Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Selectaţi limba site-ului

Pemetrexed Fresenius Kabi (pemetrexed) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01BA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiPemetrexed Fresenius Kabi
Cod ATCL01BA04
Substanţăpemetrexed
ProducătorFresenius Kabi Oncology Plc

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine pemetrexed 100 mg (sub formă de pemetrexed diacid). După reconstituire (vezi pct. 6.6.), fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg/ml.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere sau masă compactă liofilizată de culoare albă până la aproape albă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Mezoteliom pleural malign

Pemetrexed Fresenius Kabi în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.

Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici

Pemetrexed Fresenius Kabi în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al pacienţilor cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

Pemetrexed Fresenius Kabi este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul neoplsmului pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase, la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimiotereapia pe bază de platină (vezi pct. 5.1).

Pemetrexed Fresenius Kabi este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Pemetrexed Fresenius Kabi trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Doze

Pemetrexed Fresenius Kabi în asociere cu cisplatină

Doza recomandată de Pemetrexed Fresenius Kabi este 500 mg/m2 de suprafaţă corporală (SC), administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină este 75 mg/m2 SC, perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea şi, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru recomandări specifice de dozaj).

Pemetrexed Fresenius Kabi în monoterapie

La pacienţii trataţi pentru neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară, doza de Pemetrexed Fresenius Kabi recomandată este 500 mg/m2 SC, administrată ca perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile.

Premedicaţie

Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un glucocorticoid cu o zi înainte, în ziua administrării de premetrexed şi o zi după aceea. Glucocorticoidul trebuie să fie administrat în doză echivalentă cu 4 mg dexametazonă, administrat oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze suplimentar şi vitamine (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie să utilizeze zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele injecţii cu vitamina B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed.

Monitorizare

Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin hemogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărul de trombocite. Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu al chimioterapiei, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3.

Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.

Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat amino-transferaza (AST sau TGO) şi alanin amino-transferaza (ALT sau TGP) trebuie să fie ≤ 3 ori limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină, AST şi ALT ≤ 5 ori limita superioară a valorilor normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.

Ajustări ale dozei

Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărătorilor hematologice sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei. Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp pentru recuperare. În funcţie de recuperare, dozele trebuie ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 şi 3, care se aplică pentru Pemetrexed Fresenius Kabi utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.

Tabelul 1 – Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină – toxicitate hematologică

 

 

NAN minim < 500/mm3 şi trombocite minime

75 % din doza anterioară (atât pentru pemetrexed

≥ 50000/mm3

cât şi pentru cisplatină).

Numărul minim de trombocite <50000/mm3

75 % din doza anterioară (atât pentru pemetrexed

indiferent de NAN minim

cât şi pentru cisplatină).

Numărul minim de trombocite <50000/mm3

50 % din doza anterioară (atât pentru pemetrexed

însoţit de sângerarea, indiferent de NAN minim

cât şi pentru cisplatină).

aAcest criteriu semnifică o sângerare de grad ≥ 2 conform definiţiei standard din Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (v2.0, NCI 1998).

Dacă pacientul dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥3 (excluzând neurotoxicitatea), Pemetrexed Fresenius Kabi trebuie întrerupt până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandarile din Tabelul 2.

Tabelul 2 - Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - toxicitate non-hematologicăa,b

 

Doza de pemetrexed (mg/m2)

Doza de cisplatină (mg/m2)

Orice toxicitate de grad 3 sau 4, cu 75 % din doza anterioară

75 % din doza anterioară

excepţia mucozitei

 

 

Orice diaree care necesită

75 % din doza anterioară

75 % din doza anterioară

spitalizare (indiferent de grad) sau

 

 

diaree de grad 3 sau 4.

 

 

Mucozită de grad 3 sau 4

50 % din doza anterioară

100 % din doza anterioară

aConform criteriilor de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)

bExcluzând neurotoxicitatea

În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de Pemetrexed Fresenius Kabi şi de cisplatină este prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Tabelul 3 – Tabel de modificare a dozei pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - neurotoxicitate

Gradul CTCa

Doza de pemetrexed (mg/m2)

Doza de cisplatină (mg/m2)

0 - 1

100 % din doza anterioară

100 % din doza anterioară

100 % din doza anterioară

50 % din doza anterioară

a Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)

Tratamentul cu Pemetrexed Fresenius Kabi trebuie întrerupt după 2 scăderi succesive ale dozelor, pentru orice tip de toxicitate hematologică sau nehematologică de grad 3 sau 4, sau imediat, dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Vârstnici

În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult prezintă risc crescut de evenimente adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.

Copii şi adolescenţi

Pemetrexed Fresenius Kabi nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural malign şi neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici.

Pacienţi cu insuficienţă renală

(Formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare măsurată cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA)

Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării pemetrexed sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct.4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu au fost identificate relaţii între AST (TGO), ALT (TGP) sau bilirubina totală şi farmacocinetica pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum ar fi bilirubină > 1,5 ori limita superioară a valorilor normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorilor normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorilor normale (în cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.

Mod de administrare

Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării Pemetrexed Fresenius Kabi, vezi pct. 6.6.

Pemetrexed Fresenius Kabi trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea Pemetrexed Fresenius Kabi înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Alăptare (vezi pct.4.6).

Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva virusului febrei galbene (vezi pct. 4.5).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pemetrexed poate să suprime funcţia măduvei osoase, cu manifestări ca: neutropenie, trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei mielosupresia este forma de toxicitate care impune scăderea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la ≥1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3. Scăderile dozei pentru curele ulterioare se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).

Atunci când a fost administrat pretratament cu acid folic şi vitamină B12, s-au raportat toxicitate mai scăzută şi reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4 cum ar fi neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi pacienţii trataţi cu pemetrexed trebuie să fie instruiţi să-şi administreze acid folic şi vitamina B12, ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).

La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un glucocorticoid, s-au raportat reacţii cutanate. Pretratamentul cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct. 4.2).

A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance al creatininei

< 45 ml/min (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la

79 ml/min) trebuie să evite să utilizeze medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), cum ar fi ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât în monoterapie cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet zaharat preexistente.

Efectul pemetrexed asupra colecţiilor de lichide, cum ar fi revărsatele pleurale sau ascita, nu este complet definit.

Un studiu de fază II, efectuat la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii de lichide stabile, a arătat că nu există nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii de lichide. Astfel, drenarea acestor colecţii de lichide înainte de administrarea pemetrexed trebuie luată în considerare, dar poate să nu fie necesară.

Datorită toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexed administrat în asociere cu cisplatină, a fost observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardiovasculare grave, incluzând infarctul miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardiovascular preexistenţi (vezi pct. 4.8).

Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea concomitentă a vaccinurilor cu virusuri vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt recomandate măsuri contraceptive sau abstinenţă. Datorită posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea tratamentului.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu pemetrexed (vezi pct. 4.6).

Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut radioterapie înainte de, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.

La pacienţii care au efectuat radioterapie cu câteva săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Pemetrexed se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de exemplu aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) pot determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance- ul creatininei trebuie atent monitorizat.

Administrarea concomitentă a altor substanţe secretate tubular (de exemplu probenecid, penicilină) poate determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Asocierea acestor medicamente cu pemetrexed trebuie făcută cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie monitorizat atent.

La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS, cum ar fi ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să crească frecvenţa evenimentelor adverse ale pemetrexed. Prin urmare, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mari de AINS sau acid acetilsalicilic, în asociere cu pemetrexed.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la 79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu ibuprofen) sau acid acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).

În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai îndelungat, ca piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua şi cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea

concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special mielosupresie şi toxicitate gastrointestinală.

Pemetrexed suferă o metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani arată că nu se prevede inhibarea semnificativă clinic de către pemetrexed a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2.

Interacţiuni comune ale tuturor citotoxicelor

Datorită riscului trombotic crescut la pacienţii cu neoplazii, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventă. Variabilitatea intra-individuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o intensificare a monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale.

Utilizare concomitentă contraindicată

Vaccinul împotriva febrei galbene: risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3).

Utilizare concomitentă nerecomandată

Vaccinuri cu virusuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă): risc de boală sistemică, posibil letală. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin boala lor de bază. Se va utiliza un vaccin inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Contracepţia la femei și bărbaţi

Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu pemetrexed. Pemetrexed poate avea efecte genotoxice. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt recomandate măsurile contraceptive sau abstinenţa.

Sarcina

Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide dar se suspectează că, la fel ca alţi antimetaboliţi, pemetrexed determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pemetrexed nu trebuie utilizat în cursul sarcinii cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după luarea atentă în considerare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman, iar reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed, alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Datorită posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfatuiţi să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea tratamentului.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, s-a raportat că pemetrexed poate să determine oboseală. În consecinţă, pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă autovehicule sau să folosească utilaje dacă apare această reacţie.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresia medulară, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie şi toxicitatea gastrointestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală, creşterea valorilor transaminazelor, alopecia, fatigabilitatea, deshidratarea, eruptia cutanată, infecţia/sepsis-ul şi neuropatia. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse raportate la > 5 % din 168 pacienţi cu mezoteliom care au fost randomizaţi pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed precum şi la 163 pacienţi cu mezoteliom randomizaţi pentru a li se administra cisplatină în monoterapie. În ambele braţe de tratament, pacienţilor cărora nu li s-a administrat chimioterapie anterioară, li s-a administrat suplimentare completă cu acid folic şi vitamina B12.

Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și <1/10), mai puţin frecvente

(≥ 1/1000 și <1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (<1/10000), frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificare pe

Frecvenţa

Reacţia adversă*

Pemetrexed/cisplatină

Cisplatină

aparate,

 

 

(N= 168)

(N= 163)

sisteme şi

 

 

Toxicitate

Toxicitate

Toxicitate

Toxicitate

organe

 

 

toate gradele

grad

toate gradele

grad

 

 

 

(%)

3-4 (%)

(%)

3-4 (%)

Tulburări

Foarte

Număr scăzut de

56,0

23,2

13,5

3,1

hematologice şi

frecvente

neutrofile/

 

 

 

 

limfatice

 

granulocite

 

 

 

 

 

 

Număr scăzut de

53,0

14,9

16,6

0,6

 

 

leucocite

 

 

 

 

 

 

Hemoglobină

26,2

4,2

10,4

0,0

 

 

scăzută

 

 

 

 

 

 

Număr scăzut de

23,2

5,4

8,6

0,0

 

 

trombocite

 

 

 

 

Tulburări

Frecvente

Deshidratare

6,5

4,2

0,6

0,6

metabolice şi

 

 

 

 

 

 

de nutriţie

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

Foarte

Neuropatie

10,1

0,0

9,8

0,6

sistemului

frecvente

senzitivă

 

 

 

 

nervos

Frecvente

Disgeuzie

7,7

0,0***

6,1

0,0***

Tulburări

Frecvente

Conjunctivită

5,4

0,0

0,6

0,0

oculare

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Foarte

Diaree

16,7

3,6

8,0

0,0

gastro-

frecvente

Vărsături

56,5

10,7

49,7

4,3

intestinale

 

Stomatită/

23,2

3,0

6,1

0,0

 

 

Faringită

 

 

 

 

 

 

Greaţă

82,1

11,9

76,7

5,5

 

 

Anorexie

20,2

1,2

14,1

0,6

 

 

Constipaţie

11,9

0,6

7,4

0,6

 

 

 

 

 

 

Clasificare pe

Frecvenţa

Reacţia adversă*

Pemetrexed/cisplatină

Cisplatină

aparate,

 

 

(N= 168)

(N= 163)

sisteme şi

 

 

Toxicitate

Toxicitate

Toxicitate

Toxicitate

organe

 

 

toate gradele

grad

toate gradele

grad

 

 

 

(%)

3-4 (%)

(%)

3-4 (%)

 

Frecvente

Dispepsie

5,4

0,6

0,6

0,0

Afecţiuni

Foarte

Erupţie cutanată

16,1

0,6

4,9

0,0

cutanate şi ale

frecvente

Alopecie

11,3

0,0**

5,5

0,0**

ţesutului

 

 

 

 

 

 

subcutanat

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Foarte

Creştere a

10,7

0,6

9,8

1,2

renale şi ale

frecvente

creatininei

 

 

 

 

căilor urinare

 

Clearance al

16,1

0,6

17,8

1,8

 

 

creatininei

 

 

 

 

 

 

scăzut**

 

 

 

 

Tulburări

Foarte

Oboseală

47,6

10,1

42,3

9,2

generale şi la

frecvente

 

 

 

 

 

nivelul locului

 

 

 

 

 

 

de administrare

 

 

 

 

 

 

*A se vedea CTC versiunea 2 ale Institutului Naţional al Cancerului (NCI) pentru fiecare grad de toxicitate cu excepţia termenului „clearance al creatininei scăzut”

**care este derivat din termenul „alte tulburări renale/genito-urinare”.

***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi alopecia trebuie raportate ca fiind numai de gradul 1 sau 2.

Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor despre care raportorul a considerat posibilă relaţia cu pemetrexed şi cisplatină.

Toxicitatea relevantă clinic conform CTC şi care a fost raportată la ≥ 1 % şi ≤ 5 % din pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include: insuficienţă renală, infecţie, febră, neutropenie febrilă, AST, ALT şi GGT crescute, urticarie şi dureri toracice.

Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include aritmie şi neuropatie motorie.

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse care au fost raportate la > 5 % din 265 pacienţi randomizaţi să li se administreze pemetrexed în monoterapie cu suplimentare de acid folic şi vitamină B12 şi din 276 pacienţi randomizaţi să li se administreze docetaxel în monoterapie. Toţi pacienţii au avut diagnosticul de neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat şi li s-a administrat chimioterapie anterioară.

Clasificare pe

Frecvenţa

Reacţia

Pemetrexed

Docetaxel

aparate,

 

adversă*

N=265

N=276

sisteme şi

 

 

Toxicitate

Toxicitate

Toxicitate

Toxicitate

organe

 

 

toate gradele

grad 3-4 (%)

toate gradele

 

 

 

(%)

 

(%)

(%)

Tulburări

Foarte

Număr scăzut de

10,9

5,3

45,3

40,2

hematologice şi

frecvente

neutrofile/

 

 

 

 

limfatice

 

granulocite

 

 

 

 

 

 

Număr scăzut de

12,1

4,2

34,1

27,2

 

 

leucocite

 

 

 

 

 

 

Hemoglobină

19,2

4,2

22,1

4,3

 

 

scăzută

 

 

 

 

 

Frecvente

Număr scăzut de

8,3

1,9

1,1

0,4

 

 

trombocite

 

 

 

 

Tulburări

Foarte

Diaree

12,8

0,4

24,3

2,5

gastro-

frecvente

Vărsături

16,2

1,5

12,0

1,1

 

 

 

 

 

 

Clasificare pe

Frecvenţa

Reacţia

Pemetrexed

Docetaxel

aparate,

 

adversă*

N=265

N=276

sisteme şi

 

 

Toxicitate

Toxicitate

Toxicitate

Toxicitate

organe

 

 

toate gradele

grad 3-4 (%)

toate gradele

 

 

 

(%)

 

(%)

(%)

intestinale

 

Stomatită/

14,7

1,1

17,4

1,1

 

 

Faringită

 

 

 

 

 

 

Greaţă

30,9

2,6

16,7

1,8

 

 

Anorexie

21,9

1,9

23,9

2,5

 

Frecvente

Constipaţie

5,7

0,0

4,0

0,0

Tulburări

Frecvente

Creştere a ALT

7,9

1,9

1,4

0,0

hepatobiliare

 

(TGP)

 

 

 

 

 

 

Creştere a AST

6,8

1,1

0,7

0,0

 

 

(TGO)

 

 

 

 

Afecţiuni

Foarte

Erupţie cutanată/

14,0

0,0

6,2

0,0

cutanate şi

frecvente

descuamare

 

 

 

 

ţesutului

Frecvente

Prurit

6,8

0,4

1,8

0,0

subcutanat

 

Alopecie

6,4

0,4**

37,7

2,2**

Tulburări

Foarte

Oboseală

34,0

5,3

35,9

5,4

generale şi la

frecvente

 

 

 

 

 

nivelul locului

Frecvente

Febră

8,3

0,0

7,6

0,0

de administrare

 

 

 

 

 

 

* A se vedea CTC versiunea 2, ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de toxicitate. **Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), alopecia trebuie raportată ca fiind doar de gradul 1 sau 2.

Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed.

Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la ≥ 1 % şi ≤ 5 % din pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed include: infecţie fără neutropenie, neutropenie febrilă, reacţie alergică/hipersensibilitate, creştere a creatininei, neuropatie motorie, neuropatie senzitivă, eritem multiform şi durere abdominală.

Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed include aritmii supraventriculare.

Toxicitatea relevantă clinic de grad 3 şi grad 4 exprimată prin modificări ale probelor de laborator a fost similară la rezultatele integrate din trei studii de faza 2 cu pemetrexed în monoterapie (n = 164) şi din studiul de faza 3, descris mai sus, cu pemetrexed în monoterapie, cu excepţia neutropeniei (12,8 % versus, respectiv, 5,3 %) şi creşterea alanin-amino-transferazei (ALT) (15,2 % versus, respectiv, 1,9 %). Aceste diferenţe s-au datorat, probabil, deosebirilor dintre populaţiile de pacienţi, deoarece studiile de faza 2 au inclus atât pacienţi fără chimioterapie anterioară precum şi paciente cu neoplasm mamar, cu tratament anterior intensiv, cu metastaze hepatice preexistente şi/sau cu teste ale funcţiei hepatice anormale iniţial.

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate ca având o posibilă legătură cu medicaţia de studiu şi care au fost raportate la >5% din 839 pacienţi cu NSCLC randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed şi din 830 pacienţi cu NSCLC randomizaţi să li se administreze cisplatină şi gemcitabină. Tuturor pacienţilor li s-a administrat medicaţia de studiu ca tratament iniţial al NSCLC local avansat sau metastazat şi la ambele grupuri de tratament s-a administrat suplimentar acid folic şi vitamina B12.

Clasificare pe

Frecvenţa

Reacţia

Pemetrexed/cisplatină

Gemcitabină/cisplatină

aparate,

 

adversă**

(N=839)

(N=830)

sisteme şi

 

 

Toxicitate

Toxicitate

Toxicitate

Toxicitate

organe

 

 

toate

grad 3-4 (%)

toate gradele

 

 

 

gradele (%)

 

(%)

(%)

Tulburări

Foarte

Scădere a

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

hematologice şi

frecvente

hemoglobinemiei

 

 

 

 

limfatice

 

Scădere a

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

 

 

numărului de

 

 

 

 

 

 

neutrofile/

 

 

 

 

 

 

granulocite

 

 

 

 

 

 

Scădere a

17,8

4,8*

20,6

7,6*

 

 

numărului de

 

 

 

 

 

 

leucocite

 

 

 

 

 

 

Scădere a

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

 

 

numărului de

 

 

 

 

 

 

trombocite

 

 

 

 

Tulburări ale

Frecvente

Neuropatie

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

sistemului

 

senzitivă

 

 

 

 

nervos

 

Disgeuzie

8,1

0,0***

8,9

0,0***

Tulburări

Foarte

Greaţă

56,1

7,2*

53,4

3,9*

gastro-

frecvente

Vărsături

39,7

6,1

35,5

6,1

intestinale

 

Anorexie

26,6

2,4*

24,2

0,7*

 

 

Constipaţie

21,0

0,8

19,5

0,4

 

 

Stomatită/

13,5

0,8

12,4

0,1

 

 

Faringită

 

 

 

 

 

 

Diaree fără

12,4

1,3

12,8

1,6

 

 

colostomie

 

 

 

 

 

Frecvente

Dispepsie/ pirozis

5,2

0,1

5,9

0,0

Afecţiuni

Foarte

Alopecie

11,9*

0***

21,4*

0,5***

cutanate şi ale

frecvente

 

 

 

 

 

ţesutului

Frecvente

Erupţie cutanată/

6,6

0,1

8,0

0,5

subcutanat

 

descuamare

 

 

 

 

Tulburări

Foarte

Creştere a

10,1*

0,8

6,9*

0,5

renale şi ale

frecvente

creatininei

 

 

 

 

căilor urinare

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Foarte

Oboseală

42,7

6,7

44,9

4,9

generale şi la

frecvente

 

 

 

 

 

nivelul locului

 

 

 

 

 

 

de administrare

 

 

 

 

 

 

*Valorile P<0,05 comparând pemetrexed/cisplatină cu gemcitabină/cisplatină, prin folosirea testului Fisher Exact.

**A se vedea CTC (v2.0, NCI 1998) ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de toxicitate.

***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi alopecia trebuie raportate ca fiind doar de gradul 1 sau 2.

Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed şi cisplatină.

Toxicitatea relevantă clinic, care a fost raportată la ≥ 1% şi ≤ 5% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed, include: creşteri ale AST, creşteri ale ALT, infecţie, neutropenie febrilă, insuficienţă renală, pirexie, deshidratare, conjunctivită şi scăderi ale clearance-ului creatininei. Toxicitatea relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include: creşteri ale GGT, dureri toracice, aritmii şi neuropatie motorie.

Toxicitatea relevantă clinic în funcţie de sex a fost similară cu cea din populaţia generală la pacienţii la care s-a administrat pemetrexed şi cisplatină

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate a fi posibil legate de medicamentele în studiu, şi care au fost raportate la > 5% din cei 800 de pacienţi care au fost repartizaţi aleatoriu să li se administreze pemetrexed în monoterapie şi 402 pacienţi repartizaţi aleatoriu să primească placebo în monoterapie în perioada de întreţinere cu pemetrexed (JMEN: N= 663) sau să continuie tratamentului de întreţinere cu pemetrexed (PARAMOUNT: N=539 ). Toţi pacienţii au fost diagnosticaţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV şi au primit anterior chimioterapie pe bază de platină. Pacienţii din ambele braţe de studiu au utilizat suplimentar acid folic şi vitamina B12.

Clasificare pe

Frecvenţa*

Reacţia adversă**

Pemetrexed***

Placebo*** (N=402)

aparate,

 

 

(N=800)

 

 

sisteme şi

 

 

Toxicitate

Toxicitate

Toxicitate

Toxicitate

organe

 

 

toate

toate

 

 

 

gradele (%)

(%)

gradele

(%)

 

 

 

 

 

(%)

 

Tulburări

Foarte

Scadere a

18,0

4,5

5,2

0,5

hematologice şi

frecvente

hemoglobinemiei

 

 

 

 

limfatice

Frecvente

Scadere a numarului

5,8

1,9

0,7

0,2

 

 

de leucocite

 

 

 

 

 

 

Scadere a numarului

8,4

4,4

0,2

0,0

 

 

de neutrofile

 

 

 

 

Tulburări ale

Frecvente

Neuropatie senzitivă

7,4

0,6

5,0

0,2

sistemului

 

 

 

 

 

 

nervos

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Foarte

Greaţă

17,3

0,8

4,0

0,2

gastro-

frecvente

Anorexie

12,8

1,1

3,2

0,0

intestinale

Frecvente

Vărsături

8,4

0,3

1,5

0,0

 

 

Mucozită/stomatită

6,8

0,8

1,7

0,0

Tulburări

Frecvente

Creştere a valorilor

6,5

0,1

2,2

0,0

hepatobiliare

 

ALT (TGP)

 

 

 

 

 

 

Creştere a valorilor

5,9

0,0

1,7

0,0

 

 

AST (TGO)

 

 

 

 

Afecţiuni

Frecvente

Erupţie cutanată/

8,1

0,1

3,7

0,0

cutanate şi ale

 

descuamare

 

 

 

 

ţesutului

 

 

 

 

 

 

subcutanat

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Foarte

Oboseală

24,1

5,3

10,9

0,7

generale şi la

frecvente

 

 

 

 

 

nivelul locului

Frecvente

Durere

7,6

0,9

4,5

0,0

de administrare

 

Edem

5,6

0,0

1,5

0,0

Tulburări

Frecvente

Tulburări renale****

7,6

0,9

1,7

0,0

renale

 

 

 

 

 

 

Abrevieri: ALT = alanin amino-transferază; AST = aspartat amino-transferază; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Event (criteriile de terminologie comună pentru reacţii adverse); NCI = National Cancer Institute (Institutul Naţional al Cancerului); TGO = transaminază glutamic- oxalacetică serică; TGP = transaminază glutamic-piruvică serică.

*Definirea frecvenţei: Foarte frecvente - ≥ 10%; Frecvente - > 5% şi < 10%. Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed.

**A se vedea criteriile CTCAE (versiunea 3.0, NCI 2003) pentru fiecare grad de toxicitate. Ratele de raportare sunt în concordanţă cu versiunea 3.0 a CTCAE.

***Tabelul cu reacţiile adverse integrate combină rezultatele studiului JMEN, pemetrexed în menţinere (N=663) şi PARAMOUNT continuarea pemetrexed în menţinere (N=663).

****Termenul combinat include creşterea creatinemiei, scăderea ratei de filtrare glomerulară, insuficienţă renală şi renal/genitourinară-altele.

Toxicitatea CTC clinic relevantă, de orice grad, care a fost raportată la ≥ 1% şi ≤ 5% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed, include: neutropenie febrilă, infecţie, scădere a numărului de trombocite, diaree, constipaţie, alopecie, prurit, febră (în absenţa neutropeniei), afectare a suprafeţei oculare (inclusiv conjunctivită), lăcrimare crescută, ameţeli şi neuropatie motorie.

Toxicitatea CTC relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed include: reacţii alergice/de hipersensibilitate, eritem multiform, aritmie supraventriculară şi embolie pulmonară.

A fost evaluată siguranţa pentru pacienţii repartizaţi aleatoriu să li se administreze pemetrexed (N=800). Incidenţa reacţiilor adverse a fost evaluată la pacienţi care au utilizat ≤ 6 cicluri de pemetrexed menţinere (N=519) şi a fost comparată cu a pacienţilor care au utilizat > 6 cicluri de pemetrexed (N=281). Creşterile incidenţei reacţiilor adverse (de toate gradele) au fost observate cu cât expunerea a fost mai îndelungată. O creştere semnificativă a incidenţei unei posibile neutropenii de grad 3/4 cu o cauzalitate studiu-medicament a fost observată după o expunere prelungită la pemetrexed (≤ 6 cicluri: 3,3%, > 6 cicluri: 6,4%: p=0,046). Nu au fost observate în cazul expunerii prelungite diferenţe semnificative statistic între reacţiile adverse de grad 3/4/5.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele grave cardiovasculare şi cerebro-vasculare, incluzând infarct miocardic, angină pectorală, accident vascular cerebral şi atac ischemic tranzitor au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardiovascular preexistenţi.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate rare cazuri de hepatită, potenţial grave.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed pancitopenia a fost raportată mai puţin frecvent.

În cursul studiilor clinice, la pacienţii trataţi cu pemetrexed, s-au raportat mai puţin frecvent cazuri de colită (incluzând sângerare intestinală şi rectală, uneori letală, perforaţie intestinală, necroză intestinală şi tiflită).

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de pneumonită interstiţială cu insuficienţă respiratorie, uneori letală.

Mai puţin frecvent, la pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost raportate cazuri de edem.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed a fost raportată mai puţin frecvent esofagita/esofagita de iradiere.

Sepsis-ul, uneori letal, a fost raportat frecvent în timpul studiilor clinice cu pemetrexed.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate la pacienţi trataţi cu pemetrexed, în timpul perioadei după punerea pe piaţă:

Cazuri mai puţin frecvente de insuficienţă renală acută au fost raportate în asociere cu pemetrexed, în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapice (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed (vezi pct. 4.4).

La pacienţii care au efectuat anterior radioterapie, au fost raportate cazuri rare de reapariţie a leziunilor post-iradiere (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de ischemie periferică care au condus uneori la necroză periferică.

Au fost raportate cazuri rare de maladii buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, care a fost în câteva cazuri letală.

S-au raportat rareori cazuri de anemie hemolitică autoimună la pacienţii care urmează tratament cu pemetrexed.

Au fost raportate rare cazuri de şoc anafilactic.

Edem eritematos, în special la nivelul membrelor inferioare, a fost raportat cu o frecvență necunoscută.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.

4.9Supradozaj

Simptomele raportate ale supradozajului includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită, polineuropatie senzitivă şi erupţie cutanată. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot întâlni infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere după cum este necesar. În gestionarea supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea folinatului de calciu / acidului folinic.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, analogi ai acidului folic, codul ATC: L01B A04

Pemetrexed este un medicament antineoplazic, anti-folat multi-ţintă, care acţionează prin perturbarea unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară.

Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei (GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed este rapid şi eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-poliglutamat-sintetază. Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT. Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi, într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezulat acţiunea prelungită a medicamentului în celulele maligne.

Eficacitatea clinică

Mezoteliom

EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de fază 3, cu pemetrexed plus cisplatină

versus cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni, semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat decât cisplatină.

În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic şi vitamină B12 a pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii cărora li s-a administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B12 pe întregul parcurs al studiului (pacienţi cu suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate în rezumat în tabelul de mai jos:

Eficacitatea pemetrexed plus cisplatină vs. cisplatină în mezotelioamele pleurale maligne

 

Pacienţi randomizaţi şi trataţi

Pacienţi cu suplimentare

 

 

 

completă

 

Parametrul de eficacitate

Pemetrexed /

Cisplatină

Pemetrexed /

Cisplatină

 

cisplatină

(N = 222)

cisplatină

(N = 163)

 

(N = 226)

 

(N = 168)

 

Supravieţuirea generală mediană

12,1

9,3

13,3

10,0

(luni)

 

 

 

 

(IÎ 95%)

(10,0-14,4)

(7,8-10,7)

(11,4-14,9)

(8,4-11,9)

Valoarea p Log Rank*

0,020

 

0,051

 

Timpul median până la progresia

5,7

3,9

6,1

3,9

tumorii (luni)

 

 

 

 

(IÎ 95%)

(4,9-6,5)

(2,8-4,4)

(5,3-7,0)

(2,8-4,5)

Valoarea p Log Rank*

0,001

 

0,008

 

Timpul până la eşecul tratamentului

4,5

2,7

4,7

2,7

(luni)

 

 

 

 

(IÎ 95%)

(3,9-4,9)

(2,1-2,9)

(4,3-5,6)

(2,2-3,1)

Valoarea p Log Rank*

0,001

 

0,001

 

Rata generală de răspuns**

41,3%

16,7%

45,5%

19,6%

(IÎ 95%)

(34,8-48,1)

(12,0-

(37,8-53,4)

(13,8-

 

 

22,2)

 

26,6)

Valoarea p, testul exact Fisher*

<0,001

 

<0,001

 

Abreviere: IÎ= interval de încredere

*valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament.

**În braţul cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă (N = 167)

Utilizarea scalei de Simptome pentru Cancerul Pulmonar a demonstrat ameliorarea semnificativă statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign în braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) versus braţul de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi). Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei pulmonare în braţul de tratament pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în braţul de control.

Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie. Pemetrexed în doza de 500 mg/m2 a fost studiat în monoterapie la 64 pacienţi fără chimioterapie anterioară cu mezoteliom pleural malign. Rata generală de răspuns a fost 14,1 %.

NSCLC, linia a doua de tratament

Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3 al pemetrexed versus docetaxel la pacienţii cu

NSCLC (neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici) local avansat sau metastazat, după chimioterapie anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu pemetrexed (populaţia cu intenţie de tratament, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (populaţia cu intenţie de tratament, n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a fost în favoarea pemetrexed faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant scuamoase (n=399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95% = 0,61-1,00, p=0,047) şi a fost în favoarea docetaxel pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n=172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95%=1,08- 2,26, p=0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadrul subgrupurilor histologice.

Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n=41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel (n=540).

Eficacitatea pemetrexed versus docetaxel la populaţia cu intenţie de tratament, cu NSCLC

 

 

Pemetrexed

 

Docetaxel

Timpul de supravieţuire (luni)

(n = 283)

 

(n = 288)

Mediana (luni)

8,3

 

7,9

IÎ 95% al medianei

(7,0-9,4)

 

(6,3-9,2)

RR

 

 

 

 

0,99

IÎ 95% al RR

 

 

(0,82-1,20)

Valoarea p de non-inferioritate (RR)

 

 

0,226

 

 

 

Supravieţuirea fără progresie (luni)

(n = 283)

 

(n = 288)

Mediana

2,9

 

2,9

RR (IÎ 95%)

 

 

 

0,97 (0,82-1,16)

 

 

Timpul până la eşecul tratamentului (TET-

(n = 283)

 

(n = 288)

luni)

Mediana

2,3

 

2,1

 

RR (IÎ 95%)

 

 

 

0,84 (0,71-0,997)

 

 

Respunsul (număr calificaţi pentru evaluarea

(n = 264)

 

(n = 274)

răspunsului)

 

 

 

Rata de răspuns (%) (IÎ 95%)

9,1 (5,9-13,2)

8,8 (5,7-12,8)

Boală stabilă (%)

45,8

46,4

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = intenţie de tratament (intention to treat); n = mărimea totală a populaţiei.

NSCLC, prima linie de tratament

Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat pemetrexed plus cisplatină faţă de gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastatic (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a demonstrat că pemetrexed plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament[ITT] n=862) a atins criteriul principal final de evaluare şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină (ITT n=863) asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.

Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt concordante cu analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii PC faţă de GC. Supravieţuirea fără progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de tratament: SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină plus cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94-1,15) şi rata generală de răspuns a

fost 30,6% (IÎ 95% 27,3-33,9) pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0-31,4) pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare).

Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de braţul de tratament, vezi tabelul de mai jos.

Eficacitatea pemetrexed + cisplatină vs. gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al neoplasmului pulmonar altul decît cel cu celule mici – Populaţia ITT şi subgrupurile histologice

Populaţia ITT şi

Supravieţuirea generală mediană în luni

Risc relativ

Superioritatea

subgrupurile

 

(IÎ 95%)

 

ajustat (RR)

valorii p

histologice

Pemetrexed + cisplatină

Gemcitabină +

(IÎ 95%)

 

 

cisplatină

 

 

 

 

 

 

 

Populaţia ITT

10,3

N=862

10,3

N=863

0,94a

0,259

(N = 1725)

(9,8 – 11,2)

 

(9,6 – 10,9)

 

(0,84 – 1,05)

 

Adenocarcinom

12,6

N=436

10,9

N=411

0,84

0,033

(N=847)

(10,7 – 13,6)

 

(10,2 – 11,9)

 

(0,71–0,99)

 

Celule mari

10,4

N=76

6,7

N=77

0,67

0,027

(N=153)

(8,6 – 14,1)

 

(5,5 – 9,0)

 

(0,48–0,96)

 

Altele

8,6

N=106

9,2

N=146

1,08

0,586

(N=252)

(6,8 – 10,2)

 

(8,1 – 10,6)

 

(0,81–1,45)

 

Celule scuamoase

9,4

N=244

10,8

N=229

1,23

0,050

(N=473)

(8,4 – 10,2)

 

(9,5 – 12,1)

 

(1,00–1,51)

 

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi. a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub marginea de non-inferioritate de 1,17645 (p <.001).

Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic

Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al pemetrexed plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice.

Pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%, p<0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p<0,001) şi transfuzii de masă trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p=0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări de eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p=0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p=0,021).

NSCLC, tratamentul de întreţinere

JMEN

Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, de faza 3 (JMEN), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de

susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul IV), a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Pacienţii au utilizat tratamentul de întreţinere până când s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienţii au utilizat tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu placebo pentru o perioadă de 3,5 cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) a utilizat ≥ 6 cicluri de tratament şi 103 pacienţi (23,4%) a utilizat ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed.

Studiul şi-a atins obiectivul primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat cu pemetrexed faţă de cel la care s-a administrat placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente; durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49-0,73, p < 0,00001). Evaluarea independentă a examinărilor prin tomografie computerizată ale pacienţilor a confirmat datele obţinute de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a SG (supravieţuire generală) pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi de 10,6 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p=0,01192).

În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60, p=0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul pe pemetrexed şi de 13,6 luni pentru placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002).

Rezultatele pe SFP şi SG la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă au sugerat că pemetrexed nu are niciun avantaj faţă de placebo.

Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadrul subtipurilor histologice.

JMEN: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii generale pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă:

Supravieţuire fără progresia bolii

Supravieţuire generală

PARAMOUNT

Un studiu multicentric, randomizat, dublu orb de fază 3(PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere (n=359) cu placebo plus cel mai bun tratament de susţinere (n=180) la pacienţi cu NSCLC local avansat (Stadiu IIIB) sau metastazat (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu celule scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie reprezentat de asocierea pemetrexed cu cisplatină. Din cei 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină, 539 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat să li se administreze tratamentul de întreţinere cu pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un răspuns complet/parţial şi 51,9 % au înregistrat boală stabilă ca răspuns la tratamentul cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină. Pacienţii repartizaţi randomizat la tratamentul de întreţinere a fost necesar să fi avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.Timpul median de la iniţierea tratamentului cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni atât pe braţul pemetrexed cât şi pe braţul la care s-a administrat placebo. Pacienţii repartizaţi randomizat au utilizat tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţilor li s-au administrat, în medie, 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed şi 4 cicluri cu placebo.Un total de 169 pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed, reprezentând cel puţin 10 cicluri totale de pemetrexed.

Studiul a îndeplinit obiectivul primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP în braţul cu pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n= 472, populaţie revizuită independent; respectiv mediana la 3,9 şi 2,6 luni) (rata de risc= 0,64, IÎ 95% =0,51-0,81, p=0,0002). Analiza independentă a tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluarii SFP făcută de investigatori. La pacienţii repartizaţi randomizat, SFP medie evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de prima linie constând în inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (rata de risc = 0,59% IÎ 95% = 0,47-0,74).

Ulterior inducţiei prin asociere pemetrexed cu cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost statistic superior faţă de placebo pentru SG (o medie de 13,9 luni versus 11,0 luni, rata de risc=0,78 , IÎ 95%=0,64-0,96, p=0,0195). La momentul acestei analize finale a supravieţuirii, 28,7% dintre pacienţii din grupul tratat cu pemetrexed erau în viată, faţă de 21,7% în grupul la care s-a administrat placebo. Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe plan intern în subgrupuri (inclusiv stadiul bolii, răspunsul la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate ale SG şi SFP. Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2 ani pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58% respectiv 32 % comparativ cu 45% şi 21 % pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul tratamentului de inducţie de primă linie cu pemetrexed şi cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu pemetrexed şi 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (rata de risc=0,78 , IÎ 95% =0,64- 0,96). Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi 71,7% pentru placebo.

PARAMOUNT: Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a Supravieţuirii generale (SG) la continuarea pemetrexed în menţinere faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare)

Supravieţuire fără progresie

Supravieţuire generală

 

 

Probabilitate SFP

 

Probabilitate SG

 

Timpul SFP (luni)

Timpul SG (luni)

 

 

Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi PARAMOUNT au fost similare.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrarea ca monoterapie au fost evaluate la 426 pacienţi cu neoplazii cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m, 2 perfuzate în decurs de 10 minute. Pemetrexed a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Pemetrexed suferă o metabolizare hepatică limitată. Pemetrexed se elimină în principal prin urină, 70 % - 90 % din doza administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed este secretat activ pe calea OAT3 („organic anion transporter” - transportor organic anionic). Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este 91,8 ml/min, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este 3,5 ore la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei 90 ml/min).

Variabilitatea interindividuală a clearance-ului este moderată, 19,3 %. Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul curelor terapeutice multiple.

Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de cisplatină. Suplimentarea orală cu acid folic şi intramusculară cu vitamina B12 nu afectează farmacocinetica pemetrexed.

5.3Date preclinice de siguranţă

Administrarea pemetrexed la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută, greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletale şi despicătură de palat dur.

Administrarea pemetrexed la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de 9 luni în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare (degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexed poate să afecteze fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată.

Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a

demonstrat că pemetrexed este clastogen .

Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexed.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Manitol (E421)

Acid clorhidric concentrat (E507) (pentru ajustarea pH-ului)

Trometamol (pentru ajustarea pH-ului)

6.2Incompatibilităţi

Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia Ringer lactat şi soluţia Ringer. În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis 2 ani

Soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă

Atunci când sunt preparate în conformitate cu instrucţiunile, soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă de Pemetrexed Fresenius Kabi nu conţin conservanţi antimicrobieni. Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei reconstituite şi soluţiei perfuzabile de pemetrexed utilizate, au fost demonstrate pentru 24 ore în condiţii de refrigerare. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. În caz contrar, timpul de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la 2°C - 8°C.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă incoloră de tip I, cu dop din cauciuc clorobutil de 20 mm şi sigilat cu capsă detaşabilă din aluminiu de culoare verde.

Cutie cu un flacon.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

1.În vederea administrării în perfuzie intravenoasă se impune utilizarea unei tehnici aseptice pentru reconstituire şi diluare ulterioară a pemetrexed.

2.Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de Pemetrexed Fresenius Kabi. Fiecare flacon conţine o cantitate suplimentară de pemetrexed pentru a facilita eliberarea cantităţii înscrise pe etichetă.

3.Pentru un flacon de 100 mg, reconstituirea se face cu 4,2 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 5%, rezultând o soluţie care conţine pemetrexed 25 mg/ml. Se roteşte uşor fiecare flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede şi este incoloră până la galbenă sau

verde-gălbuie, fără ca acest lucru să afecteze calitatea medicamentului. pH-ul soluţiei reconstituite este între 6,6 şi 7,8. Este necesară diluarea suplimentară.

4.Volumul corespunzător de soluţie de pemetrexed reconstituită trebuie să fie diluat în continuare la 100 ml, cu soluţie perfuzabilă de glucoză 5% şi se administrează în perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute.

5.Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie căptuşite cu policlorură de vinil şi poliolefine.

6.Înainte de administrare, medicamentele parenterale trebuie examinate vizual pentru a se vedea dacă sunt particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se administrează.

7.Soluţiile de pemetrexed sunt destinate unei singure utilizări. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Precauţii pentru preparare şi administrare

Similar altor medicamente antineoplazice potenţial toxice, manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat şi abundent pielea cu săpun şi apă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se vor spăla abundent cu apă. Femeile însărcinate trebuie să evite contactul cu medicamente citostatice. Pemetrexed nu produce vezicule. Nu există un antidot specific al extravazărilor pemetrexed. Au existat puţine cazuri raportate de extravazare a pemetrexed, pe care investigatorul nu le-a considerat grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor substanţe nevezicante.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road, Bordon

Hampshire, GU35 0NF

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/16/1115/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine pemetrexed 500 mg (sub formă de pemetrexed diacid). După reconstituire (vezi pct. 6.6.), fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg/ml.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere sau masă compactă liofilizată de culoare albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Mezoteliom pleural malign

Pemetrexed Fresenius Kabi în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.

Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici

Pemetrexed Fresenius Kabi în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al pacienţilor cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

Pemetrexed Fresenius Kabi este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase, la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimiotereapia pe bază de platină (vezi pct. 5.1).

Pemetrexed Fresenius Kabi este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Pemetrexed Fresenius Kabi trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Doze

Pemetrexed Fresenius Kabi în asociere cu cisplatină

Doza recomandată de Pemetrexed Fresenius Kabi este 500 mg/m2 de suprafaţă corporală (SC), administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină este 75 mg/m2 SC, perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea şi, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru recomandări specifice de dozaj).

Pemetrexed Fresenius Kabi în monoterapie

La pacienţii trataţi pentru neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară, doza de Pemetrexed Fresenius Kabi recomandată este 500 mg/m2 SC, administrată ca perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile.

Premedicaţie

Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un glucocorticoid cu o zi înainte, în ziua administrării de premetrexed şi o zi după aceea. Glucocorticoidul trebuie să fie administrat în doză echivalentă cu 4 mg dexametazonă, administrat oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze suplimentar şi vitamine (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie să utilizeze zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamină B12

(1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele injecţii cu vitamina B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed.

Monitorizare

Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin hemogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărul de trombocite. Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu al chimioterapiei, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3.

Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.

Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat amino-transferaza (AST sau TGO) şi alanin amino-transferaza (ALT sau TGP) trebuie să fie ≤ 3 ori limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină, AST şi ALT ≤ 5 ori limita superioară a valorilor normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.

Ajustări ale dozei

Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărătorilor hematologice sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei. Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp pentru recuperare. În funcţie de recuperare, dozele trebuie ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 şi 3, care se aplică pentru Pemetrexed Fresenius Kabi utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.

Tabelul 1 – Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină – toxicitate hematologică

 

 

NAN minim < 500/mm3 şi trombocite minime

75 % din doza anterioară (atât pentru pemetrexed

≥ 50000/mm3

cât şi pentru cisplatină).

Numărul minim de trombocite <50000/mm3

75 % din doza anterioară (atât pentru pemetrexed

indiferent de NAN minim

cât şi pentru cisplatină).

Numărul minim de trombocite <50000/mm3

50 % din doza anterioară (atât pentru pemetrexed

însoţit de sângerarea, indiferent de NAN minim

cât şi pentru cisplatină).

aAcest criteriu semnifică o sângerare de grad ≥ 2 conform definiţiei standard din Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (v2.0, NCI 1998).

Dacă pacientul dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥3 (excluzând neurotoxicitatea), Pemetrexed Fresenius Kabi trebuie întrerupt până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandarile din Tabelul 2.

Tabelul 2 - Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - toxicitate non-hematologicăa,b

 

Doza de pemetrexed (mg/m2)

Doza de cisplatină (mg/m2)

Orice toxicitate de grad 3 sau 4, cu 75 % din doza anterioară

75 % din doza anterioară

excepţia mucozitei

 

 

Orice diaree care necesită

75 % din doza anterioară

75 % din doza anterioară

spitalizare (indiferent de grad) sau

 

 

diaree de grad 3 sau 4.

 

 

Mucozită de grad 3 sau 4

50 % din doza anterioară

100 % din doza anterioară

aConform criteriilor de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)

bExcluzând neurotoxicitatea

În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de Pemetrexed Fresenius Kabi şi de cisplatină este prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Tabelul 3 – Tabel de modificare a dozei pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - neurotoxicitate

Gradul CTCa

Doza de pemetrexed (mg/m2)

Doza de cisplatină (mg/m2)

0 - 1

100 % din doza anterioară

100 % din doza anterioară

100 % din doza anterioară

50 % din doza anterioară

a Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)

Tratamentul cu Pemetrexed Fresenius Kabi trebuie întrerupt după 2 scăderi succesive ale dozelor, pentru orice tip de toxicitate hematologică sau nehematologică de grad 3 sau 4, sau imediat, dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Vârstnici

În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult prezintă risc crescut de evenimente adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.

Copii şi adolescenţi

Pemetrexed Fresenius Kabi nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural malign şi neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici.

Pacienţi cu insuficienţă renală

(Formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare măsurată cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA): Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării pemetrexed sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct.4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu au fost identificate relaţii între AST (TGO), ALT (TGP) sau bilirubina totală şi farmacocinetica pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum ar fi bilirubină > 1,5 ori limita superioară a valorilor normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorilor normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorilor normale (în cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.

Mod de administrare

Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării Pemetrexed Fresenius Kabi, vezi pct. 6.6.

Pemetrexed Fresenius Kabi trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în

prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea Pemetrexed Fresenius Kabi înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Alăptare (vezi pct.4.6).

Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva virusului febrei galbene (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pemetrexed poate să suprime funcţia măduvei osoase, cu manifestări ca: neutropenie, trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei mielosupresia este forma de toxicitate care impune scăderea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la ≥1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3. Scăderile dozei pentru curele ulterioare se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).

Atunci când a fost administrat pretratament cu acid folic şi vitamină B12, s-au raportat toxicitate mai scăzută şi reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4 cum ar fi neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi pacienţii trataţi cu pemetrexed trebuie să fie instruiţi să-şi administreze acid folic şi vitamina B12, ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).

La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un glucocorticoid, s-au raportat reacţii cutanate. Pretratamentul cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct. 4.2).

A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance al creatininei

< 45 ml/min (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la

79 ml/min) trebuie să evite să utilizeze medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), cum ar fi ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât în monoterapie cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet zaharat preexistente.

Efectul pemetrexed asupra colecţiilor de lichide, cum ar fi revărsatele pleurale sau ascita, nu este complet definit.

Un studiu de fază II, efectuat la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii de lichide stabile, a arătat că nu există nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii de lichide. Astfel, drenarea acestor colecţii de lichide înainte de administrarea pemetrexed trebuie luată în considerare, dar poate să nu fie necesară.

Datorită toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexed administrat în asociere cu cisplatină, a fost observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament

antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardiovasculare grave, incluzând infarctul miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardiovascular preexistenţi (vezi pct. 4.8).

Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea concomitentă a vaccinurilor cu virusuri vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt recomandate măsuri contraceptive sau abstinenţă. Datorită posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea tratamentului.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu pemetrexed (vezi pct. 4.6).

Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut radioterapie înainte de, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.

La pacienţii care au efectuat radioterapie cu câteva săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Pemetrexed se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de exemplu aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) pot determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance- ul creatininei trebuie atent monitorizat.

Administrarea concomitentă a altor substanţe secretate tubular (de exemplu probenecid, penicilină) poate determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Asocierea acestor medicamente cu pemetrexed trebuie făcută cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie monitorizat atent.

La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS, cum ar fi ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să crească frecvenţa evenimentelor adverse ale pemetrexed. Prin urmare, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mari de AINS sau acid acetilsalicilic, în asociere cu pemetrexed.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la 79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu ibuprofen) sau acid acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).

În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai îndelungat, ca piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua şi cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special mielosupresie şi toxicitate gastrointestinală.

Pemetrexed suferă o metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani arată că nu se prevede inhibarea semnificativă clinic de către pemetrexed a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2.

Interacţiuni comune ale tuturor citotoxicelor

Datorită riscului trombotic crescut la pacienţii cu neoplazii, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventă. Variabilitatea intra-individuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o intensificare a monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale.

Utilizare concomitentă contraindicată

Vaccinul împotriva febrei galbene: risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3).

Utilizare concomitentă nerecomandată

Vaccinuri cu virusuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă): risc de boală sistemică, posibil letală. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin boala lor de bază. Se va utiliza un vaccin inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Contracepţia la femei și bărbaţi

Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu pemetrexed. Pemetrexed poate avea efecte genotoxice. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt recomandate măsurile contraceptive sau abstinenţa.

Sarcina

Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide dar se suspectează că, la fel ca alţi antimetaboliţi, pemetrexed determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pemetrexed nu trebuie utilizat în cursul sarcinii cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după luarea atentă în considerare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman, iar reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed, alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Datorită posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfatuiţi să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea tratamentului.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, s-a raportat că pemetrexed poate să determine oboseală. În consecinţă, pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă autovehicule sau să folosească utilaje dacă apare această reacţie.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresia medulară, manifestată prin anemie, neutropenie,

leucopenie, trombocitopenie şi toxicitatea gastrointestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală, creşterea valorilor transaminazelor, alopecia, fatigabilitatea, deshidratarea, eruptia cutanată, infecţia/sepsis-ul şi neuropatia. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse raportate la > 5 % din 168 pacienţi cu mezoteliom care au fost randomizaţi pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed precum şi la 163 pacienţi cu mezoteliom randomizaţi pentru a li se administra cisplatină în monoterapie. În ambele braţe de tratament, pacienţilor cărora nu li s-a administrat chimioterapie anterioară, li s-a administrat suplimentare completă cu acid folic şi vitamina B12.

Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și <1/10), mai puţin frecvente

(≥ 1/1000 și <1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (<1/10000), frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificare

Frecvenţa

Reacţia adversă*

Pemetrexed/cisplatină

Cisplatină

pe aparate,

 

 

(N= 168)

(N= 163)

sisteme şi

 

 

Toxicitate

Toxicitate

Toxicitate

Toxicitate

organe

 

 

toate gradele

grad

toate gradele

grad

 

 

 

(%)

3-4 (%)

(%)

3-4 (%)

Tulburări

Foarte

Număr scăzut de

56,0

23,2

13,5

3,1

hematologice

frecvente

neutrofile/

 

 

 

 

şi limfatice

 

granulocite

 

 

 

 

 

 

Număr scăzut de

53,0

14,9

16,6

0,6

 

 

leucocite

 

 

 

 

 

 

Hemoglobină

26,2

4,2

10,4

0,0

 

 

scăzută

 

 

 

 

 

 

Număr scăzut de

23,2

5,4

8,6

0,0

 

 

trombocite

 

 

 

 

Tulburări

Frecvente

Deshidratare

6,5

4,2

0,6

0,6

metabolice şi

 

 

 

 

 

 

de nutriţie

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

Foarte

Neuropatie

10,1

0,0

9,8

0,6

sistemului

frecvente

senzitivă

 

 

 

 

nervos

Frecvente

Disgeuzie

7,7

0,0***

6,1

0,0***

Tulburări

Frecvente

Conjunctivită

5,4

0,0

0,6

0,0

oculare

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Foarte

Diaree

16,7

3,6

8,0

0,0

gastro-

frecvente

Vărsături

56,5

10,7

49,7

4,3

intestinale

 

Stomatită/

23,2

3,0

6,1

0,0

 

 

Faringită

 

 

 

 

 

 

Greaţă

82,1

11,9

76,7

5,5

 

 

Anorexie

20,2

1,2

14,1

0,6

 

 

Constipaţie

11,9

0,6

7,4

0,6

 

Frecvente

Dispepsie

5,4

0,6

0,6

0,0

Afecţiuni

Foarte

Erupţie cutanată

16,1

0,6

4,9

0,0

cutanate şi ale

frecvente

Alopecie

11,3

0,0**

5,5

0,0**

ţesutului

 

 

 

 

 

 

subcutanat

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Foarte

Creştere a

10,7

0,6

9,8

1,2

 

 

 

 

 

 

Clasificare

Frecvenţa

Reacţia adversă*

Pemetrexed/cisplatină

Cisplatină

pe aparate,

 

 

(N= 168)

(N= 163)

sisteme şi

 

 

Toxicitate

Toxicitate

Toxicitate

Toxicitate

organe

 

 

toate gradele

grad

toate gradele

grad

 

 

 

(%)

3-4 (%)

(%)

3-4 (%)

renale şi ale

frecvente

creatininei

 

 

 

 

căilor urinare

 

Clearance al

16,1

0,6

17,8

1,8

 

 

creatininei

 

 

 

 

 

 

scăzut**

 

 

 

 

Tulburări

Foarte

Oboseală

47,6

10,1

42,3

9,2

generale şi la

frecvente

 

 

 

 

 

nivelul

 

 

 

 

 

 

locului de

 

 

 

 

 

 

administrare

 

 

 

 

 

 

*A se vedea CTC versiunea 2 ale Institutului Naţional al Cancerului (NCI) pentru fiecare grad de toxicitate cu excepţia termenului „clearance al creatininei scăzut”

**care este derivat din termenul „alte tulburări renale/genito-urinare”.

***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi alopecia trebuie raportate ca fiind numai de gradul 1 sau 2.

Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor despre care raportorul a considerat posibilă relaţia cu pemetrexed şi cisplatină.

Toxicitatea relevantă clinic conform CTC şi care a fost raportată la ≥ 1 % şi ≤ 5 % din pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include: insuficienţă renală, infecţie, febră, neutropenie febrilă, AST, ALT şi GGT crescute, urticarie şi dureri toracice.

Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include aritmie şi neuropatie motorie.

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse care au fost raportate la > 5 % din 265 pacienţi randomizaţi să li se administreze pemetrexed în monoterapie cu suplimentare de acid folic şi vitamină B12 şi din 276 pacienţi randomizaţi să li se administreze docetaxel în monoterapie. Toţi pacienţii au avut diagnosticul de neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat şi li s-a administrat chimioterapie anterioară.

Clasificare pe

Frecvenţa

Reacţia adversă*

Pemetrexed

Docetaxel

aparate,

 

 

N=265

N=276

sisteme şi

 

 

Toxicitate

Toxicitate

Toxicitate

Toxicitate

organe

 

 

toate gradele

grad 3-4 (%)

toate gradele

 

 

 

(%)

 

(%)

(%)

Tulburări

Foarte

Număr scăzut de

10,9

5,3

45,3

40,2

hematologice şi

frecvente

neutrofile/

 

 

 

 

limfatice

 

granulocite

 

 

 

 

 

 

Număr scăzut de

12,1

4,2

34,1

27,2

 

 

leucocite

 

 

 

 

 

 

Hemoglobină

19,2

4,2

22,1

4,3

 

 

scăzută

 

 

 

 

 

Frecvente

Număr scăzut de

8,3

1,9

1,1

0,4

 

 

trombocite

 

 

 

 

Tulburări

Foarte

Diaree

12,8

0,4

24,3

2,5

gastro-

frecvente

Vărsături

16,2

1,5

12,0

1,1

intestinale

 

Stomatită/

14,7

1,1

17,4

1,1

 

 

Faringită

 

 

 

 

 

 

Greaţă

30,9

2,6

16,7

1,8

 

 

Anorexie

21,9

1,9

23,9

2,5

 

Frecvente

Constipaţie

5,7

0,0

4,0

0,0

 

 

 

 

 

 

Clasificare pe

Frecvenţa

Reacţia adversă*

Pemetrexed

Docetaxel

aparate,

 

 

N=265

N=276

sisteme şi

 

 

Toxicitate

Toxicitate

Toxicitate

Toxicitate

organe

 

 

toate gradele

grad 3-4 (%)

toate gradele

 

 

 

(%)

 

(%)

(%)

Tulburări

Frecvente

Creştere a ALT

7,9

1,9

1,4

0,0

hepatobiliare

 

(TGP)

 

 

 

 

 

 

Creştere a AST

6,8

1,1

0,7

0,0

 

 

(TGO)

 

 

 

 

Afecţiuni

Foarte

Erupţie cutanată/

14,0

0,0

6,2

0,0

cutanate şi

frecvente

descuamare

 

 

 

 

ţesutului

Frecvente

Prurit

6,8

0,4

1,8

0,0

subcutanat

 

Alopecie

6,4

0,4**

37,7

2,2**

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Foarte

Oboseală

34,0

5,3

35,9

5,4

generale şi la

frecvente

 

 

 

 

 

nivelul locului

Frecvente

Febră

8,3

0,0

7,6

0,0

de administrare

 

 

 

 

 

 

* A se vedea CTC versiunea 2, ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de toxicitate. **Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), alopecia trebuie raportată ca fiind doar de gradul 1 sau 2.

Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed.

Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la ≥ 1 % şi ≤ 5 % din pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed include: infecţie fără neutropenie, neutropenie febrilă, reacţie alergică/hipersensibilitate, creştere a creatininei, neuropatie motorie, neuropatie senzitivă, eritem multiform şi durere abdominală.

Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed include aritmii supraventriculare.

Toxicitatea relevantă clinic de grad 3 şi grad 4 exprimată prin modificări ale probelor de laborator a fost similară la rezultatele integrate din trei studii de faza 2 cu pemetrexed în monoterapie (n = 164) şi din studiul de faza 3, descris mai sus, cu pemetrexed în monoterapie, cu excepţia neutropeniei (12,8 % versus, respectiv, 5,3 %) şi creşterea alanin-amino-transferazei (ALT) (15,2 % versus, respectiv, 1,9 %). Aceste diferenţe s-au datorat, probabil, deosebirilor dintre populaţiile de pacienţi, deoarece studiile de faza 2 au inclus atât pacienţi fără chimioterapie anterioară precum şi paciente cu neoplasm mamar, cu tratament anterior intensiv, cu metastaze hepatice preexistente şi/sau cu teste ale funcţiei hepatice anormale iniţial.

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate ca având o posibilă legătură cu medicaţia de studiu şi care au fost raportate la >5% din 839 pacienţi cu NSCLC randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed şi din 830 pacienţi cu NSCLC randomizaţi să li se administreze cisplatină şi gemcitabină. Tuturor pacienţilor li s-a administrat medicaţia de studiu ca tratament iniţial al NSCLC local avansat sau metastazat şi la ambele grupuri de tratament s-a administrat suplimentar acid folic şi vitamina B12.

Clasificare pe

Frecvenţa

Reacţia

 

Pemetrexed/cisplatină

Gemcitabină/cisplatină

aparate,

 

adversă**

 

(N=839)

(N=830)

sisteme şi

 

 

 

Toxicitate

Toxicitate

Toxicitate

Toxicitate

organe

 

 

 

toate

grad 3-4 (%)

toate gradele

 

 

 

 

gradele (%)

 

(%)

(%)

Tulburări

Foarte

Scădere a

 

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

hematologice şi

frecvente

hemoglobinemiei

 

 

 

 

 

limfatice

 

Scădere a

 

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

 

 

 

 

 

 

 

 

numărului de

 

 

 

 

 

 

neutrofile/

 

 

 

 

 

 

granulocite

 

 

 

 

 

 

Scădere a

17,8

4,8*

20,6

7,6*

 

 

numărului de

 

 

 

 

 

 

leucocite

 

 

 

 

 

 

Scădere a

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

 

 

numărului de

 

 

 

 

 

 

trombocite

 

 

 

 

Tulburări ale

Frecvente

Neuropatie

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

sistemului

 

senzitivă

 

 

 

 

nervos

 

Disgeuzie

8,1

0,0***

8,9

0,0***

Tulburări

Foarte

Greaţă

56,1

7,2*

53,4

3,9*

gastro-

frecvente

Vărsături

39,7

6,1

35,5

6,1

intestinale

 

Anorexie

26,6

2,4*

24,2

0,7*

 

 

Constipaţie

21,0

0,8

19,5

0,4

 

 

Stomatită/

13,5

0,8

12,4

0,1

 

 

Faringită

 

 

 

 

 

 

Diaree fără

12,4

1,3

12,8

1,6

 

 

colostomie

 

 

 

 

 

Frecvente

Dispepsie/ pirozis

5,2

0,1

5,9

0,0

Afecţiuni

Foarte

Alopecie

11,9*

0***

21,4*

0,5***

cutanate şi ale

frecvente

 

 

 

 

 

ţesutului

Frecvente

Erupţie cutanată/

6,6

0,1

8,0

0,5

subcutanat

 

descuamare

 

 

 

 

Tulburări

Foarte

Creştere a

10,1*

0,8

6,9*

0,5

renale şi ale

frecvente

creatininei

 

 

 

 

căilor urinare

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Foarte

Oboseală

42,7

6,7

44,9

4,9

generale şi la

frecvente

 

 

 

 

 

nivelul locului

 

 

 

 

 

 

de administrare

 

 

 

 

 

 

*Valorile P<0,05 comparând pemetrexed/cisplatină cu gemcitabină/cisplatină, prin folosirea testului Fisher Exact.

**A se vedea CTC (v2.0, NCI 1998) ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de toxicitate.

***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi alopecia trebuie raportate ca fiind doar de gradul 1 sau 2.

Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed şi cisplatină.

Toxicitatea relevantă clinic, care a fost raportată la ≥ 1% şi ≤ 5% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed, include: creşteri ale AST, creşteri ale ALT, infecţie, neutropenie febrilă, insuficienţă renală, pirexie, deshidratare, conjunctivită şi scăderi ale clearance-ului creatininei. Toxicitatea relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include: creşteri ale GGT, dureri toracice, aritmii şi neuropatie motorie.

Toxicitatea relevantă clinic în funcţie de sex a fost similară cu cea din populaţia generală la pacienţii la care s-a administrat pemetrexed şi cisplatină

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate a fi posibil legate de medicamentele în studiu, şi care au fost raportate la > 5% din cei 800 de pacienţi care au fost repartizaţi aleatoriu să li se administreze pemetrexed în monoterapie şi 402 pacienţi repartizaţi aleatoriu să primească placebo în monoterapie în perioada de întreţinere cu pemetrexed (JMEN: N=

663) sau să continuie tratamentului de întreţinere cu pemetrexed (PARAMOUNT: N=539 ). Toţi pacienţii au fost diagnosticaţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV şi au primit anterior chimioterapie pe bază de platină. Pacienţii din ambele braţe de studiu au utilizat suplimentar acid folic şi vitamina B12.

Clasificare pe

Frecvenţa*

Reacţia adversă**

Pemetrexed***

Placebo*** (N=402)

aparate,

 

 

(N=800)

 

 

sisteme şi

 

 

Toxicitate

Toxicitate

Toxicitate

Toxicitate

organe

 

 

toate

toate

 

 

 

gradele

(%)

gradele

(%)

 

 

 

(%)

 

(%)

 

Tulburări

Foarte

Scadere a

18,0

4,5

5,2

0,5

hematologice şi

frecvente

hemoglobinemiei

 

 

 

 

limfatice

Frecvente

Scadere a numarului

5,8

1,9

0,7

0,2

 

 

de leucocite

 

 

 

 

 

 

Scadere a numarului

8,4

4,4

0,2

0,0

 

 

de neutrofile

 

 

 

 

Tulburări ale

Frecvente

Neuropatie senzitivă

7,4

0,6

5,0

0,2

sistemului

 

 

 

 

 

 

nervos

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Foarte

Greaţă

17,3

0,8

4,0

0,2

gastro-

frecvente

Anorexie

12,8

1,1

3,2

0,0

intestinale

Frecvente

Vărsături

8,4

0,3

1,5

0,0

 

 

Mucozită/stomatită

6,8

0,8

1,7

0,0

Tulburări

Frecvente

Creştere a valorilor

6,5

0,1

2,2

0,0

hepatobiliare

 

ALT (TGP)

 

 

 

 

 

 

Creştere a valorilor

5,9

0,0

1,7

0,0

 

 

AST (TGO)

 

 

 

 

Afecţiuni

Frecvente

Erupţie cutanată/

8,1

0,1

3,7

0,0

cutanate şi ale

 

descuamare

 

 

 

 

ţesutului

 

 

 

 

 

 

subcutanat

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Foarte

Oboseală

24,1

5,3

10,9

0,7

generale şi la

frecvente

 

 

 

 

 

nivelul locului

Frecvente

Durere

7,6

0,9

4,5

0,0

de administrare

 

Edem

5,6

0,0

1,5

0,0

Tulburări

Frecvente

Tulburări renale****

7,6

0,9

1,7

0,0

renale

 

 

 

 

 

 

Abrevieri: ALT = alanin amino-transferază; AST = aspartat amino-transferază; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Event (criteriile de terminologie comună pentru reacţii adverse); NCI = National Cancer Institute (Institutul Naţional al Cancerului); TGO = transaminază glutamic- oxalacetică serică; TGP = transaminază glutamic-piruvică serică.

*Definirea frecvenţei: Foarte frecvente - ≥ 10%; Frecvente - > 5% şi < 10%. Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed.

**A se vedea criteriile CTCAE (versiunea 3.0, NCI 2003) pentru fiecare grad de toxicitate. Ratele de raportare sunt în concordanţă cu versiunea 3.0 a CTCAE.

***Tabelul cu reacţiile adverse integrate combină rezultatele studiului JMEN, pemetrexed în menţinere (N=663) şi PARAMOUNT continuarea pemetrexed în menţinere (N=663).

****Termenul combinat include creşterea creatinemiei, scăderea ratei de filtrare glomerulară, insuficienţă renală şi renal/genitourinară-altele.

Toxicitatea CTC clinic relevantă, de orice grad, care a fost raportată la ≥ 1% şi ≤ 5% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed, include: neutropenie febrilă, infecţie, scădere a numărului de trombocite, diaree, constipaţie, alopecie, prurit, febră (în absenţa neutropeniei), afectare a suprafeţei oculare (inclusiv conjunctivită), lăcrimare crescută, ameţeli şi neuropatie motorie.

Toxicitatea CTC relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed include: reacţii alergice/de hipersensibilitate, eritem multiform, aritmie supraventriculară şi embolie pulmonară.

A fost evaluată siguranţa pentru pacienţii repartizaţi aleatoriu să li se administreze pemetrexed (N=800). Incidenţa reacţiilor adverse a fost evaluată la pacienţi care au utilizat ≤ 6 cicluri de pemetrexed menţinere (N=519) şi a fost comparată cu a pacienţilor care au utilizat > 6 cicluri de pemetrexed (N=281). Creşterile incidenţei reacţiilor adverse (de toate gradele) au fost observate cu cât expunerea a fost mai îndelungată. O creştere semnificativă a incidenţei unei posibile neutropenii de grad 3/4 cu o cauzalitate studiu-medicament a fost observată după o expunere prelungită la pemetrexed (≤ 6 cicluri: 3,3%, > 6 cicluri: 6,4%: p=0,046). Nu au fost observate în cazul expunerii prelungite diferenţe semnificative statistic între reacţiile adverse de grad 3/4/5.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele grave cardiovasculare şi cerebro-vasculare, incluzând infarct miocardic, angină pectorală, accident vascular cerebral şi atac ischemic tranzitor au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardiovascular preexistenţi.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate rare cazuri de hepatită, potenţial grave.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed pancitopenia a fost raportată mai puţin frecvent.

În cursul studiilor clinice, la pacienţii trataţi cu pemetrexed, s-au raportat mai puţin frecvent cazuri de colită (incluzând sângerare intestinală şi rectală, uneori letală, perforaţie intestinală, necroză intestinală şi tiflită).

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de pneumonită interstiţială cu insuficienţă respiratorie, uneori letală.

Mai puţin frecvent, la pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost raportate cazuri de edem.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed a fost raportată mai puţin frecvent esofagita/esofagita de iradiere.

Sepsis-ul, uneori letal, a fost raportat frecvent în timpul studiilor clinice cu pemetrexed.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate la pacienţi trataţi cu pemetrexed, în timpul perioadei după punerea pe piaţă:

Cazuri mai puţin frecvente de insuficienţă renală acută au fost raportate în asociere cu pemetrexed, în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapice (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed (vezi pct. 4.4).

La pacienţii care au efectuat anterior radioterapie, au fost raportate cazuri rare de reapariţie a leziunilor post-iradiere (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de ischemie periferică care au condus uneori la necroză periferică.

Au fost raportate cazuri rare de maladii buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, care a fost în câteva cazuri letală.

S-au raportat rareori cazuri de anemie hemolitică autoimună la pacienţii care urmează tratament cu pemetrexed.

Au fost raportate rare cazuri de şoc anafilactic.

Edem eritematos, în special la nivelul membrelor inferioare, a fost raportat cu o frecvență necunoscută.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.

4.9 Supradozaj

Simptomele raportate ale supradozajului includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită, polineuropatie senzitivă şi erupţie cutanată. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot întâlni infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere după cum este necesar. În gestionarea supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea folinatului de calciu / acidului folinic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, analogi ai acidului folic, codul ATC: L01B A04

Pemetrexed este un medicament antineoplazic, anti-folat multi-ţintă, care acţionează prin perturbarea unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară.

Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei (GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed este rapid şi eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-poliglutamat-sintetază. Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT. Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi, într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezulat acţiunea prelungită a medicamentului în celulele maligne.

Eficacitatea clinică

Mezoteliom

EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de fază 3, cu pemetrexed plus cisplatină versus cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni, semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat decât cisplatină.

În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic şi vitamină B12 a pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la

pacienţii cărora li s-a administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B12 pe întregul parcurs al studiului (pacienţi cu suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate în rezumat în tabelul de mai jos:

Eficacitatea pemetrexed plus cisplatină vs. cisplatină în mezotelioamele pleurale maligne

 

Pacienţi randomizaţi şi trataţi

Pacienţi cu suplimentare

 

 

 

completă

 

Parametrul de eficacitate

Pemetrexed /

Cisplatină

Pemetrexed /

Cisplatină

 

cisplatină

(N = 222)

cisplatină

(N = 163)

 

(N = 226)

 

(N = 168)

 

Supravieţuirea generală mediană

12,1

9,3

13,3

10,0

(luni)

 

 

 

 

(IÎ 95%)

(10,0-14,4)

(7,8-10,7)

(11,4-14,9)

(8,4-11,9)

Valoarea p Log Rank*

0,020

 

0,051

 

Timpul median până la progresia

5,7

3,9

6,1

3,9

tumorii (luni)

 

 

 

 

(IÎ 95%)

(4,9-6,5)

(2,8-4,4)

(5,3-7,0)

(2,8-4,5)

Valoarea p Log Rank*

0,001

 

0,008

 

Timpul până la eşecul tratamentului

4,5

2,7

4,7

2,7

(luni)

 

 

 

 

(IÎ 95%)

(3,9-4,9)

(2,1-2,9)

(4,3-5,6)

(2,2-3,1)

Valoarea p Log Rank*

0,001

 

0,001

 

Rata generală de răspuns**

41,3%

16,7%

45,5%

19,6%

(IÎ 95%)

(34,8-48,1)

(12,0-

(37,8-53,4)

(13,8-

 

 

22,2)

 

26,6)

Valoarea p, testul exact Fisher*

<0,001

 

<0,001

 

Abreviere: IÎ= interval de încredere

*valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament.

**În braţul cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă (N = 167)

Utilizarea scalei de Simptome pentru Cancerul Pulmonar a demonstrat ameliorarea semnificativă statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign în braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) versus braţul de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi). Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei pulmonare în braţul de tratament pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în braţul de control.

Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie. Pemetrexed în doza de 500 mg/m2 a fost studiat în monoterapie la 64 pacienţi fără chimioterapie anterioară cu mezoteliom pleural malign. Rata generală de răspuns a fost 14,1 %.

NSCLC, linia a doua de tratament

Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3 al pemetrexed versus docetaxel la pacienţii cu NSCLC (neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici) local avansat sau metastazat, după chimioterapie anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu pemetrexed (populaţia cu intenţie de tratament, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (populaţia cu intenţie de tratament, n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a fost în favoarea pemetrexed faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant scuamoase (n=399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95% = 0,61-1,00, p=0,047) şi a fost în favoarea docetaxel pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n=172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95%=1,08-

2,26, p=0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadrul subgrupurilor histologice.

Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n=41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel (n=540).

Eficacitatea pemetrexed versus docetaxel la populaţia cu intenţie de tratament, cu NSCLC

 

 

 

Pemetrexed

 

Docetaxel

Timpul de supravieţuire (luni)

(n = 283)

 

(n = 288)

Mediana (luni)

8,3

 

7,9

IÎ 95% al medianei

(7,0-9,4)

 

(6,3-9,2)

RR

 

 

 

 

0,99

IÎ 95% al RR

 

 

(0,82-1,20)

Valoarea p de non-inferioritate (RR)

 

 

0,226

 

 

 

 

Supravieţuirea fără progresie (luni)

(n = 283)

 

(n = 288)

Mediana

2,9

 

2,9

RR (IÎ 95%)

 

 

 

 

 

0,97 (0,82-1,16)

 

 

 

Timpul până la eşecul tratamentului (TET-

(n = 283)

 

(n = 288)

luni)

Mediana

2,3

 

2,1

 

RR (IÎ 95%)

 

 

 

0,84 (0,71-0,997)

 

 

 

Respunsul (număr calificaţi pentru evaluarea

(n = 264)

 

(n = 274)

răspunsului)

 

 

 

Rata de răspuns (%) (IÎ 95%)

9,1 (5,9-13,2)

8,8 (5,7-12,8)

Boală stabilă (%)

45,8

46,4

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = intenţie de tratament (intention to treat); n = mărimea totală a populaţiei.

NSCLC, prima linie de tratament

Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat pemetrexed plus cisplatină faţă de gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastatic (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a demonstrat că pemetrexed plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament[ITT] n=862) a atins criteriul principal final de evaluare şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină (ITT n=863) asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.

Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt concordante cu analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii PC faţă de GC. Supravieţuirea fără progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de tratament: SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină plus cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94-1,15) şi rata generală de răspuns a fost 30,6% (IÎ 95% 27,3-33,9) pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0-31,4) pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare).

Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de braţul de tratament, vezi tabelul de mai jos.

Eficacitatea pemetrexed + cisplatină vs. gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al neoplasmului pulmonar altul decît cel cu celule mici – Populaţia ITT şi subgrupurile histologice

Populaţia ITT şi

Supravieţuirea generală mediană în luni

Risc relativ

Superioritatea

subgrupurile

 

(IÎ 95%)

 

ajustat (RR)

valorii p

histologice

Pemetrexed + cisplatină

Gemcitabină +

(IÎ 95%)

 

 

cisplatină

 

 

 

 

 

 

 

Populaţia ITT

10,3

N=862

10,3

N=863

0,94a

0,259

(N = 1725)

(9,8 – 11,2)

 

(9,6 – 10,9)

 

(0,84 – 1,05)

 

Adenocarcinom

12,6

N=436

10,9

N=411

0,84

0,033

(N=847)

(10,7 – 13,6)

 

(10,2 – 11,9)

 

(0,71–0,99)

 

Celule mari

10,4

N=76

6,7

N=77

0,67

0,027

(N=153)

(8,6 – 14,1)

 

(5,5 – 9,0)

 

(0,48–0,96)

 

Altele

8,6

N=106

9,2

N=146

1,08

0,586

(N=252)

(6,8 – 10,2)

 

(8,1 – 10,6)

 

(0,81–1,45)

 

Celule scuamoase

9,4

N=244

10,8

N=229

1,23

0,050

(N=473)

(8,4 – 10,2)

 

(9,5 – 12,1)

 

(1,00–1,51)

 

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi. a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub marginea de non-inferioritate de 1,17645 (p <.001).

Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic

Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al pemetrexed plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice.

Pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%, p<0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p<0,001) şi transfuzii de masă trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p=0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări de eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p=0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p=0,021).

NSCLC, tratamentul de întreţinere

JMEN

Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, de faza 3 (JMEN), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul IV), a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie

conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Pacienţii au utilizat tratamentul de întreţinere până când s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienţii au utilizat tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu placebo pentru o perioadă de 3,5 cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) a utilizat ≥ 6 cicluri de tratament şi 103 pacienţi (23,4%) a utilizat ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed.

Studiul şi-a atins obiectivul primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat cu pemetrexed faţă de cel la care s-a administrat placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente; durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49-0,73, p < 0,00001). Evaluarea independentă a examinărilor prin tomografie computerizată ale pacienţilor a confirmat datele obţinute de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a SG (supravieţuire generală) pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi de 10,6 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p=0,01192).

În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60, p=0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul pe pemetrexed şi de 13,6 luni pentru placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002).

Rezultatele pe SFP şi SG la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă au sugerat că pemetrexed nu are nici un avantaj faţă de placebo.

Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadrul subtipurilor histologice.

JMEN: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii generale pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă:

Supravieţuire fără progresia bolii

Supravieţuire generală

PARAMOUNT

Un studiu multicentric, randomizat, dublu orb de fază 3(PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere (n=359) cu placebo plus cel mai bun tratament de susţinere (n=180) la pacienţi cu NSCLC local avansat (Stadiu IIIB) sau metastazat (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu celule scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie reprezentat de asocierea pemetrexed cu cisplatină. Din cei 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină, 539 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat să li se administreze tratamentul de întreţinere cu pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un răspuns complet/parţial şi 51,9 % au înregistrat boală stabilă ca răspuns la tratamentul cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină. Pacienţii repartizaţi randomizat la tratamentul de întreţinere a fost necesar să fi avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.Timpul median de la iniţierea tratamentului cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni atât pe braţul pemetrexed cât şi pe braţul la care s-a administrat placebo. Pacienţii repartizaţi randomizat au utilizat tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţilor li s-au administrat, în medie, 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed şi 4 cicluri cu placebo.Un total de 169 pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed, reprezentând cel puţin 10 cicluri totale de pemetrexed.

Studiul a îndeplinit obiectivul primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP în braţul cu pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n= 472, populaţie revizuită independent; respectiv mediana la 3,9 şi 2,6 luni) (rata de risc= 0,64, IÎ 95% =0,51-0,81, p=0,0002). Analiza independentă a tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluarii SFP făcută de investigatori. La pacienţii repartizaţi randomizat, SFP medie evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de prima linie constând în inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (rata de risc = 0,59% IÎ 95% = 0,47-0,74).

Ulterior inducţiei prin asociere pemetrexed cu cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost statistic superior faţă de placebo pentru SG (o medie de 13,9 luni versus 11,0 luni, rata de risc=0,78 , IÎ 95%=0,64-0,96, p=0,0195). La momentul acestei analize finale a supravieţuirii, 28,7% dintre pacienţii din grupul tratat cu pemetrexed erau în viată, faţă de 21,7% în grupul la care s-a administrat placebo. Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe plan intern în subgrupuri (inclusiv stadiul bolii, răspunsul la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate ale SG şi SFP. Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2 ani pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58% respectiv 32 % comparativ cu 45% şi 21 % pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul tratamentului de inducţie de primă linie cu pemetrexed şi cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu pemetrexed şi 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (rata de risc=0,78 , IÎ 95% =0,64- 0,96). Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi 71,7% pentru placebo.

PARAMOUNT: Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a Supravieţuirii generale (SG) la continuarea pemetrexed în menţinere faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare)

Supravieţuire fără progresie

Supravieţuire generală

 

 

Probabilitate SFP

 

Probabilitate SG

 

Timpul SFP (luni)

Timpul SG (luni)

 

 

Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi PARAMOUNT au fost similare.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrarea ca monoterapie au fost evaluate la 426 pacienţi cu neoplazii cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m, 2 perfuzate în decurs de 10 minute. Pemetrexed a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Pemetrexed suferă o metabolizare hepatică limitată. Pemetrexed se elimină în principal prin urină, 70 % - 90 % din doza administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed este secretat activ pe calea OAT3 („organic anion transporter” - transportor organic anionic). Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este 91,8 ml/min iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este 3,5 ore la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei 90 ml/min).

Variabilitatea interindividuală a clearance-ului este moderată, 19,3 %. Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul curelor terapeutice multiple.

Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de cisplatină. Suplimentarea orală cu acid folic şi intramusculară cu vitamina B12 nu afectează farmacocinetica pemetrexed.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Administrarea pemetrexed la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută, greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletale şi despicătură de palat dur.

Administrarea pemetrexed la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de 9 luni în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare (degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexed poate să afecteze fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată.

Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a demonstrat că pemetrexed este clastogen .

Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexed.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol (E421)

Acid clorhidric concentrat (E507) (pentru ajustarea pH-ului)

Trometamol (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia Ringer lactat şi soluţia Ringer. În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis 2 ani

Soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă

Atunci când sunt preparate în conformitate cu instrucţiunile, soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă de Pemetrexed Fresenius Kabi nu conţin conservanţi antimicrobieni. Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei reconstituite şi soluţiei perfuzabile de pemetrexed utilizate, au fost demonstrate pentru 24 ore în condiţii de refrigerare. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. În caz contrar, timpul de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la 2°C - 8°C.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă incoloră de tip I, cu dop din cauciuc clorobutil de 20 mm şi sigilat cu capsă detaşabilă din aluminiu de culoare albastră.

Cutie cu un flacon.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

1.În vederea administrării în perfuzie intravenoasă se impune utilizarea unei tehnici aseptice pentru reconstituire şi diluare ulterioară a pemetrexed.

2.Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de Pemetrexed Fresenius Kabi. Fiecare flacon conţine o cantitate suplimentară de pemetrexed pentru a facilita eliberarea cantităţii înscrise pe etichetă.

3.Pentru un flacon de 500 mg, reconstituirea se face cu 20 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 5%, rezultând o soluţie care conţine pemetrexed 25 mg/ml. Se roteşte uşor fiecare flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede şi este incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie, fără ca acest lucru să afecteze calitatea medicamentului. pH-ul soluţiei

reconstituite este între 6,6 şi 7,8. Este necesară diluarea suplimentară.

4.Volumul corespunzător de soluţie de pemetrexed reconstituită trebuie să fie diluat în continuare la 100 ml, cu soluţie perfuzabilă de glucoză 5% şi se administrează în perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute.

5.Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie căptuşite cu policlorură de vinil şi poliolefine.

6.Înainte de administrare, medicamentele parenterale trebuie examinate vizual pentru a se vedea dacă sunt particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se administrează.

7.Soluţiile de pemetrexed sunt destinate unei singure utilizări. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Precauţii pentru preparare şi administrare

Similar altor medicamente antineoplazice potenţial toxice, manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat şi abundent pielea cu săpun şi apă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se vor spăla abundent cu apă. Femeile însărcinate trebuie să evite contactul cu medicamente citostatice. Pemetrexed nu produce vezicule. Nu există un antidot specific al extravazărilor pemetrexed. Au existat puţine cazuri raportate de extravazare a pemetrexed, pe care investigatorul nu le-a considerat grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor substanţe nevezicante.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road, Bordon

Hampshire, GU35 0NF

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/16/1115/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate