimice standard.

Următoarele valori pot fi considerate ca valori iniţiale pentru iniţierea tratamentului:

-Numărul de trombocite ≥ 90000/mm3

-Numărul absolut de neutrofile ≥ 1500/mm3

-Funcţia tiroidiană controlată corespunzător (TSH şi T4)

Testele hematologice trebuie repetate după 2 şi 4 săptămâni, iar testele biochimice trebuie efectuate la 4 săptămâni. În timpul tratamentului, periodic, trebuie efectuate teste suplimentare (inclusiv monitorizarea valorilor glicemiei).

În studiile clinice, tratamentul cu Pegasys a fost asociat cu scăderi ale numărului total de leucocite (WBC) şi ale numărului absolut de neutrofile (ANC), de obicei începând din primele 2 săptămâni de tratament (vezi pct. 4.8). Rar, s-au observat scăderi progresive după 8 săptămâni de tratament. Scăderea ANC a fost reversibilă după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2), atingând valori normale în săptămâna 8 la majoritatea pacienţilor şi revenind la valoarea iniţială la toţi pacienţii după aproximativ 16 săptămâni.

Tratamentul cu Pegasys s-a asociat cu scăderi ale numărului de trombocite, care au revenit la valorile anterioare începerii tratamentului în timpul perioadei de supraveghere post-tratament (vezi pct. 4.8). În unele cazuri poate fi necesară modificarea dozei (vezi pct. 4.2).

Apariţia anemiei (hemoglobina < 10 g/dl) a fost observată până la 15% dintre pacienţii cu hepatită C cronică, în studiile clinice referitoare la tratamentul asociat cu Pegasys şi ribavirină. Frecvenţa depinde de durata tratamentului şi de doza de ribavirină (vezi pct. 4.8). Riscul dezvoltării anemiei este mai mare la populaţia de sex feminin.

Este necesară prudenţă la administrarea Pegasys în asociere cu alte medicamente cu potenţial mielosupresiv.

În literatură, a fost raportată apariţia pancitopeniei şi supresia măduvei osoase, în decurs de 3 până la 7 săptămâni după administrarea peginterferonului şi a ribavirinei concomitent cu azatioprina. Această mielotoxicitate a fost reversibilă în decurs de 4 până la 6 săptămâni după întreruperea tratamentului antiviral al HVC şi a tratamentului concomitent cu azatioprină şi nu a revenit după reintroducerea oricăruia dintre cele două tratamente în monoterapie (vezi pct. 4.5).

Administrarea de Pegasys şi ribavirină în terapie asociată în tratamentul pacienţilor cu hepatită C cronică la care tratamentul iniţial nu a dat rezultate, nu a fost studiată adecvat la pacienţii la care s-a întrerupt tratamentul înainte de finalizare din cauza reacţiilor adverse hematologice. Medicii care iau în considerare tratamentul la aceşti pacienţi trebuie să evalueze atent riscul comparativ cu beneficiul reiniţierii tratamentului.

Sistem endocrin

În timpul utilizării interferonilor alfa, inclusiv a Pegasys, s-au raportat anomalii ale funcţiei tiroidiene sau agravarea unor tulburări tiroidiene preexistente. Înainte de începerea tratamentul cu Pegasys trebuie evaluate valorile TSH şi T4. Tratamentul cu Pegasys poate fi iniţiat sau continuat dacă valorile TSH pot fi menţinute în limite normale prin mijloace farmaceutice. Valorile TSH trebuie determinate în cursul tratamentului dacă pacientul prezintă simptome clinice care sugerează o posibilă disfuncţie tiroidiană (vezi pct. 4.8). În timpul tratamentului cu Pegasys s-a observat apariţia hipoglicemiei, hiperglicemiei şi a diabetului zaharat (vezi pct. 4.8). La pacienţii cu astfel de afecţiuni, care nu pot fi controlate eficace prin medicaţie, nu trebuie iniţiat tratamentul cu Pegasys în monoterapie sau tratamentul cu Pegasys asociat cu ribavirină. Pacienţii care dezvoltă aceste afecţiuni în timpul tratamentului, care nu pot fi controlate prin medicaţie, trebuie să întrerupă terapia cu Pegasys sau tratamentul cu Pegasys asociat cu ribavirină.

Aparat cardiovascular

Hipertensiunea arterială, aritmiile supraventriculare, insuficienţa cardiacă congestivă, durerea toracică şi infarctul miocardic au fost asociate cu tratamentele cu interferon alfa, inclusiv Pegasys. Se recomandă ca la pacienţii care au anomalii cardiace preexistente să se efectueze o electrocardiogramă

înaintea începerii tratamentului cu Pegasys. Dacă există orice deteriorare a stării cardiovasculare, tratamentul trebuie întrerupt definitiv sau temporar. La pacienţii cu boală cardiovasculară, anemia poate necesita reducerea dozei sau întreruperea administrării ribavirinei (vezi pct. 4.2).

Funcţie hepatică

La pacienţii la care apar semne de decompensare hepatică în timpul tratamentului, Pegasys trebuie întrerupt temporar. La pacienţii trataţi cu Pegasys, inclusiv la cei la care s-a obţinut răspunsul virusologic, s-a observat creşterea valorilor ALT peste valorile iniţiale. Dacă, în ciuda reducerii dozei, creşterea valorilor ALT este progresivă şi semnificativă clinic sau este însoţită de bilirubină directă crescută, tratamentul trebuie întrerupt definitiv (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.8).

Spre deosebire de hepatita C cronică, în hepatita B cronică, exacerbările bolii în timpul tratamentului nu sunt neobişnuite şi sunt caracterizate de creşteri tranzitorii şi potenţial semnificative ale valorilor serice ale ALT. În studiile clinice cu Pegasys în HVB, creşterile marcate ale transaminazei au fost acompaniate de schimbări uşoare ale altor parametrii ai funcţiei hepatice, fără dovada decompensării hepatice. În aproximativ jumătate din cazurile de creşteri foarte mari, depăşind de 10 ori limita superioară a valorilor normale, doza de Pegasys a fost redusă sau întreruptă până când valorile crescute ale transaminazei au scăzut, în timp ce în restul tratamentului au rămas nemodificate. În toate cazurile s-a recomandat monitorizarea mai frecventă a funcţiei hepatice.

Hipersensibilitate

Rar, în timpul tratamentului cu interferon alfa au fost observate reacţii acute, grave de hipersensibilitate (de exemplu, urticarie, angioedem, bronhospasm, anafilaxie). Dacă acestea apar, administrarea trebuie întreruptă şi trebuie instituit imediat tratamentul adecvat. Erupţiile cutanate tranzitorii nu necesită întreruperea tratamentului.

Boală autoimună

În timpul tratamentului cu interferoni alfa s-au raportat dezvoltarea de autoanticorpi şi tulburări autoimune. Pacienţii predispuşi la apariţia tulburărilor autoimune pot prezenta un risc crescut. Pacienţii cu semne sau simptome compatibile cu tulburările autoimune trebuie evaluaţi cu atenţie, iar raportul beneficiu-risc al continuării terapiei cu interferon trebuie reevaluat (vezi, de asemenea, Sistem endocrin la pct. 4.4 şi pct. 4.8).

La pacienţii cu hepatită C cronică trataţi cu interferon, au fost raportate cazuri de sindrom Vogt- Koyanagi-Harada (sindrom VKH). Acest sindrom este o afecţiune inflamatoare granulomatoasă care afectează ochii, aparatul auditiv, meningele şi tegumentul. Dacă se suspectează sindromul VKH, tratamentul antiviral trebuie întrerupt şi trebuie luat în considerare tratamentul cu corticosteroizi (vezi pct. 4.8).

Febră/infecţii

Deoarece febra se poate asocia cu sindromul pseudogripal raportat frecvent în timpul tratamentului cu interferon, trebuie excluse alte cauze de febră persistentă, în special infecţiile grave (bacteriene, virale, fungice), mai ales la pacienţii cu neutropenie. În timpul tratamentului cu interferoni alfa, inclusiv Pegasys, au fost raportate infecţii grave (bacteriene, virale, fungice) şi sepsis. Terapia antiinfecţioasă adecvată trebuie iniţiată imediat şi trebuie luată în considerare întreruperea terapiei.

Modificări oculare

În timpul tratamentului cu Pegasys s-au raportat cazuri rare de retinopatie, incluzand hemoragii retiniene, pete cu aspect de vată, edem papilar, neuropatie optică şi obstrucţie de arteră sau venă retiniană, care pot determina pierderea vederii. Toţi pacienţii trebuie să fie examinaţi iniţial oftalmologic. Orice pacient care acuză scăderea sau pierderea vederii trebuie supus unei examinări oftalmologice prompte şi complete. Pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu tulburări oftalmologice preexistente (de exemplu, retinopatie diabetică sau hipertensivă) trebuie examinaţi oftalmologic periodic în timpul tratamentului cu Pegasys. Tratamentul cu Pegasys trebuie întrerupt la pacienţii la care apar tulburări oculare noi sau la care se agravează tulburările oculare.

Modificări pulmonare

În timpul tratamentului cu Pegasys s-a raportat apariţia simptomelor pulmonare incluzând dispnee, infiltrate pulmonare, pneumonie şi pneumonită. În cazul unor infiltrate pulmonare persistente sau neexplicate sau a insuficienţei respiratorii, tratamentul trebuie întrerupt.

Afecţiuni cutanate

Utilizarea interferonilor alfa s-a asociat cu exacerbarea sau inducerea psoriazisului şi sarcoidozei. Pegasys trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu psoriazis, iar în cazul apariţiei sau agravării leziunilor psoriazice trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

Transplant

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu Pegasys şi ribavirină nu au fost stabilite la pacienţii cu transplant hepatic şi alte tipuri de transplant. În cazul administrării Pegasys în monoterapie sau în asociere cu ribavirina a fost raportat rejetul de grefă în transplantul hepatic sau renal.

Infecţie concomitentă HIV-VHC

Vă rugăm să consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului al fiecărui medicament antiretroviral care se administrează concomitent cu tratamentul VHC, pentru conştientizarea şi tratarea fenomenelor toxice specifice pentru fiecare medicament şi a potenţialului de suprapunere a fenomenelor toxice cauzate de Pegasys asociat sau nu cu ribavirină. În studiul NR 15961, pacienţii cărora li s-a administrat simultan stavudină şi tratament cu interferon asociat sau nu cu ribavirină, incidenţa pancreatitei şi/sau a acidozei lactice a fost de 3% (12/398).

Pacienţii infectaţi concomitent cu HIV cărora li se administrează terapie antiretrovirală foarte activă (HAART) pot prezenta risc crescut de apariţie a acidozei lactice. De aceea, este necesară prudenţă la asocierea Pegasys şi a ribavirinei la terapia HAART (vezi RCP pentru ribavirină).

Pacienţii infectaţi concomitent cu ciroză avansată şi care primesc terapie HAART pot prezenta, de asemenea, un risc crescut de decompensare hepatică şi posibil de deces dacă sunt trataţi cu ribavirină în asociere cu interferoni, inclusiv Pegasys. Variabilele iniţiale la pacienţii cirotici infectaţi concomitent, care pot fi asociate cu decompensarea hepatică, includ: bilirubină serică crescută, hemoglobină scăzută, fosfatază alcalină crescută sau număr scăzut de trombocite şi tratament cu didanozină (ddI).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei şi zidovudinei, din cauza riscului crescut de a dezvolta anemie (vezi pct. 4.5).

În timpul tratamentului, pacienţii infectaţi concomitent trebuie atent monitorizaţi, pentru decelarea semnelor şi simptomelor de decompensare hepatică (incluzând ascită, encefalopatie, hemoragie variceală, afectarea funcţiei de sinteză hepatică; de exemplu, scor Child-Pugh ≥ 7). Clasificarea Child-Pugh poate fi influenţată de factori legaţi de tratament (de exemplu hiperbilirubinemia indirectă, scăderea albuminemiei) şi nu este neaparat determinată de decompensarea hepatică. Tratamentul cu Pegasys trebuie întrerupt imediat la pacienţii cu decompensare hepatică.

La pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV-VHC, sunt disponibile date limitate privind eficacitatea şi siguranţa, pentru pacienţii cu număr de celule CD4 mai mic decât 200 celule/µl. Prin urmare, este necesară precauţie privind administrarea la pacienţii cu numărul de celule CD4 mic.

Tulburări dentare şi periodontale

La pacienţii cărora li se administrează terapie asociată cu Pegasys şi ribavirină, s-au raportat tulburări dentare şi periodontale care pot duce la pierderea dinţilor. În plus, în timpul tratamentului de lungă durată cu asocierea Pegasys şi ribavirină, uscăciunea gurii poate avea un efect negativ asupra dinţilor şi asupra mucoaselor de la nivelul cavităţii bucale. Pacienţii trebuie să se spele pe dinţi minuţios, de două ori pe zi, şi să facă examinări dentare regulate. În plus, unii pacienţi pot prezenta vărsături. Dacă aceste reacţii apar, pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi clătească gura minuţios după.

Administrarea peginterferonului ca monoterapie de întreţinere de lungă durată (utilizare neaprobată) Într-un studiu randomizat, controlat, efectuat în SUA (HALT-C) la pacienţii cu VHC, cu grade diferite de fibroză, care nu au răspuns la tratament şi la care a fost studiat timp de 3,5 ani tratamentul cu

90 µg/săptămână de Pegasys în monoterapie, nu au fost observate reduceri semnificative ale gradului de progresie al fibrozei sau evenimente clinice înrudite.

Excipient

Pegasys conţine alcool benzilic. Nu trebuie administrat la prematuri sau nou-născuţi. Poate provoca reacţii toxice sau anafilactoide la sugari şi la copiii cu vârsta sub 3 ani.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Administrarea Pegasys 180 micrograme, o dată pe săptămână, timp de 4 săptămâni, la subiecţii sănătoşi de sex masculin nu a avut niciun efect asupra profilelor farmacocinetice ale mefenitoinei, dapsonei, debrisochinei şi tolbutamidei, ceea ce sugerează că Pegasys nu are efect asupra activităţii metabolice in vivo a izoenzimelor 3A4, 2C9, 2C19 şi 2D6 ale citocromului P450.

În acelaşi studiu, s-a observat creşterea cu 25% a ASC a teofilinei (marker al activităţii izoenzimei 1A2 a citocromului P450), ceea ce demonstrează că Pegasys este un inhibitor al activităţii izoenzimei 1A2 a citocromului P450. La pacienţii trataţi concomitent cu teofilină şi Pegasys se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale teofilinei şi ajustarea adecvată a dozei acesteia. Interacţiunea între teofilină şi Pegasys pare să fie maximă după mai mult de 4 săptămâni de tratament cu Pegasys.

Pacienţi infectaţi numai cu VHC şi pacienţi infectaţi numai cu VHB

Într-un studiu farmacocinetic efectuat la 24 de pacienţi infectaţi cu VHC, cărora li se administrează concomitent terapie de întreţinere cu metadonă (doza mediană 95 mg; interval de la 30 mg până la 150 mg), tratamentul cu Pegasys 180 micrograme s.c., o dată pe săptămână, pentru o perioadă de

4 săptămâni, a fost asociat cu o concentraţie medie de metadonă cu 10% până la 15% mai mare decât concentraţia iniţială. Semnificaţia clinică a acestor constatări nu este cunoscută; oricum, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru simptome şi semne de toxicitate determinate de metadonă. În special la pacienţii cărora li se administrează o doză mare de metadonă, riscul de prelungire al QTc trebuie luat în considerare.

Ribavirina, prin efectul său inhibitor asupra inozin-monofosfat dehidrogenazei, poate interfera cu metabolizarea azatioprinei ducând posibil la acumularea 6-metiltioinozinei monofosfat (6-MTIMP), care a fost asociată cu mielotoxicitate la pacienţii trataţi cu azatioprină. Trebuie evitată administrarea peginterferonului alfa-2a şi a ribavirinei concomitent cu azatioprina. În cazurile individuale în care beneficiul administrării ribavirinei concomitent cu azatioprina depăşeşte riscul potenţial, se recomandă ca monitorizarea hematologică atentă să fie realizată în timpul administrării concomitente de azatioprină, pentru a identifica semnele de mielotoxicitate, moment în care tratamentul cu aceste medicamente trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

Rezultatele substudiilor farmacocinetice ale unui studiu pivot de fază III nu au evidenţiat nicio interacţiune farmacocinetică a lamivudinei cu Pegasys la pacienţii infectaţi cu VHB sau între Pegasys şi ribavirină la pacienţii infectaţi cu VHC.

Într-un studiu clinic, care a investigat asocierea telbivudinei, 600 mg zilnic, cu interferon alfa-2a pegilat 180 micrograme, o dată pe săptămână, prin administrare subcutanată, pentru tratamentul infecţiei cu VHB, a indicat că administrarea concomitentă este asociată cu un risc crescut de dezvoltare a neuropatiei periferice. Nu este cunoscut mecanismul din spatele acestor evenimente; astfel, tratamentul concomitent cu telbivudină şi alţi interferoni (pegilat sau standard) poate determina, de asemenea, un risc în exces. În plus, beneficiul asocierii telbivudinei cu interferon alfa (pegilat sau standard) nu s-a stabilit până în prezent.

Ca urmare, asocierea de Pegasys cu telbivudină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pacienţi infectaţi concomitent cu HIV-VHC

Nu s-a observat nicio dovadă evidentă de interacţiune medicamentoasă la 47 de pacienţi infectaţi concomitent cu HIV-VHC, care au finalizat un substudiu farmacocinetic de 12 săptămâni pentru examinarea efectului ribavirinei asupra fosforilării intracelulare a unor inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei (lamivudina şi zidovudina sau stavudina). Cu toate acestea, din cauza variabilităţii mari, intervalele de încredere au fost foarte mari. Expunerea plasmatică la ribavirină nu pare să fie afectată de administrarea concomitentă a inhibitorilor nucleozidici ai reverstranscriptazei (INRT).

Nu se recomandă administrarea concomitentă a ribavirinei şi didanozinei. Expunerea la didanozină sau la metabolitul său activ (5`-trifosfat didezoxiadenozină) este crescută in vitro dacă didanozina este administrată concomitent cu ribavirina. La utilizarea ribavirinei au fost raportate insuficienţă hepatică letală, precum şi neuropatie periferică, pancreatită şi hiperlactacidemie simptomatică/acidoză lactică.

Exacerbarea anemiei datorită administrării ribavirinei a fost raportată când zidovudina este parte a schemei terapeutice utilizate pentru tratamentul HIV deşi mecanismul exact rămâne a fi elucidat. Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei şi zidovudinei, din cauza riscului crescut de a dezvolta anemie (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei din schema terapeutică asociată cu terapia antiretrovirală, dacă aceasta este deja stabilită. Acest aspect poate fi important, în special, la pacienţii cu antecedente cunoscute de anemie indusă de zidovudină.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date sau există date limitate privind utilizarea peginterferonului alfa-2a la femeile gravide. Studiile cu interferon alfa-2a la animale au evidenţiat efecte toxice asupra procesului de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial pentru om este necunoscut. Pegasys trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial pentru mamă justifică riscul potenţial asupra fătului.

Alăptarea

La om, nu se cunoaşte dacă peginterferon alfa-2a/metaboliţii săi sunt excretaţi în lapte. Din cauza potenţialului de reacţii adverse la sugarii alăptaţi, alăptatul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului.

Fertilitatea

Nu există date privind efectele peginterferonului alfa-2a asupra fertilităţii la femei. La femelele de maimuţă s-a observat o prelungire a ciclului menstrual în timpul tratamentului cu peginterferon alfa-2a (vezi pct. 5.3).

Utilizarea în asociere cu ribavirină

S-au demonstrat efecte teratogene şi/sau embriocide semnificative la toate speciile de animale expuse la ribavirină. Terapia cu ribavirină este contraindicată la femeile gravide. Este necesară prudenţă deosebită pentru evitarea sarcinii în cazul pacientelor sau în cazul partenerelor pacienţilor care utilizează Pegasys în asociere cu ribavirină. Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului şi timp de încă 4 luni după terminarea acestuia. Pacienţii sau partenerele lor trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului şi timp de încă 7 luni după terminarea acestuia. Vă rugăm să consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului (RCP-ul) pentru ribavirină.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pegasys are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii care prezintă ameţeli, confuzie, somnolenţă sau oboseală trebuie sfătuiţi să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranţă

Hepatită C cronică

Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse cel mai frecvent raportate cu Pegasys sunt similare cu cele raportate cu interferon alfa-2a (vezi tabelul 9). Cele mai frecvent raportate reacţii adverse cu Pegasys 180 micrograme au fost, în general, de severitate uşoară până la moderată şi nu au necesitat modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului.

Hepatită B cronică

În studiile clinice cu tratament de 48 de săptămâni şi perioadă de urmărire de 24 de săptămâni, profilul de siguranţă pentru Pegasys în hepatita B cronică a fost similar cu cel observat în hepatita C cronică. Cu excepţia febrei, frecvenţa majorităţii reacţiilor adverse raportate a fost notabil mai mică la pacienţii cu HBC cărora li s-a administrat Pegasys în monoterapie, comparativ cu pacienţii infectați cu VHC care au urmat tratament cu Pegasys în monoterapie (vezi tabelul 9). Evenimentele adverse au apărut la 88% dintre pacienţii trataţi cu Pegasys comparativ cu 53% dintre pacienţii din grupul de comparaţie cu lamivudină, în timp ce 6% dintre pacienţii care au urmat tratament cu Pegasys şi 4% dintre pacienţii care au urmat tratament cu lamivudină au prezentat evenimente adverse grave în timpul studiilor. Evenimentele adverse sau valorile anormale ale parametrilor de laborator au dus la retragerea a 5% dintre pacienţii care au urmat tratament cu Pegasys, în timp ce, mai puţin de 1% dintre pacienţii care au urmat tratament cu lamivudină au întrerupt tratamentul din aceste motive. Procentul de pacienţi cu ciroză care au întrerupt tratamentul a fost similar cu cel din populaţia generală, în fiecare grup de tratament.

Tratamentul hepatitei C cronice la pacienţii care nu au răspuns înainte la tratament

În general, profilul de siguranţă pentru Pegasys în asociere cu ribavirina a fost similar la pacienţii care nu au răspuns înainte la tratament cu cel de la pacienţii care nu au mai fost trataţi anterior. Într-un studiu clinic, cu pacienţi care nu au răspuns înainte la tratamentul cu interferon alfa-2b pegilat/ribavirină, expuşi la tratament pentru 48 sau 72 de săptămâni, frecvenţa retragerii pentru evenimente adverse sau rezultate anormale ale testelor de laborator în urma tratamentului cu Pegasys şi ribavirină a fost de 6%, respectiv 7% în braţele de tratament de 48 de săptămâni şi de 12%, respectiv 13%, în braţele de tratament de 72 de săptămâni. În mod similar, pentru pacienţii cu ciroză sau evoluând spre ciroză, frecvenţa retragerii din tratamentul cu Pegasys plus ribavirină a fost mai mare în braţele de tratament de 72 de săptămâni (13% şi 15%) decât în braţele de tratament de 48 de săptămâni (6% şi 6%). Pacienţii care au fost retraşi din tratamentele anterioare cu interferon alfa-2b pegilat/ribavirină din cauza toxicităţii hematologice au fost excluşi din înrolarea în acest studiu clinic.

Într-un alt studiu clinic, pacienţii cu fibroză avansată sau ciroză care nu au răspuns la tratament (scorul Ishak de la 3 la 6) şi numărul iniţial al trombocitelor mai mic de 50000/mm3 au fost trataţi timp de

48 de săptămâni. Rezultatele anormale hematologice ale testelor de laborator, observate în timpul primelor 20 de săptămâni ale studiului clinic, au inclus anemie (26% din pacienţi au prezentat un nivel al hemoglobinei < 10 g/dl), neutropenie (30% din pacienţi au prezentat ANC < 750/mm3) şi trombocitopenie (13% din pacienţi au prezentat un număr de trombocite < 50000/ mm3) (vezi pct. 4.4).

Infecţie cronică cu virusul hepatitic C concomitent cu HIV

La pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHC, profilele reacţiilor adverse clinice raportate pentru Pegasys, în monoterapie sau în asociere cu ribavirină, au fost similare celor observate la pacienţii monoinfectaţi cu VHC. La pacienţii infectaţi cu HIV-VHC, cărora li se administrează terapie asociată cu Pegasys şi ribavirină, alte reacţii adverse au fost raportate la ≥ 1% până la ≤ 2% dintre pacienţi: hiperlactacidemie/acidoză lactică, gripă, pneumonie, labilitate emoţională, apatie, tinitus, durere faringolaringiană, cheilită, lipodistrofie dobândită şi cromaturie. Tratamentul cu Pegasys a fost asociat cu scăderi ale numărului absolut de celule CD4+ în cursul primelor 4 săptămâni, fără reducerea procentului de celule CD4+. Scăderea numărului de celule CD4+ a fost reversibilă după reducerea dozei sau întreruperea terapiei. Utilizarea Pegasys nu a avut efect negativ observabil asupra controlului viremiei HIV în timpul terapiei sau a perioadei de urmărire. La pacienţii infectaţi concomitent, cu număr de celule CD4+ < 200/µl, sunt disponibile date de siguranţă limitate.

Tabelul reacţiilor adverse

Tabelul 9 rezumă reacţiile adverse raportate la pacienţii cu HBC sau HCC cărora li se administrează Pegasys în monoterapie şi la pacienţii cu HCC cărora li se administrează Pegasys în asociere cu ribavirină.Reacţiile adverse raportate în studiile clinice sunt grupate în funcţie de frecvenţă, după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 şi

< 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000). În raportările spontane ale reacţiilor adverse din experienţa ulterioară punerii pe piaţă a medicamentului, frecvenţa este necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 9: Reacţii adverse raportate în cazul monoterapiei cu Pegasys pentru pacienţii cu VHB sau VHC sau în cazul asocierii cu ribavirina pentru pacienţii cu VHC în studiile clinice şi în perioada după punerea pe piaţă

Aparate,

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte

Cu frecvenţă

sisteme şi

frecvente

 

frecvente

 

rare

necunoscută

organe

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi

 

Bronşită, infecţii

Pneumonie,

Endocardită,

 

Sepsis

infestări

 

ale tractului

infecţii cutanate

otită externă

 

 

 

 

respirator

 

 

 

 

 

 

superior,

 

 

 

 

 

 

candidoză orală,

 

 

 

 

 

 

herpes simplex,

 

 

 

 

 

 

infecţii fungice,

 

 

 

 

 

 

virale şi

 

 

 

 

 

 

bacteriene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tumori

 

 

Neoplasm

 

 

 

benigne şi

 

 

hepatic

 

 

 

maligne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Trombocitopenie

 

Pancitopenie

Anemie

Aplazie pură a

hematologice

 

, anemie,

 

 

aplastică

celulelor roşii

şi limfatice

 

limfadenopatie

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Sarcoidoză,

Anafilaxie,

Purpură

Rejet de grefă

sistemului

 

 

tiroidită

lupus

trombocit

în transplantul

imunitar

 

 

 

eritematos

openică

renal şi hepatic,

 

 

 

 

sistemic,

trombotic

sindromul

 

 

 

 

poliartrită

ă sau

Vogt-

 

 

 

 

reumatoidă

idiopatică

Koyanagi-

 

 

 

 

 

 

Harada

Tulburări

 

Hipotiroidism,

Diabet zaharat

Cetoacidoză

 

 

endocrine

 

hipertiroidism

 

diabetică

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aparate,

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte

Cu frecvenţă

sisteme şi

frecvente

 

frecvente

 

rare

necunoscută

organe

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Anorexie

 

Deshidratare

 

 

 

metabolice şi

 

 

 

 

 

 

de nutriţie

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Depresie*,

Agresivitate,

Ideaţie suicidară,

Suicid,

 

Manie,

psihice

anxietate,

modificări ale

halucinaţii

tulburări

 

tulburări

 

insomnie*

dispoziţiei,

 

psihotice.

 

bipolare,

 

 

tulburări

 

 

 

ideaţie de

 

 

emoţionale,

 

 

 

omucidere

 

 

nervozitate,

 

 

 

 

 

 

scăderea

 

 

 

 

 

 

libidoului

 

 

 

 

Tulburări ale

Cefalee,

Sincopă,

Neuropatie

Comă,

 

Ischemie

sistemului

ameţeli*,

migrenă,

periferică

convulsii,

 

cerebrală

nervos

tulburări de

afectarea

 

paralizie facială

 

 

 

concentrare

memoriei,

 

 

 

 

 

 

slăbiciune,

 

 

 

 

 

 

hipoestezie,

 

 

 

 

 

 

hiperestezie,

 

 

 

 

 

 

parestezie,

 

 

 

 

 

 

tremor, tulburări

 

 

 

 

 

 

ale gustului,

 

 

 

 

 

 

coşmaruri,

 

 

 

 

 

 

somnolenţă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Înceţoşarea

Hemoragie

Neuropatie

Pierdere a

Dezlipire

oculare

 

vederii, dureri

retiniană

optică, edem

vederii

seroasă de

 

 

oculare,

 

papilar,

 

retină

 

 

inflamaţie

 

tulburări

 

 

 

 

oculară,

 

vasculare

 

 

 

 

xeroftalmie

 

retiniene,

 

 

 

 

 

 

retinopatie,

 

 

 

 

 

 

ulcer cornean

 

 

Tulburări

 

Vertij, otalgie

Pierdere a

 

 

 

acustice şi

 

 

auzului

 

 

 

vestibulare

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Tahicardie,

 

Infarct

 

 

cardiace

 

edeme periferice,

 

miocardic,

 

 

 

 

palpitaţii

 

insuficienţă

 

 

 

 

 

 

cardiacă

 

 

 

 

 

 

congestivă,

 

 

 

 

 

 

cardiomiopatie,

 

 

 

 

 

 

angină

 

 

 

 

 

 

pectorală,

 

 

 

 

 

 

aritmie,

 

 

 

 

 

 

fibrilaţie

 

 

 

 

 

 

atrială,

 

 

 

 

 

 

pericardită,

 

 

 

 

 

 

tahicardie

 

 

 

 

 

 

supraventricula

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Eritem facial

Hipertensiune

Hemoragie

 

Ischemie

vasculare

 

tranzitor

arterială

cerebrală,

 

periferică

 

 

 

 

vasculită

 

 

Aparate,

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte

Cu frecvenţă

sisteme şi

frecvente

 

frecvente

 

rare

necunoscută

organe

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Dispnee,

Dispnee de efort,

Wheezing

Pneumonie

 

Hipertensiune

respiratorii,

tuse

epistaxis,

 

interstiţială,

 

arterială

toracice şi

 

rinofaringită,

 

inclusiv cu

 

pulmonară §

mediastinale

 

congestie

 

evoluţie letală,

 

 

 

 

sinusală,

 

embolism

 

 

 

 

congestie nazală,

 

pulmonar,

 

 

 

 

rinită, durere

 

 

 

 

 

 

faringiană

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Diaree*,

Vărsături,

Hemoragie

Ulcer peptic,

 

Colită

gastro-

greaţă*,

dispepsie,

gastro-

pancreatită

 

ischemică,

intestinale

durere

disfagie, ulceraţii

intestinală,

 

 

pigmentare a

 

abdominală

bucale,

 

 

 

limbii

 

*

gingivoragie,

 

 

 

 

 

 

glosită, stomatită,

 

 

 

 

 

 

flatulenţă,

 

 

 

 

 

 

xerostomie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Disfuncţie

Insuficienţă

 

 

hepatobiliare

 

 

hepatică

hepatică,

 

 

 

 

 

 

colangită,

 

 

 

 

 

 

steatoză

 

 

 

 

 

 

hepatică

 

 

Afecţiuni

Alopecie,

Psoriazis,

 

 

Sindrom

 

cutanate şi ale

dermatită,

urticarie, eczeme,

 

 

Stevens-

 

ţesutului

prurit,

erupţie cutanată

 

 

Johnson,

 

subcutanat

xerodermie

tranzitorie,

 

 

necroliză

 

 

 

transpiraţie

 

 

epidermic

 

 

 

abundentă,

 

 

ă toxică,

 

 

 

afecţiuni

 

 

angioede

 

 

 

cutanate, reacţie

 

 

m, eritem

 

 

 

de

 

 

polimorf

 

 

 

fotosensibilitate,

 

 

 

 

 

 

transpiraţii

 

 

 

 

 

 

nocturne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Mialgie,

Dorsalgie,

 

Miozită

 

Rabdomioliză

musculo-

artralgie

artrită, slăbiciune

 

 

 

 

scheletice şi

 

musculară, dureri

 

 

 

 

ale ţesutului

 

osoase,

 

 

 

 

conjunctiv

 

cervicalgie,

 

 

 

 

 

 

dureri musculo-

 

 

 

 

 

 

scheletice,

 

 

 

 

 

 

crampe

 

 

 

 

 

 

musculare

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

Insuficienţă

 

 

renale şi ale

 

 

 

renală

 

 

căilor urinare

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

Impotenţă

 

 

 

 

aparatului

 

 

 

 

 

 

genital şi

 

 

 

 

 

 

sânului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aparate,

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte

Cu frecvenţă

sisteme şi

frecvente

 

frecvente

 

rare

necunoscută

organe

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Febră,

Durere toracică,

 

 

 

 

generale şi la

frisoane*,

sindrom

 

 

 

 

nivelul locului

durere*,

asemănător

 

 

 

 

de

astenie,

infecţiei cu

 

 

 

 

administrare

oboseală,

virusul gripal,

 

 

 

 

 

reacţii la

stare generală de

 

 

 

 

 

nivelul

rău, letargie,

 

 

 

 

 

locului de

bufeuri, sete

 

 

 

 

 

administrar

 

 

 

 

 

 

e*,

 

 

 

 

 

 

iritabilitate*

 

 

 

 

 

Investigaţii

 

Scădere în

 

 

 

 

diagnostice

 

greutate

 

 

 

 

Leziuni,

 

 

 

Supradozaj

 

 

intoxicaţii şi

 

 

 

 

 

 

complicaţii

 

 

 

 

 

 

legate de

 

 

 

 

 

 

procedurile

 

 

 

 

 

 

utilizate

 

 

 

 

 

 

*Aceste reacţii adverse sunt frecvente (≥1/100 şi <1/10) la pacienţii cu HBC care urmează tratament cu Pegasys în monoterapie.

§ Efect de clasă pentru medicamentele care conţin interferon, vezi mai jos Hipertensiune arterială pulmonară.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Hipertensiune arterială pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care conţin interferon alfa, în special la pacienţii cu factori de risc pentru HAP (cum sunt hipertensiune portală, infecţie cu HIV, ciroză). Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, de obicei după câteva luni de la iniţierea tratamentului cu interferon alfa.

Valori ale parametrilor de laborator

Tratamentul cu Pegasys a determinat valori anormale ale testelor de laborator: creştere a ALT, creşterea bilirubinemiei, tulburări electrolitice (hipokaliemie, hipocalcemie, hipofosfatemie), hiperglicemie, hipoglicemie şi valori crescute ale trigliceridemiei (vezi pct. 4.4). Atât în cazul monoterapiei cu Pegasys, cât şi al tratamentului asociat cu ribavirină, până la 2% dintre pacienţi au prezentat valori crescute ale ALT, care au determinat modificarea dozei sau întreruperea tratamentului.

Tratamentul cu Pegasys a determinat scăderi ale parametrilor hematologici (leucopenie, neutropenie, limfopenie, trombocitopenie şi ale hemoglobinemiei) care, în general, s-au ameliorat după modificarea dozei şi au revenit la valorile dinaintea tratamentului în decurs de 4-8 săptămâni de la întreruperea terapiei (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).

La pacienţii trataţi cu Pegasys 180 micrograme şi ribavirină 1000/1200 miligrame timp de 48 de săptămâni s-a observat neutropenie moderată (număr absolut de neutrofile: 0,749 - 0,5 x 109/l) în 24% din cazuri (216/887) şi severă (număr absolut de neutrofile <0,5 x 109/l) în 5% din cazuri (41/887).

Anticorpi anti-interferon

La 1-5% dintre pacienţii trataţi cu Pegasys au apărut anticorpi neutralizanţi anti-interferon. Similar altor interferoni, în hepatita B cronică s-a observat o incidenţă mai mare a anticorpilor neutralizanţi. Totuşi, în nicio afecţiune acest fapt nu a fost corelat cu absenţa răspunsului terapeutic.

Funcţia tiroidiană

Tratamentul cu Pegasys a fost asociat cu valori anormale semnificative clinic ale testelor de laborator care evaluează funcţia tiroidiană, modificări care au impus intervenţie terapeutică (vezi pct. 4.4).

Frecvenţele observate (4,9%) la pacienţii trataţi cu Pegasys/ribavirină (NV15801) sunt similare cu cele observate în cazul altor interferoni.

Valori ale parametrilor de laborator la pacienţi infectaţi concomitent cu HIV-VHC

Deşi toxicitatea hematologică a neutropeniei, trombocitopeniei şi anemiei, a apărut mai frecvent la pacienţii infectaţi cu HIV-VHC, majoritatea au putut fi rezolvate prin modificarea dozei şi prin utilizarea factorilor de creştere şi, mai puţin frecvent, au necesitat întreruperea prematură a tratamentului. Scăderea numărului absolut de neutrofile sub 500 celule/mm3 a fost observată la 13% şi 11% dintre pacienţii trataţi cu Pegasys în monoterapie, respectiv în terapie asociată. Scăderea numărului de trombocite sub 50000/mm3 a fost observată la 10% şi 8% dintre pacienţii trataţi cu Pegasys în monoterapie, respectiv în terapie asociată. Anemia (hemoglobinemia < 10 g/dl) a fost raportată la 7% şi 14% dintre pacienţii trataţi cu Pegasys în monoterapie, respectiv în terapie asociată.

Copii şi adolescenţi

Hepatită C cronică

Într-un studiu clinic cu 114 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta între 5 şi 17 ani), trataţi cu Pegasys în monoterapie sau în asociere cu ribavirină (vezi pct. 5.1), a fost necesară modificarea dozei la aproximativ o treime dintre pacienţi, cel mai frecvent din cauza apariţiei neutropeniei şi anemiei. În general, profilul de siguranţă observat la pacienţii copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi. În studiul pediatric, cele mai răspândite reacţii adverse la pacienţii trataţi cu terapie asociată cu Pegasys şi ribavirină, o perioadă de până la 48 de săptămâni, au fost sindromul asemănător infecţiei cu virusul gripal (91%), cefaleea (64%), tulburarea gastro-intestinală (56%) şi reacţia la nivelul locului de administrare (45%). Lista completă a reacţiilor adverse raportate în acest grup de tratament (n = 55) este prezentată în Tabelul 10. Şapte pacienţi care au primit tratament asociat cu Pegasys şi ribavirină o perioadă de 48 de săptămâni, au întrerupt tratamentul din motive de siguranţă (depresie, evaluare psihiatrică cu rezultate anormale, orbire tranzitorie, exudat retinian, hiperglicemie, diabet zaharat de tip I şi anemie). Majoritatea reacţiilor adverse raportate în acest studiu au fost uşoare sau moderate ca severitate. Reacţii adverse severe au fost raportate la 2 pacienţi din grupul de tratament cu terapie asociată cu Pegasys şi ribavirină (hiperglicemie şi colecistectomie).

Tabelul 10: Reacţii adverse raportate la pacienţii copii şi adolescenţi infectaţi cu VHC şi care au fost repartizaţi pentru tratamentul cu Pegasys plus ribavirină în studiul clinic NV17424

Aparate, sisteme şi organe

Foarte frecvente

Frecvente

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Mononucleoză infecţioasă,

 

 

faringită streptococică, gripă,

 

 

gastroenterită virală, candidoză,

 

 

gastroenterită, abces dentar,

 

 

hordeolum, infecţie a tractului

 

 

urinar, rinofaringită

Tulburări hematologice şi limfatice

 

Anemie

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Apetit scăzut

Hiperglicemie, diabet zaharat de tip

 

 

Tulburări psihice

Insomnie

Depresie, anxietate, halucinaţii,

 

 

comportament anormal,

 

 

agresivitate, furie, deficit de atenţie

 

 

/hiperactivitate

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee

Ameţeli, tulburări ale atenţiei,

 

 

migrenă

Tulburări oculare

 

Orbire tranzitorie, exudate

 

 

retiniene, afectarea acuităţii vizuale

 

 

iritaţii ale ochilor, durere oculară,

 

 

prurit ocular

Tulburări acustice şi vestibulare

 

Otalgie

Tulburări respiratorii, toracice şi

 

Dispnee, epistaxis

mediastinale

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Tulburare gastro-intestinală

Dureri abdominale superioare,

 

 

stomatită, greaţă, stomatită aftoasă,

 

 

afecţiuni la nivelul mucoasei bucale

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

Erupţie cutanată tranzitorie, prurit,

Umflare a feţei, erupţie

subcutanat

alopecie

medicamentoasă

Tulburări musculo-scheletice şi ale

Durere musculo-scheletică

Dorsalgie durere la nivelul

ţesutului conjunctiv

 

extremităţilor

Tulburări renale şi ale căilor

 

Disurie, incontinenţă urinară,

urinare

 

tulburări ale tractului urinar

Tulburări ale aparatului genital şi

 

Secreţii vaginale

ale sânului

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Afecţiune asemănătoare gripei,

Febră, hematom la nivelul puncţiei

locului de administrare

reacţii la locul de administrare,

vasului de sânge, durere

 

iritabilitate, fatigabilitate

 

Investigaţii diagnostice

 

Evaluare psihiatrică cu rezultate

 

 

anormale

Proceduri medicale şi chirurgicale

 

Extracţie dentară, colecistectomie

Circumstanţe sociale

 

Probleme educaţionale

La pacienţii copii şi adolescenţi a fost observată inhibarea creşterii (vezi pct. 4.4). Pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu terapia asociată cu Pegasys şi ribavirină au prezentat o întârziere în creşterea în greutate şi înălţime după 48 de săptămâni de tratament, comparativ cu momentul iniţial. Percentilele de “greutate în funcţie de vârstă” şi “înălţime în funcţie de vârstă” ale pacienţilor din populaţia normativă au scăzut în timpul tratamentului. După o perioadă de urmărire de 2 ani după tratament, majoritatea pacienţilor au revenit la percentilele curbelor normative de creştere pentru greutate şi înălţime de la începutul tratamentului (percentila medie de greutate a fost de 64% la momentul iniţial şi de 60% la 2 ani după tratament; percentila medie de înălţime a fost de 54% la momentul iniţial şi de 56% la 2 ani după tratament). La finalul tratamentului, 43% dintre pacienţi au prezentat o scădere a percentilei de greutate cu 15 percentile sau mai mult, iar 25% (13 din 53) au prezentat o scădere a percentilei de înălţime cu 15 percentile sau mai mult pe curbele normative de creştere. La 2 ani de la terminarea tratamentului, 16% (6 din 38) dintre pacienţi au rămas 15 percentile sau mai mult sub curba lor de greutate iniţială şi 11% (4 din 38) au rămas 15 percentile sau mai mult sub curba lor de înălţime iniţială.

Un procent de 55% (21 din 38) din subiecţii care au finalizat studiul iniţial au fost înrolaţi în programul de monitorizare pe termen lung care s-a extins până la 6 ani după tratament. Studiul a arătat că recuperarea ulterioară tratamentului cu privire la creştere, la 2 ani după tratament, a fost menţinută până la 6 ani după tratament. Unii pacienţi, a căror înălţime era cu mai mult de 15 percentile sub curba iniţială de înălţime la 2 ani după tratament, fie au revenit la percentile de creştere comparabile cu cele de referinţă la 6 ani după tratament, fie în cazul lor a fost identificat un factor cauzal nelegat de tratament. Volumul de date disponibile nu este suficient pentru a stabili că, inhibarea creșterii datorită expunerii la Pegasys este întotdeauna reversibilă.

Valori ale parametrilor de laborator

Scăderi ale hemoglobinei, neutrofilelor şi trombocitelor pot necesita reducerea dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului (vezi Tabelul 3 şi Tabelul 7). Majoritatea rezultatelor anormale ale testelor de laborator observate în timpul studiilor clinice revin la valorile iniţiale la scurt timp după întreruperea tratamentului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

S-au raportat cazuri de supradozaj începând de la două injecţii în zile consecutive (în loc de intervalul săptămânal) până la injecţii zilnice timp de o săptămână (de exemplu, 1260 micrograme pe săptămână). Niciunul dintre aceşti pacienţi nu a prezentat evenimente neobişnuite, grave sau care să limiteze tratamentul. Doze săptămânale de până la 540 şi 630 micrograme au fost administrate în studii clinice pentru carcinom renal, respectiv pentru leucemie mieloidă cronică. Reacţiile toxice care au limitat doza au fost: oboseală, valori crescute ale enzimelor hepatice, neutropenie şi trombocitopenie, concordante cu terapia cu interferoni.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunostimulante, interferoni, cod ATC: L03AB11

Mecanism de acţiune

Conjugarea reactivului PEG (bi-monometoxipolietilenglicol) cu interferonul alfa-2a formează interferonul alfa-2a pegilat (Pegasys). In vitro, Pegasys are acţiune antivirală şi antiproliferativă care sunt caracteristice interferonului alfa-2a.

Interferon alfa-2a este conjugat cu bi-[monometoxi polietilenglicol] cu un raport de substituţie de un mol polimer/mol proteină. Masa moleculară medie este de aproximativ 60,000, din care restul de proteină constituie aproximativ 20,000.

Efecte farmacodinamice

Valorile ARN-VHC scad în manieră bifazică la pacienţii cu hepatită C care au răspuns la tratamentul cu 180 micrograme Pegasys. Prima fază de scădere apare la 24 până la 36 ore de la administrarea primei doze de Pegasys şi este urmată de a doua fază de scădere care continuă în următoarele 4 până la 16 săptămâni la pacienţii care obţin un răspuns susţinut. Ribavirina nu a avut efect semnificativ asupra cineticii virale iniţiale în primele 4 până la 6 săptămâni la pacienţii trataţi cu asociere de ribavirină şi interferon alfa-2a pegilat sau interferon alfa.

Eficacitate clinică şi siguranţă

Hepatită B cronică

Predictibilitatea răspunsului

O meta-analiză la nivelul pacienţilor din 9 studii clinice cu Pegasys (n=1423), la pacienții cu VHC AgHBe pozitiv și cu AgHBe negativ, a demonstrat că nivelurile de ADN VHB şi AgHBs în a 12-a săptămână de tratament sunt predictive pentru rezultatul final al tratamentului în a 24-a săptămână post-tratament, pentru anumite genotipuri. Caracteristicile de funcționare ale acestor biomarkeri sunt prezentate în Tabelul 11. Nu poate fi identificat niciun biomarker la momentul închiderii analizei datelor care să optimizeze toate caracteristicile de funcționare (valoare predictivă negativă [VPN], sensibilitate, specificitate) și caracteristicile practice (simplicitate, convenabilitate). Considerentele pentru întreruperea timpurie a tratamentului trebuie evaluate în contextul unei situații clinice particulare.

În cazul pacienților cu AgHbe pozitiv în cadrul infecției cu VHB genotip B și C, valoarea AgHBs > 20000 UI/ml sau ADN-VHB > 8 log10 UI/mL în săptămâna a 12-a după începerea tratamentului este asociată cu o probabilitate mai ridicată de eșec de obținere a seroconversiei AgHBe și ADN-VHB < 2000 UI/ml în a 24-a săptămână post-tratament (VPN > 90%). Pentru genotipurile HBV A și D, mărimea subgrupei a fost insuficientă pentru analiză.

În cazul pacienților cu AgHbe negativ în cadrul infecției cu VHB genotip D, valoarea AgHBs > 20000 UI/ml sau ADN-HBV > 6,5 log10 UI/ml în săptămâna a 12-adupă începerea tratamentului, este asociată cu o probabilitate mai ridicată de eșec de obținere a valorilor ADN-VHB < 2000 UI/ml și normalizarea valorilor ALT în a 24-a săptămână post-tratament. Pentru genotipul VHB genotip A, mărimea subgrupei a fost insuficientă pentru analiză. Nu poate fi identificat niciun biomarker cu performanță acceptabilă în cazul pacienților cu AgHbe negativ în cadrul infecției cu VHB genotip B sau C.

Pot fi luaţi în considerare și alți biomarkeri publicați pe parcursul tratamentului și care prognozează rezultatul final al tratamentului cu Pegasys.

Tabelul 11: Performanța biomarkerilor individuali în a 12-a săptămână de tratament la pacienții cu HBC cu AgHbe pozitiv și AgHBe negativ în funcție de genotip

Genotip

Momentul închiderii

VPN

Sensibilitate

Specificitate

analizei datelor (UI/ml)

 

 

 

 

 

 

AgHBe(a) pozitiv

 

 

B

AgHBe > 20000

 

0,93

0,96

0,23

ADN VHB > 8 log10

 

0,90

0,94

0,26

 

 

C

AgHBe > 20000

 

0,96

0,97

0,22

ADN VHB > 8 log10

 

0,98

0,98

0,19

 

 

 

 

AgHBe(a) negativ

 

 

D

AgHBe > 20000

 

0,91

0,94

0,16

ADN VHB > 6,5 log10

 

1,00

1,00

0,11

 

 

VPN= valoare predictivă negativă; Sensibilitate = % dintre pacienţii care au răspuns la tratament şi nu au respectat regula de întrerupere; Specificitate = % dintre pacienţii care nu au răspuns la tratament şi au respectat regula de întrerupere

(a) Răspunsul la tratament în cazul pacienților cu AgHBe pozitiv a fost definit ca seroconversia AgHBe (definită ca dispariţia AgHBe și prezența anti-HBe) + ADN VHB <2000 UI/ml la 6 luni post-tratament, iar răspunsul la tratament în cazul pacienților cu AgHbe negativ la a fost definit ca ADN VHB < 2000 UI/ml + normalizarea valorilor ALT la 6 luni post-tratament

Toate studiile clinice au înrolat pacienţi cu hepatită B cronică cu replicare virală activă măsurată prin ADN VHB, valori crescute ale ALT şi biopsie hepatică concordantă cu hepatita cronică. Studiul

WV16240 a înrolat pacienţi cu AgHBe pozitiv, în timp ce studiul WV16241 a înrolat pacienţi cu AgHBe negativ şi cu anticorpi anti-HBe pozitivi. În ambele studii, durata tratamentului a fost de 48 de săptămâni, cu 24 de săptămâni de urmărire fără tratament. Ambele studii au comparat Pegasys plus placebo faţă de Pegasys plus lamivudină, faţă de lamivudină în monoterapie. Niciunul dintre pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHB nu au fost incluşi în aceste studii clinice.

Pentru cele două studii, ratele de răspuns la sfârşitul perioadei de urmărire sunt prezentate în Tabelul 12. În studiul WV16240, criteriile finale principale de evaluare a eficacității au fost seroconversia AgHBe şi ADN VHB sub 105 multiplicări/ml. În studiul WV16241, criteriile finale principale de evaluare ale eficacității au fost normalizarea valorilor ALT şi ADN-VHB sub 2 x

104 multiplicări/ml. ADN-VHB a fost măsurat prin testul COBAS AMPLICORTM HBV MONITOR (limita de detecţie 200 multiplicări/ml).

Un total de 283/1351 (21%) dintre pacienţi au avut fibroză avansată sau ciroză, 85/1351 (6%) dintre pacienţi au avut ciroză. Nu a existat diferenţă în rata de răspuns între aceşti pacienţi şi cei fără fibroză avansată sau ciroză.

Tabelul 12: Răspunsurile serologic, virusologic şi biochimic în hepatita B cronică

 

 

AgHBe pozitiv

 

AgHBe negativ/Anticorpi anti-HBe prezenţi

 

 

Studiul WV16240

 

 

Studiul WV16241

 

Parametrul

Pegasys

Pegasys

Lamivudină

Pegasys

Pegasys

Lamivudină

răspuns

180 µg

180 µg

100 mg

180 µg

180 µg

100 mg

 

şi Placebo

şi

 

şi Placebo

şi

 

 

 

Lamivudină

 

 

Lamivudină

 

 

(N=271)

100 mg

(N=272)

(N=177)

100 mg

(N=181)

 

 

(N=271)

 

(N=179)

Seroconversie

32%#

27%

19%

N/A

N/A

N/A

AgHBe

 

 

 

 

 

 

Răspuns

32%#

34%

22%

43%#

44%

29%

ADN VHB*

 

 

 

 

 

 

Normalizare

41%#

39%

28%

59%#

60%

44%

valori ALT

 

 

 

 

 

 

Seroconversie

3%#

3%

0%

3%

2%

0%

AgHBs

 

 

 

 

 

 

*Pentru pacienţi cu AgHbe pozitiv: ADN VHB < 105 multiplicări/ml

Pentru pacienţi cu AgHBe negativ/anticorpi anti-Hbe prezenţi: ADN VHB < 2 x 104 multiplicări/ml

# valoarea p (comparativ cu lamivudină) ≤ 0,01 (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel)

Răspunsul histologic a fost similar în cele trei grupuri de tratament din fiecare studiu; cu toate acestea, la pacienţii care au avut un răspuns susţinut 24 de săptămâni după sfârşitul tratamentului, probabilitatea de a prezenta şi îmbunătăţire histologică a fost semnificativ mai mare.

Toţi pacienţii care au finalizat studiile de fază III au fost eligibili pentru intrarea într-un studiu de urmărire pe termen lung (WV16866). La pacienţii din studiul WV16240 cărora li s-a administrat Pegasys în monoterapie şi care au fost înrolaţi în studiul de urmărire pe termen lung, rata seroconversiei susţinute a AgHBe la 12 luni după sfârşitul tratamentului a fost de 48% (73/153). La pacienţii din studiul WV16241 cărora li s-a administrat Pegasys în monoterapie, rata răspunsului ADN VHB şi normalizarea valorilor ALT la 12 luni după sfârşitul tratamentului a fost de 42% (41/97), respectiv de 59% (58/99).

Hepatită C cronică

Predictibilitatea răspunsului

Vezi la pct. 4.2, în Tabelul 2.

Relaţia doză-răspuns în cazul monoterapiei

Într-o comparaţie directă cu doza de 90 micrograme, doza de 180 micrograme s-a asociat cu un răspuns virusologic susţinut mai bun la pacienţii cu ciroză, dar într-un studiu la pacienţi fără ciroză

s-au obţinut rezultate foarte asemănătoare la doze de 135 micrograme şi 180 micrograme.

Studii clinice de confirmare în tratamentul pacienţilor adulţi care nu au mai fost trataţi

Toate studiile clinice au înrolat pacienţi netrataţi anterior cu interferon, cu hepatită C cronică confirmată de valori serice detectabile de ARN VHC, valori crescute ale ALT (cu excepţia studiului NR16071) şi o biopsie hepatică concordantă cu hepatita cronică. Studiul NV15495 a înrolat în mod specific pacienţi cu diagnostic histologic de ciroză (aproximativ 80%) sau evoluând spre ciroză (aproximativ 20%). Doar pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHC au fost incluşi în studiul NR15961 (vezi Tabelul 21). Aceşti pacienţi au avut boală HIV stabilă, iar media numărului de celule T CD4 a fost aproximativ de 500 celule/µl.

În cazul pacienţilor monoinfectaţi cu VHC şi al pacienţilor infectaţi concomitent cu HIV-VHC, pentru schemele de tratament, durata tratamentului şi rezultatele studiului, vezi Tabelele 13, 14, 15 respectiv Tabelul 21. Răspunsul virusologic a fost definit ca ARN VHC nedetectabil măsurat prin testul COBAS AMPLICORTM HCV, versiunea 2.0 (limita de detecţie 100 multiplicări/ml echivalent cu

50 Unităţi Internaţionale/ml) şi răspunsul susţinut ca o probă negativă la aproximativ 6 luni după sfârşitul tratamentului.

Tabelul 13: Răspunsul virusologic la pacienţii cu VHC

 

 

Pegasys în monoterapie

 

Pegasys în terapie asociată

 

fără ciroză şi cu ciroză

cu ciroză

fără ciroză şi cu ciroză

 

Studiul NV15496 +

Studiul NV15495

Studiul

Studiul NV15801

 

NV15497 + NV15801

 

 

NV15942

 

 

 

Pegasys

Interferon

Pegasys

Interferon

Pegasys

Pegasys

Interferon

 

180 µg

alfa-2a

180 µg

alfa-2a

180 µg

180 µg

alfa-2b

 

 

 

3 milioane

şi ribavirină

şi

 

 

milioane UI/

 

UI

1000/ 1200 mg

rib

mili

 

 

3 milioane UI

 

 

 

avi

oan

 

 

şi

 

 

 

rin

e UI

 

 

3 milioane UI

 

 

(N=436)

ă

şi

 

 

 

 

 

1000/

ribavirină

 

(N=701)

 

(N=87)

 

săptămâni

1200 mg

1000/

 

(N=478)

(N=88)

 

 

1200 mg

 

săptămâni

săptămân

 

 

 

 

 

săptămâni

i

săptămâni

 

(N=453)

 

 

 

 

 

 

 

(N=444)

 

 

 

 

 

 

săptămâni

 

 

 

 

 

 

 

săptămâni

Răspunsul

55-69%

22-28%

44%

14%

68%

69%

52%

la sfârşitul

 

 

 

 

 

 

 

tratamentului

 

 

 

 

 

 

 

Răspunsul

28-39%

11-19%

30%*

8%*

63%

54%**

45%**

susţinut

 

 

 

 

 

 

 

general

 

 

 

 

 

 

 

*IÎ 95% pentru diferenţă: 11% până la 33%; valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,001 **IÎ 95% pentru diferenţă: 3% până la 16%; valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,003

Răspunsurile virusologice ale pacienţilor monoinfectaţi cu VHC, trataţi cu Pegasys şi ribavirină în terapie asociată, în funcţie de genotip şi încărcătura virală anterioară tratamentului şi în funcţie de genotip, încărcătura virală anterioară tratamentului şi răspunsul viral rapid în săptămâna 4 sunt prezentate pe scurt în Tabelul 14 şi respectiv Tabelul 15. Rezultatele studiului NV15942 oferă raţiunea pentru recomandarea schemelor de tratament în funcţie de genotipul viral, încărcătura virală iniţială şi răspunsul viral în săptămâna 4 (vezi Tabelele 1, 14 şi 15).

În general, diferenţa între schemele de tratament nu a fost influenţată de prezenţa sau absenţa cirozei; de aceea, recomandările de tratament pentru genotipul 1, 2 sau 3 sunt independente de aceste caracteristici de bază.

Tabelul 14: Răspunsul virusologic susţinut în funcţie de genotip şi încărcătura virală anterioară tratamentului după administrarea Pegasys în terapie asociată cu ribavirină la pacienţi cu VHC

 

 

Studiul NV15942

 

Studiul NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Interferon

 

180 µg

180 µg

180 µg

180 µg

180 µg

alfa-2b

 

şi

şi

şi

şi

şi

3 milioane UI

 

ribavirină

ribavirină

ribavirină

ribavirină

ribavirină

şi

 

800 mg

1000/1200 mg

800 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

ribavirină

 

 

 

 

 

 

1000/1200 mg

 

 

săptămâni

săptămâni

săptămâni

săptămâni

săptămâni

săptămâni

Genotip 1

29% (29/101)

42% (49/118)*

41% (102/250)

52%

45%

36%

 

 

 

 

(147/271) *

(134/298)

(103/285)

Încărcătură

41% (21/51)

52% (37/71)

55% (33/60)

65% (55/85)

53%

44%

virală mică

 

 

 

 

(61/115)

(41/94)

Încărcătură

16% (8/50)

26% (12/47)

36% (69/190)

47% (87/186)

40%

33%

virală mare

 

 

 

 

(73/182)

(62/189)

84% (81/96)

81% (117/144)

79% (78/99)

80% (123/153)

71%

61%

 

 

 

 

 

(100/140)

(88/145)

Încărcătură

85% (29/34)

83% (39/47)

88% (29/33)

77% (37/48)

76%

65%

virală mică

 

 

 

 

(28/37)

(34/52)

Încărcătură

84% (52/62)

80% (78/97)

74% (49/66)

82% (86/105)

70%

58%

virală mare

 

 

 

 

(72/103)

(54/93)

Genotip 4

(0/5)

(8/12)

(5/8)

(9/11)

(10/13)

(5/11)

Încărcătură virală mică = ≤ 800000 UI/ml; Încărcătură virală mare = > 800000 UI/ml

*Pegasys 180 µg şi ribavirină 1000/1200 mg, 48 săptămâni comparativ cu Pegasys 180 µg şi ribavirină 800 mg, 48 săptămâni: raportul riscurilor (IÎ 95%)=1,52 (1,07-2,17); valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,020

*Pegasys 180 µg şi ribavirină 1000/1200 mg, 48 săptămâni comparativ cu Pegasys 180 µg şi ribavirină 1000/1200 mg, 24 săptămâni: raportul riscurilor (IÎ 95%) = 2,12 (1,30-3,46); valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002

Posibilitatea scurtării duratei tratamentului la 24 săptămâni la pacienţii infectaţi cu genotipul 1 şi 4 a fost analizat pe baza răspunsului viral rapid susţinut observat la pacienţii cu răspuns viral rapid în săptămâna 4, în studiile NV15942 şi ML 17131 (vezi Tabelul 15)

Tabelul 15: Răspuns viral susţinut pe baza răspunsului viral rapid în săptămâna 4 pentru genotipul 1 şi 4 după terapia asociată Pegasys cu ribavirină la pacienţii infectaţi cu VHC

 

Studiul NV15942

 

Studiul ML17131

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 µg

180 µg

180 µg

 

şi

şi

şi

 

ribavirină

ribavirină

ribavirină

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 săptămâni

48 săptămâni

24 săptămâni

Genotip 1 RVR

90% (28/31)

92% (47/51)

77% (59/77)

Încărcătura virală mică

93% (25/27)

96% (26/27)

80% (52/65)

58% (7/12)

Încărcătura virală mare

75% (3/4)

88% (21/24)

 

Genotip 1 non RVR

24% (21/87)

43% (95/220)

-

Încărcătura virală mică

27% (12/44)

50% (31/62)

-

-

Încărcătura virală mare

21% (9/43)

41% (64/158)

 

Genotip 4 RVR

(5/6)

(5/5)

92% (22/24)

 

 

 

 

Genotip 4 non RVR

(3/6)

(4/6)

-

Încărcătura virală mică = ≤ 800000 UI/ml; Încărcătura virală mare = > 800000 UI/ml

*RVR= răspuns viral rapid (ARN VHC nedetectabil) în săptămâna 4 şi ARN VHC nedetectabil în săptămâna 24.

Datele disponibile, deşi limitate, au arătat că scurtarea duratei tratamentului la 24 săptămâni poate fi asociată cu un risc crescut de recădere (vezi Tabelul 16).

Tabelul 16: Cazuri de recădere a răspunsului viral la sfârşitul tratamentului pentru pacienţii cu răspuns viral rapid

 

Studiul NV15942

Studiul NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 µg

180 µg

180 µg

 

şi

şi

şi

 

ribavirină

ribavirină

ribavirină

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 săptămâni

48 săptămâni

48 săptămâni

Genotip 1 RVR

6,7% (2/30)

4,3% (2/47)

0% (0/24)

Încărcătură virală scăzută

3,8% (1/26)

0% (0/25)

0% (0/17)

Încărcătură virală mare

25% (1/4)

9,1% (2/22)

0% (0/7)

Genotip 4 RVR

(0/5)

(0/5)

0% (0/4)

 

 

 

 

La pacienţii cu genotip 2 sau 3, posibilitatea scurtării tratamentului la 16 săptămâni a fost analizată pe baza unui răspuns viral susţinut observat la pacienţii cu răspuns viral rapid în săptămâna 4, în studiul NV17317 (vezi Tabelul 17).

În studiul NV17317 efectuat la pacienţii infectaţi cu genotipul viral 2 sau 3, toţi pacienţii au fost trataţi

cu Pegasys 180 g administrat s.c. o dată pe săptămână şi o doză de ribavirină de 800 mg şi au fost repartizaţi prin randomizare pentru perioade de tratament de 16 sau 24 de săptămâni. În general, durata tratamentului de 16 săptămâni a determinat scăderea răspunsului viral susţinut (65%), comparativ cu tratamentul pentru o perioadă de 24 de săptămâni (76%) (p < 0,0001).

Răspunsul viral susţinut obţinut cu o durată a tratamentului de 16 săptămâni şi cu 24 de săptămâni a fost examinat într-o analiză retrospectivă a unui subgrup de pacienţi care au prezentat ARN VHC negativ în săptămâna 4 şi LVL iniţial (vezi Tabelul 17).

Tabelul 17: Răspuns viral susţinut general şi pe baza răspunsului viral rapid în săptămâna 4 pentru genotipul 2 sau 3 la pacienţii infectaţi cu VHC după terapia asociată Pegasys şi ribavirină

Studiul NV17317

 

Pegasys 180 µg

Pegasys 180 µg

Diferenţă între tratamente

valoarea p

 

şi

şi

[IÎ 95 %]

 

 

ribavirină

ribavirină

 

 

 

800 mg

800 mg

 

 

 

16 săptămâni

24 săptămâni

 

 

Genotip 2 sau 3

65% (443/679)

76% (478/630)

-10,6% [-15,5% ; 0,06 %]

p<0,0001

Genotip 2 sau 3 RVR

82% (378/461)

90% (370/410)

-8,2% [-12,8% ; -3,7%]

p=0,0006

Încărcătură virală mică

89% (147/166)

94% (141/150)

-5,4% [-12% ; 0,9%]

p=0,11

Încărcătură virală mare

78% (231/295)

88% (229/260)

-9,7% [-15,9% ;-3,6 %]

p=0,002

Încărcătură virală mică = ≤ 800000 UI/ml; Încărcătură virală mare = > 800000 UI/ml RVR = răspuns viral rapid (ARN VHC nedetectabil) la săptămâna 4

În prezent nu este clar dacă o doză mai mare de ribavirină (de exemplu 1000/1200 mg pe zi în funcţie de greutatea corporală) determină o rată mai mare a RVS decât cel rezultat după administrarea a

800 mg pe zi, când tratamentul este redus la 16 săptămâni.

Datele arată că scurtarea duratei tratamentului la 16 săptămâni este asociată cu un risc crescut de recădere (vezi Tabelul 18).

Tabelul 18: Recidiva răspunsului viral după sfârşitul tratamentului la pacienţii cu genotip 2 sau 3, cu răspuns viral rapid

Studiul NV17317

 

Pegasys

Pegasys

Diferenţă între tratamente

valoarea p

 

180 µg

180 µg

[IÎ 95 %]

 

 

şi

şi

 

 

 

ribavirină

ribavirină

 

 

 

800 mg

800 mg

 

 

 

16 săptămâni

24 săptămâni

 

 

Genotip 2 sau 3 RVR

15% (67/439)

6% (23/386)

9,3% [5,2%; 13,6%]

p<0,0001

Încărcătură virală mică

6% (10/155)

1% (2/141)

5% [0,6%; 10,3 %]

p=0,04

Încărcătură virală mare

20% (57/284)

9% (21/245)

11,5% [5,6%; 17,4%]

p=0,0002

Încărcătură virală mică = ≤ 800000 UI/ml; Încărcătură virală mare = > 800000 UI/ml RVR = răspuns viral rapid (ARN VHC nedetectabil) la săptămâna 4

Eficacitatea superioară a Pegasys în comparaţie cu interferonul alfa-2a s-a demonstrat şi în termeni de răspuns histologic, inclusiv la pacienţii cu ciroză şi/sau infectaţi concomitent cu HIV-VHC.

Tratamentul hepatitei C cronice la pacienţii adulţi care nu au răspuns la tratamentul anterior

În studiul MV17150, pacienţii care nu au răspuns la tratamentul anterior cu interferonul alfa-2b pegilat plus ribavirină au fost randomizaţi în patru tratamente diferite:

Pegasys 360 µg/săptămână, timp de 12 săptămâni, urmat de 180 µg/săptămână pentru următoarele 60 de săptămâni;

Pegasys 360 µg/ săptămână timp de 12 săptămâni, urmat de 180 µg/săptămână pentru următoarele 36 de săptămâni;

Pegasys 180 µg/săptămână timp de 72 săptămâni;

Pegasys 180 µg/săptămână timp de 48 săptămâni.

Tuturor pacienţilor li s-a administrat ribavirină (1000 sau 1200 mg pe zi) în asociere cu Pegasys. Toate braţele de tratament au avut o perioadă de urmărire fără tratament de 24 săptămâni.

Regresia multiplă şi analiza eşantionului de grup au evaluat influenţa duratei tratamentului şi administrarea dozei de inducţie identificând clar durata tratamentului de 72 săptămâni ca obiectiv primar pentru atingerea răspunsului virusologic susţinut. Diferenţele în răspunsul virusologic susţinut (RVS), bazate pe durata tratamentului, factorii demografici şi cele mai bune răspunsuri la tratamentele anterioare sunt prezentate în Tabelul 19.

Tabelul 19: Răspunsul virusologic (RV) şi răspunsul virusologic susţinut (RVS) la pacienţii cu răspuns virusologic la săptămâna 12 după tratamentul cu Pegasys şi ribavirină în terapie asociată, la pacienţii care nu au răspuns la tratamentele anterioare cu peginterferon alfa-2b şi ribavirină.

Studiul MV17150

 

Pegasys 360/180 sau

Pegasys 360/180

Pegasys 360/180 sau

 

 

180 g

sau 180 g

180 g

 

 

şi

şi

 

şi

 

ribavirină

ribavirină

ribavirină

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

72 sau 48 săptămâni

72 săptămâni

48 săptămâni

 

(N = 942)

(N = 473)

(N = 469)

 

Pacienţi cu

RVS la pacienţi cu

RVS la pacienţi cu

 

RV la săptămâna

RV la săptămâna

RV la săptămâna

 

 

12 a

12 b

 

12 b

 

(N = 876)

(N = 100)

(N = 57)

General

18%

(157/876)

57% (57/100)

35%

(20/57)

Încărcătură virală mică

35%

(56/159)

63% (22/35)

38%

(8/21)

Încărcătură virală mare

14%

(97/686)

54% (34/63)

32%

(11/34)

17%

(140/846)

55% (52/94)

35%

(16/46)

Încărcătură virală mică

35%

(54/154)

63% (22/35)

37%

(7/19)

Încărcătură virală mare

13%

(84/663)

52% (30/58)

35%

(9/26)

58%

(15/26)

(4/5)

 

(3/10)

Încărcătură virală mică

 

(2/5)

 

(1/2)

Încărcătură virală mare

 

(11/19)

(3/4)

 

(1/7)

Status de ciroză

 

 

 

 

 

Cu ciroză

8%

(19/239)

(6/13)

 

(3/6)

Fără ciroză

22%

(137/633)

59% (51/87)

34%

(17/50)

Cele mai bune răspunsuri la

 

 

 

 

 

tratamentele anterioare

28%

(34/121)

68% (15/22)

 

(6/12)

2log10 scădere în ARN VHC

 

<2log10 scădere în ARN VHC

12%

(39/323)

64% (16/25)

 

(5/14)

Lipsa celui mai bun răspuns la

19%

(84/432)

49% (26/53)

29%

(9/31)

tratamentul anterior

 

 

 

 

 

Încărcătură virală mare = > 800000 UI/ml, Încărcătură virală mică = 800000 UI/ml.

aPacienţii care au obţinut supresia virală (ARN VHC nedetectabil, <50 UI/ml) la săptămâna 12 au fost luaţi în considerare ca având un răspuns virusologic la săptămâna 12. Au fost excluşi din analiză pacienţii la care au lipsit rezultatele ARN VHC la săptămâna 12.

bPacienţii care au obţinut supresia virală la săptămâna 12, dar la care au lipsit rezultatele ARN VHC la finalul urmăririi studiului, au fost luaţi în considerare ca fiind pacienţi care nu au răspuns la tratament.

În studiul HALT-C, pacienţii cu hepatită C cronică şi fibroză avansată sau ciroză care nu au răspuns la tratamentul anterior cu interferon alfa sau interferon alfa pegilat în monoterapie sau în terapie asociată cu ribavirină, au fost trataţi cu Pegasys 180 µg/săptămână şi ribavirină 1000/1200 mg zilnic. Pacienţii care au atins niveluri de ARN VHC nedetectabile după 20 de săptămâni de tratament, au rămas pe tratamentul asociat de Pegasys plus ribavirină pentru un total de 48 de săptămâni şi au fost apoi urmăriţi pentru 24 de săptămâni după încheierea tratamentului. Probabilitatea pentru răspunsul virusologic susţinut a variat în funcţie de schema terapeutică anterioară; vezi Tabelul 20.

Tabelul 20: Răspunsul virusologic susţinut în studiul HALT-C în schema terapeutică anterioară la pacienţi care nu au răspuns la tratamentul anterior

 

Pegasys 180 µg

 

şi ribavirină

Tratamentul anterior

1000/1200 mg

48 săptămâni

Interferon

27% (70/255)

Interferon pegilat

34% (13/38)

Interferon plus ribavirină

13% (90/692)

Interferon pegilat plus ribavirină

11% (7/61)

 

 

Pacienţi infectaţi concomitent cu HIV-VHC

Răspunsurile virale ale pacienţilor infectaţi concomitent cu HIV-VHC, trataţi cu Pegasys în monoterapie şi cu Pegasys şi ribavirină în terapie asociată, în funcţie de genotip şi încărcătura virală anterioară tratamentului sunt prezentate pe scurt, mai jos, în Tabelul 21.

Tabelul 21: Răspunsul viral susţinut în funcţie de genotip şi încărcătura virală anterioară tratamentului după administrarea Pegasys în terapie asociată cu ribavirină la pacienţi infectaţi concomitent cu HIV-VHC

Studiul NR15961

 

Interferon alfa-2a

Pegasys

Pegasys

 

3 milioane UI

180 µg

180 µg

 

şi

şi

şi

 

ribavirină 800 mg

placebo

ribavirină 800 mg

 

48 săptămâni

48 săptămâni

48 săptămâni

Toţi pacienţii

12% (33/285)*

20% (58/286)*

40% (116/289)*

Genotip 1

7% (12/171)

14% (24/175)*

29% (51/176)

Încărcătură

19% (8/42)

38% (17/45)

61% (28/46)

virală mică

 

 

 

Încărcătură

3% (4/129)

5% (7/130)

18% (23/130)

virală mare

 

 

 

20% (18/89)

36% (32/90)

62% (59/95)

Încărcătură

27% (8/30)

38% (9/24)

61% (17/28)

virală mică

 

 

 

Încărcătură

17% (10/59)

35% (23/66)

63% (42/67)

virală mare

 

 

 

Încărcătura virală mică = ≤ 800000 UI/ml; Încărcătura virală mare = > 800000 UI/ml

*Pegasys 180 µg şi ribavirină 800 mg comparativ cu interferon alfa-2a 3 milioane UI şi ribavirină 800 mg: raportul riscurilor (IÎ 95%) = 5,40 (3,42-8,54), valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = < 0,0001

*Pegasys 180 µg şi ribavirină 800 mg comparativ cu Pegasys 180 µg: raportul riscurilor (IÎ 95%) = 2,89 (1,93-4,32), valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = < 0,0001

* Interferon alfa-2a 3 milioane UI şi ribavirină 800 mg comparativ cu Pegasys 180 µg: raportul riscurilor (IÎ 95%) = 0,53 (0,33-0,85), valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = < 0,0084

Un studiu ulterior (NV18209) efectuat la pacienţii infectaţi concomitent cu VHC genotip 1 şi HIV a comparat tratamentul cu Pegasys 180 micrograme/săptămână cu ribavirină 800 mg sau 1000 mg (la

pacienţi cu greutatea <75 kg)/1200 mg (la pacienţi cu greutatea 75 kg) administrat zilnic timp de 48 de săptămâni. Studiul nu a fost conceput cu putere statistică referitor la eficacitate. Profilele de siguranţă în ambele grupuri tratate cu ribavirina au fost similare şi în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al tratamentului cu Pegasys în asociere cu ribavirina şi nu au indicat nicio diferenţă semnificativă, cu excepţia unei uşoare accentuări a anemiei în braţul de tratament la care s-a administrat doza mai mare de ribavirină.

Pacienţi cu VHC cu valori normale ale ALT

În studiul NR16071, pacienţii cu VHC cu valori normale ale ALT au fost randomizaţi să li se administreze Pegasys 180 micrograme pe săptămână şi ribavirină 800 miligrame pe zi, timp de 24 sau 48 săptămâni, urmate de o perioadă de urmărire fără tratament de 24 săptămâni sau fără niciun tratament timp de 72 de săptămâni. Răspunsurile virale susţinute (RVS) raportate în braţele de

tratament ale acestui studiu au fost similare cu cele corespunzătoare braţelor de tratament din studiul NV15942.

Copii şi adolescenţi

În studiul CHIPS (Studiul Pediatric Internaţional privind Hepatita C cronică), sponsorizat de investigator, 65 de copii şi adolescenţi (6-18 ani) cu infecţie cronică cu VHC au fost trataţi cu Pegasys 100 µg/m2 administrat subcutanat, o dată pe săptămână, şi ribavirină 15 mg/kg şi zi, timp de 24 săptămâni (la pacienţii cu genotip 2 şi 3) sau timp de 48 săptămâni (la pacienţii cu toate celelalte tipuri de genotip). La adulţii cu infecţie cronică cu VHC, datele de siguranţă preliminare şi limitate nu au demonstrat o deviere evidentă de la profilul cunoscut de siguranţă al asocierii, dar, important, nu a fost raportat impactul potenţial asupra creşterii. Rezultatele de eficacitate au fost similare cu cele raportate la adulţi.

În studiul NV17424 (PEDS-C), pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani (55% <12 ani), cu hepatită C cronică compensată şi ARN-VHC detectabil, au fost trataţi cu Pegasys 180 µg x BSA/1,73 m2 o dată pe săptămână, o perioadă de 48 de săptămâni, în asociere sau nu cu ribavirină 15 mg/kg şi zi. Toţi pacienţii au fost urmăriţi o perioadă de 24 de săptămâni după tratament. Un total de 55 de pacienţi au primit iniţial tratament asociat de Pegasys plus ribavirină, din care 51% au fost femei, 82% au fost caucazieni şi 82% au fost infectaţi cu genotip VHC 1. Rezultatele studiului de eficacitate pentru aceşti pacienţi sunt prezentate în Tabelul 22.

Tabelul 22: Răspunsul viral susţinut în studiul NV17424

 

Pegasys

 

180 µg x BSA/1,73 m² +

 

ribavirină 15 mg/kg

 

(N=55)*

Toate genotipurile VHC**

29 (53%)

 

 

Genotip VHC 1

21/45 (47%)

 

 

Genotip VHC 2 şi 3

8/10 (80%)

*Rezultatele indică ARN-VHC nedetectabil definit ca ARN VHC mai puţin de 50 UI/ml la 24 săptămâni post-tratament utilizând testul v2 AMPLICOR VHC.

**Durata tratamentului programat a fost de 48 săptămâni indiferent de genotip.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După o injecţie subcutanată unică a 180 micrograme Pegasys la subiecţii sănătoşi, concentraţiile plasmatice de peginterferon alfa-2a sunt măsurabile în decurs de 3 până la 6 ore. În decurs de 24 ore se atinge aproximativ 80% din concentraţia plasmatică maximă. Absorbţia Pegasys este susţinută, cu concentraţiile plasmatice maxime atinse după 72 până la 96 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a Pegasys este de 84% şi este similară cu cea observată cu interferon alfa-2a.

Distribuţie

Peginterferonul alfa-2a se găseşte, în special, în plasmă şi în lichidul extracelular, după cum indică volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru (Vd) de 6 până la 14 litri, determinat după administrare intravenoasă la om. Conform studiilor de echilibru a maselor, de distribuţie tisulară şi de autoradioluminografie a întregului corp efectuate la şobolani, peginterferonul alfa-2a este distribuit în ficat, rinichi şi în măduvă osoasă, pe lângă faptul că se acumulează în concentraţii mari în sânge.

Metabolizare

Metabolizarea Pegasys nu este complet caracterizată; cu toate acestea, studiile la şobolani arată că rinichiul este principalul organ de excreţie a substanţei marcate radioactiv.

Eliminare

La om, clearance-ul sistemic al peginterferonului alfa-2a este de aproximativ 100 de ori mai mic decât cel al interferonului alfa-2a nativ. După administrarea intravenoasă, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al peginterferonului alfa-2a este de aproximativ 60 până la 80 ore, la subiecţii sănătoşi, comparativ cu 3-4 ore pentru interferonul standard. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal după administrare subcutanată la pacienţi este mai lung, cu o valoare medie de 160 ore (84 până la 353 ore). Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal poate să reflecte nu numai faza de eliminare a compusului, ci poate să reflecte şi absorbţia susţinută de Pegasys.

Liniaritate/non-liniaritate

S-au observat creşteri proporţionale cu doza ale expunerii la Pegasys la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu hepatită B sau C cronică după administrarea o dată pe săptămână.

La pacienţii cu hepatită B sau C cronică, concentraţiile plasmatice ale peginterferonului alfa-2a cresc de 2 până la 3 ori după 6 până la 8 săptămâni de tratament cu doze săptămânale, faţă de valorile măsurate după administrarea unei singure doze. Nu mai există acumulare plasmatică suplimentară după 8 săptămâni de administrare o dată pe săptămână. Raportul între concentraţia plasmatică maximă şi cea minimă după 48 de săptămâni de tratament este de aproximativ 1,5 până la 2. Concentraţiile plasmatice ale peginterferonului alfa-2a sunt susţinute de-a lungul unei săptămâni întregi (168 ore).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Un studiu clinic a evaluat 50 de pacienţi cu HCC cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei de la 30 la 50 ml/min) sau severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST) trataţi prin hemodializă cronică (HC). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată cărora li se administrează Pegasys 180 µg o dată pe săptămână, expunerea plasmatică la peginterferon alfa-2a este similară comparativ cu cea de la pacienţii cu funcţia renală normală. La pacienţii cu insuficienţă renală severă cărora li se administrează Pegasys 180 µg o dată pe săptămână, expunerea plasmatică la peginterferon alfa-2a este mai mare cu 60% comparativ cu cea de la pacienţii cu funcţia renală normală, ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală severă este recomandată o doză redusă de Pegasys 135 µg, o dată pe săptămână. La 13 pacienţi cu BRST, trataţi prin hemodializă cronică (HC), administrarea de Pegasys 135 µg o dată pe săptămână a determinat o expunere plasmatică la peginterferon alfa-2a mai mică cu 34% comparativ cu cea de la pacienţii cu funcţia renală normală. Cu toate acestea, mai multe studii independente au demonstrat că doza de

135 µg este sigură, eficace şi bine tolerată la pacienţii cu BRST (vezi pct. 4.2).

Sex

Farmacocinetica Pegasys după injectarea subcutanată a unei singure doze a fost comparabilă între subiecţii sănătoşi de sex masculin şi feminin.

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu farmacocinetic populaţional (NR16141), 14 copii cu vârsta între 2 şi 8 ani cu HCC au primit Pegasys în monoterapie la o doză de: 180 µg x BSA a copilului/1,73 m2. Modelul farmacocinetic dezvoltat pe baza acestui studiu arată o influenţă liniară a BSA asupra clearance-ului aparent al medicamentului în intervalul de vârstă studiat. Astfel, cu cât BSA a copilului este mai mică, cu atât este mai scăzut clearance-ul medicamentului, iar expunerea rezultată mai mare. Expunerea medie (ASC) în timpul intervalului de dozare se preconizează a fi cu 25% până la 70% mai mare decât cea observată la adulţii care au primit o doză fixă de 180 µg.

Vârstnici

La subiecţii cu vârsta peste 62 de ani, absorbţia Pegasys după o singură injecţie subcutanată de

180 micrograme a fost întârziată, dar încă susţinută, comparativ cu subiecţii sănătoşi (tmax de 115 ore faţă de 82 de ore, la subiecţii cu vârsta peste 62 de ani comparativ cu subiecţii mai tineri). Valoarea ASC a fost uşor crescută (1663 faţă de 1295 ng/ml şi oră), dar concentraţiile plasmatice maxime (9,1 faţă de 10,3 ng/ml) au fost similare la subiecţii peste 62 de ani. Pe baza expunerii la medicament, a răspunsului farmacodinamic şi tolerabilităţii, nu este necesară o doză mai mică de Pegasys la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

Farmacocinetica Pegasys a fost similară între subiecţii sănătoşi şi pacienţii cu hepatită B sau C. S-au observat expuneri şi profiluri farmacocinetice comparabile la pacienţii cu ciroză (grad A Child-Pugh) şi la cei fără ciroză.

Locul administrării

Administrarea subcutanată a Pegasys trebuie limitată la nivelul abdomenului și coapsei, deoarece gradul absorbţiei, pe baza ASC, a fost cu 20 până la 30% mai mare după injectarea în abdomen și coapsă. Expunerea la Pegasys a fost scăzută în studiile după administrarea Pegasys la nivelul braţului, comparativ cu administrarea în abdomen şi coapsă.

5.3Date preclinice de siguranţă

Studiile preclinice de toxicitate efectuate cu Pegasys au fost limitate din cauza specificităţii de specie a interferonilor. Studiile de toxicitate acută şi cronică s-au efectuat la maimuţa cynomolgus, iar constatările de la animalele care au primit peginterferon au fost similare ca natură cu cele produse de interferonul alfa-2a.

Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea Pegasys asupra funcţiei de reproducere. Ca şi în cazul altor interferoni alfa, s-a observat prelungirea duratei ciclului menstrual după administrarea peginterferonului alfa-2a la maimuţele femele. Tratamentul cu interferon alfa-2a a dus la creşterea semnificativă statistic a numărului de avorturi la maimuţele rhesus. Cu toate că nu s-au observat efecte teratogene la urmaşii născuţi la termen, reacţiile adverse la om nu pot fi excluse.

Pegasys plus ribavirină

Când s-a utilizat în asociere cu ribavirină, Pegasys nu a produs la maimuţă niciun efect care nu a fost observat anterior în cazul în care fiecare substanţă a fost administrată singură. Principala modificare legată de tratament a fost o anemie reversibilă uşoară până la moderată, severitate care a fost mai mare decât cea produsă de fiecare dintre cele două substanţe administrate separat.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Polisorbat 80

Alcool benzilic

Acetat de sodiu

Acid acetic

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3Perioada de valabilitate

Pegasys 135 micrograme soluţie injectabilă 3 ani.

Pegasys 180 micrograme soluţie injectabilă 4 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela.

A se ţine flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

1 ml soluţie injectabilă în flacon (sticlă de tip I) cu dop (butil cauciuc). Disponibil în cutii cu 1 sau 4 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Soluţia injectabilă este destinată unei singure utilizări. Înaintea administrării, produsul trebuie inspectat vizual pentru a evidenția eventualele particule sau modificări de culoare a soluţiei.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pegasys 135 micrograme soluţie injectabilă

EU/1/02/221/001

EU/1/02/221/002

Pegasys 180 micrograme soluţie injectabilă

EU/1/02/221/003

EU/1/02/221/004

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 20 iunie 2002

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 iunie 2007

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Pegasys 90 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Pegasys 135 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Pegasys 180 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Pegasys 90 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă cu 0,5 ml soluţie conţine peginterferon alfa-2a* 90 micrograme.

Pegasys 135 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă cu 0,5 ml soluţie conţine peginterferon alfa-2a* 135 micrograme.

Pegasys 180 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă cu 0,5 ml soluţie conţine peginterferon alfa-2a* 180 micrograme.

Concentraţia indică cantitatea părţii de interferon alfa-2a din molecula de peginterferon alfa-2a, fără a lua în considerare pegilarea.

*Substanţa activă, peginterferon alfa-2a, este un conjugat covalent al proteinei interferon alfa-2a produsă prin tehnologie ADN recombinant din Escherichia coli, cu bi-[monometoxi polietilenglicol].

Potenţa acestui medicament nu trebuie comparată cu a altei proteine pegilate sau non-pegilate, din aceeaşi clasă terapeutică. Pentru mai multe informaţii, vezi pct. 5.1.

Excipient cu efect cunoscut: Alcool benzilic (10 mg/1 ml)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă.

Soluţia este limpede şi incoloră până la galben deschis.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Hepatită B cronică

Pegasys este indicat pentru tratamentul hepatitei B cronice (HBC) cu antigen e (AgHBe) pozitiv sau AgHBe negativ, la pacienţii adulţi cu boală hepatică compensată şi cu dovada replicării virale, valori ALT crescute şi cu inflamaţie hepatică documentată histologic şi/sau fibroză (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.1).

Hepatită C cronică

Pacienţi adulţi

Pegasys este indicat în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul hepatitei C cronice (HCC) la pacienţii cu boală hepatică compensată (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1).

Pentru activitatea specifică împotriva genotipurilor virusului hepatitei C (VHC), vezi pct. 4.2 şi 5.1.

Adolescenţi şi copii cu vârsta de 5 ani sau peste:

Pegasys este indicat în asociere cu ribavirină pentru tratamentul adolescenţilor şi copiilor cu vârsta de 5 ani şi peste cu hepatită C cronică, care nu au mai fost trataţi anterior şi care prezintă ARN-VHC în ser.

Când este luată decizia de a iniţia tratamentul în copilărie, este important să fie luată în considerare inhibarea creşterii indusă de terapia asociată. Reversibilitatea inhibării creşterii este nesigură. Decizia de a iniţia tratamentul trebuie luată pentru fiecare caz în parte (vezi pct. 4.4).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat doar de către un medic specializat în tratarea pacienţilor cu hepatită B sau C.

Consultaţi şi rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele care sunt utilizate în asociere cu Pegasys.

Monoterapia este indicată pentru tratamentul hepatitei C doar în cazurile în care alte medicamente sunt contraindicate.

Doze

Hepatită B cronică - pacienţi adulţi

Doza recomandată de Pegasys şi durata tratamentului, atât pentru hepatita B cronică cu AgHBe pozitiv, cât şi pentru cea cu AgHBe negativ este de 180 micrograme o dată pe săptămână, timp de 48 de săptămâni, administrată subcutanat, la nivelul abdomenului sau coapsei. Pentru informaţii referitoare la valorile predictive ale răspunsului legat de tratament, vezi pct. 5.1.

Hepatită C cronică – pacienţi adulţi care nu au mai fost trataţi anterior

Doza recomandată de Pegasys este de 180 micrograme o dată pe săptămână, administrată subcutanat, la nivelul abdomenului sau coapsei, în asociere cu ribavirină administrată oral sau în monoterapie.

Doza de ribavirină care trebuie utilizată în asociere cu Pegasys este dată în Tabelul 1. Doza de ribavirină trebuie administrată în timpul mesei.

Durata tratamentului – tratament dublu cu Pegasys şi ribavirină

Durata tratamentului asociat cu ribavirină pentru hepatita C cronică depinde de genotipul viral. Pacienţii infectaţi cu VHC genotip 1 care au ARN-VHC detectabil în săptămâna 4, indiferent de încărcătura virală anterioară tratamentului, trebuie să fie trataţi timp de 48 săptămâni.

Durata tratamentului de 24 săptămâni poate fi luată în considerare la pacienţii infectaţi cu

-genotip 1 cu încărcătura virală iniţială mică (LVL) (≤ 800000 UI/ml) sau

-genotip 4

care ajung la valori ARN-VHC negative în săptămâna 4 de tratament şi rămân cu valori negative ARN-VHC în săptămâna 24. Indiferent de caz, o durată totală a tratamentului de 24 săptămâni poate fi asociată cu un risc crescut de recădere comparativ cu o durată a tratamentului de 48 săptămâni (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, toleranţa la terapia asociată şi factorii de prognostic suplimentari, cum ar fi gradul de fibroză, trebuie luaţi în considerare când se stabileşte durata tratamentului. La pacienţii cu genotip 1, care prezintă iniţial încărcătura virală mare (HVL) (> 800000 UI/ml) şi care ajung la valori ARN-VHC negative în săptămâna 4 de tratament şi rămân cu valori negative ARN-VHC în săptămâna 24, scurtarea duratei tratamentului se va face cu cât mai multă precauţie, deoarece datele disponibile limitate sugerează că poate influenţa semnificativ negativ răspunsul viral susţinut.

Pacienţii infectaţi cu VHC genotipul 2 sau 3, care au ARN-VHC detectabil în săptămâna 4, indiferent de încărcătura virală anterioară tratamentului, trebuie să fie trataţi timp de 24 săptămâni. O durată de tratament de numai 16 săptămâni poate fi luată în considerare la pacienţii selectaţi, infectaţi cu genotipul 2 sau 3, care prezintă iniţial LVL (≤ 800000 UI/ml) şi care ajung la valori VHC negative în

săptămâna 4 de tratament şi rămân cu valori VHC negative în săptămâna 16. În general, o durată de tratament de 16 săptămâni poate fi asociată cu o şansă mai mică de răspuns la tratament şi poate fi asociată cu un risc mai mare de recădere, comparativ cu o durată de tratament de 24 săptămâni (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi trebuie luate în considerare tolerabilitatea la terapia asociată şi prezenţa factorilor de prognostic sau clinici suplimentari, cum este gradul de fibroză, când se ia decizia devierii de la durata standard de tratament de 24 săptămâni. Scurtarea duratei tratamentului la pacienţii infectaţi cu genotipul 2 sau 3, care prezintă iniţial HVL (> 800000 UI/ml) şi care ajung la valori VHC negative în săptămâna 4 de tratament, trebuie făcută cu multă precauţie, deoarece poate influenţa negativ semnificativ răspunsul viral susţinut (vezi Tabelul 1).

Pentru pacienţii infectaţi cu VHC genotip 5 sau 6, datele disponibile sunt limitate; ca urmare, este recomandat tratamentul asociat cu 1000/1200 mg ribavirină pentru o durată de 48 de săptămâni.

Tabelul 1: Recomandări cu privire la doze pentru terapia asociată a pacienţilor cu VHC

Genotip

Doza de Pegasys

Doza de ribavirină

Durata

 

 

 

tratamentului

Genotip 1 LVL cu

180 micrograme

<75 kg = 1000 mg

24 săptămâni sau

RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

48 săptămâni

Genotip 1 HVL cu

180 micrograme

<75 kg = 1000 mg

48 săptămâni

RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

 

Genotip 4 cu

180 micrograme

<75 kg = 1000 mg

24 săptămâni sau

RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

48 săptămâni

Genotip 1 sau 4

180 micrograme

<75 kg = 1000 mg

48 săptămâni

fără RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

 

Genotip 2 sau 3

180 micrograme

800 mg

24 săptămâni

fără RVR**

 

 

 

Genotip 2 sau 3

180 micrograme

800 mg(a)

16 săptămâni(a)

LVL cu RVR**

 

 

sau 24 săptămâni

Genotip 2 sau 3

180 micrograme

800 mg

24 săptămâni

HVL cu RVR**

 

 

 

*RVR = răspuns viral rapid (ARN-VHC nedetectabil) în săptămâna 4 şi ARN-VHC nedetectabil în săptămâna 24;

**RVR = răspuns viral rapid (ARN-VHC negativ) în săptămâna 4 LVL = ≤ 800000 UI/ml; HVL = > 800000 UI/ml

(a)În prezent nu este clar dacă o doză mai mare de ribavirină (de exemplu, 1000/1200 mg pe zi în funcţie de greutatea corporală) determină o rată mai mare a RVS decât cel rezultat după administrarea a 800 mg pe zi, când tratamentul este redus la 16 săptămâni.

Nu se cunoaşte impactul clinic final al duratei iniţiale a tratamentului, scurtată la 16 săptămâni în loc de 24 săptămâni, luând în considerare necesitatea reiniţierii tratamentului la pacienţii cu recăderi şi la cei care nu au răspuns la tratament.

Durata recomandată de monoterapie cu Pegasys este de 48 de săptămâni.

Hepatită C cronică – pacienţi adulţi trataţi anterior

Doza recomandată de Pegasys în asociere cu ribavirina este de 180 µg, o dată pe săptămână,

administrată subcutanat. La pacienţii cu greutate <75 kg şi ≥75 kg, trebuie administrate zilnic doze de 1000 mg şi, respectiv 1200 mg de ribavirină, indiferent de genotipul viral.

Pacienţii care prezintă virus detectabil la săptămâna 12 trebuie să oprească tratamentul. Durata totală recomandată a tratamentului este de 48 de săptămâni. Dacă sunt luaţi în considerare pentru tratament pacienţi infectaţi cu genotipul 1 de virus hepatitic, care nu au răspuns la tratamentul anterior cu peginterferon şi ribavirină, durata totală recomandată a tratamentului este de 72 de săptămâni (vezi pct. 5.1).

Pacienţi adulţi infectaţi concomitent cu HIV-VHC

Doza recomandată de Pegasys, în monoterapie sau în asociere cu ribavirină, este de 180 micrograme o dată pe săptămână, administrată subcutanat, timp de 48 de săptămâni. La pacienţii infectaţi cu VHC

genotip 1 cu greutatea <75 kg şi 75 kg, trebuie administrate zilnic doze de ribavirină de 1000 mg şi, respectiv 1200 mg. Pacienţilor infectaţi cu alte genotipuri decât genotipul 1 trebuie să li se administreze zilnic 800 mg ribavirină.O durată a tratamentului mai mică de 48 de săptămâni nu a fost studiată adecvat.

Durata tratamentului în cazul în care Pegasys este utilizat în asociere cu alte medicamente

Consultaţi şi rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele care sunt utilizate în asociere cu Pegasys.

Predictibilitatea răspunsului virusologic şi a lipsei de răspuns la tratamentul dublu cu Pegasys şi ribavirină - pacienţi care nu au mai fost trataţi anterior

Răspunsul virusologic precoce în săptămâna 12, definit ca o descreştere a încărcăturii virale de 2 log sau valori nedetectabile de ARN-VHC, s-a dovedit predictiv pentru răspunsul susţinut (vezi Tabelele 2 şi 12).

Tabelul 2: Valoarea predictivă a răspunsului virusologic în săptămâna 12 la administrarea schemei de dozare recomandate, în cazul administrării Pegasys în terapie asociată

Genotipul viral

 

Negativ

 

 

Pozitiv

 

 

Absenţa

Absenţa

Valoarea

Răspunsul

Răspunsul

Valoarea

 

răspunsului

răspunsului

predictivă

la

susţinut

predictivă

 

la

susţinut

 

săptămâna

 

 

 

săptămâna 12

 

 

 

 

Genotip 1

95%

58%

(N=569)

 

 

(97/102)

 

 

(271/467)

Genotip 2 şi 3

100%

87%

(N=96)

 

 

(3/3)

 

 

(81/93)

Valoarea predictivă negativă pentru răspunsul susţinut la pacienţii trataţi cu Pegasys în monoterapie a fost de 98%.

O valoare predictivă negativă similară a fost observată la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHC care au fost trataţi cu Pegasys în monoterapie sau în asociere cu ribavirină (100% (130/130) sau, respectiv, 98% (83/85)).Valori predictive pozitive de 45% (50/110) şi 70% (59/84) au fost observate la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHC genotip 1 şi genotip 2/3 care au fost trataţi cu terapie asociată.

Predictibilitatea răspunsului virusologic şi a lipsei de răspuns la tratamentul dublu cu Pegasys şi ribavirină - pacienţi trataţi anterior

La pacienţii care nu au răspuns la tratament, trataţi din nou timp de 48 sau 72 de săptămâni, supresia virală la săptămâna 12 (valori nedetectabile de ARN VHC definite ca fiind <50 UI/ml) s-a dovedit a fi predictivă pentru răspunsul virusologic susţinut. Probabilitatea de a nu se atinge un răspuns virusologic susţinut cu 48 sau 72 de săptămâni de tratament dacă supresia virală nu a fost obţinută la săptămâna 12 a fost de 96% (363 din 380), respectiv 96% (324 din 339). Probabilitatea de a se atinge un răspuns virusologic susţinut cu 48 sau 72 de săptămâni de tratament dacă supresia virală a fost obţinută la săptămâna 12 a fost de 35% (20 din 57) respectiv 57% (57 din 100).

Ajustarea dozei în cazul apariţiei reacţiilor adverse la pacienţii adulţi

Generale

Dacă ajustarea dozei este necesară din cauza apariţiei reacţiilor adverse moderate până la severe (clinice şi/sau de laborator), scăderea dozei iniţiale la 135 micrograme este, în general, adecvată pentru pacienţii adulţi. În unele cazuri, este necesară reducerea dozei la 90 micrograme sau 45 micrograme.

Când reacţiile adverse se remit, se poate lua în considerare creşterea dozei până la sau aproape de valoarea iniţială (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Hematologice (vezi, de asemenea, Tabelul 3)

La adulţi, reducerea dozei este recomandată dacă numărul neutrofilelor este < 750/mm3. La pacienţii cu număr absolut de neutrofile (ANC = Absolute Neutrophil Count) < 500/mm3, tratamentul trebuie întrerupt până când valorile ANC revin la > 1000/mm3. Iniţial, tratamentul trebuie reinstituit cu doza de 90 micrograme Pegasys, iar numărul de neutrofile trebuie monitorizat. Instrucţiunile privind ajustarea dozei pe baza valorilor ANC la pacienţii copii şi adolescenţi sunt prezentate în Tabelul 7.

Este recomandată reducerea dozei la 90 micrograme dacă numărul trombocitelor este < 50000/mm3. Este recomandată întreruperea tratamentului dacă numărul trombocitelor scade la valori < 25000/mm3.

Recomandările specifice privind abordarea terapeutică în cazul anemiei apărute în urma tratamentului la adulţi sunt următoarele: doza de ribavirină trebuie scăzută la 600 miligrame pe zi (200 miligrame dimineaţa şi 400 miligrame seara), în oricare dintre următoarele cazuri: (1) pacient fără boală cardiovasculară semnificativă, care prezintă o scădere a valorilor hemoglobinei până la < 10 g/dl şi

≥ 8,5 g/dl, sau (2) pacient cu afecţiune cardiovasculară stabilă, care prezintă în oricare interval de 4 săptămâni de tratament o scădere a valorilor hemoglobinei cu ≥ 2 g/dl. În aceste cazuri, nu este

recomandată reluarea administrării dozei iniţiale. Administrarea ribavirinei trebuie întreruptă în oricare dintre următoarele cazuri: (1) pacient fără boală cardiovasculară semnificativă, care prezintă scăderea confirmată a valorilor hemoglobinei la < 8,5 g/dl; (2) pacient cu boală cardiovasculară stabilă, cu valori ale hemoglobinei care se menţin < 12 g/dl, în ciuda reducerii dozelor timp de 4 săptămâni. Dacă anemia se remite, se poate reîncepe administrarea ribavirinei la doza de 600 miligrame pe zi, apoi aceasta se poate creşte la 800 miligrame pe zi, în funcţie de decizia medicului terapeut. În aceste cazuri nu este recomandată reluarea administrării dozei iniţiale.

Tabelul 3: Ajustarea dozei în cazul apariţiei reacţiilor adverse (pentru informaţii suplimentare vezi şi textul de mai sus)

 

Reducerea

Întreruperea

Reducerea

Întreruperea

Întreruperea

 

dozei de

ribavirinei

dozei de

Pegasys

tratamentului

 

ribavirină la

 

Pegasys la

 

asociat

 

600 mg

 

135/90/45

 

 

 

 

 

micrograme

 

 

 

 

 

 

 

 

Număr absolut de

 

 

< 750/mm3

< 500/mm3

 

neutrofile (ANC)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Număr de trombocite

 

 

< 50000/mm3

 

< 25000/mm3

 

 

 

> 25000/mm3

 

 

Hemoglobină

< 10 g/dl şi

< 8,5 g/dl

 

 

 

-în absenţa bolii

≥ 8,5 g/dl

 

 

 

 

cardiovasculare

 

 

 

 

 

Hemoglobină

scădere

< 12 g/dl

 

 

 

-boală

≥ 2 g/dl în

deşi dozele au

 

 

 

cardiovasculară

oricare

fost reduse

 

 

 

stabilă

interval de 4

timp de 4

 

 

 

 

săptămâni

săptămâni

 

 

 

În caz de intoleranţă la ribavirină, tratamentul trebuie continuat cu Pegasys în monoterapie.

Funcţia hepatică

Fluctuaţiile valorilor anormale ale testelor pentru evaluarea funcţiei hepatice sunt frecvente la pacienţii cu hepatită C cronică. La pacienţii trataţi cu Pegasys s-au observat creşteri ale valorilor ALT peste valoarea iniţială (VI), inclusiv la pacienţii la care s-a obţinut un răspuns virusologic.

În studiile clinice pentru hepatită C cronică efectuate la pacienţii adulţi, la 8 dintre cei 451 de pacienţi cărora li s-a administrat tratament asociat s-au observat creşteri izolate ale ALT (≥ 10 ori faţă de

LSVN sau ≥ 2 ori faţă de VI la pacienţii cu VI ale ALT ≥ 10 ori faţă de LSVN), care s-au remis fără modificarea dozei. Dacă valorile ALT cresc progresiv sau creşterea este persistentă, doza trebuie redusă iniţial la 135 micrograme. În cazul în care, în ciuda reducerii dozei, valorile ALT cresc progresiv sau sunt însoţite de creşterea bilirubinei sau de dovezi ale decompensării hepatice, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4). Instrucţiuni privind scăderea dozei pe baza concentraţiilor ALT la pacienţii copii şi adolescenţi sunt prezentate în Tabelul 7.

La pacienţii cu hepatită B cronică, creşterile bruște tranzitorii foarte mari ale valorilor ALT, depăşind uneori de 10 ori limita superioară a valorilor normale, nu sunt neobişnuite şi pot reflecta eliminarea imună. În mod normal, tratamentul nu trebuie iniţiat dacă valoarea ALT este > 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale. În timpul creşterilor bruște tranzitorii foarte mari ale valorilor ALT trebuie avută în vedere continuarea tratamentului, cu monitorizarea mai frecventă a funcţiei hepatice. Dacă doza de Pegasys este redusă sau întreruptă, tratamentul poate fi reluat imediat ce această creştere foarte mare se reduce (vezi pct. 4.4).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

La instituirea tratamentului cu Pegasys la pacienţii în vârstă, nu este necesară ajustarea dozei recomandate de 180 micrograme o dată pe săptămână (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. În cazul pacienţilor adulţi cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal, este recomandată o doză redusă de 135 micrograme, o dată pe săptămână (vezi pct. 5.2). Indiferent de doza iniţială sau de gradul insuficienţei renale, pacienţii trebuie monitorizaţi, iar în cazul apariţiei reacţiilor adverse, doza de Pegasys trebuie redusă corespunzător pe parcursul tratamentului.

Insuficienţă hepatică

În cazul pacienţilor cu ciroză compensată (de exemplu, Child-Pugh A), Pegasys s-a dovedit a fi eficace şi sigur. Pegasys nu a fost evaluat la pacienţii cu ciroză decompensată (de exemplu: grupă B sau C Child-Pugh sau cu sângerare din varicele esofagiene) (vezi pct. 4.3).

Clasificarea Child-Pugh împarte pacienţii în grupele A, B şi C sau ciroză „uşoară”, „moderată” şi „severă”, corespunzând scorurilor 5-6, 7–9, respectiv 10-15.

Evaluare modificată

Evaluare

Grad de afectare

Scor

Encefalopatie

Absentă

 

 

Grad 3-4*

Ascită

Absentă

 

Uşoară

 

Moderată

Bilirubinemie (mg/dl)

<2

 

 

>3

Unităţi SI (µmol/l)

<34

 

34-51

 

>51

Albuminemie (g/dl)

>3,5

 

3,5-2,8

 

<2,8

INR

<1,7

 

1,7-2,3

 

>2,3

*Stadializare conform Trey, Burns şi Saunders (1966)

Copii şi adolescenţi

Pegasys este contraindicat la nou-născuţi şi copii cu vârsta până la 3 ani, din cauza excipientului alcool benzilic (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pentru copiii şi adolescenţii cu hepatită C cronică cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani şi cu o suprafaţă corporală (BSA) mai mare de 0,7 m2, dozele recomandate de Pegasys şi ribavirină sunt prezentate în Tabelul 4 şi Tabelul 5. La copii şi adolescenţi se recomandă să se utilizeze Pegasys seringă preumplută. Stilourile injectoare (pen-urile) preumplute de Pegasys nu permit ajustarea adecvată a dozajului pentru aceşti pacienţi. Pacienţii care încep tratamentul înainte de aniversarea a 18 ani trebuie să menţină dozele pediatrice până la finalizarea tratamentului.

Pegasys nu trebuie utilizat la copii cu o suprafaţă corporală (BSA) mai mică de 0,71 deoarece nu sunt date disponibile pentru acest subgrup de pacienţi.

Pentru a calcula BSA, este recomandat să se utilizeze ecuaţia lui Mosteller:

Durata tratamentului

La pacienţii copii şi adolescenţi cu hepatită C cronică, durata tratamentului cu Pegasys în asociere cu ribavirină depinde de genotipul viral. La pacienţii infectaţi cu genotip viral 2 sau 3, durata tratamentului este de 24 săptămâni, în timp ce la pacienţii infectaţi cu orice alt tip de genotip, durata tratamentului este de 48 săptămâni.

Pacienţii care continuă să prezinte valori detectabile de ARN-VHC după tratamentul iniţial de 24 săptămâni, trebuie să întrerupă tratamentul deoarece este puţin probabil să prezinte un răspuns virusologic susţinut în cazul continuării tratamentului.

Tabelul 4: Recomandări cu privire la doze pentru Pegasys la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani

Intervalul de suprafaţă corporală (BSA) (m2)

Doza săptămânală (µg)

0,71-0,74

0,75-1,08

1,09-1,51

>1,51

La pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani cu hepatită C cronică, doza recomandată de ribavirină se stabileşte în funcţie de greutatea corporală a pacientului, cu o doză de atac de 15 mg/kg şi zi, divizată în două doze zilnice. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu greutatea de 23 kg sau mai mare, o schemă de administrare a dozei utilizând comprimatele de 200 mg ribavirină este prezentată în Tabelul 5. Pacienţii sau persoanele care îngrijesc pacienţii nu trebuie să rupă comprimatele de 200 mg.

Tabelul 5: Recomandări cu privire la doze pentru ribavirină la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani

Greutatea corporală kg (livră)

Doza zilnică de ribavirină

Numărul de comprimate de

 

(Aproximativ 15 mg/kg şi zi)

ribavirină

23 – 33 (51-73)

400 mg/zi

1 x 200 mg comprimate A.M.

 

 

1 x 200 mg comprimate P.M.

34 – 46 (75-101)

600 mg/zi

1 x 200 mg comprimate A.M.

 

 

2 x 200 mg comprimate P.M.

47 – 59 (103-131)

800 mg/zi

2 x 200 mg comprimate A.M.

 

 

2 x 200 mg comprimate P.M.

60 – 74 (132-163)

1000 mg/zi

2 x 200 mg comprimate A.M.

 

 

3 x 200 mg comprimate P.M.

≥75 (>165)

1200 mg/zi

3 x 200 mg comprimate A.M.

 

 

3 x 200 mg comprimate P.M.

Ajustarea dozei în cazul apariţiei reacţiilor adverse la pacienţii copii şi adolescenţi

La pacienţii copii şi adolescenţi, în funcţie de toxicitate (vezi Tabelul 6), pot fi efectuate până la trei niveluri de modificări ale dozelor, înainte de a se lua în considerare întreruperea sau oprirea tratamentului.

Tabelul 6: Recomandări privind modificarea dozei pentru Pegasys la pacienţii copii şi adolescenţi

Doza iniţială

Primul nivel de

Al doilea nivel de

Al treilea nivel de

(µg)

reducere al dozei

reducere al dozei

reducere al dozei

 

(µg)

(µg)

(µg)

Dacă fenomenele toxice care apar pot fi cauzate de administrarea de Pegasys şi/sau ribavirină, poate fi redusă doza unuia sau ambelor medicamente. În plus, ribavirina sau terapia asociată de Pegasys plus ribavirină poate fi întreruptă. Este important de reţinut faptul că ribavirina nu trebuie administrată niciodată ca monoterapie. Recomandările privind modificările dozei din cauza fenomenelor toxice cunoscute că au legătură cu administrarea de Pegasys şi care sunt specifice copiilor şi adolescenţilor sunt prezentate în Tabelul 7. Dacă nu este altfel menţionat, controlul tuturor celorlalte fenomene toxice trebuie să respecte recomandările pentru adulţi.

Tabelul 7: Recomandări privind modificarea dozei din cauza fenomenelor toxice la pacienţii copii şi adolescenţi

Toxicitate

Modificarea dozei de Pegasys

Neutropenie

750-999 celule/mm3: Săptămâna 1-2 – ajustarea imediată la primul

 

nivel; Săptămâna 3-48: nicio modificare.

 

500-749 celule/mm3: Săptămâna 1-2 – întreruperea dozei până la

 

>750 celule/mm3, apoi reluaţi doza cu o ajustare la primul nivel,

 

evaluaţi săptămânal, pentru următoarele 3 săptămâni, pentru a verifica

 

valoarea ANC > 750 cells/mm3; Săptămâna 3-48 - ajustarea imediată la

 

primul nivel.

 

250-499 celule /mm3: Săptămâna 1-2 întreruperea dozei până la

 

>750 celule/mm3, apoi reluaţi doza cu o ajustare la al doilea nivel;

 

Săptămâna 3-48 - întreruperea dozei până la >750 celule/mm3, apoi

 

reluaţi doza cu o ajustare la primul nivel.

 

< 250 celule/mm3 (sau neutropenie febrilă) întrerupeţi tratamentul.

 

 

Creştere a alanin

Pentru creşteri progresive sau persistente ≥5, dar <10 x LSVN, reduceţi

aminotransferazei

doza cu un nivel de ajustare şi monitorizaţi săptămânal nivelul ALT,

(ALT)

pentru a vă asigura că este stabilă sau în scădere.

 

Pentru creşteri persistente ale valorilor ALT ≥10 x LSVN, întrerupeţi

 

tratamentul.

 

 

La pacienţii copii şi adolescenţi, toxicitatea asociată tratamentului cu ribavirină, cum este anemia rezultată în urma tratamentului , vor fi controlate prin reducerea dozei. Nivelurile de reducere ale dozei sunt prezentate în Tabelul 8.

Tabelul 8: Schemă de reducere a dozei pentru ribavirină la pacienţii copii şi adolescenţi

Doza întreagă

Modificarea dozei într-o singură

Numărul de comprimate de

(Aproximativ

etapă

ribavirină

15 mg/kg şi zi)

(Aproximativ 7,5 mg/kg şi zi)

 

400 mg/zi

200 mg/zi

1 x 200 mg comprimate A.M.

600 mg/zi

400 mg/zi

1 x 200 mg comprimate A.M.

1 x 200 mg comprimate P.M.

 

 

800 mg/zi

400 mg/zi

1 x 200 mg comprimate A.M.

1 x 200 mg comprimate P.M.

 

 

1000 mg/zi

600 mg/zi

1 x 200 mg comprimate A.M.

2 x 200 mg comprimate P.M.

 

 

1200 mg/zi

600 mg/zi

1 x 200 mg comprimate A.M.

2 x 200 mg comprimate P.M.

 

 

Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte tratamentul cu Pegasys al pacienţilor copii şi adolescenţi cu VHC, cu vârsta cuprinsă între 3 şi 5 ani sau al celor care nu au fost trataţi anterior în mod corespunzător. Nu există date referitoare la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală sau infectaţi concomitent cu VHC/HIV.

Mod de administrare

Pegasys este administrat subcutanat în abdomen sau în coapsă. Expunerea la Pegasys a fost scăzută în studiile clinice după administrarea Pegasys în braţ (vezi pct. 5.2).

Pegasys este destinat administrării de către pacient sau de către persoana care îngrijeşte pacientul. Fiecare seringă trebuie utilizată numai de către o singură persoană şi este destinată pentru o singură administrare.

Este recomandat ca persoanele care administrează medicamentul şi care nu sunt profesionişti din domeniul sănătăţii să fie instruite corespunzător. ”Instrucţiunile pentru utilizator” furnizate în interiorul cutiei trebuie respectate cu atenţie de către pacient.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, interferoni alfa sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

Hepatită autoimună

Disfuncţie hepatică severă sau ciroză hepatică decompensată

Antecedente de boală cardiacă severă, incluzând boală cardiacă instabilă sau necontrolată în ultimele 6 luni (vezi pct. 4.4)

Pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHC, cu ciroză şi scor Child-Pugh > 6, cu excepţia cazului în care hiperbilirubinemia indirectă este cauzată de medicamente cum sunt atazanavir şi indinavir

Asocierea cu telbivudină (vezi pct. 4.5).

Nou-născuţi şi copii în vârstă de până la 3 ani, din cauza excipientului alcool benzilic(vezi pct. 4.4 pentru alcool benzilic)

La copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihice severe, în prezent sau în antecedente, în special depresie severă, idei suicidare sau tentativă de suicid.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Sistem nervos central (SNC) şi tulburări psihice: La unii pacienţi s-au observat reacţii severe SNC, în special depresie, idei suicidare şi tentativă de suicid, în timpul tratamentului cu Pegasys şi chiar după întreruperea tratamentului, în principal în perioada de urmărire de 6 luni. În cazul administrării de alfa interferoni au fost observate alte reacţii SNC, incluzând comportament agresiv (uneori orientat către cei din jur cum este ideaţia de omucidere), tulburări bipolare, manie, confuzie şi alterarea stării mintale. Toţi pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru orice semne şi simptome de tulburări psihice. Dacă apar simptome ale tulburărilor psihice, gravitatea potenţială a acestor reacţii adverse trebuie avută în vedere de medicul care prescrie medicamentul şi trebuie luată în considerare necesitatea unei abordări terapeutice adecvate. Dacă simptomele psihice persistă sau se agravează sau se identifică ideaţia suicidară, este recomandată întreruperea tratamentului şi monitorizarea pacientului, cu intervenţie psihiatrică, dacă este cazul.

Pacienţi cu afecţiuni psihice severe existente sau antecedente de afecţiuni psihice: Dacă tratamentul cu Pegasys este considerat necesar la pacienţii cu afecţiuni psihice existente sau antecedente de afecţiuni psihice, tratamentul trebuie iniţiat numai după asigurarea unui diagnostic şi a unei abordări terapeutice individualizate, adecvate a afecţiunii psihice.

Este contraindicată utilizarea de Pegasys la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihice severe existente sau în antecedente (vezi pct. 4.3).

Pacienţi care utilizează/consumă abuziv o substanţă: Pacienţii infectaţi cu VHC care au concomitent o tulburare legată de consumul unei substanţe (alcool etilic, canabis, etc.) prezintă un risc crescut pentru dezvoltarea tulburărilor psihice sau pentru exacerbarea tulburărilor psihice preexistente atunci când sunt trataţi cu interferon alfa. Dacă tratamentul cu interferon alfa este considerat necesar la aceşti pacienţi, prezenţa tulburărilor psihice asociate şi potenţialul de consum al altor substanţe trebuie evaluate cu atenţie şi trebuie avută în vedere o abordare terapeutică adecvată înaintea iniţierii tratamentului. Dacă este necesar, trebuie luată în considerare o abordare interdisciplinară, incluzând un profesionist din domeniul sănătăţii mintale sau un specialist în dependenţa de substanţe pentru a evalua, trata şi urmări pacientul. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului şi chiar după terminarea acestuia. Se recomandă intervenţia precoce în cazul reapariţiei sau dezvoltării tulburărilor psihice sau a tulburărilor legate de consumul unei substanţe.

Creşterea şi dezvoltarea (copii şi adolescenţi): În timpul tratamentului cu Pegasys plus ribavirină, cu durata de până la 48 săptămâni, la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani, au fost observate frecvent scăderea în greutate şi inhibarea creşterii (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Beneficiul aşteptat al tratamentului trebuie evaluat cu atenţie în funcţie de datele de siguranţă observate la copii şi adolescenţi în studiile clinice, pentru fiecare caz în parte (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

-Este important să fie luat în considerare faptul că tratamentul în asociere induce o inhibare a creşterii în timpul administrării acestuia, a cărei reversibilitate nu este sigură.

-Riscul trebuie evaluat în funcţie de caracteristicile bolii copilului, cum sunt semnele de progresie a bolii (în special fibroză), afecţiuni concomitente care pot influenţa negativ progresia bolii (cum este infecţia concomitentă cu HIV), precum şi factorii de prognostic ai răspunsului la tratament (genotipul VHC şi încărcarea virală).

Oricând este posibil, copilul trebuie tratat după debutul creşterii pubertale, pentru a reduce riscul de inhibare a creşterii. Nu sunt disponibile date despre efectele pe termen lung asupra maturării sexuale.

În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială a medicamentului administrat şi numărul lotului trebuie clar înregistrate (sau menţionate) în fişa pacientului.

Teste de laborator efectuate înainte de iniţierea tratamentului şi în timpul tratamentului

Înaintea iniţierii tratamentului cu Pegasys, pentru toţi pacienţii se recomandă testele hematologice şi biochimice standard.

Următoarele valori pot fi considerate ca valori iniţiale pentru iniţierea tratamentului:

-Numărul de trombocite ≥ 90000/mm3

-Numărul absolut de neutrofile ≥ 1500/mm3

-Funcţia tiroidiană controlată corespunzător (TSH şi T4)

Testele hematologice trebuie repetate după 2 şi 4 săptămâni, iar testele biochimice trebuie efectuate la 4 săptămâni. În timpul tratamentului, periodic, trebuie efectuate teste suplimentare (inclusiv monitorizarea valorilor glicemiei).

În studiile clinice, tratamentul cu Pegasys a fost asociat cu scăderi ale numărului total de leucocite (WBC) şi ale numărului absolut de neutrofile (ANC), de obicei începând din primele 2 săptămâni de tratament (vezi pct. 4.8). Rar, s-au observat scăderi progresive după 8 săptămâni de tratament. Scăderea ANC a fost reversibilă după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2), atingând valori normale în săptămâna 8 la majoritatea pacienţilor şi revenind la valoarea iniţială la toţi pacienţii după aproximativ 16 săptămâni.

Tratamentul cu Pegasys s-a asociat cu scăderi ale numărului de trombocite, care au revenit la valorile anterioare începerii tratamentului în timpul perioadei de supraveghere post-tratament (vezi pct. 4.8). În unele cazuri poate fi necesară modificarea dozei (vezi pct. 4.2).

Apariţia anemiei (hemoglobina < 10 g/dl) a fost observată până la 15% dintre pacienţii cu hepatită C cronică, în studiile clinice referitoare la tratamentul asociat cu Pegasys şi ribavirină. Frecvenţa depinde de durata tratamentului şi de doza de ribavirină (vezi pct. 4.8). Riscul dezvoltării anemiei este mai mare la populaţia de sex feminin.

Este necesară prudenţă la administrarea Pegasys în asociere cu alte medicamente cu potenţial mielosupresiv.

În literatură, a fost raportată apariţia pancitopeniei şi supresia măduvei osoase, în decurs de 3 până la 7 săptămâni după administrarea peginterferonului şi a ribavirinei concomitent cu azatioprina. Această mielotoxicitate a fost reversibilă în decurs de 4 până la 6 săptămâni după întreruperea tratamentului

antiviral al HVC şi a tratamentului concomitent cu azatioprină şi nu a revenit după reintroducerea oricăruia dintre cele două tratamente în monoterapie (vezi pct. 4.5).

Administrarea de Pegasys şi ribavirină în terapie asociată în tratamentul pacienţilor cu hepatită C cronică la care tratamentul iniţial nu a dat rezultate, nu a fost studiată adecvat la pacienţii la care s-a întrerupt tratamentul înainte de finalizare, din cauza reacţiilor adverse hematologice. Medicii care iau în considerare tratamentul la aceşti pacienţi trebuie să evalueze atent riscul comparativ cu beneficiul reiniţierii tratamentului.

Sistem endocrin

În timpul utilizării interferonilor alfa, inclusiv a Pegasys, s-au raportat anomalii ale funcţiei tiroidiene sau agravarea unor tulburări tiroidiene preexistente. Înainte de începerea tratamentul cu Pegasys trebuie evaluate valorile TSH şi T4. Tratamentul cu Pegasys poate fi iniţiat sau continuat dacă valorile TSH pot fi menţinute în limite normale prin mijloace farmaceutice. Valorile TSH trebuie determinate în cursul tratamentului dacă pacientul prezintă simptome clinice care sugerează o posibilă disfuncţie tiroidiană (vezi pct. 4.8). În timpul tratamentului cu Pegasys s-a observat apariţia hipoglicemiei, hiperglicemiei şi a diabetului zaharat (vezi pct. 4.8). La pacienţii cu astfel de afecţiuni, care nu pot fi controlate eficace prin medicaţie, nu trebuie iniţiat tratamentul cu Pegasys în monoterapie sau tratamentul cu Pegasys asociat cu ribavirină. Pacienţii care dezvoltă aceste afecţiuni în timpul tratamentului, care nu pot fi controlate prin medicaţie, trebuie să întrerupă terapia cu Pegasys sau tratamentul cu Pegasys asociat cu ribavirină.

Aparat cardiovascular

Hipertensiunea arterială, aritmiile supraventriculare, insuficienţa cardiacă congestivă, durerea toracică şi infarctul miocardic au fost asociate cu tratamentele cu interferon alfa, inclusiv Pegasys. Se recomandă ca la pacienţii care au anomalii cardiace preexistente să se efectueze o electrocardiogramă înaintea începerii tratamentului cu Pegasys. Dacă există orice deteriorare a stării cardiovasculare, tratamentul trebuie întrerupt definitiv sau temporar. La pacienţii cu boală cardiovasculară, anemia poate necesita reducerea dozei sau întreruperea administrării ribavirinei (vezi pct. 4.2).

Funcţie hepatică

La pacienţii la care apar semne de decompensare hepatică în timpul tratamentului, Pegasys trebuie întrerupt temporar. La pacienţii trataţi cu Pegasys, inclusiv la cei la care s-a obţinut răspunsul virusologic, s-a observat creşterea valorilor ALT peste valorile iniţiale. Dacă, în ciuda reducerii dozei, creşterea valorilor ALT este progresivă şi semnificativă clinic sau este însoţită de bilirubină directă crescută, tratamentul trebuie întrerupt definitiv (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.8).

Spre deosebire de hepatita C cronică, în hepatita B cronică, exacerbările bolii în timpul tratamentului nu sunt neobişnuite şi sunt caracterizate de creşteri tranzitorii şi potenţial semnificative ale valorilor serice ale ALT. În studiile clinice cu Pegasys în HVB, creşterile marcate ale transaminazei au fost acompaniate de schimbări uşoare ale altor parametrii ai funcţiei hepatice, fără dovada decompensării hepatice. În aproximativ jumătate din cazurile de creşteri foarte mari, depăşind de 10 ori limita superioară a valorilor normale, doza de Pegasys a fost redusă sau întreruptă până când valorile crescute ale transaminazei au scăzut, în timp ce în restul tratamentului au rămas nemodificate. În toate cazurile s-a recomandat monitorizarea mai frecventă a funcţiei hepatice.

Hipersensibilitate

Rar, în timpul tratamentului cu interferon alfa au fost observate reacţii acute, grave de hipersensibilitate (de exemplu, urticarie, angioedem, bronhospasm, anafilaxie). Dacă acestea apar, administrarea trebuie întreruptă şi trebuie instituit imediat tratamentul adecvat. Erupţiile cutanate tranzitorii nu necesită întreruperea tratamentului.

Boală autoimună

În timpul tratamentului cu interferoni alfa s-au raportat dezvoltarea de autoanticorpi şi tulburări autoimune. Pacienţii predispuşi la apariţia tulburărilor autoimune pot prezenta un risc crescut. Pacienţii cu semne sau simptome compatibile cu tulburările autoimune trebuie evaluaţi cu atenţie, iar

raportul beneficiu-risc al continuării terapiei cu interferon trebuie reevaluat (vezi, de asemenea, Sistem endocrin la pct. 4.4 şi pct. 4.8).

La pacienţii cu hepatită C cronică trataţi cu interferon, au fost raportate cazuri de sindrom Vogt- Koyanagi-Harada (sindrom VKH). Acest sindrom este o afecţiune inflamatoare granulomatoasă care afectează ochii, aparatul auditiv, meningele şi tegumentul. Dacă se suspectează sindromul VKH, tratamentul antiviral trebuie întrerupt şi trebuie luat în considerare tratamentul cu corticosteroizi (vezi pct. 4.8).

Febră/infecţii

Deoarece febra se poate asocia cu sindromul pseudogripal raportat frecvent în timpul tratamentului cu interferon, trebuie excluse alte cauze de febră persistentă, în special infecţiile grave (bacteriene, virale, fungice), mai ales la pacienţii cu neutropenie. În timpul tratamentului cu interferoni alfa, inclusiv Pegasys, au fost raportate infecţii grave (bacteriene, virale, fungice) şi sepsis. Terapia antiinfecţioasă adecvată trebuie iniţiată imediat şi trebuie luată în considerare întreruperea terapiei.

Modificări oculare

În timpul tratamentului cu Pegasys s-au raportat cazuri rare de retinopatie, incluzand hemoragii retiniene, pete cu aspect de vată, edem papilar, neuropatie optică şi obstrucţie de arteră sau venă retiniană, care pot determina pierderea vederii. Toţi pacienţii trebuie să fie examinaţi iniţial oftalmologic. Orice pacient care acuză scăderea sau pierderea vederii trebuie supus unei examinări oftalmologice prompte şi complete. Pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu tulburări oftalmologice preexistente (de exemplu, retinopatie diabetică sau hipertensivă) trebuie examinaţi oftalmologic periodic în timpul tratamentului cu Pegasys. Tratamentul cu Pegasys trebuie întrerupt la pacienţii la care apar tulburări oculare noi sau la care se agravează tulburările oculare.

Modificări pulmonare

În timpul tratamentului cu Pegasys s-a raportat apariţia simptomelor pulmonare incluzând dispnee, infiltrate pulmonare, pneumonie şi pneumonită. În cazul unor infiltrate pulmonare persistente sau neexplicate sau a insuficienţei respiratorii, tratamentul trebuie întrerupt.

Afecţiuni cutanate

Utilizarea interferonilor alfa s-a asociat cu exacerbarea sau inducerea psoriazisului şi sarcoidozei. Pegasys trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu psoriazis, iar în cazul apariţiei sau agravării leziunilor psoriazice trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

Transplant

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu Pegasys şi ribavirină nu au fost stabilite la pacienţii cu transplant hepatic şi alte tipuri de transplant. În cazul administrării Pegasys în monoterapie sau în asociere cu ribavirina a fost raportat rejetul de grefă în transplantul hepatic sau renal.

Infecţie concomitentă HIV-VHC

Vă rugăm să consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului al fiecărui medicament antiretroviral care se administrează concomitent cu tratamentul VHC, pentru conştientizarea şi tratarea fenomenelor toxice specifice pentru fiecare medicament şi a potenţialului de suprapunere a fenomenelor toxice cauzate de Pegasys asociat sau nu cu ribavirină. În studiul NR 15961, pacienţii cărora li s-a administrat simultan stavudină şi tratament cu interferon asociat sau nu cu ribavirină, incidenţa pancreatitei şi/sau a acidozei lactice a fost de 3% (12/398).

Pacienţii infectaţi concomitent cu HIV cărora li se administrează terapie antiretrovirală foarte activă (HAART) pot prezenta risc crescut de apariţie a acidozei lactice. De aceea, este necesară prudenţă la asocierea Pegasys şi a ribavirinei la terapia HAART (vezi RCP pentru ribavirină).

Pacienţii infectaţi concomitent cu ciroză avansată şi care primesc terapie HAART pot prezenta, de asemenea, un risc crescut de decompensare hepatică şi posibil de deces dacă sunt trataţi cu ribavirină în asociere cu interferoni, inclusiv Pegasys. Variabilele iniţiale la pacienţii cirotici infectaţi concomitent, care pot fi asociate cu decompensarea hepatică, includ: bilirubină serică crescută,

hemoglobină scăzută, fosfatază alcalină crescută sau număr scăzut de trombocite şi tratament cu didanozină (ddI).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei şi zidovudinei, din cauza riscului crescut de a dezvolta anemie (vezi pct. 4.5).

În timpul tratamentului, pacienţii infectaţi concomitent trebuie atent monitorizaţi, pentru decelarea semnelor şi simptomelor de decompensare hepatică (incluzând ascită, encefalopatie, hemoragie variceală, afectarea funcţiei de sinteză hepatică; de exemplu, scor Child-Pugh ≥ 7). Clasificarea Child-Pugh poate fi influenţată de factori legaţi de tratament (de exemplu hiperbilirubinemia indirectă, scăderea albuminemiei) şi nu este neaparat determinată de decompensarea hepatică. Tratamentul cu Pegasys trebuie întrerupt imediat la pacienţii cu decompensare hepatică.

La pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV-VHC, sunt disponibile date limitate privind eficacitatea şi siguranţa, pentru pacienţii cu număr de celule CD4 mai mic decât 200 celule/µl. Prin urmare, este necesară precauţie privind administrarea la pacienţii cu numărul de celule CD4 mic.

Tulburări dentare şi periodontale

La pacienţii cărora li se administrează terapie asociată cu Pegasys şi ribavirină, s-au raportat tulburări dentare şi periodontale care pot duce la pierderea dinţilor. În plus, în timpul tratamentului de lungă durată cu asocierea Pegasys şi ribavirină, uscăciunea gurii poate avea un efect negativ asupra dinţilor şi asupra mucoaselor de la nivelul cavităţii bucale. Pacienţii trebuie să se spele pe dinţi minuţios, de două ori pe zi, şi să facă examinări dentare regulate. În plus, unii pacienţi pot prezenta vărsături. Dacă aceste reacţii apar, pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi clătească gura minuţios după.

Administrarea peginterferonului ca monoterapie de întreţinere de lungă durată (utilizare neaprobată) Într-un studiu randomizat, controlat, efectuat în SUA (HALT-C) la pacienţii cu VHC, cu grade diferite de fibroză, care nu au răspuns la tratament şi la care a fost studiat timp de 3,5 ani tratamentul cu

90 µg/săptămână de Pegasys în monoterapie, nu au fost observate reduceri semnificative ale gradului de progresie al fibrozei sau evenimente clinice înrudite.

Excipient

Pegasys conţine alcool benzilic. Nu trebuie administrat la prematuri sau nou-născuţi. Poate provoca reacţii toxice sau anafilactoide la sugari şi la copiii cu vârsta sub 3 ani.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Administrarea Pegasys 180 micrograme, o dată pe săptămână, timp de 4 săptămâni, la subiecţii sănătoşi de sex masculin nu a avut niciun efect asupra profilelor farmacocinetice ale mefenitoinei, dapsonei, debrisochinei şi tolbutamidei, ceea ce sugerează că Pegasys nu are efect asupra activităţii metabolice in vivo a izoenzimelor 3A4, 2C9, 2C19 şi 2D6 ale citocromului P450.

În acelaşi studiu, s-a observat creşterea cu 25% a ASC a teofilinei (marker al activităţii izoenzimei 1A2 a citocromului P450), ceea ce demonstrează că Pegasys este un inhibitor al activităţii izoenzimei 1A2 a citocromului P450. La pacienţii trataţi concomitent cu teofilină şi Pegasys se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale teofilinei şi ajustarea adecvată a dozei acesteia. Interacţiunea între teofilină şi Pegasys pare să fie maximă după mai mult de 4 săptămâni de tratament cu Pegasys.

Pacienţi infectaţi numai cu VHC şi pacienţi infectaţi numai cu VHB

Într-un studiu farmacocinetic efectuat la 24 de pacienţi infectaţi cu VHC, cărora li se administrează concomitent terapie de întreţinere cu metadonă (doza mediană 95 mg; interval de la 30 mg până la 150 mg), tratamentul cu Pegasys 180 micrograme s.c., o dată pe săptămână, pentru o perioadă de

4 săptămâni, a fost asociat cu o concentraţie medie de metadonă cu 10% până la 15% mai mare decât concentraţia iniţială. Semnificaţia clinică a acestor constatări nu este cunoscută; oricum, pacienţii

trebuie monitorizaţi pentru simptome şi semne de toxicitate determinate de metadonă. În special, la pacienţii cărora li se administrează o doză mare de metadonă, riscul de prelungire al QTc trebuie luat în considerare.

Ribavirina, prin efectul său inhibitor asupra inozin-monofosfat dehidrogenazei, poate interfera cu metabolizarea azatioprinei ducând posibil la acumularea 6-metiltioinozinei monofosfat (6-MTIMP), care a fost asociată cu mielotoxicitate la pacienţii trataţi cu azatioprină. Trebuie evitată administrarea peginterferonului alfa-2a şi a ribavirinei concomitent cu azatioprina. În cazurile individuale în care beneficiul administrării ribavirinei concomitent cu azatioprina depăşeşte riscul potenţial, se recomandă ca monitorizarea hematologică atentă să fie realizată în timpul administrării concomitente de azatioprină, pentru a identifica semnele de mielotoxicitate, moment în care tratamentul cu aceste medicamente trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

Rezultatele substudiilor farmacocinetice ale unui studiu pivot de fază III nu au evidenţiat nicio interacţiune farmacocinetică a lamivudinei cu Pegasys la pacienţii infectaţi cu VHB sau între Pegasys şi ribavirină la pacienţii infectaţi cu VHC.

Într-un studiu clinic, care a investigat asocierea telbivudinei, 600 mg zilnic, cu interferon alfa-2a pegilat 180 micrograme, o dată pe săptămână, prin administrare subcutanată, pentru tratamentul infecţiei cu VHB, a indicat că administrarea concomitentă este asociată cu un risc crescut de dezvoltare a neuropatiei periferice. Nu este cunoscut mecanismul din spatele acestor evenimente; astfel, tratamentul concomitent cu telbivudină şi alţi interferoni (pegilat sau standard) poate determina, de asemenea, un risc în exces. În plus, beneficiul asocierii telbivudinei cu interferon alfa (pegilat sau standard) nu s-a stabilit până în prezent.

Ca urmare, asocierea de Pegasys cu telbivudină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pacienţi infectaţi concomitent cu HIV-VHC

Nu s-a observat nicio dovadă evidentă de interacţiune medicamentoasă la 47 de pacienţi infectaţi concomitent cu HIV-VHC, care au finalizat un substudiu farmacocinetic de 12 săptămâni pentru examinarea efectului ribavirinei asupra fosforilării intracelulare a unor inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei (lamivudina şi zidovudina sau stavudina). Cu toate acestea, din cauza variabilităţii mari, intervalele de încredere au fost foarte mari. Expunerea plasmatică la ribavirină nu pare să fie afectată de administrarea concomitentă a inhibitorilor nucleozidici ai reverstranscriptazei (INRT).

Nu se recomandă administrarea concomitentă a ribavirinei şi didanozinei. Expunerea la didanozină sau la metabolitul său activ (5`-trifosfat didezoxiadenozină) este crescută in vitro dacă didanozina este administrată concomitent cu ribavirina. La utilizarea ribavirinei au fost raportate insuficienţă hepatică letală, precum şi neuropatie periferică, pancreatită şi hiperlactacidemie simptomatică/acidoză lactică.

Exacerbarea anemiei datorită administrării ribavirinei a fost raportată când zidovudina este parte a schemei terapeutice utilizate pentru tratamentul HIV, deşi mecanismul exact rămâne a fi elucidat. Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei şi zidovudinei, din cauza riscului crescut de a dezvolta anemie (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei din schema terapeutică asociată cu terapia antiretrovirală, dacă aceasta este deja stabilită. Acest aspect poate fi important, în special, la pacienţii cu antecedente cunoscute de anemie indusă de zidovudină.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date sau există date limitate privind utilizarea peginterferonului alfa-2a la femeile gravide. Studiile cu interferon alfa-2a la animale au evidenţiat efecte toxice asupra procesului de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial pentru om este necunoscut. Pegasys trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial pentru mamă justifică riscul potenţial asupra fătului.

Alăptarea

La om, nu se cunoaşte dacă peginterferon alfa-2a/metaboliţii săi sunt excretaţi în lapte. Din cauza potenţialului de reacţii adverse la sugarii alăptaţi, alăptatul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului.

Fertilitatea

Nu există date privind efectele peginterferonului alfa-2a asupra fertilităţii la femei. La femelele de maimuţă s-a observat o prelungire a ciclului menstrual în timpul tratamentului cu peginterferon alfa-2a (vezi pct. 5.3).

Utilizarea în asociere cu ribavirină

S-au demonstrat efecte teratogene şi/sau embriocide semnificative la toate speciile de animale expuse la ribavirină. Terapia cu ribavirină este contraindicată la femeile gravide. Este necesară prudenţă deosebită pentru evitarea sarcinii în cazul pacientelor sau în cazul partenerelor pacienţilor care utilizează Pegasys în asociere cu ribavirină. Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului şi timp de încă 4 luni după terminarea acestuia. Pacienţii sau partenerele lor trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului şi timp de încă 7 luni după terminarea acestuia. Vă rugăm să consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului (RCP-ul) pentru ribavirină.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pegasys are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii care prezintă ameţeli, confuzie, somnolenţă sau oboseală trebuie sfătuiţi să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranţă

Hepatită C cronică

Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse cel mai frecvent raportate cu Pegasys sunt similare cu cele raportate cu interferon alfa-2a (vezi tabelul 9). Cele mai frecvent raportate reacţii adverse cu Pegasys 180 micrograme au fost, în general, de severitate uşoară până la moderată şi nu au necesitat modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului.

Hepatită B cronică

În studiile clinice cu tratament de 48 de săptămâni şi perioadă de urmărire de 24 de săptămâni, profilul de siguranţă pentru Pegasys în hepatita B cronică a fost similar cu cel observat în hepatita C cronică. Cu excepţia febrei, frecvenţa majorităţii reacţiilor adverse raportate a fost notabil mai mică la pacienţii cu HBC cărora li s-a administrat Pegasys în monoterapie, comparativ cu pacienţii infectați cu VHC care au urmat tratament cu Pegasys în monoterapie (vezi tabelul 9). Evenimentele adverse au apărut la 88% dintre pacienţii trataţi cu Pegasys comparativ cu 53% dintre pacienţii din grupul de comparaţie cu lamivudină, în timp ce 6% dintre pacienţii care au urmat tratament cu Pegasys şi 4% dintre pacienţii care au urmat tratament cu lamivudină au prezentat evenimente adverse grave în timpul studiilor. Evenimentele adverse sau valorile anormale ale parametrilor de laborator au dus la retragerea a 5% dintre pacienţii care au urmat tratament cu Pegasys, în timp ce, mai puţin de 1% dintre pacienţii care au urmat tratament cu lamivudină au întrerupt tratamentul din aceste motive. Procentul de pacienţi cu ciroză care au întrerupt tratamentul a fost similar cu cel din populaţia generală, în fiecare grup de tratament.

Tratamentul hepatitei C cronice la pacienţii care nu au răspuns înainte la tratament

În general, profilul de siguranţă pentru Pegasys în asociere cu ribavirina a fost similar la pacienţii care nu au răspuns înainte la tratament cu cel de la pacienţii care nu au mai fost trataţi anterior. Într-un studiu clinic, cu pacienţi care nu au răspuns înainte la tratamentul cu interferon alfa-2b pegilat/ribavirină, expuşi la tratament pentru 48 sau 72 de săptămâni, frecvenţa retragerii pentru evenimente adverse sau rezultate anormale ale testelor de laborator în urma tratamentului cu Pegasys şi ribavirină a fost de 6%, respectiv 7% în braţele de tratament de 48 de săptămâni şi de 12%, respectiv 13%, în braţele de tratament de 72 de săptămâni. În mod similar pentru pacienţii cu ciroză sau evoluând spre ciroză, frecvenţa retragerii din tratamentul cu Pegasys plus ribavirină a fost mai mare în braţele de tratament de 72 de săptămâni (13% şi 15%) decât în braţele de tratament de 48 de săptămâni (6% şi 6%). Pacienţii care au fost retraşi din tratamentele anterioare cu interferon alfa-2b pegilat/ribavirină din cauza toxicităţii hematologice au fost excluşi din înrolarea în acest studiu clinic.

Într-un alt studiu clinic, pacienţii cu fibroză avansată sau ciroză care nu au răspuns la tratament (scorul Ishak de la 3 la 6) şi numărul iniţial al trombocitelor mai mic de 50000/mm3 au fost trataţi timp de

48 de săptămâni. Rezultatele anormale hematologice ale testelor de laborator, observate în timpul primelor 20 de săptămâni ale studiului clinic, au inclus anemie (26% din pacienţi au prezentat un nivel al hemoglobinei < 10 g/dl), neutropenie (30% din pacienţi au prezentat ANC < 750/mm3) şi trombocitopenie (13% din pacienţi au prezentat un număr de trombocite < 50000/ mm3) (vezi pct. 4.4).

Infecţie cronică cu virusul hepatitic C concomitent cu HIV

La pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHC, profilele reacţiilor adverse clinice raportate pentru Pegasys, în monoterapie sau în asociere cu ribavirină, au fost similare celor observate la pacienţii monoinfectaţi cu VHC. La pacienţii infectaţi cu HIV-VHC, cărora li se administrează terapie asociată cu Pegasys şi ribavirină, alte reacţii adverse au fost raportate la ≥ 1% până la ≤ 2% dintre pacienţi: hiperlactacidemie/acidoză lactică, gripă, pneumonie, labilitate emoţională, apatie, tinitus, durere faringolaringiană, cheilită, lipodistrofie dobândită şi cromaturie. Tratamentul cu Pegasys a fost asociat cu scăderi ale numărului absolut de celule CD4+ în cursul primelor 4 săptămâni, fără reducerea procentului de celule CD4+. Scăderea numărului de celule CD4+ a fost reversibilă după reducerea dozei sau întreruperea terapiei. Utilizarea Pegasys nu a avut efect negativ observabil asupra controlului viremiei HIV în timpul terapiei sau a perioadei de urmărire. La pacienţii infectaţi concomitent, cu număr de celule CD4+ < 200/µl, sunt disponibile date de siguranţă limitate.

Tabelul reacţiilor adverse

Tabelul 9 rezumă reacţiile adverse raportate la pacienţii cu HBC sau HCC cărora li se administrează Pegasys în monoterapie şi la pacienţii cu HCC cărora li se administrează Pegasys în asociere cu ribavirină. Reacţiile adverse raportate în studiile clinice sunt grupate în funcţie de frecvenţă, după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi

< 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000). În raportările spontane ale reacţiilor adverse din experienţa ulterioară punerii pe piaţă a medicamentului, frecvenţa este necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 9: Reacţii adverse raportate în cazul monoterapiei cu Pegasys pentru pacienţii cu VHB sau VHC sau în cazul asocierii cu ribavirina pentru pacienţii cu VHC în studiile clinice şi în perioada după punerea pe piaţă

Aparate,

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

Cu frecvenţă

sisteme şi

frecvente

 

frecvente

 

 

necunoscută

organe

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi

 

Bronşită, infecţii

Pneumonie,

Endocardită,

 

Sepsis

infestări

 

ale tractului

infecţii cutanate

otită externă

 

 

 

 

respirator

 

 

 

 

 

 

superior,

 

 

 

 

 

 

candidoză orală,

 

 

 

 

 

 

herpes simplex,

 

 

 

 

 

 

infecţii fungice,

 

 

 

 

 

 

virale şi

 

 

 

 

 

 

bacteriene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tumori

 

 

Neoplasm

 

 

 

benigne şi

 

 

hepatic

 

 

 

maligne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Trombocitopenie

 

Pancitopenie

Anemie

Aplazie pură

hematologic

 

, anemie,

 

 

aplastică

a celulelor

e şi limfatice

 

limfadenopatie

 

 

 

roşii

Tulburări ale

 

 

Sarcoidoză,

Anafilaxie,

Purpură

Rejet de grefă

sistemului

 

 

tiroidită

lupus

trombocitop

în

imunitar

 

 

 

eritematos

enică

transplantul

 

 

 

 

sistemic,

trombotică

renal şi

 

 

 

 

poliartrită

sau

hepatic,

 

 

 

 

reumatoidă

idiopatică

sindromul

 

 

 

 

 

 

Vogt-

 

 

 

 

 

 

Koyanagi-

 

 

 

 

 

 

Harada

Tulburări

 

Hipotiroidism,

Diabet zaharat

Cetoacidoză

 

 

endocrine

 

hipertiroidism

 

diabetică

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Anorexie

 

Deshidratare

 

 

 

metabolice şi

 

 

 

 

 

 

de nutriţie

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Depresie*,

Agresivitate,

Ideaţie suicidară,

Suicid,

 

Manie,

psihice

anxietate,

modificări ale

halucinaţii

tulburări

 

tulburări

 

insomnie*

dispoziţiei,

 

psihotice

 

bipolare,

 

 

tulburări

 

 

 

ideaţie de

 

 

emoţionale,

 

 

 

omucidere

 

 

nervozitate,

 

 

 

 

 

 

scăderea

 

 

 

 

 

 

libidoului

 

 

 

 

Tulburări ale

Cefalee,

Sincopă,

Neuropatie

Comă,

 

Ischemie

sistemului

ameţeli*,

migrenă,

periferică

convulsii,

 

cerebrală

nervos

tulburări de

afectarea

 

paralizie

 

 

 

concentrare

memoriei,

 

facială

 

 

 

 

slăbiciune,

 

 

 

 

 

 

hipoestezie,

 

 

 

 

 

 

hiperestezie,

 

 

 

 

 

 

parestezie,

 

 

 

 

 

 

tremor, tulburări

 

 

 

 

 

 

ale gustului,

 

 

 

 

 

 

coşmaruri,

 

 

 

 

 

 

somnolenţă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aparate,

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

Cu frecvenţă

sisteme şi

frecvente

 

frecvente

 

 

necunoscută

organe

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Înceţoşarea

Hemoragie

Neuropatie

Pierdere a

Dezlipire

oculare

 

vederii, dureri

retiniană

optică, edem

vederii

seroasă de

 

 

oculare,

 

papilar,

 

retină

 

 

inflamaţie

 

tulburări

 

 

 

 

oculară,

 

vasculare

 

 

 

 

xeroftalmie

 

retiniene,

 

 

 

 

 

 

retinopatie,

 

 

 

 

 

 

ulcer cornean

 

 

Tulburări

 

Vertij, otalgie

Pierdere a

 

 

 

acustice şi

 

 

auzului

 

 

 

vestibulare

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Tahicardie,

 

Infarct

 

 

cardiace

 

edeme periferice,

 

miocardic,

 

 

 

 

palpitaţii

 

insuficienţă

 

 

 

 

 

 

cardiacă

 

 

 

 

 

 

congestivă,

 

 

 

 

 

 

cardiomiopati

 

 

 

 

 

 

e,angină

 

 

 

 

 

 

pectorală,

 

 

 

 

 

 

aritmie,

 

 

 

 

 

 

fibrilaţie

 

 

 

 

 

 

atrială,

 

 

 

 

 

 

pericardită,

 

 

 

 

 

 

tahicardie

 

 

 

 

 

 

supraventricu

 

 

 

 

 

 

lară

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Eritem facial

Hipertensiune

Hemoragie

 

Ischemie

vasculare

 

tranzitor

arterială

cerebrală,

 

periferică

 

 

 

 

vasculită

 

 

Tulburări

Dispnee,

Dispnee de efort,

Wheezing

Pneumonie

 

Hipertensiune

respiratorii,

tuse

epistaxis,

 

interstiţială,

 

arterială

toracice şi

 

rinofaringită,

 

inclusiv cu

 

pulmonară §

mediastinale

 

congestie

 

evoluţie

 

 

 

 

sinusală,

 

letală,

 

 

 

 

congestie nazală,

 

embolism

 

 

 

 

rinită, durere

 

pulmonar,

 

 

 

 

faringiană

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Diaree*,

Vărsături,

Hemoragie

Ulcer peptic,

 

Colită

gastro-

greaţă*,

dispepsie,

gastro-

pancreatită

 

ischemică,

intestinale

durere

disfagie, ulceraţii

intestinală,

 

 

pigmentare a

 

abdominală

bucale,

 

 

 

limbii

 

*

gingivoragie,

 

 

 

 

 

 

glosită, stomatită,

 

 

 

 

 

 

flatulenţă,

 

 

 

 

 

 

xerostomie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Disfuncţie

Insuficienţă

 

 

hepatobiliare

 

 

hepatică

hepatică,

 

 

 

 

 

 

colangită,

 

 

 

 

 

 

steatoză

 

 

 

 

 

 

hepatică

 

 

Aparate,

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare Cu frecvenţă

sisteme şi

frecvente

 

frecvente

 

necunoscută

organe

 

 

 

 

 

Afecţiuni

Alopecie,

Psoriazis,

 

 

Sindrom

cutanate şi

dermatită,

urticarie, eczeme,

 

 

Stevens-

ale ţesutului

prurit,

erupţie cutanată

 

 

Johnson,

subcutanat

xerodermie

tranzitorie,

 

 

necroliză

 

 

transpiraţie

 

 

epidermică

 

 

abundentă,

 

 

toxică,

 

 

afecţiuni

 

 

angioedem ,

 

 

cutanate, reacţie

 

 

eritem

 

 

de

 

 

polimorf

 

 

fotosensibilitate,

 

 

 

 

 

transpiraţii

 

 

 

 

 

nocturne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Mialgie,

Dorsalgie,

 

Miozită

Rabdomioliză

musculo-

artralgie

artrită, slăbiciune

 

 

 

scheletice şi

 

musculară, dureri

 

 

 

ale ţesutului

 

osoase,

 

 

 

conjunctiv

 

cervicalgie,

 

 

 

 

 

dureri musculo-

 

 

 

 

 

scheletice,

 

 

 

 

 

crampe

 

 

 

 

 

musculare

 

 

 

Tulburări

 

 

 

Insuficienţă

 

renale şi ale

 

 

 

renală

 

căilor

 

 

 

 

 

urinare

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

Impotenţă

 

 

 

aparatului

 

 

 

 

 

genital şi

 

 

 

 

 

sânului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Febră,

Durere toracică,

 

 

 

generale şi la

frisoane*,

sindrom

 

 

 

nivelul

durere*,

asemănător

 

 

 

locului de

astenie,

infecţiei cu

 

 

 

administrare

oboseală,

virusul gripal,

 

 

 

 

reacţii la

stare generală de

 

 

 

 

nivelul

rău, letargie,

 

 

 

 

locului de

bufeuri, sete

 

 

 

 

administrar

 

 

 

 

 

e*,

 

 

 

 

 

iritabilitate*

 

 

 

 

Investigaţii

 

Scădere în

 

 

 

diagnostice

 

greutate

 

 

 

Leziuni,

 

 

 

Supradozaj

 

intoxicaţii şi

 

 

 

 

 

complicaţii

 

 

 

 

 

legate de

 

 

 

 

 

procedurile

 

 

 

 

 

utilizate

 

 

 

 

 

*Aceste reacţii adverse sunt frecvente (≥1/100 şi <1/10) la pacienţii cu HBC care urmează tratament cu Pegasys în monoterapie.

§ Efect de clasă pentru medicamentele care conţin interferon, vezi mai jos Hipertensiune arterială pulmonară.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Hipertensiune arterială pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care conţin interferon alfa, în special la pacienţii cu factori de risc pentru HAP (cum sunt

hipertensiune portală, infecţie cu HIV, ciroză). Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, de obicei după câteva luni de la iniţierea tratamentului cu interferon alfa.

Valori ale parametrilor de laborator

Tratamentul cu Pegasys a determinat valori anormale ale testelor de laborator: creştere a ALT, creşterea bilirubinemiei, tulburări electrolitice (hipokaliemie, hipocalcemie, hipofosfatemie), hiperglicemie, hipoglicemie şi valori crescute ale trigliceridemiei (vezi pct. 4.4). Atât în cazul monoterapiei cu Pegasys, cât şi al tratamentului asociat cu ribavirină, până la 2% dintre pacienţi au prezentat valori crescute ale ALT, care au determinat modificarea dozei sau întreruperea tratamentului.

Tratamentul cu Pegasys a determinat scăderi ale parametrilor hematologici (leucopenie, neutropenie, limfopenie, trombocitopenie şi ale hemoglobinemiei) care, în general, s-au ameliorat după modificarea dozei şi au revenit la valorile dinaintea tratamentului în decurs de 4-8 săptămâni de la întreruperea terapiei (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).

La pacienţii trataţi cu Pegasys 180 micrograme şi ribavirină 1000/1200 miligrame timp de 48 de săptămâni s-a observat neutropenie moderată (număr absolut de neutrofile: 0,749 - 0,5 x 109/l) în 24% din cazuri (216/887) şi severă (număr absolut de neutrofile <0,5 x 109/l) în 5% din cazuri (41/887).

Anticorpi anti-interferon

La 1-5% dintre pacienţii trataţi cu Pegasys au apărut anticorpi neutralizanţi anti-interferon. Similar altor interferoni, în hepatita B cronică s-a observat o incidenţă mai mare a anticorpilor neutralizanţi. Totuşi, în nicio afecţiune acest fapt nu a fost corelat cu absenţa răspunsului terapeutic.

Funcţia tiroidiană

Tratamentul cu Pegasys a fost asociat cu valori anormale semnificative clinic ale testelor de laborator care evaluează funcţia tiroidiană, modificări care au impus intervenţie terapeutică (vezi pct. 4.4). Frecvenţele observate (4,9%) la pacienţii trataţi cu Pegasys/ribavirină (NV15801) sunt similare cu cele observate în cazul altor interferoni.

Valori ale parametrilor de laborator la pacienţi infectaţi concomitent cu HIV-VHC

Deşi toxicitatea hematologică a neutropeniei, trombocitopeniei şi anemiei, a apărut mai frecvent la pacienţii infectaţi cu HIV-VHC, majoritatea au putut fi rezolvate prin modificarea dozei şi prin utilizarea factorilor de creştere şi, mai puţin frecvent, au necesitat întreruperea prematură a tratamentului. Scăderea numărului absolut de neutrofile sub 500 celule/mm3 a fost observată la 13% şi 11% dintre pacienţii trataţi cu Pegasys în monoterapie, respectiv în terapie asociată. Scăderea numărului de trombocite sub 50000/mm3 a fost observată la 10% şi 8% dintre pacienţii trataţi cu Pegasys în monoterapie, respectiv în terapie asociată. Anemia (hemoglobinemia < 10 g/dl) a fost raportată la 7% şi 14% dintre pacienţii trataţi cu Pegasys în monoterapie, respectiv în terapie asociată.

Copii şi adolescenţi

Hepatită C cronică

Într-un studiu clinic cu 114 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta între 5 şi 17 ani), trataţi cu Pegasys în monoterapie sau în asociere cu ribavirină (vezi pct. 5.1), a fost necesară modificarea dozei la aproximativ o treime dintre pacienţi, cel mai frecvent din cauza apariţiei neutropeniei şi anemiei. În general, profilul de siguranţă observat la pacienţii copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi. În studiul pediatric, cele mai răspândite reacţii adverse la pacienţii trataţi cu terapie asociată cu Pegasys şi ribavirină, o perioadă de până la 48 de săptămâni, au fost sindromul asemănător infecţiei cu virusul gripal (91%), cefaleea (64%), tulburarea gastro-intestinală (56%) şi reacţia la nivelul locului de administrare (45%). Lista completă a reacţiilor adverse raportate în acest grup de tratament (n = 55) este prezentată în Tabelul 10. Şapte pacienţi care au primit tratament asociat cu Pegasys şi ribavirină o perioadă de 48 de săptămâni, au întrerupt tratamentul din motive de siguranţă (depresie, evaluare psihiatrică cu rezultate anormale, orbire tranzitorie, exudat retinian, hiperglicemie, diabet zaharat de tip I şi anemie). Majoritatea reacţiilor adverse raportate în acest studiu au fost uşoare sau moderate ca

severitate. Reacţii adverse severe au fost raportate la 2 pacienţi din grupul de tratament cu terapie asociată cu Pegasys şi ribavirină (hiperglicemie şi colecistectomie).

Tabelul 10: Reacţii adverse raportate la pacienţii copii şi adolescenţi infectaţi cu VHC şi care au fost repartizaţi pentru tratamentul cu Pegasys plus ribavirină în studiul clinic NV17424

Aparate, sisteme şi organe

Foarte frecvente

Frecvente

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Mononucleoză infecţioasă,

 

 

faringită streptococică, gripă,

 

 

gastroenterită virală, candidoză,

 

 

gastroenterită, abces dentar,

 

 

hordeolum, infecţie a tractului

 

 

urinar, rinofaringită

Tulburări hematologice şi limfatice

 

Anemie

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Apetit scăzut

Hiperglicemie, diabet zaharat de tip

 

 

Tulburări psihice

Insomnie

Depresie, anxietate, halucinaţii,

 

 

comportament anormal,

 

 

agresivitate, furie, deficit de atenţie

 

 

/hiperactivitate

Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee

Ameţeli, tulburări ale atenţiei,

 

 

migrenă

Tulburări oculare

 

Orbire tranzitorie, exudate

 

 

retiniene, afectarea acuităţii vizuale

 

 

iritaţii ale ochilor, durere oculară,

 

 

prurit ocular

Tulburări acustice şi vestibulare

 

Otalgie

Tulburări respiratorii, toracice şi

 

Dispnee, epistaxis

mediastinale

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Tulburare gastro-intestinală

Dureri abdominale superioare,

 

 

stomatită, greaţă, stomatită aftoasă,

 

 

afecţiuni la nivelul mucoasei bucale

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

Erupţie cutanată tranzitorie, prurit,

Umflare a feței, erupţie

subcutanat

alopecie

medicamentoasă

Tulburări musculo-scheletice şi ale

Durere musculo-scheletică

Dorsalgie, durere la nivelul

ţesutului conjunctiv

 

extremităţilor

Tulburări renale şi ale căilor

 

Disurie, incontinenţă urinară,

urinare

 

tulburări ale tractului urinar

Tulburări ale aparatului genital şi

 

Secreţii vaginale

ale sânului

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Afecţiune asemănătoare gripei,

Febră, hematom la nivelul puncţiei

locului de administrare

reacţii la locul de administrare,

vasului de sânge, durere

 

iritabilitate, fatigabilitate

 

Investigaţii diagnostice

 

Evaluare psihiatrică cu rezultate

 

 

anormale

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii

 

Traumatism cranian, entorsă,

legate de procedurile utilizate

 

leziuni ale membrelor, întindere

 

 

musculară

Proceduri medicale şi chirurgicale

 

Extracţie dentară, colecistectomie

Circumstanţe sociale

 

Probleme educaţionale

La pacienţii copii şi adolescenţi a fost observată inhibarea creşterii (vezi pct. 4.4). Pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu terapia asociată cu Pegasys și ribavirină au prezentat o întârziere în creşterea în greutate şi înălţime după 48 de săptămâni de tratament, comparativ cu momentul iniţial. Percentilele de “greutate în funcţie de vârstă” şi “înălţime în funcţie de vârstă” ale pacienţilor din populaţia normativă au scăzut în timpul tratamentului. După o perioadă de urmărire de 2 ani după tratament, majoritatea pacienţilor au revenit la percentilele curbelor normative de creştere pentru greutate şi înălţime de la începutul tratamentului (percentila medie de greutate a fost de 64% la momentul iniţial şi de 60% la 2 ani după tratament; percentila medie de înălţime a fost de 54% la momentul iniţial şi de 56% la 2 ani după tratament). La finalul tratamentului, 43% dintre pacienţi au prezentat o scădere a

percentilei de greutate cu 15 percentile sau mai mult, iar 25% (13 din 53) au prezentat o scădere a procentajului de înălţime cu 15 procente sau mai mult pe curbele normative de creştere. La 2 ani de la terminarea tratamentului, 16% (6 din 38) dintre pacienţi au rămas 15 percentile sau mai mult sub curba lor de greutate iniţială şi 11% (4 din 38) au rămas 15 percentile sau mai mult sub curba lor de înălţime iniţială.

Un procent de 55% (21 din 38) din subiecţii care au finalizat studiul iniţial au fost înrolaţi în programul de monitorizare pe termen lung care s-a extins până la 6 ani după tratament. Studiul a arătat că recuperarea ulterioară tratamentului cu privire la creştere, la 2 ani după tratament, a fost menţinută până la 6 ani după tratament. Unii pacienţi, a căror înălţime era cu mai mult de 15 percentile sub curba iniţială de înălţime la 2 ani după tratament, fie au revenit la percentile de creştere comparabile cu cele de referinţă la 6 ani după tratament, fie în cazul lor a fost identificat un factor cauzal nelegat de tratament. Volumul de date disponibile nu este suficient pentru a stabili că, inhibarea creșterii datorită expunerii la Pegasys este întotdeauna reversibilă.

Valori ale parametrilor de laborator

Scăderi ale hemoglobinei, neutrofilelor şi trombocitelor pot necesita reducerea dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului (vezi Tabelul 3 şi Tabelul 7). Majoritatea rezultatelor anormale ale testelor de laborator observate în timpul studiilor clinice revin la valorile iniţiale la scurt timp după întreruperea tratamentului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

S-au raportat cazuri de supradozaj începând de la două injecţii în zile consecutive (în loc de intervalul săptămânal) până la injecţii zilnice timp de o săptămână (de exemplu, 1260 micrograme pe săptămână). Niciunul dintre aceşti pacienţi nu a prezentat evenimente neobişnuite, grave sau care să limiteze tratamentul. Doze săptămânale de până la 540 şi 630 micrograme au fost administrate în studii clinice pentru carcinom renal, respectiv pentru leucemie mieloidă cronică. Reacţiile toxice care au limitat doza au fost: oboseală, valori crescute ale enzimelor hepatice, neutropenie şi trombocitopenie, concordante cu terapia cu interferoni.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunostimulante, interferoni, cod ATC: L03AB11

Mecanism de acţiune

Conjugarea reactivului PEG (bi-monometoxipolietilenglicol) cu interferonul alfa-2a formează interferonul alfa-2a pegilat (Pegasys). In vitro, Pegasys are acţiune antivirală şi antiproliferativă care sunt caracteristice interferonului alfa-2a.

Interferon alfa-2a este conjugat cu bi-[monometoxi polietilenglicol] cu un raport de substituţie de un mol polimer/mol proteină. Masa moleculară medie este de aproximativ 60,000, din care restul de proteină constituie aproximativ 20,000.

Efecte farmacodinamice

Valorile ARN-VHC scad în manieră bifazică la pacienţii cu hepatită C care au răspuns la tratamentul cu 180 micrograme Pegasys. Prima fază de scădere apare la 24 până la 36 ore de la administrarea primei doze de Pegasys şi este urmată de a doua fază de scădere care continuă în următoarele 4 până la 16 săptămâni la pacienţii care obţin un răspuns susţinut. Ribavirina nu a avut efect semnificativ asupra cineticii virale iniţiale în primele 4 până la 6 săptămâni la pacienţii trataţi cu asociere de ribavirină şi interferon alfa-2a pegilat sau interferon alfa.

Eficacitate clinică şi siguranţă

Hepatită B cronică

Predictibilitatea răspunsului

O meta-analiză la nivelul pacienţilor din 9 studii clinice cu Pegasys (n=1423), la pacienții cu VHC AgHBe pozitiv și cu AgHBe negativ, a demonstrat că nivelurile de ADN VHB şi AgHBs în a 12-a săptămână de tratament sunt predictive pentru rezultatul final al tratamentului în a 24-a săptămână post-tratament, pentru anumite genotipuri. Caracteristicile de funcționare ale acestor biomarkeri sunt prezentate în Tabelul 11. Nu poate fi identificat niciun biomarker la momentul închiderii analizei datelor care să optimizeze toate caracteristicile de funcționare (valoare predictivă negativă [VPN], sensibilitate, specificitate) și caracteristicile practice (simplicitate, convenabilitate). Considerentele pentru întreruperea timpurie a tratamentului trebuie evaluate în contextul unei situații clinice particulare.

În cazul pacienților cu AgHbe pozitiv în cadrul infecției cu VHB genotip B și C, valoarea AgHBs > 20000 UI/ml sau ADN-VHB > 8 log10 UI/mL în săptămâna a 12-a după începerea tratamentului este asociată cu o probabilitate mai ridicată de eșec de obținere a seroconversiei AgHBe și ADN-VHB < 2000 UI/ml în a 24-a săptămână post-tratament (VPN > 90%). Pentru genotipurile HBV A și D, mărimea subgrupei a fost insuficientă pentru analiză.

În cazul pacienților cu AgHbe negativ în cadrul infecției cu VHB genotip D, valoarea AgHBs > 20000 UI/ml sau ADN-HBV > 6,5 log10 UI/ml în săptămâna a 12-adupă începerea tratamentului, este asociată cu o probabilitate mai ridicată de eșec de obținere a valorilor ADN-VHB < 2000 UI/ml și normalizarea valorilor ALT în a 24-a săptămână post-tratament. Pentru genotipul VHB genotip A, mărimea subgrupei a fost insuficientă pentru analiză. Nu poate fi identificat niciun biomarker cu performanță acceptabilă în cazul pacienților cu AgHbe negativ în cadrul infecției cu VHB genotip B sau C.

Pot fi luaţi în considerare și alți biomarkeri publicați pe parcursul tratamentului și care prognozează rezultatul final al tratamentului cu Pegasys.

Tabelul 11: Performanța biomarkerilor individuali în a 12-a săptămână de tratament la pacienții cu HBC cu AgHbe pozitiv și AgHBe negativ în funcție de genotip

Genotip

Momentul închiderii

VPN

Sensibilitate

Specificitate

analizei datelor (UI/ml)

 

 

 

 

 

 

AgHBe(a) pozitiv

 

 

B

AgHBe > 20000

 

0,93

0,96

0,23

ADN VHB > 8 log10

 

0,90

0,94

0,26

 

 

C

AgHBe > 20000

 

0,96

0,97

0,22

ADN VHB > 8 log10

 

0,98

0,98

0,19

 

 

 

 

AgHBe(a) negativ

 

 

D

AgHBe > 20000

 

0,91

0,94

0,16

ADN VHB > 6,5 log10

 

1,00

1,00

0,11

 

 

VPN= valoare predictivă negativă; Sensibilitate = % dintre pacienţii care au răspuns la tratament şi nu au respectat regula de întrerupere; Specificitate = % dintre pacienţii care nu au răspuns la tratament şi au respectat regula de întrerupere

(a) Răspunsul la tratament în cazul pacienților cu AgHBe pozitiv a fost definit ca seroconversia AgHBe (definită ca dispariţia AgHBe și prezența anti-HBe) + ADN VHB <2000 UI/ml la 6 luni post-tratament, iar răspunsul la tratament în cazul pacienților cu AgHbe negativ la a fost definit ca ADN VHB < 2000 UI/ml + normalizarea valorilor ALT la 6 luni post-tratament

Toate studiile clinice au înrolat pacienţi cu hepatită B cronică cu replicare virală activă măsurată prin ADN VHB, valori crescute ale ALT şi biopsie hepatică concordantă cu hepatita cronică. Studiul WV16240 a înrolat pacienţi cu AgHBe pozitiv, în timp ce studiul WV16241 a înrolat pacienţi cu AgHBe negativ şi cu anticorpi anti-HBe pozitivi. În ambele studii, durata tratamentului a fost de 48 de săptămâni, cu 24 de săptămâni de urmărire fără tratament. Ambele studii au comparat Pegasys plus placebo faţă de Pegasys plus lamivudină, faţă de lamivudină în monoterapie. Niciunul dintre pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHB nu au fost incluşi în aceste studii clinice.

Pentru cele două studii, ratele de răspuns la sfârşitul perioadei de urmărire sunt prezentate în Tabelul 12. În studiul WV16240, criteriile finale principale de evaluare ale eficacității au fost seroconversia AgHBe şi ADN VHB sub 105 multiplicări/ml. În studiul WV16241, criteriile finale principale de evaluare ale eficacităţii au fost normalizarea valorilor ALT şi ADN-VHB sub 2 x

104 multiplicări/ml. ADN-VHB a fost măsurat prin testul COBAS AMPLICORTM HBV MONITOR (limita de detecţie 200 multiplicări/ml).

Un total de 283/1351 (21%) dintre pacienţi au avut fibroză avansată sau ciroză, 85/1351 (6%) dintre pacienţi au avut ciroză. Nu a existat diferenţă în rata de răspuns între aceşti pacienţi şi cei fără fibroză avansată sau ciroză.

Tabelul 12: Răspunsurile serologic, virusologic şi biochimic în hepatita B cronică

 

 

AgHBe pozitiv

 

AgHBe negativ/Anticorpi anti-HBe prezenţi

 

 

Studiul WV16240

 

 

Studiul WV16241

 

Parametrul

Pegasys

Pegasys

Lamivudină

Pegasys

Pegasys

Lamivudină

răspuns

180 µg

180 µg

100 mg

180 µg

180 µg

100 mg

 

şi

şi

 

şi

şi

 

 

Placebo

Lamivudină

 

Placebo

Lamivudină

 

 

 

100 mg

(N=272)

 

100 mg

(N=181)

 

(N=271)

(N=271)

(N=177)

(N=179)

Seroconversie

32%#

27%

19%

N/A

N/A

N/A

AgHBe

 

 

 

 

 

 

Răspuns

32%#

34%

22%

43%#

44%

29%

ADN VHB*

 

 

 

 

 

 

Normalizare

41%#

39%

28%

59%#

60%

44%

valori ALT

 

 

 

 

 

 

Seroconversie

3%#

3%

0%

3%

2%

0%

AgHBs

 

 

 

 

 

 

*Pentru pacienţi cu AgHbe pozitiv: ADN VHB < 105 multiplicări/ml

Pentru pacienţi cu AgHBe negativ/anticorpi anti-Hbe prezenţi: ADN VHB < 2 x 104 multiplicări/ml

# valoarea p (comparativ cu lamivudină) ≤ 0,01 (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel)

Răspunsul histologic a fost similar în cele trei grupuri de tratament din fiecare studiu; cu toate acestea, la pacienţii care au avut un răspuns susţinut 24 de săptămâni după sfârşitul tratamentului, probabilitatea de a prezenta şi îmbunătăţire histologică a fost semnificativ mai mare.

Toţi pacienţii care au finalizat studiile de fază III au fost eligibili pentru intrarea într-un studiu de urmărire pe termen lung (WV16866). La pacienţii din studiul WV16240 cărora li s-a administrat Pegasys în monoterapie şi care au fost înrolaţi în studiul de urmărire pe termen lung, rata seroconversiei susţinute a AgHBe la 12 luni după sfârşitul tratamentului a fost de 48% (73/153). La pacienţii din studiul WV16241 cărora li s-a administrat Pegasys în monoterapie, rata răspunsului ADN VHB şi normalizarea valorilor ALT la 12 luni după sfârşitul tratamentului a fost de 42% (41/97), respectiv de 59% (58/99).

Hepatită C cronică

Predictibilitatea răspunsului

Vezi la pct. 4.2, în Tabelul 2.

Relaţia doză-răspuns în cazul monoterapiei

Într-o comparaţie directă cu doza de 90 micrograme, doza de 180 micrograme s-a asociat cu un răspuns virusologic susţinut mai bun la pacienţii cu ciroză, dar într-un studiu la pacienţi fără ciroză s-au obţinut rezultate foarte asemănătoare la doze de 135 micrograme şi 180 micrograme.

Studii clinice de confirmare în tratamentul pacienţilor adulţi care nu au mai fost trataţi

Toate studiile clinice au înrolat pacienţi netrataţi anterior cu interferon, cu hepatită C cronică confirmată de valori serice detectabile de ARN VHC, valori crescute ale ALT (cu excepţia studiului NR16071) şi o biopsie hepatică concordantă cu hepatita cronică. Studiul NV15495 a înrolat în mod specific pacienţi cu diagnostic histologic de ciroză (aproximativ 80%) sau evoluând spre ciroză (aproximativ 20%). Doar pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHC au fost incluşi în studiul NR15961 (vezi Tabelul 21). Aceşti pacienţi au avut boală HIV stabilă, iar media numărului de celule T CD4 a fost aproximativ de 500 celule/µl.

În cazul pacienţilor monoinfectaţi cu VHC şi al pacienţilor infectaţi concomitent cu HIV-VHC, pentru schemele de tratament, durata tratamentului şi rezultatele studiului, vezi Tabelele 13, 14, 15 respectiv Tabelul 21. Răspunsul virusologic a fost definit ca ARN VHC nedetectabil măsurat prin testul COBAS AMPLICORTM HCV, versiunea 2.0 (limita de detecţie 100 multiplicări/ml echivalent cu

50 Unităţi Internaţionale/ml) şi răspunsul susţinut ca o probă negativă la aproximativ 6 luni după sfârşitul tratamentului.

Tabelul 13: Răspunsul virusologic la pacienţii cu VHC

 

 

Pegasys în monoterapie

 

Pegasys în terapie asociată

 

fără ciroză şi cu ciroză

cu ciroză

fără ciroză şi cu ciroză

 

Studiul NV15496 +

Studiul NV15495

Studiul

Studiul NV15801

 

NV15497 + NV15801

 

 

NV15942

 

 

 

Pegasys

Interferon

Pegasys

Interferon

Pegasys

Pegasys

Interferon

 

180 µg

alfa-2a

180 µg

alfa-2a

180 µg

180 µg

alfa-2b

 

 

6 milioane UI/

 

3 milioane UI

şi

şi

3 milioane UI

 

 

3 milioane UI

 

 

ribavirină

ribavirină

şi

 

 

şi

 

 

1000/1200

1000/1200

ribavirină

 

 

3 milioane UI

 

 

mg

mg

1000/1200

 

 

 

 

 

 

 

mg

 

(N=701)

(N=478)

(N=87)

(N=88)

(N=436)

(N=453)

(N=444)

 

 

săptămâni

săptămâni

săptămâni

săptămâni

săptămâni

săptămâni

săptămâni

Răspunsul

55-69%

22-28%

44%

14%

68%

69%

52%

la sfârşitul

 

 

 

 

 

 

 

tratamentului

 

 

 

 

 

 

 

Răspunsul

28-39%

11-19%

30%*

8%*

63%

54%**

45%**

susţinut

 

 

 

 

 

 

 

general

 

 

 

 

 

 

 

*IÎ 95% pentru diferenţă: 11% până la 33%; valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,001 **IÎ 95% pentru diferenţă: 3% până la 16%; valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,003

Răspunsurile virusologice ale pacienţilor monoinfectaţi cu VHC, trataţi cu Pegasys şi ribavirină în terapie asociată, în funcţie de genotip şi încărcătura virală anterioară tratamentului şi în funcţie de genotip, încărcătura virală anterioară tratamentului şi răspunsul viral rapid în săptămâna 4 sunt prezentate pe scurt în Tabelul 14 şi respectiv Tabelul 15. Rezultatele studiului NV15942 oferă raţiunea pentru recomandarea schemelor de tratament în funcţie de genotipul viral, încărcătura virală iniţială şi răspunsul viral în săptămâna 4 (vezi Tabelele 1, 14 şi 15).

În general, diferenţa între schemele de tratament nu a fost influenţată de prezenţa sau absenţa cirozei; de aceea, recomandările de tratament pentru genotipul 1, 2 sau 3 sunt independente de aceste caracteristici de bază.

Tabelul 14: Răspunsul virusologic susţinut în funcţie de genotip şi încărcătura virală anterioară tratamentului după administrarea Pegasys în terapie asociată cu ribavirină la pacienţi cu VHC

 

 

Studiul NV15942

 

Studiul NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Interferon

 

180 µg

180 µg

180 µg

180 µg

180 µg

alfa-2b

 

şi

şi

şi

şi

şi

3 milioane UI

 

ribavirină

ribavirină

ribavirină

ribavirină

ribavirină

şi ribavirină

 

800 mg

1000/1200 mg

800 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

 

săptămâni

săptămâni

săptămâni

săptămâni

săptămâni

săptămâni

Genotip 1

29% (29/101)

42% (49/118)*

41% (102/250)

52%

45%

36%

 

 

 

 

(147/271) *

(134/298)

(103/285)

Încărcătură

41% (21/51)

52% (37/71)

55% (33/60)

65% (55/85)

53%

44%

virală mică

 

 

 

 

(61/115)

(41/94)

Încărcătură

16% (8/50)

26% (12/47)

36% (69/190)

47% (87/186)

40%

33%

virală mare

 

 

 

 

(73/182)

(62/189)

84% (81/96)

81% (117/144)

79% (78/99)

80% (123/153)

71%

61%

 

 

 

 

 

(100/140)

(88/145)

Încărcătură

85% (29/34)

83% (39/47)

88% (29/33)

77% (37/48)

76%

65%

virală mică

 

 

 

 

(28/37)

(34/52)

Încărcătură

84% (52/62)

80% (78/97)

74% (49/66)

82% (86/105)

70%

58%

virală mare

 

 

 

 

(72/103)

(54/93)

Genotip 4

(0/5)

(8/12)

(5/8)

(9/11)

(10/13)

(5/11)

Încărcătură virală mică = ≤ 800000 UI/ml; Încărcătură virală mare = > 800000 UI/ml

*Pegasys 180 µg şi ribavirină 1000/1200 mg, 48 săptămâni comparativ cu Pegasys 180 µg şi ribavirină 800 mg, 48 săptămâni: raportul riscurilor (IÎ 95%)=1,52 (1,07-2,17); valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,020

*Pegasys 180 µg şi ribavirină 1000/1200 mg, 48 săptămâni comparativ cu Pegasys 180 µg şi ribavirină 1000/1200 mg, 24 săptămâni: raportul riscurilor (IÎ 95%) = 2,12 (1,30-3,46); valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002

Posibilitatea scurtării duratei tratamentului la 24 săptămâni la pacienţii infectaţi cu genotipul 1 şi 4 a fost analizat pe baza răspunsului viral rapid susţinut observat la pacienţii cu răspuns viral rapid în săptămâna 4, în studiile NV15942 şi ML 17131 (vezi Tabelul 15)

Tabelul 15: Răspuns viral susţinut pe baza răspunsului viral rapid în săptămâna 4 pentru genotipul 1 şi 4 după terapia asociată Pegasys cu ribavirină la pacienţii infectaţi cu VHC

 

Studiul NV15942

 

Studiul ML17131

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 µg

180 µg

180 µg

 

şi

şi

şi

 

ribavirină

ribavirină

ribavirină

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 săptămâni

48 săptămâni

24 săptămâni

Genotip 1 RVR

90% (28/31)

92% (47/51)

77% (59/77)

Încărcătura virală mică

93% (25/27)

96% (26/27)

80% (52/65)

58% (7/12)

Încărcătura virală mare

75% (3/4)

88% (21/24)

 

Genotip 1 non RVR

24% (21/87)

43% (95/220)

-

Încărcătura virală mică

27% (12/44)

50% (31/62)

-

-

Încărcătura virală mare

21% (9/43)

41% (64/158)

 

Genotip 4 RVR

(5/6)

(5/5)

92% (22/24)

 

 

 

 

Genotip 4 non RVR

(3/6)

(4/6)

-

Încărcătura virală mică = ≤ 800000 UI/ml; Încărcătura virală mare = > 800000 UI/ml

*RVR = răspuns viral rapid (ARN VHC nedetectabil) în săptămâna 4 şi ARN VHC nedetectabil în săptămâna 24.

Datele disponibile, deşi limitate, au arătat că scurtarea duratei tratamentului la 24 săptămâni poate fi asociată cu un risc crescut de recădere (vezi Tabelul 16).

Tabelul 16: Cazuri de recădere a răspunsului viral la sfârşitul tratamentului pentru pacienţii cu răspuns viral rapid

 

Studiul NV15942

Studiul NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 µg

180 µg

180 µg

 

şi

şi

şi

 

ribavirină

ribavirină

ribavirină

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 săptămâni

48 săptămâni

48 săptămâni

Genotip 1 RVR

6,7% (2/30)

4,3% (2/47)

0% (0/24)

Încărcătură virală scăzută

3,8% (1/26)

0% (0/25)

0% (0/17)

Încărcătură virală mare

25% (1/4)

9,1% (2/22)

0% (0/7)

Genotip 4 RVR

(0/5)

(0/5)

0% (0/4)

 

 

 

 

La pacienţii cu genotip 2 sau 3, posibilitatea scurtării tratamentului la 16 săptămâni a fost analizată pe baza unui răspuns viral susţinut observat la pacienţii cu răspuns viral rapid în săptămâna 4, în studiul NV17317 (vezi Tabelul 17).

În studiul NV17317 efectuat la pacienţii infectaţi cu genotipul viral 2 sau 3, toţi pacienţii au fost trataţi cu Pegasys 180 g administrat s.c. o dată pe săptămână şi o doză de ribavirină de 800 mg şi au fost repartizaţi prin randomizare pentru perioade de tratament de 16 sau 24 de săptămâni. În general, durata tratamentului de 16 săptămâni a determinat scăderea răspunsului viral susţinut (65%), comparativ cu tratamentul pentru o perioadă de 24 de săptămâni (76%) (p < 0,0001).

Răspunsul viral susţinut obţinut cu o durată a tratamentului de 16 săptămâni şi cu 24 de săptămâni a fost examinat într-o analiză retrospectivă a unui subgrup de pacienţi care au prezentat ARN VHC negativ în săptămâna 4 şi LVL iniţial (vezi Tabelul 17).

Tabelul 17: Răspuns viral susţinut general şi pe baza răspunsului viral rapid în săptămâna 4 pentru genotipul 2 sau 3 la pacienţii infectaţi cu VHC după terapia asociată Pegasys şi ribavirină

Studiul NV17317

 

Pegasys 180 µg

Pegasys 180 µg

Diferenţă între

valoarea p

 

 

şi

 

şi

 

tratamente

 

 

ribavirină

ribavirină

 

[IÎ 95 %]

 

 

800 mg

800 mg

 

 

 

 

16 săptămâni

24 săptămâni

 

 

 

Genotip 2 sau 3

65% (443/679)

76% (478/630)

-10,6%

[-15,5%; -0,06%]

p<0,0001

Genotip 2 sau 3 RVR

82%

(378/461)

90%

(370/410)

-8,2%

[-12,8%; -3,7%]

p=0,0006

Încărcătură virală mică

89%

(147/166)

94%

(141/150)

-5,4% [-12%; 0,9%]

p=0,11

Încărcătură virală mare

78%

(231/295)

88%

(229/260)

-9,7% [-15,9%;-3,6%]

p=0,002

Încărcătură virală mică = ≤ 800000 UI/ml; Încărcătură virală mare = > 800000 UI/ml RVR = răspuns viral rapid (ARN VHC nedetectabil) la săptămâna 4

În prezent nu este clar dacă o doză mai mare de ribavirină (de exemplu 1000/1200 mg pe zi în funcţie de greutatea corporală) determină o rată mai mare a RVS decât cel rezultat după administrarea a

800 mg pe zi, când tratamentul este redus la 16 săptămâni.

Datele arată că scurtarea duratei tratamentului la 16 săptămâni este asociată cu un risc crescut de recădere (vezi Tabelul 18).

Tabelul 18: Recidiva răspunsului viral după sfârşitul tratamentului la pacienţii cu genotip 2 sau 3, cu răspuns viral rapid

Studiul NV17317

 

Pegasys 180 µg

Pegasys 180 µg

Diferenţă între tratamente

valoarea p

 

şi ribavirină

şi

[IÎ 95 %]

 

 

800 mg

ribavirină

 

 

 

16 săptămâni

800 mg

 

 

 

 

24 săptămâni

 

 

Genotip 2 sau 3 RVR

15% (67/439)

6% (23/386)

9,3% [5,2%; 13,6%]

p<0,0001

Încărcătură virală mică

6% (10/155)

1% (2/141)

5% [0,6%; 10,3%]

p=0,04

Încărcătură virală mare

20% (57/284)

9% (21/245)

11,5% [5,6%; 17,4%]

p=0,0002

Încărcătură virală mică = ≤ 800000 UI/ml; Încărcătură virală mare = > 800000 UI/ml RVR = răspuns viral rapid (ARN VHC nedetectabil) la săptămâna 4

Eficacitatea superioară a Pegasys în comparaţie cu interferonul alfa-2a s-a demonstrat şi în termeni de răspuns histologic, inclusiv la pacienţii cu ciroză şi/sau infectaţi concomitent cu HIV-VHC.

Tratamentul hepatitei C cronice la pacienţii adulţi care nu au răspuns la tratamentul anterior

În studiul MV17150, pacienţii care nu au răspuns la tratamentul anterior cu interferonul alfa-2b pegilat plus ribavirină au fost randomizaţi în patru tratamente diferite:

Pegasys 360 µg/săptămână, timp de 12 săptămâni, urmat de 180 µg/săptămână pentru următoarele 60 de săptămâni;

Pegasys 360 µg/ săptămână timp de 12 săptămâni, urmat de 180 µg/săptămână pentru următoarele 36 de săptămâni;

Pegasys 180 µg/săptămână timp de 72 săptămâni;

Pegasys 180 µg/săptămână timp de 48 săptămâni.

Tuturor pacienţilor li s-a administrat ribavirină (1000 sau 1200 mg pe zi) în asociere cu Pegasys. Toate braţele de tratament au avut o perioadă de urmărire fără tratament de 24 săptămâni.

Regresia multiplă şi analiza eşantionului de grup au evaluat influenţa duratei tratamentului şi administrarea dozei de inducţie identificând clar durata tratamentului de 72 săptămâni ca obiectiv primar pentru atingerea răspunsului virusologic susţinut. Diferenţele în răspunsul virusologic susţinut (RVS) bazate pe durata tratamentului, factorii demografici şi cele mai bune răspunsuri la tratamentele anterioare sunt prezentate în Tabelul 19.

Tabelul 19: Răspunsul virusologic (RV) şi răspunsul virusologic susţinut (RVS) la pacienţii cu răspuns virusologic la săptămâna 12 după tratamentul cu Pegasys şi ribavirină în terapie asociată, la pacienţii care nu au răspuns la tratamentele anterioare cu peginterferon alfa-2b şi ribavirină.

Studiul MV17150

 

Pegasys 360/180 sau

Pegasys 360/180

Pegasys 360/180 sau

 

 

180 g

sau 180 g

180 g

 

 

şi

şi

 

şi

 

ribavirină

ribavirină

ribavirină

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

72 sau 48 săptămâni

72 săptămâni

48 săptămâni

 

(N = 942)

(N = 473)

(N = 469)

 

Pacienţi cu

RVS la pacienţi cu

RVS la pacienţi cu

 

RV la săptămâna

RV la săptămâna

RV la săptămâna

 

 

12 a

12 b

 

12 b

 

(N = 876)

(N = 100)

(N = 57)

General

18%

(157/876)

57% (57/100)

35%

(20/57)

Încărcătură virală mică

35%

(56/159)

63% (22/35)

38%

(8/21)

Încărcătură virală mare

14%

(97/686)

54% (34/63)

32%

(11/34)

17%

(140/846)

55% (52/94)

35%

(16/46)

Încărcătură virală mică

35%

(54/154)

63% (22/35)

37%

(7/19)

Încărcătură virală mare

13%

(84/663)

52% (30/58)

35%

(9/26)

58%

(15/26)

(4/5)

 

(3/10)

Încărcătură virală mică

 

(2/5)

 

(1/2)

Încărcătură virală mare

 

(11/19)

(3/4)

 

(1/7)

Status de ciroză

 

 

 

 

 

Cu ciroză

8%

(19/239)

(6/13)

 

(3/6)

Fără ciroză

22%

(137/633)

59% (51/87)

34%

(17/50)

Cele mai bune răspunsuri la

 

 

 

 

 

tratamentele anterioare

28%

(34/121)

68% (15/22)

 

(6/12)

≥2log10 scădere în ARN VHC

 

<2log10 scădere în ARN VHC

12%

(39/323)

64% (16/25)

 

(5/14)

Lipsa celui mai bun răspuns la

19%

(84/432)

49% (26/53)

29%

(9/31)

tratamentul anterior

 

 

 

 

 

Încărcătură virală mare = > 800000 UI/ml, Încărcătură virală mică = ≤ 800000 UI/ml.

aPacienţii care au obţinut supresia virală (ARN VHC nedetectabil, <50 UI/ml) la săptămâna 12 au fost luaţi în considerare ca având un răspuns virusologic la săptămâna 12. Au fost excluşi din analiză pacienţii la care au

lipsit rezultatele ARN VHC la săptămâna 12.

bPacienţii care au obţinut supresia virală la săptămâna 12, dar la care au lipsit rezultatele ARN VHC la finalul urmăririi studiului, au fost luaţi în considerare ca fiind pacienţi care nu au răspuns la tratament.

În studiul HALT-C, pacienţii cu hepatită C cronică şi fibroză avansată sau ciroză care nu au răspuns la tratamentul anterior cu interferon alfa sau interferon alfa pegilat în monoterapie sau în terapie asociată cu ribavirină, au fost trataţi cu Pegasys 180 µg/săptămână şi ribavirină 1000/1200 mg zilnic. Pacienţii care au atins niveluri de ARN VHC nedetectabile după 20 de săptămâni de tratament au rămas pe tratamentul asociat de Pegasys plus ribavirină pentru un total de 48 de săptămâni şi au fost apoi urmăriţi pentru 24 de săptămâni după încheierea tratamentului. Probabilitatea pentru răspunsul virusologic susţinut a variat în funcţie de schema terapeutică anterioară; vezi Tabelul 20.

Tabelul 20 Răspunsul virusologic susţinut în studiul HALT-C în schema terapeutică anterioară la pacienţi care nu au răspuns la tratamentul anterior

 

Pegasys 180 µg

 

şi

Tratamentul anterior

ribavirină

1000/1200 mg

 

48 săptămâni

Interferon

27% (70/255)

Interferon pegilat

34% (13/38)

Interferon plus ribavirină

13% (90/692)

Interferon pegilat plus ribavirină

11% (7/61)

 

 

Pacienţi infectaţi concomitent cu HIV-VHC

Răspunsurile virale ale pacienţilor infectaţi concomitent cu HIV-VHC, trataţi cu Pegasys în monoterapie şi cu Pegasys şi ribavirină în terapie asociată, în funcţie de genotip şi încărcătura virală anterioară tratamentului sunt prezentate pe scurt, mai jos, în Tabelul 21.

Tabelul 21: Răspunsul viral susţinut în funcţie de genotip şi încărcătura virală anterioară tratamentului după administrarea Pegasys în terapie asociată cu ribavirină la pacienţi infectaţi concomitent cu HIV-VHC

Studiul NR15961

 

Interferon alfa-2a

Pegasys

Pegasys

 

3 milioane UI

180 µg

180 µg

 

şi ribavirină 800 mg

şi placebo

şi ribavirină 800 mg

 

48 săptămâni

48 săptămâni

48 săptămâni

 

 

Toţi pacienţii

12% (33/285)*

20% (58/286)*

40% (116/289)*

Genotip 1

7% (12/171)

14% (24/175)*

29% (51/176)

Încărcătură

19% (8/42)

38% (17/45)

61% (28/46)

virală mică

 

 

 

Încărcătură

3% (4/129)

5% (7/130)

18% (23/130)

virală mare

 

 

 

20% (18/89)

36% (32/90)

62% (59/95)

Încărcătură

27% (8/30)

38% (9/24)

61% (17/28)

virală mică

 

 

 

Încărcătură

17% (10/59)

35% (23/66)

63% (42/67)

virală mare

 

 

 

Încărcătura virală mică = ≤ 800000 UI/ml; Încărcătura virală mare = > 800000 UI/ml

*Pegasys 180 µg şi ribavirină 800 mg comparativ cu interferon alfa-2a 3 milioane UI şi ribavirină 800 mg: raportul riscurilor (IÎ 95%) = 5,40 (3,42-8,54), valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = < 0,0001

*Pegasys 180 µg şi ribavirină 800 mg comparativ cu Pegasys 180 µg: raportul riscurilor (IÎ 95%) = 2,89 (1,93-4,32), valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = < 0,0001

* Interferon alfa-2a 3 milioane UI şi ribavirină 800 mg comparativ cu Pegasys 180 µg: raportul riscurilor (IÎ 95%) = 0,53 (0,33-0,85), valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = < 0,0084

Un studiu ulterior (NV18209) efectuat la pacienţii infectaţi concomitent cu VHC genotip 1 şi HIV a comparat tratamentul cu Pegasys 180 micrograme/săptămână cu ribavirină 800 mg sau 1000 mg (la

pacienţi cu greutatea <75 kg)/1200 mg (la pacienţi cu greutatea 75 kg) administrat zilnic timp de 48 de săptămâni. Studiul nu a fost conceput cu putere statistică referitor la eficacitate. Profilele de siguranţă în ambele grupuri tratate cu ribavirina au fost similare şi în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al tratamentului cu Pegasys în asociere cu ribavirina şi nu au indicat nicio diferenţă semnificativă, cu excepţia unei uşoare accentuări a anemiei în braţul de tratament la care s-a administrat doza mai mare de ribavirină.

Pacienţi cu VHC cu valori normale ale ALT

În studiul NR16071, pacienţii cu VHC cu valori normale ale ALT au fost randomizaţi să li se administreze Pegasys 180 micrograme pe săptămână şi ribavirină 800 miligrame pe zi, timp de 24 sau 48 săptămâni, urmate de o perioadă de urmărire fără tratament de 24 săptămâni sau fără niciun tratament timp de 72 de săptămâni. Răspunsurile virale susţinute (RVS) raportate în braţele de

tratament ale acestui studiu au fost similare cu cele corespunzătoare braţelor de tratament din studiul NV15942.

Copii şi adolescenţi

În studiul CHIPS (Studiul Pediatric Internaţional privind Hepatita C cronică), sponsorizat de investigator, 65 de copii şi adolescenţi (6-18 ani) cu infecţie cronică cu VHC au fost trataţi cu Pegasys 100 µg/m2 administrat subcutanat, o dată pe săptămână şi ribavirină 15 mg/kg şi zi, timp de

24 săptămâni (la pacienţii cu genotip 2 şi 3) sau timp de 48 săptămâni (la pacienţii cu toate celelalte tipuri de genotip). La adulţii cu infecţie cronică cu VHC, datele de siguranţă preliminare şi limitate nu au demonstrat o deviere evidentă de la profilul cunoscut de siguranţă al asocierii, dar, important, nu a fost raportat impactul potenţial asupra creşterii. Rezultatele de eficacitate au fost similare cu cele raportate la adulţi.

În studiul NV17424 (PEDS-C), pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani (55% <12 ani), cu hepatită C cronică compensată şi ARN-VHC detectabil, au fost trataţi cu Pegasys 180 µg x BSA/1,73 m2 o dată pe săptămână, o perioadă de 48 de săptămâni, în asociere sau nu cu ribavirină 15 mg/kg şi zi. Toţi pacienţii au fost urmăriţi o perioadă de 24 de săptămâni după tratament. Un total de 55 de pacienţi au primit iniţial tratament asociat de Pegasys plus ribavirină, din care 51% au fost femei, 82% au fost caucazieni şi 82% au fost infectaţi cu genotip VHC 1. Rezultatele studiului de eficacitate pentru aceşti pacienţi sunt prezentate în Tabelul 22.

Tabelul 22: Răspunsul viral susţinut în studiul NV17424

Pegasys

180 µg x BSA/1,73 m² + ribavirină 15 mg/kg (N=55)*

Toate genotipurile VHC**

29 (53%)

 

 

Genotip VHC 1

21/45 (47%)

 

 

Genotip VHC 2 şi 3

8/10 (80%)

*Rezultatele indică ARN-VHC nedetectabil definit ca ARN-VHC mai puţin de 50 UI/ml la 24 săptămâni post-tratament utilizând testul v2 AMPLICOR VHC.

**Durata tratamentului programat a fost de 48 săptămâni indiferent de genotip.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După o injecţie subcutanată unică a 180 micrograme Pegasys la subiecţii sănătoşi, concentraţiile plasmatice de peginterferon alfa-2a sunt măsurabile în decurs de 3 până la 6 ore. În decurs de 24 ore se atinge aproximativ 80% din concentraţia plasmatică maximă. Absorbţia Pegasys este susţinută, cu concentraţiile plasmatice maxime atinse după 72 până la 96 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a Pegasys este de 84% şi este similară cu cea observată cu interferon alfa-2a.

Distribuţie

Peginterferonul alfa-2a se găseşte, în special, în plasmă şi în lichidul extracelular, după cum indică volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru (Vd) de 6 până la 14 litri, determinat după administrare intravenoasă la om. Conform studiilor de echilibru a maselor, de distribuţie tisulară şi de autoradioluminografie a întregului corp efectuate la şobolani, peginterferonul alfa-2a este distribuit în ficat, rinichi şi în măduvă osoasă, pe lângă faptul că se acumulează în concentraţii mari în sânge.

Metabolizare

Metabolizarea Pegasys nu este complet caracterizată; cu toate acestea, studiile la şobolani arată că rinichiul este principalul organ de excreţie a substanţei marcate radioactiv.

Eliminare

La om, clearance-ul sistemic al peginterferonului alfa-2a este de aproximativ 100 de ori mai mic decât cel al interferonului alfa-2a nativ. După administrarea intravenoasă, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al peginterferonului alfa-2a este de aproximativ 60 până la 80 ore, la subiecţii sănătoşi, comparativ cu 3-4 ore pentru interferonul standard. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal după administrare subcutanată la pacienţi este mai lung, cu o valoare medie de 160 ore (84 până la 353 ore). Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal poate să reflecte nu numai faza de eliminare a compusului, ci poate să reflecte şi absorbţia susţinută de Pegasys.

Liniaritate/non-liniaritate

S-au observat creşteri proporţionale cu doza ale expunerii la Pegasys la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu hepatită B sau C cronică după administrarea o dată pe săptămână.

La pacienţii cu hepatită B sau C cronică, concentraţiile plasmatice ale peginterferonului alfa-2a cresc de 2 până la 3 ori după 6 până la 8 săptămâni de tratament cu doze săptămânale, faţă de valorile măsurate după administrarea unei singure doze. Nu mai există acumulare plasmatică suplimentară după 8 săptămâni de administrare o dată pe săptămână. Raportul între concentraţia plasmatică maximă şi cea minimă după 48 de săptămâni de tratament este de aproximativ 1,5 până la 2. Concentraţiile plasmatice ale peginterferonului alfa-2a sunt susţinute de-a lungul unei săptămâni întregi (168 ore).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Un studiu clinic a evaluat 50 de pacienţi cu HCC cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei de la 30 la 50 ml/min) sau severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST) trataţi prin hemodializă cronică (HC). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată cărora li se administrează Pegasys 180 mcg o dată pe săptămână, expunerea plasmatică la peginterferon alfa-2a este similară comparativ cu cea de la pacienţii cu funcţia renală normală. La pacienţii cu insuficienţă renală severă cărora li se administrează Pegasys 180 µg o dată pe săptămână, expunerea plasmatică la peginterferon alfa-2a este mai mare cu 60% comparativ cu cea de la pacienţii cu funcţia renală normală, ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală severă este recomandată o doză redusă de Pegasys 135 µg, o dată pe săptămână. La 13 pacienţi cu BRST, trataţi prin hemodializă cronică (HC), administrarea de Pegasys 135 µg o dată pe săptămână a determinat o expunere plasmatică la peginterferon alfa-2a mai mică cu 34% comparativ cu cea de la pacienţii cu funcţia renală normală. Cu toate acestea, mai multe studii independente au demonstrat că doza de

135 µg este sigură, eficace şi bine tolerată la pacienţii cu BRST (vezi pct. 4.2).

Sex

Farmacocinetica Pegasys după injectarea subcutanată a unei singure doze a fost comparabilă între subiecţii sănătoşi de sex masculin şi feminin.

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu farmacocinetic populaţional (NR16141), 14 copii cu vârsta între 2 şi 8 ani cu HCC au primit Pegasys în monoterapie la o doză de: 180 µg x BSA a copilului/1,73 m2. Modelul farmacocinetic dezvoltat pe baza acestui studiu arată o influenţă liniară a BSA asupra clearance-ului aparent al medicamentului în intervalul de vârstă studiat. Astfel, cu cât BSA a copilului este mai mică, cu atât este mai scăzut clearance-ul medicamentului, iar expunerea rezultată mai mare. Expunerea medie (ASC) în timpul intervalului de dozare se preconizează a fi cu 25% până la 70% mai mare decât cea observată la adulţii care au primit o doză fixă de 180 µg.

Vârstnici

La subiecţii cu vârsta peste 62 de ani, absorbţia Pegasys după o singură injecţie subcutanată de

180 micrograme a fost întârziată, dar încă susţinută, comparativ cu subiecţii sănătoşi (tmax de 115 ore faţă de 82 de ore, la subiecţii cu vârsta peste 62 de ani comparativ cu subiecţii mai tineri). Valoarea ASC a fost uşor crescută (1663 faţă de 1295 ng/ml şi oră), dar concentraţiile plasmatice maxime (9,1 faţă de 10,3 ng/ml) au fost similare la subiecţii peste 62 de ani. Pe baza expunerii la medicament, a răspunsului farmacodinamic şi tolerabilităţii, nu este necesară o doză mai mică de Pegasys la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

Farmacocinetica Pegasys a fost similară între subiecţii sănătoşi şi pacienţii cu hepatită B sau C. S-au observat expuneri şi profiluri farmacocinetice comparabile la pacienţii cu ciroză (grad A Child-Pugh) şi la cei fără ciroză.

Locul administrării

Administrarea subcutanată a Pegasys trebuie limitată la nivelul abdomenului și coapsei, deoarece gradul absorbţiei, pe baza ASC, a fost cu 20 până la 30% mai mare după injectarea în abdomen și coapsă. Expunerea la Pegasys a fost scăzută în studiile după administrarea Pegasys la nivelul braţului, comparativ cu administrarea în abdomen şi coapsă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile preclinice de toxicitate efectuate cu Pegasys au fost limitate din cauza specificităţii de specie a interferonilor. Studiile de toxicitate acută şi cronică s-au efectuat la maimuţa cynomolgus, iar constatările de la animalele care au primit peginterferon au fost similare ca natură cu cele produse de interferonul alfa-2a.

Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea Pegasys asupra funcţiei de reproducere. Ca şi în cazul altor interferoni alfa, s-a observat prelungirea duratei ciclului menstrual după administrarea peginterferonului alfa-2a la maimuţele femele. Tratamentul cu interferon alfa-2a a dus la creşterea semnificativă statistic a numărului de avorturi la maimuţele rhesus. Cu toate că nu s-au observat efecte teratogene la urmaşii născuţi la termen, reacţiile adverse la om nu pot fi excluse.

Pegasys plus ribavirină

Când s-a utilizat în asociere cu ribavirină, Pegasys nu a produs la maimuţă niciun efect care nu a fost observat anterior în cazul în care fiecare substanţă a fost administrată singură. Principala modificare legată de tratament a fost o anemie reversibilă uşoară până la moderată, severitate care a fost mai mare decât cea produsă de fiecare dintre cele două substanţe administrate separat.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Polisorbat 80

Alcool benzilic

Acetat de sodiu

Acid acetic

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

Pegasys 90 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută 3 ani.

Pegasys 135 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută 4 ani.

Pegasys 180 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută 4 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela.

A se ţine seringa preumplută în cutie, pentru a fi protejată de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

0,5 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută (sticlă siliconată de tip I) cu piston şi dop (cauciuc butilic laminat cu fluororezină pe feţele laterale ale produsului), prevăzută cu ac.

Pegasys 90 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Seringa este marcată cu gradaţii corespunzătoare pentru doze de 90 µg, 65 µg, 45 µg, 30 µg, 20 µg şi 10 µg. Disponibil în cutii cu 1 seringă preumplută.

Pegasys 135 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Seringa este marcată cu gradaţii corespunzătoare pentru doze de 135 µg, 90 µg şi 45 µg. Disponibil în cutii cu 1, 4 sau un ambalaj multiplu cu 12 (2 cutii a câte 6) seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Pegasys 180 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Seringa este marcată cu gradaţii corespunzătoare pentru doze de 180 µg, 135 µg şi 90 µg. Disponibil în cutii cu 1, 4 sau un ambalaj multiplu cu 12 (2 cutii a câte 6) seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Soluţia injectabilă este destinată unei singure utilizări. Înaintea administrării, produsul trebuie inspectat vizual pentru a evidenţia eventualele particule sau modificări de culoare a soluţiei.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pegasys 90 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

EU/1/02/221/017

Pegasys 135 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

EU/1/02/221/005

EU/1/02/221/006

EU/1/02/221/009

Pegasys 180 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

EU/1/02/221/007

EU/1/02/221/008

EU/1/02/221/010

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 20 iunie 2002

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 iunie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Pegasys 135 micrograme soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Pegasys 180 micrograme soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Pegasys 135 micrograme soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut cu 0,5 ml soluţie conţine peginterferon alfa-2a* 135 micrograme.

Pegasys 180 micrograme soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut cu 0,5 ml soluţie conţine peginterferon alfa-2a* 180 micrograme.

Concentraţia indică cantitatea părţii de interferon alfa-2a din molecula de peginterferon alfa-2a, fără a lua în considerare pegilarea.

*Substanţa activă, peginterferon alfa-2a, este un conjugat covalent al proteinei interferon alfa-2a produsă prin tehnologie ADN recombinant din Escherichia coli, cu bi-[monometoxi polietilenglicol].

Potenţa acestui medicament nu trebuie comparată cu a altei proteine pegilate sau non-pegilate, din aceeaşi clasă terapeutică. Pentru mai multe informaţii, vezi pct. 5.1.

Excipient cu efect cunoscut: Alcool benzilic (10 mg/1 ml)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă.

Soluţia este limpede şi incoloră până la galben deschis.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Hepatită B cronică

Pegasys este indicat pentru tratamentul hepatitei B cronice (HBC) cu antigen e (AgHBe) pozitiv sau AgHBe negativ, la pacienţii adulţi cu boală hepatică compensată şi cu dovada replicării virale, valori ALT crescute şi cu inflamaţie hepatică documentată histologic şi/sau fibroză (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.1).

Hepatită C cronică

Pacienţi adulţi

Pegasys este indicat în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul hepatitei C cronice (HCC) la pacienţii cu boală hepatică compensată (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1).

Pentru activitatea specifică împotriva genotipurilor virusului hepatitei C (VHC), vezi pct. 4.2 şi 5.1.

Adolescenţi şi copii cu vârsta de 5 ani sau peste:

Pegasys este indicat în asociere cu ribavirină pentru tratamentul adolescenţilor şi copiilor cu vârsta de 5 ani şi peste cu hepatită C cronică, care nu au mai fost trataţi anterior şi care prezintă ARN-VHC în ser.

Când este luată decizia de a iniţia tratamentul în copilărie, este important să fie luată în considerare inhibarea creşterii indusă de terapia asociată. Reversibilitatea inhibării creşterii este nesigură. Decizia de a iniţia tratamentul trebuie luată pentru fiecare caz în parte (vezi pct. 4.4).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat doar de către un medic specializat în tratarea pacienţilor cu hepatită B sau C.

Consultaţi şi rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele care sunt utilizate în asociere cu Pegasys.

Monoterapia este indicată pentru tratamentul hepatitei C doar în cazurile în care alte medicamente sunt contraindicate.

Doze

Hepatită B cronică - pacienţi adulţi

Doza recomandată de Pegasys şi durata tratamentului, atât pentru hepatita B cronică cu AgHBe pozitiv, cât şi pentru cea cu AgHBe negativ este de 180 micrograme o dată pe săptămână, timp de 48 de săptămâni, administrată subcutanat, la nivelul abdomenului sau coapsei. Pentru informaţii referitoare la valorile predictive ale răspunsului legat de tratament, vezi pct. 5.1.

Hepatită C cronică – pacienţi adulţi care nu au mai fost trataţi anterior

Doza recomandată de Pegasys este de 180 micrograme o dată pe săptămână, administrată subcutanat, la nivelul abdomenului sau coapsei, în asociere cu ribavirină administrată oral sau în monoterapie.

Doza de ribavirină care trebuie utilizată în asociere cu Pegasys este dată în Tabelul 1. Doza de ribavirină trebuie administrată în timpul mesei.

Durata tratamentului – tratament dublu cu Pegasys şi ribavirină

Durata tratamentului asociat cu ribavirină pentru hepatita C cronică depinde de genotipul viral. Pacienţii infectaţi cu VHC genotip 1 care au ARN VHC detectabil în săptămâna 4, indiferent de încărcătura virală anterioară tratamentului, trebuie să fie trataţi timp de 48 săptămâni.

Durata tratamentului de 24 săptămâni poate fi luată în considerare la pacienţii infectaţi cu

-genotip 1 cu încărcătura virală iniţială mică (LVL) (≤ 800000 UI/ml) sau

-genotip 4

care ajung la valori ARN-VHC negative în săptămâna 4 de tratament şi rămân cu valori negative ARN-VHC în săptămâna 24. Indiferent de caz, o durată totală a tratamentului de 24 săptămâni poate fi asociată cu un risc crescut de recădere comparativ cu o durată a tratamentului de 48 săptămâni (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, toleranţa la terapia asociată şi factorii de prognostic suplimentari, cum ar fi gradul de fibroză, trebuie luaţi în considerare când se stabileşte durata tratamentului. La pacienţii cu genotip 1, care prezintă iniţial încărcătura virală mare (HVL) (> 800000 UI/ml) şi care ajung la valori ARN-VHC negative în săptămâna 4 de tratament şi rămân cu valori negative ARN-VHC în săptămâna 24, scurtarea duratei tratamentului se va face cu cât mai multă precauţie, deoarece datele disponibile limitate sugerează că poate influenţa semnificativ negativ răspunsul viral susţinut.

Pacienţii infectaţi cu VHC genotipul 2 sau 3, care au ARN VHC detectabil în săptămâna 4, indiferent de încărcătura virală anterioară tratamentului, trebuie să fie trataţi timp de 24 săptămâni. O durată de tratament de numai 16 săptămâni poate fi luată în considerare la pacienţii selectaţi, infectaţi cu genotipul 2 sau 3, care prezintă iniţial LVL (≤ 800000 UI/ml) şi care ajung la valori VHC negative în

săptămâna 4 de tratament şi rămân cu valori VHC negative în săptămâna 16. În general, o durată de tratament de 16 săptămâni poate fi asociată cu o şansă mai mică de răspuns la tratament şi poate fi asociată cu un risc mai mare de recădere, comparativ cu o durată de tratament de 24 săptămâni (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi trebuie luate în considerare tolerabilitatea la terapia asociată şi prezenţa factorilor de prognostic sau clinici suplimentari, cum este gradul de fibroză, când se ia decizia devierii de la durata standard de tratament de 24 săptămâni. Scurtarea duratei tratamentului la pacienţii infectaţi cu genotipul 2 sau 3, care prezintă iniţial HVL (> 800000 UI/ml) şi care ajung la valori VHC negative în săptămâna 4 de tratament, trebuie făcută cu multă precauţie, deoarece poate influenţa negativ semnificativ răspunsul viral susţinut (vezi Tabelul 1).

Pentru pacienţii infectaţi cu VHC genotip 5 sau 6, datele disponibile sunt limitate; ca urmare, este recomandat tratamentul asociat cu 1000/1200 mg ribavirină pentru o durată de 48 de săptămâni.

Tabelul 1: Recomandări cu privire la doze pentru terapia asociată a pacienţilor cu VHC

Genotip

Doza de Pegasys

Doza de ribavirină

Durata

 

 

 

tratamentului

Genotip 1 LVL cu

180 micrograme

<75 kg = 1000 mg

24 săptămâni sau

RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

48 săptămâni

Genotip 1 HVL

180 micrograme

<75 kg = 1000 mg

48 săptămâni

cu RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

 

Genotip 4 cu

180 micrograme

<75 kg = 1000 mg

24 săptămâni sau

RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

48 săptămâni

Genotip 1 sau 4

180 micrograme

<75 kg = 1000 mg

48 săptămâni

fără RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

 

Genotip 2 sau 3

180 micrograme

800 mg

24 săptămâni

fără RVR**

 

 

 

Genotip 2 sau 3

180 micrograme

800 mg(a)

16 săptămâni(a)

LVL cu RVR**

 

 

sau 24 săptămâni

Genotip 2 sau 3

180 micrograme

800 mg

24 săptămâni

HVL cu RVR**

 

 

 

*RVR = răspuns viral rapid (ARN VHC nedetectabil) în săptămâna 4 şi ARN VHC nedetectabil în săptămâna 24; **RVR = răspuns viral rapid (ARN VHC negativ) în săptămâna 4

LVL = ≤ 800000 UI/ml; HVL = > 800000 UI/ml

(a)În prezent nu este clar dacă o doză mai mare de ribavirină (de exemplu, 1000/1200 mg pe zi în funcţie de greutatea corporală) determină o rată mai mare a RVS decât cel rezultat după administrarea a 800 mg pe zi, când tratamentul este redus la 16 săptămâni.

Nu se cunoaşte impactul clinic final al duratei iniţiale a tratamentului, scurtată la 16 săptămâni în loc de 24 săptămâni, luând în considerare necesitatea reiniţierii tratamentului la pacienţii cu recăderi şi la cei care nu au răspuns la tratament.

Durata recomandată de monoterapie cu Pegasys este de 48 de săptămâni.

Hepatită C cronică – pacienţi adulţi trataţi anterior

Doza recomandată de Pegasys în asociere cu ribavirina este de 180 µg, o dată pe săptămână,

administrată subcutanat. La pacienţii cu greutate <75 kg şi ≥75 kg, trebuie administrate zilnic doze de 1000 mg şi, respectiv 1200 mg de ribavirină, indiferent de genotipul viral.

Pacienţii care prezintă virus detectabil la săptămâna 12 trebuie să oprească tratamentul. Durata totală recomandată a tratamentului este de 48 de săptămâni. Dacă sunt luaţi în considerare pentru tratament pacienţi infectaţi cu genotipul 1 de virus hepatitic, care nu au răspuns la tratamentul anterior cu peginterferon şi ribavirină, durata totală recomandată a tratamentului este de 72 de săptămâni (vezi pct. 5.1).

Pacienţi adulţi infectaţi concomitent cu HIV-VHC

Doza recomandată de Pegasys, în monoterapie sau în asociere cu ribavirină, este de 180 micrograme o dată pe săptămână, administrată subcutanat, timp de 48 de săptămâni. La pacienţii infectaţi cu VHC

genotip 1 cu greutatea <75 kg şi 75 kg, trebuie administrate zilnic doze de ribavirină de 1000 mg şi, respectiv 1200 mg. Pacienţilor infectaţi cu alte genotipuri decât genotipul 1 trebuie să li se administreze zilnic 800 mg ribavirină.O durată a tratamentului mai mică de 48 de săptămâni nu a fost studiată adecvat.

Durata tratamentului în cazul în care Pegasys este utilizat în asociere cu alte medicamente

Consultaţi şi rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele care sunt utilizate în asociere cu Pegasys.

Predictibilitatea răspunsului virusologic şi a lipsei de răspuns la tratamentul dublu cu Pegasys şi ribavirină - pacienţi care nu au mai fost trataţi anterior

Răspunsul virusologic precoce în săptămâna 12, definit ca o descreştere a încărcăturii virale de 2 log sau valori nedetectabile de ARN VHC, s-a dovedit predictiv pentru răspunsul susţinut (vezi Tabelele 2 şi 12).

Tabelul 2: Valoarea predictivă a răspunsului virusologic în săptămâna 12 la administrarea schemei de dozare recomandate, în cazul administrării Pegasys în terapie asociată

Genotipul viral

 

Negativ

 

 

Pozitiv

 

 

Absenţa

Absenţa

Valoarea

Răspunsul

Răspunsul

Valoarea

 

răspunsului

răspunsului

predictivă

la

susţinut

predictivă

 

la

susţinut

 

săptămâna

 

 

 

săptămâna 12

 

 

 

 

Genotip 1

95%

58%

(N=569)

 

 

(97/102)

 

 

(271/467)

Genotip 2 şi 3

100%

87%

(N=96)

 

 

(3/3)

 

 

(81/93)

Valoarea predictivă negativă pentru răspunsul susţinut la pacienţii trataţi cu Pegasys în monoterapie a fost de 98%.

O valoare predictivă negativă similară a fost observată la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHC care au fost trataţi cu Pegasys în monoterapie sau în asociere cu ribavirină (100% (130/130) sau, respectiv, 98% (83/85)).Valori predictive pozitive de 45% (50/110) şi 70% (59/84) au fost observate la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHC genotip 1 şi genotip 2/3 care au fost trataţi cu terapie asociată.

Predictibilitatea răspunsului virusologic şi a lipsei de răspuns la tratamentul dublu cu Pegasys şi ribavirină - pacienţi trataţi anterior

La pacienţii care nu au răspuns la tratament, trataţi din nou timp de 48 sau 72 de săptămâni, supresia virală la săptămâna 12 (valori nedetectabile de ARN VHC definite ca fiind <50 UI/ml) s-a dovedit a fi predictivă pentru răspunsul virusologic susţinut. Probabilitatea de a nu se atinge un răspuns virusologic susţinut cu 48 sau 72 de săptămâni de tratament dacă supresia virală nu a fost obţinută la săptămâna 12 a fost de 96% (363 din 380), respectiv 96% (324 din 339). Probabilitatea de a se atinge un răspuns virusologic susţinut cu 48 sau 72 de săptămâni de tratament dacă supresia virală a fost obţinută la săptămâna 12 a fost de 35% (20 din 57) respectiv 57% (57 din 100).

Ajustarea dozei în cazul apariţiei reacţiilor adverse la pacienţii adulţi

Generale

Dacă ajustarea dozei este necesară din cauza apariţiei reacţiilor adverse moderate până la severe (clinice şi/sau de laborator), scăderea dozei iniţiale la 135 micrograme este, în general, adecvată pentru pacienţii adulţi. În unele cazuri, este necesară reducerea dozei la 90 micrograme sau 45 micrograme.

Când reacţiile adverse se remit, se poate lua în considerare creşterea dozei până la sau aproape de valoarea iniţială (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Hematologice (vezi, de asemenea, Tabelul 3)

La adulţi, reducerea dozei este recomandată dacă numărul neutrofilelor este < 750/mm3. La pacienţii cu număr absolut de neutrofile (ANC = Absolute Neutrophil Count) < 500/mm3, tratamentul trebuie întrerupt până când valorile ANC revin la > 1000/mm3. Iniţial, tratamentul trebuie reinstituit cu doza de 90 micrograme Pegasys, iar numărul de neutrofile trebuie monitorizat. Instrucţiunile privind ajustarea dozei pe baza valorilor ANC la pacienţii copii şi adolescenţi sunt prezentate în Tabelul 7.

Este recomandată reducerea dozei la 90 micrograme dacă numărul trombocitelor este < 50000/mm3. Este recomandată întreruperea tratamentului dacă numărul trombocitelor scade la valori < 25000/mm3.

Recomandările specifice privind abordarea terapeutică în cazul anemiei apărute în urma tratamentului la adulţi sunt următoarele: doza de ribavirină trebuie scăzută la 600 miligrame pe zi (200 miligrame dimineaţa şi 400 miligrame seara), în oricare dintre următoarele cazuri: (1) pacient fără boală cardiovasculară semnificativă, care prezintă o scădere a valorilor hemoglobinei până la < 10 g/dl şi

≥ 8,5 g/dl, sau (2) pacient cu afecţiune cardiovasculară stabilă, care prezintă în oricare interval de 4 săptămâni de tratament o scădere a valorilor hemoglobinei cu ≥ 2 g/dl. În aceste cazuri, nu este recomandată reluarea administrării dozei iniţiale. Administrarea ribavirinei trebuie întreruptă în oricare dintre următoarele cazuri: (1) pacient fără boală cardiovasculară semnificativă, care prezintă scăderea confirmată a valorilor hemoglobinei la < 8,5 g/dl; (2) pacient cu boală cardiovasculară stabilă, cu valori ale hemoglobinei care se menţin < 12 g/dl, în ciuda reducerii dozelor timp de 4 săptămâni. Dacă anemia se remite, se poate reîncepe administrarea ribavirinei la doza de 600 miligrame pe zi, apoi aceasta se poate creşte la 800 miligrame pe zi, în funcţie de decizia medicului terapeut. În aceste cazuri nu este recomandată reluarea administrării dozei iniţiale.

Tabelul 3: Ajustarea dozei în cazul apariţiei reacţiilor adverse (pentru informaţii suplimentare vezi şi textul de mai sus)

 

Reducerea

Întreruperea

Reducerea dozei

Întreruperea

Întreruperea

 

dozei de

ribavirinei

de Pegasys la

Pegasys

tratamentului

 

ribavirină la

 

135/90/45

 

asociat

 

600 mg

 

micrograme

 

 

 

 

 

 

 

 

Număr absolut de

 

 

< 750/mm3

< 500/mm3

 

neutrofile (ANC)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Număr de trombocite

 

 

< 50000/mm3

 

< 25000/mm3

 

 

 

> 25000/mm3

 

 

Hemoglobină

< 10 g/dl şi

< 8,5 g/dl

 

 

 

-în absenţa bolii

≥ 8,5 g/dl

 

 

 

 

cardiovasculare

 

 

 

 

 

Hemoglobină

scădere

< 12 g/dl

 

 

 

-boală

≥ 2 g/dl în

deşi dozele

 

 

 

cardiovasculară

oricare

au fost

 

 

 

stabilă

interval de 4

reduse timp

 

 

 

 

săptămâni

de 4

 

 

 

 

 

săptămâni

 

 

 

În caz de intoleranţă la ribavirină, tratamentul trebuie continuat cu Pegasys în monoterapie.

Funcţia hepatică

Fluctuaţiile valorilor anormale ale testelor pentru evaluarea funcţiei hepatice sunt frecvente la pacienţii cu hepatită C cronică. La pacienţii trataţi cu Pegasys s-au observat creşteri ale valorilor ALT peste valoarea iniţială (VI), inclusiv la pacienţii la care s-a obţinut un răspuns virusologic.

În studiile clinice pentru hepatită C cronică efectuate la pacienţii adulţi, la 8 dintre cei 451 de pacienţi cărora li s-a administrat tratament asociat s-au observat creşteri izolate ale ALT (≥ 10 ori faţă de

LSVN sau ≥ 2 ori faţă de VI la pacienţii cu VI ale ALT ≥ 10 ori faţă de LSVN), care s-au remis fără modificarea dozei. Dacă valorile ALT cresc progresiv sau creşterea este persistentă, doza trebuie redusă iniţial la 135 micrograme. În cazul în care, în ciuda reducerii dozei, valorile ALT cresc progresiv sau sunt însoţite de creşterea bilirubinei sau de dovezi ale decompensării hepatice, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4). Instrucţiuni privind scăderea dozei pe baza concentraţiilor ALT la pacienţii copii şi adolescenţi sunt prezentate în Tabelul 7.

La pacienţii cu hepatită B cronică, creşterile bruşte tranzitorii foarte mari ale valorilor ALT, depăşind uneori de 10 ori limita superioară a valorilor normale, nu sunt neobişnuite şi pot reflecta eliminarea imună. În mod normal, tratamentul nu trebuie iniţiat dacă valoarea ALT este > 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale. În timpul creşterilor bruşte tranzitorii foarte mari ale valorilor ALT trebuie avută în vedere continuarea tratamentului, cu monitorizarea mai frecventă a funcţiei hepatice. Dacă doza de Pegasys este redusă sau întreruptă, tratamentul poate fi reluat imediat ce această creştere foarte mare se reduce (vezi pct. 4.4).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

La instituirea tratamentului cu Pegasys la pacienţii în vârstă, nu este necesară ajustarea dozei recomandate de 180 micrograme o dată pe săptămână (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

În cazul pacienţilor adulţi cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal, este recomandată o doză redusă de 135 micrograme, o dată pe săptămână (vezi pct. 5.2). Indiferent de doza iniţială sau de gradul insuficienţei renale, pacienţii trebuie monitorizaţi, iar în cazul apariţiei reacţiilor adverse, doza de Pegasys trebuie redusă corespunzător pe parcursul tratamentului.

Insuficienţă hepatică

În cazul pacienţilor cu ciroză compensată (de exemplu, Child-Pugh A), Pegasys s-a dovedit a fi eficace şi sigur. Pegasys nu a fost evaluat la pacienţii cu ciroză decompensată (de exemplu: grupă B sau C Child-Pugh sau cu sângerare din varicele esofagiene) (vezi pct. 4.3).

Clasificarea Child-Pugh împarte pacienţii în grupele A, B şi C sau ciroză „uşoară”, „moderată” şi „severă”, corespunzând scorurilor 5-6, 7–9, respectiv 10-15.

Evaluare modificată

Evaluare

Grad de afectare

Scor

Encefalopatie

Absentă

 

 

Grad 3-4*

Ascită

Absentă

 

Uşoară

 

Moderată

Bilirubinemie (mg/dl)

<2

 

 

>3

Unităţi SI (µmol/l)

<34

 

34-51

 

>51

Albuminemie (g/dl)

>3,5

 

3,5-2,8

 

<2,8

INR

<1,7

 

1,7-2,3

 

>2,3

*Stadializare conform Trey, Burns şi Saunders (1966)

Copii şi adolescenţi

Pegasys este contraindicat la nou-născuţi şi copii cu vârsta până la 3 ani, din cauza excipientului alcool benzilic (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pentru copiii şi adolescenţii cu hepatită C cronică, cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani şi cu o suprafaţă corporală (BSA) mai mare de 0,7 m2, dozele recomandate de Pegasys şi ribavirină sunt prezentate în Tabelul 4 şi Tabelul 5. La copii şi adolescenţi, se recomandă să se utilizeze Pegasys seringă preumplută. Stilourile injectoare (pen-urile) preumplute de Pegasys nu permit ajustarea adecvată a dozajului pentru aceşti pacienţi. Pacienţii care încep tratamentul înainte de aniversarea a 18 ani trebuie să menţină dozele pediatrice până la finalizarea tratamentului.

Pegasys nu trebuie utilizat la copii cu o suprafaţă corporală (BSA) mai mică de 0,71 deoarece nu sunt date disponibile pentru acest subgrup de pacienţi.

Pentru a calcula BSA, este recomandat să se utilizeze ecuaţia lui Mosteller:

Durata tratamentului

La pacienţii copii şi adolescenţi cu hepatită C cronică, durata tratamentului cu Pegasys în asociere cu ribavirină depinde de genotipul viral. La pacienţii infectaţi cu genotip viral 2 sau 3, durata tratamentului este de 24 săptămâni, în timp ce la pacienţii infectaţi cu orice alt tip de genotip, durata tratamentului este de 48 săptămâni.

Pacienţii care continuă să prezinte valori detectabile de ARN-VHC după tratamentul iniţial de 24 săptămâni, trebuie să întrerupă tratamentul deoarece este puţin probabil să prezinte un răspuns virusologic susţinut în cazul continuării tratamentului.

Tabelul 4: Recomandări cu privire la doze pentru Pegasys la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani

Intervalul de suprafaţă corporală (BSA) (m2)

Doza săptămânală (µg)

0,71-0,74

0,75-1,08

1,09-1,51

>1,51

La pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani cu hepatită C cronică, doza recomandată de ribavirină se stabileşte în funcţie de greutatea corporală a pacientului, cu o doză de atac de 15 mg/kg şi zi, divizată în două doze zilnice. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu greutatea de 23 kg sau mai mare, o schemă de administrare a dozei utilizând comprimatele de 200 mg ribavirină este prezentată în Tabelul 5. Pacienţii sau persoanele care îngrijesc pacienţii nu trebuie să rupă comprimatele de 200 mg.

Tabelul 5: Recomandări cu privire la doze pentru ribavirină la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani

Greutatea corporală kg (livră)

Doza zilnică de ribavirină

Numărul de comprimate de

 

(Aproximativ 15 mg/kg şi zi)

ribavirină

23 – 33 (51-73)

400 mg/zi

1 x 200 mg comprimate A.M.

 

 

1 x 200 mg comprimate P.M.

34 – 46 (75-101)

600 mg/zi

1 x 200 mg comprimate A.M.

 

 

2 x 200 mg comprimate P.M.

47 – 59 (103-131)

800 mg/zi

2 x 200 mg comprimate A.M.

 

 

2 x 200 mg comprimate P.M.

60 – 74 (132-163)

1000 mg/zi

2 x 200 mg comprimate A.M.

 

 

3 x 200 mg comprimate P.M.

≥75 (>165)

1200 mg/zi

3 x 200 mg comprimate A.M.

 

 

3 x 200 mg comprimate P.M.

Ajustarea dozei în cazul apariţiei reacţiilor adverse la pacienţii copii şi adolescenţi

La pacienţii copii şi adolescenţi, în funcţie de toxicitate (vezi Tabelul 6), pot fi efectuate până la trei niveluri de modificări ale dozelor, înainte de a se lua în considerare întreruperea sau oprirea tratamentului.

Tabelul 6: Recomandări privind modificarea dozei pentru Pegasys la pacienţii copii şi adolescenţi

Doza iniţială

Primul nivel de

Al doilea nivel de

Al treilea nivel de

(µg)

reducere al dozei

reducere al dozei

reducere al dozei

 

(µg)

(µg)

(µg)

Dacă fenomenele toxice care apar pot fi cauzate de administrarea de Pegasys şi/sau ribavirină, poate fi redusă doza unuia sau ambelor medicamente. În plus, ribavirina sau terapia asociată de Pegasys plus ribavirină poate fi întreruptă. Este important de reţinut faptul că ribavirina nu trebuie administrată niciodată ca monoterapie. Recomandările privind modificările dozei din cauza fenomenelor toxice cunoscute că au legătură cu administrarea de Pegasys şi care sunt specifice copiilor şi adolescenţilor

sunt prezentate în Tabelul 7. Dacă nu este altfel menţionat, controlul tuturor celorlalte fenomene toxice trebuie să respecte recomandările pentru adulţi.

Tabelul 7: Recomandări privind modificarea dozei din cauza fenomenelor toxice la pacienţii copii şi adolescenţi

Toxicitate

Modificarea dozei de Pegasys

Neutropenie

750-999 celule/mm3: Săptămâna 1-2 – ajustarea imediată la primul

 

nivel; Săptămâna 3-48: nicio modificare.

 

500-749 celule/mm3: Săptămâna 1-2 – întreruperea dozei până la

 

>750 celule/mm3, apoi reluaţi doza cu o ajustare la primul nivel,

 

evaluaţi săptămânal, pentru următoarele 3 săptămâni, pentru a verifica

 

valoarea ANC > 750 cells/mm3; Săptămâna 3-48 - ajustarea imediată la

 

primul nivel.

 

250-499 celule /mm3: Săptămâna 1-2 întreruperea dozei până la

 

>750 celule/mm3, apoi reluaţi doza cu o ajustare la al doilea nivel;

 

Săptămâna 3-48 - întreruperea dozei până la >750 celule/mm3, apoi

 

reluaţi doza cu o ajustare la primul nivel.

 

< 250 celule/mm3 (sau neutropenie febrilă) întrerupeţi tratamentul.

 

 

Creştere a alanin

Pentru creşteri progresive sau persistente ≥5 dar <10 x LSVN, reduceţi

aminotransferazei

doza cu un nivel de ajustare şi monitorizaţi săptămânal nivelul ALT,

(ALT)

pentru a vă asigura că este stabilă sau în scădere.

 

Pentru creşteri persistente ale valorilor ALT ≥10 x LSVN, întrerupeţi

 

tratamentul.

 

 

La pacienţii copii şi adolescenţi, toxicitatea asociată tratamentului cu ribavirină, cum este anemia rezultată în urma tratamentului , vor fi controlate prin reducerea dozei. Nivelurile de reducere ale dozei sunt prezentate în Tabelul 8.

Tabelul 8: Schemă de reducere a dozei pentru ribavirină la pacienţii copii şi adolescenţi

Doza întreagă

Modificarea dozei într-o singură

Numărul de comprimate de

(Aproximativ

etapă

ribavirină

15 mg/kg şi zi)

(Aproximativ 7,5 mg/kg şi zi)

 

400 mg/zi

200 mg/zi

1 x 200 mg comprimate A.M.

600 mg/zi

400 mg/zi

1 x 200 mg comprimate A.M.

1 x 200 mg comprimate P.M.

 

 

800 mg/zi

400 mg/zi

1 x 200 mg comprimate A.M.

1 x 200 mg comprimate P.M.

 

 

1000 mg/zi

600 mg/zi

1 x 200 mg comprimate A.M.

2 x 200 mg comprimate P.M.

 

 

1200 mg/zi

600 mg/zi

1 x 200 mg comprimate A.M.

2 x 200 mg comprimate P.M.

 

 

Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte tratamentul cu Pegasys al pacienţilor copii şi adolescenţi cu VHC, cu vârsta cuprinsă între 3 şi 5 ani sau al celor care nu au fost trataţi anterior în mod corespunzător. Nu există date referitoare la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală sau infectaţi concomitent cu VHC/HIV.

Mod de administrare

Pegasys este administrat subcutanat în abdomen sau în coapsă. Expunerea la Pegasys a fost scăzută în studiile clinice după administrarea Pegasys în braţ (vezi pct. 5.2).

Pegasys este destinat administrării de către pacient sau de către persoana care îngrijeşte pacientul. Fiecare stilou trebuie utilizat numai de către o singură persoană şi este destinat pentru o singură administrare.

Este recomandat ca persoanele care administrează medicamentul şi care nu sunt profesionişti din domeniul sănătăţii să fie instruite corespunzător. ”Instrucţiunile pentru utilizator” furnizate în interiorul cutiei trebuie respectate cu atenţie de către pacient.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, interferoni alfa sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

Hepatită autoimună

Disfuncţie hepatică severă sau ciroză hepatică decompensată

Antecedente de boală cardiacă severă, incluzând boală cardiacă instabilă sau necontrolată în ultimele 6 luni (vezi pct. 4.4)

Pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHC, cu ciroză şi scor Child-Pugh > 6, cu excepţia cazului în care hiperbilirubinemia indirectă este cauzată de medicamente cum sunt atazanavir şi indinavir

Asocierea cu telbivudină (vezi pct. 4.5)

Nou-născuţi şi copii în vârstă de până la 3 ani, din cauza excipientului alcool benzilic(vezi pct. 4.4 pentru alcool benzilic)

La copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihice severe, în prezent sau în antecedente, în special depresie severă, idei suicidare sau tentativă de suicid.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Sistem nervos central (SNC) şi tulburări psihice: La unii pacienţi s-au observat reacţii severe SNC, în special depresie, idei suicidare şi tentativă de suicid, în timpul tratamentului cu Pegasys şi chiar după întreruperea tratamentului, în principal în perioada de urmărire de 6 luni. În cazul administrării de alfa interferoni au fost observate alte reacţii SNC, incluzând comportament agresiv (uneori orientat către cei din jur cum este ideaţia de omucidere), tulburări bipolare, manie, confuzie şi alterarea stării mintale. Toţi pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru orice semne şi simptome de tulburări psihice. Dacă apar simptome ale tulburărilor psihice, gravitatea potenţială a acestor reacţii adverse trebuie avută în vedere de medicul care prescrie medicamentul şi trebuie luată în considerare necesitatea unei abordări terapeutice adecvate. Dacă simptomele psihice persistă sau se agravează sau se identifică ideaţia suicidară, este recomandată întreruperea tratamentului şi monitorizarea pacientului, cu intervenţie psihiatrică, dacă este cazul.

Pacienţi cu afecţiuni psihice severe existente sau antecedente de afecţiuni psihice: Dacă tratamentul cu Pegasys este considerat necesar la pacienţii cu afecţiuni psihice existente sau antecedente de afecţiuni psihice, tratamentul trebuie iniţiat numai după asigurarea unui diagnostic şi a unei abordări terapeutice individualizate, adecvate a afecţiunii psihice.

Este contraindicată utilizarea de Pegasys la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihice severe existente sau în antecedente (vezi pct. 4.3).

Pacienţi care utilizează/consumă abuziv o substanţă: Pacienţii infectaţi cu VHC care au concomitent o tulburare legată de consumul unei substanţe (alcool etilic, canabis, etc.) prezintă un risc crescut pentru dezvoltarea tulburărilor psihice sau pentru exacerbarea tulburărilor psihice preexistente atunci când sunt trataţi cu interferon alfa. Dacă tratamentul cu interferon alfa este considerat necesar la aceşti pacienţi, prezenţa tulburărilor psihice asociate şi potenţialul de consum al altor substanţe trebuie evaluate cu atenţie şi trebuie avută în vedere o abordare terapeutică adecvată înaintea iniţierii tratamentului. Dacă este necesar, trebuie luată în considerare o abordare interdisciplinară, incluzând un profesionist din domeniul sănătăţii mintale sau un specialist în dependenţa de substanţe pentru a evalua, trata şi urmări pacientul. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului şi

chiar după terminarea acestuia. Se recomandă intervenţia precoce în cazul reapariţiei sau dezvoltării tulburărilor psihice sau a tulburărilor legate de consumul unei substanţe.

Creşterea şi dezvoltarea (copii şi adolescenţi): În timpul tratamentului cu Pegasys plus ribavirină, cu durata de până la 48 săptămâni, la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani, au fost observate frecvent scăderea în greutate şi inhibarea creşterii (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Beneficiul aşteptat al tratamentului trebuie evaluat cu atenţie în funcţie de datele de siguranţă observate la copii şi adolescenţi în studiile clinice, pentru fiecare caz în parte (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

-Este important să fie luat în considerare faptul că tratamentul în asociere induce o inhibare a creşterii în timpul administrării acestuia, a cărei reversibilitate nu este sigură.

-Riscul trebuie evaluat în funcţie de caracteristicile bolii copilului, cum sunt semnele de progresie a bolii (în special fibroză), afecţiuni concomitente care pot influenţa negativ progresia bolii (cum este infecţia concomitentă cu HIV), precum şi factorii de prognostic ai răspunsului la tratament (genotipul VHC şi încărcarea virală).

Oricând este posibil, copilul trebuie tratat după debutul creșterii pubertale, pentru a reduce riscul de inhibare a creşterii. Nu sunt disponibile date despre efectele pe termen lung asupra maturării sexuale.

În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială a medicamentului administrat şi numărul lotului trebuie clar înregistrate (sau menţionate) în fişa pacientului.

Teste de laborator efectuate înainte de iniţierea tratamentului şi în timpul tratamentului

Înaintea iniţierii tratamentului cu Pegasys, pentru toţi pacienţii se recomandă testele hematologice şi biochimice standard.

Următoarele valori pot fi considerate ca valori iniţiale pentru iniţierea tratamentului:

-Numărul de trombocite ≥ 90000/mm3

-Numărul absolut de neutrofile ≥ 1500/mm3

-Funcţia tiroidiană controlată corespunzător (TSH şi T4)

Testele hematologice trebuie repetate după 2 şi 4 săptămâni, iar testele biochimice trebuie efectuate la 4 săptămâni. În timpul tratamentului, periodic, trebuie efectuate teste suplimentare (inclusiv monitorizarea valorilor glicemiei).

În studiile clinice, tratamentul cu Pegasys a fost asociat cu scăderi ale numărului total de leucocite (WBC) şi ale numărului absolut de neutrofile (ANC), de obicei începând din primele 2 săptămâni de tratament (vezi pct. 4.8). Rar, s-au observat scăderi progresive după 8 săptămâni de tratament. Scăderea ANC a fost reversibilă după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2), atingând valori normale în săptămâna 8 la majoritatea pacienţilor şi revenind la valoarea iniţială la toţi pacienţii după aproximativ 16 săptămâni.

Tratamentul cu Pegasys s-a asociat cu scăderi ale numărului de trombocite, care au revenit la valorile anterioare începerii tratamentului în timpul perioadei de supraveghere post-tratament (vezi pct. 4.8). În unele cazuri poate fi necesară modificarea dozei (vezi pct. 4.2).

Apariţia anemiei (hemoglobina < 10 g/dl) a fost observată până la 15% dintre pacienţii cu hepatită C cronică, în studiile clinice referitoare la tratamentul asociat cu Pegasys şi ribavirină. Frecvenţa depinde de durata tratamentului şi de doza de ribavirină (vezi pct. 4.8). Riscul dezvoltării anemiei este mai mare la populaţia de sex feminin.

Este necesară prudenţă la administrarea Pegasys în asociere cu alte medicamente cu potenţial mielosupresiv.

În literatură, a fost raportată apariţia pancitopeniei şi supresia măduvei osoase, în decurs de 3 până la 7 săptămâni după administrarea peginterferonului şi a ribavirinei concomitent cu azatioprina. Această

mielotoxicitate a fost reversibilă în decurs de 4 până la 6 săptămâni după întreruperea tratamentului antiviral al HVC şi a tratamentului concomitent cu azatioprină şi nu a revenit după reintroducerea oricăruia dintre cele două tratamente în monoterapie (vezi pct. 4.5).

Administrarea de Pegasys şi ribavirină în terapie asociată în tratamentul pacienţilor cu hepatită C cronică la care tratamentul iniţial nu a dat rezultate, nu a fost studiată adecvat la pacienţii la care s-a întrerupt tratamentul înainte de finalizare, din cauza reacţiilor adverse hematologice. Medicii care iau în considerare tratamentul la aceşti pacienţi trebuie să evalueze atent riscul comparativ cu beneficiul reiniţierii tratamentului.

Sistem endocrin

În timpul utilizării interferonilor alfa, inclusiv a Pegasys, s-au raportat anomalii ale funcţiei tiroidiene sau agravarea unor tulburări tiroidiene preexistente. Înainte de începerea tratamentul cu Pegasys trebuie evaluate valorile TSH şi T4. Tratamentul cu Pegasys poate fi iniţiat sau continuat dacă valorile TSH pot fi menţinute în limite normale prin mijloace farmaceutice. Valorile TSH trebuie determinate în cursul tratamentului dacă pacientul prezintă simptome clinice care sugerează o posibilă disfuncţie tiroidiană (vezi pct. 4.8). În timpul tratamentului cu Pegasys s-a observat apariţia hipoglicemiei, hiperglicemiei şi a diabetului zaharat (vezi pct. 4.8). La pacienţii cu astfel de afecţiuni, care nu pot fi controlate eficace prin medicaţie, nu trebuie iniţiat tratamentul cu Pegasys în monoterapie sau tratamentul cu Pegasys asociat cu ribavirină. Pacienţii care dezvoltă aceste afecţiuni în timpul tratamentului, care nu pot fi controlate prin medicaţie, trebuie să întrerupă terapia cu Pegasys sau tratamentul cu Pegasys asociat cu ribavirină.

Aparat cardiovascular

Hipertensiunea arterială, aritmiile supraventriculare, insuficienţa cardiacă congestivă, durerea toracică şi infarctul miocardic au fost asociate cu tratamentele cu interferon alfa, inclusiv Pegasys. Se recomandă ca la pacienţii care au anomalii cardiace preexistente să se efectueze o electrocardiogramă înaintea începerii tratamentului cu Pegasys. Dacă există orice deteriorare a stării cardiovasculare, tratamentul trebuie întrerupt definitiv sau temporar. La pacienţii cu boală cardiovasculară, anemia poate necesita reducerea dozei sau întreruperea administrării ribavirinei (vezi pct. 4.2).

Funcţie hepatică

La pacienţii la care apar semne de decompensare hepatică în timpul tratamentului, Pegasys trebuie întrerupt temporar. La pacienţii trataţi cu Pegasys, inclusiv la cei la care s-a obţinut răspunsul virusologic, s-a observat creşterea valorilor ALT peste valorile iniţiale. Dacă, în ciuda reducerii dozei, creşterea valorilor ALT este progresivă şi semnificativă clinic sau este însoţită de bilirubină directă crescută, tratamentul trebuie întrerupt definitiv (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.8).

Spre deosebire de hepatita C cronică, în hepatita B cronică, exacerbările bolii în timpul tratamentului nu sunt neobişnuite şi sunt caracterizate de creşteri tranzitorii şi potenţial semnificative ale valorilor serice ale ALT. În studiile clinice cu Pegasys în HVB, creşterile marcate ale transaminazei au fost acompaniate de schimbări uşoare ale altor parametrii ai funcţiei hepatice, fără dovada decompensării hepatice. În aproximativ jumătate din cazurile de creşteri foarte mari, depăşind de 10 ori limita superioară a valorilor normale, doza de Pegasys a fost redusă sau întreruptă până când valorile crescute ale transaminazei au scăzut, în timp ce în restul tratamentului au rămas nemodificate. În toate cazurile s-a recomandat monitorizarea mai frecventă a funcţiei hepatice.

Hipersensibilitate

Rar, în timpul tratamentului cu interferon alfa au fost observate reacţii acute, grave de hipersensibilitate (de exemplu: urticarie, angioedem, bronhospasm, anafilaxie). Dacă acestea apar, administrarea trebuie întreruptă şi trebuie instituit imediat tratamentul adecvat. Erupţiile cutanate tranzitorii nu necesită întreruperea tratamentului.

Boală autoimună

În timpul tratamentului cu interferoni alfa s-au raportat dezvoltarea de autoanticorpi şi tulburări autoimune. Pacienţii predispuşi la apariţia tulburărilor autoimune pot prezenta un risc crescut. Pacienţii cu semne sau simptome compatibile cu tulburările autoimune trebuie evaluaţi cu atenţie, iar

raportul beneficiu-risc al continuării terapiei cu interferon trebuie reevaluat (vezi, de asemenea, Sistem endocrin la pct. 4.4 şi pct. 4.8).

La pacienţii cu hepatită C cronică trataţi cu interferon, au fost raportate cazuri de sindrom Vogt- Koyanagi-Harada (sindrom VKH). Acest sindrom este o afecţiune inflamatoare granulomatoasă care afectează ochii, aparatul auditiv, meningele şi tegumentul. Dacă se suspectează sindromul VKH, tratamentul antiviral trebuie întrerupt şi trebuie luat în considerare tratamentul cu corticosteroizi (vezi pct. 4.8).

Febră/infecţii

Deoarece febra se poate asocia cu sindromul pseudogripal raportat frecvent în timpul tratamentului cu interferon, trebuie excluse alte cauze de febră persistentă, în special infecţiile grave (bacteriene, virale, fungice), mai ales la pacienţii cu neutropenie. În timpul tratamentului cu interferoni alfa, inclusiv Pegasys, au fost raportate infecţii grave (bacteriene, virale, fungice) şi sepsis. Terapia antiinfecţioasă adecvată trebuie iniţiată imediat şi trebuie luată în considerare întreruperea terapiei.

Modificări oculare

În timpul tratamentului cu Pegasys s-au raportat cazuri rare de retinopatie, incluzand hemoragii retiniene, pete cu aspect de vată, edem papilar, neuropatie optică şi obstrucţie de arteră sau venă retiniană, care pot determina pierderea vederii. Toţi pacienţii trebuie să fie examinaţi iniţial oftalmologic. Orice pacient care acuză scăderea sau pierderea vederii trebuie supus unei examinări oftalmologice prompte şi complete. Pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu tulburări oftalmologice preexistente (de exemplu, retinopatie diabetică sau hipertensivă) trebuie examinaţi oftalmologic periodic în timpul tratamentului cu Pegasys. Tratamentul cu Pegasys trebuie întrerupt la pacienţii la care apar tulburări oculare noi sau la care se agravează tulburările oculare.

Modificări pulmonare

În timpul tratamentului cu Pegasys s-a raportat apariţia simptomelor pulmonare incluzând dispnee, infiltrate pulmonare, pneumonie şi pneumonită. În cazul unor infiltrate pulmonare persistente sau neexplicate sau a insuficienţei respiratorii, tratamentul trebuie întrerupt.

Afecţiuni cutanate

Utilizarea interferonilor alfa s-a asociat cu exacerbarea sau inducerea psoriazisului şi sarcoidozei. Pegasys trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu psoriazis, iar în cazul apariţiei sau agravării leziunilor psoriazice trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

Transplant

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu Pegasys şi ribavirină nu au fost stabilite la pacienţii cu transplant hepatic şi alte tipuri de transplant. În cazul administrării Pegasys în monoterapie sau în asociere cu ribavirina a fost raportat rejetul de grefă în transplantul hepatic sau renal.

Infecţie concomitentă HIV-VHC

Vă rugăm să consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului al fiecărui medicament antiretroviral care se administrează concomitent cu tratamentul VHC, pentru conştientizarea şi tratarea fenomenelor toxice specifice pentru fiecare medicament şi a potenţialului de suprapunere a fenomenelor toxice cauzate de Pegasys asociat sau nu cu ribavirină. În studiul NR 15961, pacienţii cărora li s-a administrat simultan stavudină şi tratament cu interferon asociat sau nu cu ribavirină, incidenţa pancreatitei şi/sau a acidozei lactice a fost de 3% (12/398).

Pacienţii infectaţi concomitent cu HIV cărora li se administrează terapie antiretrovirală foarte activă (HAART) pot prezenta risc crescut de apariţie a acidozei lactice. De aceea, este necesară prudenţă la asocierea Pegasys şi a ribavirinei la terapia HAART (vezi RCP pentru ribavirină).

Pacienţii infectaţi concomitent cu ciroză avansată şi care primesc terapie HAART pot prezenta, de asemenea, un risc crescut de decompensare hepatică şi posibil de deces dacă sunt trataţi cu ribavirină în asociere cu interferoni, inclusiv Pegasys. Variabilele iniţiale la pacienţii cirotici infectaţi concomitent, care pot fi asociate cu decompensarea hepatică, includ: bilirubină serică crescută,

hemoglobină scăzută, fosfatază alcalină crescută sau număr scăzut de trombocite şi tratament cu didanozină (ddI).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei şi zidovudinei, din cauza riscului crescut de a dezvolta anemie (vezi pct. 4.5).

În timpul tratamentului, pacienţii infectaţi concomitent trebuie atent monitorizaţi, pentru decelarea semnelor şi simptomelor de decompensare hepatică (incluzând ascită, encefalopatie, hemoragie variceală, afectarea funcţiei de sinteză hepatică; de exemplu, scor Child-Pugh ≥ 7). Clasificarea Child-Pugh poate fi influenţată de factori legaţi de tratament (de exemplu hiperbilirubinemia indirectă, scăderea albuminemiei) şi nu este neaparat determinată de decompensarea hepatică. Tratamentul cu Pegasys trebuie întrerupt imediat la pacienţii cu decompensare hepatică.

La pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV-VHC, sunt disponibile date limitate privind eficacitatea şi siguranţa, pentru pacienţii cu număr de celule CD4 mai mic decât 200 celule/µl. Prin urmare, este necesară precauţie privind administrarea la pacienţii cu numărul de celule CD4 mic.

Tulburări dentare şi periodontale

La pacienţii cărora li se administrează terapie asociată cu Pegasys şi ribavirină, s-au raportat tulburări dentare şi periodontale care pot duce la pierderea dinţilor. În plus, în timpul tratamentului de lungă durată cu asocierea Pegasys şi ribavirină, uscăciunea gurii poate avea un efect negativ asupra dinţilor şi asupra mucoaselor de la nivelul cavităţii bucale. Pacienţii trebuie să se spele pe dinţi minuţios, de două ori pe zi, şi să facă examinări dentare regulate. În plus, unii pacienţi pot prezenta vărsături. Dacă aceste reacţii apar, pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi clătească gura minuţios după.

Administrarea peginterferonului ca monoterapie de întreţinere de lungă durată (utilizare neaprobată) Într-un studiu randomizat, controlat, efectuat în SUA (HALT-C) la pacienţii cu VHC, cu grade diferite de fibroză, care nu au răspuns la tratament şi la care a fost studiat timp de 3,5 ani tratamentul cu

90 µg/săptămână de Pegasys în monoterapie, nu au fost observate reduceri semnificative ale gradului de progresie al fibrozei sau evenimente clinice înrudite.

Excipient

Pegasys conţine alcool benzilic. Nu trebuie administrat la prematuri sau nou-născuţi. Poate provoca reacţii toxice sau anafilactoide la sugari şi la copiii cu vârsta sub 3 ani.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Administrarea Pegasys 180 micrograme, o dată pe săptămână, timp de 4 săptămâni la subiecţii sănătoşi de sex masculin nu a avut niciun efect asupra profilelor farmacocinetice ale mefenitoinei, dapsonei, debrisochinei şi tolbutamidei, ceea ce sugerează că Pegasys nu are efect asupra activităţii metabolice in vivo a izoenzimelor 3A4, 2C9, 2C19 şi 2D6 ale citocromului P450.

În acelaşi studiu, s-a observat creşterea cu 25% a ASC a teofilinei (marker al activităţii izoenzimei 1A2 a citocromului P450), ceea ce demonstrează că Pegasys este un inhibitor al activităţii izoenzimei 1A2 a citocromului P450. La pacienţii trataţi concomitent cu teofilină şi Pegasys se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale teofilinei şi ajustarea adecvată a dozei acesteia. Interacţiunea între teofilină şi Pegasys pare să fie maximă după mai mult de 4 săptămâni de tratament cu Pegasys.

Pacienţi infectaţi numai cu VHC şi pacienţi infectaţi numai cu VHB

Într-un studiu farmacocinetic efectuat la 24 de pacienţi infectaţi cu VHC, cărora li se administrează concomitent terapie de întreţinere cu metadonă (doza mediană 95 mg; interval de la 30 mg până la 150 mg), tratamentul cu Pegasys 180 micrograme s.c., o dată pe săptămână, pentru o perioadă de

4 săptămâni, a fost asociat cu o concentraţie medie de metadonă cu 10% până la 15% mai mare decât

concentraţia iniţială. Semnificaţia clinică a acestor constatări nu este cunoscută; oricum, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru simptome şi semne de toxicitate determinate de metadonă. În special, la pacienţii cărora li se administrează o doză mare de metadonă, riscul de prelungire al QTc trebuie luat în considerare.

Ribavirina, prin efectul său inhibitor asupra inozin-monofosfat dehidrogenazei, poate interfera cu metabolizarea azatioprinei ducând posibil la acumularea 6-metiltioinozinei monofosfat (6-MTIMP), care a fost asociată cu mielotoxicitate la pacienţii trataţi cu azatioprină. Trebuie evitată administrarea peginterferonului alfa-2a şi a ribavirinei concomitent cu azatioprina. În cazurile individuale în care beneficiul administrării ribavirinei concomitent cu azatioprina depăşeşte riscul potenţial, se recomandă ca monitorizarea hematologică atentă să fie realizată în timpul administrării concomitente de azatioprină, pentru a identifica semnele de mielotoxicitate, moment în care tratamentul cu aceste medicamente trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

Rezultatele substudiilor farmacocinetice ale unui studiu pivot de fază III nu au evidenţiat nicio interacţiune farmacocinetică a lamivudinei cu Pegasys la pacienţii infectaţi cu VHB sau între Pegasys şi ribavirină la pacienţii infectaţi cu VHC.

Într-un studiu clinic, care a investigat asocierea telbivudinei, 600 mg zilnic, cu interferon alfa-2a pegilat 180 micrograme, o dată pe săptămână, prin administrare subcutanată, pentru tratamentul infecţiei cu VHB, a indicat că administrarea concomitentă este asociată cu un risc crescut de dezvoltare a neuropatiei periferice. Nu este cunoscut mecanismul din spatele acestor evenimente; astfel, tratamentul concomitent cu telbivudină şi alţi interferoni (pegilat sau standard) poate determina, de asemenea, un risc în exces. În plus, beneficiul asocierii telbivudinei cu interferon alfa (pegilat sau standard) nu s-a stabilit până în prezent.

Ca urmare, asocierea de Pegasys cu telbivudină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pacienţi infectaţi concomitent cu HIV-VHC

Nu s-a observat nicio dovadă evidentă de interacţiune medicamentoasă la 47 de pacienţi infectaţi concomitent cu HIV-VHC, care au finalizat un substudiu farmacocinetic de 12 săptămâni pentru examinarea efectului ribavirinei asupra fosforilării intracelulare a unor inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei (lamivudina şi zidovudina sau stavudina). Cu toate acestea, din cauza variabilităţii mari, intervalele de încredere au fost foarte mari. Expunerea plasmatică la ribavirină nu pare să fie afectată de administrarea concomitentă a inhibitorilor nucleozidici ai reverstranscriptazei (INRT).

Nu se recomandă administrarea concomitentă a ribavirinei şi didanozinei. Expunerea la didanozină sau la metabolitul său activ (5`-trifosfat didezoxiadenozină) este crescută in vitro dacă didanozina este administrată concomitent cu ribavirina. La utilizarea ribavirinei au fost raportate insuficienţă hepatică letală, precum şi neuropatie periferică, pancreatită şi hiperlactacidemie simptomatică/acidoză lactică.

Exacerbarea anemiei datorită administrării ribavirinei a fost raportată când zidovudina este parte a schemei terapeutice utilizate pentru tratamentul HIV deşi mecanismul exact rămâne a fi elucidat. Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei şi zidovudinei, din cauza riscului crescut de a dezvolta anemie (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei din schema terapeutică asociată cu terapia antiretrovirală, dacă aceasta este deja stabilită. Acest aspect poate fi important, în special, la pacienţii cu antecedente cunoscute de anemie indusă de zidovudină.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date sau există date limitate privind utilizarea peginterferonului alfa-2a la femeile gravide. Studiile cu interferon alfa-2a la animale au evidenţiat efecte toxice asupra procesului de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial pentru om este necunoscut. Pegasys trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial pentru mamă justifică riscul potenţial asupra fătului.

Alăptarea

La om, nu se cunoaşte dacă peginterferon alfa-2a/metaboliţii săi sunt excretaţi în lapte. Din cauza potenţialului de reacţii adverse la sugarii alăptaţi, alăptatul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului.

Fertilitatea

Nu există date privind efectele peginterferonului alfa-2a asupra fertilităţii la femei. La femelele de maimuţă s-a observat o prelungire a ciclului menstrual în timpul tratamentului cu peginterferon alfa-2a (vezi pct. 5.3).

Utilizarea în asociere cu ribavirină

S-au demonstrat efecte teratogene şi/sau embriocide semnificative la toate speciile de animale expuse la ribavirină. Terapia cu ribavirină este contraindicată la femeile gravide. Este necesară prudenţă deosebită pentru evitarea sarcinii în cazul pacientelor sau în cazul partenerelor pacienţilor care utilizează Pegasys în asociere cu ribavirină. Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului şi timp de încă 4 luni după terminarea acestuia. Pacienţii sau partenerele lor trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului şi timp de încă 7 luni după terminarea acestuia. Vă rugăm să consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului (RCP-ul) pentru ribavirină.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pegasys are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii care prezintă ameţeli, confuzie, somnolenţă sau oboseală trebuie sfătuiţi să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranţă

Hepatită C cronică

Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse cel mai frecvent raportate cu Pegasys sunt similare cu cele raportate cu interferon alfa-2a (vezi tabelul 9). Cele mai frecvent raportate reacţii adverse cu Pegasys 180 micrograme au fost, în general, de severitate uşoară până la moderată şi nu au necesitat modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului.

Hepatită B cronică

În studiile clinice cu tratament de 48 de săptămâni şi perioadă de urmărire de 24 de săptămâni, profilul de siguranţă pentru Pegasys în hepatita B cronică a fost similar cu cel observat în hepatita C cronică. Cu excepţia febrei, frecvenţa majorităţii reacţiilor adverse raportate a fost notabil mai mică la pacienţii cu HBC cărora li s-a administrat Pegasys în monoterapie, comparativ cu pacienţii infectați cu VHC care au urmat tratament cu Pegasys în monoterapie (vezi tabelul 9). Evenimentele adverse au apărut la 88% dintre pacienţii trataţi cu Pegasys comparativ cu 53% dintre pacienţii din grupul de comparaţie cu lamivudină, în timp ce 6% dintre pacienţii care au urmat tratament cu Pegasys şi 4% dintre pacienţii care au urmat tratament cu lamivudină au prezentat evenimente adverse grave în timpul studiilor. Evenimentele adverse sau valorile anormale ale parametrilor de laborator au dus la retragerea a 5% dintre pacienţii care au urmat tratament cu Pegasys, în timp ce, mai puţin de 1% dintre pacienţii care au urmat tratament cu lamivudină au întrerupt tratamentul din aceste motive. Procentul de pacienţi cu ciroză care au întrerupt tratamentul a fost similar cu cel din populaţia generală, în fiecare grup de tratament.

Tratamentul hepatitei C cronice la pacienţii care nu au răspuns înainte la tratament

În general, profilul de siguranţă pentru Pegasys în asociere cu ribavirina a fost similar la pacienţii care nu au răspuns înainte la tratament cu cel de la pacienţii care nu au mai fost trataţi anterior. Într-un studiu clinic, cu pacienţi care nu au răspuns înainte la tratamentul cu interferon alfa-2b pegilat/ribavirină, expuşi la tratament pentru 48 sau 72 de săptămâni, frecvenţa retragerii pentru evenimente adverse sau rezultate anormale ale testelor de laborator în urma tratamentului cu Pegasys şi ribavirină a fost de 6%, respectiv 7% în braţele de tratament de 48 săptămâni şi de 12%, respectiv 13%, în braţele de tratament de 72 de săptămâni. În mod similar pentru pacienţii cu ciroză sau evoluând spre ciroză, frecvenţa retragerii din tratamentul cu Pegasys plus ribavirină a fost mai mare în braţele de tratament de 72 de săptămâni (13% şi 15%) decât în braţele de tratament de 48 de săptămâni (6% şi 6%). Pacienţii care au fost retraşi din tratamentele anterioare cu interferon alfa-2b pegilat/ribavirină din cauza toxicităţii hematologice au fost excluşi din înrolarea în acest studiu clinic.

Într-un alt studiu clinic, pacienţii cu fibroză avansată sau ciroză care nu au răspuns la tratament (scorul Ishak de la 3 la 6) şi numărul iniţial al trombocitelor mai mic de 50000/mm3 au fost trataţi timp de 48 de săptămâni. Rezultatele anormale hematologice ale testelor de laborator, observate în timpul primelor 20 de săptămâni ale studiului clinic, au inclus anemie (26% din pacienţi au prezentat un nivel al hemoglobinei < 10 g/dl), neutropenie (30% din pacienţi au prezentat ANC < 750/mm3) şi trombocitopenie (13% din pacienţi au prezentat un număr de trombocite < 50000/ mm3) (vezi pct. 4.4).

Infecţie cronică cu virusul hepatitic C concomitent cu HIV

La pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHC, profilele reacţiilor adverse clinice raportate pentru Pegasys, în monoterapie sau în asociere cu ribavirină, au fost similare celor observate la pacienţii monoinfectaţi cu VHC. La pacienţii infectaţi cu HIV-VHC, cărora li se administrează terapie asociată cu Pegasys şi ribavirină, alte reacţii adverse au fost raportate la ≥ 1% până la ≤ 2% dintre pacienţi: hiperlactacidemie/acidoză lactică, gripă, pneumonie, labilitate emoţională, apatie, tinitus, durere faringolaringiană, cheilită, lipodistrofie dobândită şi cromaturie. Tratamentul cu Pegasys a fost asociat cu scăderi ale numărului absolut de celule CD4+ în cursul primelor 4 săptămâni, fără reducerea procentului de celule CD4+. Scăderea numărului de celule CD4+ a fost reversibilă după reducerea dozei sau întreruperea terapiei. Utilizarea Pegasys nu a avut efect negativ observabil asupra controlului viremiei HIV în timpul terapiei sau a perioadei de urmărire. La pacienţii infectaţi concomitent, cu număr de celule CD4+ < 200/µl, sunt disponibile date de siguranţă limitate.

Tabelul reacţiilor adverse

Tabelul 9 rezumă reacţiile adverse raportate la pacienţii cu HBC sau HCC cărora li se administrează Pegasys în monoterapie şi la pacienţii cu HCC cărora li se administrează Pegasys în asociere cu ribavirină. Reacţiile adverse raportate în studiile clinice sunt grupate în funcţie de frecvenţă, după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi

< 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000). În raportările spontane ale reacţiilor adverse din experienţa ulterioară punerii pe piaţă a medicamentului, frecvenţa este necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 9: Reacţii adverse raportate în cazul monoterapiei cu Pegasys pentru pacienţii cu VHB sau VHC sau în cazul asocierii cu ribavirina pentru pacienţii cu VHC în studiile clinice şi în perioada după punerea pe piaţă

Aparate,

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

Cu frecvenţă

sisteme şi

frecvente

 

frecvente

 

 

necunoscută

organe

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi

 

Bronşită, infecţii ale

Pneumonie,

Endocardită

 

Sepsis

infestări

 

tractului respirator

infecţii cutanate

, otită

 

 

 

 

superior, candidoză

 

externă

 

 

 

 

orală, herpes

 

 

 

 

 

 

simplex, infecţii

 

 

 

 

 

 

fungice, virale şi

 

 

 

 

 

 

bacteriene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tumori

 

 

Neoplasm

 

 

 

benigne şi

 

 

hepatic

 

 

 

maligne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Trombocitopenie,

 

Pancitopeni

Anemie

Aplazie pură

hematologic

 

anemie,

 

e

aplastică

a celulelor

e şi

 

limfadenopatie

 

 

 

roşii

limfatice

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Sarcoidoză,

Anafilaxie,

Purpură

Rejet de grefă

ale

 

 

tiroidită

lupus

trombocitop

în

sistemului

 

 

 

eritematos

enică

transplantul

imunitar

 

 

 

sistemic,

trombotică

renal şi

 

 

 

 

poliartrită

sau

hepatic,

 

 

 

 

reumatoidă

idiopatică

sindromul

 

 

 

 

 

 

Vogt-

 

 

 

 

 

 

Koyanagi-

 

 

 

 

 

 

Harada

Tulburări

 

Hipotiroidism,

Diabet zaharat

Cetoacidoză

 

 

endocrine

 

hipertiroidism

 

diabetică

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Anorexie

 

Deshidratare

 

 

 

metabolice

 

 

 

 

 

 

şi de

 

 

 

 

 

 

nutriţie

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Depresie*

Agresivitate,

Ideaţie suicidară,

Suicid,

 

Manie,

psihice

,

modificări ale

halucinaţii

tulburări

 

tulburări

 

anxietate,

dispoziţiei, tulburări

 

psihotice

 

bipolare,

 

insomnie*

emoţionale,

 

 

 

ideaţie de

 

 

nervozitate, scăderea

 

 

 

omucidere

 

 

libidoului

 

 

 

 

Tulburări

Cefalee,

Sincopă, migrenă,

Neuropatie

Comă,

 

Ischemie

ale

ameţeli*,

afectarea memoriei,

periferică

convulsii,

 

cerebrală

sistemului

tulburări

slăbiciune,

 

paralizie

 

 

nervos

de

hipoestezie,

 

facială

 

 

 

concentrar

hiperestezie,

 

 

 

 

 

e

parestezie, tremor,

 

 

 

 

 

 

tulburări ale

 

 

 

 

 

 

gustului, coşmaruri,

 

 

 

 

 

 

somnolenţă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aparate,

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

Cu frecvenţă

sisteme şi

frecvente

 

frecvente

 

 

necunoscută

organe

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Înceţoşarea vederii,

Hemoragie

Neuropatie

Pierdere a

Dezlipire

oculare

 

dureri oculare,

retiniană

optică,

vederii

seroasă de

 

 

inflamaţie oculară,

 

edem

 

retină

 

 

xeroftalmie

 

papilar,

 

 

 

 

 

 

tulburări

 

 

 

 

 

 

vasculare

 

 

 

 

 

 

retiniene,

 

 

 

 

 

 

retinopatie,

 

 

 

 

 

 

ulcer

 

 

 

 

 

 

cornean

 

 

Tulburări

 

Vertij, otalgie

Pierdere a

 

 

 

acustice şi

 

 

auzului

 

 

 

vestibulare

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Tahicardie, edeme

 

Infarct

 

 

cardiace

 

periferice, palpitaţii

 

miocardic,

 

 

 

 

 

 

insuficienţă

 

 

 

 

 

 

cardiacă

 

 

 

 

 

 

congestivă,

 

 

 

 

 

 

cardiomiop

 

 

 

 

 

 

atie, angină

 

 

 

 

 

 

pectorală,

 

 

 

 

 

 

aritmie,

 

 

 

 

 

 

fibrilaţie

 

 

 

 

 

 

atrială,

 

 

 

 

 

 

pericardită,

 

 

 

 

 

 

tahicardie

 

 

 

 

 

 

supraventric

 

 

 

 

 

 

ulară

 

 

Tulburări

 

Eritem facial

Hipertensiune

Hemoragie

 

Ischemie

vasculare

 

tranzitor

arterială

cerebrală,

 

periferică

 

 

 

 

vasculită

 

 

Tulburări

Dispnee,

Dispnee de efort,

Wheezing

Pneumonie

 

Hipertensiune

respiratorii,

tuse

epistaxis,

 

interstiţială,

 

arterială

toracice şi

 

rinofaringită,

 

inclusiv cu

 

pulmonară §

mediastinal

 

congestie sinusală,

 

evoluţie

 

 

e

 

congestie nazală,

 

letală,

 

 

 

 

rinită, durere

 

embolism

 

 

 

 

faringiană

 

pulmonar,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Diaree*,

Vărsături, dispepsie,

Hemoragie

Ulcer

 

Colită

gastro-

greaţă*,

disfagie, ulceraţii

gastro-

peptic,

 

ischemică,

intestinale

durere

bucale, gingivoragie,

intestinală,

pancreatită

 

pigmentare a

 

abdominal

glosită, stomatită,

 

 

 

limbii

 

ă*

flatulenţă,

 

 

 

 

 

 

xerostomie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Disfuncţie

Insuficienţă

 

 

hepatobiliar

 

 

hepatică

hepatică,

 

 

e

 

 

 

colangită,

 

 

 

 

 

 

steatoză

 

 

 

 

 

 

hepatică

 

 

Aparate,

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare Cu frecvenţă

sisteme şi

frecvente

 

frecvente

 

necunoscută

organe

 

 

 

 

 

Afecţiuni

Alopecie,

Psoriazis, urticarie,

 

 

Sindrom

cutanate şi

dermatită,

eczeme, erupţie

 

 

Stevens-

ale ţesutului

prurit,

cutanată tranzitorie,

 

 

Johnson,

subcutanat

xerodermi

transpiraţie

 

 

necroliză

 

e

abundentă, afecţiuni

 

 

epidermică

 

 

cutanate, reacţie de

 

 

toxică,

 

 

fotosensibilitate,

 

 

angioedem ,

 

 

transpiraţii nocturne

 

 

eritem

 

 

 

 

 

polimorf

Tulburări

Mialgie,

Dorsalgie,

 

Miozită

Rabdomioliză

musculo-

artralgie

artrită, slăbiciune

 

 

 

scheletice şi

 

musculară, dureri

 

 

 

ale ţesutului

 

osoase, cervicalgie,

 

 

 

conjunctiv

 

dureri musculo-

 

 

 

 

 

scheletice, crampe

 

 

 

 

 

musculare

 

 

 

Tulburări

 

 

 

Insuficienţă

 

renale şi ale

 

 

 

renală

 

căilor

 

 

 

 

 

urinare

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Impotenţă

 

 

 

ale

 

 

 

 

 

aparatului

 

 

 

 

 

genital şi

 

 

 

 

 

sânului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Febră,

Durere toracică,

 

 

 

generale şi

frisoane*,

sindrom asemănător

 

 

 

la nivelul

durere*,

infecţiei cu virusul

 

 

 

locului de

astenie,

gripal, stare generală

 

 

 

administrar

oboseală,

de rău, letargie,

 

 

 

e

reacţii la

bufeuri, sete

 

 

 

 

nivelul

 

 

 

 

 

locului de

 

 

 

 

 

administra

 

 

 

 

 

re*,

 

 

 

 

 

iritabilitat

 

 

 

 

 

e*

 

 

 

 

Investigaţii

 

Scădere în greutate

 

 

 

diagnostice

 

 

 

 

 

Leziuni,

 

 

 

Supradozaj

 

intoxicaţii

 

 

 

 

 

şi

 

 

 

 

 

complicaţii

 

 

 

 

 

legate de

 

 

 

 

 

procedurile

 

 

 

 

 

utilizate

 

 

 

 

 

*Aceste reacţii adverse sunt frecvente (≥1/100 şi <1/10) la pacienţii cu HBC care urmează tratament cu Pegasys în monoterapie.

§ Efect de clasă pentru medicamentele care conţin interferon, vezi mai jos Hipertensiune arterială pulmonară.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Hipertensiune arterială pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care conţin interferon alfa, în special la pacienţii cu factori de risc pentru HAP (cum sunt hipertensiune portală, infecţie cu HIV, ciroză). Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, de obicei după câteva luni de la iniţierea tratamentului cu interferon alfa.

Valori ale parametrilor de laborator

Tratamentul cu Pegasys a determinat valori anormale ale testelor de laborator: creştere a ALT, creşterea bilirubinemiei, tulburări electrolitice (hipokaliemie, hipocalcemie, hipofosfatemie), hiperglicemie, hipoglicemie şi valori crescute ale trigliceridemiei (vezi pct. 4.4). Atât în cazul monoterapiei cu Pegasys, cât şi al tratamentului asociat cu ribavirină, până la 2% dintre pacienţi au prezentat valori crescute ale ALT, care au determinat modificarea dozei sau întreruperea tratamentului.

Tratamentul cu Pegasys a determinat scăderi ale parametrilor hematologici (leucopenie, neutropenie, limfopenie, trombocitopenie şi ale hemoglobinemiei) care, în general, s-au ameliorat după modificarea dozei şi au revenit la valorile dinaintea tratamentului în decurs de 4-8 săptămâni de la întreruperea terapiei (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).

La pacienţii trataţi cu Pegasys 180 micrograme şi ribavirină 1000/1200 miligrame timp de 48 de săptămâni s-a observat neutropenie moderată (număr absolut de neutrofile: 0,749 - 0,5 x 109/l) în 24% din cazuri (216/887) şi severă (număr absolut de neutrofile <0,5 x 109/l) în 5% din cazuri (41/887).

Anticorpi anti-interferon

La 1-5% dintre pacienţii trataţi cu Pegasys au apărut anticorpi neutralizanţi anti-interferon. Similar altor interferoni, în hepatita B cronică s-a observat o incidenţă mai mare a anticorpilor neutralizanţi. Totuşi, în nicio afecţiune acest fapt nu a fost corelat cu absenţa răspunsului terapeutic.

Funcţia tiroidiană

Tratamentul cu Pegasys a fost asociat cu valori anormale semnificative clinic ale testelor de laborator care evaluează funcţia tiroidiană, modificări care au impus intervenţie terapeutică (vezi pct. 4.4). Frecvenţele observate (4,9%) la pacienţii trataţi cu Pegasys/ribavirină (NV15801) sunt similare cu cele observate în cazul altor interferoni.

Valori ale parametrilor de laborator la pacienţi infectaţi concomitent cu HIV-VHC

Deşi toxicitatea hematologică a neutropeniei, trombocitopeniei şi anemiei a apărut mai frecvent la pacienţii infectaţi cu HIV-VHC, majoritatea au putut fi rezolvate prin modificarea dozei şi prin utilizarea factorilor de creştere şi, mai puţin frecvent, au necesitat întreruperea prematură a tratamentului. Scăderea numărului absolut de neutrofile sub 500 celule/mm3 a fost observată la 13% şi 11% dintre pacienţii trataţi cu Pegasys în monoterapie, respectiv în terapie asociată. Scăderea numărului de trombocite sub 50000/mm3 a fost observată la 10% şi 8% dintre pacienţii trataţi cu Pegasys în monoterapie, respectiv în terapie asociată. Anemia (hemoglobinemia <10 g/dl) a fost raportată la 7% şi 14% dintre pacienţii trataţi cu Pegasys în monoterapie, respectiv în terapie asociată.

Copii şi adolescenţi

Hepatită C cronică

Într-un studiu clinic cu 114 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta între 5 şi 17 ani), trataţi cu Pegasys în monoterapie sau în asociere cu ribavirină (vezi pct. 5.1), a fost necesară modificarea dozei la aproximativ o treime dintre pacienţi, cel mai frecvent din cauza apariţiei neutropeniei şi anemiei. În general, profilul de siguranţă observat la pacienţii copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi. În studiul pediatric, cele mai răspândite reacţii adverse la pacienţii trataţi cu terapie asociată cu Pegasys şi ribavirină, o perioadă de până la 48 de săptămâni, au fost sindromul asemănător infecţiei cu virusul gripal (91%), cefaleea (64%), tulburarea gastro-intestinală (56%) şi reacţia la nivelul locului de administrare (45%). Lista completă a reacţiilor adverse raportate în acest grup de tratament (n = 55) este prezentată în Tabelul 10. Şapte pacienţi care au primit tratament asociat cu Pegasys şi ribavirină o perioadă de 48 de săptămâni, au întrerupt tratamentul din motive de siguranţă (depresie, evaluare psihiatrică cu rezultate anormale, orbire tranzitorie, exudat retinian, hiperglicemie, diabet zaharat de tip I şi anemie). Majoritatea reacţiilor adverse raportate în acest studiu au fost uşoare sau moderate ca severitate. Reacţii adverse severe au fost raportate la 2 pacienţi din grupul de tratament cu terapie asociată cu Pegasys şi ribavirină (hiperglicemie şi colecistectomie).

Tabelul 10: Reacţii adverse raportate la pacienţii copii şi adolescenţi infectaţi cu VHC şi care au fost repartizaţi pentru tratamentul cu Pegasys plus ribavirină în studiul clinic NV17424

Aparate, sisteme şi organe

Foarte frecvente

Frecvente

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Mononucleoză infecţioasă,

 

 

faringită streptococică, gripă,

 

 

gastroenterită virală, candidoză,

 

 

gastroenterită, abces dentar,

 

 

hordeolum, infecţie a tractului

 

 

urinar, rinofaringită

Tulburări hematologice şi limfatice

 

Anemie

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Apetit scăzut

Hiperglicemie, diabet zaharat de tip

 

 

Tulburări psihice

Insomnie

Depresie, anxietate, halucinaţii,

 

 

comportament anormal,

 

 

agresivitate, furie, deficit de atenţie

 

 

/hiperactivitate

Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee

Ameţeli, tulburări ale atenţiei,

 

 

migrenă

Tulburări oculare

 

Orbire tranzitorie, exudate

 

 

retiniene, afectarea acuităţii vizuale

 

 

iritaţii ale ochilor, durere oculară,

 

 

prurit ocular

Tulburări acustice şi vestibulare

 

Otalgie

Tulburări respiratorii, toracice şi

 

Dispnee, epistaxis

mediastinale

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Tulburare gastro-intestinală

Dureri abdominale superioare,

 

 

stomatită, greaţă, stomatită aftoasă,

 

 

afecţiuni la nivelul mucoasei bucale

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

Erupţie cutanată tranzitorie, prurit,

Umflare a feței, erupţie

subcutanat

alopecie

medicamentoasă

Tulburări musculo-scheletice şi ale

Durere musculo-scheletică

Dorsalgie, durere la nivelul

ţesutului conjunctiv

 

extremităţilor

Tulburări renale şi ale căilor

 

Disurie, incontinenţă urinară,

urinare

 

tulburări ale tractului urinar

Tulburări ale aparatului genital şi

 

Secreţii vaginale

ale sânului

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Afecţiune asemănătoare gripei,

Febră, hematom la nivelul puncţiei

locului de administrare

reacţii la locul de administrare,

vasului de sânge, durere

 

iritabilitate, fatigabilitate

 

Investigaţii diagnostice

 

Evaluare psihiatrică cu rezultate

 

 

anormale

Proceduri medicale şi chirurgicale

 

Extracţie dentară, colecistectomie

Circumstanţe sociale

 

Probleme educaţionale

La pacienţii copii şi adolescenţi a fost observată inhibarea creşterii (vezi pct. 4.4). Pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu terapia asociată cu Pegasys și ribavirină au prezentat o întârziere în creşterea în greutate şi înălţime după 48 de săptămâni de tratament, comparativ cu momentul iniţial. Percentilele de “greutate în funcţie de vârstă” şi “înălţime în funcţie de vârstă” ale pacienţilor din populaţia normativă au scăzut în timpul tratamentului. După o perioadă de urmărire de 2 ani după tratament, majoritatea pacienţilor au revenit la percentilele curbelor normative de creştere pentru greutate şi înălţime de la începutul tratamentului (percentila medie de greutate a fost de 64% la momentul iniţial şi de 60% la 2 ani după tratament; percentila medie de înălţime a fost de 54% la momentul iniţial şi de 56% la 2 ani după tratament). La finalul tratamentului, 43% dintre pacienţi au prezentat o scădere a percentilei de greutate cu 15 percentile sau mai mult, iar 25% (13 din 53) au prezentat o scădere a percentilei de înălţime cu 15 percentile sau mai mult pe curbele normative de creştere. La 2 ani de la terminarea tratamentului, 16% (6 din 38) dintre pacienţi au rămas 15 percentile sau mai mult sub curba lor de greutate iniţială şi 11% (4 din 38) au rămas 15 percentile sau mai mult sub curba lor de înălţime iniţială.

Un procent de 55% (21 din 38) din subiecţii care au finalizat studiul iniţial au fost înrolaţi în programul de monitorizare pe termen lung care s-a extins până la 6 ani după tratament. Studiul a arătat că recuperarea ulterioară tratamentului cu privire la creştere, la 2 ani după tratament, a fost menţinută până la 6 ani după tratament. Unii pacienţi, a căror înălţime era cu mai mult de 15 percentile sub curba iniţială de înălţime la 2 ani după tratament, fie au revenit la percentile de creştere comparabile cu cele de referinţă la 6 ani după tratament, fie în cazul lor a fost identificat un factor cauzal nelegat de tratament. Volumul de date disponibile nu este suficient pentru a stabili că, inhibarea creșterii datorită expunerii la Pegasys este întotdeauna reversibilă.

Valori ale parametrilor de laborator

Scăderi ale hemoglobinei, neutrofilelor şi trombocitelor pot necesita reducerea dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului (vezi Tabelul 3 şi Tabelul 7). Majoritatea rezultatelor anormale ale testelor de laborator observate în timpul studiilor clinice revin la valorile iniţiale la scurt timp după întreruperea tratamentului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

S-au raportat cazuri de supradozaj începând de la două injecţii în zile consecutive (în loc de intervalul săptămânal) până la injecţii zilnice timp de o săptămână (de exemplu 1260 micrograme pe săptămână). Niciunul dintre aceşti pacienţi nu a prezentat evenimente neobişnuite, grave sau care să limiteze tratamentul. Doze săptămânale de până la 540 şi 630 micrograme au fost administrate în studii clinice pentru carcinom renal, respectiv pentru leucemie mieloidă cronică. Reacţiile toxice care au limitat doza au fost: oboseală, valori crescute ale enzimelor hepatice, neutropenie şi trombocitopenie, concordante cu terapia cu interferoni.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunostimulante, interferoni, cod ATC: L03AB11.

Mecanism de acţiune

Conjugarea reactivului PEG (bi-monometoxipolietilenglicol) cu interferonul alfa-2a formează interferonul alfa-2a pegilat (Pegasys). In vitro, Pegasys are acţiune antivirală şi antiproliferativă care sunt caracteristice interferonului alfa-2a.

Interferon alfa-2a este conjugat cu bi-[monometoxi polietilenglicol] cu un raport de substituţie de un mol polimer/mol proteină. Masa moleculară medie este de aproximativ 60,000, din care restul de proteină constituie aproximativ 20,000.

Efecte farmacodinamice

Valorile ARN-VHC scad în manieră bifazică la pacienţii cu hepatită C care au răspuns la tratamentul cu 180 micrograme Pegasys. Prima fază de scădere apare la 24 până la 36 ore de la administrarea primei doze de Pegasys şi este urmată de a doua fază de scădere care continuă în următoarele 4 până la 16 săptămâni la pacienţii care obţin un răspuns susţinut. Ribavirina nu a avut efect semnificativ asupra cineticii virale iniţiale în primele 4 până la 6 săptămâni la pacienţii trataţi cu asociere de ribavirină şi interferon alfa-2a pegilat sau interferon alfa.

Eficacitate clinică şi siguranţă

Hepatită B cronică

Predictibilitatea răspunsului

O meta-analiză la nivelul pacienţilor din 9 studii clinice cu Pegasys (n=1423), la pacienții cu VHC AgHBe pozitiv și cu AgHBe negativ, a demonstrat că nivelurile de ADN VHB şi AgHBs în a 12-a săptămână de tratament sunt predictive pentru rezultatul final al tratamentului în a 24-a săptămână post-tratament, pentru anumite genotipuri. Caracteristicile de funcționare ale acestor biomarkeri sunt prezentate în Tabelul 11. Nu poate fi identificat niciun biomarker la momentul închiderii analizei datelor care să optimizeze toate caracteristicile de funcționare (valoare predictivă negativă [VPN], sensibilitate, specificitate) și caracteristicile practice (simplicitate, convenabilitate). Considerentele pentru întreruperea timpurie a tratamentului trebuie evaluate în contextul unei situații clinice particulare.

În cazul pacienților cu AgHbe pozitiv în cadrul infecției cu VHB genotip B și C, valoarea AgHBs > 20000 UI/ml sau ADN-VHB > 8 log10 UI/mL în săptămâna a 12-a după începerea tratamentului este asociată cu o probabilitate mai ridicată de eșec de obținere a seroconversiei AgHBe și ADN-VHB < 2000 UI/ml în a 24-a săptămână post-tratament (VPN > 90%). Pentru genotipurile HBV A și D, mărimea subgrupei a fost insuficientă pentru analiză.

În cazul pacienților cu AgHbe negativ în cadrul infecției cu VHB genotip D, valoarea AgHBs > 20000 UI/ml sau ADN-HBV > 6,5 log10 UI/ml în săptămâna a 12-adupă începerea tratamentului, este asociată cu o probabilitate mai ridicată de eșec de obținere a valorilor ADN-VHB < 2000 UI/ml și normalizarea valorilor ALT în a 24-a săptămână post-tratament. Pentru genotipul VHB genotip A, mărimea subgrupei a fost insuficientă pentru analiză. Nu poate fi identificat niciun biomarker cu performanță acceptabilă în cazul pacienților cu AgHbe negativ în cadrul infecției cu VHB genotip B sau C.

Pot fi luaţi în considerare și alți biomarkeri publicați pe parcursul tratamentului și care prognozează rezultatul final al tratamentului cu Pegasys.

Tabelul 11: Performanța biomarkerilor individuali în a 12-a săptămână de tratament la pacienții cu HBC cu AgHbe pozitiv și AgHBe negativ în funcție de genotip

Genotip

Momentul închiderii

VPN

Sensibilitate

Specificitate

analizei datelor (UI/ml)

 

 

 

 

 

 

AgHBe(a) pozitiv

 

 

B

AgHBe > 20000

 

0,93

0,96

0,23

ADN VHB > 8 log10

 

0,90

0,94

0,26

 

 

C

AgHBe > 20000

 

0,96

0,97

0,22

ADN VHB > 8 log10

 

0,98

0,98

0,19

 

 

 

 

AgHBe(a) negativ

 

 

D

AgHBe > 20000

 

0,91

0,94

0,16

ADN VHB > 6,5 log10

 

1,00

1,00

0,11

 

 

VPN= valoare predictivă negativă; Sensibilitate = % dintre pacienţii care au răspuns la tratament şi nu au respectat regula de întrerupere; Specificitate = % dintre pacienţii care nu au răspuns la tratament şi au respectat regula de întrerupere

(a) Răspunsul la tratament în cazul pacienților cu AgHBe pozitiv a fost definit ca seroconversia AgHBe (definită ca dispariţia AgHBe și prezența anti-HBe) + ADN VHB <2000 UI/ml la 6 luni post-tratament, iar răspunsul la tratament în cazul pacienților cu AgHbe negativ la a fost definit ca ADN VHB < 2000 UI/ml + normalizarea valorilor ALT la 6 luni post-tratament

Toate studiile clinice au înrolat pacienţi cu hepatită B cronică cu replicare virală activă măsurată prin ADN VHB, valori crescute ale ALT şi biopsie hepatică concordantă cu hepatita cronică. Studiul WV16240 a înrolat pacienţi cu AgHBe pozitiv, în timp ce studiul WV16241 a înrolat pacienţi cu AgHBe negativ şi cu anticorpi anti-HBe pozitivi. În ambele studii, durata tratamentului a fost de 48 de săptămâni, cu 24 de săptămâni de urmărire fără tratament. Ambele studii au comparat Pegasys plus placebo faţă de Pegasys plus lamivudină, faţă de lamivudină în monoterapie. Niciunul dintre pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHB nu au fost incluşi în aceste studii clinice.

Pentru cele două studii, ratele de răspuns la sfârşitul perioadei de urmărire sunt prezentate în Tabelul 12. În studiul WV16240, criteriile finale principale de evaluare ale eficacității au fost seroconversia AgHBe şi ADN VHB sub 105 multiplicări/ml. În studiul WV16241, criteriile finale principale de evaluare ale eficacității au fost normalizarea valorilor ALT şi ADN-VHB sub 2 x

104 multiplicări/ml. ADN-VHB a fost măsurat prin testul COBAS AMPLICORTM HBV MONITOR (limita de detecţie 200 multiplicări/ml).

Un total de 283/1351 (21%) dintre pacienţi au avut fibroză avansată sau ciroză, 85/1351 (6%) dintre pacienţi au avut ciroză. Nu a existat diferenţă în rata de răspuns între aceşti pacienţi şi cei fără fibroză avansată sau ciroză.

Tabelul 12: Răspunsurile serologic, virusologic şi biochimic în hepatita B cronică

 

 

AgHBe pozitiv

 

AgHBe negativ/Anticorpi anti-HBe

 

 

Studiul WV16240

 

 

prezenţi

 

 

 

 

 

 

Studiul WV16241

 

Parametrul

Pegasys

Pegasys

Lamivudină

Pegasys

Pegasys

Lamivudină

răspuns

180 µg

180 µg

100 mg

180 µg

180 µg

100 mg

 

şi

şi

 

şi

şi

 

 

Placebo

Lamivudină

 

Placebo

Lamivudină

 

 

 

100 mg

(N=272)

 

100 mg

(N=181)

 

(N=271)

(N=271)

(N=177)

(N=179)

Seroconversie

32%#

27%

19%

N/A

N/A

N/A

AgHBe

 

 

 

 

 

 

Răspuns

32%#

34%

22%

43%#

44%

29%

ADN VHB*

 

 

 

 

 

 

Normalizare

41%#

39%

28%

59%#

60%

44%

valori

 

 

 

 

 

 

ALT

 

 

 

 

 

 

Seroconversie

3%#

3%

0%

3%

2%

0%

AgHBs

 

 

 

 

 

 

*Pentru pacienţi cu AgHbe pozitiv: ADN VHB < 105 multiplicări/ml

Pentru pacienţi cu AgHBe negativ/anticorpi anti-Hbe prezenţi: ADN VHB < 2 x 104 multiplicări/ml

# valoarea p (comparativ cu lamivudină) ≤ 0,01 (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel)

Răspunsul histologic a fost similar în cele trei grupuri de tratament din fiecare studiu; cu toate acestea, la pacienţii care au avut un răspuns susţinut 24 de săptămâni după sfârşitul tratamentului, probabilitatea de a prezenta şi îmbunătăţire histologică a fost semnificativ mai mare.

Toţi pacienţii care au finalizat studiile de fază III au fost eligibili pentru intrarea într-un studiu de urmărire pe termen lung (WV16866). La pacienţii din studiul WV16240 cărora li s-a administrat Pegasys în monoterapie şi care au fost înrolaţi în studiul de urmărire pe termen lung, rata seroconversiei susţinute a AgHBe la 12 luni după sfârşitul tratamentului a fost de 48% (73/153). La pacienţii din studiul WV16241 cărora li s-a administrat Pegasys în monoterapie, rata răspunsului ADN VHB şi normalizarea valorilor ALT la 12 luni după sfârşitul tratamentului a fost de 42% (41/97), respectiv de 59% (58/99).

Hepatită C cronică

Predictibilitatea răspunsului

Vezi la pct. 4.2, în Tabelul 2.

Relaţia doză-răspuns în cazul monoterapiei

Într-o comparaţie directă cu doza de 90 micrograme, doza de 180 micrograme s-a asociat cu un răspuns virusologic susţinut mai bun la pacienţii cu ciroză, dar într-un studiu la pacienţi fără ciroză s-au obţinut rezultate foarte asemănătoare la doze de 135 micrograme şi 180 micrograme.

Studii clinice de confirmare în tratamentul pacienţilor adulţi care nu au mai fost trataţi

Toate studiile clinice au înrolat pacienţi netrataţi anterior cu interferon, cu hepatită C cronică confirmată de valori serice detectabile de ARN VHC, valori crescute ale ALT (cu excepţia studiului NR16071) şi o biopsie hepatică concordantă cu hepatita cronică. Studiul NV15495 a înrolat în mod specific pacienţi cu diagnostic histologic de ciroză (aproximativ 80%) sau evoluând spre ciroză (aproximativ 20%). Doar pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHC au fost incluşi în studiul NR15961 (vezi Tabelul 21). Aceşti pacienţi au avut boală HIV stabilă, iar media numărului de celule T CD4 a fost aproximativ de 500 celule/µl.

În cazul pacienţilor monoinfectaţi cu VHC şi al pacienţilor infectaţi concomitent cu HIV-VHC, pentru schemele de tratament, durata tratamentului şi rezultatele studiului, vezi Tabelele 13, 14, 15 respectiv Tabelul 21. Răspunsul virusologic a fost definit ca ARN VHC nedetectabil măsurat prin testul COBAS AMPLICORTM HCV, versiunea 2.0 (limita de detecţie 100 multiplicări/ml echivalent cu

50 Unităţi Internaţionale/ml) şi răspunsul susţinut ca o probă negativă la aproximativ 6 luni după sfârşitul tratamentului.

Tabelul 13: Răspunsul virusologic la pacienţii cu VHC

 

 

Pegasys în monoterapie

 

Pegasys în terapie asociată

 

fără ciroză şi cu ciroză

cu ciroză

fără ciroză şi cu ciroză

 

Studiul NV15496 +

Studiul NV15495

Studiul

Studiul NV15801

 

NV15497 + NV15801

 

 

NV15942

 

 

 

Pegasys

Interferon

Pegasys

Interferon

Pegasys

Pegasys

Interferon

 

180 µg

alfa-2a

180 µg

alfa-2a

180 µg

180 µg

alfa-2b

 

 

6 milioane UI/

 

3 milioane UI

şi

şi

3 milioane UI

 

 

3 milioane UI

 

 

ribavirină

ribavirină

şi

 

 

şi

 

 

1000/1200

1000/1200

ribavirină

 

 

3 milioane UI

 

 

mg

mg

1000/1200

 

 

 

 

 

 

 

mg

 

(N=701)

(N=478)

(N=87)

(N=88)

(N=436)

(N=453)

(N=444)

 

 

săptămâni

săptămâni

săptămâni

săptămâni

săptămâni

săptămâni

săptămâni

Răspunsul

55-69%

22-28%

44%

14%

68%

69%

52%

la sfârşitul

 

 

 

 

 

 

 

tratamentului

 

 

 

 

 

 

 

Răspunsul

28-39%

11-19%

30%*

8%*

63%

54%**

45%**

susţinut

 

 

 

 

 

 

 

general

 

 

 

 

 

 

 

*IÎ 95% pentru diferenţă: 11% până la 33%; valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,001 **IÎ 95% pentru diferenţă: 3% până la 16%; valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,003

Răspunsurile virusologice ale pacienţilor monoinfectaţi cu VHC, trataţi cu Pegasys şi ribavirină în terapie asociată, în funcţie de genotip şi încărcătura virală anterioară tratamentului şi în funcţie de genotip, încărcătura virală anterioară tratamentului şi răspunsul viral rapid în săptămâna 4 sunt prezentate pe scurt în Tabelul 14 şi respectiv Tabelul 15. Rezultatele studiului NV15942 oferă raţiunea pentru recomandarea schemelor de tratament în funcţie de genotipul viral, încărcătura virală iniţială şi răspunsul viral în săptămâna 4 (vezi Tabelele 1, 14 şi 15).

În general, diferenţa între schemele de tratament nu a fost influenţată de prezenţa sau absenţa cirozei; de aceea, recomandările de tratament pentru genotipul 1, 2 sau 3 sunt independente de aceste caracteristici de bază.

Tabelul 14: Răspunsul virusologic susţinut în funcţie de genotip şi încărcătura virală anterioară tratamentului după administrarea Pegasys în terapie asociată cu ribavirină la pacienţi cu VHC

 

 

Studiul NV15942

 

Studiul NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Interferon

 

180 µg

180 µg

180 µg

180 µg

180 µg

alfa-2b

 

şi

şi

şi

şi

şi

3 milioane UI

 

ribavirină

ribavirină

ribavirină

ribavirină

ribavirină

şi

 

800 mg

1000/1200 mg

800 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

ribavirină

 

 

 

 

 

 

1000/1200 mg

 

 

săptămâni

săptămâni

săptămâni

săptămâni

săptămâni

săptămâni

Genotip 1

29% (29/101)

42% (49/118)*

41% (102/250)

52%

45%

36%

 

 

 

 

(147/271) *

(134/298)

(103/285)

Încărcătură

41% (21/51)

52% (37/71)

55% (33/60)

65% (55/85)

53%

44%

virală mică

 

 

 

47% (87/186)

(61/115)

(41/94)

Încărcătură

16% (8/50)

26% (12/47)

36% (69/190)

40%

33%

virală mare

 

 

 

 

(73/182)

(62/189)

84% (81/96)

81% (117/144)

79% (78/99)

80% (123/153)

71%

61%

 

85% (29/34)

 

 

 

(100/140)

(88/145)

Încărcătură

83% (39/47)

88% (29/33)

77% (37/48)

76%

65%

virală mică

84% (52/62)

 

 

 

(28/37)

(34/52)

Încărcătură

80% (78/97)

74% (49/66)

82% (86/105)

70%

58%

virală mare

 

 

 

 

(72/103)

(54/93)

Genotip 4

(0/5)

(8/12)

(5/8)

(9/11)

(10/13)

(5/11)

Încărcătură virală mică = ≤ 800000 UI/ml; Încărcătură virală mare = > 800000 UI/ml

* Pegasys 180 µg şi ribavirină 1000/1200 mg, 48 săptămâni comparativ cu Pegasys 180 µg şi ribavirină 800 mg,

48săptămâni: raportul riscurilor (IÎ 95%)=1,52 (1,07-2,17); valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,020

*Pegasys 180 µg şi ribavirină 1000/1200 mg, 48 săptămâni comparativ cu Pegasys 180 µg şi ribavirină 1000/1200 mg,

24săptămâni: raportul riscurilor (IÎ 95%) = 2,12 (1,30-3,46); valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) =

0,002

Posibilitatea scurtării duratei tratamentului la 24 săptămâni la pacienţii infectaţi cu genotipul 1 şi 4 a fost analizat pe baza răspunsului viral rapid susţinut observat la pacienţii cu răspuns viral rapid în săptămâna 4, în studiile NV15942 şi ML 17131 (vezi Tabelul 15)

Tabelul 15: Răspuns viral susţinut pe baza răspunsului viral rapid în săptămâna 4 pentru genotipul 1 şi 4 după terapia asociată Pegasys cu ribavirină la pacienţii infectaţi cu VHC

 

Studiul NV15942

 

Studiul ML17131

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 µg

180 µg

180 µg

 

şi

şi

şi

 

ribavirină

ribavirină

ribavirină

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 săptămâni

48 săptămâni

24 săptămâni

Genotip 1 RVR

90% (28/31)

92% (47/51)

77% (59/77)

Încărcătura virală mică

93% (25/27)

96% (26/27)

80% (52/65)

58% (7/12)

Încărcătura virală mare

75% (3/4)

88% (21/24)

 

Genotip 1 non RVR

24% (21/87)

43% (95/220)

-

Încărcătura virală mică

27% (12/44)

50% (31/62)

-

-

Încărcătura virală mare

21% (9/43)

41% (64/158)

 

Genotip 4 RVR

(5/6)

(5/5)

92% (22/24)

 

 

 

 

Genotip 4 non RVR

(3/6)

(4/6)

-

Încărcătura virală mică = ≤ 800000 UI/ml; Încărcătura virală mare = > 800000 UI/ml

*RVR= răspuns viral rapid (ARN VHC nedetectabil) în săptămâna 4 şi ARN VHC nedetectabil în săptămâna 24.

Datele disponibile, deşi limitate, au arătat că scurtarea duratei tratamentului la 24 săptămâni poate fi asociată cu un risc crescut de recădere (vezi Tabelul 16).

Tabelul 16: Cazuri de recădere a răspunsului viral la sfârşitul tratamentului pentru pacienţii cu răspuns viral rapid

 

Studiul NV15942

Studiul NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 µg

180 µg

180 µg

 

şi

şi

şi

 

ribavirină

ribavirină

ribavirină

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 săptămâni

48 săptămâni

48 săptămâni

Genotip 1 RVR

6,7% (2/30)

4,3% (2/47)

0% (0/24)

Încărcătură virală scăzută

3,8% (1/26)

0% (0/25)

0% (0/17)

Încărcătură virală mare

25% (1/4)

9,1% (2/22)

0% (0/7)

Genotip 4 RVR

(0/5)

(0/5)

0% (0/4)

 

 

 

 

La pacienţii cu genotip 2 sau 3, posibilitatea scurtării tratamentului la 16 săptămâni a fost analizată pe baza unui răspuns viral susţinut observat la pacienţii cu răspuns viral rapid în săptămâna 4, în studiul NV17317 (vezi Tabelul 16).

În studiul NV17317 efectuat la pacienţii infectaţi cu genotipul viral 2 sau 3, toţi pacienţii au fost trataţi

cu Pegasys 180 g administrat s.c., o dată pe săptămână şi o doză de ribavirină de 800 mg şi au fost repartizaţi prin randomizare pentru perioade de tratament de 16 sau 24 de săptămâni. În general, durata tratamentului de 16 săptămâni a determinat scăderea răspunsului viral susţinut (65%), comparativ cu tratamentul pentru o perioadă de 24 de săptămâni (76%) (p < 0,0001).

Răspunsul viral susţinut obţinut cu o durată a tratamentului de 16 săptămâni şi cu 24 de săptămâni a fost examinat într-o analiză retrospectivă a unui subgrup de pacienţi care au prezentat ARN VHC negativ în săptămâna 4 şi LVL iniţial (vezi Tabelul 17).

Tabelul 17: Răspuns viral susţinut general şi pe baza răspunsului viral rapid în săptămâna 4 pentru genotipul 2 sau 3 la pacienţii infectaţi cu VHC după terapia asociată Pegasys şi ribavirină

Studiul NV17317

 

Pegasys 180 µg

Pegasys 180 µg

Diferenţă între

valoarea p

 

şi

şi ribavirină

 

tratamente

 

 

ribavirină

800 mg

 

[IÎ 95 %]

 

 

800 mg

24 săptămâni

 

 

 

 

16 săptămâni

 

 

 

 

Genotip 2 sau 3

65% (443/679)

76% (478/630)

-10,6%

[-15,5%; -0,06%]

p<0,0001

Genotip 2 sau 3 RVR

82% (378/461)

90% (370/410)

-8,2%

[-12,8%; -3,7%]

p=0,0006

Încărcătură virală mică

89% (147/166)

94% (141/150)

-5,4% [-12%; 0,9%]

p=0,11

Încărcătură virală mare

78% (231/295)

88% (229/260)

-9,7% [-15,9%;-3,6%]

p=0,002

Încărcătură virală mică = ≤ 800000 UI/ml; Încărcătură virală mare = > 800000 UI/ml RVR = răspuns viral rapid (ARN VHC nedetectabil) la săptămâna 4

În prezent nu este clar dacă o doză mai mare de ribavirină (de exemplu 1000/1200 mg pe zi în funcţie de greutatea corporală) determină o rată mai mare a RVS decât cel rezultat după administrarea a

800 mg pe zi, când tratamentul este redus la 16 săptămâni.

Datele arată că scurtarea duratei tratamentului la 16 săptămâni este asociată cu un risc crescut de recădere (vezi Tabelul 18).

Tabelul 18: Recidiva răspunsului viral după sfârşitul tratamentului la pacienţii cu genotip 2 sau 3, cu răspuns viral rapid

Studiul NV17317

 

Pegasys 180 µg

Pegasys 180 µg

Diferenţă între tratamente

valoarea p

 

şi

şi

[IÎ 95 %]

 

 

ribavirină

ribavirină 800 mg

 

 

 

800 mg

24 săptămâni

 

 

 

16 săptămâni

 

 

 

Genotip 2 sau 3 RVR

15% (67/439)

6% (23/386)

9,3% [5,2%; 13,6%]

p<0,0001

Încărcătură virală mică

6% (10/155)

1% (2/141)

5% [0,6%; 10,3%]

p=0,04

Încărcătură virală mare

20% (57/284)

9% (21/245)

11,5% [5,6%; 17,4%]

p=0,0002

Încărcătură virală mică = ≤ 800000 UI/ml; Încărcătură virală mare = > 800000 UI/ml RVR = răspuns viral rapid (ARN VHC nedetectabil) la săptămâna 4

Eficacitatea superioară a Pegasys în comparaţie cu interferonul alfa-2a s-a demonstrat şi în termeni de răspuns histologic, inclusiv la pacienţii cu ciroză şi/sau infectaţi concomitent cu HIV-VHC.

Tratamentul hepatitei C cronice la pacienţii adulţi care nu au răspuns la tratamentul anterior

În studiul MV17150, pacienţii care nu au răspuns la tratamentul anterior cu interferonul alfa-2b pegilat plus ribavirină au fost randomizaţi în patru tratamente diferite:

Pegasys 360 µg/săptămână, timp de 12 săptămâni, urmat de 180 µg/săptămână pentru următoarele 60 de săptămâni;

Pegasys 360 µg/ săptămână timp de 12 săptămâni, urmat de 180 µg/săptămână pentru următoarele 36 de săptămâni;

Pegasys 180 µg/săptămână timp de 72 săptămâni;

Pegasys 180 µg/săptămână timp de 48 săptămâni.

Tuturor pacienţilor li s-a administrat ribavirină (1000 sau 1200 mg pe zi) în asociere cu Pegasys. Toate braţele de tratament au avut o perioadă de urmărire fără tratament de 24 săptămâni.

Regresia multiplă şi analiza eşantionului de grup au evaluat influenţa duratei tratamentului şi administrarea dozei de inducţie identificând clar durata tratamentului de 72 săptămâni ca obiectiv primar pentru atingerea răspunsului virusologic susţinut. Diferenţele în răspunsul virusologic susţinut (RVS) bazate pe durata tratamentului, factorii demografici şi cele mai bune răspunsuri la tratamentele anterioare sunt prezentate în Tabelul 19.

Tabelul 19: Răspunsul virusologic (RV) şi răspunsul virusologic susţinut (RVS) la pacienţii cu răspuns virusologic la săptămâna 12 după tratamentul cu Pegasys şi ribavirină în terapie asociată, la pacienţii care nu au răspuns la tratamentele anterioare cu peginterferon alfa-2b şi ribavirină.

Studiul MV17150

 

Pegasys 360/180 sau

Pegasys 360/180

Pegasys 360/180 sau

 

 

180 g

sau 180 g

180 g

 

 

şi

şi

 

şi

 

ribavirină

ribavirină

ribavirină

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

72 sau 48 săptămâni

72 săptămâni

48 săptămâni

 

(N = 942)

(N = 473)

(N = 469)

 

Pacienţi cu

RVS la pacienţi cu

RVS la pacienţi cu

 

RV la săptămâna

RV la săptămâna

RV la săptămâna

 

 

12 a

12 b

 

12 b

 

(N = 876)

(N = 100)

(N = 57)

General

18%

(157/876)

57% (57/100)

35%

(20/57)

Încărcătură virală mică

35%

(56/159)

63% (22/35)

38%

(8/21)

Încărcătură virală mare

14%

(97/686)

54% (34/63)

32%

(11/34)

17%

(140/846)

55% (52/94)

35%

(16/46)

Încărcătură virală mică

35 % (54/154)

63% (22/35)

37%

(7/19)

Încărcătură virală mare

13%

(84/663)

52% (30/58)

35%

(9/26)

58%

(15/26)

(4/5)

 

(3/10)

Încărcătură virală mică

 

(2/5)

 

(1/2)

Încărcătură virală mare

 

(11/19)

(3/4)

 

(1/7)

Status de ciroză

 

 

 

 

 

Cu ciroză

8%

(19/239)

(6/13)

 

(3/6)

Fără ciroză

22%

(137/633)

59% (51/87)

34%

(17/50)

Cele mai bune răspunsuri la

 

 

 

 

 

tratamentele anterioare

28%

(34/121)

68% (15/22)

 

(6/12)

2log10 scădere în ARN

 

VHC

12%

(39/323)

64% (16/25)

 

(5/14)

<2log10 scădere în ARN

19%

(84/432)

49% (26/53)

29%

(9/31)

VHC

 

 

 

 

 

Lipsa celui mai bun răspuns la

 

 

 

 

 

tratamentul anterior

 

 

 

 

 

Încărcătură virală mare = > 800000 UI/ml, Încărcătură virală mică = 800000 UI/ml.

aPacienţii care au obţinut supresia virală (ARN VHC nedetectabil, <50 UI/ml) la săptămâna 12 au fost luaţi în considerare ca având un răspuns virusologic la săptămâna 12. Au fost excluşi din analiză pacienţii la care au

lipsit rezultatele ARN VHC la săptămâna 12.

bPacienţii care au obţinut supresia virală la săptămâna 12, dar la care au lipsit rezultatele ARN VHC la finalul urmăririi studiului, au fost luaţi în considerare ca fiind pacienţi care nu au răspuns la tratament.

În studiul HALT-C, pacienţii cu hepatită C cronică şi fibroză avansată sau ciroză care nu au răspuns la tratamentul anterior cu interferon alfa sau interferon alfa pegilat în monoterapie sau în terapie asociată cu ribavirină, au fost trataţi cu Pegasys 180 µg/săptămână şi ribavirină 1000/1200 mg zilnic. Pacienţii care au atins niveluri de ARN VHC nedetectabile, după 20 de săptămâni de tratament, au rămas pe tratamentul asociat de Pegasys plus ribavirină pentru un total de 48 de săptămâni şi au fost apoi urmăriţi pentru 24 de săptămâni după încheierea tratamentului. Probabilitatea pentru răspunsul virusologic susţinut a variat în funcţie de schema terapeutică anterioară; vezi Tabelul 20.

Tabelul 20: Răspunsul virusologic susţinut în studiul HALT-C în schema terapeutică anterioară la pacienţi care nu au răspuns la tratamentul anterior

 

Pegasys 180 µg

 

şi

Tratamentul anterior

ribavirină

 

1000/1200 mg

 

48 săptămâni

Interferon

27% (70/255)

Interferon pegilat

34% (13/38)

Interferon plus ribavirină

13% (90/692)

Interferon pegilat plus ribavirină

11% (7/61)

 

 

Pacienţi infectaţi concomitent cu HIV-VHC

Răspunsurile virale ale pacienţilor infectaţi concomitent cu HIV-VHC, trataţi cu Pegasys în monoterapie şi cu Pegasys şi ribavirină în terapie asociată, în funcţie de genotip şi încărcătura virală anterioară tratamentului sunt prezentate pe scurt, mai jos, în Tabelul 21.

Tabelul 21: Răspunsul viral susţinut în funcţie de genotip şi încărcătura virală anterioară tratamentului după administrarea Pegasys în terapie asociată cu ribavirină la pacienţi infectaţi concomitent cu HIV-VHC

Studiul NR15961

 

Interferon alfa-2a

Pegasys

Pegasys

 

3 milioane UI

180 µg

180 µg

 

şi

şi

şi

 

ribavirină 800 mg

placebo

ribavirină 800 mg

 

 

 

 

48 săptămâni

48 săptămâni

săptămâni

Toţi pacienţii

12% (33/285)*

20% (58/286)*

40% (116/289)*

Genotip 1

7% (12/171)

14% (24/175)*

29% (51/176)

Încărcătură

19% (8/42)

38% (17/45)

61% (28/46)

virală mică

 

 

 

Încărcătură

3% (4/129)

5% (7/130)

18% (23/130)

virală mare

 

 

 

20% (18/89)

36% (32/90)

62% (59/95)

Încărcătură

27% (8/30)

38% (9/24)

61% (17/28)

virală mică

 

 

 

Încărcătură

17% (10/59)

35% (23/66)

63% (42/67)

virală mare

 

 

 

Încărcătura virală mică = ≤ 800000 UI/ml; Încărcătura virală mare = > 800000 UI/ml

*Pegasys 180 µg şi ribavirină 800 mg comparativ cu interferon alfa-2a 3 milioane UI şi ribavirină 800 mg: raportul riscurilor (IÎ 95%) = 5,40 (3,42-8,54), valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = < 0,0001

*Pegasys 180 µg şi ribavirină 800 mg comparativ cu Pegasys 180 µg: raportul riscurilor (IÎ 95%) = 2,89 (1,93-4,32),

valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = < 0,0001

*Interferon alfa-2a 3 milioane UI şi ribavirină 800 mg comparativ cu Pegasys 180 µg: raportul riscurilor (IÎ 95%) = 0,53 (0,33-0,85), valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = < 0,0084

Un studiu ulterior (NV18209) efectuat la pacienţii infectaţi concomitent cu VHC genotip 1 şi HIV a comparat tratamentul cu Pegasys 180 micrograme/săptămână cu ribavirină 800 mg sau 1000 mg (la

pacienţi cu greutatea <75 kg)/1200 mg (la pacienţi cu greutatea 75 kg) administrat zilnic timp de 48 de săptămâni. Studiul nu a fost conceput cu putere statistică referitor la eficacitate. Profilele de siguranţă în ambele grupuri tratate cu ribavirina au fost similare şi în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al tratamentului cu Pegasys în asociere cu ribavirina şi nu au indicat nicio diferenţă semnificativă, cu excepţia unei uşoare accentuări a anemiei în braţul de tratament la care s-a administrat doza mai mare de ribavirină.

Pacienţi cu VHC cu valori normale ale ALT

În studiul NR16071, pacienţii cu VHC cu valori normale ale ALT au fost randomizaţi să li se administreze Pegasys 180 micrograme pe săptămână şi ribavirină 800 miligrame pe zi, timp de 24 sau 48 săptămâni, urmate de o perioadă de urmărire fără tratament de 24 săptămâni sau fără niciun

tratament timp de 72 de săptămâni. Răspunsurile virale susţinute (RVS) raportate în braţele de tratament ale acestui studiu au fost similare cu cele corespunzătoare braţelor de tratament din studiul NV15942.

Copii şi adolescenţi

În studiul CHIPS (Studiul Pediatric Internaţional privind Hepatita C cronică), sponsorizat de investigator, 65 de copii şi adolescenţi (6-18 ani) cu infecţie cronică cu VHC au fost trataţi cu Pegasys 100 µg/m2 administrat subcutanat o dată pe săptămână şi ribavirină 15 mg/kg şi zi, timp de 24 săptămâni (la pacienţii cu genotip 2 şi 3) sau timp de 48 săptămâni (la pacienţii cu toate celelalte tipuri de genotip). La adulţii cu infecţie cronică cu VHC, datele de siguranţă preliminare şi limitate nu au demonstrat o deviere evidentă de la profilul cunoscut de siguranţă al asocierii, dar, important, nu a fost raportat impactul potenţial asupra creşterii. Rezultatele de eficacitate au fost similare cu cele raportate la adulţi.

În studiul NV17424 (PEDS-C), pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani (55% <12 ani), cu hepatită C cronică compensată şi ARN-VHC detectabil, au fost trataţi cu Pegasys 180 µg x BSA/1,73 m2 o dată pe săptămână, o perioadă de 48 de săptămâni, în asociere sau nu cu ribavirină 15 mg/kg şi zi. Toţi pacienţii au fost urmăriţi o perioadă de 24 de săptămâni după tratament. Un total de 55 de pacienţi au primit iniţial tratament asociat de Pegasys plus ribavirină, din care 51% au fost femei, 82% au fost caucazieni şi 82% au fost infectaţi cu genotip VHC 1. Rezultatele studiului de eficacitate pentru aceşti pacienţi sunt prezentate în Tabelul 22.

Tabelul 22: Răspunsul viral susţinut în studiul NV17424

 

Pegasys

 

180 µg x BSA/1,73 m² +

 

Ribavirină 15 mg/kg

 

(N=55)*

Toate genotipurile VHC**

29 (53%)

 

 

Genotip VHC 1

21/45 (47%)

 

 

Genotip VHC 2 şi 3

8/10 (80%)

*Rezultatele indică ARN-VHC nedetectabil definit ca ARN VHC mai puţin de 50 UI/ml la 24 săptămâni post-tratament utilizând testul v2 AMPLICOR VHC.

**Durata tratamentului programat a fost de 48 săptămâni indiferent de genotip.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După o injecţie subcutanată unică a 180 micrograme Pegasys la subiecţii sănătoşi, concentraţiile plasmatice de peginterferon alfa-2a sunt măsurabile în decurs de 3 până la 6 ore. În decurs de 24 ore se atinge aproximativ 80% din concentraţia plasmatică maximă. Absorbţia Pegasys este susţinută, cu concentraţiile plasmatice maxime atinse după 72 până la 96 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a Pegasys este de 84% şi este similară cu cea observată cu interferon alfa-2a.

Distribuţie

Peginterferonul alfa-2a se găseşte, în special, în plasmă şi în lichidul extracelular, după cum indică volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru (Vd) de 6 până la 14 litri, determinat după administrare intravenoasă la om. Conform studiilor de echilibru a maselor, de distribuţie tisulară şi de autoradioluminografie a întregului corp efectuate la şobolani, peginterferonul alfa-2a este distribuit în ficat, rinichi şi în măduvă osoasă, pe lângă faptul că se acumulează în concentraţii mari în sânge.

Metabolizare

Metabolizarea Pegasys nu este complet caracterizată; cu toate acestea, studiile la şobolani arată că rinichiul este principalul organ de excreţie a substanţei marcate radioactiv.

Eliminare

La om, clearance-ul sistemic al peginterferonului alfa-2a este de aproximativ 100 de ori mai mic decât cel al interferonului alfa-2a nativ. După administrarea intravenoasă, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al peginterferonului alfa-2a este de aproximativ 60 până la 80 ore, la subiecţii sănătoşi, comparativ cu 3-4 ore pentru interferonul standard. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal după administrare subcutanată la pacienţi este mai lung, cu o valoare medie de 160 ore (84 până la 353 ore). Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal poate să reflecte nu numai faza de eliminare a compusului, ci poate să reflecte şi absorbţia susţinută de Pegasys.

Liniaritate/non-liniaritate

S-au observat creşteri proporţionale cu doza ale expunerii la Pegasys la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu hepatită B sau C cronică după administrarea o dată pe săptămână.

La pacienţii cu hepatită B sau C cronică, concentraţiile plasmatice ale peginterferonului alfa-2a cresc de 2 până la 3 ori după 6 până la 8 săptămâni de tratament cu doze săptămânale, faţă de valorile măsurate după administrarea unei singure doze. Nu mai există acumulare plasmatică suplimentară după 8 săptămâni de administrare o dată pe săptămână. Raportul între concentraţia plasmatică maximă şi cea minimă după 48 de săptămâni de tratament este de aproximativ 1,5 până la 2. Concentraţiile plasmatice ale peginterferonului alfa-2a sunt susţinute de-a lungul unei săptămâni întregi (168 ore).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Un studiu clinic a evaluat 50 de pacienţi cu HCC cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei de la 30 la 50 ml/min) sau severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST) trataţi prin hemodializă cronică (HC). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată cărora li se administrează Pegasys 180 µg o dată pe săptămână, expunerea plasmatică la peginterferon alfa-2a este similară comparativ cu cea de la pacienţii cu funcţia renală normală. La pacienţii cu insuficienţă renală severă cărora li se administrează Pegasys 180 µg o dată pe săptămână, expunerea plasmatică la peginterferon alfa-2a este mai mare cu 60% comparativ cu cea de la pacienţii cu funcţia renală normală, ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală severă este recomandată o doză redusă de Pegasys 135 µg, o dată pe săptămână. La 13 pacienţi cu BRST, trataţi prin hemodializă cronică (HC), administrarea de Pegasys 135 µg o dată pe săptămână a determinat o expunere plasmatică la peginterferon alfa-2a mai mică cu 34% comparativ cu cea de la pacienţii cu funcţia renală normală. Cu toate acestea, mai multe studii independente au demonstrat că doza de

135 µg este sigură, eficace şi bine tolerată la pacienţii cu BRST (vezi pct. 4.2).

Sex

Farmacocinetica Pegasys după injectarea subcutanată a unei singure doze a fost comparabilă între subiecţii sănătoşi de sex masculin şi feminin.

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu farmacocinetic populaţional (NR16141), 14 copii cu vârsta între 2 şi 8 ani cu HCC au primit Pegasys în monoterapie la o doză de: 180 µg x BSA a copilului/1,73 m2. Modelul farmacocinetic dezvoltat pe baza acestui studiu arată o influenţă liniară a BSA asupra clearance-ului aparent al medicamentului în intervalul de vârstă studiat. Astfel, cu cât BSA a copilului este mai mică, cu atât este mai scăzut clearance-ul medicamentului, iar expunerea rezultată mai mare. Expunerea medie (ASC) în timpul intervalului de dozare se preconizează a fi cu 25% până la 70% mai mare decât cea observată la adulţii care au primit o doză fixă de 180 µg.

Vârstnici

La subiecţii cu vârsta peste 62 de ani, absorbţia Pegasys după o singură injecţie subcutanată de

180 micrograme a fost întârziată, dar încă susţinută, comparativ cu subiecţii sănătoşi (tmax de 115 ore faţă de 82 de ore, la subiecţii cu vârsta peste 62 de ani comparativ cu subiecţii mai tineri). Valoarea ASC a fost uşor crescută (1663 faţă de 1295 ng/ml şi oră), dar concentraţiile plasmatice maxime (9,1 faţă de 10,3 ng/ml) au fost similare la subiecţii peste 62 de ani. Pe baza expunerii la medicament, a răspunsului farmacodinamic şi tolerabilităţii, nu este necesară o doză mai mică de Pegasys la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

Farmacocinetica Pegasys a fost similară între subiecţii sănătoşi şi pacienţii cu hepatită B sau C. S-au observat expuneri şi profiluri farmacocinetice comparabile la pacienţii cu ciroză (grad A Child-Pugh) şi la cei fără ciroză.

Locul administrării

Administrarea subcutanată a Pegasys trebuie limitată la nivelul abdomenului și coapsei, deoarece gradul absorbţiei, pe baza ASC, a fost cu 20 până la 30% mai mare după injectarea în abdomen și coapsă. Expunerea la Pegasys a fost scăzută în studiile după administrarea Pegasys la nivelul braţului, comparativ cu administrarea în abdomen şi coapsă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile preclinice de toxicitate efectuate cu Pegasys au fost limitate din cauza specificităţii de specie a interferonilor. Studiile de toxicitate acută şi cronică s-au efectuat la maimuţa cynomolgus, iar constatările de la animalele care au primit peginterferon au fost similare ca natură cu cele produse de interferonul alfa-2a.

Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea Pegasys asupra funcţiei de reproducere. Ca şi în cazul altor interferoni alfa, s-a observat prelungirea duratei ciclului menstrual după administrarea peginterferonului alfa-2a la maimuţele femele. Tratamentul cu interferon alfa-2a a dus la creşterea semnificativă statistic a numărului de avorturi la maimuţele rhesus. Cu toate că nu s-au observat efecte teratogene la urmaşii născuţi la termen, reacţiile adverse la om nu pot fi excluse.

Pegasys plus ribavirină

Când s-a utilizat în asociere cu ribavirină, Pegasys nu a produs la maimuţă niciun efect care nu a fost observat anterior în cazul în care fiecare substanţă a fost administrată singură. Principala modificare legată de tratament a fost o anemie reversibilă uşoară până la moderată, severitate care a fost mai mare decât cea produsă de fiecare dintre cele două substanţe administrate separat.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Polisorbat 80

Alcool benzilic

Acetat de sodiu

Acid acetic

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela.

A se ţine stiloul injector (pen-ul) preumplut în cutie, pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

0,5 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută (sticlă siliconată de tip I) cu un ac fix (din oţel inoxidabil), piston (cauciuc butilic laminat cu fluororezină) şi un ac cu un capac (poliizopren) într-un stilou injector (pen) preumplut.

Disponibil în cutii cu 1, 4 sau 12 stilouri injectoare (pen-uri). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Soluţia injectabilă este destinată unei singure utilizări. Înaintea administrării, produsul trebuie inspectat vizual pentru a evidenţia eventualele particule sau modificări de culoare ale soluţiei.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Instrucţiuni detaliate referitoare la prepararea şi administrarea Pegasys în stiloul injector (pen) preumplut sunt furnizate în prospect.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pegasys 135 micrograme soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

EU/1/02/221/011

EU/1/02/221/012

EU/1/02/221/013

Pegasys 180 micrograme soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut EU/1/02/221/014

EU/1/02/221/015

EU/1/02/221/016

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 20 iunie 2002

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 iunie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.